KR20050089961A - 유기 폴리머 물질과 결합된 무기 입자들을 포함하고 고형의망상형 매트릭스를 형성하는 약학적 부형제, 조성물, 그의제조 및 용도 - Google Patents

유기 폴리머 물질과 결합된 무기 입자들을 포함하고 고형의망상형 매트릭스를 형성하는 약학적 부형제, 조성물, 그의제조 및 용도 Download PDF

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존 니콜라스 스탠니포스
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매튜 폴 히언
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시몬 로버트 할
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Abstract

고형의 망상형 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제에 있어서, 상기 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 결합하고 있는 무기 입자들의 집합을 포함하고, 약 0.01-500㎛범위의 평균 폭을 갖는 다수의 세공을 한정하며 적어도 약 1m2/g의 비표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 부형제가 개시되어 있고, 본 발명은 그와 같은 부형제를 포함하는 산물, 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

Description

유기 폴리머 물질과 결합된 무기 입자들을 포함하고 고형의 망상형 매트릭스를 형성하는 약학적 부형제, 조성물, 그의 제조 및 용도 {PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COMPRISING INORGANIC PARTICLES IN ASSOCIATION WITH AN ORGANIC POLYMERIC MATERIAL AND FORMING A SOLID RETICULATED MATRIX, COMPOSITIONS, MANUFACTURING AND USE THEREOF}
본 발명은 부분적으로는 약학적 부형제와 그 제조 및 약학적 산물, 특히, 고형의 경구용 투약제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 부분적으로는 수용성이 낮은 약물의 경구 투약을 통한 생체 이용률(bioavailability)을 제고하기 위한 본 발명의 약학적 부형제의 활용에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명은 약학적 산물, 그 제조 방법 및 활용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 환자의 소화관 내에 존재하는 체액에서 낮은 용해도를 갖는 하나 또는 그 이상의 치료제를 포함하는 약학적 산물에 관한 것이다.
동물 환자, 특히, 사람 환자에 대한 경구 투입용 약학적 산물은 정제, 캡슐, 분말, 입자, 작은 환약 등을 포함한 다양한 경구 투약 형태로 제공된다. 정제는 치료제의 압축, 소조(moulding), 또는 과립화에 의해 제조되고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부수적인 성분들과 결합된다. 압축된 정제는 분말이나 입자와 같은 유리된 형태의 치료제를 단독으로, 혹은 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 분산제 등과 혼합하여 적절한 기계에서 압축하여 제조된다. 소조된 정제는 일반적으로 적절한 기계에서 비활성 액체 희석제가 혼합되어 젖은 상태에 있는 분말 형태의 치료제를 소조하여 제조된다. 정제는 선택적으로 코팅될 수 있다. 경질 또는 연질인 캡슐은 일반적으로 히드록시메틸셀룰로오스나 젤라틴으로 이루어진 외피와 보통 과립, 분말 또는 액체 형태로 제공되는 치료제로 이루어진 내핵으로 구성된다.
경구 투약을 통한 전달은 다수의 치료제들에 있어서, 특히 바람직하다. 더욱이, 경구 투약은 그 자체의 비침습성(non-invasive)과 일반적으로 경구 투약을 통해 달성될 수 있는 상당히 정확한 복용량 조절 때문에 바람직할 수 있다. 경구 투약은 또한 환자의 수용도 및 이에 따른 환자의 순응도(compliance) 측면에서 유리할 수 있다.
그러나, 경구 투약에 따라 직면할 수 있는 문제는 투약된 치료제가 환자의 소화관 내에 존재하는 체액에서 낮은 용해도를 보이는 경우이다. 수용성이 낮은 약제는 예를 들면, 경구용 투약 형태의 조제시 상당한 문제를 야기한다. 높은 비율의 신규 화학적 물질들은 불리한 용해도 프로파일을 보이는 특징을 갖는다. 그와 같은 경우에, 완전한 혹은 상당한 정도의 용해가 치료제가 소화관을 통과하는 동안(최대 48시간) 일어나지 않을 수 있다. 더욱이, 그와 같은 용해 정도는 투약 시마다 변할 수 있고 또한 환자마다 다를 수 있다. 결론적으로, 치료제는 완전히, 혹은 상당히 재현성 있는 정도로 환자의 대순환(general circulation)으로의 흡수를 위해 이용 가능하지 않을 수 있다. 위와 같은 경우는 치료제의 낭비 측면에서 문제일 수 있으나, 보다 중요하게는 정확한 복용량과 상당히 일관성 있는 생체 이용률 측면에서 문제가 될 수 있다. 더욱이, 이러한 문제들은 최근에, 조합화학과 같은 약물 발견 방법에 의한 용해도 낮은 화합물 제조의 증가와 치료제의 복용량 감소 경향에 의해 악화되었다. 낮은 수용성으로 인한 조제시 고려해야 하는 도전과제는, 일반적으로 약효 발생의 지연, 구강을 통한 낮은 생체 이용률, 음식물의 존재 여부에 따른 약물의 흡수도의 변동성 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 문제를 야기하는 바람직하지 않은 특성을 방지하기 위한 시도를 포함한다.
이와 같이 용해도가 낮고 변동성이 큰 치료제의 생체 이용률을 제고하는 문제는 WO 00/09093에서 논의되었다. WO 00/09093은 고형의 복용 형태로 조제될 수 있는 고형의 입자에 흡수된 약학적 조성을 개시한다. WO 00/09093에 개시된 조성물 및 복용 형태는 저조한 생체 이용률을 갖는 것으로 알려지거나 의심되는 치료제를 포함한, 광범위한 치료제의 생체 이용률을 제고하는 것으로 기술되어 있다. WO 00/09093은 또한, Spireas 등이 Pharm. Research, Vol.9, No.10 (1992)에 발표한 "분말 용액(Powdered Solution) 기술: 원칙과 메카니즘, Sheth, A와 Jarowski, C.I.가 "Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(5), 769-770(1990)에 발표한 "폴리티아자이드 화합물의 용해도를 제고하기 위한 분말 용액의 활용"에서 분말 용액 기술이 어떻게 불용성 치료제의 전달을 위한 기법으로 제안되었는지 논한다. 분말 용액의 개념은 치료제 용액이나 액체 치료제를 선택된 담체(carrier)와 혼합하여 건조하고 비고착성의 유리되고, 압착될 수 있는 분말로 전환하는 것을 포함한다. 치료제는 고체 형태이더라도, 용해된 액체 상태로 존재할 수 있고, 이는 치료제의 습윤성(wettting property)을 증가시키고, 이에 따라 용해가 제고된다. 그러나, 분말 용액기술의 응용은 그 결과로 얻어지는 혼합 분말이 일반적으로 저조하고 불안정한 유동성 및 압축성을 가지기 때문에 제한적이었다.
그러나, 본 발명은 그와 같은 치료제의 생물적 가용성과 그 생물적 가용성의 재현성을 증가시키며, 또한, 위에 기술된 분말 용액 기술로 달성되지 않았던 양호한 유동성 및 압축성을 보이는 약물학적 산물을 제공하여 상기 언급된, 용해도가 낮은 치료제와 관련된 문제들을 완화한다. 더욱이, 본 발명에 의해 제공되는 약학적 산물은 치료제가 복용 후까지 고체 상태로 온전하게 존재할 수 있게 하여 종종 액체 상태의 화학물질과 관련된 화학적 불안정성을 상당히 제거하므로 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 산물에 의해 제공되는 치료제에 대해 달성될 수 있는 소화관의 체액에 대한 바람직한 용해도 때문에 본 발명에 의해 제공되는 약학적 산물은 특히, 경구용 투약에 적합하다.
도 1은 70배 확대 배율로 촬영된 실시예 1의 주사전자현미경 이미지로써, 물질 내에 존재하는 일차 구조를 보여준다. 본 도면에 일차 세공의 예가 표시되어 있다.
도 2는 60배 확대 배율로 촬영된 실시예 1의 주사전자현미경 이미지로써, 물질 내에 존재하는 일차 구조를 보여준다. 본 도면에 일차 벽의 두께의 예가 표시되어 있다.
도 3은 1400배 확대 배율로 촬영된 실시예 1의 주사전자현미경 이미지로써, 일차 입자들은 부정형의 형상과 매끈한 표면을 갖는다는 것을 보여준다. 도 3은 또한 보다 큰 일차 입자들 사이에 이차구조를 한정하는 약 1㎛ 크기의 입자들이 채워져 있는 것을 보여준다. 본 도면에 일차세공의 예가 표시되어 있다.
도 4는 50배의 확대 배율로 촬영된 실시예 2의 주사전자현미경 이미지로써, 물질 내에 존재하는 일차 벽 구조를 보여 준다. 일차 벽들은 10-500㎛ 범위의 일차세공크기를 한정하는 50-500㎛ 범위에 있는 것으로 관찰된다. 본 도면에 일차 세공과 일차 벽의 두께의 예가 표시되어 있다.
도 5는 270배의 확대 배율로 촬영된 실시예 2의 주사전자현미경 이미지로써,일차벽의 조성을 도 4보다 더 상세하게 보여준다. 일차 입자들은 두 개의 크기 분포로 분류되는 것으로 관찰된다. 10-50㎛범위에 속하는 큰 입자들과 0.5-5㎛ 범위에 속하는 작은 입자들이 존재한다. 본 도면에 일차 벽의 두께의 예가 표시되어 있다.
도 6은 1300배의 확대 배율로 촬영된 실시예 2의 주사전자현미경 이미지로써, 도 5의 발견사항을 지지한다. 도 6에서 0.1-1㎛ 범위의 세공의 이차 세공구조와 함께 높은 표면 거칠기가 관찰된다. 본 도면에 이차 세공과 이차 입자의 예가 표시되어 있다.
도 7은 220배의 확대 배율로 촬영된 실시예 3의 주사전자현미경 이미지로써, 물질 내에 존재하는 일차 벽 구조를 보여 준다. 일차 벽은 10-100㎛범위의 일차 세공크기를 한정하는 50-200㎛ 범위에서 관찰된다. 일차 벽 구조는 매끈하고 부정형의 형상을 가지며, 1-30㎛ 범위에 속하는 입자들로 구성된다. 본 도면에 일차 세공과 일차 벽의 두께의 예가 표시되어 있다.
도 8은 650배의 확대 배율로 촬영된 실시예 3의 주사전자현미경 이미지로써, 일차 벽의 조성을 보다 상세하게 보여준다. 이차 세공 구조는 0.1-1㎛ 범위에서 관찰되며, 보다 작은 이차입자들 간의 공간이 아닌, 일차입자들 사이의 공간으로써 형성된다. 본 도면에 이차세공의 예가 표시되어 있다.
도 9는 1500배의 확대 배율로 촬영된 실시예 4의 주사전자현미경 이미지로써, 물질 내에 존재하는 일차 벽의 구조를 보여준다. 일차 벽들은 5-20㎛범위의 일차세공 크기를 한정하는 10-50㎛범위에 속하는 것으로 발견된다. 일차 벽 구조는 외형상 '솜털 모양(fluffy)'이고 부정형의 형상을 가지며, 1-10㎛ 범위에 있는 크기의 입자들을 포함한다. 일차 벽의 두께와 일차 세공의 예는 도면에 표시되어 있다.
도 10은 10000배의 확대 배율로 촬영된 실시예 4의 주사전자현미경 이미지로써, 일차 벽의 조성을 보다 더 상세하게 보여준다. 일차 입자들은 1㎛ 미만의 범위에 있는 작은 입자들과 두께가 약 100nm이고 길이가 0.1-2㎛인 장대 바늘 모양의 입자의 조합으로 구성된다. 이와 같은 이차 입자들은 1㎛ 또는 그 미만의 범위에 있는 이차 세공구조를 한정한다. 본 도면에 이차 세공과 이차 입자들의 예가 표시되어 있다.
도 11은 실시예 12의 니페디핀(nifedipine)으로 코팅된 구조물의 용해도 테스트 결과인 흡광도 대비 시간 곡선을 보여준다.
도 12는 실시예 12의 USP급의 니페디핀으로 코팅된 구조물의 용해도 테스트 결과인 흡광도 대비 시간 곡선을 보여준다.
도 13은 180배의 확대 배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이고, 실시예 13a에서 제조된 물질을 보여준다. 이 물질은 인산칼슘을 합체하는 직경이 300nm인 구형의 세공의 무리를 포함한다. 개별적인 무리들은 2-50㎛ 범위의 일차 세공구조를 한정하는 연속적인 구조를 형성하기 위해 상호 간에 접하고 있다.
도 14는 실시예 13에서 기술된 방법을 사용하여 제조된 물질의 주사전자현미경 이미지로써, 800배의 확대 배율에서 쵤영된 것이다. 본 도면은 약 2㎛ 라텍스 입자들을 사용하여 제조된 하나의 인산칼슘 무리를 보여준다.
도 15는 40배의 확대배율에서 촬영된, 실시예 14에서 기술된 방법을 사용하여 제조된 물질의 주사전자현미경 이미지이다. 본 도면은 미리 형성된 탄산칼슘 입자를 사용하여 제조된 망상형 구조를 보여주고, 이 입자들은 발포체의 간극 내부와 각 공기 버블의 인터페이스에 위치하는 것을 보여준다.
도 16은 도 15에 나타난 물질의 주사전자현미경 이미지이나, 300배의 확대 배율에서 촬영되어, 도 15에 나타난 버블 중 하나를 보여준다.
도 17은 도 15와 16에서 나타난 버블 중 두 개의 버블 사이에 형성된 벽의 5000배 확대 배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이다.
도 18은 실시예 14에서 기술된 인 시투 침전법에 의해 제조된 물질의 1000배의 확대배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이다. 본 도면은 각 공기 버블의 간극을 따라 배치된 직경이 1-15㎛의 범위에 있는 구형에 가까운 형상의 입자들을 보여준다.
도 19는 도 18에 나타난 물질의 주사전자현미경 이미지이나, 2500배의 확대배율로 촬영되어 두 개의 공지 버블의 간극을 따라 이루어진 입자들의 느슨한 채워짐(packing)을 보여준다.
도 20은 220배의 확대 배율로 촬영된 주사전자현미경 이미지로써, 미리 형성된 인산칼슘 입자를 사용하고 실시예 15에서 기술된 방법에서 1000 ℃까지 가열하여 제조된 망상형 구조를 보여준다.
도 21은 도 20에 나타난 구조의 단일 가닥의 4000배 확대배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이며, 그 가닥이 소결된 입자들과 서브-마이크론 크기의 세공으로 구성되어있음을 보여준다.
도 22는 실시예 15에 기술된, 매트릭스가 1,350 ℃까지 가열되는 방법을 사용하여 제조된 물질의 200배 확대 배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이다.
도 23은 350배의 확대배율에서 촬영된, 도 22에 나타난 물질의 주사전자현미경 이미지이다.
도 24는 도 23에 나타난 구조의 일부분을 보여주는 주사전자현미경 이미지이나, 1000배의 확대배율에서 촬영되어, 최소한의 결정 경계를 보여주고 소결의 효과를 확인한다.
본 발명의 목적은 수용성이 낮은 치료 활성 제제에 유용한 약학적 부형제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 약학적 부형제와 결합된 치료 활성 제제로 구성된 약학적 산물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 용해 프로파일을 제고하기 위해 높은 표면적을 가지며, 그 표면에 용해도가 낮은 약물이 결합될 수 있는 약학적 부형제를 제공하는 것이며, 궁극적인 목표는 위와 같은 약물의 구강을 통한 생체 이용률을 개선하는 것이다.
더 나아가, 본 발명은 본 발명의 약학적 부형제와 밀접하게 결합하고 있는 (예를 들면, 표면에 코팅된) 하나 또는 그 이상의 활성 제제를 포함하는 약학적 산물에 관한 것이다.
특정의 실시예에 의하면, 활성 제제(예를 들면, 약물)는 1 내지 50 중량 %의 양으로 본 발명의 약학적 부형제와 결합하고 있다.
특정의 바람직한 실시예에 의하면, 약학적 부형제는 바람직하게는 5 내지 95 중량 %의 유기 폴리머 물질을 주형으로써 포함하고, 나머지는 무기 물질로 구성된다. 또 다른 바람직한 실시예에 의하면, 폴리머물질은 약학적 부형제의 20 내지 80 % w/w를 차지한다.
더 나아가, 본 발명은 본 발명의 약학적 부형제와 밀접하게 결합하고 있는(예를 들면, 표면에 코팅되어 있는) 하나 또는 그 이상의 활성 제제의 1회 복용량을 포함하는 고형의 경구 복용 형태(oral dosage form)에 관한 것으로, 고형의 경우 복용 형태는, 예를 들면, 분말, 캡슐, 또는 정제이다.
일반적으로, 본 발명에 의한 약학적 부형제 산물은 치료제를 위한 지지 물질(support material)을 포함하며, 지지물질은 이하에서 보다 상세하게 기술된 바와 같은 망상형 미세구조를 갖는 유기 또는 무기 지지 물질일 수 있다.
본 발명의 위와 같은 목적 및 제 1 양태에 의하면, 본 발명은 고형의 망상형 구조 매트릭스(matrix)를 포함하는 약학적 부형제를 제공하며, 그 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 결합하고 있는 무기 입자들의 집합체를 포함하고, 0.01-500㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 구성하며, 매트릭스는 단위 표면적이 1 m2/g을 넘지 않는다. 세공들의 평균 폭은 약 0.1-500 ㎛의 범위 내에 있는 것이 바람직하며, 매트릭스는 약 100m2/g을 넘지 않는 단위 표면적을 갖는 것이 바람직하다.
일반적으로 매트릭스에 있는 세공들은 균일한 크기나 단면을 가지지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 다수의 실시예들을 주사전자현미경으로 관찰하면, 일부는 단면에서 원형으로 관찰되나, 대부분의 세공들은 부정형으로 나타난다. 본 명세서에서는, 본 명세서에서 기술된 매트릭스의 표본이나 부분, 또는 다른 약학적 산물에서 세공의 평균 폭이나 크기는 세공의 겉보기 단면적 (apparent cross-sectional area)의 평균과 동일한 면적을 둘러싸는 원의 직경과 동일할 것으로 정의된다. 그 값은 다음과 같이 결정될 수 있다. 매트릭스 또는 다른 산물의 표본이나 부분의 주사전자현미경사진이 확대배율로, 매트릭스나 다른 산물의 표본 또는 부분을 대표할 수 있는 세공 분포를 명확하게 보여주는 방향에서 촬영된다. 그리고 나서, 식별가능한 각각의 세공의 겉보기 단면적이 측정되고, 측정된 값의 평균이 계산된다. 얻어진 값으로부터 세공의 겉보기 단면적의 평균과 동일한 면적을 둘러싸는 원의 직경이 산출된다. 세공의 겉보기 단면적은 주사전자현미경 사진에서 명확하거나 식별가능한 세공의 단면적의 면적을 말한다. 개별 세공의 "폭"은 이와 유사한 방식으로 세공의 명확한 단면적과 관련되어 있고, 이와 유사한 방법으로 계산될 수 있다.
마찬가지로, 무기 입자들도 항상 균일한 모양이나 단면을 갖는 것은 아니다. 예를 들면, 특정 실시예를 주사전자현미경으로 관찰하면, 대부분의 무기 입자들은 부정형의 단면을 갖는 것처럼 보인다. 본 명세서에서는, 본 명세서에 기술된 매트릭스나 다른 약학적 산물의 표본이나 부분에 존재하는 무기 입자들의 평균 폭이나 크기는 무기 입자들의 명백한 단면적의 평균과 동일한 면적을 둘러싸는 원의 직경과 동일한 것으로 정의된다. 그 값은 다음과 같이 결정될 수 있다. 매트릭스나 다른 산물의 표본 또는 부분에 대한 주사전자현미경 사진이 확대된 비율로 매트릭스나 다른 산물의 표본 또는 부분에서 전형적으로 발견되는 무기 입자들의 집합체를 명확히 보여주는 방향에서 촬영된다. 그리고 나서, 식별 가능한 무기 입자 각각의 겉보기 단면적이 측정되고, 이와 같은 측정값들의 평균이 계산된다. 그 다음에, 위의 값으로부터 무기 입자의 겉보기 단면적의 평균과 동일한 면적을 둘러싸는 원의 직경이 계산된다. 무기 입자들의 겉보기 단면적은 주사전자현미경 사진에서 명백하거나 식별 가능한 입자의 단면의 면적을 말한다. 개별적인 무기 입자의 "폭"은 이와 유사한 방식으로 무기 입자들의 겉보기 단면적과 관련되어 있고, 이와 유사한 방법으로 계산될 수 있다. 무기 입자가 실질적으로 구형인 경우, 앞서 언급된 바에 따라, 그 평균 폭은 평균 직경과 일치한다. 본 발명의 특정 양태 및 실시예의 경우와 같이, 무기 입자들이 서로 융합되면, 그들의 겉보기 단면적은 그와 같은 산물에서 여전히 명확하게 관찰될 결정 경계선을 참조하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 "비표면적(specific surface area)"이라는 용어는 "국제 표준 ISO 9277 "BET 법을 활용한 가스 흡착에 의한 고체의 비표면적 결정"(참조 번호 ISO9277: 1995(E))에 따라 측정되는, 물질의 단위 중량당 표면적을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 제 1 양태의 바람직한 실시예에 의하면, 세공들의 평균 폭은 0.5-300, 1-200,3-100, 5-80,15-70, 또는 20-60㎛의 범위 내에 있다. 다른 실시예에 의하면, 세공들의 평균 폭은 약 0.1-10의 범위 내에, 유리하게는 0.1-5㎛ , 보다 바람직하게는 0.3, 2, 또는 3㎛ 이다. 또 다른 바람직한 실시예에 의하면, 매트릭스는 적어도 2, 3, 4, 5, 10 또는 20 m2 /g의 비표면적을 가지며, 바람직하게는 100, 50, 또는 40 m2 /g까지의 비표면적을 갖는다.
본 발명의 제 1 양태에서 사용된 무기 입자들은 결정형이고 무기 입자들의 집합체는 별개로 존재하나, 상호 간에 접하고 있을 수도 있는 복수 개의 결정들을 포함하는 것이 바람직하다. 이렇게 사용된 무기 입자들이나 결정들의 평균 폭은 바람직하게는 약 0.1-50 ㎛이고 보다 더 바람직하게는 30, 25, 15, 10, 5 또는 1㎛이며, 훨씬 더 바람직하게는 0.1-25, 0.2-10 또는 0.2-5㎛이다. 일부 배열에서, 무기 물질의 입자들이나 결정들의 평균 폭은 약 0.1 내지 0.2㎛ 사이 또는, 약 1 내지 15 ㎛ 사이일 수 있다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 부형제의 또 다른 바람직한 형태에서, 세공은 일차 및 이차 세공들을 포함하고, 일차 세공들은 약 2-500㎛의 평균 폭을 가지며, 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에 있는 것으로 한정되고, 이차 세공들은 0,1-10㎛의 평균 폭을 가지며, 위에 언급된 구조적 요소들 내에 있는 것으로 한정되고, 이차 세공들의 평균 폭은 일차 세공들의 평균 폭보다 작다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 고형의 망상형 구조를 갖는 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제가 제공되며, 그 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 결합한 무기 물질을 포함하고 2-500㎛의 평균 폭을 갖는 복수 개의 일차 세공들이 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에 한정되고, 이차 세공들의 평균 폭은 일차 세공들의 평균 폭보다 작다.
본 발명의 제 1 양태의 바람직한 실시예에서, 부형제는 적어도 0.1, 0.5, 1, 3, 4, 5, 10 m2/g의 비표면적을 가지며, 보다 바람직하게는 비표면적이 100, 50, 또는 40 m2/g이다.
본 발명의 제 1 또는 제 2 양태의 바람직한 실시예에 의하면, 일차 세공들의 평균 폭은 적어도 5, 10, 20, 또는 40㎛이고 바람직하게는 300, 200, 100, 또는 50 ㎛를 넘지 않는다. 바람직하게는 이차 세공들의 평균 폭은 적어도 0.01, 0.05, 또는 0.1 ㎛이고 5,3,2,1.5 또는 1㎛를 넘지 않는다. 본 발명의 제 1 또는 제 2 양태의 특정 실시예에 의하면, 일차 세공들의 평균 폭은 2-50, 10-200, 10-500, 10-100 또는 5-20㎛의 범위 내에 있고 이차 세공들의 평균 폭은 0.1-5, 0.1-1, 또는 > 1㎛의 범위 내에 있다. 바람직하게는 일차 세공들의 적어도 50, 55, 70, 80, 90 또는 95%는 이차 세공들의 평균 폭보다 큰 폭, 바람직하게는 겉보기 폭을 갖는다. 또한 이차 세공들의 적어도 50, 55, 70,80, 90 또는 95%가 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 폭, 바람직하게는 겉보기 폭을 갖는 것이 바람직하다.
구조적 요소는 일차 세공을 한정하는 일차 벽의 형태일 수 있으며, 이차 세공을 한정하는 이차 벽의 네트워크를 포함할 수 있다. 일차 벽들은 바람직하게는 10-500, 20-100, 또는 10-50㎛의 평균 폭을 갖는다. 이차 벽들은 바람직하게는 0.01-5 또는 0.5-2㎛의 평균 폭을 갖는다.
본 발명의 제 1 또는 제 2 양태의 실시예에 의하면, 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 무기 입자 또는 물질의 다수 집합체의 형태일 수 있으며, 여기에 이차 세공들이 형성된다. 이와 같은 실시예에서, 일차 세공들은 인접하고 있는 집합체들 사이에 위치하는 것이 바람직하다. 집합체는 복수 개의 일차 세공들을 한정하는 연속적인 구조를 형성할 수 있다.
본 발명의 제 2 양태에 따른 부형제에서 사용된 무기 물질은 입자 형태인 것이 바람직하고 바람직한 실시예에서는 결정형이며, 별개이나, 상호간에 접경해서 위치할 수 있는 복수 개의 결정들을 포함할 수 있다. 무기 물질의 입자나 결정의 평균 폭은 약 0.1-50㎛의 범위에 있는 것이 바람직하다. 무기 물질의 입자들이나 결정들의 평균 폭은 30, 25, 15,10, 5, 또는 1㎛ 보다 작은 것이 바람직하고, 보다 더 바람직하게는 0.1-25, 0.2-10, 0.2-5㎛이다. 일부 배열에서, 무기 물질의 입자들이나 결정들의 평균 폭은 약 0.1 내지 0.2 ㎛ 또는 1 내지 15㎛ 사이에 있을 수 있다.
본 발명의 제 1 또는 제 2 양태에서, 유기 폴리머 물질은 무기 입자나 물질을 매트릭스에 결합시키는 역할을 수행할 수 있고 무기 입자나 물질에 대한 주형을 형성할 수 있다. 유기 폴리머 물질이 무기 입자나 물질을 위한 주형을 형성할 때, 후자의 입자는 폴리머 주형 위에 코팅되는 것이 바람직하다. 이와 같은 실시예에서, 이차 세공들은 인접한 무기 입자들 사이에 한정될 수 있다.
본 발명의 제 1 및 제 2 양태의 바람직한 실시예에 의하면, 매트릭스는 본질적으로, 또는 전적으로 유기 폴리머 물질과 결합된 무기 입자들의 집합체로 구성될 수 있다. 또 다른 바람직한 실시예에 의하면, 부형제는 본질적으로 또는 전적으로 매트릭스로 구성된다.
제 1 또는 제 2 양태에서 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에 의하면, 약학적 부형제는 약 5 내지 95 중량 %의 위에 언급된 폴리머 물질이나 주형을 포함하고 이 약학적 부형제의 나머지 부분은 위에 언급된 무기 입자들이나 물질을 포함한다. 특정한 실시예에서, 위에 언급된 폴리머 물질 또는 주형은 약학적 부형제의 약 20 내지 80 중량%를 차지하고 그 약학적 부형제의 나머지 부분은 무기 입자들이나 물질을 포함한다. 일차 및 이차 세공들은 모두 실질적으로는 구형일 수 있으며, 특히, 이차 세공의 경우는 더욱 그러하다.
본 발명의 제 1 및 제 2 양태 모두에서, 부형제는 바람직하게는 입자상이며, 본질적으로 1000, 500, 300 또는 250㎛, 바람직하게는 10,50, 및 100㎛의 평균 폭을 갖는 매트릭스로 입자들로 구성된다.
본 발명의 제 1 또는 제 2 양태에 따른 부형제에서 사용된 유기 폴리머 물질은 바람직하게는 약학적으로 허용가능할 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 50℃ 사이의 온도에서 24시간 내에 적어도 손쉽게 용해된다(Martindale 31판 1996에서 정의됨).
유기 폴리머 물질은 셀룰로오스 에테르, 특히, 히드록시알킬셀룰로오스와 카르복시알킬셀룰로오스, 가장 특별하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨등 및 그 혼합물이거나 이들을 포함할 수 있다. 대안으로, 폴리(아미노산), 폴리(아미노산 에스테르), 폴리(카르복시산), 폴리 (히드록시카르복실릭산), 폴리오르토 에스테르(polyorthoesters), 폴리포스파젠 (polyphosphazenes), 폴리알킬렌 글리콜 및 관련 공중 합체(copolymer)와 같은 다양한 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리-엘-아스팔틱 산, 폴리(리신) 및 폴리(글루탐산)과 같은 폴리(아미노산)이 활용될 수 있다. 폴리 (젖산-중합-리신) (폴리젖산(PLA)/리신)과 폴리(에틸렌 글리콜)-폴리(아스파탐산) 블록 공중합체와 같은 관련 공중합체도 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 폴리머 물질은 N-(2-히드록시프로필)-메타크릴 아미드(HPMA 공중합체)의 공중합체를 포함한다.
폴리머 물질은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 검(gum)으로 크산탄 검(xanthan gum), 로커스트콩검, 갈락탄, 만난, 알긴산염(alginate), 카라야검, 펙틴, 아가, 트라가칸스, 아카시아, 카라기난, 트라가칸스, 키토산, 알긴산과 같은 식물성 검, 기타 다당류 검(예를 들면, 친수성 콜로이드)과 전술된 물질들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에서 유용할 수 있는 구체적인 검의 추가적인 예는 아카시아 카테큐, 살라이 굴갈(salai guggal), 인디언 보델룸(indian bodellum), 코파이바 검, 아사페티다(asafedida), 캄비 검, 엔테로로비움시클로칼품(Enterolobium cyclocarpum), 마스틱 검(mastic gum), 벤조인 검, 산다락(sabdarac), 감비어 검(gambier gum), 부테아프론도사(butea frondosa)(포레스트검의 불꽃(Flame of Forest Gum)), 몰약, 콘작 만난, 구아검, 웰란검, 젤란검, 타라검, 로커스트콩검, 카라기난검, 글루코만난, 갈락탄검, 소디움 알긴산염, 트라가칸스, 키토산, 크산탄 검, 디아세틸화된 크산탄 검, 펙틴, 소디움 폴리펙테이트(Sodium polypectate), 글루텐, 카라야검, 타마린드검, 가티검 아카로이드/야카/레드검 (ghatti gum,Accaroid/Yacca/Red gum), 대마검(dammar gum), 주니퍼검(juniper gum), 에스테르검, 이플리-이플리 시드검(ipli-ipli seed gum), 탈하검(gum talha)(아카시아 세얄(acacia seyal)) 및 다음과 같은 속의 식물을 포함하는 배양된 식물세포검: 아카시아, 액티니디아, 앱테니아(aptenia), 카르보브로투스(carbobrotus), 칙코리움, 쿠쿠미스, 글리신, 히비스커스, 홀데움(hordeum), 레투카(letuca), 리코페르시콘(lycopersicon), 말루스(malus), 메디카고(medicago), 메셈브리안테뭄 (mesembryanthemum), 오리자(oryza), 패니쿰(panicum), 팔라리스(phalaris), 플레움(phleum), 폴리아투스(poliathus), 폴리카르보필(polycarbophil), 시다(sida), 솔라눔(solanum), 트리폴리움(trifolium), 트리고넬라(trigonella), 아프젤리아 아프리카나 시드검(Afzelia africana seed gum), 트레큘리아 아프리카나검(Treculia africana gum), 데타리움검(detarium gum), 카시아검, 카르보검, 프로소피스 아프리카나검(Prosopis africana gum), 콜로카시아 에술엔타검(Colocassia esulenta gum), 하케아 집보사검(Hakea gibbosa gum), 카야검(khaya gum), 스클레로글루칸(scleroglucan), 지아(zea), 전술한 물질의 혼합물들 및 이와 동종의 것들을 포함한다.
다수의 폴리머가 폴리머 물질에 포함될 수 있고 가장 바람직한 폴리머 물질은 다당류, 단백질 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 예는 크산탄 검, 덱스트란, 아카시아검 및 난백(egg albumen)이다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 부형제에서 사용된 무기 입자들을 형성하는 무기 물질과 본 발명의 제 2 양태에 따른 부형제에서 사용된 무기 물질은 실리카 또는, 보다 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염으로, 그 바람직한 예로는 인산칼슘,탄산칼슘, 황산칼슘, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 칼슘 마그네슘 카보테이트(돌로마이트)를 포함한다. 그와 같은 알칼리 토금속 염의 동질이상이 사용될 수 있고 선별된 동질이상은 특히 본 발명의 용도에 유리하다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 무기 물질은 사람의 소화관에서 접하게 되는 pH(예를 들면, 약 1.6과 약 7.2 사이의 pH)에서 손쉽게 용해된다. 가장 바람직한 알칼리 토금속 염은 인산칼슘과 탄산칼슘이다. 인산칼슘의 가장 바람직한 형태는 수산화 인회석( hydroxyapatite), 브루쉬트(brushite), 트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate)이고, 탄산칼슘의 가장 바람직한 형태는 캘시트 안드바테리트(calcite andvaterite)이다. 특정의 바람직한 실시예에서는, 복수의 무기물질이 부형제에 포함된다.
본 발명의 특정 실시예에서, 부형제나 매트릭스로는 비등성(effervescent) 물질을 포함한다. 특정의 실시예에서, 포함된 비등성 물질은 매트릭스로 내에서 내부적으로 폐쇄된 세공을 제공할 수 있는 거품을 생성할 것이다. 본 발명에 따른 용도를 위한 특정의 비등성 물질은 예를 들면, 유기산과 탄산 또는 중탄산과 같은 비등성 쌍을 포함한다. 적합한 유기산은 예를 들면, 시트르산, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 탄산 마그네슘, 소디움 글리신 카보네이트(sodium glycine carbonate), L-리신 카보네이트, 및 탄산 아르기닌을 포함한다. 대안적으로, 비등성 쌍의 산성 성분만이 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 제 1 또는 제 2 양태에 따른 부형제는 본 발명의 제 3 양태(이하에서 기술됨)에 따른 부형제의 전구물질로써 활용될 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 융합된 무기 성분의 다공성 네트워크를 포함하는 약학적 부형제를 제공하며, 그 네트워크는 0.01-100㎛ 정도의 범위 내에 속하는 평균 폭을 갖는 다수의 세공을 의미한다. 바람직하게는, 융합된 성분들은 10, 5, 또는 2㎛를 넘지 않는 평균 폭을 갖는다. 바람직한 실시예에서, 무기 성분들은 복수의 분리된, 인접한 요소들 위에서 열의 작용에 의해 융합된다.
무기 성분들은 적어도 부분적으로 결정질인 것이 바람직하다.
본 발명의 제3 양태에 따른 부형제의 바람직한 실시예에서, 세공들은 일차 및 이차 세공을 포함하고 일차 세공들은 약 2-500㎛의 평균 폭을 가지며 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에서 한정되고, 이차 세공등은 0.01-10㎛의 평균 폭을 가지면 위에 언급된 구조적 요소들 내에서 한정되고, 이차 세공들의 평균 폭은 일차 세공들의 평균 폭보다 작다. 바람직하게는 일차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 5, 10, 20 또는 40㎛이고, 바람직하게는 300, 200, 100, 또는 50㎛을 넘지 않는다. 바람직하게는 이차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 0.01, 0.05, 또는 0.1㎛이고, 바람직하게는 5, 3, 2, 1.5 또는 1㎛를 넘지 않는다. 바람직하게는 일차 세공들의 적어도 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95%는 이차 세공들의 평균 폭보다 넓은 폭을 갖는다. 또한, 이차 세공들의 적어도 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95% 정도는 일차 세공들의 평균 폭보다 좁은 폭을 갖는 것이 바람직하다.
구조적 요소는 일차 세공을 한정하는 일차 벽의 형태일 수 있고, 이차 세공을 한정하는 이차 벽의 네트워크를 포함할 수 있다. 바람직하게, 일차 벽은 10-500, 20-100, 또는 10-50㎛ 정도의 평균 폭을 갖는다. 바람직하게, 이차 벽은 0.01-5 또는 0.5-2㎛ 정도의 평균 폭을 갖는다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 제 3 양태에 따른 부형제는 0.01-50㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정한다.
무기 성분은 바람직하게, 본 발명의 제 1 및 제 2 양태에서 기술된 속성을 갖는 무기 물질로부터 형성된다.
본 발명의 제 3 양태에 따른 부형제는 바람직하게는 입자상이고 약 500, 300, 또는 250㎛, 바람직하게는 적어도 10, 50 및 100 ㎛ 정도의 평균 폭을 갖는 입자들을 포함하거나, 본질적으로 그러한 입자들로 구성된다.
본 발명의 제 3 양태에 따른 부형제는 본질적으로, 또는 전적으로 위에 언급된 융합된 무기성분들로 구성된다.
본 발명의 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 부형제는 0.25-1.5 g/cm3 범위, 보다 바람직하게는 0.25-0.75 g/cm3 의 벌크밀도(bulk density)를 가지고, 0.5-2 g/cm3, 보다 바람직하게는 0.5-1 g/cm3 범위 내의 탭 밀도(tap density)를 갖는다.
부형제의 벌크밀도와 탭 밀도는 다음 방법을 이용하여 측정될 수 있다: 10ml의 부형제를 표본의 흔들림을 방지하면서 눈금이 표시되어 있는 10ml 메스 실린더에 담고, 그 중량을 측정하여 기록한다. 그리고나서 표본을 50회 정도 가볍게 두드리고 부피를 기록한다. 가볍게 두드리는 탭핑(tapping) 공정은 부피의 변화가 관찰되지 않을 때까지 반복된다. 벌크밀도와 탭밀도는 부형제의 중량을 각각 벌크부피나 탭 부피로 나누어 얻어진 값으로써 계산된다.
본 발명은 또한 부분적으로 약학적으로 허용가능한 폴리머 물질의 표면 위에 코팅된 결정 형태의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염을 포함하는 약학적 부형제에 관한 것이며, 위의 부형제는 10 m2/g보다 큰 비표면적을 갖는다.
더 나아가, 부분적으로 본 발명은 본질적으로 폴리머 주형과 밀접하게 결합하고 있는 결정 형태의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염으로 구성되는 다공성 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제에 관한 것이며, 위의 부형제는 10 m2/g보다 큰 비표면적을 갖는다. 본 발명에 따른 부형제는 높은 비표면적을 보이는 점에서 특히 유리하다. 그와 같은 높은 비표면적을 갖는 부형제는 환자의 소화관 내에 존재하는 체액에 대해 낮은 용해도를 보이는 치료제에 대해, 그와 같은 환경에서의 용해를 촉진하므로, 그 용도에 특히 바람직하다. 특히, 본 발명에 따른 부형제와 함께 사용하는 경우, 기존의 망상형 구조를 가지지 않는 부형제와 함께 사용된 동일한 질량의 치료제에 대해 얻어지는 용해도와 비교할 때 용해도가 낮은 치료제의 용해도 (및, 용해의 재현성)가 제고될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "단위 복용량(unit dose)"이라는 용어는 1회 투약에 적합하고 치료제의 바람직한 치료 효과를 발휘할 수 있는 정도의 유효한 양을 포함하는 치료제의 양을 의미한다. 본 발명은 환자의 소화관을 통과하는 동한 낮은 수용성-이하에서 상세히 설명됨-을 갖는 치료제의 단위 복용량의 투약을 달성한다. 본 명세서에서 사용된 "투약(administration)"이라는 용어는 전신 치료를 위해 환자의 혈류 내로, 또는 환자의 소화관 내에 존재하는 용액 내로 치료제를 투입하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "치료(treatment)"라는 용어는 발생된 병의 치료 뿐만 아니라, 예방을 포함할 수 있다.
"망상형 3차원적 미세구조(reticulated three-dimensional microstructure)"; "망상형 미세구조(reticulated microstructure)"; "지지(support)"; "지지물질(support material)"; "골격(scaffold)"; "구조물(construct)"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해서는 전술된 매트릭스를 포함하는, 본 발명의 부형제의 물리적 구조를 기술하는 대안적 용어로 간주된다. 따라서, 본 명세서에서 이들 용어가 사용되면, 독자는 본 발명에 따른 부형제의 실시예를 언급하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 "주형(template)"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해서 그 내부나 표면에 무기 물질이 결정화되거나 침착된 폴리머 구조(예를 들면, 덱스트란, 크산탄 검)를 기술하는 것으로 간주된다. 따라서, 결합된 물질(무기 물질과 폴리머 주형)은 구조물이나 본 발명에 따른 부형제의 실시예를 구성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "치료적 활성 제제(therapeutically active agent)"이라는 용어는 본 발명의 목적을 위해 환자에게 단위 복용량이 투여되면 효과를 보이는 화학적 또는 생물학적 제제를 의미하는 것으로 간주된다.
본 발명의 양태에 따른 부형제와 약학적 산물(망상형 3차원 미세구조 또는 지지)은 적어도 1m2/g, 바람직하게는 적어도 2m2/g, 특히, 적어도 5m2/g 의 비표면적을 가질 수 있다. 원칙적으로, 망상형 미세구조 또는 지지의 비표면적은 실제로 그 결정에 대해 달성할 수 있는 최대 수준만큼 높을 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 망상형 3차원 미세구조나 지지에 대해 200 m2/g 까지의 비표면적이 실현될 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 망상형 3차원 미세구조 또는 지지(부형제나 약학적 산물)는 일반적으로 최대 100m2/g 또는 50m2/g의 비표면적을 가질 수 있다. 바람직한 비표면적은 5 내지 50m2/g, 보다 바람직하게는 10 내지 40m2/g의 범위 안에 있을 수 있다.
실질적으로 위에 정의된 바와 같은 망상형 3차원 미세구조는 보다 일반적으로는 적어도 2 m2/g와 적어도 5 m2/g의 비표면적을 갖는다. 다시 이전에 기술된 바와 같이, 그와 같은 망상형 3차원 미세구조는 100 m2/g, 또는 50 m2/g까지의 비표면적을 갖는다. 비표면적의 바람직한 범위는 5 내지 50 m2/g이고 보다 바람직하게는 10 내지 40 m2/g이다.
더 나아가, 부분적으로 본 발명은 약학적으로 허용가능한 폴리머 물질을 포함하는 폴리머 주형의 표면 위에 코팅되어 있는 결정 형태의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염을 포함하는 약학적 부형제에 관한 것이며, 위의 부형제는 0.25-1.5g/cm3의 범위, 보다 바람직하게는 0.25-0.75 g/cm3의 범위에 있는 벌크밀도를 갖는다.
더 나아가, 부분적으로 본 발명은 본질적으로 폴리머 주형과 밀접하게 결합하고 있는 결정 형태의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염으로 구성되는 다공성 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제에 관한 것이며, 위의 부형제는 0.5-2g/cm3의 범위, 보다 바람직하게는 0.5-1 g/cm3의 범위에 있는 탭 밀도를 갖는다.
더 나아가, 본 발명은 부분적으로는 구조물을 한정하는 폴리머 주형과 결정 형태의 알칼리 토금속 염의 다공성 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제에 관한 것이며, 위의 일차 벽은 (i)위의 폴리머 주형을 형성하는 위의 폴리머와; (ii) 위의 알칼리 토금속 염의 집합된 결정; 및/또는 (iii) 위의 폴리머의 표면 위에 코팅된 위의 알칼리 토금속 염의 집합된 결정들;을 포함하고 위의 가닥은 약 5 내지 300㎛의 평균 폭을 갖는 일차 세공들이 적어도 두 개의 가닥들 사이에 존재하도록 배치되고; 위의 구조물은 추가적으로 위의 가닥의 표면으로부터 연장된 이차 벽을 포함하고, 이 이차 벽들은 약 0.01 내지 약 5㎛의 평균 폭을 갖는 이차 세공들이 적어도 두 개의 이차 벽들 사이에 위치하도록 배치된다.
매트릭스로나 구조물이 폴리머 주형과 함께 무기 물질을 포함하는 특정의 실시예에서, 확대 배율에서 관찰된 부형제 산물은 가닥이 모여서 이루어진 공과 같은 외형을 가지며, 그 가닥은 망상형 3차원 미세구조를 만들기 위해 스스로 엉켜있다. 부형제 산물의 가닥(즉, "공"을 구성하는 "실")은 엉켜진 가닥 사이에 개방된 공간 또는 세공을 형성하는 방식으로 엉켜있다. 가닥은 매트릭스로나 구조물의 "일차 구조"(이하에서는 "일차 벽"이라 칭함)를 포함하고 엉켜있는 가닥 사이의 공간이나 세공은 "일차 세공"의 예이다. 이와 같은 가닥의 표면은 바람직하게는 매끄럽지않고, 오히려 부정형의 표면을 갖는다. 약학적 부형제가 폴리머 주형 물질과 무기 물질의 결합을 포함하는 경우에, 일차 벽은 무기 물질로 코팅되거나 둘러싸여 있는 폴리머로 구성될 수 있다. 일차 벽도 상호간에 인접해서 위치한(또는 접촉하고 있는) 무기 물질의 집합체 또는 덩어리로 구성될 수 있다. 무기 물질이 그 표면에 코팅(예를 들면, 침전)된 후 폴리머 주형이 제거되는 실시예에서, 일차 벽은 상호 간에 인접해서 위치한(또는 접촉하고 있는) 무기 물질의 집합체 또는 덩어리로 구성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 이차 입자나 벽은 일차 벽의 표면 위에 형성된다. 이와 같은 이차 입자나 벽은 무기 물질로 구성되고, 무기 물질은 바람직하게는 인산칼슘 또는 다른 약학적으로 허용가능한 칼슘염이다. 무기 물질의 작은 결정들 사이의 공간은 본 발명에 따른 "이차 세공들"의 예이다. 본 발명의 약학적 부형제 산물(구조물)에 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있는 제 3 유형의 세공이 있다. 제3 유형의 세공(삼차 세공)은 구조물의 표면으로 개방되지 않은 이차 세공의 형태(즉, 집합된 이차 입자의 연속된 내부 표면에 의해 형성되는 구멍이나 공동임)이다. 가닥이 포함된 구조물의 일차 벽이 실질적으로 매끈한 경우, 구조물 내에 이차 입자나 벽이 감소된 양으로 존재한다. 이 이유 때문에, 본 발명에 따른 부형제를 형성하는 바람직한 한 가지 방법은 부정형 표면을 갖는 가닥을 포함하는 매트릭스나 구조물을 형성하여 구조물에 바람직한 비표면적을 제공하기 위해 충분한 정도의 이차 벽을 포함할 수 있도록 무기 물질을 폴리머 주형의 표면 위로 조절되는 결정 핵화(controlled crystal nucleation)를 통해 코팅하는 것이다.
특정의 바람직한 실시예에서, 구조물의 일차 벽은 약 10 내지 500 ㎛, 바람직하게는 약 10 내지 200㎛의 평균 폭(또는, 길이에 대해 대비되는 두께)을 가지며, 특정의 실시예에서 약 20 내지 100㎛의 평균 폭을 갖는다. 이론적으로, 가능한 한 일차벽이 얇을수록 바람직하고, 그와 같은 실시예에서 일차 벽들의 평균 폭은 약 10 내지 50㎛이다.
특정의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 부형제의 이차 벽들의 평균 폭(길이에 대비되는, 두께)은 약 0.01 내지 5㎛이고 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2㎛이다.
특정의 바람직한 실시예에서, 일차 세공들의 크기는 약 5 내지 300㎛이고 특정의 실시예에서는 약 10 내지 200㎛이며, 특정의 바람직한 실시예에서는 약 10 내지 50㎛ 또는 20 내지 30㎛이다.
본 발명의 약학적 부형제의 이차 세공들은 약 0.01 내지 5㎛ 범위에 속하는 평균 크기를 가지며, 바람직하게는 약 0.01 내지 2㎛ 범위의 평균 크기, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3㎛, 바람직하게는 약 0.1 내지 2㎛의 범위에 속하는 평균 크기를 갖는다.
본 발명의 약학적 부형제의 일차 벽과 이차 벽은 형태가 부정형이라는 점에 유의해야 하고, 따라서 그 세공도 형태가 부정형일 것이라고 이해할 수 있다. 본 발명의 부형제 산물(구조물)이 0.01㎛보다 작은 크기의 이차세공들을 포함하는 것이 가능하지만, 현재는 그와 같은 작은 세공들을 통한 액체의 침투는 가능하지 않을 것으로 생각되고 있다. 따라서, 약물이 그와 같은 세공 내부에 코팅될 수 있을 것으로 생각되지 않고 용해 매질(예를 들면, 소화관액)이 약물을 용해시키기 위해 세공 내로 침투할 수 없을 것으로 생각된다. 바람직한 실시예에서, 이차 세공들의 평균 크기는 약 0.5 내지 1.5㎛이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 유기 폴리머 물질을 포함하는 망상형 주형을 형성하는 단계, 위의 주형과 결합한 무기 입자의 집합체를 포함하는 구조물을 형성하는 단계, 무기 폴리머 물질과 결합한 무기 입자를 포함하는 고형의 망상형 매트릭스를 형성하기 위해 위의 구조물을 응결시키는 단계를 포함하는 고형의 망상형 매트릭스를 제조하는 방법을 제공하며, 위의 매트릭스는 0.01-500㎛의 평균 폭 및/또는 적어도 1 m2/g의 비표면적을 갖는 다수개의 세공들을 한정한다.
무기물질의 집합체인 망상형 주형과 구조물은 실질적으로 동시에 형성될 수 있고 망상형 주형은 무기 입자들의 집합체를 포함하거나 또는 대안적으로 무기 입자들은 망상형 주형 위에 코팅될 수 있다.
실시예에서, 망상형 주형은 이차 상(second phase)을 분산시켜서 형성될 수 있고, 이차 상은 본질적으로 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 있는 고형 입자들이나 가스 버블들로 구성되거나 바람직하게는 이를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 이 액체 상은 적합한 용매에 유기 폴리머 물질이 용해된 용액(콜로이드상일 수 있음)을 포함한다. 위의 고형 입자들은 바람직하게는 유기 물질로부터 형성되고, 바람직하게는 일단 형성되거나 결정된 유기 폴리머 물질은 실질적으로 불용성인 용매에 용해된다. 또한, 무기 입자들도 후자의 용매에 실질적으로 불용성인 것이 바람직하다.
망상형 주형은 적합한 용매에 용해된 유기 폴리머 물질의 용액으로부터 또는 용해된 유기 폴리머 물질 위에서 가교제의 작용에 의해 자발적으로 형성될 수 있다.
모든 경우에, 망상형 주형은 폴리머 물질의 용액, 바람직하게는 수용액으로부터 형성되는 것이 바람직하다.
실시예에서, 선택적으로, 실질적으로는 모든 무기 입자들 또는 그 일부분은 유기 폴리머 물질을 포함하는 용액으로부터 형성된다. 무기 입자들은 바람직하게는 무기(이온성) 염을 포함하고, 위의 용액은 바람직하게는 추가적으로 위에 언급된 염의 용해된 음이온 및/또는 양이온을 포함한다. 바람직하게는 침전이 개시되기 전에, 이 용액은 그 염의 용해된 음이온들을 포함하나, 용해된 양이온들은 실질적으로 거의 포함하지 않는다. 침전은 바람직하게는 염에 있는 반대 이온의 용액을 용해된 이온에 첨가하여 이루어진다. 침전을 통한 무기 입자의 형성은 망상형 주형의 형성 동안 또는 후에 이루어질 수 있다.
다른 실시예에서, 무기 입자들은 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에서 미리 형성되어 분산된다. 후자는 선택적으로 적합한 용매에 용해된 용액에서 이루어진다. 미리 형성된 무기 입자들은 인 시투 침전(in situ precipitation)에 의해 형성된 다른 입자들과 함께 포함될 수 있고, 고형 입자들이나 가스 버블들을 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 분산시키는 단계에 의해 형성될 때, 적어도 무기 입자들의 일부 및 선택적으로는 모두 미리 형성된다.
무기 입자들은 바람직하게는 결정질이다.
무기 물질의 입자들 또는 결정들의 평균 폭은 바람직하게는 0.1-50㎛의 범위에 있다. 무기 물질의 입자들 또는 결정들의 평균 폭은 바람직하게는 30, 25, 15, 10, 5 또는 1㎛보다 작고, 보다 바람직하게는 약 0.1-25, 0.2-10, 또는 0.2-5㎛이다. 일부 배열에서, 무기 물질의 입자들 또는 결정들의 평균 폭은 약 0.1 내지 0.2㎛사이 또는 약 1 내지 약 15㎛ 사이의 값일 수 있다.
실시예에서, 무기 입자들의 집합은 망상형 주형의 일부분을 형성할 수 있다. 망상형 주형의 구조물과 무기 입자들의 집합은 공기 건조, 가교제의 작용인 자발적인 가교 형성, 침전에 의해 무기 입자를 형성하는 작용인 온도 변화, 전자기적 방사의 영향 및/또는 유기 폴리머 물질을 고형이나 실질적으로 고형인 매스로 침전되게 하는 공지된 수단을 포함한 다양한 수단에 의해 응결될 수 있다.
무기 입자들은 탄산 또는 인산 알칼리 토금속을 포함하는 것이 바람직하다.본 발명의 이 양태에 따른 방법은 유기 폴리머 물질과 가용성 인산 또는 탄산 염의 수용액을 형성하는 단계와 알칼리 토금속 염의 수용액의 첨가에 의해 위의 용액으로부터 탄산 또는 인산 알칼리 토금속의 무기 입자들의 침전을 유발하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 알칼리 토금속 염은 염소계이다. 알칼리 토금속 염의 용액은 망상형 주형의 형성 동안 또는 그 후에 첨가될 수 있다.
유기 폴리머 물질의 용액을 포함하는 액체 상에서 가스 버블들을 비말하여 망상형 주형이 형성되는 실시예에서, 일부 및 특히 탄산 또는 인산 알칼리 토금속이 포함된 경우, 가능한 실질적으로 모든 무기 입자들이 위에 언급된 비말 공정에서 침전되도록 하는 것이 바람직하다. 망상형 구조가 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 고형 입자들을 분산시키는 것에 의해 형성되는 실시예에서, 고형 입자들은 구조물이 적합한 용매에서의 용해에 의해 응결된 후에 제거될 수 있다.
바람직한 유기 폴리머 물질은 다당류와 단백질을 포함하고 바람직한 알칼리 토금속 염은 탄산칼슘과 인산칼슘이다. 그러나, 전술된 본 발명의 다른 실시예에 관한 논의에서 상세히 기술된 모든 유기 폴리머 물질과 무기 물질은 본 발명의 제 4 양태의 실시에서 사용될 수 있다. 이와 같은 물질들은 각각 또는 혼합물로 사용될 수 있다; 즉, 유기 폴리머 물질은 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있고 무기 입자들은 둘 이상의 무기 물질의 입자들을 포함할 수 있다. 망상형 주형을 형성하기 위해 사용된 바람직한 고형 입자들은 라텍스 입자로, 이는 아세톤과 같은 용매의 작용에 의해 완성된 다공성 매트릭스로부터 제거될 수 있다. 유기 폴리머 물질의 혼합물이 사용될 수 있고 알칼리와 탄산 토금속과 인산의 혼합물도 사용될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 4 양태에 따른 방법들은 약학적 부형제, 바람직하게는 본 발명의 제 1, 2 또는 제 3 양태에 따른 약학적 부형제를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 4 양태에 따른 방법에 의해 형성된 매트릭스는 본 발명의 제 1, 2, 또는 제 3 양태에 따른 약학적 부형제의 고형의 망상형 매트릭스이고, 따라서, 후자와 같은 매트릭스가 가질 수 있는 모든 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 제 5 양태에서, 유기 폴리머 물질과 무기 입자들로 구성된 고형의 망상형 매트릭스는 유기 폴리머 물질을 제거하고 무기 입자들이 최대 100 ㎛의 평균 폭을 갖는 복수개의 세공들을 한정하는 제2의 고형의 망상형 매트릭스로 융합되도록 하기 위해 충분히 높은 온도까지 가열된다.
바람직하게는, 유기 폴리머 물질은 제거될 수 있고 유기 입자들은 고형의 망상형 매트릭스를 적어도 800 ℃, 바람직하게는 약 1600 ℃까지, 바람직하게는 약 5시간 동안 가열하여 융합되도록 할 수 있다. 고형의 망상형 매트릭스의 온도는 바람직하게는 실온에서 위에 언급된 가열 온도까지 분당 1 내지 20 ℃ 사이의 속도로 상승된다. 본 발명의 제 5 양태에서 사용된, 유기 폴리머 물질과 무기 입자들로 구성된 고형의 망상형 매트릭스는 본 발명의 전술된 양태의 환경에서 기술된 매트릭스일 수 있다. 또한, 전술된 유기 폴리머 물질과 무기 입자들로부터 고형의 망상형 매트릭스를 형성하기 위한 방법에 의해서도 형성될 수 있다.
고형의 망상형 매트릭스가 약 1100 ℃, 바람직하게는 약 1050 ℃까지 가열될 때, 결과적으로 생성되는 제 2의 고형의 망상형 매트릭스는 일차 및 이차 세공들을 포함하고, 일차 세공들은 약 2-500㎛의 평균 폭을 가지며, 이차 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소 사이에 한정되고, 이차 세공들은 0.01-10㎛의 평균 폭을 가지며, 위의 구조적 요소들 내에 한정되고, 이차 세공들의 평균 폭은 일차 세공들의 평균 폭보다 작다. 바람직하게는, 일차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 5, 10, 20 또는 40㎛이고 바람직하게는 5, 3, 2, 1.5 또는 1㎛를 넘지 않는다. 바람직하게는 일차 세공들의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90 또는 95%는 이차 세공들의 평균 폭보다 큰 폭을 갖는다. 또한, 이차 세공들의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90 또는 95%는 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 폭을 갖는 것이 바람직하다. 구조적 요소는 일차 세공들을 한정하는 일차 벽의 형태일 수 있고 이차 세공들을 한정하는 이차 벽의 네트워크를 포함할 수 있다. 일차 벽들은 바람직하게는 약 10-500, 10-200, 20-100 또는 10-50㎛의 평균 폭을 갖는다. 이차 벽들은 바람직하게는 0.01-5 또는 0.5-2㎛의 평균 폭을 갖는다.
유기 폴리머 물질과 무기 입자들로 구성된 고형의 망상형 매트릭스가 약 1100 ℃ 이상, 바람직하게는 약 1200 ℃ 또는 1250-1500 ℃까지 가열될 때, 결과적으로 형성되는 제 2의 고형의 망상형 매트릭스는 약 0.01-50㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정한다. 바람직하게는, 이와 같은 세공의 폭은 실질적으로는 평균 폭을 중심으로 정상 분포 곡선에 따라 분포되며, 일차와 이차 세공 또는 일차 또는 이차 벽 형태의 구조적 요소들의 구별되는 분류(grouping)는 존재하지 않는다. 제 2의 고형의 망상형 매트릭스는 바람직하게는 본질적으로, 또는 전적으로 위에 언급된 융합된 무기 입자들로 구성된다.
특별히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 5 양태에 따른 방법은 본 발명의 제 3 양태에 따른 고형의 망상형 매트릭스를 제공하기 위해 다당류 수용액에 탄산칼슘이나 인산칼슘을 분산시킨 현탁액을 준비하는 단계, 위의 다당류를 약 100℃ 미만의 온도에서 결정시키거나 방치하는 단계, 결과적으로 형성된 고형의 구조물을 900 ℃와 1500 ℃ 사이의 온도에서 최대 5시간 정도까지 소결시키는 단계를 포함한다. 다당류는 바람직하게는 덱스트란이고 실온에서 공기 건조나 가교제의 첨가, 바람직하게는 에피클로히드린의 첨가에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 특별히 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 4 양태에 따른 방법은 다당류와 가용성 인산 또는 탄산염의 수용액을 준비하는 단계, 칼슘염의 수용액과 위의 다당류 및 인산 용액을 혼합하는 단계, 결과로 형성된 혼합물이 응결되게 하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 위의 다당류는 덱스트란, 크산탄 검 또는 아카시아검이다. 바람직하게는, 위의 인산이나 탄산은 인산나트륨 또는 탄산나트륨이고, 바람직하게는 위의 칼슘염은 염화칼슘이다. 다당류 수용액은 바람직하게는 적어도 약 40, 45, 50, 55, 60%의 다당류를 포함하고 인산이나 탄산은 바람직하게는 이를 초과하는 몰랄농도로 사용된다. 바람직하게는, 위의 두 용액은 약 50 또는 60 ℃를 초과하는 온도에서 혼합되고 일단 혼합되면, 결과적으로 형성된 혼합물은 실온 (약 20 ℃)까지 냉각되도록 방치되고 적어도 약 24시간 동안 응결되게 한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 4 양태에 따른 방법은 단백질과 가용성 탄산 또는 인산의 수용액을 준비하는 단계, 거품을 형성하기 위해 가스 버블들을 위의 용액에 비말하는 단계, 칼슘염의 수용액을 인산 및 단백질 용액에 혼합하는 단계, 결과적으로 형성된 거품들을 단백질을 변성시키고 응결시키기 위해 충분히 가열하는 단계를 포함한다. 선택적인 실시예에서, 탄산칼슘이나 인산칼슘 입자들이 단백질 용액에 첨가되고, 그 후 가스 버블들이 거품을 형성하기 위해 현탁액 내에서 비말되고 거품은 단백질을 변성시키고 응고시키기 위해 충분히 가열된다. 가스 버블은 바람직하게는 공기 버블이고 바람직한 단백질은 난백이고 거품은 바람직하게는 12-24시간 동안 40-100 ℃까지 가열된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 4 양태에 따른 방법은 다당류와 인산 또는 탄산 수용액을 준비하는 단계, 위의 용액 내에 직경이 약 0,1 내지 10㎛이며, 용액에 대해 실질적으로 불용성인 비즈를 분산하는 단계, 칼슘염의 수용액을 결과적으로 형성된 현탁액에 혼합하는 단계; 결과적으로 얻은 고체를 약 15℃와 80 ℃ 사이의 온도에서 건조하는 단계와 위의 고체에 위의 고체 비즈는 용해시킬 수 있으나, 결과적으로 얻어진 고체는 거의 용해시키지 않는 용매를 첨가하는 단계를 포함한다. 다당류는 바람직하게는 검이고, 보다 바람직하게는 크산탄 검이다. 가용성 인산이나 탄산은 바람직하게는 인산나트륨이나 탄산나트륨이다. 고체 비즈는 바람직하게는 라텍스로부터 형성되고 아세톤의 첨가에 의해 고체 산물로부터 용해된다. 가용성 칼슘염은 바람직하게는 염화칼슘이고 다당류 수용액은 바람직하게는 약 0.5와 5 % 중량/부피의 다당류를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 무기 구조물은 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염(탄산칼슘, 인산칼슘과 같은)을 이용하여 준비될 수 있고, 조절되는 결정화(controlled crystallization) 방법에 의해 생성된다. 망상형 구조물은 덱스트란과 같은 약학적으로 허용가능한 폴리머 주형의 도움으로 결정핵 형성과정을 조절하여 준비될 수 있다. 결정핵 형성은 바람직하게는 폴리머 주형의 측면을 따라 발생하며, 결정화를 주도하여 구조물의 가는 가닥(또는 필라멘트)을 형성한다. 폴리머 주형은 최종 구조물 내에 유지되거나 바람직하게는 가열에 의해 제거될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 폴리머 주형은 유지된다.
더 나아가, 본 발명은 부분적으로 약학적 부형제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머 물질을 인산 또는 탄산 용액에 용해시키는 단계, 용해된 폴리머 물질을 포함하는 용액에 염화칼슘을 조절되는 방식으로 첨가하는 단계; 그 후, 폴리머 주형과 밀접하게 결합한 인산 또는 탄산칼슘결정을 포함하는 구조물을 포함하는 고형 물질을 회수하는 단계를 포함하며, 위의 구조물은 10 m2/g보다 큰 비표면적을 갖는다. 바람직하게는, 염화칼슘은 구조물을 한정하는 폴리머 주형과 결정 형태인 위의 인산 또는 탄산칼슘의 다공성 매트릭스가 형성되는 방식으로 첨가되고, 위의 구조물은 약 50 내지 50㎛의 평균 폭을 갖는 일차 벽을 한정하는 가닥을 포함하고, 위의 일차 벽은 (i)위에 언급된 폴리머를 형성하는 폴리머 주형; (ii) 위에 언급된 알칼리 토금속의 집합된 결정; 및/또는 (iii) 위의 폴리머 표면 위에 코팅된 알칼리 토금속의 집합된 결정을 포함하고; 위의 가닥은 평균 폭이 약 5 내지 300㎛인 일차 세공들이 적어도 두 개의 가닥 사이에 한정되도록 배치되며; 위의 구조물은 추가적으로 위에 언급된 가닥의 표면에서 연장된 이차 벽들을 포함하고, 위의 이차 벽들은 약 0.01 내지 5㎛의 평균 폭을 가지고 위의 알칼리 토금속 염의 결정을 포함하며; 위의 이차 벽들은 약 0.01 내지 약 5 ㎛의 평균 폭을 가지며 적어도 두 개의 이차 벽들 사이에 한정된 이차 세공들을 포함한다.
추가적인 실시예에서, 방법은 본 발명의 약학적 부형제를 치료제가 약학적 부형제의 표면에 코팅되는 방식으로 치료제와 결합하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 치료제는 예를 들면, 약 1 내지 50 % w/w의 수준에서 약학적 부형제의 표면 위에 코팅된다. 치료제는 예를 들어, 용매 증발, 동결 건조 및 스프레이 건조와 같은 방법을 통하여 위에 언급된 약학적 부형제의 표면 위에 코팅될 수 있다.
추가적인 실시예에서, 방법은 추가적으로 치료제로 코팅된 약학적 부형제를 고형의 경부 복용 형태로 합체하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시예에서, 부형제 또는 망상형 3차원 미세구조는 무기 물질(예를 들면, 인산칼슘, 탄산칼슘, 등)의 결정 핵 형성을 약학적으로 허용가능한 폴리머 주형(예를 들면, 덱스트란, 크산탄 검)의 도움으로 조절하는 것에 의해 제조될 수 있다. 결정 핵 형성은 바람직하게는 폴리머 주형을 따라 일어나서 결정화를 주도하여 구조물의 가는 가닥을 형성한다. 폴리머 주형은 최종 구조물 내에 유지되거나 또는 바람직하게 가열에 의해 제거될 수 있다. 특정의 바람직한 실시예에서, 폴리머 주형은 부형제나 망상형 3차원 미세구조의 일부를 구성하기 위해 유지된다.
다른 실시예에서, 미리 형성된 무기 물질의 입자들은 실제 위치에서(in situ) 입자 형태와 함께 또는 그 대신에 사용될 수 있다. 미리 형성된 입자들의 사용은 망상형 폴리머 주형이 가스 버블이나 고체 입자을 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상 내에서 분산시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 때, 특히 바람직하다.
본 발명의 약학적 부형제는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 하나의 일반화된 제조 방법은 다음과 같다: 약학적으로 허용가능한 폴리머 주형 물질이 인산 또는 탄산 용액에 용해되고, 염화칼슘이 조절되는 방식으로 첨가된다. 예를 들어, 인산 또는 탄산칼슘 결정이 주형의 존재 하에 형성(침전)되게 된다. 남은 액체가 있다면, 이는 따라 내어 제거할 수 있다. 선택적으로, 고체가 제거될 수 있다. 따라서, 고체 구조물이 건조된다.
예를 들어, 구조물을 갖는 인산칼슘 구조의 제조를 위해서, 다음과 같은 물질들이 활용될 수 있다: 인산나트륨:2몰/리터, 0.1 내지 10 몰/리터의 범위. 염화칼슘:4몰/리터, 0.1 내지 10몰/리터의 범위 주형 물질: 25 내지 85% w/w, 5 내지 95 %w/w의 범위, %w/w는 주형 물질의 중량과 인산칼슘의 중량을 기준으로 정의된다.
주형을 형성하는 폴리머 물질은 (바람직하게는) 최종 구조물 내에 유지되거나, 바람직하게 가열과 같은 방법에 의해 제거될 수 있다.
많은 경우에 부형제 산물(예를 들면, 구조물)은 명확하게 정의된 형상을 가지지 않으나, 오히려 (예를 들면, 탭핑, 분쇄 또는 밀링에 의해) 쉽게 작은 조각으로 분해될 수 있는 활성 제제의 비정형 덩어리를 포함할 수 있다. 그러나, 어떠한 경우든, (있다면) 부형제 산물을 작은 조각으로 분해하는 단계는 산물 자체의 구조를 손상하지 않는 방식으로 수행될 수 있다(즉, 세공, 일차 및 이차 벽과 세공을 포함하여, 물질의 3차원 망상 미세구조를 파괴하지 않는다).
위에 언급된 결정화 공정은 최종 결정의 형상이 최대한 넓은 표면적을 가지도록 조절되는 것이 바람직하다. 구조물은 제조하기에 유용한 최종산물인 약학적 부형제의 입자, 예를 들면 고형의 경구 복용 형태를 제공하기 위해 바람직하게는 체에 거르거나 또는 변형될 수 있다. 바람직하게는 약학적 부형제는 최종 산물인 약학적 부형제가 약 10 내지 500㎛, 바람직하게는 약 50 내지 300㎛, 특정의 실시예에서 보다 바람직하게는 약 100 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 가지도록 하기 위해 체에 거르거나 (구조물의 구조를 실질적으로 유지하면서) 작은 조각으로 분해된다. 본 발명에 따라 제조된 약학적 부형제 입자의 바람직한 크기는 최종 용도, 예를 들면, 제조될 고형의 경구 복용 형태의 유형에 따라 좌우된다.
따라서, 본 발명의 제 6 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 방법, 바람직하게는 본 발명의 제 4 및/또는 6 양태에 따른 방법에 따라 제조되거나 제조될 수 있는 고형의 망상형 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제가 제공된다. 그와 같은 약학적 부형제는 바람직하게는 또한, 본 발명의 제 1, 2 및/또는 3 양태에 따른 약학적 부형제이다.
본 발명의 제 6 양태의 실시예에서, 약학적 부형제는 복수 개의 유기 폴리머 물질과 무기 입자 또는 물질의 집합의 형태로 고형의 망상형 매트릭스를 포함하고, 망상형 주형은 고형 입자를 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에서 분산시켜서 망상을 형성하는 방법에 의해 제조되거나 제조될 수 있다. 그와 같은 바람직한 실시예에서, 일차 세공들은 인접한 집합체들 사이에 위치하고 망상형 주형을 형성하기 위해 사용된 고형 입자들은 라텍스 입자이다.
본 발명의 이 양태의 추가적인 바람직한 실시예에서, 본 발명의 제 3 양태에 따른 약학적 부형제는 본 발명의 제 5 양태에 따른 방법에 의해 제조되거나 제조될 수 있다.
더 나아가, 제 7 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 부형제와 약학적, 바람직하게는 치료적 활성 제제를 포함하는 약학적 산물에 관한 것이다.
약학적 활성 제제는 바람직하게는 입자상이고 고형이다. 본 발명의 제 7 양태의 실시예에서, 약학적 활성 제제는 부형제와 밀접하게 결합하고 있다. 그와 같은 바람직한 실시예에서, 약학적 활성 제제의 입자들은 고형의 망상형 매트릭스의 세공 내에 위치하고/하거나 매트릭스나 부형제 위에 코팅될 수 있다. 약학적 활성 제제의 입자 크기에 따라, 이들은 고형의 망상형 매트릭스의 일차 및/또는 이차 세공 내에 존재할 수 있다.
약학적 활성 제제는 바람직하게는 FDA가 채택하고 있는 생약분류체계(Biopharmaceutical Classification System, BCS)의 2류에 속한다. 약학적 활성 제제는 15 ℃ 내지 25 ℃의 범위에 속하는 온도에서 측정될 때, 중량/부피로 약 1/30 또는 1/100의 수용액 용해도를 가질 수 있다. 약학적 활성 제제는 낮은 용해도에서 불용성까지 분포될 수 있다(Martindale에서 정의된 바와 같이).
본 발명의 제 7 양태에 따른 약학적 산물은 추가적인 약학적으로 허용가능한부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있고 고형의 경구 복용 형태일 수 있다. 바람직한 고형의 경구 복용 형태는 분말, 캡슐, 및 정제이며; 캡슐이 가장 바람직하다.
약학적 활성 제제는 바람직하게는 결정체이다. 바람직한 실시예에서, 약학적 활성 제제 입자나 결정은 약 10nm-10㎛, 10nm-5㎛, 보다 바람직하게는 1㎛보다 작은 평균 크기나 직경을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 산물은 약 1 내지 50 % w/w의 약학적 활성 제제를 포함한다.
본 발명의 목적은 활성 제제의 치료 효과를 필요로 하는 사람의 혈류 내에 활성 제제의 침투를 촉진하는 것이다. 본 발명의 용도에 적합한 활성 제제는 생물학적 활성 제제와 화학적 활성 제제를 포함한다. 본 발명의 활성 제제는 또한, 약리적 제제와 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 부형제는 고형의 경구 복용 형태의 활성 제제과 함께 사용하는 것이 유용하다. 특정의 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 산물에 의해 제공되는 망상형 미세 구조의 용도는 또한, 경후(nasal), 경구(oral) 또는 경피적 적용(transdermal applications)에 의한 에어로졸 투약에서의 용도를 위해 유리할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 산물에 의해 제공되는 망상형 미세 구조는 적어도 부분적으로는 그와 같은 망상형 미세 구조의 낮은 질량 밀도(mass density) 때문에 그와 같은 에어로졸 투약을 위해 유리할 수 있다.
특정의 실시예에서, 치료제는 일반적으로 경구 투약에 적합한 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 제제를 포함한다.
특정의 바람직한 실시예에서, 15 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 측정될 때, 중량/부피로 1/30 또는 1/100보다 높지 않은 수용액 용해도를 갖는다. 바람직하게는, 약학적 산물은 위에 언급된 치료제와 함께 약 1 내지 50 %w/w를 포함한다. 바람직하게는 약학적 산물은 약 10 내지 500㎛의 평균 입자 크기를 가지며, 일부 실시예에서는 약 50 내지 300 ㎛, 또 다른 실시예에서는 약 100 내지 250㎛의 크기를 갖는다. 치료제는 예를 들면, 용매 증발, 스프레이 건조 및 동결 건조로 구성된 군으로부터 선택된 공정을 통하여 위에 언급된 약학적 부형제에 의해 코팅될 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 부분적으로는, 본 명세서에서 기술된 약학적 산물의 단위 복용량을 포함하는 고형의 경구 복용 형태에 관한 것이다. 고형의 경구 복용 형태는 예를 들면, 약분말, 캡슐, 또는 정제의 형태일 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 부분적으로는 본 명세서에서 기술된 경구 복용 형태를 환자에게 적용하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 또 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 부형제나 산물을 의학적 용도(수의학 포함)를 위해 제공한다. 바람직한 그와 같은 용도는 사람이나 동물의 신체를 사람이나 동물의 신체에 적용된 치료법 및 진단법에 의해 치료하는 것을 포함한다. 치료법은 예방 차원의 것일 수 있고, 또는 기존의 상태에 대한 치료 차원의 것일 수도 있다. 본 발명에 따른 부형제 또는 산물의 사용을 포함하는 치료방법(예방법 포함) 및 진단방법도 본 발명의 범위 내에 속한다.
사람이나 동물의 신체에 적용될 치료방법이나 진단방법에서 사용될 약제의 제조를 위한 그와 같은 부형제와 산물의 사용은 본 발명의 추가적인 양태의 범위에 속한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 치료제와 본 발명에 따른 부형제를 포함하는 약학적 산물이 제공되며, 위의 약학적 산물에 의해 제공되는 약학적 산물의 단위 복용량은 위의 치료제가 환자의 소화관을 통과하는 동안, 환자에게 투약될 수 있고, 위의 치료제는 15 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 측정될 때, 중량/부피로 약 1/30 또는 1/100를 넘지 않는 수용액 용해도를 보이는 특징을 갖는다.
본 발명에 따른 약학적 부형제의 사용에 의하여, 두 가지 가능한 경로 중 하나를 통해 용해도를 높임으로써 물에 대한 용해도가 낮은 약품의 생체 이용률이 제고될 수 있다. 바람직한 옵션은 부형제 (매트릭스 또는 구조물)의 망상형 3차원 미세구조 위에 코팅된 약제를 제공하여 용해될 수 있는 약제의 표면적을 증가시키는 것이다. 약제는 최대의 가용 표면적을 생성하기 위해서, 다층, 또는 바람직하게는 단일층으로 매트릭스나 구조물에 코팅될 수 있다. 둘째 옵션은 이전 옵션과 마찬가지로, 본 발명에 따른 높은 단면적을 갖는 부형제나 구조물 위에 코팅된 약을 제공하는 것으로써, 이 경우에는 구형 또는 입방형이거나, 또는 다양한 형상을 갖는 높은 표면적을 갖는 입자가 포함된다. 입자들은 상당한 표면 거칠기(조도)를 보일 수 있고 고도의 다공성을 보일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 약학적 조성은 수용액에 용해되거나 부유되었을 때 구강을 통해 성공적으로 투약되지 않는 활성 약제를 포함하며, 위의 활성 약제는 다른 수단에 의해 환자에게 투약되었을 때 치료적 효과를 제공하며,본 발명의 약학적 부형제의 효과적인 양은 위의 활성 약제를 구강을 통해 투여할 수 있게 한다. 활성 약제는 바람직하게는 활성 약제가 약학적 부형제의 표면 위에 코팅되는 방식으로 본 발명의 약학적 부형제에 첨가되어, 위의 활성 약제는 본 발명의 약학적 부형제와 밀접하게 결합된다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 산물의 활용으로부터 특히 혜택을 받을 치료제는 일반적으로 FDA가 채택한 BCS에서 2류로 정의되는 약제들을 포함한다. 그와 같은 약제 물질들은 일반적으로 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 측정되었을 때, 중량/부피로 1/30 또는 1/100보다 높지 않은 수용액 용해도를 갖는 물질들을 포함한다. 본 발명에 따라 유리하게 사용될 수 있는 용해도가 낮거나 불용성인 약제들의 예 (왕립 약학 학회(The Royal Pharmaceutical Society)에서 1996년 출판된 마틴데일(Martindale) 31판의 13페이지 참조)는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 그리세오풀빈, 아세트아미노펜 (파라세타몰), 아스피린, 아토르바스타틴, 메페나믹산, 이부프로펜, 케토프로펜, 트리암테린(triamterene), 나프록센, 테오필린, 니페디핀, 인도메타신, 페니토인, 사이클로스포린, 에이싸이크로비어, 알프라졸람(alprazolam), 알로퓨리놀(allopurinol), 아세토헥사미드(acetohexamide), 페니토인(phenytoin), 벤조카인(benzocaine), 벤드로플루아지드(bendrofluazide), 벤즈씨아지드(benzthiazide), 베타메타존(betamethasone), 클로로씨아지드(chlorothiazide),시메티딘(cimetidine), 카르바마제핀(carbamazepine), 클로피브레이트(clofibrate), 코자핀(cozapine), 코티손 아세테이트(cortisone acetate), 사이클로스포린(cyclosporine), 클로그싸리돈(chlorthalidone), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로르디아제포시드(chlordiazepoxide), 시클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 덱사메타손(dexamethasone), 디클로페낙(diclofenac), 디작신(digoxin), 파모티딘(famotidine), 펜프로펜(fenprofen), 펜부펜(fenbufen), 플루비프로펜 (flubiprofen), 플루옥시틴(fluoxitine), 푸로세미드 (furocemide), 젬피브로질(gemfibrozil), 글리벤클라민트(glibenclamide), 할로페리돌(haloperidol), 히드로클로로시아지드(hydrochlorothiazide), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 히드로플루메시아지드(hydroflumethiazide), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 로라제팜(lorazepam), 로바스타틴(lovastatin), 메톡살렌(Methoxsalen ), 메틸프레드니손(methylprednisone), 나프록센(naproxen), 니페디핀(nifedipine), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니자티딘(Nizatidine), 옥사제팜(oxazepam), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 오메프라졸(omeprazole), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(Piroxicam), 페니토인(phenytoin), 피도롤(pidolol), 프레드니손(prednisone), 피리메타민(pyrimethamine), 페닌디온(phenindione), 레세르핀(reserpine), 스피로노락톤 (Spironolactone), 트리메소프림(trimethoprim), 타크로리무스(tacrolimus), 술피속아졸(sulfisoxazole), 술파디아진(sulfadiazine), 테마제팜(temazepam), 설파메라진(Sulfamerazine), 술파디아진(Sulfadiazine), 트리옥살렌(trioxsalen), 위 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이와 동종의 것들.
본 발명에 따라 사용될 수 있고 "물에 대한 용해도가 낮은 것"부터 "불용성"인 다른 약제들은 U. S. P. XXIII, NF 18.의 페이지 2071-2122의 참조 목록과 표에 나열되어 있다.
본 발명에서 사용되기에 적합한 생물학적 활성 약제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 단백질; 폴리펩티드; 펩타이드 ;호르몬; 다당류와 특히 뮤코다당체의 혼합물; 탄수화물; 지질; 기타 유기 화합물; 특히 그 자체로는 소화관 점막을 통과할 수 없고 (또는, 투여된 양의 일부만이 통과하고) 및/또는 소화관에서 산이나 효소에 의한 화학적 분열에 취약한 화합물; 또는 그들의 혼합물. 생물학적 활성 약제의 추가적인 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 다음에 대한 합성, 천연 또는 재조합 소스 : 인간 성장 호르몬(hGF), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGF), 소의 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬을 포함한 성장 호르몬; 성장 호르몬 분비 호르몬; 인터루킨-1; 인터루킨-2;를 포함한 인터페론; 돼지, 소, 인간, 인간 재조합을 포함하고, 선택적으로 나트륨, 아연, 칼슘, 암모늄을 포함한 반대 이온을 갖는 인슐린; IGF-1을 포함한 인슐린과 같은 성장인자; 비분획(unfractionated) 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량 헤파린, 초저분자량 헤파린, 울트라 저분자량 헤파린을 포함한 헤파린; 연어, 뱀장어, 돼지, 인간의 칼시토닌을 포함한 칼시토닌(calcitonin); 에리스로포이에틴(erythropoietin); 아트리얼 나투레틱 팩터 (ANP:atrial naturetic factor); 항원antigens; 단일클론항체; 소마토스타틴(somatostatin) ; 프로테아제 억제자 (protease inhibitors); 아드레노코티코트로핀(adrenocorticotropin), 고나도트로핀 분비 호르몬 (gonadotropin releasing hormone) ; 옥시토신; 황체형성호르몬(LH) 분비 호르몬; 여포자극호르몬(follicle stimulating hormone); 루코세레브로시데이즈(glucocerebrosidase); 스롬보포이에틴(thrombopoietin); 필그라스팀 (filgrastim) ;프로스타글랜딘(prostaglandins); 시클로스포린(cyclosporin); 바소프레신; 크로모린 소디움(cromolyn sodium) (소디움 또는 디소디움크로모글리케이트(sodium or disodiumchromoglycate)); 반코마이신(vancomycin); 디스페리옥사민(desferrioxamine) (DFO); 그 단편을 포함한, 부갑상선 호르몬(PTH); 항진균제를 포함한, 항균제(antimicrobial); 비타민; 유사체(analogs), 이와 같은 화합물들의 단편, 모방품 또는 폴리에틸렌글리콜에 의해 변형된 유도체; 또는 이들의 조합.
더 나아가, 본 발명에 따른 약학적 산물은 또한 코, 폐, 또는 피부 투여를 통해 이루어질 수 있는, 에어로졸 투약을 위한 시스템에 있어서 종종 바람직한 유리한 흐름(flow) 특성을 보인다.
본 발명의 망상형 3차원 미세구조를 이용하여 제조된 약학적 부형제의 사용에 의해, 수용액 용해도가 낮은 약제의 용해도를 증가시켜 그 생체 이용률이 제고될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 매트릭스(구조물)의 망상형 3차원 미세구조 위에 코팅된 약제를 제공하여 용해에 기여할 수 있는 약제의 표면적을 증가시킨다. 약제는 가능한 최대의 가용 표면적을 생성하기 위해서, 구조물 위에 다층, 또는 바람직하게는 단일층으로 코팅될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약제는 높은 표면적을 갖는 구조물 위에 코팅되고, 이 경우, 구조물은 구형, 입방형, 또는 다양한 형상을 갖는, 높은 표면적을 갖는 입자를 포함한다. 그 입자들은 바람직하게는 상당한 표면 거칠기를 보일 것이고, 고도의 다공성을 보일 수 있다. 바람직하게는 구조물(부형제)은 약 10m2/g보다 큰, 바람직하게는 약 10m2/g 내지 40m2/g인 비표면적을 갖는다. 바람직하게는, 증가된 입자 안정성은 입자들의 응집 경향을 감소시킨다(이는 가용 표면적을 크게 감소시키는 효과를 가져오게 된다).
본 발명의 부형제 또는 무기 구조물은 최대 약 100 m2/g, 보다 바람직하게는 최대 50m2/g의 비표면적을 가지며, 비표면적의 바람직한 범위는 약 5 m2/g 내지 약 50m2/g 이고 보다 바람직하게는 약 10 m2/g 내지 약 40m2/g이다. 탄산칼슘, 인산칼슘과 같은 알칼리 토금속 염은 대부분의 유기 물질보다 수배 높은 2 내지 3.5 g/cm3 범위의 밀도를 갖는다. 동 기술 내에서의 용도를 위해 개시된 무기 물질은 과도한 영향없이 결정화되게 한 경우, 높은 밀도 때문에, 매우 낮은 비표면적을 갖는다. 따라서, 인 시투 침전 기법에서 결정이 형성될 때, 최종 결정의 형상이 가능한 최대의 표면적을 가지도록, 이와 같은 무기 물질들의 결정화를 조절하는 것은 매우 중요하다. 물질의 비표면적을 증가시키는 가장 용이한 방법은 입자 크기를 줄이는 것이다. 바람직한 표면적 범위를 달성하기 위해서, 입자 크기는 바람직하게는 약 100 내지 약 200nm이다.
입자 크기를 감소시키는 것은 본 발명에 따른 부형제 또는 구조물의 이차 처리에 대한 일부 우려를 야기한다. 유효한 입자 크기가 보다 작아지면서, 구조의 세기는 너무 약할 정도까지 감소된다. 표면적 증가와 구조의 세기 감소 간에 균형을 찾는 것이 중요하다. 예를 들면, 이와 같은 균형은 입자의 바람직한 물성을 모델링하기 위해 입자의 형상에 근거하여, 공지된 공식을 바탕으로 계산될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 부형제 산물은 적어도 하나의 결정 형태의 치료제를 포함하는 약학적 산물을 제조하기 위해 이용될 수 있다(예를 들면, 치료제는 수용액 용해도가 낮음). 약학적 부형제는 적어도 하나의 망상형 3차원 미세구조를 포함할 수 있으며, 그 미세 구조는 다음을 포함한다: 적어도 부분적으로는 접하도록 배치되어 있는 다수의 결정들에 의해 제공되는, 실질적으로 상호 간에 연결된 벽; 위에 언급된 실질적으로 연결된 벽에 의해 한정된 다수의 세공들. 망상형 3차원 미세 구조는 무기 물질(예를 들면, 인산칼슘)을 포함할 수 있고, 또는 구조물은 무기 물질(예를 들면, 인산칼슘)과 주형(예를 들면, 덱스트란과 같은 폴리머)를 포함한다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 산물에 의해 제공되는 것과 같이, 망상형 미세구조의 벽은 0.01 내지 500㎛, 바람직하게는 0.01 내지 40㎛의 두께를 갖는다. 특정 실시예에서 바람직한 벽의 두께는 본 명세서에 기술된 망상형 미세구조의 정밀한 다공성 구조에 의해 좌우된다.
본 발명의 추가적인 바람직한 양태에 의하면, 일부 실시예에서, 적어도 하나의 결정 형태의 치료제를 포함하는 약학적 산물이 제공되고, 약학적 산물은 일차 망상형 3차원 미세구조와 이차 망상형 3차원 미세구조를 포함하며, 위의 이차 망상형 미세구조는 위의 일차 망상형 미세구조의 벽을 한정하고 위의 일차 망상형 미세구조는 다음을 포함한다: 일차 벽은 위에 언급된 이차 망상형 미세구조에 의해 제공되고, 실질적으로 위에 언급된 모든 일차 벽은 10 내지 40㎛ 범위의 두께를 가지며,실질적으로 상호 연결된 일차 벽들의 네트워크; 일차 벽들에 의해 한정되며, 실질적으로 모두 40㎛ 내지 60㎛ 범위의 세공 크기를 갖는 다수의 일차 세공들; 위의 이차 망상형 미세구조는 다음을 포함한다: 이차 벽은 전술된 바와 같이 적어도 부분적으로 상호 간에 접하도록 배치된 다수의 결정들에 의해 제공되고, 실질적으로 모두 0.5 내지 5㎛ 범위의 두께를 가지는, 실질적으로 상호 연결된 이차 벽들의 네트워크; 위에 언급된 이차 벽들에 의해 한정되며, 실질적으로 모두 0.1 내지 5㎛ 범위의 세공 크기를 갖는 다수의 이차 세공들.
본 발명의 특정 실시예에서, 실질적으로 모든 일차 벽들은 약 10 내지 200㎛, 바람직하게는 20 내지 30㎛ 범위의 두께를 갖는다. 더욱이, 본 발명의 특정 실시예에서, 실질적으로 모든 일차 세공들은 약 5 내지 약 300㎛, 바람직하게는 45 내지 55㎛ 범위, 예를 들면 50㎛의 세공 크기를 갖는다. 본 발명의 특정 실시예에서, 실질적으로 모든 이차 벽들은 약 0.01 내지 약 5㎛, 바람직하게는 0.5 내지 1.5㎛ 범위의 두께를 갖는다. 더욱이, 전술된 본 발명의 추가적인 양태에 의하면, 실질적으로 모든 이차 세공들은 약 0.01 내지 약 5㎛, 바람직하게는 0.5 내지 1㎛ 범위의 세공크기를 갖는다.
전술된 본 발명의 대안적인 특별히 바람직한 실시예의 추가적인 양태는 실질적으로 전술된 약학적 산물을 제공하는데, 망상형 3차원 미세구조의 상호연결된 벽을 한정하는 결정들은 본질적으로 위에 기술된 생리학적으로 허용되는 지지(부형물)의 결정으로 구성되고 치료제의 결정들은 전술된 바와 같이 망상형 미세구조 내부에 적어도 부분적으로 위치한다.
추가적으로 본 발명에 의해 적어도 하나의 실질적으로 전술된 망상형 3차원 미세구조를 치료제의 결정에 대한 생리학적으로 허용되는 지지로써 사용하는 것이 제공되는데, 망상형 미세구조는 다음을 포함한다: 적어도 부분적으로 상호간에 접하고 있는 다수의 결정들에 의해 제공되며, 위의 결정은 실질적으로 전술된 생리학적으로 허용되는 지지물질의 결정을 포함하는 벽을 한정하는, 실질적으로 상호 연결된 벽들의 네트워크; 실질적으로 상호연결된 벽들에 의해 한정되는 다수 개의 세공들.
본 발명의 특정의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 산물에 의해 제공되는 것과 같이, 망상형 미세구조(들)의 벽을 한정하는 다수의 결정들은 본 발명에 따른 약학적 산물에서 사용되는 치료제에 대한 생리학적으로 허용되는 지지의 결정을 포함한다. 생리학적으로 허용되는 지지는 생리학적으로 허용되는 분해 산물을 산출하기 위해서 환자의 소화관의 체액 내에서 적절하게 분해될 수 있다.
따라서, 보다 특별히, 본 발명의 전술된 바람직한 실시예에 의해서 적어도 하나의 결정 형태의 치료제를 포함하는 약학적 산물이 제공되고, 이 약학적 산물은 다음을 포함하는, 적어도 하나의 망상형 3차원 미세구조를 갖는다: 적어도 부분적으로 상호 간에 접하고 있는 다수의 결정들에 의해 제공되며, 위의 결정은 치료제에 대한 생리학적으로 허용되는 지지물질의 결정들을 포함하는 벽을 한정하는, 실질적으로 상호 연결된 벽들의 네트워크; 실질적으로 상호연결된 벽에 의해 한정되는 다수 개의 세공들.
본 발명의 특정의 다른 실시예에서, 적어도 하나의 치료제를 포함하는 약학적 산물이 제공되고, 위의 약학적 산물은 다음을 포함하는 망상형 3차원 미세구조를 포함한다: 적어도 부분적으로 상호 간에 접하고 있는 다수의 결정들에 의해 제공되며, 실질적으로 모든 벽들은 0.5㎛ 미만의 두께를 가지는, 실질적으로 상호 연결된 벽의 네트워크; 위의 벽에 의해 한정되고, 실질적으로 모두 0.1 내지 1 ㎛의 세공 크기를 갖는 다수 개의 세공들. 본 발명의 그와 같은 실시예에서 모든 벽들은 0.01 내지 0.5㎛, 바람직하게는 0.1㎛ 미만의 두께를 갖는다. 더욱이, 특정 실시예에서, 실질적으로 모든 세공들은 일반적으로 0.3 내지 0.6㎛ 범위의 세공크기를 가지며, 보다 일반적으로는 실질적으로 모든 세공들은 약 0.5 ㎛의 세공 크기를 갖는다.
또한, 본 발명의 특정 실시예에서, 적어도 하나의 결정 형태의 치료제를 포함하는 약학적 산물이 제공되는데, 위의 약학적 산물은 다음:
적어도 부분적으로 상호 간에 접하고 있는 다수의 결정들에 의해 제공되며, 위의 결정들은 실질적으로 상호연결된 벽에 의해 한정되는, 실질적으로 상호 연결된 벽의 네트워크;
실질적으로 상호 연결된 벽에 의해 한정되는 다수의 세공들;을 포함하고,
위의 망상형 미세구조는 적어도 l m2/g의 비표면적을 갖는 적어도 하나의 망상형 3차원 미세구조를 포함한다.
본 발명의 약학적 부형제는 치료제가 부형제 위에 코팅되는 방식으로 치료제와 함께 결합될 수 있다. 이는 용매 증발, 동결 건조, 및 스프레이 건조 기법을 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 방식을 통해 달성될 수 있다.
이제 치료제로 코팅된 약학적 부형제는 예를 들면, 고형의 경구 복용 형태로 제조될 수 있다. 예를 들면, 치료제를 포함하는 분말를 제조하기 위해서, 약학적 부형제는 약 1 내지 50% w/w의 수준까지 치료제로 코팅될 수 있다. 캡슐의 경우, 그 분말은 다시 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 윤활제 및 붕괴제, 흐름/패킹 촉진제(flow/packing promoter) 등과 같은 선택적인, 약학적으로 허용가능한 부형제의 유효한 양과 혼합될 수 있고, 그 후에 분말은 예를 들면, 치료제의 단위 복용량을 포함하기에 적합한 크기의 젤라틴 캡슐에 충진된다.
정제의 생산을 위해서, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 공지된 방법에 의해 약학적 부형제로 코팅(일정 수준, 예를 들면, 약 1% 내지 약 50% w/w)된 약제를 포함하는 분말은 유효한 양의 약학적으로 허용가능한 윤활제 및 희석제, 붕괴제와 같은 추가적으로 선택적인 약학적으로 허용가능한 부형제 및 그 혼합물 정제와 혼합된다.
제조될 최종 산물이 정제인 경우, 하나의 균일한 배치(batch)의 정제를 만들기에 충분한 양의 완성된 혼합물은 약 2000-1600 lbs/sq in.의 정상적인 압축 압력 조건에서 기존의 생산 규모에 해당하는 정제 생산 기계(tableting machine)를 통해 정제 생산 공정을 거친다. 그러나, 그 혼합물은 너무 압축되어서 위액에 노출되었을 때, 수화되는데 상당한 어려움이 야기되어서는 안 된다. 최상의 결과를 얻기 위해서는, 본 발명의 과립화로부터 형성되는 정제는 약 5 내지 약 20kg의 경도(hardness)를 갖는다. 본 발명에 따라 제조된 약학적 산물의 평균 흐름은 약 25 내지 약 40 g/sec이다. 특정의 바람직한 실시예에서, 정제는 정상적인 압축 압력보다 낮은 압력, 즉, 15-35Kg/cm2 , 바람직하게는 약 20-30 Kg/cm2를 적용하여 형성된다. 그와 같은 보다 낮은 압축 압력의 적용은 본 발명에 따른 부형제의 망상형 미세구조가 정제생산 공정에서 손상되거나 변형되지 않게 한다.
정제 생산 방법으로써, 직접적인 압축이 갖는 한계 중 하나는 정제의 크기이다. 활성 양(the amount of active)이 높다면, 약 조제자들은 활성 과립을 다른 부형제로 젖게 하여 적절한 압축강도(compact strength)를 갖는 양호한 크기의 정제를 얻을 수 있다. 보통, 충진제/결합제 또는 습식 과립화(wet granulation)에서 필요한 부형제의 양은 습식 과립화 공정이 어느 정도 정제의 바람직한 물성에 기여하므로, 직접적인 압축에서 요구되는 양보다 작다.
원형 정제의 평균 정제 크기는 바람직하게는 약 30 mg 내지 750 mg이고 캡슐 모양 정제의 경우는 약 700 내지 1000 mg이다.
본 발명의 약제가 코팅된 부형제를 포함하는, 본 발명의 경구 복용 형태는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 약학적 부형제로 알려져 있는 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 그와 같은 약학적 부형제는 예를 들어 다음을 포함한다: 산성화제 (아세트산, 빙초산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 희석된 염산, 말산, 질산, 인산, 희석된 인산, 황산, 타르타르산); 염기화제 (강한 암모늄 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕사, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민); 항고착제 (글라이던트 참조) ;소포제(디메티곤, 시메티콘) ;항균제(염화벤잘코늄, 염화벤잘코늄용액, 염화벤젤토늄(benzelthonium chloride), 벤조산, 벤질 알코올, 부틸파라벤(butylparaben), 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 디히드로아세트산(dehydroacetic acid), 에틸파라벤(ethylparaben), 메틸파라벤(methylparaben), hylparaben sodium(힐파라벤 소디움), 페놀, 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol),페닐머큐릭 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐머큐릭 니트레이트(phenylmercuric nitrate), 포타슘 벤조산, 포타슘솔베이트(potassiumsorbate),프로필파라벤(propylparaben),프로필파라벤 소디움(propylparaben sodium), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 소디움디히드로아세테이트(sodiumdehydroacetate), 프로피온산 나트륨(sodium propionate), 솔빈산(sorbic acid), 치메로살(thimerosal), 티몰(thymol)); 항산화제 (아스코르브산, 아코빌팔미테이트(acorbylpalmitate), 부틸화된 히드록시아니졸(butylated hydroxyanisole), 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 치아인산(hypophosphorous acid), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 프로필 갈레이트(propyl galate), 소디움 포름알데히드 설폭실레이트(sodium formaldehyde sulfoxylate), 소디움메타비설피트(sodiummetabisulfite), 티오황산나트륨(sodium thiosulfate), 이산화황, 토코페롤, 토코페롤계 부형제(tocopherols excipient));완충제 (아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 시트르산, 젖산, 인산, 시트르산 칼륨, 포타슘메타포스페이트(potassiummetaphosphate), 1인산칼륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 젖산 나트륨 용액, 2인산나트륨, 1인산나트륨); 킬레이트화제 (이디테이트 디소디움(edetate disodium), 에틸렌디아민테트라아세트산 및 염, 이데틱산); 코팅제 (카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (sodium carboxymethylcellulose), 아세트산셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 약학적 유약, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer), 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 셀락(shellac), 자당, 산화티탄, 카나우바 왁스, 미정질 왁스, 제인); 착색제 (캐러멜,적색, 황색, 흑색 또는 혼색, 산화 제2철);복합체 형성제 (에틸렌디아민테트라아세트산 및 그 염 (EDTA), 이데틱산, 젠티식 애시드 에탄올마이드(gentisic acid ethanolmaide), 황산 옥시퀴놀린(oxyquinoline sulfate); 흡습제(염화칼슘, 황산칼슘, 이산화규소); 유화제 및/또는 가용화제 (아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민 (부가물), 글리세릴모노스테아레이트, 라놀린 알코올(lanolin alcohols), 레시틴, 모노- 및 디-글리세리드, 모노에탄올아민(부가물), 올레산 (부가물), 올레일 알코올(oleyl alcohol) (안정제),폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜모노스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트(SLS), 소디움 스테아레이트, 솔비탄모노라우레이트(sorbitanmonolaurate), 소리탄 모노올리에이트(soritan monooleate), 솔비탄모노팔미테이트(sorbitanmonopalmitate), 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 스테아르산, 트롤아민, 유화 왁스); 여과 보조제 (분말 셀룰로오스, 정제된 siliceous earth) ; 착미제 및 착향제 (아네톨, 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨, 메틸 살리실산, 글루탐산 모노나트륨, 오렌지 플라워 오일, 페퍼민트, 페퍼민트 오일, 페퍼민트 스피리트, 로즈 오일, 보다 강한 장미수(stronger rose water), 티몰, 톨루 발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린);글라이던트 및/또는 항고착제 (규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 실리카, 활석); 습윤제 (글리세린, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 솔비톨); 가소제 (피마자유, 디아세틸레이트모노글리세리드(diacetylatedmonoglycerides), 디에틸프탈레이트, 글리세린 모노-및 디-아세틸레이티드모노글리세리드(glycerin, mono-and di-acetylatedmonoglycerides), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트르산) ; 폴리머 (예를 들면, 아세트산 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 아크릴 폴리머 및 공중합체) ; 용매 (아세톤, 알코올, 희석된 알코올, 아밀렌 히드레이트(amylene hydrate), 벤질 벤조산, 부틸 알코올, 사염화탄소, 클로로포름, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세트산, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알코올, 메틸 알코올, 염화 메틸렌, 메틸 이소부틸 케톤, 광유, 낙화생유, 폴리에틸렌 글리콜, 탄산 프로필렌, 프로필렌 글리콜, 참기름, 주사용 물, 주사용 살균수, 관주(irrigation)용 살균수, 정화수); 흡수제(흡착제) (분말 셀룰로오스, 숯, 정제된 규질토); 이산화탄소 비등산 (수산화바륨 석회, 소다 석회) ; 경화제 (수소화된 피마자유, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스터 왁스, 경화지방(hard fat), 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알코올, 에멀시화잉왁스, 백랍, 황랍); 현탁화제 및/또는 점도강화제 (아카시아, 아가, 알긴산, 알루미늄모노스테아레이트, 벤토나이트(bentonite), 정제된 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카보머(carbomer) 934p, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 12, 카라기난, 비정질 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검(guar gum), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스e, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 포비돈(povidone), 프로필렌 글리콜 알긴산염(propylene glycol alginate), 이산화규소(silicon dioxide), 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 트라가칸스(tragacanth), 크산탄 검(xanthan gum)) ; 감미료(아스파탐(aspartame), 덱스트레이트(dextrates), 덱스트로오스(dextrose), 덱스트로오스 부형제(excipient dextrose), 과당(fructose), 만니톨(mannitol), 사카린(saccharin), 사카린 칼슘(calcium saccharin), 사카린 나트륨(sodium saccharin), 솔비톨(sorbitol), 액제 솔비톨(solution sorbitol), 자당(sucrose), 압축 가능한 설탕(compressible sugar),제과용 설탕(confectioner=s sugar), 시럽(syrup)) ; 정제 결합제 (아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 포도당액(liquid glucose), 구아검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyi methylcellulose), 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드(polyehylene oxide), 포비돈, 호화 전분(pregelatinized starch), 시럽) ; 정제 및/또는 캡슐 희석제 (탄산칼슘, 이인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 삼인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 황산칼슘(calcium sulfate), 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스,덱스트레이트, 덱스틴(dexttin), 덱스트로오스 부형제(dextrose excipient), 과당, 카올린(kaolin), 젖당, 만니톨, 솔비톨, 전분, 호화전분, 자당, 압축 가능한 설탕(compressible sugar), 제과용 설탕(confectioner=s sugar)) ; 정제 붕괴제(Tabletdisintegrants) (알긴산, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 코스포비돈(corspovidone), 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 소디움 스타치 글리콜산(sodium starch glycolate), 전분, 호화전분) ; 정제 및/또는 캡슐 윤활제 (칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 경광유(light mineral oil), 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 스테아릴푸마르산(sodium stearylfumarate), 스테아르산, 정제된 스테아르산, 활석, 수소화 야채 오일(hydrogenated vegetable oil), 스테아린 아연(zinc stearate)) ; 강화제(Tonicity agent) (덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 염화나트륨) ; 부형제(Vehicle): 풍미(flavored) 및/또는 단맛이 첨가됨(sweentened) (방향족 엘릭시르(aromatic elixir), 복합 벤즈알데히드 엘릭시르(compound benzaldehyde elixir), 이소-알코올계 엘릭시르(iso-alcoholic elixir), 페퍼민트 수, 솔비톨 용액, 시럽, 톨루 발삼 시럽) ; 부형제 :-유성 (아몬드 오일, 옥수수유, 면실유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트, 광유(mineral oil), 경광유(light mineral oil), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 옥틸도데칸올, 올리브유, 땅콩 기름, 페르식 오일(persic oil), 참기름, 콩기름, 스쿠알렌) ; 부형제(Vehicle): 고형 담체 (구형 설탕) ; 부형제 :살균 (주사용 정균 와텍스(Bacteriostatic watex for injection), 정균용 염화나트륨 주사제(bacteriostatic sodium chloride injection)) ; 점도강화제(Viscosity-increasing) (현탁화제 참조) ; 발수제(시클로메티콘(cyclomethicone), 디메티콘(dimethicone), 시메티콘(simethicone)) ;및 습윤제 및/또는 가용화제(Wetting and/or solubilizing agent) (염화 벤즈알코늄(benzalkoniutn chloride), 염화 벤제토늄(benzethonium chloride), 염화 세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride), 도큐세이트 나트륨(docusate sodium), 논옥시놀(nonoxynol) 9, 논옥시놀 10, 옥톡시놀(octoxynol) 9, 폴록사머(poloxamer), 폴리옥실(polyoxyl) 35 피마자유, 폴리옥실 40, 수소화 피마자유, 스테아린 폴리옥실 50(polyoxyl 50 stearate), 폴리옥실 10 올레일 에테르(polyoxyl 10 oleyl ether), 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르(cetostearyl ether), 스테아린 폴리옥실 40, 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 솔비타모노라우리에이트(sorbitanmonolaureate), 솔비타모노올리에이트(sorbitanmonooleate), 솔비타모노팔미테이트(sorbitanmonopalmitate), 솔비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalitate), 솔비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 틸록사폴(tyloxapol)). 본 목록은 완전한 것으로 작성된 것이 아니고, 대표적인 부형제 유형과 본 발명의 경구 형태에 사용될 수 있는 특별한 부형제의 예를 보여주는 것에 불과하다.
칼슘이나 마그네슘 비누를 포함한 일반적으로 허용되는 약학적 윤활제의 유효한 양이 바람직하게는 정제와 같은 고형의 경구 복용 형태로 약물이 코팅된 부형제를 압축하기 전에 성분의 혼합물(약물 포함)에 첨가된다. 적합한 윤활제의 예는 고형의 복용 형태의 중량의 약 0.5 내지 약 3%의 양의 스테아린 마그네슘(magnesium stearate)이다. 특별히 바람직한 윤활제는 펜웨스트 파마슈티칼 사(Penwest Pharmaceuticals Co.)에서 만든 프루브 7 (Pruv7)이라는 상품명으로 판매되고 있는 소디움 스테아릴 푸마르산(sodium stearyl fumarate), NF이다.
제약 기술에서 직접적인 압축 희석제는 광범위하게 사용되고 있고 본 발명의 약물이 코팅된 부형제를 포함하는 고형의 경구 형태인 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 직접적인 압축 희석제는 다양한 판매처로부터 얻을 수 있다. 기 제조된 직접적인 압축 부형제의 예는 엠코셀(Emcocel7)(비정질 셀룰로오스, 엔.에프.), 엠덱스(Emdex7(덱스트레이트, 엔.에프.), 탭-파인(Tab-Fine7)(자당, 과당 및 덱스트로오스를 포함한, 다수의 직접 압축 당류)을 포함하며, 모두 뉴욕, 패터슨에 있는 펜 웨스트 파마슈티칼 사로부터 판매되고 있다. 다른 직접 압축 희석제는 다음을 포함한다:뉴저지, 유니온의 셰필드 화학(Sheffield Chemicals, Union, N.J.07083)의 안히드로우스 락토오스(Anhydrous lactose)(락토오스, 엔.에프., 무수 직접 정제화(anhydrous direct tableting) ;독일 프랑트푸르트(메인) D-600 에 위치한 데구사(Degussa)에서 제조하는 엘셈즈(Elcems7) G-250(분말 셀룰로오스)); 바나부, WI 53913에 위치한 퍼모스트 웨이 프로덕츠에서 제조하는 패스트-플로-락토오스7(Fast-Flo Lactose7)(락토오스, 엔.에프., 스프레이 건조됨); 무스카틴, IA 52761에 위치한 그레인 프로세싱 사에서 제조되는 말트린(Maltrin7)(응결된 말토덱스트린); 645, 5번가, 뉴욕 10022에 위치한 로퀴트 사에서 제조되는 네오소르브(Neosorb) 607(솔비톨, 엔.에프., 직접 압축); 펜사우켄, 뉴저지 08110에 위치한 인그리디언트 테크놀러지, 잉크.에서 제조되는 누-탭7(Nu-Tab)(압축가능한 설탕, 엔.에프.); 뉴욕, N.Y.10020에 위치한 가프사에서 제조되는 폴리플라스돈 XL7(Polyplasdone XL)(크로스포비돈, 엔.에프., 카르복시메틸 스타치); 리틀 폴스, N.J.07424에 위치한 게네리켐사에서 제조되는 프리모젤7(Primojel)(소디움 스타치 글리콜산, 엔.에프., 카르복시메틸 스타치); 패터슨, N.Y. 10512에 위치한 펜 웨스트 파마슈티칼스 사에서 제조되는 솔카 플락7(Solka FloC) (셀룰로오스 뭉치); 바나부, WI 53913에 위치한 퍼모스트 웨이 프로덕츠와 홀랜드의 베흐겔에 위치한 DMW 사에서 제조하는 스프레이-드라이드 락토오스7( 락토오스, 엔.에프., 스프레이 건조됨) ; 웨스트 포인트, PA 19486에 위치한 콜로콘 잉크.에서 제조되는 스타-알엑스 15007 (Sta-Rx 1500)(전분 1500) (호화 전분, 엔.에프., 압축).
본 발명에 따른 약학적 산물이 파라아세타몰(paracetamol)을 포함하는 경우, 통증 치료를 위한 약제에서 사용될 수 있다.
가장 적합한 경로는 일반적으로 환자의 상태와 치료 대상인 질병에 따라 좌우되나,본 발명에 따른 약학적 산물은 특히, 경구 투여에 적합하다. 본 발명에 의해 제공되는 약학적 산물은 또한 코, 구강, 또는 경피 투여인지의 여부에 관계없이, 에어로졸에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 약학적 산물의 환자에게 투여될 정확한 양은 담당 의사에 의해 결정될 사항이나, 사용되는 복용량은 환자의 연령 및 성별, 치료대상인 구체적인 질병과 투여 경로와 같은 다수의 인자에 의해 결정될 것이다.
특정의 실시예에서, 본 발명의 산물은 위장 침착용 약제의 전달을 위한 약물 전달 시스템에서 사용될 수 있다. 그와 같은 시스템은 본 명세서에서 기술된 산물의 복수 개의 단위 복용량을 포함하는 다중 단위 복용량 정량 장치(a multiple unit dosing device)를 포함할 수 있고, 본 발명의 약학적 산물은 조제된 복수 개의 입자들의 폐 침착을 최소화하기 위해 평균 입자 크기가 10㎛보다 크며 약제의 유효 복용량이 환자의 폐 저부에 전달될 수 없도록 하기 위해 1mm보다 작다. 약물 전달 시스템은 산물의 단위 복용량을 환자의 구강으로 투여하기 위해 사용될 수 있고(생체 내(in-vivo)) 또는 단위 복용량을 추후의 위장 침착을 위한 중간 수용체(생체 외(ex-vivo))에 분배하기 위해 사용될 수 있다. 경구 투약용 분말을 위한 구강 약물 전달 시스템과 장치는 발명의 명칭이 "경구 약물 전달의 또는 그와 관계된 개선"인 WO 01/64812와 PCT/IB02/03590O 및 2002년 3월 7일에 출원되고 명칭이 "약물 저장 및 전달 장치"인 미국 가출원 No. 60/362,307l에 개시되어 있다; 본 출원들의 명세서에 기재된 사항은 모두 전체로써 본 명세서에 포함된다. 특정 실시예에서, 본 발명의 산물은 위장 침착을 위한 약물의 복수 회의 복용량을 전달하기 위한 약물 전달 시스템 제조 방법을 제공하는데, 산물이 구강 내에 도달했을 때, 폐에 상당한 양으로 침착되지 않는 방식으로 본 명세서에 기술된 산물을 제조하는 단계가 포함되고; 조제된 복수 개의 단위 복용량의 전달을 위해 1회 단위 복용량을 계량할 수 있는 장치에 놓는 단계를 포함한다.
마지막으로, 본 발명에 의해 추가적으로 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 그 방법은 환자에게 본 발명에 따른 약학적 산물을 치료에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 복수의 값, 범위, 및 경계값들이 주어진 경우, 각각은 개별적으로 바람직한 것으로 간주되어야 하고, 따라서, 본 발명의 개별적인 바람직한 실시예 또는 특징으로 간주되어야 한다. 더욱이, 반대의 경우가 명확하게 불가능한 것이 아닌 한, 그러한 값들의 모든 가능한 조합은 본 명세서에 의해 개별적으로 개시된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 부형제의 물리적 및 화학적 성질은 그들이 약학적으로 허용가능한 산물의 제조를 위한 사용에 적합하게 하며, 바람직하게는 경구 투여용 약학적 산물의 제조를 위한 사용에 적합하게 하는 것으로 이해되어야 한다.
이제 본 발명은 다음의 실시예를 통해 추가적으로 설명되며, 본 실시예들은 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
주형을 갖는 인산칼슘 구조의 제조(구조물 형성)
실시예 1에서 1.55% w/w 덱스트란이 2몰의 인산나트륨 수용액 7mL에 추가되었다. 위의 용액은 폴리머의 용해를 촉진하기 위해 수조에서 70도까지 데워지고 강하게 교반 되었다. 덱스트란이 완전히 용해되면, 용액은 맑아졌다. 이 단계에서 4M의 염화칼슘 수용액 1mL가 방울 단위로 반응 용기에 첨가되었다. 그 후에 교반이 중단되고 반응 용기를 수조에서 제거하여 실온까지 냉각되게 하였다. 표본은 반응 용기 내의 내용물이 응결되도록 48시간 방치되었다.
제올(Jeol) 5600 주사전자현미경을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 고형 물질이 조심스럽게 벌크 표본으로부터 분리되고, 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적은 쿨터 SA3100 상에서 BET 방법을 사용하여 측정되었다.
약 1 그램의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 측정 챔버로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 본 측정은 재현성을 확인하기 위해 3회 반복 실시되었다.
실시예 1의 주사전자현미경 이미지:
도 1은 70배의 확대배율에서 촬영된 것이고, 도 2는 60배의 확대배율에서 촬영되었다. 도 1과 도 2의 이미지는 모두 그 물질 내에 존재하는 일차 구조를 보여준다. 그 물질은 주로 부정형의 1-100㎛ 범위에 속하는 입자들로부터 형성된 일차벽 구조로 구성되는 것으로 관찰된다. 일차벽 구조는 10-200㎛ 범위의 일차 세공 구조를 한정한다. 도 3은 1400배의 확대배율에서 촬영되었다. 이 확대배율에서, 일차입자들은 부정형의 형상과 매끈한 표면을 갖는 것이 명확하게 파악될 수 있다. 보다 큰 일차 입자들 사이에 채워져 있는 것은 이차 구조를 한정하는 약 1㎛ 크기의 입자들이다. 이차구조 내부에는 극소수의 세공이 관찰되고 이 세공들은 크기는 1㎛ 정도이다.
BET 흡광도 측정을 통해 비표면적이 0.4m2/g이 파악되었다.
일차 벽 구조를 한정하는 입자들은 크고 매우 낮은 표면 거칠기를 보인다. 이와 같은 두 가지 인자들이 결합되면 본 표본에 대해 측정된 상대적으로 낮은 비표면적이 얻어진다. 그러나, 그 물질은 수용액 용해도가 낮은 약물을 안정화시키는 데 필요한 개방 구조를 가지며, 저 복용량 화합물(low dosage compound)에 대해 유리할 수 있다. 이차 구조가 이 물질 내부에 존재하더라도, 세공(작은 세공 크기)의 접근 불가능성 때문에 본 물질은 정제인 고형의 복용 형태에서 단일의 부형제로 (즉, 추가적인 (압축될 수 있는) 약학적 부형제의 포함 없이) 사용될 수 없을 것이다.
실시예 2
주형을 갖는 인산칼슘 구조의 제조 (구조물 형성)
실시예 2에서, 2.69% w/w의 산탄컴이 2몰의 인산나트륨 용액 7mL에 첨가되었다. 위의 용액은 폴리머의 용해를 촉진하기 위해 수조에서 70℃까지 데워지고 강하게 교반 되었다. 크산탄 검이 완전히 용해되면, 용액은 맑아졌다. 이 단계에서 4M의 염화칼슘 수용액 1mL가 방울 단위로 반응 용기에 첨가되었다. 그 후에 교반이 중단되고 반응 용기를 수조에서 제거하여 실온까지 냉각되게 하였다. 표본은 반응 용기 내의 내용물이 응결되도록 24시간 방치되었다.
제올 5600 주사전자현미경을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 고형 물질이 조심스럽게 벌크 표본으로부터 분리되고, 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적은 쿨터 SA3100 상에서 BET 방법을 사용하여 측정되었다.
약 1 그램의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 측정 챔버로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 본 측정은 재현성을 확인하기 위해 3회 반복 실시되었다.
실시예 2의 주사전자현미경 이미지:
도 4는 50배의 확대배율에서 촬영되었고 물질 내에 존재하는 일차 벽 구조를 보여준다. 일차벽들은 50-500㎛범위에 있으며, 10-500㎛ 범위의 일차세공 크기를 한정한다. 도 5는 270배의 확대 배율에서 촬영되었고, 일차 벽의 조성을 보다 상세하게 보여준다. 일차 입자들은 두 개의 크기 분포로 분류되는 것으로 관찰된다. 10-50㎛ 범위에 있는 큰 입자들과 0.5-5㎛ 범위에 있는 작은 입자들이 있다. 도 6은 1300배의 확대 배율로 촬영되었고 도 5의 발견사항을 지지한다. 도 6에서는 0.1-1㎛의 범위에 있는 세공의 이차 세공구조와 함께 높은 표면 거칠기가 관찰된다. BET 흡광도 측정을 통해 비표면적이 2.1 m2/g임이 파악되었다.
높은 확대 배율에서 일차 벽 구조는 0.5-50㎛ 범위에 있는 입자들로 구성되어 있는 것이 관찰되며, 이 입자들은 1㎛ 미만의 세공의 이차 세공 구조를 한정한다. 이차 구조의 비표면적에 대한 기여는 상당하나, 물질의 비표면적은 일차 벽 구조의 크기 때문에 기대되는 것보다 낮다. 이 물질은 수용액 용해도가 낮은 약물을 안정화시키기 위해 요구되는 개방 구조를 가지며 저 복용량 화합물의 분말 전달, 캡슐, 및 정제에 유용할 수 있다.
실시예 3
주형을 갖는 인산칼슘 구조의 제조(구조물 형성)
실시예 3에서, 3.69% w/w의 아카시아검이 2몰의 인산나트륨 용액 7mL에 첨가되 었다. 위의 용액은 폴리머의 용해를 촉진하기 위해 수조에서 70℃까지 데워지고 강하게 교반되었다. 아카시아검이 완전히 용해되면, 용액은 맑아졌다. 이 단계에서 4M의 염화칼슘 수용액 1mL가 방울 단위로 반응 용기에 첨가되었다. 그 후에 교반이 중단되고 반응 용기를 수조에서 제거하여 실온까지 냉각되게 하였다. 표본은 반응 용기 내의 내용물이 응결되도록 24시간 방치되었다.
제올 5600 주사전자현미경을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 고형 물질이 조심스럽게 벌크 표본으로부터 분리되고, 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적은 쿨터 SA3100 상에서 BET 방법을 사용하여 측정되었다.
약 1 그램의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 측정 챔버로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 본 측정은 재현성을 확인하기 위해 3회 반복 실시되었다.
실시예 3의 주사전자현미경 이미지:
도 7은 220배의 확대배율에서 촬영되었고, 물질 내의 일차 벽 구조를 보여준다. 일차 벽들은 10-100㎛의 범위에 있는 일차세공크기를 한정하는 50-200㎛의 범위에 있는 것으로 관찰된다. 일차 벽 구조는 매끈하고, 부정형의 형상을 가지며, 1-30㎛의 범위에 있는 입자들로 구성된다. 도 8은 650배의 확대 배율에서 촬영되었고 일차 벽의 조성을 보다 상세하게 보여준다. 이차 세공 구조는 보다 작은 이차 입자들 사이의 공간이 아닌, 일차 입자들 사이에 있는 간극으로써 형성되며, 0.1㎛의 범위에 있는 것으로 관찰된다.
BET 흡광도 측정을 통해 비표면적이 0.2m2/g임이 파악되었다.
높은 확대 배율에서 일차 벽 구조는 1-30㎛ 범위에 있는 입자들로 구성되어있는 것이 관찰되며, 이 입자들은 1㎛ 미만의 세공의 이차 세공 구조를 한정한다. 이차 구조의 비표면적에 대한 기여는 상당하나, 물질의 비표면적은 일차 벽 구조의 크기 때문에 기대되는 것보다 낮다. 이 물질은 수용액 용해도가 낮은 약물을 안정화시키기 위해 요구되는 개방 구조를 가지며 저 복용량 화합물의 분말 전달, 캡슐, 및 정제에 유용할 수 있다.
실시예 4
주형을 갖는 인산칼슘 구조의 제조 (구조물 형성)
실시예 4에서, 4.5% w/w의 아카시아검이 2몰의 인산나트륨 수용액 500mL에 첨가되었다. 위의 용액에 5% w/w 탄산칼슘에 불용성 벌킹제로 첨가되었다. 위의 용액은 폴리머의 용해를 촉진하기 위해 수조에서 70℃까지 데워지고 강하게 교반되었다. 크산탄 검이 완전히 용해되면, 용액은 맑아졌다. 이 단계에서 4M의 염화칼슘 수용액 100mL가 방울 단위로 반응 용기에 첨가되었다. 그 후에 교반이 중단되고 반응 용기를 수조에서 제거하여 실온까지 냉각되게 하였다. 반응 용기로부터 과량의 용매를 따라내어 버리고 고형 표본은 고체가 건조되도록 60℃, 진공상태에서 96시간 동안 방치되었다.
제올 6310 주사전자현미경을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 고형 물질이 조심스럽게 벌크 표본으로부터 분리되고, 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적은 쿨터 SA3100 상에서 BET 방법을 사용하여 측정되었다.
약 1 그램의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 측정 챔버로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 본 측정은 재현성을 확인하기 위해 3회 반복 실시되었다.
실시예 4의 주사전자현미경 이미지:
도 9는 1500배의 확대배율에서 촬영되었고 물질 내에 존재하는 일 차벽 구조를 보여준다. 일차 벽은 5-20㎛ 범위에 있는 일차세공크기를 한정하는 10-50㎛ 범위에 있는 것으로 관찰된다. 일차 벽 구조는 외형상 '솜털'같이 보이고, 부정형의 형상을 가지며, 1-10㎛범위에 있는 입자들을 포함한다. 도 10은 10000배의 확대배율에서 촬영되었고 일차 벽의 조성을 보다 상세히 보여준다. 일차입자들은 1㎛ 미만의 범위에 있는 작은 입자들과 두께가 약 100nm이고 길이가 0.1-2㎛인 장대 바늘 모양의 입자들의 조합으로 구성된다. 이와 같은 이차입자들은 1㎛와 동일하거나 작은 이차세공 구조를 한정한다.
BET 흡광도 측정을 통해 비표면적이 13.4m2/g임이 파악되었다.
실시예 5
용매 증발을 통한 약물의 구조물로의 도포
실시예 5에서, 실시예 1-4의 구조물을 취하여 50-500㎛범위에 속하는 크기에 따른 분류군을 회수하기 위해 체(sieve stack)를 통과시킨다. 적절한 크기의 분류군에 속하는 2.7g이 갈색 유리 반응기 내에서 1-5mL 에탄올(분석용 등급)에 300mg의 니페디핀(Nifedipine)을 포함하는 용액에 첨가된다. 그 후, 현탁액이 고형물질의 완전한 습윤을 위해 10분간 초음파 수조(ultrasonic bath)에서 초음파 처리된다. 반응 용기는 진공 오븐으로 이동되어 진공상태에서 30-50 ℃ 사이의 온도까지 최대 24시간 가열하여 에탄올을 완전히 제거시킨다.
실시예 1-4의 구조물의 코팅은 HPLC와 USP 형 IV 용해도 테스팅에 의해 확인된다.
실시예 6
동결 건조를 통한 약물의 구조물로의 도포
실시예 6에서, 실시예 1-4의 구조물을 취하여 50-500㎛범위에 속하는 크기에 따른 분류군을 회수하기 위해 체(sieve stack)를 통과시킨다. 적절한 크기의 분류군에 속하는 2.7g이 갈색 유리 반응기 내에서 1-5mL 에탄올(분석용 등급)에 300mg의 니페디핀(Nifedipine)을 포함하는 용액에 첨가된다. 그 후, 현탁액이 고형물질의 완전한 습윤을 위해 10분간 초음파 수조(ultrasonic bath)에서 초음파 처리된다. 반응 용기는 결정화 디쉬로 이동되어 Virtis Advantage 동결 건조 장치 내에 놓여진다. 에탄올의 완전한 제거를 위해서 표본은 어는점보다 낮은 온도에서 3시간, 어는점에서 3시간 방치되며, 최종적으로 실온에서 방치된다.
실시예 1-4의 구조물의 코팅은 HPLC와 USP 형 IV 용해도 테스팅에 의해 확인된다.
실시예 7
스프레이 건조를 통한 약물의 구조물로의 도포
실시예 7에서, 실시예 1-4의 구조물을 취하여 50-500㎛범위에 속하는 크기에 따른 분류군을 회수하기 위해 체(sieve stack)를 통과시킨다. 적절한 크기의 분류군에 속하는 27g이 갈색 유리 반응기 내에서 10-50mL 에탄올(분석용 등급)에 3g의 니페디핀(Nifedipine)을 포함하는 용액에 첨가된다. 그 후, 현탁액이 고형물질의 완전한 습윤을 위해 10분간 초음파 수조(ultrasonic bath)에서 초음파 처리된다. 반응 용기의 내용물은 90도에서 1-5mL/min의 속도에서 Buchi 미니 스프레이 드라이어를 통해 펌핑되어, 코팅된 구조물의 입자들이 제조된다.
실시예 1-4의 구조물의 코팅은 HPLC와 USP 형 IV 용해도 테스팅에 의해 확인된다.
실시예 8
고형의 복용 형태의 제조(분말)
실시예 8에서 실시예 5-7 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 약물이 코팅된 구조물은 고형의 경구 복용 형태(이 경우, 예를 들면, 분말)를 제조하기 위해 사용된다. 분말 복용 형태의 경우, 약물이 코팅된 구조물(1-50% w/w에 속하는 농도로 코팅된다)은 직접 분말로써 전달된다.
실시예 9
고형의 복용 형태의 제조(캡슐)
실시예 9에서 실시예 5-7 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 약물이 코팅된 구조물은 고형의 복용 형태(이 경우, 예를 들면, 캡슐)를 제조하기 위해 사용된다. 캡슐 복용 형태의 경우, 이하에 나열된 성분들이 함께 혼합되어 캡슐 안에 채워진다.
0.25 % w/w 윤활제 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; < 3 % w/w 붕괴제 예. 소디움 스타치 글리콜레이트(필요한 경우); 필요한 양의 흐름/패킹 촉진제 예를 들면, 스타치15 (필요한 경우); 필요한 양의 코팅된 구조물 (1-50 % w/w 사이의 수준에서 코팅된다) (희석제와 코팅된 구조물의 농도는 약물 부하 농도에 따라 변할 것이다).
실시예 10
고형의 복용 형태의 제조(대형 정제)
실시예 10에서 실시예 5-7 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 약물이 코팅된 구조물은 고형의 경구 복용 형태(이 경우, 예를 들면, 대형 정제 > 250 mg 정제 중량, 희석제의 첨가 없이 자체적으로 압축된 정제)를 제조하기 위해 사용된다. 대형 정제 형태의 경우, 이하에 나열된 다음과 같은 성분들이 함께 혼합되고 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축된다.
0.5 % w/w 윤활제 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 3 % w/w 붕괴제 예. 소디움 스타치 글리콜레이트; 96.5 % w/w 코팅된 구조물 (1-50 % w/w 사이의 수준에서 코팅된다).
실시예 11
고형의 복용 형태의 제조(소형 정제)
실시예 11에서 실시예 5-7 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 약물이 코팅된 구조물은 고형의 경구 복용 형태(이 경우, 예를 들면, 소형 정제 < 250 mg 정제 중량 )를 제조하기 위해 사용된다. 소형 정제 형태의 경우, 이하에 나열된 다음과 같은 성분들이 함께 혼합되고 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축된다.
0.5 % w/w 윤활제 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트; 3 % w/w 붕괴제 예. 소디움 스타치 글리콜레이트; 필요한 양의 희석제 예를 들면,예를 들면,질 셀룰로오스 또는 젖당; 필요한 양의 코팅된 구조물 (1-50 % w/w 사이의 수준에서 코팅된다) (희석제와 코팅된 구조물의 농도는 약물 부하 농도에 따라 변할 것이다.
실시예 12
실시예 12에서, 실시예 4에 따라 제조된 구조물을 300-600㎛범위에 속하는 크기에 따른 분류군을 회수하기 위해 체(sieve stack)를 통과시켰다. 0.03 몰/리터의 농도로 에탄올에 니코페딘이 용해된 용액 10ml에 구조물 95% w/w이 첨가되었다. 그 후, 현탁액이 고형물질의 완전한 습윤을 위해 10분간 초음파 수조(ultrasonic bath)에서 초음파 처리된다. 표본 용기는 모든 에탄올이 증발될 때까지 80도의 수조에서 데워졌다. 그 후, 표본 용기는 오븐으로 옮겨져서 60도에서 30분간 가열되어 표본은 완전히 건조되었다.
구조물의 코팅은 HPLC와 USP 형 IV 용해도 테스팅에 의해 확인된다. 실시예 12에 의한 방법에 대한 HPLC와 USP형 IV 용해도 테스팅 결과는 다음과 같았다:
HPLC
함유량의 균일도는 존스 지네시스 컬럼(Jones Genesis column) (C18 4㎛, 150 x 4.6 mm ID)을 사용한 HPLC에 의해 결정되었다. 이동상(mobile phase)은 50:40:10 탈이온수:메탄올:아세토니트릴이었다. 니페디핀이 코팅된 부형제의 30mg 표본이 50:50 아세토니트릴:탈이온수에 용해되었다. 10㎕씩 투입되었고 결과로 얻어진 피크가 알려진 농도의 니페디핀 USP 표준과 비교되었다.
모든 경우에, 니페디핀 농도는 2.5±0.5 % w/w로 파악되었다.
용해도 데이터
USP 타입 IV 용해도 테스팅은 소탁스(Sotax) CE70 용해 장치를 사용하여 37도에서 32mL/min의 속도로 6 시간 동안 실시되었다. 각 테스트에서 니페디핀이 코팅된 부형제 표본 200mg과 pH 6.8 인산염 완충액 1L가 사용되었다. 각 용액의 흡광도는 238nm에서 측정되었다. 알려진 농도 표준과의 비교 결과, 완전히 용해된 경우, 0.316의 흡광도를 얻을 수 있다는 것이 파악되었다. 85% 내지 90% (2.25-2. 125mg)의 용해가 6시간 동안,테스트된 4개의 표본에서 이루어졌다. 6시간 동안 테스트된 4개의 표본에 대한 용해도 결과는 도 11에 나타나 있다.
니페디핀이 코팅된 부형제의 용해도 결과와 USP급 니페디핀의 용해도를 비교하기 위해, USP급 니페디핀이 용해도 테스트의 대상이 되었다. USP급 니페디핀의 용해도를 테스트하기 위해 두 개의 용기가 사용되었다. 각 테스트에서 10mg의 USP급 니페디핀이 사용되었다. 위에서 언급된 코팅된 부형제와 USP급 니페디핀의 용해도 테스트 조건은 모두 동일했다. USP급 니페디핀의 용해도 테스트 결과는 도 12에 나타나 있다. USP급 니페디핀의 용해도 테스트 결과는 약 0.16-0.18의 흡광도에 의해 알 수 있듯이, 6시간 후에 약 50%(1.25mg)이 용해되었다.
두 개의 용해도 프로파일을 비교하면, 니페디핀이 코팅된 부형제의 용해 속도는 순수한 약물(USP급 니페디핀)의 용해 속도의 2배 정도임을 알 수 있다.
실시예 13
라텍스 비즈를 세공 형성제로 사용한 인산칼슘/크산탄 검 매트릭스의 제조.
일반적인 방법
망상형 구조의 제조
0.5 내지 5% 중량/부피의 약학적으로 승인받은 검이 15 내지 50% 중량/부피의 인산나트륨의 수용액에 용해된다. 이 용액에 0.5 내지 5% 중량/부피의 탄산칼슘이 첨가된다. 젖은 상태의 매스가 회수될 수 있을 때까지 표본이 건조되게 하여 직경이 0.1 내지 10㎛인 라텍스 비즈가 약하게 응결된다. 그 후, 0.05 내지 1% 중량/부피의 약하게 응결된 라텍스 비즈가 용액에 첨가된다. 그 분산액이 강하게 교반되고 1 내지 20% 중량/부피의 20 내지 75% 중량/부피의 염화칼슘 수용액이 여기에 첨가된다. 결과적으로 얻어진 고형 물질은 15 내지 80℃에서 건조되고, 적당한 부피의 아세톤에 첨가되고 15분 내지 24시간 동안 교반된다. 그 후 표본이 여과되고, 미끈한(free flowing) 분말을 생성하기 위해 건조되어 분쇄된다.
전자현미경
제올 6310 주사전자현미경(SEM)을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 분쇄된 물질이 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적은 배크만 쿨터(Backman Coulter) SA3100 표면적 및 세공 크기 분석기를 사용하여 측정되었다. 0.075 내지 1.5 그램의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 미리 건조된 3ml 유리 표본 튜브로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 측정 전에 표본은 60℃에서 10시간 동안 건조되었다. 측정은 10개의 압점(pressure point)에 대해, 질소가스와 BET 공식을 사용하여 이루어졌다. 각 표본에 대해 최소한 3회 측정이 이루어졌다.
구체적인 방법:
(a) 17. 2g의 인산나트륨이 50ml의 탈이온수에 용해되었다. 이 용액에 1.0g의 크산탄 검과 1.0g의 탄산칼슘이 첨가되었다. 용액은 크산탄 검이 용액 내에서 완전히 용해될 때까지 교반되었다. 0. 1g의 직경이 300㎛인 라텍스 비즈가 용액에 첨가되었다. 그 분산액은 강하게 교반되었고 10ml의 탈이온수에 용해된 5.28g의 염화칼슘을 포함하는 수용액이 방울단위로 첨가되었다. 결과적으로 얻어진 고형물질은 실온 및 대기압에서 건조되었다. 완전한 건조 후에, 그 물질은 라텍스 비즈를 용해시키기 위해 적절한 부피의 아세톤에 첨가되었고, 밤새 교반 되었다. 그 후, 아세톤을 제거하기 위해 표본은 여과되고 건조되었다. 본 방법에 의해 제조된 구조의 비표면적은 질소흡수에 의해 0.1-15m2/g의 범위에 있음이 파악되었다.
(b) 17. 2g의 인산나트륨이 50ml의 탈이온수에 용해되었다. 이 용액에 1.0g의 크산탄 검과 1.0g의 탄산칼슘이 첨가되었다. 용액은 크산탄 검이 용액 내에서 완전히 용해될 때까지 교반되었다. 직경이 3㎛인 라텍스 비즈의 10 중량% 현탁액 2ml가 용액에 첨가되었다. 그 분산액은 강하게 교반되었고 10ml의 탈이온수에 용해된 5.28g의 염화칼슘을 포함하는 수용액이 방울단위로 첨가되었다. 결과적으로 얻어진 고형물질은 실온 및 대기압에서 건조되었다. 완전한 건조 후에, 그 물질은 라텍스 비즈를 용해시키기 위해 적절한 부피의 아세톤에 첨가되었고, 밤새 교반 되었다. 그 후, 아세톤을 제거하기 위해 표본은 여과되고 95℃에서 밤새 건조되었다. 비표면적은 BET 공식을 이용하여 질소흡수에 의해 측정되었고 21.3m2/g으로 파악되었다.
실시예 13의 주사전자현미경 이미지
도 13은 180배의 확대 배율에서 촬영된 주사전자현미경 이미지이고, 실시예 (a)에서 제조된 물질을 보여준다. 이 물질은 인산칼슘을 합체하는 직경이 300nm인 구형의 세공의 무리를 포함한다. 개별적인 무리들은 2-50㎛ 범위의 일차 세공구조를 한정하는 연속적인 구조를 형성하기 위해 상호 간에 접하고 있다. 도 14는 800배의 확대배율에서 촬영된 것이고 본 실시예에서 주어진 일반적인 지시에 따른 방법에서 포로젠(porogen)으로써 약 2㎛ 크기의 라텍스 입자를 사용하여 제조된 인산칼슘의 단일 무리를 보여준다. 그 무리를 형성하는 개개의 인산칼슘의 집합체가 명확하게 관찰될 수 있다.
실시예 14
인산칼슘과 탄산칼슘/난백 매트릭스의 제조
일반적인 방법
미리 형성된 입자를 이용한 망상형 구조의 제조
5 내지 20g의 탄산칼슘이나 인산칼슘인 무기 입자들이 5 내지 10% 중량/부피의 난백을 포함하는 10ml의 용액에 첨가된다. 준비된 현탁액은 입자들의 습윤을 위해 30분간 강하게 교반된다. 현탁액은 혼합물에 공기를 섞기 위해 국내산 켄우드 푸드 믹서를 사용하여 고속에서 휘젓는다. 휘젓는 작업(Whisking)은 표본 내에서 변형시킬 수 있는 울퉁불퉁함이 관찰되고 거품이 형성될 때까지 수행된다. 그 거품은 오븐으로 옮겨지고 40 내지 100℃에서 12 내지 24시간 동안 가열된다. 그리고나서 그 물질은 실온으로 냉각되고 분말을 생성하기 위해 거칠게 분쇄된다.
인-시투 침전을 이용한 망상형 구조의 제조 0.1 내지 10mol/dm3의 탄산나트륨이나 인산나트륨 용액 1 내지 10ml가 5 내지 10% 중량/부피의 난백을 포함하는 10ml의 용액에 첨가된다. 준비된 현탁액은 평형 상태에 도달되도록 하기 위해 최대 10분간 강하게 교반된다. 현탁액은 혼합물에 공기를 섞기 위해 국내산 켄우드 푸드 믹서를 사용하여 고속에서 휘젓는다. 휘젓는 작업(Whisking) 동안, 0.1 내지 10mol/dm3의 염화칼슘 용액 1 내지 10ml가 방울단위로 첨가된다. 휘젓는 작업은 표본 내에서 변형될 수 있는 울퉁불퉁함이 관찰되고 거품이 형성될 때까지 수행된다. 그 거품은 오븐으로 옮겨지고 40 내지 100℃에서 12 내지 24시간 동안 가열된다. 그리고나서 그 물질은 실온으로 냉각되고 분말을 생성하기 위해 거칠게 분쇄된다.
전자현미경
제올 6310 주사전자현미경(SEM)을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 분쇄된 물질이 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적 결정
비표면적은 배크만 쿨터(Backman Coulter) SA3100 표면적 및 세공 크기 분석기를 사용하여 측정되었다. 0.075 내지 1.5 g의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 미리 건조된 3ml 유리 표본 튜브로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 측정 전에 표본은 60℃에서 10시간 동안 건조되었다. 측정은 10개의 압점(pressure point)에 대해, 질소가스와 BET 공식을 사용하여 이루어졌다. 각 표본에 대해 최소한 3회 측정이 이루어졌다.
구체적인 방법
(a) 제조 : 10g의 탄산칼슘 입자들이 10% w/w의 난백을 포함하는 10ml의 용액에 첨가된다. 준비된 현탁액은 입자들의 완전한 습윤을 위해 30분간 강하게 교반된다. 현탁액은 혼합물에 공기를 섞기 위해 국내산 켄우드 푸드 믹서를 사용하여 고속에서 휘저어진다. 휘젓는 작업(Whisking)은 표본 내에서 변형될 수 있는 울퉁불퉁함이 관찰되고 거품이 형성될 때까지 수행된다. 그 거품은 오븐으로 옮겨지고 60℃에서 12시간 동안 가열된다. 그리고나서 그 물질은 실온으로 냉각되고 분말을 생성하기 위해 거칠게 분쇄된다.
결과: 본 방법에 의해 제조된 이 물질의 비표면적은 질소흡수에 의해 4.4m2/g으로 파악되었다.
(b) 제조 : 5g의 탄산칼슘 입자들이 5% w/w의 난백을 포함하는 15ml의 용액에 첨가된다. 준비된 현탁액은 입자들의 완전한 습윤을 위해 30분간 강하게 교반된다. 현탁액은 혼합물에 공기를 섞기 위해 국내산 켄우드 푸드 믹서를 사용하여 고속에서 휘저어진다. 휘젓는 작업(Whisking)은 표본 내에서 변형될 수 있는 울퉁불퉁함이 관찰되고 거품이 형성될 때까지 수행된다. 그 거품은 오븐으로 옮겨지고 40 ℃에서 24시간 동안 가열된다. 그리고나서 그 물질은 실온으로 냉각되고 분말을 생성하기 위해 거칠게 분쇄된다.
결과: 본 방법에 의해 제조된 이 물질의 비표면적은 질소흡수에 의해 3m2/g으로 파악되었다.
실시예 14의 주사전자현미경 이미지
전자현미경. 도 15는 40배의 확대배율에서 촬영되었고 미리 형성된 탄산칼슘 입자를 사용하여 제조된 망상형 구조를 보여준다. 탄산칼슘 입자들은 거품의 간극과 각 공기 버블간 인터페이스에 위치하는 것이 분명하다. 완만한 "버블" 크기 분포가 약 100㎛ 미만의 직경을 갖는 버블에 대해 관찰될 수 있다. "버블"의 (300배)확대된 이미지는 도 16에서 볼 수 있다. 입자들은 "버블"의 표면을 따라 배열되어, 1-5㎛ 범위에 있는 세공을 갖는 고도의 마이크로 다공성 구조를 형성한다. "버블" 사이에 형성된 벽들은 도 17(5000배 확대)에 나타나 있다. 벽의 두께는 0.5-10㎛이고, 그 벽은 0.1-5㎛ 범위에 있는 세공들을 포함하는 것으로 관찰되었다. 인 시투 침전에 의해 제조된 망상형 구조는 도 18(1000배 확대)에 나타나 있다. 직경이 1-15㎛의 범위에 있는 구형에 가까운 탄산칼슘 입자들이 각 공기방울의 인터페이스를 따라 향해 있는 것이 관찰될 수 있다. 100㎛ 정도의 "버블" 크기가 관찰될 수 있다. 도 19(2,500배 확대)는 인터페이스를 따라 배열되어 있는 입자들의 느슨한 채워짐(packing)을 보여준다. 구형에 가까운 입자들 간 공간은 벽 구조에 있는 세공으로 작용한다.
비표면적 결정. 본 방법들에 의해 제조된 추가적인 구조의 비표면적은 질소흡수에 의해 1-15m2/g의 범위에 있는 것으로 파악되었다.
실시예 15
고온 공정을 이용한 인산칼슘 매트릭스 제조
일반적인 방법
서브 마이크론 수산화인회석 입자를 이용한 망상형 구조 제조
미리 제조된 서브 마이크론 크기의 직경을 갖는 수산화인회석 입자들이 초음파 처리로 최대 15ml의 증류수에 부유된다. 이 현탁액에 5 내지 50g의 덱스트린 (분자량, 약 70,000)이 믹싱되면서 첨가된다. 얻어진 페이스트는 실온에서 공기 건조되고 1 내지 20℃/분의 가열 속도로 최대 5시간까지 900 내지 1500℃까지 가열된다. 세공의 크기가 최대 100㎛이고 직경이 1㎛ 정도인 융합된 입자들로 구성된 망상형 스펀지가 얻어진다.
마이크론 수산화인회석 입자를 이용한 망상형 구조 제조 미리 제조된 4㎛ 정도의 직경을 갖는 수산화인회석 입자들이 초음파 처리로 최대 50ml의 증류수에 부유된다. 이 현탁액에 5 내지 50g의 덱스트린 (분자량, 약 70,000)이 믹싱되면서 첨가된다. 가교제로 작용하기 위해, 에피클로히드린(1-클로로-2,3-에폭시프로판)이 0.5 내지 10ml의 범위 내에서 혼합물에 교반된다. 점성있는 액체를 형성하기 위해 0,5 내지 5ml의 5.8M 수산화나트륨 용액이 믹싱되면서 현탁액에 첨가된다. 그 액체는 원형 틀에 부어지고 덮여 있는 용기 내에서 8 내지 24시간 방치된다. 결과로 얻어진 고무 같은 덱스트란/수산화인산염 물질은 틀로부터 제거되어 도가니에 놓이고 1 내지 20℃/분의 가열 속도로 1000 내지 1500℃까지 최대 5시간까지 가열된다. 얻어진 페이스트는 실온에서 공기 건조되고 1 내지 20℃/분의 가열 속도로 최대 5시간까지 900 내지 1500℃까지 가열된다. 수산화인회석이 융합된 입자들의 망상형 프레임워크의 스펀지 같은 디스크가 얻어진다.
전자현미경
케올(Keol) 6310 주사전자현미경(SEM)을 이용한 화상 관찰을 준비하기 위해, 소량의 분쇄된 물질이 금으로 코팅된 금속의 스터브(stub)와 스퍼터(sputter)에 놓여졌다. 일차 및 이차 수준의 구조의 존재를 모두 결정하기 위해 수개의 확대배율에서 기록되었다.
비표면적 결정
비표면적은 배크만 쿨터(Backman Coulter) SA3100 표면적 및 세공 크기 분석기를 사용하여 측정되었다. 0.075 내지 1.5g의 물질이 분쇄된 입자크기가 표본이 미리 건조된 3ml 유리 표본 튜브로 들어갈 수 있을 정도의 크기가 되도록 조절되는 방법으로 분쇄되었다. 측정 전에 표본은 60℃에서 10시간 동안 건조되었다. 측정은 10개의 압점(pressure point)에 대해, 질소가스와 BET 공식을 사용하여 이루어졌다. 각 표본에 대해 최소한 3회 측정이 이루어졌다.
구체적인 방법
(a) 제조 : 1.5g의 미리 제조된 서브 마이크론 크기의 직경을 갖는 수산화인회석 입자들이 초음파 처리로 5ml의 증류수에 부유되었다. 이 현탁액에 10g의 덱스트란 (분자량, 약 70,000)이 믹싱되면서 첨가되었다. 얻어진 페이스트는 실온에서 공기 건조되고 10℃/분의 가열 속도로 2시간 동안 1000℃까지 가열되었다. 세공의 크기가 최대 100㎛이고 직경이 1㎛ 정도인 융합된 입자들로 구성된 망상형 스펀지가 얻어졌다. 이 경우, 수산화인회석 입자의 가열은 트리-칼슘-포스페이트 (oc-Ca3(PO4) 2)의 상변화를 초래하였다.
(b) 제조 : 1.5g의 미리 제조된 약 4㎛의 직경을 갖는 수산화인회석 입자들이 초음파 처리로 4.5ml의 증류수에 부유되었다. 이 현탁액에 9g의 덱스트란 (분자량, 약 70,000)이 믹싱되면서 첨가되었다. 1.89ml의 가교제인 에피클로히드린(1-클로로-2,3-에폭시프로판)이 혼합물에 혼합되고, 점성이 있는 액체를 형성하기 위해 믹싱되면서, 5.8M 수산화나트륨 용액 2.9ml가 첨가되었다. 결과 얻어진 액체는 폭이 15mm이고 깊이가 4mm인 원형 틀(약 8-10)로 부어지고 덮여있는 용기 내에 밤새 방치되었다. 결과로 얻어진 고무 같은 덱스트란/수산화인산염 물질은 틀로부터 제거되어 알루미나 도가니에 놓이고 10℃/분의 가열 속도로 1300℃까지 2시간 동안 가열되었다. 수산화인회석이 융합된 입자들의 망상형 프레임워크의 스펀지같은 디스트가 얻어졌다.
(c) 제조 : 1.5g의 미리 제조된 약 4㎛의 직경을 갖는 수산화인회석 입자들이 초음파 처리로 4.5ml의 증류수에 부유되었다. 이 현탁액에 7.5g의 덱스트란 (분자량, 약 70,000)이 믹싱되면서 첨가되었다. 1.57ml의 가교제인 에피클로히드린(1-클로로-2,3-에폭시프로판)이 혼합물에 혼합되고, 점성이 있는 액체를 형성하기 위해 믹싱되면서, 5.8M 수산화나트륨 용액 2.45ml가 첨가되었다. 결과 얻어진 액체는 폭이 15mm이고 깊이가 4mm인 원형 틀(약 8-10)로 부어지고 덮여있는 용기 내에 밤새 방치되었다. 결과로 얻어진 고무 같은 덱스트란/수산화인산염 물질은 틀로부터 제거되어 알루미나 도가니에 놓이고 5℃/분의 가열 속도로 1350℃까지 2시간 동안 가열되었다. 수산화인회석이 융합된 입자들의 망상형 프레임워크의 스펀지같은 디스트가 얻어졌다.
실시예 15의 주사전자현미경 이미지
도 20(220배 확대)은 미리 형성된 인산칼슘 입자(0.8 내지 1㎛)를 사용하고 1000℃까지 가열하여 제조된 망상형 구조를 보여준다. 인산칼슘 입자들은 폴리머 주형의 가닥을 따라 위치하며 1000℃에서의 가열 후에 그 구조를 유지하는 것이 분명하다. 도 21(4000배 확대)은 소결된 입자들과 서브 마이크론 크기의 세공들로 구성된, 도 20에 나타난 구조의 확대된 단일 가닥을 보여준다. 입자 낟알 경계의 부재는 본 물질의 성공적인 소결을 확인시켜준다. 도 22(200배 확대)와 도 23(200배 확대)은 상승된 온도(1,350℃)가 망상형 구조에 미치는 효과를 보여준다. 가닥 간의 평균 거리는 온도가 증가함에 따라 감소하는 것으로 보인다. 도 24(1,000배 확대)는 도 23에 나타난 구조의 확대된 부분을 보여준다. 입자 낟알 경계의 부재는 소결의 효과를 확인시켜준다.
비표면적 결정. 이 방법들에 의해 제조된 구조들의 비표면적은 질소흡수에 의해 0.1-15m2/g의 범위에 있는 것으로 파악되었다.

Claims (146)

  1. 고형의 망상형 매트릭스(matrix)를 포함하는 약학적 부형제에 있어서, 상기 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 결합하고 있는 무기 입자들의 집합을 포함하고, 약 0.01-500㎛범위의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정하고 적어도 약 1m2/g의 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 세공은 약 0.1-500㎛ 범위의 평균 폭을 가지며 상기 매트릭스는 약 100m2/g보다 크지 않은 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 세공들의 평균 폭은 약 0.5-300, 1-200, 3-100, 5-80, 15-70, 20-60 또는 0.1-10㎛의 범위에 있는 약학적 부형제.
  4. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 2, 3, 4, 5, 10 또는 20m2/g 및/또는 약 100, 50, 또는 40 m2/g까지의 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  5. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들은 결정질인 약학적 부형제.
  6. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들의 집합체는 다수의 분리된 결정을 포함하는 약학적 부형제.
  7. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들의 평균 폭은 약 0.1-50㎛인 약학적 부형제.
  8. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 세공들은 일차 및 이차 세공들을 포함하고, 상기 일차 세공들은 약 2-500㎛의 평균 폭을 가지며 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에 한정되며, 상기 이차 세공들은 0.01-10㎛의 평균 폭을 가지고 상기 구조적 요소들 내부에 한정되며, 상기 이차 세공들의 평균 폭은 상기 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 약학적 부형제.
  9. 고형의 망상형 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제에 있어서, 상기 매트릭스는 유기 폴리머 물질과 결합하고 있는 무기 물질을 포함하고 약 2-500㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 일차 세공들은 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에 한정되며, 약 0.01-10㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 이차 세공들은 상기 구조적 요소들 내부에 한정되며, 상기 이차 세공들의 평균 폭은 상기 일차 세공의 평균 폭보다 작은 약학적 부형제.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 0.1, 0.5, 1, 3, 4, 5, 10 m2/g, 및 또는 약 100, 50 또는 40m2/g까지의 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 일차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 5, 10, 20 또는 40㎛, 및/또는 약 300, 200, 100 또는 50㎛를 넘지 않는 약학적 부형제.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 0.01, 0.05, 또는 0,1㎛, 및/또는 약 5, 3, 2, 1.5 또는 1㎛를 넘지 않는 약학적 부형제.
  13. 제 8항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 일차 세공들의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95%는 상기 이차 세공들의 평균 폭보다 큰 폭을 가지고, 및/또는 상기 이차 세공의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95%는 상기 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 폭을 갖는 약학적 부형제.
  14. 제 8항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 구조적 요소들은 상기 일차 세공들을 한정하는 일차 벽들을 형성하고, 상기 이차 세공들을 한정하는 이차 벽들의 네트워크를 포함하는 약학적 부형제.
  15. 제 16항에 있어서, 상기 일차 벽들은 약 10-500, 10-200, 20-100 또는 10-50㎛의 평균 폭을 가지고, 및/또는 상기 이차 벽들은 약 0.01-5 또는 0.5-2㎛의 평균 폭을 갖는 약학적 부형제.
  16. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 매트릭스는 다수의 유기 폴리머 물질과 무기 입자들 또는 물질의 집합체의 형태이며, 그 내부에 상기 이차 세공들이 형성되는 약학적 부형제.
  17. 제 19 항에 있어서, 상기 일차 세공들은 인접한 집합체들 사이에 존재하는 약학적 부형제.
  18. 제 8항 내지 제 17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 물질은 입자인 약학적 부형제.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 무기 물질은 결정질이고, 선택적으로 다수의 분리된 결정들을 포함하는 약학적 부형제.
  20. 제 8항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 입자들의 평균 폭은 약 0.1-50㎛의 범위 내에 있는 약학적 부형제.
  21. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 매트릭스 내부로 무기 입자들 또는 물질을 결합시키는 것인 약학적 부형제.
  22. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 상기 무기 입자들 또는 물질을 위한 주형(template)을 형성하는 것인 약학적 부형제.
  23. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 매트릭스는 본질적으로 또는 전적으로 유기 폴리머 물질과 결합하고 있는 무기 입자들의 집합체로 구성되는 약학적 부형제.
  24. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 본질적으로 또는 전적으로 상기 매트릭스로 구성되는 약학적 부형제.
  25. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 물질 또는 주형을 약 5 내지 약 95 중량%로 포함하는 약학적 부형제.
  26. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 24 시간 내에 20 내지 50℃의 온도에서 물에 적어도 쉽게 용해되는 것인 약학적 부형제.
  27. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 물질은 다당류 및/또는 단백질을 포함하는 것인 약학적 부형제.
  28. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 물질은 크산탄 검, 덱스트란, 아카시아검 및/또는 난백을 포함하는 약학적 부형제.
  29. 융합된 무기 요소들의 다공성 네트워크를 포함하는 약학적 부형제로서, 상기 네트워크는 약 0.01-100㎛ 범위 내의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정하는 것인 약학적 부형제.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 무기 요소들은 약 10, 5, 또는 2㎛보다 크지 않은 평균 폭을 갖는 약학적 부형제.
  31. 제 29항 또는 제 30항에 있어서, 상기 무기 요소들은 적어도 부분적으로 결정질인 약학적 부형제.
  32. 제 29항 내지 제 31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 세공들은 일차 및 이차 세공들을 포함하고, 상기 일차 세공들은 약 2-500㎛의 평균 폭을 가지고 매트릭스로부터 형성된 구조적 요소들 사이에 한정되며, 상기 이차 세공들은 약 0.01-10㎛의 평균 폭을 가지고 상기 구조적 요소들 내부에 한정되며, 상기 이차 세공들의 평균 폭은 상기 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 약학적 부형제.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 일차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 5, 10, 20, 또는 40㎛이고, 및/또는 약 300, 200, 100, 또는 50㎛를 넘지 않는 약학적 부형제.
  34. 제 32항 또는 제 33항에 있어서, 상기 이차 세공들의 평균 폭은 적어도 약 0.01, 0.05, 또는 0.1㎛이고, 및/또는 약 5, 3, 2, 1.5 또는 1㎛를 넘지 않는 약학적 부형제.
  35. 제 32항 내지 제 34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 일차 세공들의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95%는 상기 이차 세공들의 평균 폭보다 큰 폭을 가지고, 및/또는 상기 이차 세공들의 적어도 약 50, 55, 70, 80, 90, 또는 95%는 상기 일차 세공들의 평균 폭보다 작은 폭을 갖는 약학적 부형제.
  36. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 구조적 요소들은 상기 일차 세공들을 한정하는 일차 벽들을 형성하고, 상기 이차 세공들을 한정하는 이차 벽들의 네트워크를 포함하는 약학적 부형제.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 일차 벽들은 약 10-500, 10-200, 20-100 또는 10-50㎛의 평균 폭을 가지고, 및/또는 상기 이차 벽들은 약 0.01-5 또는 0.5-2㎛의 평균 폭을 갖는 약학적 부형제.
  38. 제 29항 내지 제 31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 0.01-50㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 포함하는 약학적 부형제.
  39. 제 29항 내지 제 38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 본질적으로 또는 전적으로 상기 융합된 무기 요소들로 구성되는 약학적 부형제.
  40. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 물질은 또는 상기 무기 입자들은 실리카 및/또는 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염을 포함하는 약학적 부형제.
  41. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 물질 또는 상기 무기 입자들은 인산칼슘 및/또는 탄산칼슘을 포함하는 약학적 부형제.
  42. 결정형인, 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제.
  43. 0.25-1,5 g/cm3의 범위에 있는 벌크 밀도 및/또는 0.5-2g/cm3의 범위에 있는 탭 밀도(tap density)를 갖는, 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제.
  44. 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법으로서, 유기 폴리머 물질을 포함하는 망상형 주형을 형성하는 단계, 상기 주형과 결합하고 있는 무기 입자들의 집합체를 포함하는 구조물을 형성하는 단계, 상기 무기 폴리머 물질과 결합하고 있는 상기 무기 입자들을 포함하는 고형의 망상형 매트릭스를 형성하기 위해 상기 구조물을 응결시키는 단계를 포함하며, 상기 매트릭스는 0.01-500㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정하고, 및/또는 적어도 1m2/g의 비밀도(specific density)를 갖는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 망상형 주형, 상기 무기 입자들의 집합체 및 상기 구조물은 실질적으로 동시에 형성되는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  46. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 상기 망상형 주형은 상기 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 제 2의 상을 분산시켜서 형성되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 제 2의 상은 고체 입자들 및/또는 가스 버블들을 포함하거나 또는 본질적으로 이들로 구성되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  48. 제 46항 또는 제 47항에 있어서, 상기 액체 상은 유기 폴리머 물질의 용액을 포함하는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  49. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, 상기 고체 입자들은 유기 폴리머 물질이 일단 방치되거나 응결되면 실질적으로 불용성인 용매에 가용성인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 무기 입자들은 실질적으로 상기 용매에 불용성인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  51. 제 44항 내지 제 50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 망상형 주형은 유기 폴리머 물질의 용액으로부터 자발적으로 형성되거나, 용해된 유기 폴리머 물질에 대한 가교제의 작용에 의해 형성되는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  52. 제 44항 내지 제 51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 망상형 주형은 폴리머 물질의 수용액으로부터 형성되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  53. 제 44항 내지 제 52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들의 일부분은 유기 폴리머 물질을 포함하는 용액으로부터의 침전에 의해 형성되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 무기 입자들은 무기 염을 포함하고 상기 용액은 상기 염의 용해된 음이온들 및/또는 양이온들을 더 포함하는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  55. 제 54항에 있어서, 침전이 개시되기 전에, 상기 용액은 염의 용해된 음이온을 포함하나 용해된 양이온들을 실질적으로 포함하지 않거나, 또는 염의 용해된 양이온을 포함하고 용해된 음이온들을 실질적으로 포함하지 않는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 침전은 상기 염을 형성하기 위해 필요한 반대 이온들을 포함하는 용액의 첨가에 의해 유발되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  57. 제 53항에 있어서, 침전에 의한 상기 무기 입자들의 형성은 상기 망상형 주형의 형성 동안 또는 그 후에 발생할 수 있는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  58. 제 44항 내지 제 57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들의 적어도 일부분 또는 선택적으로, 실질적으로 모두가 미리 형성되고 상기 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 분산되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  59. 제 44항 내지 제 57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 실질적으로 모든 상기 무기 입자들이 상기 유기 폴리머 물질을 포함하는 용액으로부터의 침전에 의해 형성되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  60. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들은 결정질인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  61. 제 44항 내지 제 60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 입자들 또는 상기 무기 물질의 결정들의 평균 폭은 약 0.1-50㎛의 범위에 있는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  62. 제 44항 내지 제 61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들의 집합체는 망상형 주형의 일부를 형성하는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  63. 제 44항 내지 제 62항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 망상형 주형과 무기 입자들의 집합체의 구조물은 공기 건조, 자발적인 가교 형성, 가교제의 작용, 온도변화에 따른 효과, 침전 및/또는 전자기적 방사의 영향에 의한 상기 무기 입자들의 형성 작용에 의해 응결되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  64. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 상기 망상형 주형은 상기 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 가스 버블들을 비말하는 것에 의해 형성되고, 적어도 상기 무기 입자들의 일부분은 상기 비말 공정 동안 침전되게 되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  65. 제 44항 또는 제 45항에 있어서, 상기 망상형 구조는 상기 유기 폴리머 물질을 포함하는 액체 상에 고체 입자들을 분산시키는 것에 의해 형성되고 상기 고체 입자들은 상기 구조물이 응결된 후에 적합한 용매에서의 용해에 의해 제거되는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  66. 제 64항 또는 제 65항에 있어서, 상기 액체 상은 상기 유기 폴리머 물질의 용액을 포함하는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  67. 제 44항 내지 제 66항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 다당류 및/또는 단백질이거나 또는 이들을 포함하는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  68. 제 44항 내지 제 67항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들은 알칼리 토금속 탄산염 및/또는 인산염을 포함하는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  69. 제 68항에 있어서, 유기 폴리머 물질 및 가용성 인산염 또는 탄산염의 수용액을 형성하는 단계 및 알칼리 토금속의 가용성 염의 수용액의 첨가에 의해 상기 용액으로부터 상기 알칼리 토금속 탄산염 또는 인산염 무기 입자들이 침전되게 하는 단계를 포함하는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  70. 제 69항에 있어서, 상기 알칼리 토금속의 가용성 염은 염소인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  71. 제 44항 내지 제 70항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 무기 입자들은 탄산칼슘 및/또는 인산칼슘을 포함하는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  72. 제 53항 내지 제 79항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 20 내지 50℃ 사이의 온도에서 24시간 내에 적어도 쉽게 물에 용해되는 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  73. 제 44항 내지 제 72항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 물질은 다당류 및/또는 단백질을 포함하는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  74. 제 44항 내지 제 73항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 물질은 크산탄 검(xanthan gum), 덱스트란, 아카시아검 및/또는 난백을 포함하는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  75. 제 65항에 있어서, 상기 망상형 주형을 형성하기 위해 사용된 고형 입자들은 라텍스로부터 형성되는 것인 고형의 망상형 매트릭스의 제조방법.
  76. 제 44항 내지 제 75항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 고형의 망상형 기반을 제조하는 단계를 포함하는 약학적 부형제의 제조방법.
  77. 제 44항 내지 제 75항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 고형의 망상형 매트릭스를 제조하는 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제의 제조방법.
  78. 유기 폴리머 물질과 무기 입자들의 고형의 망상형 매트릭스를 상기 유기 폴리머 물질을 제거하고 상기 무기 입자들이 서로 융합되어 최대 100㎛의 평균 폭을 갖는 다수의 세공들을 한정하는 제 2의 고형의 망상형 매트릭스를 형성하게 할 만큼 충분히 높은 온도까지 가열하는 단계를 포함하는 제 29항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제의 제조방법.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질은 제거되고 상기 유기 입자들은 상기 고형의 망상형 매트릭스를 약 800 내지 1600℃의 온도까지 가열하여 융합되게 하는 약학적 부형제의 제조방법.
  80. 제 78항 또는 제 79항에 있어서, 상기 유기 폴리머 물질과 무기 입자들의 고형의 망상형 매트릭스는 제 44항 내지 제 75항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조되거나 제조될 수 있고 및/또는 제 1항 내지 제 28항 중 어느 하나의 항에 의해 정의되는 매트릭스인 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  81. 제 78항 내지 제 80항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고형의 망상형 매트릭스는 약 1100℃ 또는 약 1050℃이하의 온도까지 가열되는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  82. 제 78항 내지 제 80항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 고형의 망상형 매트릭스는 1100℃를 초과하는 온도까지, 선택적으로 약 1200 또는 1250-1500℃의 범위 내의 온도까지 가열되는 약학적 부형제의 제조방법.
  83. 제 44항 내지 제 82항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조되거나 또는 제조될 수 있는 고형의 망상형 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제.
  84. 제 44항 내지 제 77항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조되거나 또는 제조될 수 있는 제 1항 내지 제 28항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제.
  85. 제 78항 내지 제 82항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 제조되거나 또는 제조될 수 있는 제 29항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제.
  86. 제 1항 내지 제 43항과 제 82항 내지 제 84항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제, 및 약학적 활성 제제를 포함하는 약학적 산물.
  87. 제 87항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 입자이고 고형인 약학적 산물.
  88. 제 86항 또는 제 87항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 상기 부형제와 밀접하게 결합하고 있는 약학적 산물.
  89. 제 86항 내지 제 88항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 고형의 망상형 매트릭스의 세공 내에 위치하고 및/또는 상기 매트릭스나 또는 부형제 위에 코팅되는 약학적 산물.
  90. 제 86항 내지 제 89항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 FDA가 채택하고 있는 생약 분류 체계(Biopharmaceutical Classification System, BCS)의 2류에 속하는 약학적 산물.
  91. 제 86항 내지 제 90항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 15 내지 25℃ 범위의 온도에서 측정될 때, 중량/부피로 약 1/30 또는 1/100의 수용액 용해도를 갖는 약학적 산물.
  92. 제 86항 내지 제 91항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 결정질인 약학적 산물.
  93. 제 86항 내지 제 92항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 활성 제제는 입자, 선택적으로 결정질이고, 상기 약학적 활성 제제의 입자들 및/또는 결정들은 약 10nm-10㎛, 10nm-5㎛ 또는 1㎛ 보다 작은 평균 폭을 갖는 것인 약학적 산물.
  94. 약 1 내지 약 50% W/W의 약학적 활성 제제를 포함하는 제 86항 내지 제 93항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 산물.
  95. 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제 86항 내지 제 94항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 산물.
  96. 고형의 경구 복용 형태인 제 86항 내지 제 95항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 산물.
  97. 분말, 캡슐 또는 정제 형태인 제 96항에 따른 약학적 산물.
  98. 제 86항 내지 제 97항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 산물을 사람이나 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 진단방법.
  99. 의약품(medicine)에 사용되기 위한, 제 1항 내지 제 43항 및 제 83항 내지 제 85항 중 어느 하나의 항에 따른 부형제 또는 제 86항 내지 제 97항 중 어느 하나의 항에 따른 산물.
  100. 제 1항 내지 제 43항 및 제 83항 내지 제 85항 중 어느 하나의 항에 따른 부형제 또는 제 86항 내지 제 97항 중 어느 하나의 항에 따른 산물의 사람이나 동물의 신체를 대상으로 하는 치료 또는 진단 방법에 사용되는 약제(medicament)의 제조를 위한 용도.
  101. 약학적으로 허용가능한 폴리머 물질을 포함하는 폴리머 주형의 표면 위에 코팅된 결정형의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염을 포함하는 약학적 부형제로서, 상기 부형제는 10m2/g보다 큰 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  102. 폴리머 주형과 밀접하게 결합하고 있는 결정형의 약학적으로 허용가능한 알칼리 토금속 염으로 본질적으로 구성된 다공성 매트릭스를 포함하는 약학적 부형제로서, 상기 부형제는 10m2/g보다 큰 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  103. 제 101항 또는 제 102항에 있어서, 상기 부형제의 구조는 일차 벽을 한정하는 가닥들을 포함하는 구조물이고, 상기 일차 벽은 (i) 상기 폴리머 주형을 형성하는 상기 폴리머; (ii) 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들; 및/또는 (iii)상기 폴리머의 표면 위에 코팅된 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들;을 포함하고, 상기 가닥들은 약 5 내지 약 300 마이크론의 평균 폭을 갖는 일차 세공들이 적어도 두 개의 상기 가닥들 사이에 한정되도록 배치되고; 상기 구조물은 상기 가닥들의 표면으로부터 연장된 이차 벽들을 더 포함하며, 상기 이차 벽들은 상기 알칼리 토금속 염의 결정들을 포함하고; 상기 이차 벽들은 상기 구조물이 적어도 두 개의 이차 벽들 사이에 한정되는 약 0.01 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖는 이차 세공들을 포함하도록 배치되는 것인 약학적 부형제.
  104. 제 103항에 있어서, 상기 구조물의 상기 일차 벽들은 약 50 내지 약 500 마이크론의 평균 폭을 갖는 것인 약학적 부형제.
  105. 제 104항에 있어서, 상기 구조물의 상기 이차 벽들은 약 0.01 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖는 것인 약학적 부형제.
  106. 폴리머 주형과 구조물을 한정하는 결정형의 알칼리 토금속 염의 다공성 매트릭스를 포함하는 입자들을 포함하는 약학적 부형제에 있어서, 상기 구조물은 약 50 내지 약 500 마이크론의 평균 폭을 갖는 일차 벽들을 한정하는 가닥들을 포함하고, 상기 일차 벽은 (i) 상기 폴리머 주형을 형성하는 상기 폴리머; (ii) 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들; 및/또는 (iii) 상기 폴리머의 표면 위에 코팅된 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들;을 포함하고, 상기 가닥들은 약 5 내지 약 300 마이크론의 평균 폭을 갖는 일차 세공들이 적어도 두 개의 상기 가닥들 사이에 한정되도록 배치되고; 상기 구조물은 상기 가닥들의 표면으로부터 연장된 이차 벽들을 더 포함하며, 상기 이차 벽들은 약 0.1 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖고, 상기 알칼리 토금속 염의 결정들을 포함하고; 상기 이차 벽들은 상기 구조물이 적어도 두 개의 이차 벽들 사이에 한정되는 약 0.01 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖는 이차 세공들을 포함하도록 배치되는 것인 약학적 부형제.
  107. 제 106항에 있어서, 10m2/g보다 큰 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  108. 제 101항 내지 제 107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 10m2/g 내지 약 100m2/g보다 큰 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  109. 제 101항 내지 제 107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 주형의 상기 폴리머는 약 5 내지 95 중량%의 상기 약학적 부형제를 포함하고, 상기 약학적 부형제의 잔여 부분은 상기 알칼리 토금속 염을 포함하는 것인 약학적 부형제.
  110. 제 101항 내지 제 107항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 주형의 상기 폴리머는 약 20 내지 약 80 중량%의 상기 약학적 부형제를 포함하고, 상기 약학적 부형제의 잔여 부분은 상기 알칼리 토금속 염을 포함하는 것인 약학적 부형제.
  111. 제 101항 내지 제 110항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알칼리 토금속 염은 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 규산칼슘, 및 그들의 혼합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 부형제.
  112. 제 101항 내지 제 110항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알칼리 토금속 염은 인산칼슘, 탄산칼슘, 및 그 혼합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 부형제.
  113. 제 101항 내지 제 112항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리머 주형을 포함하는 상기 폴리머는 약학적으로 허용가능한 천연 또는 합성 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 부형제.
  114. 제 113항에 있어서, 상기 폴리머는 덱스트란인 약학적 부형제.
  115. 제 113항에 있어서, 상기 폴리머는 다당류 검인 약학적 부형제.
  116. 제 115항에 있어서, 상기 다당류 검은 크산탄 검을 포함하는 것인 약학적 부형제.
  117. 제 103항 또는 제 106항에 있어서, 상기 구조물의 상기 일차 벽들은 약 10 내지 약 200 마이크론의 평균 폭을 갖는 것인 약학적 부형제.
  118. 제 103항 또는 제 106항에 있어서, 상기 구조물의 상기 일차 벽들은 약 10 내지 약 50 마이크론의 평균 폭을 갖는 약학적 부형제.
  119. 제 103항 또는 제 106항에 있어서, 상기 구조물의 상기 이차 벽들은 약 0.5 내지 약 2 마이크론의 평균 폭을 갖는 약학적 부형제.
  120. 제 103항 또는 제 106항에 있어서, 상기 일차 세공의 크기는 약 10 내지 약 50 마이크론인 것을 특징으로 하는 약학적 부형제.
  121. 제 103항 또는 제 106항에 있어서, 상기 구조물에서 상기 이차 세공들은 약 0.01 내지 약 2 마이크론 범위의 평균 크기를 갖는 것인 약학적 부형제.
  122. 제 101항 내지 제 120항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 부형제를 포함하는 약학적 산물로서, 상기 약학적 산물 위에 치료제가 코팅된 약학적 산물.
  123. 제 122항에 있어서, 상기 치료제는 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 측정될 때, 중량/부피로 약 1/30 내지 1/100보다 크지 않은 수용액 용해도를 갖는 것인 약학적 산물.
  124. 제 122항 또는 제 123항에 있어서, 상기 치료제는 화학적 또는 생물학적 제제인 것인 약학적 산물.
  125. 제122항 또는 제 123항에 있어서, 상기 약학적 부형제는 약 1 내지 약 50%w/w의 수준까지 상기 치료제로 코팅되는 것인 약학적 산물.
  126. 제122항 또는 제 123항에 있어서, 약 10 내지 약 500 마이크론의 평균 입자크기를 갖는 것인 약학적 산물.
  127. 제122항 또는 제 123항에 있어서, 약 50 내지 약 300 마이크론의 평균 입자크기를 갖는 것인 약학적 산물.
  128. 제122항 또는 제 123항에 있어서, 약 100 내지 약 250 마이크론의 평균 입자크기를 갖는 것인 약학적 산물.
  129. 제 122항에 있어서, 상기 치료제는 용매증발, 스프레이 건조, 및 동결건조로 구성된 군으로부터 선택된 방법을 통하여 상기 약학적 부형제에 코팅되는 것인 약학적 산물.
  130. 제 122항 내지 제 128항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적 산물의 단위 복용량을 포함하는 고형의 경구 복용 형태.
  131. 제 130항에 있어서, 약학적 분말, 캡슐, 또는 정제로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 고형의 경구 복용 형태.
  132. 제 108항에 있어서, 약 5 내지 50 mg2/g의 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  133. 제 108항에 있어서, 약 10 내지 40 m2/g의 비표면적을 갖는 약학적 부형제.
  134. 약학적 부형제의 제조방법으로서,
    약학적으로 허용가능한 폴리머 물질을 인산염 또는 탄산염 용액에 용해시키는 단계;
    상기 용해된 폴리머 물질을 포함하는 용액에 염화칼슘을 조절된 방식으로 첨가하는 단계;
    및 그 후에, 폴리머 주형과 밀접하게 결합하고 있는 인산칼슘 또는 탄산칼슘 결정들을 포함하는 결과적으로 얻어진 고형 물질을 수집하는 단계를 포함하고 상기 구조물은 약 10 m2/g보다 큰 비표면적을 갖는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  135. 제 134항에 있어서, 상기 염화칼슘은 폴리머 주형과 구조물을 한정하는 결정형의 상기 인산칼슘 또는 탄산칼슘의 다공성 매트릭스가 형성되는 방식으로 첨가되고, 상기 구조물은 약 50 내지 약 500 마이크론의 평균 폭을 갖는 일차 벽들을 한정하는 가닥들을 포함하고, 상기 일차 벽들은 (i) 상기 폴리머 주형을 형성하는 상기 폴리머; (ii) 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들; 및/또는 (iii)상기 폴리머의 표면 위에 코팅된 상기 알칼리 토금속 염의 집합화된 결정들;을 포함하고, 상기 가닥들은 약 5 내지 약 300 마이크론의 평균 폭을 갖는 일차 세공들이 적어도 두 개의 상기 가닥들 사이에 한정되도록 배치되고; 상기 구조물은 상기 가닥들의 표면으로부터 연장된 이차 벽들을 더 포함하며, 상기 이차 벽들은 약 0.01 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖고 상기 알칼리 토금속 염의 결정들을 포함하고; 상기 이차 벽들은 상기 구조물이 적어도 두 개의 이차 벽들 사이에 한정되는 약 0.01 내지 약 5 마이크론의 평균 폭을 갖는 이차 세공들을 포함하도록 배치되는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  136. 제 134항 또는 제 135항에 있어서, 하기의 물질들이 사용되는 약학적 부형제의 제조방법으로서: 제2 인산나트륨: 2 molL-1, 0.1 내지 10 molL-1의 범위, 염화칼슘: 4 molL-1, 0.1 내지 10 molL-1의 범위, 주형 물질: 25 내지 85%w/w, 5 내지 95% w/w의 범위이며, %w/w은 주형 물질의 중량과 인산칼슘 또는 탄산칼슘의 중량에 대하여 정의되는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  137. 제 134항 내지 제 136항 중 어느 하나의 항에 있어서, 폴리머 주형을 결과적으로 생성된 약학적 부형제의 비표면적을 실질적으로 감소시키지 않으면서 구조물로부터 제거하는 단계를 더 포함하는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  138. 제 134항 내지 제 137항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결과적으로 생성된 약학적 부형제를 약 10 내지 약 500 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 최종산물인 약학적 부형제로 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  139. 제 134항 내지 제 137항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결과적으로 생성된 약학적 부형제를 약 50 내지 약 300 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 최종산물인 약학적 부형제로 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  140. 제 134항 내지 제 137항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결과적으로 생성된 약학적 부형제를 약 100 내지 약 250 마이크론의 평균 입자 크기를 갖는 최종산물인 약학적 부형제로 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  141. 제 134항 내지 제 137항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학적 부형제를 치료제가 상기 약학적 부형제에 코팅되는 방식으로 치료제와 결합시키는 단계를 더 포함하는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  142. 제 141항에 있어서, 상기 치료제는 용매증발, 동결건조 및 스프레이 건조로 구성된 군으로부터 선택된 방법을 통하여 상기 약학적 부형제의 표면 위에 코팅되는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  143. 제 141항 또는 제 142항에 있어서, 상기 치료제로 코팅된 상기 약학적 부형제를 고형의 경구 복용 형태로 결합시키는 단계를 더 포함하는 약학적 부형제의 제조방법.
  144. 제 141항 또는 제 142항에 있어서, 상기 치료제로 코팅된 상기 약학적 부형제를 약학적 분말, 캡슐, 및 정제로 구성된 군으로부터 선택된 고형의 경구 복용 형태로 결합시키는 단계를 더 포함하는 약학적 부형제의 제조방법.
  145. 제 141항 또는 제 142항에 있어서, 상기 치료제는 예를 들어, 약 1% 내지 약 50% w/w의 수준에서 상기 약학적 부형제 위에 코팅되는 것인 약학적 부형제의 제조방법.
  146. 제 130항 또는 제 131항에 따른 경구 복용 형태를 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
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