CN106890183A - 一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物,包含以下两种成分:达比加群酯及其盐,甜菜碱及其盐。其中达比加群酯用量为50-400重量份,甜菜碱用量为200-2000重量份。本发明提供的达比加群酯药物组合物不仅能够提高达比加群酯的生物利用度,还能够缓解其在使用过程中的胃肠道不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物。
背景技术
达比加群酯是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂,是达比加群的前体药物,属于非肽类凝血酶抑制剂。达比加群酯和达比加群的结构式如下所示:
2008年4月达比加群酯首先在德国和英国上市,随后在40多个国家获准上市并广泛应用。2010年经美国FDA批准上市。2013年达比加群酯获得CFDA进口批准。达比加群酯口服吸收迅速,在体内被非特异性酯酶催化水解快速转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群酯的口服绝对生物利用度为3-7%,主要经肾脏排泄。
为解决达比加群口服吸收问题,上市制剂是含有甲磺酸达比加群酯的含酸微丸胶囊,在特定有机酸芯核材料表面包隔离层和活性药物层。专利CN101632668A中公开了该药物组合物,其中,有机酸包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸等作为达比加群酯溶解和溶出的促进剂。除此之外,专利CN102793699A公开了使用维生素C作为达比加群酯溶解和溶出的促进剂。
除了吸收问题,达比加群酯临床使用中存在的另外一个问题就是胃肠道不良反应。在FDA的四项关键临床研究中,患者服用达比加群酯胃肠道不良反应发生率为24.7%,其中消化不良的发生率为7.5%,胃炎样症状(包括胃炎,胃食管反流病,食管炎,糜烂性胃炎和消化道出血)发生率为3.0%。
因此,有必要在解决达比加群酯吸收问题的基础上减少胃肠道不良反应的发生率。
发明内容
本发明提供一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物。
本发明的技术方案如下:
一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物,包含以下活性成分:
成分1:达比加群酯及其盐;
成分2:甜菜碱及其盐。
所述的达比加群酯用量为50-400重量份,甜菜碱用量为200-2000重量份。
所述的达比加群酯用量为75重量份时,甜菜碱用量为750重量份;
所述的达比加群酯用量为150重量份时,甜菜碱用量为1500重量份。
所述的达比加群酯及其盐为达比加群酯甲磺酸盐。
所述的甜菜碱及其盐选自盐酸甜菜碱,柠檬酸甜菜碱。
所述的达比加群酯药物组合物可制成口服制剂,包括颗粒剂、普通片剂、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊剂、缓释制剂等。
所述的达比加群酯药物组合物在制备用于治疗伴随胃肠道不良反应的以下疾病中的药物中的应用:
(1)减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞;
(2)治疗深静脉血栓以及肺栓塞;
(3)减少患者深静脉血栓和肺栓塞的复发风险;
(4)预防/治疗髋关节置换术之后的深静脉血栓和肺栓塞。
本发明所提供得达比加群酯和甜菜碱药物组合物,不仅能够促进达比加群的溶解和溶出,提高其生物利用度,并且能够保护胃肠道黏膜,降低了达比加群酯的胃肠道不良反应。
具体实施方式
对比例1甲磺酸达比加群酯、酒石酸微丸
按照上表处方,采用专利CN101632668A实施例1的方法制备甲磺酸达比加群酯酒石酸微丸。该微丸可以装入胶囊后包装也可以直接包装,临床给药剂量以达比加群酯计为75mg~300mg,以此来调整不同的装量。
实施例1甲磺酸达比加群酯、盐酸甜菜碱微丸胶囊
按照上表处方,采用专利CN101632668A实施例1的方法制备甲磺酸达比加群酯盐酸甜菜碱微丸(将方法中的酒石酸替换为盐酸甜菜碱)。
该微丸可以装入胶囊后包装也可以直接包装,临床给药剂量以达比加群酯计为75mg~300mg,以此来调整不同的装量。例如每次服用剂量可以为达比加群酯75mg(对应盐酸甜菜碱的量为750mg),达比加群酯150mg(对应盐酸甜菜碱的量为1500mg)。
测试例1大鼠胃粘膜损伤试验
受试动物 健康雄性Wistar大鼠,体重200g±10g,共36只。将大鼠放入温度24-26℃,湿度60-70%饲育箱中,对其进行饲育。经7天预备饲育后,按照20mg/kg给予吲哚美辛灌胃,每天2次,共2天,获得胃黏膜损伤模型。
实验样品 实施例1制得样品,实施例2制得样品,生理盐水。
实验设计 取胃黏膜损伤模型大鼠36只禁食不禁水24h后随机分为3组,每组12只。分别为受试组、对照组和模型组。其中受试组给予实施例1制得样品,对照组给予对比例1制得样品,模型组给予等量生理盐水,给药时将胶囊打开制为适宜浓度的混悬液灌胃。
按照药理实验中的标准体重大鼠(200g)与人体间的等效剂量换算关系,将受试药品所对应的大鼠剂量进行换算。人体给药剂量采取目前达比加群酯上市制剂的最高给药剂量300mg/b.i.d.。标准体重大鼠的每日给药剂量为300mg×0.02=6mg/d,每日给药两次,每次剂量为3mg,按照体重折算为15mg/kg。大鼠的给药剂量如下表所示:
按照上表给药,每日给药两次,共给药15天。末次给药后,大鼠禁食不禁水24小时。5小时后处死大鼠,剖腹将胃取出,结扎幽门和贲门,从十二指肠与幽门部结合处注入10%甲醛溶液5mL,固定20分钟后,沿胃大弯剪开,洗净胃内容物,展开胃粘膜,用纸吸干,观察胃粘膜损伤情况,测量损伤指数。损伤程度用胃粘膜损伤指数表示,粘膜条索状损伤长度大于1mm者测其长度(mm),每毫米计1分;若其宽度大于1mm者将其计分加倍;若其长度与宽度均小于1mm者(即小溃疡点)计0.5分,将计分相加即为该动物的损伤指数。
检查完毕后,将每只动物胃粘膜损伤最严重的部位切下各约7.0mm×4.0mm组织,光镜下观察胃粘膜的病理组织学变化。
实验结果
胃粘膜损伤情况 肉眼可见各组胃粘膜均没有形成溃疡,模型组和对照组可见粘膜浅糜烂,受试组未见。光镜下可见模型组与对照组大鼠胃粘膜有明显损伤,呈暗红色充血、水中、大量散在出血点、条索状糜烂,以胃体部为主,整个粘膜层细胞有明显变性、坏死或脱落,固有膜有灶性出血或急性炎症反应,其中对照组大鼠胃粘膜受损更加严重。受试组可见出血点及糜烂,镜下胃粘膜表面有炎性渗出物、粘膜浅层细胞有变性、坏死。
胃粘膜损伤指数比较 胃粘膜损伤指数对照组大鼠最高,其次是模型组,受试组较低。
胃粘膜损伤指数比较
组别 | 损伤指数 |
受试组 | 75.612±3.124 |
对照组 | 168.162±5.219 |
模型组 | 121.278±4.167 |
根据上述结果可以发现,将处方中有机酸替换为甜菜碱之后,可以对胃粘膜产生明显的保护作用,从而降低胃肠道不良反应。
测试例2大鼠体内生物利用度试验
受试动物 健康Wistar大鼠24只,雌雄各半,体重180-220g。预备饲养7天,实验前禁食不禁水12小时。
实验样品 实施例1制得的甲磺酸达比加群酯盐酸甜菜碱微丸胶囊,对比例1制得的甲磺酸达比加群酯酒石酸微丸胶囊。
实验设计 将试验动物随机分为两组,每组12只,雌雄各半。分别为受试组和对照组。其中受试组给予实施例1制得样品,对照组给予对比例1制得样品,给药时将胶囊打开制为适宜浓度的混悬液灌胃。
大鼠的给药剂量如下表所示:
按照上表给药后分别于15min、30min、45min、1h、、2h、3h、4h、6h、8h、12h用乙醚将大鼠麻醉后眼底静脉取血0.3mL,置于含肝素钠的离心管中,3000rpm离心10min,取上层血浆置冻存管内,-70℃保存,待测。
测定方法 采用高效液相色谱法(HPLC)检测大鼠血浆中达比加群的含量。
取大鼠血5浆样品100μL置离心管中,加入甲醇300μL,涡旋30s,10000rpm离心5min,取上清液40℃水浴下氮气吹干,残留物加入100μL流动相溶解,涡旋90s,10000rpm离心5min,取上清液20μL进行HPLC分析。
实验结果
用梯形法计算两组样品中达比加群的AUC0-t
项目 | 受试组 | 对照组 |
1.8±0.2 | 1.9±0.3 | |
4.468±0.164 | 4.024±0.157 | |
10.478±0.378 | 9.876±0.289 |
以AUC0-t计算受试组药物相对对照组药物中达比加群酯的相对生物利用度,结果为106.1%±7.3%。由此可见甲磺酸达比加群酯盐酸甜菜碱胶囊的生物利用度跟加入有机酸的甲磺酸达比加群酯制剂相当,加入盐酸甜菜碱可以提高达比加群酯的生物利用度。
实施例2甲磺酸达比加群酯、柠檬酸甜菜碱微丸胶囊
成分 | 用量/g | 用途 |
甲磺酸达比加群酯 | 57.7(相当于达比加群酯50g) | 活性成分 |
柠檬酸甜菜碱 | 200 | 活性成分 |
微晶纤维素 | 100 | 填充剂 |
微粉硅胶 | 10 | 润滑剂 |
羟丙基纤维素 | 35 | 黏合剂 |
1,柠檬酸甜菜碱丸芯制备
取处方量柠檬酸甜菜碱粉碎、过筛;取微晶纤维素过80目筛;将盐酸甜菜碱和微晶纤维素混合均匀,加水制备软材,用挤出滚圆法制得微丸,干燥。
2,包隔离衣
取步骤1所制备的盐酸甜菜碱微丸置于流化床中,以3%HMPC水溶液为包衣液,底喷包衣,包衣增重3%-5%。
3,甲磺酸达比加群酯层制备
将羟丙纤维素搅拌溶于乙醇溶液中,然后将甲磺酸达比加群酯和微粉硅胶在搅拌下分散在该溶液中。取步骤2所得微丸,在底喷式流化床中,将该分散液喷洒在微丸上。
4,填入胶囊
通过胶囊填充机将含50mg达比加群酯以及含200mg盐酸甜菜碱的微丸剂装入胶囊。
实施例3甲磺酸达比加群酯、盐酸甜菜碱压制包衣片
处方(1000片):
片芯成分 | 用量/g |
甲磺酸达比加群酯 | 86.5(相当于达比加群酯75g) |
乳糖一水合物 | 80 |
微晶纤维素 | 55.5 |
硬脂酸镁 | 3.5 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 4.5 |
制备工艺:
(1)将甲磺酸达比加群酯、乳糖一水合物和微晶纤维素混合均匀。
(2)将聚乙烯吡咯烷酮制成10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液,作为黏合剂。
(3)在步骤(1)中加入步骤(2)制得的10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液,制软材。
(4)将步骤(3)制得的软材过20目筛湿法制粒。
(5)将步骤(4)制得的颗粒于60℃下干燥0.5h。
(6)将步骤(5)中的颗粒过18目筛网整粒。
(7)将硬脂酸镁加入到步骤(6)中制得的颗粒中,混匀。
(8)将步骤(7)制得的材料进行压片,即得片芯。
压制包衣层成分 | 用量/g |
盐酸甜菜碱 | 750 |
微晶纤维素 | 500 |
淀粉 | 80 |
硬脂酸镁 | 10 |
(9)将盐酸甜菜碱和微晶纤维素照等量递加的方法混合均匀。
(10)将淀粉制成10%的淀粉浆,作为黏合剂。
(11)在步骤(9)中加入步骤(10)制得的10%淀粉浆,制软材。
(12)将步骤(11)制得的软材过20目筛湿法制粒。
(13)将步骤(12)制得的颗粒于60℃下干燥0.5h。
(14)将步骤(13)中的颗粒过16目筛网整粒。
(15)将硬脂酸镁加入到步骤(14)制得的颗粒中,混匀,作为压制用包衣颗粒。
(16)将步骤(8)制得的片芯和步骤(15)制得的压制用包衣颗粒进行压制包衣,即得压制包衣片。
实施例4甲磺酸达比加群酯、柠檬酸甜菜碱颗粒剂
1、甲磺酸达比加群酯颗粒的制备
处方 | 用量/g | 功能 |
甲磺酸达比加群酯 | 461.2(相当于达比加群酯400g) | 活性成分 |
蔗糖 | 200 | 填充剂 |
糊精 | 100 | 填充剂 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 50 | 黏合剂 |
(1)将甲磺酸达比加群酯粉碎、过筛
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛
(3)将甲磺酸达比加群酯和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得。
2、柠檬酸甜菜碱颗粒的制备
处方 | 用量/g | 功能 |
柠檬酸甜菜碱 | 2000 | 活性成分 |
蔗糖 | 400 | 填充剂 |
糊精 | 100 | 填充剂 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 100 | 黏合剂 |
(1)将柠檬酸甜菜碱粉碎、过筛
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛
(3)将甲磺酸达比加群酯和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得。
3、甲磺酸达比加群酯、柠檬酸甜菜碱颗粒剂
将步骤1的颗粒和步骤2的颗粒按照一定比例混合(例如达比加群酯400重量份,柠檬酸甜菜碱2000重量份),即得。
实施例4甲磺酸达比加群酯、盐酸甜菜碱颗粒剂
1、甲磺酸达比加群酯颗粒的制备
处方 | 用量/g | 功能 |
甲磺酸达比加群酯 | 172.95(相当于达比加群酯150g) | 活性成分 |
蔗糖 | 150 | 填充剂 |
糊精 | 100 | 填充剂 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 50 | 黏合剂 |
(1)将甲磺酸达比加群酯粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将甲磺酸达比加群酯和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得。
2、盐酸甜菜碱颗粒的制备
(1)将盐酸甜菜碱粉碎、过筛;
(2)将蔗糖、糊精粉碎,过筛;
(3)将甲磺酸达比加群酯和蔗糖、糊精混合均匀,用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材,用18目筛制粒,干燥后整粒,即得。
3、甲磺酸达比加群酯、盐酸甜菜碱颗粒剂。
将步骤1的颗粒和步骤2的颗粒按照一定比例混合(例如达比加群酯400重量份,盐酸甜菜碱2000重量份),即得。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围,如甲磺酸达比加群酯可以以达比加群酯等量换算为其他药学上可接受的盐。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一种高生物利用度的达比加群酯药物组合物,包含以下活性成分:
成分1:达比加群酯及其盐;
成分2:甜菜碱及其盐。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,所述的达比加群酯用量为50-400重量份,甜菜碱用量为200-2000重量份。
3.根据权利要求2所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,所述的达比加群酯用量为75重量份时,甜菜碱用量为750重量份。
4.根据权利要求2所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,所述的达比加群酯用量为150重量份时,甜菜碱用量为1500重量份。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,所述的达比加群酯及其盐为达比加群酯甲磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,所述的甜菜碱及其盐选自盐酸甜菜碱,柠檬酸甜菜碱。
7.根据权利要求1所述的达比加群酯药物组合物,其特征在于,可制成口服制剂,包括颗粒剂、普通片剂、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊剂、缓释制剂等。
8.根据权利要求1-7任一所述的达比加群酯药物组合物在制备用于治疗伴随胃肠道不良反应的以下疾病中的药物中的应用:
(1)减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞;
(2)治疗深静脉血栓以及肺栓塞;
(3)减少患者深静脉血栓和肺栓塞的复发风险;
(4)预防/治疗髋关节置换术之后的深静脉血栓和肺栓塞。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170627 |