KR20160027078A - 라놀라진 및 드로네다론의 제약 조성물 - Google Patents

라놀라진 및 드로네다론의 제약 조성물 Download PDF

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KR20160027078A
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phosphate
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dronedronate
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KR1020167002470A
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마이클 거버
닐 후앙
조안나 엠. 코지아라
펭 장
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 이중층 정제 중에 라놀라진, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염을 포함하는 고형 조성물에 관한 것이다.

Description

라놀라진 및 드로네다론의 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF RANOLAZINE AND DRONEDARONE}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 2013년 8월 2일자 U.S. 가출원 제61/861,862호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e)하의 이익을 주장하며, 그 전체내용은 본원에 참조로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 라놀라진 및 드로네다론을 포함하는 고형 제약 조성물, 및 심방 세동 및/또는 심방 조동의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
심방 세동 (AF)은 가장 보편적인 부정맥으로써, 그의 발생률이 연령에 따라 증가한다. 80세가 넘은 모든 사람들 중 8 %가 이와 같은 유형의 비정상적인 심장 박동을 겪고 있으며, AF는 심장 박동 장애로 인한 병원 입원의 3분의 1을 차지하는 것으로 추정되고 있다. 미국에서만 2백 2십만명이 넘는 사람들이 AF에 걸려있는 것으로 여겨진다 (문헌 [Fuster, et al. Circulation 2006 114 (7): e257-354]). 심방 세동이 종종 무증상이기는 하지만, 그것은 심계항진 또는 가슴 통증을 야기할 수 있다. 장기간의 심방 세동은 종종 울혈성 심부전 및/또는 뇌졸중의 발생을 초래한다. 심부전은 심장이 감소된 심장 효율을 보상하려고 할 때에 발생하는 반면, 뇌졸중은 심방에서 혈전이 형성되어, 혈류로 전달된 후, 뇌를 막히게 하는 때에 발생할 수 있다. 폐 색전 역시 이와 같은 방식으로 발생할 수 있다.
미국에서는, 항부정맥 약물인 물타크(Multaq)® (드로네다론 HCl)가 최근의 심방 세동 (AF) 또는 심방 조동 (AFL) 사례 및 관련 심혈관계 위험 인자 (즉, 연령 > 70, 고혈압, 당뇨병, 이전의 뇌혈관 사고, 좌심실 박출률 (LVEF) < 40 %)를 보유하며 동리듬(sinus rhythm) 상태에 있거나 심율동전환 예정인 발작성 또는 지속성 AF 또는 AFL에 걸린 환자에서 심혈관계 입원의 위험성을 감소시키는 것으로 표시되어 있다. U.S. 특허 제5,223,510호는 벤조퓨란의 알킬아미노알킬 유도체, 벤조티오펜, 인돌 및 인돌리진, 이들의 제조 방법, 및 이들을 함유하는 조성물에 대해 개시하고 있다. PCT 국제 공개 WO 2011/135581호는 드로네다론의 제약 조성물에 대해 기술하고 있다.
라넥사(Ranexa)® (라놀라진 지속 방출 제제)는 미국에서 만성 협심증 치료용으로 표시되어 있다. 라놀라진의 지속 방출 제제에 대해서는 예를 들면 U.S 특허 제6,503,911호에 기술되어 있다.
PCT 국제 공개 WO 2011/084733A1호는 드로네다론 HCl과 라놀라진 조합의 사용이 다른 심장 이상보다도 특히 심방 부정맥의 현저한 억제로 이어지는 강력한 전기생리학적 작용을 초래하는 상승작용을 갖는다고 개시하고 있다. 예를 들면, 조합에 의한 드로네다론과 라놀라진의 사용은 AV 결절 전도 및 심실 부정빈맥을 감소시키는 데에 상승작용을 나타내었었다.
상기 개시들에도 불구하고, 부정맥, 특히 심방 세동 또는 심방 조동의 치료를 위한 라놀라진과 드로네다론 고형 조합의 새로운 제제를 찾을 필요성이 남아 있다.
본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제를 제공한다.
본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제를 제공한다.
본 개시내용은 드로네다론의 안정한 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 드로네다론 및 라놀라진을 포함하는 고형 이중층 정제를 형성시키는 데에 적합한 드로네다론의 안정한 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법을 제공한다.
2012년 3월 15일에 공개된 PCT 국제 공개 WO 2012/032545호는 일반적으로 드로네다론의 포스페이트염을 포함한 염들의 형성에 대해 개시하고 있다. 또한, WO 2012/032545호는 염의 분무-건조에 대해 개시하고 있으며, 나아가 "어떠한 공지 형태의 드로네다론의 제약상 허용되는 산 부가염, 그리고 반응의 최종 결과로서 수득되는 여과된 케이크, 또는 드로네다론의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는 반응 물질, 또는 드로네다론의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는 용액도 (분무-건조용) 공급 재료의 제조에 사용될 수 있다" (추가 강조)고 개시하고 있다. 그러나, WO 2012/032545호는 드로네다론의 포스페이트염 (인산염)의 제조에 대해서는 적법한 개시를 제공하지 않고 있다. 드로네다론의 인산염을 제조하기 위한 출원인의 노력은 번번이 45 ℃ 및 75 % 상대 습도 (RH)에서도 불안정한 황색을 띤 응결되고/거나 점착성인 물질인 물질로 이어졌다. 또한, 그와 같은 응결된 점착성의 생성물은 라놀라진과 드로네다론의 인산염을 포함하는 고형 조성물을 형성시키는 데에는 적합하지 않았다. 뜻밖에 놀랍게도, 본 출원인은 특정 중합체 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 E5 (HPMC E5) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 E3 (HPMC E3))가 드로네다론의 안정한 고체 인산염 형성에 필요하다는 것을 발견하였다. 본 출원인의 본원 개시는 라놀라진과 함께 고형 이중층 정제를 형성하기에 적합한 드로네다론의 안정한 분무-건조된 인산염 제제의 제조를 가능케 한다. 이에 따라, 본 개시내용의 한 측면은 정제 형성에 적합한 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 라놀라진과의 조합으로써의 본원에서 개시되는 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의, 이중층 정제를 형성시키기 위한 용도이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 라놀라진과의 조합으로써의 (본원에서 개시되는) 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의, 라놀라진이 지속 방출 제제로서 존재하는 이중층 정제에서의 용도이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기의 단계들을 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법이다:
a. 염기 형태의 드로네다론을 인산의 용액 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
b. 임의적으로, 필요한 만큼의 추가적인 인산을 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액의 pH를 약 4.0으로 조정하는 단계;
c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5를 첨가하는 단계;
d. 단계 (c)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
e. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기의 단계들을 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법이다:
a. 염기 형태의 드로네다론을 인산의 용액 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
b. 필요한 만큼의 추가적인 인산을 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액의 pH를 약 4.0으로 조정하는 단계;
c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5를 첨가하는 단계;
d. 단계 (c)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
e. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진을 제1 층에, 및 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법이다:
a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
b. 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 라놀라진을 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 드로네다론 과립과 단계 (d)로부터의 라놀라진 과립을 압축함으로써, 라놀라진 과립이 제1 층에 존재하며 드로네다론 과립이 제2 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진을 제1 층에, 및 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법이다:
a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
b. 임의적으로, 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 라놀라진을 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 드로네다론 과립 또는 분말 블렌드와 단계 (d)로부터의 라놀라진 과립을 압축함으로써, 라놀라진 과립이 제1 층에 존재하며 드로네다론 과립이 제2 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 정해진 투여 조합 중에 라놀라진, 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제 및 제약상 허용되는 담체(들)을 포함하며, 여기서 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제는 HPMC E5 또는 HPMC E3, 드로네다론 및 인산 용액의 혼합, 및 생성되는 용액 또는 혼합물의 분무-건조에 의해 형성되는 것인, 고형 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제2 층에 포함하며, 여기서 상기 제1 층은 라놀라진의 지속 방출 제제를 포함하고, 상기 제2 층은 HPMC E3 또는 HPMC E5를 추가로 포함하는, 이중층 정제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제2 층에 포함하며, 여기서 상기 제1 층은 라놀라진의 지속 방출 제제를 포함하고, 상기 제2 층은 드로네다론 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 비 약 0.5:1 내지 약 15:1, 또는 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1로 HPMC E3 또는 HPMC E5를 추가로 포함하는, 이중층 정제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본질적으로 지속 방출 라놀라진, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제로 구성되며, 여기서 상기 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제는 HPMC E3 또는 HPMC E5를 추가로 포함하는, 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 라놀라진의 지속 방출 제제, 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제 및 제약상 허용되는 담체(들)을 포함하는 고형 제약 조성물을 제공한다.
정의 및 일반적인 파라미터
본 명세서에서 사용될 때, 하기의 단어 및 구들은 일반적으로 그것이 사용되는 문맥이 다르게 표시하는 범위를 제외하고는 하기에 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 하고자 한다.
본원 및 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태에는 문맥상 분명하게 다르게 표시되지 않는 한 복수의 언급이 포함된다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 조성물에서의 "제약상 허용되는 담체"라는 언급에는 2종 이상의 제약상 허용되는 담체가 포함되는 등이다.
드로네다론 인산 용액의 pH를 조정하는 것과 관련하여 본원에서 사용될 때의 "필요한 만큼"이라는 용어는 실시자가 용액의 개시 pH에 따라 추가적인 인산 용액을 첨가함으로써 약 4.0의 pH를 달성하게 된다는 것을 의미한다. pH가 이미 약 4.0인 경우에는, 추가적인 인산 용액을 첨가할 필요가 없을 것이다. 본원에서 사용될 때, 일반적으로 pH 값은 실온에서 통상적으로 섭씨 약 20-25 도로 측정된다.
본원에서 사용될 때, "HPMC E3" 및 "HPMC E5"는 각각 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)에 의해 정의되는 바와 같은 치환 유형 E의 특정 등급 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 지칭한다. 두 물질은 다우 케미칼 캄파니에서 구입할 수 있다. 히드록시프로필 셀룰로스는 미국 약전에서는 "하이프로멜로스"로 지칭된다. 치환 유형 E는 미국 약전에서 치환 2910으로 지칭된다. 또한, HPMC E3은 2 % 용액 cps로 2.4-3.6의 점도를 갖는 것을 특징으로 하며, E5는 2 % 용액 cps로 4.0-6.0의 점도를 갖는 것을 특징으로 한다.
"드로네다론" 또는 "드론(Dron)"에 대해서는 U.S. 특허 제5,223,510호에 기술되어 있다. 드로네다론은 화합물 N-{2-부틸-3-[4-(3-디부틸아미노프로폭시)벤조일]벤조퓨란-5-일을 지칭한다. 드로네다론의 염기 형태 (드로네다론 염기)는 하기의 화학식을 갖는다.
Figure pct00001
드로네다론의 인산염은 하기의 화학식을 갖는다.
Figure pct00002
"라놀라진"에 대해서는 U.S. 특허 제4,567,264호에 기술되어 있다. 그것은 화합물 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드를 지칭한다. 그의 디히드로클로라이드염 형태에서, 라놀라진은 하기의 화학식으로 표시된다.
Figure pct00003
"분말 블렌드"라는 용어는 입자 크기 및/또는 유동 특성의 균일성을 달성하기 위한 비-균일한 화합물 분말 또는 입자의 혼합, 블렌딩, 또는 제분에 이어지는 블렌딩 또는 혼합의 결과를 지칭한다. 따라서, "분말 블렌드를 제조하는 것"이라는 용어는 블렌딩하는 것, 즉 혼합하는 것, 제분하는 것 등에 의해 입자 크기 및/또는 유동 특성의 균일성을 달성하는 행위를 지칭한다. 통상의 기술자라면, 분말 블렌드의 제조 방법에 대해 알고 있다.
"분말 블렌드를 제공하는 것"이라는 용어는 상기와 같이 제조되는 분말 블렌드를 사용하는 행위를 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "고형 분산 정제" 또는 "드로네다론 분산 정제"라는 용어는 본원에서 기술되는 바와 같은 드로네다론의 분무-건조된 인산염의 제조 방법을 통하여 제조되는 정제를 지칭한다.
"드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제"라는 용어는 본원에서 기술되는 분무-건조 방법의 생성물, 즉 담체 또는 추가적인 부형제가 있거나 없는 드로네다론, 인산, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5의 혼합물의 분무-건조의 결과를 지칭한다.
"치료 유효량"이라는 용어는 대상 화합물 또는 화합물 조합이 그를 필요로 하는 인간 환자에게 투여되었을 때 하기에서 정의되는 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 라놀라진 또는 드로네다론 또는 이들의 조합과 같은 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 환자 질환 상태의 중증도, 연령, 신체 조건, 다른 질환 상태의 존재, 및 환자의 영양 상태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 환자가 투여받는 중일 수 있는 다른 의약(들)이 투여될 치료제의 치료 유효량의 결정에 영향을 줄 수도 있다. 일부 실시양태에서, "치료 유효량"이라는 용어는 조합에서의 각 성분의 상승작용성 유효량을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 안정성과 관련하여 사용되는 "안정한 고형(고체)"라는 용어는 25 ℃ 및 60 % RH (상대 습도)에서 5개월 이상 동안 안정한 고체 또는 고형의 제제를 의미한다. 안정한 고체는 40 ℃ 및 75 % RH 개방 조건과 같은 압박 조건하에서 5개월 이상 동안 안정하다. 또한, 안정한 고체는 적합한 포장 내에서 40 ℃ 및 75 %로 저장될 경우 5개월 이상 동안 안정하다.
본원에서 사용될 때, "상승작용성"이라는 용어는 라놀라진과의 조합으로써 투여되었을 경우의 드로네다론의 치료 효과 (또는 그 반대의 경우도 마찬가지)가 서로 없이 투여되었을 경우의 드로네다론과 라놀라진의 예상되는 상가작용성 치료 효과에 비해 더 크다는 것을 의미한다. "상승작용성 치료량"이라는 용어는 1종 또는 두 약물의 표준 치료량 미만을 지칭하는 것일 수 있는데, 원하는 효과에 요구되는 양이 약물 중 어느 하나가 단독으로 사용되는 경우에 비해 더 적다는 것을 의미한다. 상승작용성 치료량에는 1종의 약물이 표준 치료 투여량으로 제공되고 또 다른 약물이 표준 치료 투여량 미만으로 투여되는 경우도 포함된다. 예를 들면, 라놀라진이 치료 투여량으로 제공되고 드로네다론이 표준 치료 투여량 미만으로 제공됨으로써 상승작용성인 결과를 제공할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는 것"이라는 용어는 하기의 목적을 위한 인간에의 본 개시내용에 따른 의약 또는 약물 조성물의 투여를 지칭한다: 1) 질환 또는 이상을 예방하거나 그로부터 보호하는 것, 즉 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것; 2) 질환 또는 이상을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 중지시키거나 억제하는 것; 및/또는 3) 질환 또는 이상을 경감하는 것, 즉 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것.
본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는 담체"에는 본원에서 개시되는 바와 같은 조합된 투약 형태를 제제화하는 목적에 적합하며 본원에서 개시되는 바와 같은 본 발명 또는 본 발명의 목적에 부합한다고 밝혀지는 임의의 모든 희석제, 부형제, 용매, 분산 매체, 코팅, 항세균 및 항진균 작용제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약 활성 물질에의 그와 같은 매체 또는 작용제의 사용에 대해서는 업계에 잘 알려져 있다. 통상적인 매체 또는 작용제가 활성 성분에 부합하지 않거나 본원 개시의 특정 제한에 의해 배제되는 경우를 제외하고는, 본원 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 제약 과학의 통상의 기술자라면, 제약상 허용되는 담체 및 약물 제제에서의 그의 사용에 대해 알고 있다.
본원에서 사용될 때, "즉시 방출" ("IR")은 시험관 내에서 빠르게 용해되는 제제 또는 투약 단위를 지칭하는 것으로써, 투여 30분 이내에 위 또는 상부 위장관로에서 완전하게 용해 및/또는 흡수되는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "지속 방출" ("SR")은 약 6시간 이상의 기간에 걸쳐 위 또는 위장관로에서 천천히 연속적으로 용해 및 흡수되는 제제 또는 투약 단위를 지칭한다. 라놀라진의 바람직한 지속 방출 제제는 투여당 2개 이하의 정제로 매일 2회 이하의 투여에 적합한 라놀라진의 혈장 농도를 나타내는 것들이다. 적합한 혈장 라놀라진 농도에 대해서는 통상의 기술자에게 알려져 있는데, 예를 들면 본원에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제6503911호, 제6617328호, 제6303607호, 제6369062호, 제6525057호, 제6562826호, 제6620814호, 제6852724호 및 제6864258호에 개시되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 라놀라진 지속 방출 제제의 사용이다. 그러나, 라놀라진의 즉시 방출 제제가 본 발명의 실시에 사용될 수 있을 것으로도 생각한다.
방법
본 개시 이전에는, 드로네다론의 인산염을 포함하는 안정한 고형의 제제가 개시되거나 달리 기술된 바 없었다. 드로네다론 인산염의 안정한 고체 형태를 제조하기 위한 본 출원인의 최초 노력은 성공적이 아니어서, 번번이 응결된 점착성의 황색을 띤 물질을 산출하였다. 본 출원인의 연구는 분무 건조 전에 드로네다론의 인산염 용액에 HPMC E5 또는 HPMC E3 중합체를 첨가하는 것이 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제로 이어진다는 발견으로 이어졌다. 놀랍게도, 본 출원인은 또한 HPMC E5 및 HPMC E3 각각이 시험된 다른 상대 이온과의 사용에 비해 인산과만 드로네다론의 안정한 분무-건조된 염을 산출한다는 것도 발견하였다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니나, 본 출원인은 HPMC E3 또는 HPMC E5와 드로네다론의 인산염 사이에 복합체가 형성되며, 그것이 분무-건조시 지금까지 불안정하던 염의 안정한 염으로의 전환을 가능케 한다는 가설을 세웠다.
이에 따라, 본 개시내용은 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제공한다. 본원에서 기술되는 바와 같은 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제는 예를 들면 라놀라진, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 경구 투여용 정제의 향상된 안정성 및 제조가능성을 제공한다. 본 개시내용에 따라, 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제는 라놀라진과 드로네다론 인산염의 안정한 고형 고정 용량 조합물을 형성시키는 데에 사용된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기의 단계들을 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법을 제공한다:
a. 염기 형태의 드로네다론을 인산의 용액 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
b. 임의적으로, 필요한 만큼의 추가적인 인산을 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액의 pH를 약 4.0으로 조정하는 단계;
c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5를 첨가하는 단계;
d. 단계 (c)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 고체를 제공하는 단계; 및
e. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기의 단계들을 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법을 제공한다:
a. 염기 형태의 드로네다론을 1:1 몰 당량의 인산 용액 (드로네다론 염기 기준) 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
b. 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5 또는 이들의 용액을 첨가하는 단계;
c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
d. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계.
역시 제공되는 것은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진을 제1 층에, 및 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법이다:
a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
b. 임의적으로, 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 과립 또는 단계 (a)로부터의 분말 블렌드와 단계 (d)로부터의 과립을 압축함으로써, 단계 (d)로부터의 과립이 제1 층에 존재하며 단계 (b)로부터의 과립 또는 단계 (a)로부터의 분말 블렌드가 제2 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기의 단계들을 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법을 제공한다:
a. HPMC E3 또는 HPMC E5 및 염기 형태의 드로네다론을 1 몰 당량의 인산 (드로네다론 염기 기준)을 함유하는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
b. 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
c. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계.
역시 제공되는 것은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진을 제1 층에, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법이다:
a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
b. 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 과립과 단계 (d)로부터의 과립을 압축함으로써, 단계 (b)로부터의 과립이 제1 층에 존재하며 단계 (d)로부터의 과립이 제2 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제의 제조 방법을 제공한다:
a. 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 과립을 제공하는 단계;
b. 라놀라진의 과립을 제공하는 단계;
c. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 과립과 단계 (b)로부터의 라놀라진 과립을 압축함으로써, 드로네다론 및 라놀라진 과립이 별도의 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기의 단계들을 추가로 포함하는, 라놀라진의 지속 방출 (SR) 제제 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제의 제조 방법을 제공한다:
a. 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 과립을 제공하는 단계;
b. 라놀라진 지속 방출 제제의 과립을 제공하는 단계;
c. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 과립과 단계 (b)로부터의 라놀라진 과립을 압축함으로써, 드로네다론 및 라놀라진 과립이 별도의 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계.
드로네다론의 공급 용액을 제조하기 위해서는, 드로네다론 염기를 약 1 내지 2 % w/w의 희석된 인산 용액에 분산시킨 후, 인산과의 그의 반응의 결과로서 (임의적으로 혼합하면서) 점차적으로 용해시킨다. 공급 용액을 제조하기 위하여, 처음에는 인산 이론량의 95 %를 충전한다. 드로네다론 염기가 용해된 후, 드로네다론 용액의 pH를 약 4.0으로 조정하기 위하여 필요한 만큼 나머지 인산 용액을 첨가한다. 대안적으로는, 추가적인 pH 조정 없이 화학량론 등량 (1:1 몰 당량)의 인산 (드로네다론 염기 기준)을 드로네다론의 용액에 충전(첨가)한다. 별도로, HPMC E3 LV 또는 HPMC E5 LV 분말을 물에 분산시킨 후 약하게 혼합하면서 점차적으로 용해시킴으로써, 중합체 용액을 제조한다. 드로네다론의 인산 용액과 상기 중합체 용액을 혼합하여 분무 건조를 위한 공급 용액을 제조한다. 통상의 기술자라면 알고 있을 바와 같이, 중합체는 인산 중 드로네다론의 용액에 직접 첨가될 수 있거나, 또는 용매 또는 공-용매 시스템에 중합체가 용해 또는 분산된 후, 임의적으로 혼합하면서 상기 용액 또는 분산액이 드로네다론의 용액에 첨가될 수 있다. 다음에, 생성되는 드로네다론, 인산 및 HPMC E3 또는 E5의 용액을 분무-건조한다. 따라서, 작업의 순서, 예컨대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 용액 또는 이들의 용액에 대한 인산 중 드로네다론 용액 (본원에서 개시되는 바와 같은 약간 적은 양 내지 약간 과량)의 첨가 순서를 변화시키는 것 역시 본 개시내용의 실시양태가 된다. 예를 들어, 한 실시양태는 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 염기 형태의 드로네다론을 약 1 몰 당량의 인산 (드로네다론 염기 기준) 용액에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 것을 포함한다. 따라서, 모두 다르게 특정되지 않는 한, 단계들의 순서를 변화시키거나, 소정 단계들을 동시에 수행하거나, 또는 개시 실시양태의 최종 단계를 제외한 소정 단계들을 조합하는 것은 본 개시내용의 영역에 속한다. 본 개시내용의 실시에 유용한 용매 시스템에는 본원의 실시예에 열거되어 있는 것들, 및 통상의 기술자에게 알려져 있는 유사 시스템들이 포함된다. 예시적인 공-용매 시스템으로는 1:99 (중량 기준의 공-용매:물) 내지 90:10의 조성 범위를 갖는 에탄올/물 및 아세톤/물 혼합물이 있다.
분무-건조 장치들 및 그의 배열구성에 대해서는 통상의 기술자에게 알려져 있다. 분무-건조기는 건조 챔버에 조절된 액적 크기를 갖는 스프레이로 공급 용액을 분산시키기는 데에 분무화기 또는 분무 노즐을 사용한다. 건조 챔버 내부에서는, 가열된 공기 또는 질소가 건조 매체로 사용될 수 있다. 고온의 건조 매체는 액적 방향에 대하여 병류 또는 역류 유동으로 통과될 수 있다. 건조 챔버 내부에서는, 개시 단계에 물 및/또는 용매가 액적 표면으로부터 빠르게 증발된 후, 입자 표면으로의 물 및/또는 용매의 확산에 의해 건조가 조절되는 강하 건조 속도 기간(falling drying rate period)가 이어진다. 건조 기체로부터의 건조된 분말의 분리는 사이클론 또는 백 필터(bag filter)를 사용하여 수행된다. 폐쇄 루프 배열구조에서는, 응축기를 사용하여 물 및/또는 용매가 제거된 후 건조 기체가 다시 건조 챔버로 재순환된다. 분무 건조 완료시, 수집된 분말은 물 및/또는 용매 함량을 추가적으로 감소시키기 위하여 이차 건조에 적용될 수 있다.
본 개시내용의 한 측면은 일 층은 바람직하게는 지속 방출 제제로서의 라놀라진을 포함하며 다른 층은 분무-건조된 인산염 제제로서의 드로네다론을 포함하는 이중층 정제의 제제를 제공하는 것이다. 활성 성분의 바람직한 양은 본원에서 기술되는 바와 같다. 본 개시내용에 따른 이중층 정제의 고형 조성물을 제조하기 위하여, 주 활성 성분인 라놀라진 (바람직하게는 지속 방출 형태) 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제는 과립화 및 압축 전에 별도로 부형제와 혼합된다. 대안적으로, 본 개시내용에 따른 이중층 정제의 고형 조성물에서는, 압축 전에, 라놀라진 (바람직하게는 지속 방출 형태)이 부형제와 혼합되어 과립화되는 동시에, 분무-건조된 인산염 제제가 별도로 부형제와 혼합된다. 통상의 기술자라면, 이중층 정제를 형성함에 있어서의 방법, 비-필수인 반응물 및 장치들에 대해 알고 있다.
한 실시양태에서는, 회전 정제 프레스에서 낮은 압축력으로 원하는 양의 첫 번째 성분, 예컨대 지속 방출 라놀라진 제제가 제1 층으로서 느슨한 압축물로 압축된다. 다음에, 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제가 제2 층으로서 다이에 충전된다 (또는 그 반대도 마찬가지임). 다음에, 두 약물 층은 다시 통상의 기술자에게 알려져 있는 허용가능한 경도, 취성 및 용해 특성을 갖는 이중층 정제를 산출하는 데에 충분한 압축력으로 압축된다. 추가적으로, 압축된 정제는 장기간의 작용이라는 장점을 부여하는 투약 형태를 제공하기 위하여, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위하여, 또는 풍미을 차단하기 위하여, 또는 원하는 풍미를 만들어내기 위하여 코팅되거나 다르게 컴파운딩될 수 있다. 예를 들면, 내부 투약 요소 (약물) 및 외부 투약 요소를 포함하며 후자가 전자상의 외피 형태로 존재하는 이중층 정제의 실시양태도 본 개시내용의 영역에 속하는 것으로 고려된다. 라놀라진과 드로네다론 인산염 제제는 위에서의 붕해에 저항하고 내부 요소가 손상없이 십이지장으로 전달되도록 하거나 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층에 의해 분리될 수도 있다. 그와 같은 장용 층 또는 코팅에는, 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들과 함께 수많은 중합체성 산 및 중합체성 산들의 혼합물을 포함한 다양한 물질들이 사용될 수 있다. 이중층 정제의 형성이 바람직하기는 하지만, 통상의 기술자라면, 본 발명의 영역이 예를 들면 한 측면에 라놀라진 제제를, 그리고 다른 측면에 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 이중층 캡슐 또는 환약의 형성을 포괄한다는 것을 알고 있다.
투여
본원에서 기술되는 바와 같은 그의 분무-건조된 인산염 제제 중 드로네다론 및 지속 방출 제제로서의 라놀라진은 고정된 투여 조합, 예컨대 이중층 정제로써 각각의 치료 유효량으로 투여될 것으로 생각된다. 이중층 정제의 한 실시양태에서, 드로네다론은 상승작용성 유효 투여량으로 존재하며, 라놀라진은 표준 치료 유효 투여량으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 라놀라진은 표준 치료 투여량 미만으로 존재하며, 드로네다론은 표준 치료 유효 투여량으로 존재한다. 본 개시내용의 이중층 정제의 또 다른 실시양태에서는, 라놀라진 (바람직하게는 지속 방출 제제로서) 및 분무-건조된 인산염 제제로서의 드로네다론 모두가 표준 치료 투여량 미만으로 존재한다. "드로네다론 및 라놀라진 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 염들의 상승작용성 치료량"이라는 표현은 바람직하게는 지속 방출 제제로서의 라놀라진, 및 분무-건조된 인산염 제제로서의 드로네다론의 표준 및 표준 미만 치료 투여량의 모든 가능한 조합을 포괄하고자 하는 것이다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 본원에서 기술되는 바와 같은 지속 방출 제제로서의 라놀라진, 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 고형 제약 조성물을 포함하는 이중층 정제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 심방 세동 또는 심방 조동의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 활성 제약 작용제로서의 고정 용량 조합 중 라놀라진의 지속 방출 제제 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제, 그리고 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고형 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 라놀라진 (바람직하게는 지속 방출 제제)의 제1 층 및 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 제2 층을 포함하는 이중층 정제이다. 따라서, 라놀라진이 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 약 375 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 존재하고 드로네다론 인산염이 약 50 mg 내지 약 400 mg 드로네다론 당량의 양으로 존재하는 고형 조성물을 제공하는 것 역시 본 개시내용의 목적이다. 바람직하게는, 분무-건조된 드로네다론의 투여량은 약 50 mg 내지 약 250 mg 드로네다론 당량, 더욱 바람직하게는 약 75 mg 내지 약 225 mg 드로네다론 당량이다. 약 375 mg, 약 500 mg, 약 750 mg 또는 약 1000 mg인 바람직하게는 지속 방출 제제로서의 라놀라진; 바람직하게는 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 112 mg, 약 150 mg 또는 약 225 mg 드로네다론 당량인 양의 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 이중층 정제 형태의 고형 제약 조성물을 제공하는 것 역시 본 개시내용의 목적이다. 적격의 관리 제공자라면, 주어진 환자를 위한 적절한 투여량 또는 투여 처방계획을 결정하는 최상의 위치에 있는 것이다. 적격의 관리 제공자라면, 정해진 투여 강도, 연령, 체중, 성, 환자 이력, 출현 증상 및 그의 중증도, 공동-출현 증상 또는 질환, 투여 빈도, 환자가 복용하는 동시 의약, 또는 부하 용량 및 유지 용량이 요구되는지 여부와 같은 인자들을 고려하게 될 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 추가로 포함하는 1종 이상의 이중층 정제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심방 세동의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 1종 이상의 이중층 정제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심방 조동의 치료 방법을 제공한다.
활성 성분 및 조성물
라놀라진
라놀라진의 제조 방법에 대해서는 통상의 기술자에게 알려져 있다. 예를 들어, 라놀라진의 지속 방출 제제에 대해서는 U.S. 특허 제6503911호, 제6617328호, 제6303607호, 제6369062호, 제6525057호, 제6562826호, 제6620814호, 제6852724호 및 제6864258호에 개시되어 있다. 라놀라진 지속 방출 제제의 특히 바람직한 제조 방법에 대해서는 U.S. 특허 제6,503,911호 및 그의 국제 대상물에 개시되어 있는 바, 그 전체가 본원에 참조로써 개재된다.
드로네다론
드로네다론 약물 물질 (염기 형태)의 제조 방법에 대해서는 통상의 기술자에게 알려져 있다. 예를 들어, U.S. 특허 제5,223,510호 (그 전체가 본원에 참조로써 개재됨)는 드로네다론인 N-(2-부틸-3-(p-(3-(디부틸아미노)프로폭시)벤조일)-5-벤조퓨라닐)메탄술폰아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 협심증, 고혈압, 부정맥 및 뇌 순환 비능률 치료에서의 그의 용도에 대해 개시하고 있다.
[ 실시예 ]
본 개시내용에서 사용되는 바와 같은 드로네다론에 대해서는 업계에 잘 알려져 있으며, U.S. 특허 제5,223,510호에 개시되어 있는 것을 포함하여 통상의 기술자에게 알려져 있는 많은 방법들 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 라놀라진은 그의 전체 개시내용이 의거 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제4,567,264호에 개시되어 있는 방식과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 한편, 전체적으로 사용되는 약어들은 하기의 의미를 갖는다:
μM = 마이크로몰
cm = 센티미터
kg = 킬로그램
mA = 밀리암페어
min = 분
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰
ms = 밀리초
MΩ = 메가 옴
실시예 1
제조 절차
분무-건조된 인산염 제제로서의 드로네다론의 고형 분산물 (제제)를 제조함에 있어서, 장비 대열에는 유리 반응기, 2-유체 분무 노즐 (1.0 mm 오리피스)이 장착된 분무 건조기 (모빌 마이너(Mobile Minor), GEA 니로(Niro), 덴마크 쇠보르그 소재), 및 트레이-건조 진공 오븐이 포함된다.
공급 용액 제조
분무-건조된 분말 9.42 kg에 해당하는 62.8 kg 규모의 용액으로 고체 함량 15.0 % (w/w)의 드로네다론 공급 용액 1 배치를 제조하였다. 2개의 유리 반응기를 사용하여, 약물 용액 및 중합체 용액을 별도로 제조하였다. 약물 용액을 제조하기 위해서는, 드로네다론 약물 물질을 희석된 인산 용액에 분산시킨 후, 인산과의 그의 반응의 결과로서 점차적으로 용해시켰다. 처음에는 인산 이론량의 95 %를 충전하여 공급 용액을 제조하였다. 약물 용액이 용해된 후, 나머지 인산 용액을 사용하여, 약물 용액의 pH를 4.0±0.4로 조정하였다. 약물 용액의 pH (대략 실온에서의 것)는 클로라이드 이온에 대하여 민감한 샘플의 pH를 측정하도록 설계된 pH 프로브 (예컨대 이중 접점 참조 전극(Double Junction Reference Electrode), 부품 번호 (E16M321), 제조자: 라디오미터 애널리티칼(Radiometer Analytical))를 사용하여 측정된다는 것을 알아야 하는데, 이와 같은 특별한 용액이 통상적인 pH 프로브와는 비상용성이기 때문이다. 중합체 용액을 제조하기 위해서는, HPMC E3 LV 또는 HPMC-E5 LV 분말을 물에 분산시킨 후, 약하게 혼합하면서 점차적으로 용해시켰다. 다음에, 상기 약물 용액과 중합체 용액을 혼합하여 분무 건조를 위한 공급 용액을 제조하였다.
분무 건조
폐쇄-루프 배열구조를 사용하여 상기 드로네다론 공급 용액을 분무-건조시켰다. 대략 104 kg/시간으로 건조 기체로서의 질소를 재순환시키기 위하여, 공급 팬은 100 % 용량으로 작동시켰다. 재순환 질소 건조 기체로부터 물을 제거하기 위하여, 응축기 온도는 약 4 ℃로 설정하였다. 약 1.0 kg/시간으로 공급 용액을 분무하였다. 1.0 mm 2-유체 분무 노즐을 분무에 사용하였다. 질소 기체는 분무 압력 약 2.0 bar의 분무 기체로도 사용되었다. 이러한 처리 조건하에서, 분무 비 (분무 기체 유량과 공급 용액 분무 속도 사이의 비)는 약 3.0이다. 약 55 ℃ 내지 약 67 ℃ 사이의 유출구 온도를 유지하기 위하여, 유입구 온도는 약 84 ℃ 내지 약 106 ℃ 사이로 유지하였다. 분무 건조 개시 전에, 약 0.85 kg/시간의 공급 속도로 순수한 물을 분무함으로써, 시스템을 목표 조건으로 평형화하였다. 시스템이 평형에 도달한 후, 약 1.0 kg/시간으로 드로네다론 공급 용액을 처리하였다. 100 메시 스테인리스 스크린이 구비된 ¾ 인치 PTFE TC 스크린 개스킷인 인-라인 조질 필터를 사용하여 공급 용액 중 임의의 미립자들을 여과하였다. 상기 필터는 유리 반응기 뒤, 연동 펌프 앞에 위치시켰다.
이차 건조
분무-건조 과정 완료시, 분무 건조기로부터 수집된 드로네다론 고형 분산물을 잔류 수분 함량이 3 % 미만이 될 때까지 질소-퍼징 트레이-건조 오븐에서 1.0 bar 진공하에 약 40 ℃로 추가 건조시켰다. 공정-내 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 적정 (KF)으로 측정하였다.
최종 공급 용액 및 벌크 분말의 조성
하기 표 1에 공급 용액 및 분무-건조된 벌크 분말(bulk powder)의 최종 조성을 기술한다.
<표 1>
드로네다론의 분무-건조된 인산염 분산물의 조성
Figure pct00004
a. 인산 NF는 인산과 물의 혼합물임. 상기 물질은 85.0 % 이상의 H3PO4, 88.0 % 이하의 H3PO4를 함유함. 본 표에서, % w/w는 건조 기준의 인산을 나타냄. 인산 유래의 물은 제조 과정에서 제거됨. 1 대 1 몰 비에서, 드로네다론과 H3PO4는 반응하여 제자리 수용성 염을 형성함. 공급 용액의 최종 pH는 4.0±0.4 범위임.
b. 분무 건조용 공급 용액의 제조를 위한 정제수는 제조 과정에서 제거됨.
실시예 2
방법
하기에 의해 실험실 실험용 공급 용액을 제조하였다: 1) 상대 이온 (예컨대 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트)의 수용액을 제조하는 단계; 2) 이전 단계로부터의 산 용액에 드로네다론을 첨가하는 단계; 3) 별도로 수중 중합체 (예컨대 HPMC E3 LV, HPMC E5 LV, PVP, PVPVA 또는 HPMC AS) 용액을 제조하는 단계; 및 4) 단계 (2) 및 (3)으로부터의 용액들을 조합하는 단계. 공급 용액의 총 고체 함량은 대략 10 % 내지 20 % w/w 범위였다. 임의적으로, 공급 용액은 선택된 용매에의 성분들 (인산, 드로네다론 및 중합체)의 단계적 첨가에 의해 제조될 수 있다.
공급 용액의 분무 건조
폐쇄 루프 배열구조의 부치 미니(Buchi Mini) 분무 건조기 B-290을 사용하여 드로네다론 공급 용액을 분무-건조시켰다. 건조 및 분무 기체 모두로는, 압축 질소를 사용한다. 건조 기체 팬을 100 % 용량으로 작동시켰다. 응축기 온도는 재순환 건조 기체로부터 수분을 제거하기 위하여 약 4 ℃로 작동시켰다. 분당 대략 3 g으로 공급 용액을 분무하였다. 분무 기체는 약 70 %의 용량으로 설정하였다. 유출구 온도를 약 70 ℃ 내지 약 80 ℃ 사이로 유지하기 위하여, 유입구 온도는 대체적으로 약 150 ℃로 설정하였다.
조절되는 온도 & 상대 습도 챔버 내에서, 몇 가지 저장 조건, 즉 40 ℃/75 % RH 및 25 ℃/60 % RH로 물리적 안정성을 평가하였다. 시각적 검사 또는 경우에 따라 X선 분말 회절 중 어느 하나에 의해 고체를 특성화하였다. 높은 상대 습도에 노출되는 경우, 드로네다론 고형 분산물은 매우 분명한 실패 기작을 나타낸다. 고체는 백색의 분말로부터 황색의 응결된 점착성 물질로 변환된다.
분무 건조 시험
하기 표 2에, 드로네다론 (드론)의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 발견으로 이어진, 수행된 실험의 결과를 기술한다.
<표 2>
다양한 상대 이온 및 중합체를 이용한 드로네다론 분무 건조 제제의 적합성/안정성
Figure pct00005
* 본원에서 사용될 때, 성공은 분무-건조의 생성물이 실질적으로 분말이었음을 의미함.
** 상기에서 상술한 온도 및 상대 습도에서 개방 조건하에 샘플을 저장하였음.
표 2는 HPMC E3 또는 HPMC E5를 첨가하는 것에 의해 형성된 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제가 드로네다론의 안정한 고형 인산염 제제를 제공하였음을 보여준다. 상기 결과는 또한 HPMC E3 또는 HPMC E5가 인산과만 안정한 분무-건조된 염을 산출한다는 것을 입증하고 있다.
분무 건조 시험의 조성
하기 표 3에, 분무 건조 시험시에 사용되는 공급 용액의 조성을 기술한다.
<표 3>
분무 건조 공급 용액 조성
Figure pct00006
실시예 2A
방법
다양한 공급 용액 조성들을 탐색하기 위하여, 추가 실험실 실험들을 수행하였다. 하기에 의해 실험실 실험용 공급 용액을 제조하였다: (1) 물 및/또는 용매 중 인산 용액을 제조하는 단계; (2) 드로네다론과 중합체 (HPMC E3)를 건조 블렌딩하는 단계; (3) 단계 (1)로부터의 인산 용액에 건조 블렌드를 천천히 첨가하는 단계. 공급 용액의 총 고체 함량은 대략 15 % 내지 30 % w/w 범위였다. 임의적으로, 공급 용액은 선택된 용매에의 성분들 (인산, 드로네다론 및 중합체)의 단계적 첨가에 의해 제조될 수 있다.
공급 용액의 분무 건조:
폐쇄 또는 개방 루프 배열구조의 부치® 미니 분무 건조기 B-290 (부치 코포레이션(Buchi Corporation))을 사용하여 드로네다론 공급 용액을 분무-건조시켰다. 건조 및 분무 기체 모두로는, 압축 질소를 사용한다. 건조 기체 팬을 100 % 용량으로 작동시켰다. 응축기 온도는 재순환 건조 기체로부터 수분을 제거하기 위하여 약 4 ℃ 내지 10 ℃로 작동시켰다. 분당 2 내지 7 g의 속도로 공급 용액을 분무하였다. 분무 기체는 약 70 %의 용량으로 설정하였다. 유출구 온도를 약 60 ℃ 내지 약 85 ℃ 사이로 유지하기 위하여, 유입구 온도는 대체적으로 100 ℃ 내지 160 ℃ 사이로 설정하였다.
조절되는 온도 & 상대 습도 챔버 내에서, 몇 가지 저장 조건, 즉 40 ℃/75 % RH 및 25 ℃/60 % RH로 물리적 안정성을 평가하였다. 시각적 검사 또는 경우에 따라 X선 분말 회절 중 어느 하나에 의해 고체를 특성화하였다. 하기하는 모든 경우에서, 생성된 드로네다론의 분무-건조된 분산물은 물리적으로 안정하였다.
공급 용액의 조성
하기하는 모든 시험에 있어서, 중합체 (HPMC E3)의 농도는 고체 함량 25 %로 설정하였다. 전체 고체 함량, 인산 상대이온 대 드로네다론의 몰 비, 사용되는 공-용매, 및 물 대 공-용매의 중량비는 시험들 간에 가변적이었다. 하기 표 4에, 분무 건조 시험시 사용된 공급 용액의 조성을 기술한다.
<표 4>
다양한 공-용매를 사용하는 분무 건조 공급 용액 조성 및 비
Figure pct00007
실시예 2B
제조 절차
분무-건조된 인산염 제제로서의 드로네다론의 고형 분산물 (제제)를 제조함에 있어서, 장비 대열에는 유리 반응기, 압력 노즐이 장착된 분무 건조기 (FSD 12.5, GEA 니로, 덴마크 쇠보르그 소재), 및 이중 원추형 건조기가 포함된다.
공급 용액 제조
분무-건조된 분말 207.8 kg에 해당하는 1040.9 kg 규모의 용액으로 고체 함량 20.0 % (w/w)의 드로네다론 공급 용액 1 배치를 제조하였다. 약물 용액을 제조하기 위해서는, 반응기에 물을 충전한 후, 중합체 (HPMC E3 LV)를 첨가하고, 약하게 혼합하면서 점차적으로 용해시켰다. 다음에, 인산 검정값 기준 인산 이론량의 100 %를 반응기에 충전한 후, 이어서 에탄올을 충전함으로써, 에탄올과 물의 80:20 w/w 혼합물 중 HPMC E3 LV 중합체의 용액을 형성시켰다. 드로네다론 약물 물질을 이 용액에 분산시킨 후, 인산과의 그의 반응의 결과로서 점차적으로 용해시켰다.
분무 건조
폐쇄-루프 배열구조를 사용하여 상기 드로네다론 공급 용액을 분무-건조시켰다. 대략 1500 kg/시간으로 건조 기체로서의 질소를 재순환시키기 위하여, 공급 팬은 100 % 용량으로 작동시켰다. 재순환 질소 건조 기체로부터 물 및 에탄올을 제거하기 위하여, 응축기 온도는 약 0 ℃로 설정하였다. 약 95 kg/시간으로 공급 용액을 분무하였다. 1.06 mm 압력 분무 노즐을 분무에 사용하였다. 약 45 ℃ 내지 약 55 ℃ 사이의 유출구 온도를 유지하기 위하여, 유입구 온도는 약 90 ℃ 내지 약 130 ℃ 사이로 유지하였다. 분무 건조 개시 전에, 약 76 kg/시간의 공급 속도로 에탄올과 물의 80:20 w/w 혼합물을 분무함으로써, 시스템을 목표 조건으로 평형화하였다. 시스템이 평형에 도달한 후, 약 95 kg/시간으로 드로네다론 공급 용액을 처리하였다.
이차 건조
분무-건조 과정 완료시, 분무 건조기로부터 수집된 드로네다론 고형 분산물을 84시간 동안 질소-퍼징된 2-원추형 건조기에서 0.85 내지 1.0 bar 진공하에 약 40 ℃로 추가 건조시켰다.
최종 공급 용액 및 벌크 분말의 조성
하기 표 5에 공급 용액 및 분무-건조된 벌크 분말의 최종 조성을 기술한다.
<표 5>
드로네다론의 분무-건조된 인산염 분산물의 조성
Figure pct00008
a. 인산 NF는 인산과 물의 혼합물임. 상기 물질은 85.0 % 이상의 H3PO4, 88.0 % 이하의 H3PO4를 함유함. 본 표에서, % w/w는 건조 기준의 인산을 나타냄. 인산 유래의 물은 제조 과정에서 제거됨. 1 대 1 몰 비에서, 드로네다론과 H3PO4는 반응하여 제자리 수용성 염을 형성함.
b. 분무 건조용 공급 용액의 제조를 위한 정제수 및 에탄올은 제조 과정에서 제거됨.
실시예 3
드로네다론의 분무-건조된 인산염 정제 225 mg의 제조 방법
염기 형태 (유리 염기)의 드로네다론은 제자리에서 포스페이트염으로 전환된 후, 수성 분무 건조에 의해 처리되며, 단리된 드로네다론의 고형 분무-건조된 제제 (분산물)는 통상적인 건조 과립화에 의해 추가적으로 처리된다. 분무-건조된 물질의 우수한 압축성은 제제가 건조 과립화 공정에 알맞게 되도록 한다. 드로네다론 고형 분산물 정제의 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조에는 롤러 압축 및 건조 과립화 공정이 사용될 수 있다. 제제 블렌드는 압축을 위한 우수한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 조밀화된다.
드로네다론 고형 분산물 정제의 분무-건조된 인산염 제제는 하기와 같이 제제화된다 (표 6):
<표 6>
드로네다론 고형 분산물 정제 225 mg의 조성
Figure pct00009
a. 고형 분산물의 조성은 표 1에 나타내었음. 드로네다론 고형 분산물 정제 제조시, 드로네다론 고형 분산물의 실제 양인 63.8 % w/w는 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 동시 조정과의 약물 함량 계수를 기준으로 조정하였음. 또한, 드로네다론 고형 분산물은 실시예 1, 2, 2A 또는 2B에 기술되어 있는 공정들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있음.
b. 오파드리 II 화이트 85F18422는 필름 코팅용 15 % w/w 수성 현탁액으로 제조하였음. 오파드리 II 화이트 85F18422는 40.0 %의 폴리비닐 알콜 USP, 20.2 % w/w의 폴리에틸렌 글리콜 3350 NF, 25.0 % w/w의 이산화티타늄 USP 및 14.8 % w/w의 활석 USP를 함유함.
c. 충분한 물이 필름 코팅에 사용되며, 코팅 과정에서 제거됨.
d. 3 % (2 내지 4 %의 범위)의 이론적 중량 이득을 나타냄.
드로네다론 고형 분산물 정제 225 mg의 제조 과정
1. V 쉘 블렌더에서 25 rpm으로 6분 동안, 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 과립내 성분들을 블렌딩한다.
2. 0.055 인치의 원형 개구부가 있는 스크린이 구비된 코밀(Comill)로 블렌드를 통과시킨다.
3. 과립내 스테아르산마그네슘을 V 쉘 블렌더에 충전하고, 25 rpm으로 2분 동안 블렌딩한다.
4. 게르테이스(Gerteis) 롤러 압축기를 사용하여, 윤활화된 블렌드를 건조 과립화한다.
5. V 쉘 블렌더에서 25 rpm으로 6분 동안, 롤러-압축된 과립을 스테아르산마그네슘을 제외한 과립외 부형제와 블렌딩한다.
6. 과립외 스테아르산마그네슘을 V 쉘 블렌더에 충전하고, 25 rpm으로 2분 동안 블렌딩한다.
7. 7/16 인치 원형 표준 오목면의 정제 설비가 구비된 회전 정제 프레스를 사용하여 최종 블렌드를 정제화하는 바; 목표 경도는 15 kp이다.
8. 천공된 정제 코팅기를 사용하여 정제를 코팅한다.
실시예 4
드로네다론 고형 분산물 정제 75 mg의 조성을 하기 표 7에 나타낸다. 정제화를 위한 설비 및 목표 경도를 제외하고는, 실시예 3에 기술되어 있는 바와 같은 고형 분산물 정제 225 mg을 제조하는 데에 사용되는 것과 제조 공정이 본질적으로 동일하다.
드로네다론 고형 분산물 정제 75 mg의 압축을 위한 설비는 11/32 인치 원형 표준 오목면의 정제 설비이며; 목표 경도는 9 kp이다.
<표 7>
드로네다론 고형 분산물 정제 75 mg의 조성
Figure pct00010
a. 고형 분산물의 조성은 표 1에 나타내었음. 드로네다론 고형 분산물 정제 제조시, 드로네다론 고형 분산물의 실제 양인 63.8 % w/w는 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 동시 조정과의 약물 함량 계수를 기준으로 조정하였음. 또한, 드로네다론 고형 분산물은 실시예 1, 2, 2A 또는 2B에 기술되어 있는 공정들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있음.
b. 오파드리 II 화이트 85F18422는 필름 코팅용 15 % w/w 수성 현탁액으로 제조하였음. 오파드리 II 화이트 85F18422는 40.0 %의 폴리비닐 알콜 USP, 20.2 % w/w의 폴리에틸렌 글리콜 3350 NF, 25.0 % w/w의 이산화티타늄 USP 및 14.8 % w/w의 활석 USP를 함유함.
c. 충분한 물이 필름 코팅에 사용되며, 코팅 과정에서 제거됨.
d. 3 % (2 내지 4 %의 범위)의 이론적 중량 이득을 나타냄.
실시예 5
라놀라진 ( 600 mg ) 및 드로네다론 ( 225 mg ) 고정 용량 조합 ( FDC ) 이중층 정제
<표 8>
라놀라진 층 (600 mg)
a. 충분한 물이 고-전단 습윤 과립화에 사용되며, 유동층 건조 공정에서 제거됨.
<표 9>
드로네다론 층 (225 mg)
Figure pct00012
a. 고형 분산물의 조성은 표 1에 나타내었음. 드로네다론 고형 분산물 정제 제조시, 드로네다론 고형 분산물의 실제 양인 63.8 % w/w는 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 동시 조정과의 약물 함량 계수를 기준으로 조정하였음. 또한, 드로네다론 고형 분산물은 실시예 1, 2, 2A 또는 2B에 기술되어 있는 공정들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있음.
라놀라진 및 드로네다론 인산염 고정 용량 조합 ( FDC ) 정제의 제조 방법
라놀라진 과립
1. 빈 블렌더(bin blender)에서 10분 동안, 라놀라진, 하이프로멜로스, 미세결정질 셀룰로스 및 유드라지트(Eudragit) L100-55를 블렌딩한다.
2. 블렌드를 고-전단 과립화기로 전달한다.
3. 과립화를 위하여, 고전단 믹서로 수산화나트륨 용액을 분무한다.
4. 2.0 %의 목표 LOD에 도달할 때까지; 유동층 건조기를 사용하여 습윤 과립을 건조한다.
5. 건조된 과립을 빈 블렌더에서 스테아르산마그네슘과 함께 제분 및 블렌딩한다.
드로네다론 (인산염 제제) 과립
1. V 쉘 블렌더에서 25 rpm으로 6분 동안, 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 과립내 성분들을 블렌딩한다.
2. 0.055 인치의 원형 개구부가 있는 스크린이 구비된 코밀로 블렌드를 통과시킨다.
3. 과립내 스테아르산마그네슘을 V 쉘 블렌더에 충전하고, 25 rpm으로 2분 동안 블렌딩한다.
4. 게르테이스 롤러 압축기를 사용하여, 윤활화된 블렌드를 건조 과립화한다.
5. V 쉘 블렌더에서 25 rpm으로 6분 동안, 롤러-압축된 과립을 스테아르산마그네슘을 제외한 과립외 부형제와 블렌딩한다.
6. 과립외 스테아르산마그네슘을 V 쉘 블렌더에 충전하고, 25 rpm으로 2분 동안 블렌딩한다.
이중층 정제
이중층 정제 프레스를 사용하여 라놀라진 과립과 드로네다론 (인산염 제제) 과립을 압축함으로써; 라놀라진은 제1 층에 존재하게 되며, 드로네다론은 제2 층에 존재하게 된다.
실시예 6
라놀라진 ( 375 mg ) 및 드로네다론 (112. 5 mg ) 고정 용량 조합 ( FDC ) 이중층 정제
라놀라진 (375 mg) 및 드로네다론 (112.5 mg) 고정 용량 조합 정제의 조성을 각각 표 10 및 11에 나타낸다. 제조 과정은 실시예 5에 기술되어 있는 고정 용량 조합 정제를 제조하는 데에 사용되는 것과 동일하다.
<표 10>
라놀라진 층 (375 mg)
Figure pct00013
a. 충분한 물이 고-전단 습윤 과립화에 사용되며, 유동층 건조 공정에서 제거됨.
<표 11>
드로네다론 층 (112.5 mg)
Figure pct00014
a. 고형 분산물의 조성은 표 1에 나타내었음. 드로네다론 고형 분산물 정제 제조시, 드로네다론 고형 분산물의 실제 양인 63.8 % w/w는 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 동시 조정과의 약물 함량 계수를 기준으로 조정하였음. 또한, 드로네다론 고형 분산물은 실시예 1, 2, 2A 또는 2B에 기술되어 있는 공정들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있음.
실시예 7
라놀라진 ( 375 mg ) 및 드로네다론 ( 225 mg ) 고정 용량 조합 ( FDC ) 이중층 정제
드로네다론 포스페이트염 분무-건조된 분산물의 롤러 압축 없이 FDC 이중층 정제를 제조하는 것 역시 가능하다. 라놀라진 (375 mg) 및 드로네다론 (225 mg) 고정 용량 조합 정제의 조성을 각각 표 12 및 13에 나타낸다.
<표 12>
라놀라진 층 (375 mg)
Figure pct00015
a. 충분한 물이 고-전단 습윤 과립화에 사용되며, 유동층 건조 공정에서 제거됨.
<표 13>
드로네다론 층 (225 mg)
Figure pct00016
a. 고형 분산물의 조성은 표 1에 나타내었음. 드로네다론 고형 분산물 정제 제조시, 드로네다론 고형 분산물의 실제 양인 63.8 % w/w는 미세결정질 셀룰로스의 양에 대한 동시 조정과의 약물 함량 계수를 기준으로 조정하였음. 또한, 드로네다론 고형 분산물은 실시예 1, 2, 2A 또는 2B에 기술되어 있는 공정들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있음.
라놀라진 및 드로네다론 인산염 고정 용량 조합 ( FDC ) 정제를 위한 방법
라놀라진 과립
1. 빈 블렌더에서 10분 동안, 라놀라진, 하이프로멜로스, 미세결정질 셀룰로스 및 유드라지트 L100-55를 블렌딩한다.
2. 블렌드를 고-전단 과립화기로 전달한다.
3. 과립화를 위하여, 고전단 믹서로 수산화나트륨 용액을 분무한다.
4. 2.0 %의 목표 LOD에 도달할 때까지; 유동층 건조기를 사용하여 습윤 과립을 건조한다.
5. 건조된 과립을 빈 블렌더에서 스테아르산마그네슘과 함께 제분 및 블렌딩한다.
드로네다론 (인산염 제제) 분말 블렌드
1. 터뷸라 믹서(Turbula mixer)에서 10분 동안, 드로네다론 인산염 분무-건조된 분산물, 및 스테아르산마그네슘을 제외한 다른 성분들을 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘을 터뷸라 믹서에 충전하고, 10분 동안 블렌딩한다.
이중층 정제
카르베르 프레스(Carver press) 또는 통상의 기술자에게 알려져 있는 다른 공정을 사용하여 라놀라진 과립과 드로네다론 (인산염 제제) 분말 블렌드 또는 과립을 압축함으로써; 라놀라진은 제1 층에 존재하게 되며, 드로네다론은 제2 층에 존재하게 된다.

Claims (37)

  1. 라놀라진 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 제1 층에, 및 HPMC E3 또는 HPMC E5 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제.
  2. 제1항에 있어서, 제1 층이 라놀라진의 지속 방출 제제를 포함하는 것인 이중층 정제.
  3. 제1항에 있어서, 드로네다론 염기 형태 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량비가 약 0.5:1 내지 약 15:1인 이중층 정제.
  4. 제1항에 있어서, 드로네다론 염기 형태 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1인 이중층 정제.
  5. 제1항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 1:1 내지 약 6:1인 이중층 정제.
  6. 제1항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 1:1 내지 약 2:1인 이중층 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg 내지 약 1500 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg 내지 약 400 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 375 mg 내지 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg 내지 약 300 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 375 mg 내지 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 112 mg, 150 mg 또는 225 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 mg의 라놀라진, 및 약 75 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 mg의 라놀라진, 및 약 100 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 mg의 라놀라진, 및 약 150 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 500 mg의 라놀라진, 및 약 225 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 mg의 라놀라진, 및 약 75 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 mg의 라놀라진, 및 약 100 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 mg의 라놀라진, 및 약 150 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 750 mg의 라놀라진, 및 약 225 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 75 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 100 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 150 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  24. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1000 mg의 라놀라진, 및 약 225 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  25. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 375 mg의 라놀라진, 및 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 112 mg, 150 mg 또는 225 mg 드로네다론 염기 당량의 드로네다론 인산염 제제를 포함하는 이중층 정제.
  26. a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
    b. 임의적으로, 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
    c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
    d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
    e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 과립 또는 단계 (a)로부터의 분말 블렌드와 단계 (d)로부터의 과립을 압축함으로써, 단계 (d)로부터의 과립이 제1 층에 존재하며 단계 (b)로부터의 과립 또는 단계 (a)로부터의 분말 블렌드가 제2 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계
    를 추가로 포함하는, 라놀라진을 제1 층에, 및 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제를 제2 층에 포함하는 이중층 정제의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    a. 적합한 부형제와의 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
    b. 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계;
    c. 적합한 부형제와의 라놀라진의 분말 블렌드를 제공하는 단계;
    d. 적합한 부형제와의 단계 (c)로부터의 분말 블렌드를 적합한 유동 및 압축 특성을 갖는 과립으로 가공하는 단계; 및
    e. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (b)로부터의 과립과 단계 (d)로부터의 과립을 압축함으로써, 이중층 정제를 형성시키는 단계
    를 추가로 포함하는 이중층 정제의 제조 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    a. 드로네다론의 분무-건조된 인산 제제의 과립을 제공하는 단계;
    b. 라놀라진의 과립을 제공하는 단계;
    c. 이중층 정제 프레스를 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 과립과 단계 (b)로부터의 라놀라진 과립을 압축함으로써, 드로네다론 및 라놀라진 과립이 별도의 층에 존재하는 이중층 정제를 형성시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    a. 염기 형태의 드로네다론을 인산의 용액 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
    b. 임의적으로, 필요한 만큼의 추가적인 인산을 사용하여 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액의 pH를 약 4.0으로 조정하는 단계;
    c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5를 첨가하는 단계;
    d. 단계 (c)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 분무-건조된 인산염 제제를 포함하는 고체를 제공하는 단계; 및
    e. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계
    를 추가로 포함하는, 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    a. 염기 형태의 드로네다론을 1:1 몰 당량의 인산 용액 (드로네다론 염기 기준) 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
    b. 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액에 HPMC E3 또는 HPMC E5 또는 이들의 용액을 첨가하는 단계;
    c. 단계 (b)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
    d. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계
    를 추가로 포함하는, 드로네다론의 안정한 고형 분무-건조된 인산염 제제의 제조 방법.
  31. 제26항에 있어서,
    a. HPMC E3 또는 HPMC E5 및 염기 형태의 드로네다론을 1:1 몰 당량의 인산 (드로네다론 염기 기준)을 함유하는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시켜 드로네다론 용액을 형성시키는 단계;
    b. 단계 (a)로부터의 드로네다론 용액을 분무 건조시켜 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 수득하는 단계; 및
    c. 임의적으로, 상기 드로네다론의 고형 분무-건조된 인산염 제제를 건조시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 0.5:1 내지 약 15:1인 방법.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 1:1 내지 약 10:1인 방법.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 1:1 내지 약 6:1인 방법.
  35. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 드로네다론 염기 대 HPMC E3 또는 HPMC E5 중합체의 중량% 비가 약 1:1 내지 약 2:1인 방법.
  36. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 라놀라진 제제가 라놀라진의 지속 방출 제제인 방법.
  37. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 라놀라진 제제가 라놀라진의 지속 방출 제제인 이중층 정제.
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