CN105682642A - 雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物 - Google Patents

雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105682642A
CN105682642A CN201480042943.9A CN201480042943A CN105682642A CN 105682642 A CN105682642 A CN 105682642A CN 201480042943 A CN201480042943 A CN 201480042943A CN 105682642 A CN105682642 A CN 105682642A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dronedarone
phosphoric acid
ranolazine
acid salt
bilayer tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480042943.9A
Other languages
English (en)
Inventor
M.格伯
N.黄
J.M.科齐亚拉
F.张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN105682642A publication Critical patent/CN105682642A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及固体组合物，其在双层片剂中包含雷诺嗪和喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐。

Description

雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年8月2日提交的美国临时申请61/861,862的优先权，将其全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及包含雷诺嗪(ranolazine)和决奈达隆(dronedarone)的固体药物组合物和用于治疗和/或预防心房纤维颤动和/或心房扑动的方法。
背景技术
心房纤维颤动(AF)为最常见的心律失常，其发病率随着年龄的增长而增加。据推测，年龄超过80岁的所有人中，有8％经历该类型的异常心律并且AF占三分之一的心律紊乱住院就诊。相信单在美国就有超过220万的人患有AF。Fuster等人，Circulation2006114(7):e257–354。尽管心房纤维颤动经常是无症状的，但其可造成心悸或胸痛。长期心房纤维颤动经常导致发展出充血性心力衰竭和/或中风。心力衰竭的发展是由于心脏试图补偿降低的心效率，而中风可能在当血栓在心房中形成、进入到血流中并且进驻在脑中时发生。肺栓也可能以该方式发展。
在美国，抗心律不齐药物(盐酸决奈达隆)适应症为用于在以下患者中降低心血管住院风险：患有阵发性或持续性心房纤维颤动(AF)或心房扑动(AFL)并且近来有AF或AFL发作以及具有相关心血管风险因子(即，年龄>70、高血压、糖尿病、有先前心血管意外史、左心室射血分数(LVEF)<40％、处于窦性心律或将要进行心复律)的患者。美国专利5,223,510披露了苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲嗪的烷基氨基烷基衍生物；它们的制备方法和含有它们的组合物。PCT国际公开文本WO2011/135581描述了决奈达隆的药物组合物。
(雷诺嗪持续释放制剂)在美国适应症为用于治疗慢性心绞痛。雷诺嗪的持续释放制剂公开在例如美国专利6,503,911中。
PCT国际公开WO2011/084733A1披露了使用盐酸决奈达隆与雷诺嗪的组合具有协同作用，产生有效的电生理作用，从而对心房心律失常以及其他心脏病症具有显著的抑制。例如，决奈达隆与雷诺嗪的组合使用在降低AV节点传导(nodalconduction)和心室过速型心律失常中显示出协同作用。
尽管已有上面披露的内容，但仍需要开发雷诺嗪和决奈达隆的固体组合的新制剂用于治疗心律失常，特别是治疗心房纤维颤动或心房扑动。
发明内容
本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，所述的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的进一步包含HPMCE3或HPMCE5。
本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，所述的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂进一步包含HPMCE3或HPMCE5。
本申请提供了制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐的制剂的方法。
本申请提供了用于制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐的制剂的方法，该制剂适于形成包含决奈达隆和雷诺嗪的固体双层片剂。
本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂。
2012年3月15日公开的PCT国际公开文本WO2012/032545总体上披露了形成决奈达隆的盐包括磷酸盐。此外，WO2012/032545披露了盐的喷雾干燥，并且进一步披露了“任意已知形式的决奈达隆的可药用酸加成盐，以及作为反应的最终结果、包含决奈达隆的可药用酸加成盐的滤饼或反应物质，或包含决奈达隆的可药用酸加成盐的溶液可被用于制备原料(用于喷雾干燥)”(重点强调)。然而，WO2012/032545披露的内容无法制备决奈达隆的磷酸盐(磷酸的盐)。申请人在制备决奈达隆的磷酸盐方面所作的努力，总是得到浅黄色的凝结的和/或粘性物质，而且该物质在45℃和75％相对湿度(RH)是不稳定的。此外，这种凝结的粘性产物不适于形成包含雷诺嗪和决奈达隆磷酸盐的固体组合物。申请人已出人意料且令人惊奇地发现特定的聚合物(羟丙基甲基纤维素E5(HPMCE5)或羟丙基甲基纤维素E3(HPMCE3))对于形成稳定固体的决奈达隆的磷酸盐是必需的。本申请中，申请人披露的内容能够制备稳定的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，该制剂适于与雷诺嗪一起形成固体双层片剂。因此，本申请的一个方面是用于制备喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，该制剂适于形成片剂。
本申请的另一个方面是本申请披露的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与雷诺嗪组合形成双层片剂的用途。
本申请的另一个方面是喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐的制剂(本申请披露)与雷诺嗪组合在双层片剂中的用途，在所述双层片剂中雷诺嗪以持续释放制剂的形式存在。
本申请的另一个方面为制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在磷酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
b.任选地，根据需要用额外的磷酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的pH调节至约4.0；
c.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMCE3或HPMCE5；
d.将来自步骤(c)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂；和
e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
本申请的另一个方面为制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在磷酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
b.根据需要，用额外的磷酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的pH调节至约4.0；
c.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMCE3或HPMCE5；
d.将来自步骤(c)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂；和
e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
本申请的另一个方面为制备双层片剂的方法，该双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当的赋形剂的粉末共混物；
b.将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)的雷诺嗪与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的决奈达隆颗粒和来自步骤(d)的雷诺嗪颗粒形成双层片剂，其中所述雷诺嗪颗粒在第一层中和所述决奈达隆颗粒在第二层中。
本申请的另一个方面为制备双层片剂的方法，该双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当的赋形剂的粉末共混物；
b.任选地将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)雷诺嗪与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的决奈达隆颗粒或粉末共混物和来自步骤(d)的雷诺嗪颗粒形成双层片剂，其中所述雷诺嗪颗粒在第一层中和所述决奈达隆颗粒在第二层中。
在另一个方面中，本申请提供了包含雷诺嗪、喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用载体的呈固定剂量组合的药物组合物，其中喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂是通过混合HPMCE5或HPMCE3、决奈达隆和磷酸溶液并将所得溶液或混合物喷雾干燥形成的。
在另一个方面，本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，其中所述第一层包含雷诺嗪的持续释放制剂，以及其中所述第二层还包含HPMCE3或HPMCE5。
在另一个实施方案中，本申请提供了双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，其中所述第一层包含雷诺嗪的持续释放制剂，和其中所述第二层还包含HPMCE3或HPMCE5，其中决奈达隆与HPMCE3或HPMCE5聚合物的比例为约0.5:1至约15:1，或约1:1至约10:1，或约1:1至约6:1或约1:1至约2:1。
在另一个方面中，本申请提供了药物组合物，其基本上由持续释放的雷诺嗪和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂组成，其中所述喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂还包含HPMCE3或HPMCE5。
在优选的实施方案中，本申请提供了固体药物组合物，其包含雷诺嗪的持续释放制剂、喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用载体。
发明详述
定义和一般参数
如本申请说明书中所用，下面的词和短语一般意在具有如下所述的含义，除非它们所用的上下文另有不同含义。
要注意的是，如本说明书和如权利要求中所用，单数形式“一”、“一种(个)”和“这种(个)”包括复数形式，除非上下文有明确的不同说明。因此，例如，提到在组合物中的“一种可药用载体”，其包括两种或更多种可药用载体，依此类推。
本申请中就调节决奈达隆的磷酸溶液的pH所使用的术语“根据需要”是指操作者将根据所述溶液的初始pH加入更多的磷酸溶液以得到约4.0的pH。在pH已经为约4.0的情况下，将不需要加入更多的磷酸溶液。本申请所用的pH值一般是在通常为约20-25℃的室温测量的。
本申请使用的“HPMCE3”和“HPMCE5”分别是指由陶氏化学(DowChemicalCompany)定义的E型取代的羟丙基甲基纤维素的具体级别。这两种物质都可从陶氏化学获得。在美国药典中，羟丙基纤维素被称作“羟丙甲纤维素”。在美国药典中E型取代被称作2910取代。此外，HPMCE3的特征在于在2％溶液中具有2.4-3.6cps的粘度，和E5的特征在于在2％溶液中具有4.0-6.0cps的粘度。
“决奈达隆”或“Dron”公开在美国专利5,223,510中。决奈达隆是指化合物N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基。碱形式的决奈达隆(决奈达隆碱)具有以下化学式:
决奈达隆的磷酸盐具有以下化学式:
“雷诺嗪”公开在美国专利4,567,264中。其是指化合物(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺。雷诺嗪的二盐酸盐形式由下式表示:
术语“粉末共混物”是指将化合物的非均匀粉末或颗粒混合、共混的结果或将化合物的非均匀粉末或颗粒研磨并随后共混或混合的结果，从而在粒径和/或流动性方面获得一致性。因此，术语“制备粉末共混物”是指通过共混(即混合、研磨等)在粒径和/或流动性方面获得一致性的行为。本领域技术人员了解用于制备粉末共混物的方法。
术语“提供粉末共混物”是指使用如上制备的粉末共混物的行为。
本申请使用的术语“固体分散体片剂”或“决奈达隆分散体片剂”是指途经本申请所述的制备喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐的方法生产的片剂。
术语“喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂”是指本申请所述的喷雾干燥方法的产物，即将决奈达隆、磷酸和HPMCE3或HPMCE5的混合物(含有或不含有载体或额外赋形剂)喷雾干燥的结果。
术语"治疗有效量"是指当将化合物例如雷诺嗪或决奈达隆或它们的组合给药于有此需要的人类患者时，所述化合物足以实现如下所定义的治疗的量。所述治疗有效量可随患者病症的严重程度、年龄、身体状况、其他病症的存在和所述患者的营养状况而变化。此外，所述患者正在接受的一种或多种其他药物可影响待给药的治疗剂的治疗有效量的确定。在一些实施方案中，术语“治疗有效量”是指组合中每种成分的协同有效量。
本申请在提到喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的稳定性时使用的术语“稳定固体”意指在25℃和60％RH(相对湿度)保持稳定至少5个月的固体或固体制剂。稳定固体在压力条件(stresscondition)例如在40℃和75％RH开放条件下保持稳定至少5个月。此外，当在40℃和75％贮存时稳定固体在适当包装中保持稳定至少5个月。
本申请使用的术语"协同的"是指当与雷诺嗪联合给药时决奈达隆的治疗效果(反之亦然)大于单独给药时决奈达隆和雷诺嗪的预期累加治疗效果。术语“协同治疗量”可指小于一种或两种药物的标准治疗量，这意味着获得期望效果所需的量低于当单独使用任一种药物时的量。协同治疗量也包括当一种药物以标准治疗剂量给药并且另一种药物以小于标准治疗剂量给药时的治疗量。例如，雷诺嗪可按治疗剂量给予并且决奈达隆可按小于标准治疗剂量给予，从而提供协同结果。
术语“治疗”或“进行治疗”是指出于以下目的向人给药本申请的药物或药物组合物:1)预防或抵抗疾病或病症，即，使临床症状不发展；2)抑制疾病或病症，即阻碍或遏制临床症状的发展；和/或3)缓解疾病或病症，即，使临床症状消退。
本申请使用的"可药用载体"包括任意和所有稀释剂、赋形剂、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，发现它们适于配制本申请所披露的组合剂型的目的并且与本申请披露的本发明或本发明的目的相符。针对药物活性物质使用所述介质或试剂是本领域公知的。除了常规介质或试剂与所述活性成分不相容或被本申请具体限制排除的情况外，考虑将所述常规介质或试剂用在本申请的治疗组合物中。药学领域的技术人员了解可药用载体以及它们在药物制剂中的用途。
本申请使用的“立即释放”(“IR”)是指在体外快速溶解并且预期在给药的30分钟内在胃或上消化道中完全溶解和/或吸收的制剂或剂量单位。
本申请使用的“持续释放”(“SR”)是指在约6个小时或更长时间内在胃和胃肠道中缓慢且连续溶解和吸收的制剂或剂量单位。雷诺嗪的优选持续释放制剂为表现出雷诺嗪的血浆浓度适于不多于每日两次给药并且每次给药两个或更少个片剂的那些制剂。雷诺嗪的适当血浆浓度是本领域技术人员已知的并披露在例如美国专利6503911、6617328、6303607、6369062、6525057、6562826、6620814、6852724和6864258中，将这些专利并入本申请作为参考。本发明的优选实施方案是使用雷诺嗪的持续释放制剂。然而，也可考虑将雷诺嗪的立即释放制剂用在本发明的实施中。
方法
在本申请之前，还没有披露或描述包含决奈达隆磷酸盐的稳定固体制剂。申请人最初的努力是制备决奈达隆磷酸盐的稳定固体形式，但是没有成功，总是得到凝结的粘性浅黄色物质。申请人研究的结果是发现在喷雾干燥前向决奈达隆磷酸盐的溶液中加入聚合物HPMCE5或HPMCE3得到稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。出人意料地，申请人还观察到，相比于使用所测试的其他抗衡离子，HPMCE5和HPMCE3各自仅与磷酸产生稳定的决奈达隆的喷雾干燥的盐。尽管不束缚于理论，但申请人推测在HPMCE3或HPMCE5与决奈达隆磷酸盐之间形成复合物，该复合物能在喷雾干燥后将之前不稳定的盐转化成稳定的盐。
因此，本申请提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐的制剂。本申请所述的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂针对例如用于口服给药的包含雷诺嗪和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的片剂提供了改进的稳定性和可制造性。根据本申请，所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂用于形成雷诺嗪和稳定固体的决奈达隆磷酸盐的固定剂量组合。
在一个实施方案中，本申请提供了用于制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在磷酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
b.任选地，根据需要用额外的磷酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的pH调节至约4.0；
c.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMCE3或HPMCE5；
d.将来自步骤(c)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到包含喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的固体；和
e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在1:1摩尔当量的磷酸溶液(基于决奈达隆碱)中，形成决奈达隆溶液；
b.将HPMCE3或HPMCE5或其溶液加至来自步骤(a)的决奈达隆溶液中；
c.喷雾干燥来自步骤(b)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂；和
d.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
本申请还提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混物；
b.任选地，将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)的粉末共混物与适当的赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒或来自步骤(a)的粉末共混物与来自步骤(d)的颗粒，其中来自步骤(b)的颗粒在第一层中，和来自步骤(b)的颗粒或来自步骤(a)的粉末共混物在第二层中。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，包括以下步骤:
a.将HPMCE3或HPMCE5和碱形式的决奈达隆溶解在适当溶剂或溶剂混合物中，所述溶剂或溶剂混合物含有1摩尔当量的磷酸(基于决奈达隆碱)，形成决奈达隆溶液；
b.喷雾干燥来自步骤(a)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐制剂；和
c.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
本申请还提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和在第二层中的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混物；
b.将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)的粉末共混物与适当的赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒和来自步骤(d)的颗粒形成双层片剂，其中所述来自步骤(b)的颗粒在第一层中，和来自步骤(d)的颗粒在第二层中。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含雷诺嗪和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的颗粒；
b.提供雷诺嗪的颗粒；
c.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(a)的决奈达隆颗粒和来自步骤(b)的雷诺嗪颗粒形成双层片剂，其中所述决奈达隆颗粒和雷诺嗪颗粒在各自的层中。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含雷诺嗪的持续释放(SR)制剂和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的颗粒；
b.提供雷诺嗪持续释放制剂的颗粒；
c.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(a)的决奈达隆颗粒和来自步骤(b)的雷诺嗪颗粒形成双层片剂，其中所述决奈达隆颗粒和雷诺嗪颗粒在各自的层中。
为了制备决奈达隆的进料溶液，将决奈达隆碱分散在约1至2％w/w的稀磷酸溶液中并且由于其与磷酸反应而逐渐溶解(任选地在搅拌下)。最初加入95％理论量的磷酸来制备进料溶液。在决奈达隆碱已溶解后，根据需要加入剩余的磷酸溶液以将决奈达隆溶液的pH调节至约4.0。可选择地，将化学计量当量(1:1摩尔当量)量的磷酸(基于决奈达隆碱)添加(加入)至决奈达隆溶液中，不额外调节pH。单独地，通过如下方式制备聚合物溶液：将HPMCE3LV或HPMCE5LV粉末溶解在水中并在轻微搅拌下逐渐溶解。将决奈达隆的磷酸溶液和聚合物溶液混合以制备用于喷雾干燥的进料溶液。本领域普通技术人员会理解的是，可将所述聚合物直接加入至决奈达隆的磷酸溶液中或可将所述聚合物溶解或分散在溶剂或共溶剂系统中，并任选在搅拌下将所述溶液或分散体加入至决奈达隆溶液中。然后将所得的决奈达隆、磷酸和HPMCE3或E5的溶液喷雾干燥。因此，本申请的实施方案还包括改变操作顺序，例如将决奈达隆的磷酸溶液(稍微低于或稍微过量于本申请披露的量)加入至HPMCE3或HPMCE5聚合物或其溶液中的顺序。例如，一个实施方案涉及将HPMCE3或HPMCE5和碱形式的决奈达隆溶解在约1摩尔当量的磷酸溶液(基于决奈达隆碱)中，形成决奈达隆溶液。因此，在本申请范围内的是改变步骤的顺序或同时进行一些步骤或将除本申请一个实施方案的最后一步外的一些步骤组合，所有这些都以实际情况为准。用于实施本申请的溶剂系统包括在本申请实施例中所列的那些溶剂系统和本领域技术人员已知的等同溶剂系统。示例性共溶剂系统为乙醇/水和丙酮/水混合物，组成范围为1:99(共溶剂:水，按重量计)至90:10。
喷雾干燥设备及其构造是本领域技术人员公知的。喷雾干燥仪使用雾化器或喷嘴将进料溶液分散成具有控制液滴尺寸的喷雾，进入干燥室中。在所述干燥室内，受热的空气或氮气可被用作干燥介质。可使热干燥介质以与所述液滴方向顺流或逆流的形式通过。在所述干燥室内，在初始阶段中，水和/或溶剂从液滴的表面快速蒸发，接着是降速干燥期(fallingdryingrate)，其中所述干燥是受水和/或溶剂扩散至所述颗粒的表面控制的。从干燥气体分离经干燥的粉末是使用旋风分离器或袋式过滤器进行的。在密封的环形构造中，在用冷凝器将水和/或溶剂除去后，干燥气体被再循环回到干燥室中。喷雾干燥结束后，所收集的粉末可经历二次干燥以进一步降低水和/或溶剂的含量。
本申请一个方面为提供双层片剂制剂，其中一个层包含雷诺嗪，优选地为持续释放制剂形式，另一个层包含决奈达隆，其为喷雾干燥的磷酸盐制剂形式。活性成分的优选量如本申请所述。为了制备本申请的双层片剂的固体组合物，将主要的活性成分，雷诺嗪(优选持续释放形式)和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂分别与赋形剂混合，然后制粒并压制。可选择地，将本申请的双层片剂的固体组合物、雷诺嗪(优选持续释放形式)与赋形剂混合并制粒，而喷雾干燥的磷酸盐制剂单独地与赋形剂混合，然后压制。本领域技术人员了解用于形成双层片剂的方法、非必要试剂和设备。
在一个实施方案中，将所期望量的第一成分例如持续释放的雷诺嗪制剂在旋转压片机中用低压制力压制成疏松压块，作为第一层。然后将喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂填充至模具中作为第二层(或反过来)。然后将这两个药物层再次用足以产生具有本领域技术人员已知的可接受硬度、脆性和溶出性质的双层片剂的压制力再次压制。此外，可将经压制的片剂包衣或进行复方以提供具有长效优点的剂型或进行保护以避开胃的酸条件或掩盖味道或制造期望的味道。例如，本申请范围内还涉及如下的双层片剂实施方案，该实施方案包含内层剂型元素(药物)和外层剂型元素，后者为覆盖前者的包层(envelope)形式。雷诺嗪和决奈达隆的磷酸盐制剂可被肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中崩解并且使内层元素完整地通过进入十二指肠或使其延迟释放。许多种物质可被用于这样的肠溶层或包衣，包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的物质的混合物。尽管优选的是形成双层片剂，但本领域技术人员了解本发明的范围涵盖形成双层胶囊或丸剂，所述双层胶囊或丸剂包含例如在一侧的雷诺嗪制剂和在另一侧的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
剂量
预期的是，作为本申请所述的喷雾干燥的磷酸盐制剂的决奈达隆和作为持续释放制剂的雷诺嗪将以固定剂量组合例如双层片剂形式给药，各自为治疗有效量。在双层片剂的一个实施方案中，决奈达隆以协同有效剂量存在，雷诺嗪以标准治疗有效剂量存在。在其他实施方案中，雷诺嗪以小于标准治疗剂量存在，和决奈达隆以标准治疗有效剂量存在。在本申请的双层片剂的其他实施方案中，雷诺嗪(优选作为持续释放制剂)和作为喷雾干燥的磷酸盐制剂形式的决奈达隆都以小于标准治疗剂量存在。表述“决奈达隆和雷诺嗪或其可药用盐或其盐的协同治疗量”意在包含所有以下可能的组合：标准治疗剂量和小于标准治疗剂量的雷诺嗪(优选地作为持续释放制剂)和作为喷雾干燥的磷酸盐制剂的决奈达隆。因此，本申请的一个方面为提供治疗心房纤维颤动或心房扑动的方法，包括给药治疗有效量的双层片剂，该双层片剂包含作为持续释放制剂的雷诺嗪和如本申请所述的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的固体药物组合物。
在另一个方面中，本申请提供了固体药物组合物，其包含固定剂量组合形式的雷诺嗪的持续释放制剂和喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂作为活性药剂，和可药用载体。在优选的实施方案中，所述药物组合物为双层片剂，其包含第一层的雷诺嗪(优选地，持续释放制剂)和第二层的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。因此，本申请的目的还为提供固体组合物，其中雷诺嗪的量为约200mg至约1500mg，优选地为约375mg至约1000mg；和决奈达隆磷酸盐的量为约50mg至约400mg的决奈达隆当量(即含有约50mg至约400mg的决奈达隆)。优选地，喷雾干燥的决奈达隆的剂量为约50mg至约250mg的决奈达隆当量，和更优选地为约75mg至约225mg的决奈达隆当量。本申请的目的还为提供了双层片剂形式的固体药物组合物，其包含优选作为持续释放制剂形式的雷诺嗪，其量为约375mg、约500mg、约750mg或约1000mg；喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐制剂，其量优选地为约50mg、约75mg、约100mg、约112mg、约150mg或约225mg的决奈达隆当量；和可药用载体。合格的护理者非常了解如何针对给定的患者确定适当的剂量或给药方案。合格的护理者会考虑诸如以下的因素：处方的剂量强度、年龄、体重、性别、患者史、呈现的症状和它们的严重程度、共同呈现的症状或疾病、给药频率、患者同时服用的药物或是否需要负荷剂量或维持剂量。
在一个方面中，本申请提供了治疗心房纤维颤动的方法，包括给药治疗有效量的一个或多个双层片剂，进一步地，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的进一步包含HPMCE3或HPMCE5的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了治疗心房扑动的方法，包括给药治疗有效量的一个或多个双层片剂，该双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，和在第二层中的喷雾干燥的进一步包含HPMCE3或HPMCE5的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂。
活性成分和组合物
雷诺嗪
制备雷诺嗪的方法是本领域普通技术人员已知的。例如，雷诺嗪的持续释放制剂披露在美国专利6503911、6617328、6303607、6369062、6525057、6562826、6620814、6852724和6864258中。制备雷诺嗪的持续释放制剂的一个特别优选的方法披露在美国专利6,503,911以及其国际同族申请中，将6,503,911的全部内容并入本申请作为参考。
决奈达隆
制备决奈达隆原料药(碱形式)的方法是本领域技术人员已知的。例如，美国专利5,223,510(将5,223,510的全部内容并入本申请作为参考)披露了决奈达隆，N-(2-丁基-3-(p-(3-(二丁基氨基)丙氧基)苯甲酰基)-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺、其可药用盐和它们在治疗心绞痛、高血压、心律失常和脑循环效率不足(cerebralcirculatoryinefficiency)中的用途。
实施例
本申请中使用的决奈达隆是本领域公知的并且可按照本领域技术人员已知的多种方法(包括在美国专利5,223,510中披露的方法)中的任一种来制备。雷诺嗪可通过常规方法来制备，例如在美国专利4,567,264中披露的方式，将4,567,264披露的全部内容并入本申请作为参考。此外，全文中使用的缩写具有以下含义:
μM＝微摩尔浓度
cm＝厘米
kg＝千克
mA＝毫安培
min＝分钟
mm＝毫米
mM＝毫摩尔浓度
ms＝毫秒
MΩ＝兆欧姆
实施例1
制备操作
为了制备喷雾干燥的磷酸盐制剂形式的决奈达隆的固体分散体(制剂)，设备组(equipmenttrain)包括玻璃反应器、配备有两-流体喷嘴(1.0mm孔口)的喷雾干燥仪(MobileMinor,GEANiro,Denmark)和托盘干燥真空烘箱。
进料溶液的制备
15.0％(w/w)固体含量的一批次决奈达隆进料溶液是以62.8kg溶液的规模制备的，对应于9.42kg喷雾干燥的粉末。用两个玻璃反应器分开制备药物溶液和聚合物溶液。为了制备药物溶液，将决奈达隆原料药分散在稀磷酸溶液中，并且由于其与磷酸的反应而逐渐溶解。最初，加入95％理论量的磷酸来制备进料溶液。在药物溶液溶解后，用剩余的磷酸溶液将药物溶液的pH调节至4.0±0.4。值得注意的是，所述药物溶液的pH(在约室温)是用pH探针(例如，双接头的参比电极,部件编号(E16M321),制造商:RadiometerAnalytical)测量的，该pH探针被设计用于测量对氯离子敏感的样品的pH，因为该特别的溶液与常规pH探针不相容。为了制备聚合物溶液，将HPMCE3LV或HPMC-E5LV粉末分散在水中，并在轻微搅拌下逐渐溶解。然后将药物溶液和聚合物溶液混合以制备用于喷雾干燥的进料溶液。
喷雾干燥
用密封的环形构造将决奈达隆进料溶液喷雾干燥。进气风扇以100％的功率运行，从而将氮气作为干燥气体以约104kg/hr再循环。冷凝器的温度设置在约4℃，从而从再循环氮气干燥气体中除去水。以约1.0kg/hr喷洒进料溶液。使用1.0mm的两-流体喷嘴进行雾化。氮气也被用作雾化气体，雾化压为约2.0巴。在这些加工条件下，雾化率(雾化气流速率与进料溶液喷洒速率之间的比例)为约3.0。进口温度维持在约84℃至约106℃之间，从而使出口温度保持在约55℃至约67℃之间。在开始喷雾干燥之前，通过以约0.85kg/hr的进料速率喷洒纯水将系统平衡至目标条件。在系统达到平衡后，以约1.0kg/hr加工决奈达隆进料溶液。使用串联粗滤器，即具有100目不锈钢筛的3/4英寸PTFETC滤网衬垫进行过滤，滤出所述进料溶液中的任何颗粒。将所述滤器安置在玻璃反应器之后、振动泵之前。
二次干燥
在喷雾干燥过程结束后，从喷雾干燥器中收集决奈达隆固体分散体，将该分散体在氮气吹扫的托盘干燥烘箱中在约40℃和1.0巴真空下进一步干燥，直到残余水含量低于3％。通过卡尔·费歇尔滴定(KarlFischertitration)(KF)确定过程中的水含量。
最终进料溶液和散装粉末的组成
下面的表1描述了进料溶液和喷雾干燥的散装粉末的最终组成。
表1:决奈达隆磷酸盐的喷雾干燥分散体的组成
a.磷酸NF为磷酸与水的混合物。该物质含有不少于85.0％的H3PO4和不多于88.0％的H3PO4。该表中的百分比w/w表示以干物质计的磷酸。在制备过程中除去来自磷酸的水。在1比1摩尔比时，决奈达隆与H3PO4反应，形成原位水溶性盐。进料溶液的最终pH在4.0±0.4范围内。
b.在制备过程中除去用于制备待进行喷雾干燥的进料溶液的纯净水。
实施例2
方法
实验室实验用的进料溶液是通过以下方式制备的:1)制备抗衡离子(例如，磷酸根、柠檬酸根、乙酸根)的水溶液；2)向来自前一步骤的酸溶液中加入决奈达隆；3)单独制备聚合物(例如，HPMCE3LV、HPMCE5LV、PVP、PVPVA或HPMCAS)的水溶液；和(4)将来自步骤(2)和(3)的溶液合并。进料溶液的总固体含量范围为约10％至20％w/w。任选地，所述进料溶液可通过向所选溶剂中逐步添加成分(磷酸、决奈达隆和聚合物)来制备。
喷雾干燥进料溶液:
将决奈达隆进料溶液用Buchi小型喷雾干燥仪B-290在密封的环形构造中喷雾干燥。压缩的氮气既被用作干燥气体也被用作雾化气体。干燥气体扇以100％的功率运行。冷凝器的温度被设定在约4℃，从而除去来自再循环干燥气体的水。将进料溶液以约3g/分钟进行喷洒。雾化气体设定在约70％功率。进口温度通常设定在约150℃，目的是维持出口温度在约70℃至约80℃之间。
在数种贮存条件下(即在温度&相对湿度受控的室中，在40℃/75％RH和25℃/60％RH)评价物理稳定性。适合时，通过目测或通过X-射线粉末衍射来表征固体。决奈达隆固体分散体当暴露于高相对湿度时具有非常清楚的失效机理(failuremechanism)。所述固体从白色粉末转变为黄色凝结的粘性物质。
喷雾干燥试验
下面的表2描述了进行的实验的结果，发现了决奈达隆(dron)的稳定固体的喷雾干燥的磷酸盐制剂。
表2:使用各种抗衡离子和聚合物的决奈达隆喷雾干燥制剂的适宜性/稳定性
*本申请使用的成功是指喷雾干燥的产物基本上为粉末。
**样品贮存在开放条件下，在如上指明的温度和相对湿度下。
表2表明，通过加入HPMCE3或HPMCE5形成的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，得到稳定固体的决奈达隆的磷酸盐制剂。所述结果进一步证明HPMCE3和HPMCE5仅与磷酸产生稳定的喷雾干燥的盐。
喷雾干燥试验的组成
下面的表3描述了在喷雾干燥试验过程中使用的进料溶液的组成。
表3:喷雾干燥进料溶液组成
实施例2A
方法
进行额外的实验室实验来开发各种进料溶液组合物。用于实验室实验的进料溶液是通过以下方式制备的:(1)制备磷酸于水和/或溶剂中的溶液；(2)干燥共混决奈达隆和聚合物(HPMCE3)；(3)向来自步骤(1)的磷酸溶液中加入干燥的共混物；进料溶液的总固体含量范围为约15％至30％w/w。任选地，所述进料溶液可通过向所选溶剂中逐步加入成分(磷酸、决奈达隆和聚合物)来制备。
喷雾干燥进料溶液:
将决奈达隆进料溶液用小型喷雾干燥仪B-290(BuchiCorporation)在密封或开放的环形构造中喷雾干燥。压缩的氮气既被用作干燥气体也被用作雾化气体。干燥气体扇以100％的功率运行。冷凝器的温度被设定在约4℃至10℃，从而除去来自再循环干燥气体的水。将进料溶液以约2g/分钟至7g/分钟的速率进行喷洒。雾化气体设定在约70％功率。进口温度通常设定在100℃至160℃，目的是维持出口温度在约60℃至约85℃之间。
在数种贮存条件下(即在温度&相对湿度受控的室中，在40℃/75％RH和25℃/60％RH)评价物理稳定性。适合时，通过目测或通过X-射线粉末衍射来表征固体。在下述所有情况下，所得的喷雾干燥的决奈达隆分散体是物理稳定的。
进料溶液的组成
对于下面描述的所有试验，聚合物(HPMCE3)的浓度固定为25％固体含量。总固体含量、磷酸抗衡离子与决奈达隆的摩尔比、所用的共溶剂和水与共溶剂的重量比在试验间变化。下面的表4描述了在喷雾干燥试验过程中使用的进料溶液的组成。
表4:具有不同共溶剂和比例的喷雾干燥进料溶液组成
实施例2B
制备操作
为了制备喷雾干燥的磷酸盐制剂形式的决奈达隆的固体分散体(制剂)，设备组包括玻璃反应器、配备有压力喷嘴的喷雾干燥仪(FSD12.5,GEANiro,Denmark)和双锥形干燥器。
进料溶液的制备
20.0％(w/w)固体含量的一批次决奈达隆进料溶液是以1040.9kg溶液的规模制备的，对应于207.8kg喷雾干燥的粉末。为了制备药物溶液，将水加至反应器中并加入聚合物(HPMCE3LV)，在轻微搅拌下逐渐溶解。接下来，向所述反应器中加入100％理论量的磷酸(以所述磷酸的含量测定值计)，然后加入乙醇，形成HPMCE3LV聚合物于80:20w/w乙醇和水的混合物中的溶液。将决奈达隆原料药分散在该溶液中，由于其与磷酸的反应而逐渐溶解。
喷雾干燥
用密封的环形构造将决奈达隆进料溶液喷雾干燥。进气风扇以100％的功率运行，从而以约1500kg/hr将氮气作为干燥气体再循环。冷凝器的温度设置在约0℃，从而除去来自再循环氮气干燥气体的水和乙醇。以约95kg/hr喷洒进料溶液。使用1.06mm的压力喷嘴进行雾化。进口温度维持在约90℃至约130℃之间，从而使出口温度保持在约45℃至约55℃之间。在开始喷雾干燥之前，通过以约76kg/hr的进料速率喷洒乙醇和水的80:20w/w混合物将系统平衡至目标条件。在系统达到平衡后，以约95kg/hr加工决奈达隆进料溶液。
二次干燥
在喷雾干燥过程结束后，从喷雾干燥仪中收集决奈达隆固体分散体，将该分散体在氮气吹扫的双圆锥形干燥器中在约40℃和0.85至1.0巴真空下进一步干燥84小时。
最终进料溶液和散装粉末的组成
下面的表5描述了进料溶液和喷雾干燥的散装粉末的最终组成。
表5:决奈达隆磷酸盐的喷雾干燥分散体的组成
a.磷酸NF为磷酸与水的混合物。该物质含有不少于85.0％的H3PO4和不多于88.0％的H3PO4。该表中的百分比w/w表示以干物质计的磷酸。在制备过程中除去来自磷酸的水。在1比1摩尔比时，决奈达隆与H3PO4反应，形成原位水溶性盐。
b.在制备过程中除去用于制备待喷雾干燥的进料溶液的纯净水和乙醇。
实施例3
制备喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐片剂(225mg)的方法
将碱形式的决奈达隆(游离碱)原位转化成磷酸盐并通过水性喷雾干燥进行加工，将分离出的固体的喷雾干燥的决奈达隆的制剂(分散体)进一步通过常规干法制粒法进行加工。所述喷雾干燥物质的良好可压性使所述制剂能够经受干法制粒过程。辊式压缩和干法制粒方法可用于制备固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂固体分散体片剂。制剂共混物被压实形成具有良好流动和压制性质的颗粒，用于压制。
喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂固体分散体片剂如下配制(表6):
表6:决奈达隆固体分散体片剂(225mg)的组成
a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量(即63.8％w/w)进行调节，同时对微晶纤维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种方法来制备。
b.按15％w/w水性悬浮液准备欧巴代II白85F18422，其用于膜包衣。欧巴代II白85F18422含有40.0％聚乙烯醇USP、20.2％w/w聚乙二醇3350NF、25.0％w/w二氧化钛USP和14.8％w/w滑石USP。
c.足量的水用于膜包衣并且在包衣过程中被除去。
d.代表3％的理论重量增加(2至4％的范围)。
决奈达隆固体分散体片剂(225mg)的制备方法
1.在V形壳混合机中共混除硬脂酸镁外的所有颗粒内组分，在25rpm共混6分钟，
2.使所述共混物通过安装有具有0.055英寸圆孔的筛子的Comill，
3.将颗粒内硬脂酸镁加入到V形壳混合机中并在25rpm共混2分钟，
4.用Gerteis辊式压缩机将经润滑的共混物干法制粒，
5.在V形壳混合机中将所述经辊式压缩的颗粒与除硬脂酸镁外的颗粒外赋形剂共混，在25rpm共混6分钟，
6.将颗粒外硬脂酸镁加入到V形壳混合机中并在25rpm共混2分钟，
7.用旋转压片机将最终的共混物压片，所述压片机具有7/16英寸的圆形标准双凹面片剂模具；目标硬度为15kp，
8.用穿孔式片剂包衣机将所述片剂包衣。
实施例4
决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的组成提供在表7中。除了用于压片的模具和目标硬度外，制备方法与用于制备实施例3中所述的固体分散体片剂(225mg)所使用的制备方法基本相同。
用于压制决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的模具为11/32英寸的圆形标准双凹面片剂模具；目标硬度为9kp。
表7.决奈达隆固体分散体片剂(75mg)的组成
a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量(即63.8％w/w)进行调节，同时对微晶纤维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种方法来制备。
b.按15％w/w水性悬浮液制备欧巴代II白85F18422，其用于膜包衣。欧巴代II白85F18422含有40.0％聚乙烯醇USP、20.2％w/w聚乙二醇3350NF、25.0％w/w二氧化钛USP和14.8％w/w滑石USP。
c.足量的水用于膜包衣并且在包衣过程中被除去。
d.代表3％的理论重量增加(2至4％的范围)。
实施例5
雷诺嗪(600mg)和决奈达隆(225mg)固定剂量组合(FDC)双层片剂
片剂8:雷诺嗪层(600mg)
a.足量的水用于高剪切湿法制粒并且在流化床干燥过程中被除去。
片剂9:决奈达隆层(225mg)
a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量(即63.8％w/w)进行调节，同时对微晶纤维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种方法来制备。
雷诺嗪和决奈达隆磷酸盐固定剂量组合(FDC)片剂的制备方法
雷诺嗪颗粒
1.在箱式混合机(binblender)中将雷诺嗪、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和EudragitL100-55共混10分钟
2.将所述共混物转移到高剪切制粒机中
3.将氢氧化钠溶液喷洒到高剪切混合机中进行制粒
4.使用流化床干燥器干燥所述湿颗粒；运行所述流化床干燥器直到达到2.0％的目标LOD
5.研磨并在箱式混合机中将经干燥的颗粒与硬脂酸镁共混。
决奈达隆(磷酸盐制剂)颗粒
1.在V形壳混合机中将除硬脂酸镁外的所有颗粒内组分共混，在25rpm共混6分钟，
2.使所述共混物通过安装有具有0.055英寸圆孔的筛子的Comill，
3.将颗粒内硬脂酸镁加入到V形壳混合机中，并在25rpm共混2分钟
4.用Gerteis辊式压缩机将经润滑的共混物干法制粒
5.在V形壳混合机中将所述经辊压缩的颗粒与除硬脂酸镁外的颗粒外赋形剂共混，在25rpm共混6分钟
6.将颗粒外硬脂酸镁加入到V形壳混合机中，并在25rpm共混2分钟。
双层片剂
使用双层片剂压制机压制雷诺嗪颗粒和决奈达隆(磷酸盐制剂)颗粒；雷诺嗪在第一层中，决奈达隆在第二层中。
实施例6
雷诺嗪(375mg)和决奈达隆(112.5mg)固定剂量组合(FDC)双层片剂
雷诺嗪(375mg)和决奈达隆(112.5mg)固定剂量组合片剂的组成分别提供在表10和11中。制备方法与用于制备实施例5中描述的固定剂量组合片剂的方法相同。
表10:雷诺嗪层(375mg)
a.足量的水用于高剪切湿法制粒并且在流化床干燥过程中被除去。
表11:决奈达隆层(112.5mg)
a.固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量(即63.8％w/w)进行调节，同时对微晶纤维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种方法来制备。
实施例7
雷诺嗪(375mg)和决奈达隆(225mg)固定剂量组合(FDC)双层片剂
还可不经过辊式压缩决奈达隆磷酸盐喷雾干燥分散体来制备FDC双层片剂。雷诺嗪(375mg)和决奈达隆(225mg)固定剂量组合片剂的组成分别提供在表12和13中。
表12:雷诺嗪层(375mg)
a.足量的水用于高剪切湿法制粒并且在流化床干燥过程中被除去。
表13:决奈达隆层(225mg)
a固体分散体的组成如表1中所示。在决奈达隆固体分散体片剂的制备过程中，基于药物含量因子对决奈达隆固体分散体的确切量(即63.8％w/w)进行调节，同时对微晶纤维素的量进行调节。此外，决奈达隆固体分散体可通过实施例1、2、2A或2B中描述的任一种方法来制备。
雷诺嗪和决奈达隆磷酸盐固定剂量组合(FDC)片剂的制备方法
雷诺嗪颗粒
1.在箱式混合机中共混雷诺嗪、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和EudragitL100-55，共混10分钟，
2.将所述共混物转移到高剪切制粒机中
3.将氢氧化钠溶液喷洒到高剪切混合机中进行制粒
4.使用流化床干燥器干燥所述湿颗粒；运行所述流化床干燥器直到达到2.0％的目标LOD
5.研磨并在箱式混合机中将经干燥的颗粒与硬脂酸镁共混。
决奈达隆(磷酸盐制剂)粉末共混物
1.在Turbula混合机中，将决奈达隆磷酸盐喷雾干燥分散体和除硬脂酸镁外的其他组分共混10分钟。将硬脂酸镁加入到所述Turbula混合机中并共混10分钟。
双层片剂
使用Carver压制机或本领域已知的其他方法压制雷诺嗪颗粒和决奈达隆(磷酸盐制剂)粉末共混物或颗粒；雷诺嗪在第一层中，决奈达隆在第二层中。

Claims (37)

1.双层片剂，其包含在第一层中的雷诺嗪和一种或多种可药用赋形剂，以及在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂和一种或多种可药用赋形剂，所述的决奈达隆的磷酸盐制剂进一步包含HPMCE3或HPMCE5。
2.权利要求1的双层片剂，其中所述第一层包含雷诺嗪的持续释放制剂。
3.权利要求1的双层片剂，其中决奈达隆碱形式与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量比为约0.5:1至约15:1。
4.权利要求1的双层片剂，其中决奈达隆碱形式与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量比为约1:1至约10:1。
5.权利要求1的双层片剂，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约1:1至约6:1。
6.权利要求1的双层片剂，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约1:1至约2:1。
7.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约200mg至约1500mg的雷诺嗪和约50mg至约400mg决奈达隆碱当量的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
8.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约375mg至约1000mg的雷诺嗪和约50mg至约300mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
9.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约375mg至约1000mg的雷诺嗪和约50mg、75mg、100mg、112mg、150mg或225mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
10.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约500mg的雷诺嗪和约50mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
11.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约500mg的雷诺嗪和约75mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
12.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约500mg的雷诺嗪和约100mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
13.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约500mg的雷诺嗪和约150mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
14.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约500mg的雷诺嗪和约225mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
15.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约750mg的雷诺嗪和约50mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
16.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约750mg的雷诺嗪和约75mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
17.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约750mg的雷诺嗪和约100mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
18.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约750mg的雷诺嗪和约150mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
19.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约750mg的雷诺嗪和约225mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
20.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约1000mg的雷诺嗪和约50mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
21.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约1000mg的雷诺嗪和约75mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
22.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约1000mg的雷诺嗪和约100mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
23.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约1000mg的雷诺嗪和约150mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
24.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约1000mg的雷诺嗪和约225mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
25.权利要求1至6中任一项的双层片剂，其包含约375mg的雷诺嗪和约50mg、75mg、100mg、112mg、150mg或225mg决奈达隆碱当量的决奈达隆的磷酸盐制剂。
26.一种制备双层片剂的方法，所述双层片剂包含在第一层中的雷诺嗪和在第二层中的稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混物；
b.任选地，将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)的粉末共混物与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒或来自步骤(a)的粉末共混物和来自步骤(d)的颗粒形成双层片剂，其中来自步骤(d)的颗粒在第一层中，并且来自步骤(b)的颗粒或来自步骤(a)的粉末共混物在第二层中。
27.权利要求26的制备双层片剂的方法，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂与适当赋形剂的粉末共混物；
b.将来自步骤(a)的粉末共混物加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；
c.提供雷诺嗪与适当赋形剂的粉末共混物；
d.将来自步骤(c)的粉末共混物与适当赋形剂加工成具有适当流动和压制性质的颗粒；和
e.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(b)的颗粒和来自步骤(d)的颗粒形成双层片剂。
28.权利要求26的方法，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.提供喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的颗粒；
b.提供雷诺嗪的颗粒；
c.通过使用双层片剂压制机压制来自步骤(a)的决奈达隆颗粒和来自步骤(b)的雷诺嗪颗粒形成双层片剂，其中所述决奈达隆颗粒和雷诺嗪颗粒在各自的层中。
29.权利要求26的制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在磷酸溶液中，形成决奈达隆溶液；
b.任选地，根据需要，用额外的磷酸将来自步骤(a)的决奈达隆溶液的pH调节至约4.0；
c.向来自步骤(b)的决奈达隆溶液中加入HPMCE3或HPMCE5；
d.将来自步骤(c)的决奈达隆溶液喷雾干燥，得到包含喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的固体；和
e.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
30.权利要求26的制备稳定固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂的方法，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.将碱形式的决奈达隆溶解在1:1摩尔当量的磷酸(基于决奈达隆碱)溶液中，形成决奈达隆溶液；
b.将HPMCE3或HPMCE5或其溶液加至来自步骤(a)的决奈达隆溶液中；
c.喷雾干燥来自步骤(b)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐制剂；和
d.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
31.权利要求26的方法，进一步地，所述方法包括以下步骤:
a.将HPMCE3或HPMCE5和碱形式的决奈达隆溶解在适当溶剂或溶剂混合物中，所述溶剂或溶剂混合物含有1摩尔当量的磷酸(基于决奈达隆碱)，形成决奈达隆溶液；
b.喷雾干燥来自步骤(a)的决奈达隆溶液，得到固体的喷雾干燥的决奈达隆磷酸盐制剂；和
c.任选地，干燥所述固体的喷雾干燥的决奈达隆的磷酸盐制剂。
32.权利要求29至31中任一项的方法，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约0.5:1至约15:1。
33.权利要求29至31中任一项的方法，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约1:1至约10:1。
34.权利要求29至31中任一项的方法，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约1:1至约6:1。
35.权利要求29至31中任一项的方法，其中决奈达隆碱与HPMCE3或HPMCE5聚合物的重量％比为约1:1至约2:1。
36.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述雷诺嗪制剂为雷诺嗪的持续释放制剂。
37.权利要求1至25中任一项的双层片剂，其中所述雷诺嗪制剂为雷诺嗪的持续释放制剂。
CN201480042943.9A 2013-08-02 2014-07-29 雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物 Pending CN105682642A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361861862P 2013-08-02 2013-08-02
US61/861,862 2013-08-02
PCT/US2014/048674 WO2015017441A1 (en) 2013-08-02 2014-07-29 Pharmaceutical compositions of ranolazine and dronedarone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105682642A true CN105682642A (zh) 2016-06-15

Family

ID=51359424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480042943.9A Pending CN105682642A (zh) 2013-08-02 2014-07-29 雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20150037410A1 (zh)
EP (1) EP3027175A1 (zh)
JP (1) JP6141580B2 (zh)
KR (1) KR20160027078A (zh)
CN (1) CN105682642A (zh)
AR (1) AR097202A1 (zh)
AU (1) AU2014296378B2 (zh)
BR (1) BR112016001779A2 (zh)
CA (1) CA2919720A1 (zh)
EA (1) EA201690216A1 (zh)
HK (1) HK1225632A1 (zh)
IL (1) IL243390A0 (zh)
MX (1) MX2016001303A (zh)
NZ (1) NZ715615A (zh)
SG (1) SG11201600104VA (zh)
TW (1) TW201536356A (zh)
UY (1) UY35690A (zh)
WO (1) WO2015017441A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110859843A (zh) * 2019-12-17 2020-03-06 卓和药业集团有限公司 一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法
WO2021036230A1 (zh) * 2019-08-30 2021-03-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018001582A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
US10898444B2 (en) 2017-06-01 2021-01-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release multiparticulates of ranolazine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA89065C2 (ru) * 2004-11-05 2009-12-25 Бёрингэр Ингэльхайм Интэрнациональ Гмбх Двухслойная таблетка, которая содержит телмисартан и амлодипин
TWI508726B (zh) * 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
CN102342907A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆固体分散体及其制备方法
JP2013535516A (ja) * 2010-08-17 2013-09-12 ルピン・リミテッド ドロネダロンの制御放出製剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021036230A1 (zh) * 2019-08-30 2021-03-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
CN110859843A (zh) * 2019-12-17 2020-03-06 卓和药业集团有限公司 一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL243390A0 (en) 2016-02-29
US20160213569A1 (en) 2016-07-28
EP3027175A1 (en) 2016-06-08
WO2015017441A1 (en) 2015-02-05
BR112016001779A2 (pt) 2017-08-01
KR20160027078A (ko) 2016-03-09
UY35690A (es) 2014-09-30
AU2014296378A1 (en) 2016-01-28
AU2014296378B2 (en) 2017-03-30
AR097202A1 (es) 2016-02-24
SG11201600104VA (en) 2016-02-26
US20150037410A1 (en) 2015-02-05
EA201690216A1 (ru) 2016-08-31
NZ715615A (en) 2017-06-30
HK1225632A1 (zh) 2017-09-15
JP2016525554A (ja) 2016-08-25
TW201536356A (zh) 2015-10-01
MX2016001303A (es) 2016-04-07
CA2919720A1 (en) 2015-02-05
JP6141580B2 (ja) 2017-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101380088B1 (ko) 약학 조성물
KR101849808B1 (ko) 난용성 약물의 용해성 개선 제제
WO2007074856A1 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
EA021792B1 (ru) Твердый препарат, растворяющийся во рту
EP0301006B1 (en) Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition
AU2019280026B2 (en) Galenic formulations of organic compounds
US20100196464A1 (en) Orlistat pharmaceutical formulations
JP2003528905A (ja) スタブジン含有持続放出性ビーズ剤
CN105682642A (zh) 雷诺嗪和决奈达隆的药物组合物
US20040115264A1 (en) Fenofibrate tablets
US20160008328A1 (en) Stable Pharmaceutical Package Comprising Azilsartan Medoxomil
US8821936B2 (en) Solid pharmaceutical formulation
CN105407876B (zh) 抗结核病的稳定的包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的可分散的片剂及其制备方法
EP0425298A2 (en) Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride
US20110217369A1 (en) Fenofibrate compositions
US20050112192A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
CN105407875A (zh) 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法
CA2531486A1 (en) Saquinavir mesylate oral dosage form
CN104546854B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐缓释片
WO2010101485A2 (en) A pharmaceutical composition containing celecoxib and a process of the manufacture thereof
KR20040079325A (ko) 메트포르민 및 글리부라이드의 고형 경구용 제형 및 이의제조 방법
CN105997993B (zh) 一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法
CN107456445A (zh) 依普利酮口服固体制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1225632

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160615

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1225632

Country of ref document: HK