CN110859843A - 一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素。本公开的药物组合物可以大大降低主药雷诺嗪的用量，同时降低给药剂量的复方组可有效发挥治疗效果，由此可以降低由于药物剂量效应带来的副作用。

Description

一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法
领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物。
背景
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。
由于脂质代谢异常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在动脉内膜一些类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。如果动脉壁上的斑块形成溃疡或破裂，就会形成血栓，使整个血管血流完全中断，发生急性心肌梗死，甚至猝死。冠心病的少见发病机制是冠状动脉痉挛(血管可以没有粥样硬化)，产生变异性心绞痛，如果痉挛超过30分钟，也会导致急性心肌梗死(甚至猝死)。根据临床表现一般将冠心病分为以下几种。
隐匿型：患者有冠状动脉硬化，但病变较轻或有较好的侧支循环，或患者痛阈较高因而无疼痛症状，该症状不明显，但是危害同样大。
心肌梗死型：在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。
心力衰竭型：缺血性心肌病，心肌纤维化，心肌的血供长期不足，心肌组织发生营养障碍和萎缩，或大面积心肌梗死后，以致纤维组织增生所致。
猝死型：临床表现为心脏骤停，一般患者多发生在动脉粥样硬化的基础上，发生冠状动脉痉挛或栓塞，导致心肌急性缺血，造成局部电生理紊乱，引起暂时的严重心律失常所致。
根据临床病理学研究表明，冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。可改变的危险因素有：高血压，血脂异常(总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低)、肥胖、糖尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食(高脂肪、高胆固醇、高热量等)、缺少体力活动、过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有：性别、年龄、家族史等。
冠心病的治疗包括：①生活习惯改变：戒烟限酒，低脂低盐饮食，适当体育锻炼，控制体重等；②药物治疗：抗血栓(抗血小板、抗凝)，减轻心肌氧耗(β受体阻滞剂)，缓解心绞痛(硝酸酯类)，调脂稳定斑块 (他汀类调脂药)；③血运重建治疗：包括介入治疗(血管内球囊扩张成形术和支架植入术)和外科冠状动脉旁路移植术。药物治疗是所有治疗的基础。介入和外科手术治疗后也要坚持长期的标准药物治疗。对同一病人来说，处于疾病的某一个阶段时可用药物理想地控制，而在另一阶段时单用药物治疗效果往往不佳，需要将药物与介入治疗或外科手术合用
目的药物治疗是缓解症状，减少心绞痛的发作及心肌梗死；延缓冠状动脉粥样硬化病变的发展，并减少冠心病死亡。规范药物治疗可以有效地降低冠心病患者的死亡率和再缺血事件的发生，并改善患者的临床症状。而对于部分血管病变严重甚至完全阻塞的病人，在药物治疗的基础上，血管再建治疗可进一步降低患者的死亡率
但是目前冠心病是临床常见病和多发病，由于心肌缺血而使得心肌坏死，发生心肌梗死，严重者可危及患者生命，冠心病的治疗目的在于消除心绞痛症状，调节血脂和血压，防止发生心肌梗死，降低患者病死率。但冠心病心绞痛的临床症状各异，病情复杂，传统的治疗药物其疗效不尽如人意。由于冠心病心绞痛患者的胆固醇一般较高，大量的研究表明胆固醇水平越高，冠心病的发病和心肌梗死发病率就会越高。
概述
一方面，本公开涉及一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素。
另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括以下步骤
将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；
将速释部与所述缓释颗粒混合。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“制粒”系指改善粉末流动性而使较细颗粒团聚成粗粉团粒的工艺。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。
在本公开中，术语“槲皮素”，又名栎精，槲皮黄素，溶于冰醋酸，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液味很苦。可作为药品，具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。
在本公开中，术语“微晶纤维素”系指一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末，主要用作填充剂。
在本公开中，术语“玉米淀粉”系指一种天然存在的抗性淀粉，主要用作填充剂。
在本公开中，术语“胶态二氧化硅”系指一种助流剂，其用量对混粉流动性有重大影响，进而影响干法制粒的生产效率。
在本公开中，术语“甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物”系指一种新型的丙烯酸树脂，具有理化性质稳定、无毒、无刺激性等优点，主要用作缓控释制剂的包衣材料，有关物质主要为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的单体成分。
在本公开中，术语“羟丙甲基纤维素”具有热凝胶性质，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，主要用作粘合剂。
在本公开中，术语“硬脂酸镁”系指白色轻松无砂性的细粉，主要用作润滑剂，适量的润滑剂可以产生抗粘性、增流性和润滑性，但过量的润滑剂会对片剂产生软化作用，导致片剂硬度度降低，脆碎度增大，并且疏水性的硬脂酸镁也会导致片剂的崩解延迟和溶出降低。
在本公开中，术语“欧巴代”系指一种薄膜包衣材料，用来满足不同片剂品种的包衣需要。
在本公开中，术语“纯化水”系指饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。
在本公开中，术语“目”系指计量单位，计量单位目粒度是指原料颗粒的尺寸，一般以颗粒的最大长度来表示。网目是表示标准筛的筛孔尺寸的大小。在泰勒标准筛中，所谓网目就是1英寸长度内的筛孔数目，并简称为目。
具体实施方式
一方面，本公开涉及一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素。
在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约10:1至20:1。
在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约12:1至15:1。
在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。
在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。
在某些实施例中，速释部还包括槲皮素、微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。
在某些实施例中，药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在某些实施例中，片剂为双层片剂。
在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。
在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。
另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括以下步骤
将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；
将速释部与所述缓释颗粒混合。
在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为10:1至20:1。
在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为12:1至15:1。
在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。
在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。
在某些实施例中，速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。
在某些实施例中，能够用于本公开的碱溶液的示例性实例包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、甲醇钠溶液和乙醇钠溶液。
在某些实施例中，制粒前还包括将缓释部通过高速制粒机混合。
在某些实施例中，混合时间为约5至8min。
在某些实施例中，缓释部溶于碱溶液后还包括搅拌步骤。
在某些实施例中，搅拌时间为约3至5min。
在某些实施例中，制粒后还包括干燥步骤。
在某些实施例中，干燥温度为约30℃至100℃。
在某些实施例中，干燥温度为约0℃至80℃。
在某些实施例中，干燥温度为约60℃。
在某些实施例中，干燥时间为约30至50min，或控制颗粒水分≤3.0％。
在某些实施例中，缓释颗粒中大于70％的缓释颗粒的粒径为约20目到 80目。
在某些实施例中，将速释部与所述缓释颗粒混合后还包括将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在某些实施例中，片剂为双层片剂。
在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。
在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。
在某些实施例中，还包括将所述片剂进行包衣。
在某些实施例中，使用欧巴代进行包衣。
实施例1
本实施例公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：
成分 用量/片
雷诺嗪 500mg
槲皮素 50mg
微晶纤维素 80mg
玉米淀粉 60mg
胶态二氧化硅 2mg
甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物 40mg
羟丙甲基纤维素 8mg
氢氧化钠 1.5mg
硬脂酸镁 8.5mg
欧巴代 35mg
纯化水 0.25mg
制备工艺：
1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。
2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。
3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。
4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。
玉米淀粉的作用是调节片芯的崩解速度，控制主药的释放速率。
5、将缓释颗粒和槲皮素混粉压制成双层片。
压片时控制压片机平均主压力5.0～11.0KN，设定压片转速≤30.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。
6、用欧巴代包衣，即得。
实施例2
本实施例公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：
成分 用量/片
雷诺嗪 500mg
槲皮素 62mg
微晶纤维素 80mg
玉米淀粉 60mg
胶态二氧化硅 2mg
甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物 40mg
羟丙甲基纤维素 8mg
氢氧化钠 1.5mg
硬脂酸镁 8.5mg
欧巴代 35mg
纯化水 0.25mg
制备工艺：
1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。
2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。
3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。
4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。
5、将缓释颗粒和槲皮素混粉压制成双层片。
6、用欧巴代包衣，即得。
实施例3
本实施例公开了一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型胶囊剂，该制剂由以下组份组成：
Figure BDA0002320974680000071
Figure BDA0002320974680000081
制备工艺：
1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。
2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。
3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。
4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。
5、再将上述物料混合均匀。
6、将上述混合物料充填硬胶囊中，即得胶囊剂。
试验数据
本发明实施例1-3所制得的制剂采用合适方检测方法，模拟体内释放条件测定释放曲线。
实施例1-3中含药包衣颗粒的溶出试验数据如表1所示。
表1：上述实施例1-3中两种药物释放试验数据
Figure BDA0002320974680000082
Figure BDA0002320974680000091
药效学实验结果
1.实验动物及分组
Wistar大鼠56只，随机7组，每组8只，分为模型组，空白组、给药组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)、各组除空白组外均注射链脲佐菌素，10周后除空白组外给予高糖、高脂饲料4周，同时小剂量多次腹腔注射链脲佐菌素以造成胰岛素抵抗合并心肌病变，在造模第10周开始给药治疗。
2.给药计划
除了模型组外，每组给药，具体给药方式如下。
组别 药物组方类别 给药量 备注
空白组 — 0 正常饲喂，不造模
模型组 — 0 高糖高脂饲料，造模
单方1组 雷诺嗪 50mg 高糖高脂饲料，造模
单方2组 槲皮素 5mg 高糖高脂饲料，造模
低剂量组 雷诺嗪+槲皮素 25mg+2.5mg 高糖高脂饲料，造模
中剂量组 雷诺嗪+槲皮素 40mg+4.0mg 高糖高脂饲料，造模
高剂量组 雷诺嗪+槲皮素 50mg+5.0mg 高糖高脂饲料，造模
3.观察指标
3.1血清一氧化氮(NO)、血清内皮素(ET)、血清脂质过氧化物(MDA) 等相关指标
Figure BDA0002320974680000092
Figure BDA0002320974680000101
注：与模型组比较：*P＜0.01，*组间比较P＞0.05
由药效学实验结果可见，给与复方剂量的药物与单方组比较可以大大降低主药雷诺嗪的用量，同时降低给药剂量的复方组可有效发挥治疗效果，由此可以降低由于药物剂量效应带来的副作用。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓释部和速释部的重量比为10:1至20:1，优选为12:1至15:1，优选所述雷诺嗪的可药用盐选自雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐、谷氨酸盐或其混合物。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物，优选所述速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂，优选所述片剂为双层片剂，优选所述胶囊剂为双向释放胶囊剂，优选所述颗粒剂为双向释放颗粒剂。
5.药物组合物的制备方法，包括以下步骤
将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；
将速释部与所述缓释颗粒混合。
6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其中所述所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素，优选所述缓释部和速释部的重量比为10:1至20:1，优选为12:1至15:1，优选所述雷诺嗪的可药用盐选自雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐、谷氨酸盐或其混合物，优选所述缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物，优选所述速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁，优选碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、甲醇钠溶液、乙醇钠溶液或其混合物。
7.如权利要求5或6所述的药物组合物的制备方法，其中制粒前还包括将缓释部通过高速制粒机混合，优选混合时间为5至8min，优选所述缓释部溶于碱溶液后还包括搅拌步骤，优选所述搅拌时间为3至5min，优选制粒后还包括干燥步骤，优选所述干燥温度为30℃至100℃，更优选为40℃至80℃，甚至优选为60℃，优选干燥时间为30至50min，或控制颗粒水分≤3.0％。
8.如权利要求5至7中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其中所述缓释颗粒中大于70％的缓释颗粒的粒径为20目到80目。
9.如权利要求5至8中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其中将速释部与所述缓释颗粒混合后还包括将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂，优选所述片剂为双层片剂，优选所述胶囊剂为双向释放胶囊剂，优选所述颗粒剂为双向释放颗粒剂。
10.如权利要求9述的药物组合物的制备方法，其中还包括将所述片剂进行包衣，优选使用欧巴代进行包衣。
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