CN115887402A - 一种非布司他片 - Google Patents

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CN115887402A CN202211209105.9A CN202211209105A CN115887402A CN 115887402 A CN115887402 A CN 115887402A CN 202211209105 A CN202211209105 A CN 202211209105A CN 115887402 A CN115887402 A CN 115887402A
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陈爱玲
胡碧云
潘凯
郭辰宁
马爱明
莫志荣
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Abstract

本公开涉及一种非布司他片。具体而言，本公开涉及单位剂型中非布司他的量为24mg以及48mg的非布司他片。

Description

一种非布司他片
技术领域
本公开涉及一种非布司他片，其为包芯片，该制剂包括含有药物的片芯及包覆于片芯上的包衣，属于药物制剂领域。
背景技术
口服给药是一种非常有利的药物递送途径，将口服施用的制剂置于口腔中并吞咽，给药简单、方便、无痛、不需要任何专门的设备或医护人员的参与，具有良好的患者依从性且正本低。
胃排空是人体正常消化过程的一部分，其导致经口服途径进入胃部的药物制剂通常在胃内仅停留较短的时间，短的胃停留时间限制了许多类型的口服施用的药物的生物利用度，特别是胃内局部作用、优先在上胃肠道吸收或在下胃肠道的环境中吸收的药物，及在中性或碱性pH下不稳定的或具有低溶解度的药物，这种类型的药物可以通过胃滞留制剂递送。
缓/控释片是指能够以预先确定的速率和/或在给药后预先确定的时间来释放药物从而在所需要的一段时间内保持所需要的药理学活性。这样的制剂在预先确定的时间段内或者在预先确定的吸收位点向机体提供药物，从而相对于常规的(例如速释)制剂来说，可以在较长的时间段内保持药物水平处于治疗范围内。包含核心的剂型是产生缓/控释片的形式，最常使用的材料为亲水性材料，其一旦与生理介质接触之后，即膨胀并成为胶体。当剂型暴露于生理介质时，外围将开始水合并形成胶体基质，随着介质持续地渗透剂型，胶体基质的厚度增加。药物通过基质扩散和/或侵蚀基质从而被释放。
非布司他是一种由日本帝人制药开发的的口服非嘌呤黄嘌呤氧化酶(NP-SIXO)选择性抑制剂，其主要用于痛风患者高尿酸血症的慢性治疗、已发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症的治疗以及与癌症化疗相关的高尿酸血症(肿瘤溶解综合症)的治疗。主要副反应是在治疗早期常伴随痛风急性发作，增加痛风发作频率，严重影响了患者的顺应性。
武田制药的专利申请CN103210084A公开了一种含有非布司他的新型组合物，包括含有非布司他的立即释放珠粒及缓释释放珠粒，通过膜控的方式达到缓释效果，该申请背景技术中指出，在延长的时间段内保持药物浓度高于100ng/mL的临界浓度的非布司他制剂被期望可以产生较高的药效，并且将会是控制高尿酸血症、痛风和许多其他疾病状态的期望的治疗选择。但涉及该申请的临床项目TMX-67XR后因未公开的原因项目终止，充分证明了非布司他缓/控释片在开发上存在很大的难度。
发明内容
本公开提供一种非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速释组分，所述包芯片包括含有活性药物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣层，单位剂型中非布司他的量为24mg或48mg。
本公开中所述的片芯位于包衣层内，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧小于X轴方向的包衣层厚度(附图1为示意图，其中Y轴方向片芯两侧分别对应图中上下两个面)。
本公开中所述的沿着冲头运动方向的轴向(上述“Y”轴)包衣厚度是通过包衣原料在模片中的加入量以及片剂成形时所用的冲压力进行确定的。而沿“X”轴方向(与冲头运动方向垂直方向)的包衣厚度通过内核尺寸、内核在模片内的位置以及模片直径来确定。
本公开提供的非布司他的包芯片提供足以使其在进食状态下胃部滞留的初始直径，例如约12-18mm直径的片剂在进食状态下通常可以抵抗通过幽门括约肌，具体的本公开的非布司他的包芯片的初始最大直径可以为12-16mm，可选13-15mm。
可选的实施方案中，本公开提供的包芯片为胃部滞留的包芯片。
可选的实施方案中，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度相同或者不相同，片芯的一侧的包衣层厚度可以为0.5-2.2mm，可选1.0-2.0mm，可选1.5-1.8mm，可选1.7-1.9mm；片芯另一侧的包衣层厚度可以为0.3-2.0mm，可选0.8-1.8mm，可选1.2-1.4mm，可选1.0-1.5mm。
本公开中提供的包芯片，由于特殊的沿Y轴方向包衣厚度的选择，使得活性物质非布司他在预定延缓时间段释放，达到控释效果，所述的包衣层能够在水性介质中浸泡至少1小时之后破裂，释放活性物质，可选1.5小时之后破裂，可选2小时以后破裂，本公开中提供的包芯片的包衣层在水性介质中的破裂时间不晚于4小时。本公开中所述的包衣层在水性介质中破裂时间的考察是指采用桨法50rpm，在pH4.5PBS-0.5％SDS介质500mL中考察的结果。
对于给定活性药物而言，如果能够用将药物可控地几乎完全输送至特定吸收窗口，或者在胃肠道中该活性药物的降解或代谢较高的区域优先地避免或降低释放速率，此外，将活性药物递送至吸收窗口可以增加药物的功效和/或减少或消除副作用。出于该方面考虑，包衣层破裂太晚则可能错过吸收窗，本公开中提供的包芯片，所述包衣层能够在粘性介质中浸泡时间≤6小时时发生破裂，释放活性物质，可选≤5小时破裂，可选≤4小时破裂。本公开中所述的包衣层在粘性介质中破裂时间的考察是指采用采用篮法75rpm，500mLpH4.5 PBS-2.5％HPMC K100LV介质中实验2h，再更换至500ml 0.1MHCl-3％HPMC E5LV介质中继续实验，考察在粘性介质中破裂时间。
本公开中所述的包衣层按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以2.5％HPMC K100LV-pH6.0磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为每分钟150转，4h后弃去上述各溶出杯中的介质，随即在各溶出杯中加入900ml预热至37±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液，转速不变，继续依法操作，3-5h破裂。
当包芯片的破裂位置在X轴方向时，由于开口太小，纵深比较长(如附图4所示)，导致药物释放缓慢，故Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧小于X轴方向的包衣厚度，使得包衣破裂释放活性药物在Y轴方向发生，保证了片芯药物的快速释放(如附图2所示)。
本公开中，延缓时间段内片芯的释放量不大于片芯非布司他的总量的约10％应理解为片芯基本无药物释放，片芯在延缓时间届满后在很短的时间内释放全部或基本全部的非布司他，具体为包衣层破裂1小时内，片芯的非布司他释放量为片芯非布司他总量的65％以上，可选70％以上，可选75％以上。
本公开的包芯片采用压制包衣技术(compression-coated technology)成形，以下将详细说明。压包片剂通常是通过将一部分粉状或颗粒状包衣原料置于模片内，用冲压机将该部分包衣原料捣实成致密态，后将内核置于致密的包衣原料上，接着将剩余的包衣原料引入模片内，施加压力形成包衣片剂。随着压制技术的创新，也产生了一些一步干包衣来制备压包片的技术，例如
Figure BDA0003873883510000031
本公开中片芯硬度相对较低，保证水介质接触到片芯后，片芯能够膨胀，使得外包层更好的破裂，片芯的硬度为10-120N，可选20-60N。为保证包芯片的机械稳定性，使得其足以抵抗胃部产生的压力，尤其是在有食物存在时，保证外包层的完整性不受破坏，片剂的硬度控制在120-300N，可选170-230N。本公开中，非布司他从片芯释放，不是药物通过膨胀的包衣材料而扩散的结果，是包衣物理破裂的结果。
本公开提供的包芯片，包衣层含有至少一种基质材料，至少一种疏水性的增塑剂和至少一种亲水凝胶骨架材料，所述的基质材料为不溶于水或难溶于水的赋形剂。
可选的实施方案中所述的疏水性的增塑剂可选液状石蜡、玉米油、蓖麻油、椰子油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、长链脂肪醇、长链脂肪酸及其酯或其盐类、山嵛酸甘油酯，可选山嵛酸甘油酯，所述水不溶的增塑剂的含量为包衣层总重的0.1％-30％(质量百分比)，可选为0.5％-20％，可选1％-10％。
本公开中所述的增塑剂山嵛酸甘油酯是甘油与山嵛酸(一种C22脂肪酸)形成的酯，山嵛酸甘油酯可以其单、双或三酯或它们的混合物的形式存在，其HLB值可选小于5，可选为约2。
申请人惊奇的发现不含疏水性的增塑剂的包衣层在水性介质中溶蚀严重，难以维持刚性及完整性，包衣层不能起到延缓时间段后释放的效果。
可选的实施方案中，所述不溶于水或难溶于水的赋形剂可选自任意已知的水不溶性纤维素衍生物、聚合物以及聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物等，所述水不溶性纤维素衍生物和聚合物包括烷基纤维素，如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的衍生物，聚甲基丙烯酸聚合物，聚乙酸乙烯酯以及纤维素乙酸酯聚合物，脂肪酸或其酯类或其盐类，长链脂肪醇，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯硬脂酸，糖酯，月桂酰聚乙二醇-32甘油，硬脂酰聚乙二醇-32甘油等。
Figure BDA0003873883510000041
SR是聚醋酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮混合物，是一种可塑性非常好的材料，特别适用于直接压片。
可选的实施方案中，所述基质材料选自聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的，包衣层中聚甲基丙烯酸聚合物的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RL、尤特奇RS与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合，尤特奇RL、尤特奇RS在水中不溶但是可以溶胀，从而在包衣中形成孔道，尤特奇RL的孔道直径为1-5μm，尤特奇RS的孔道直径为0.1-0.6μm。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RL与尤特奇RS的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RLPO与尤特奇RSPO与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO与尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RLPO、尤特奇RSPO、
Figure BDA0003873883510000051
SR的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO与尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，
Figure BDA0003873883510000052
SR的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选10％-30％，可选15％-25％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的20％-80％(质量百分比)，可选30％-70％，可选45％％-55％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重20％-80％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000053
SR的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的10％-30％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的30％-70％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000054
SR的含量为包衣层总重的15％-25％(质量百分比)。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的15％-25％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的45％-55％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000055
SR的含量为包衣层总重的15％-25％(质量百分比)。
本公开中所述包衣层中亲水凝胶骨架材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶等。
可选的实施方案中，所述包衣层中亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素材料选自重均分子量低、粘度低的材料，诸如E-型甲基纤维素。
本公开所述包衣层中亲水凝胶骨架材料的含量为包衣层总重的1％-30％(质量百分比)，可选5％-20％，可选8％-15％。
可选的实施方案中，所述亲水凝胶骨架材料为E-型羟丙基甲基纤维素，其含量为包衣层总重的1％-30％(质量百分比)，可选5％-20％，可选8％-15％。
本公开中，为适应制备工艺的需求，可选的亲水凝胶骨架材料也可以做为粘合剂。
本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中除含有活性物质非布司他外，还含有本领域公知的速释制剂的崩解剂，在本公开中崩解剂可以是在水介质存在时泡腾和/或膨胀的材料，从而可提供必要的力量使包衣材料发生机械性破裂，具体的，崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮等，可选交联羧甲基纤维素钠，崩解剂的用量可为片芯重量的2％-35％(质量百分比)，可选的可以是片芯重量的5％-25％，可选的可以是片芯重量的7％-15％。
本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中还可以含有药学上可接受的水溶性填充剂和/或水不溶性填充剂，水溶性填充剂包括乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇等，水不溶性填充剂包括淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等，稀释剂的含量可以是片芯重量的1％-99％，(质量百分比)可选的20％-85％，可选60％-80％。
可选的实施方案中，片芯的填充剂选自水溶性填充剂与水不溶性填充剂的组合，其中水溶性填充剂的含量可以是片芯重量的35％-75％(质量百分比)，可选45％-70％，可选50％-65％；水不溶性填充剂的含量可以是片芯重量的1％-25％(质量百分比)，可选10％-25％。
可选的实施方案中，片芯的填充剂为选自水溶性填充剂的乳糖和选自水不溶性填充剂的微晶纤维素的组合。
本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中还可以含有药学上可接受的粘合剂，粘合剂可以选自例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻糖和支链淀粉中的至少一种，但不限于此，粘合剂的含量可以为片芯总重量的1％-5％(质量百分比)。
可选的实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素。
片芯中可含有合适的润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠，片芯中润滑剂的含量为片芯总重的0.5％-10％(质量百分比)，可选1％-5％。
可选的实施方案中，片芯的润滑剂为硬脂酸镁。
适当的，可以在片芯加入着色剂来保证片芯在包衣内准确定位以确保片剂具有合适的包衣厚度，使得延缓时间重现性好，从而避免患者内部(intra-subject)和患者之间的生物利用率差异，适当的着色剂可以是氧化铁、二氧化钛、氢氧化铁等，着色剂的选择并不限定本公开的范围，着色剂的含量是片芯总重的0.1％-3％，可选0.4％-1％。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中还可以含有亲水凝胶骨架材料，所述的亲水凝胶骨架材料选自纤维素衍生物、非纤维素多糖、天然胶、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等。所述的纤维素衍生物可选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等；所述的非纤维素多糖选自葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等；所述的天然胶选自果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶等。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料为纤维素衍生物。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的羟丙基甲基纤维素选自粘度高的材料，诸如K-型甲基纤维素，优选的K4M、K15M。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料占片芯总重的1％-20％。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料占片芯总重的2％-10％。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料占片芯总重的3％-8％。
本公开提供一种非布司他片，除含有上述的包芯片，包衣层外还含有非布司他的速释部分，速释部分可以以任何本领域熟知的技术手段完成，例如双层片、速释包衣等。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片具有缓释的效果。
本公开提供一种非布司他片，除含有上述的包芯片，所述包芯片的包衣层外含有非布司他的速释含药包衣层。
可选的实施方案中，非布司他的速释含药包衣层，含有活性药物非布司他及包衣材料，所述的包衣材料可选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、胃溶型欧巴代，可选胃溶型欧巴代，可选欧巴代(03K180007-CN)。
由于速释组分在介质或者体内迅速释放，故本公开中包芯片的释药特征与含有速释组分的非布司他片的释药特征相同。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片的单位剂型中非布司他的含量为菲布力单位剂型中非布司他含量的1-1.4倍，可选1-1.2倍，可选1倍或1.2倍。具体的，例如市售非布司他的单片的含量为20mg，则本公开提供的非布司他的单位片剂含量为20mg或24mg，市售非布司他的单片的含量为40mg，则本公开提供的非布司他的单位片剂含量为40mg或48mg。增加的药物剂量使降尿酸达标率增加，从而降低痛风发作频率及保证疗效。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片的单位剂型中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1∶10-10∶1，可选1∶5-5∶1，可以为1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1或5∶1。
可选的实施方案中，所述非布司他片含有以下成分：
片芯
非布司他
乳糖50％-65％(质量百分比)；
微晶纤维素10％-25％(质量百分比)；
交联羧甲基纤维素钠7％-15％(质量百分比)；
羟丙基纤维素1-5％(质量百分比)；
硬脂酸镁1％-5％(质量百分比)，以片芯总重计；
包衣层
尤特奇RSPO 15％-25％(质量百分比)；
尤特奇RLPO 45％％-55％(质量百分比)；
Figure BDA0003873883510000081
SR 15％-25％(质量百分比)；
羟丙基甲基纤维素8％-15％(质量百分比)，以包衣层总重计。
可选的实施方案中，所述非布司他片含有以下成分：
片芯
非布司他
乳糖50％-65％(质量百分比)；
微晶纤维素10％-25％(质量百分比)；
交联羧甲基纤维素钠7％-15％(质量百分比)；
羟丙基纤维素1-5％(质量百分比)；
硬脂酸镁1％-5％(质量百分比)；
羟丙基甲基纤维素3％-8％(质量百分比)，以片芯总重计；
包衣层
尤特奇RSPO 15％-25％(质量百分比)；
尤特奇RLPO 45％％-55％(质量百分比)；
Figure BDA0003873883510000082
SR 15％-25％(质量百分比)；
羟丙基甲基纤维素8％-15％(质量百分比)，以包衣层总重计。
可选的实施方案中非布司他片中活性物质含量为24mg，其中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1∶10-10∶1，可选1∶5-5∶1，可选1∶2。
可选的实施方案中，非布司他片中活性物质含量为48mg，其中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1∶10-10∶1，可选1∶5-5∶1，可选1∶3。
任选的，包衣层与非布司他速释层之间存在隔离层，所述的隔离层是一层薄薄的高分子材料，形成薄膜状的衣层，使得片重增加1％-50％(质量百分比)，可选2％-4％。
所述的隔离层的材料可选羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和胃溶型欧巴代中的一种或多种，可选胃溶型欧巴代，可选胃溶型的欧巴(YS-1-7027-CN)。
可选的实施方式中，本公开提供的非布司他片，与菲布力AUC(几何均值)基本相当的基础上，明显延长有效血药浓度维持时间，有效性提高，其中基本相当是指AUC比值在85％-135％范围内。
本公开提供的非布司他片，在明显延长有效血药浓度维持时间的基础上降低了Cmax值，安全性更好。
本公开提供的非布司他片，受试者一日一次服用本公开提供的非布司他片体内血药浓度(几何均值)≥100ng/ml的维持时间是受试者一日一次服用菲布力的1-3倍，可选1.25-2.0倍。
本公开中所述的血药浓度指的是几何均值。
本公开提供的非布司他片在体内提供明显的双峰。
本公开提供的非布司他片，受试者服药后血药浓度复升时间为自服药后2-5小时，可选3-4小时。
本公开提供的非布司他片，在受试者体内破裂时间为自服药后2-5小时，可选3-4小时。
本公开提供一种上述的非布司他片在制备用于治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的疾病的药物中的用途。
本公开提供一种治疗治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，给与患者上述本公开提供的非布司他片。
本公开提供一种制备上述非布司他片的方法，该方法包括以下步骤：将非布司他与任选的片芯赋形剂制粒成第一颗粒；使第一颗粒成片芯；将包衣层辅料制粒成第二颗粒；将第二颗粒压制包覆于片芯周围；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与填充剂、粘合剂、部分崩解剂制粒，与剩余的崩解剂、润滑剂混合后压制片芯；含有基质材料、水不溶的增塑剂和亲水凝胶骨架材料的包衣层辅料制粒；压制包芯片；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及部分交联羧甲基纤维素钠制粒后与剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合后压制片芯；将尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、山嵛酸甘油酯及部分羟丙甲纤维素制粒后与Kollidon SR、剩余羟丙甲纤维素混合后压制包芯片；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素基及部分交联羧甲基纤维素钠制粒后与剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合后压制片芯；将尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、山嵛酸甘油酯及部分羟丙甲纤维素制粒后与Kollidon SR、剩余羟丙甲纤维素混合后压制包芯片；欧巴代隔离层包衣；欧巴代与非布司他速释层包衣。
任选的，非布司他片的制备方法，在完成包芯片的制备后有薄膜包衣的步骤。
本公开另一方面提供一种非布司他片，包括含有活性药物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣层，片芯位于包衣层内，所述片芯还含有占片芯总重的1％-20％的亲水凝胶骨架材料；包衣层含有至少一种基质材料，至少一种疏水性的增塑剂和至少一种亲水凝胶骨架材料，另包括含有活性物质非布司他的速释组分。
可选的实施方案中，片芯的亲水凝胶骨架材料选自纤维素衍生物、非纤维素多糖、天然胶、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等；所述的纤维素衍生物可选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等；所述的非纤维素多糖选自葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等；所述的天然胶选自果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶等。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片，片芯中的亲水凝胶骨架材料为纤维素衍生物。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的亲水凝胶骨架材料选自羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片，片芯中的亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他的包芯片，片芯中的羟丙基甲基纤维素选自粘度高的材料，诸如K-型甲基纤维素，优选的K4M或K15M。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片，片芯中的亲水凝胶骨架材料占片芯总重的2％-10％。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片，片芯中的亲水凝胶骨架材料占片芯总重的3％-8％。
可选的实施方案中，所述的疏水性的增塑剂可选液状石蜡、玉米油、蓖麻油、椰子油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、长链脂肪醇、长链脂肪酸及其酯或其盐类、山嵛酸甘油酯，可选山嵛酸甘油酯，所述水不溶的增塑剂的含量为包衣层总重的0.1％-30％(质量百分比)，可选为0.5％-20％，可选1％-10％。
本公开中所述的增塑剂山嵛酸甘油酯是甘油与山嵛酸(一种C22脂肪酸)形成的酯，山嵛酸甘油酯可以其单、双或三酯或它们的混合物的形式存在，其HLB值可选小于5，可选为约2。
申请人惊奇的发现不含疏水性的增塑剂的包衣层在水性介质中溶蚀严重，难以维持刚性及完整性，包衣层不能起到延缓时间段后释放的效果。
可选的实施方案中，所述不溶于水或难溶于水的赋形剂可选自任意已知的水不溶性纤维素衍生物、聚合物以及聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物等，所述水不溶性纤维素衍生物和聚合物包括烷基纤维素，如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的衍生物，聚甲基丙烯酸聚合物，聚乙酸乙烯酯以及纤维素乙酸酯聚合物，脂肪酸或其酯类或其盐类，长链脂肪醇，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯硬脂酸，糖酯，月桂酰聚乙二醇-32甘油，硬脂酰聚乙二醇-32甘油等。
可选的实施方案中，所述基质材料选自聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的实施方案中，包衣层中聚甲基丙烯酸聚合物的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RL、尤特奇RS与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合，尤特奇RL、尤特奇RS在水中不溶但是可以溶胀，从而在包衣中形成孔道，尤特奇RL的孔道直径为1-5μm，尤特奇RS的孔道直径为0.1-0.6μm。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RL与尤特奇RS的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RLPO与尤特奇RSPO与聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO与尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，聚乙酸乙烯酯和聚维酮混合物的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，所述基质材料选自尤特奇RLPO、尤特奇RSPO、
Figure BDA0003873883510000111
SR的组合。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO与尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的50％-90％(质量百分比)，可选60％-85％，可选65％-75％，
Figure BDA0003873883510000121
SR的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)，可选15％-25％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，可选10％-30％，可选15％-25％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的20％-80％(质量百分比)，可选30％-70％，可选45％％-55％。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的5％-40％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重20％-80％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000122
SR的含量为包衣层总重5％-40％(质量百分比)。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的10％-30％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的30％-70％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000123
SR的含量为包衣层总重的15％-25％(质量百分比)。
可选的实施方案中，包衣层中尤特奇RSPO的含量占包衣层总重的15％-25％(质量百分比)，尤特奇RLPO的含量占包衣层总重的45％-55％(质量百分比)，
Figure BDA0003873883510000124
SR的含量为包衣层总重的15％-25％(质量百分比)。
可选的实施方案中，包衣层中的亲水凝胶骨架材料选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶等。
可选的实施方案中，包衣层中的亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素材料选自重均分子量低、粘度低的材料，诸如E-型甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开包衣层中亲水凝胶骨架材料的含量为包衣层总重的1％-30％(质量百分比)，可选5％-20％，可选8％-15％。
可选的实施方案中，所述亲水凝胶骨架材料为E-型羟丙基甲基纤维素，其含量为包衣层总重的1％-30％(质量百分比)，可选5％-20％，可选8％-15％。
本公开中，为适应制备工艺的需求，可选的亲水凝胶骨架材料也可以做为粘合剂。
本公开提供的非布司他片，片芯中除含有活性物质非布司他外，还含有本领域公知的速释制剂的崩解剂，在本公开中崩解剂可以是在水介质存在时泡腾和/或膨胀的材料，从而可提供必要的力量使包衣材料发生机械性破裂，具体的，崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮等，可选交联羧甲基纤维素钠，崩解剂的用量可为片芯重量的2％-35％(质量百分比)，可选的可以是片芯重量的5％-25％，可选的，可以是片芯重量的7％-15％。
本公开提供的非布司他片，片芯中还可以含有药学上可接受的水溶性填充剂和/或水不溶性填充剂，水溶性填充剂包括乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇等，水不溶性填充剂包括淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等，稀释剂的含量可以是片芯重量的1％-99％，(质量百分比)，可选20％-85％，可选60％-80％。
可选的实施方案中，片芯的填充剂选自水溶性填充剂与水不溶性填充剂的组合，其中水溶性填充剂的含量可以是片芯重量的35％-75％(质量百分比)，可选45％-70％，可选50％-65％；水不溶性填充剂的含量可以是片芯重量的1％-30％(质量百分比)，可选10％-25％。
可选的实施方案中，片芯的填充剂为选自水溶性填充剂的乳糖和选自水不溶性填充剂的微晶纤维素的组合。
本公开提供的非布司他片，片芯中还可以含有药学上可接受的粘合剂，粘合剂可以选自例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻糖和支链淀粉中的至少一种，但不限于此，粘合剂的含量可以为片芯总重量的1％-5％(质量百分比)。
可选的实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素。
片芯中可含有合适的润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠，片芯中润滑剂的含量为片芯总重的0.5％-10％(质量百分比)，可选1％-5％。
可选的实施方案中，片芯的润滑剂为硬脂酸镁。
适当的，可以在片芯加入着色剂来保证片芯在包衣内准确定位以确保片剂具有合适的包衣厚度，使得延缓时间重现性好，从而避免患者内部(intra-subject)和患者之间的生物利用率差异，适当的着色剂可以是氧化铁、二氧化钛、氢氧化铁等，着色剂的选择并不限定本公开的范围，着色剂的含量是片芯总重的0.1％-3％，可选0.4％-1％。
本公开提供的非布司他片提供足以使其在进食状态下胃部滞留的初始直径，例如约12-18mm直径的片剂在进食状态下通常可以抵抗通过幽门括约肌，具体的本公开的非布司他的包芯片的初始最大直径可以为12-16mm，可选13-15mm。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片为胃部滞留片。
本公开中片芯硬度相对较低，保证水介质接触到片芯后，片芯能够膨胀，使得外包层更好的破裂，片芯的硬度为10-120N，可选20-60N。为保证包芯片的机械稳定性，使得其足以抵抗胃部产生的压力，尤其是在有食物存在时，保证外包层的完整性不受破坏，片剂的硬度控制在30-250N，可选70-180N。本公开中，非布司他从片芯释放，不是药物通过膨胀的包衣材料而扩散的结果，是包衣物理破裂的结果。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片具有缓释的效果。
可选的实施方案中，本公开提供一种非布司他片的速释组分为速释含药包衣层。
可选的实施方案中，非布司他的速释含药包衣层，含有活性药物非布司他及包衣材料，所述的包衣材料可选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、胃溶型欧巴代，可选胃溶型欧巴代，可选欧巴代(03K180007-CN)。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片的单位剂型中非布司他的含量为菲布力单位剂型中非布司他含量的1-1.4倍，可选1-1.2倍，可选1倍或1.2倍。具体的，例如市售非布司他的单片的含量为20mg，则本公开提供的非布司他的单位片剂含量为20mg或24mg，市售非布司他的单片的含量为40mg，则本公开提供的非布司他的单位片剂含量为40mg或48mg。增加的药物剂量使降尿酸达标率增加，从而降低痛风发作频率及保证疗效。
可选的实施方案中，本公开提供的非布司他片的单位剂型中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1:10-10:1，可选1:5-5:1，可以为1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
可选的实施方案中，所述非布司他片含有以下成分：
片芯
非布司他
乳糖50％-65％(质量百分比)；
微晶纤维素10％-28％(质量百分比)；
交联羧甲基纤维素钠7％-15％(质量百分比)；
羟丙基纤维素1-5％(质量百分比)；
羟丙甲基纤维素3％-8％(质量百分比)；
硬脂酸镁1％-5％(质量百分比)，以片芯总重计；
包衣层
尤特奇RSPO 15％-25％(质量百分比)；
尤特奇RLPO 45％-55％(质量百分比)；
Figure BDA0003873883510000141
SR 15％-25％(质量百分比)；
羟丙基甲基纤维素8％-15％(质量百分比)，以包衣层总重计。
可选的实施方案中非布司他片中活性物质含量为24mg，其中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1:10-10:1，可选1:5-5:1，可选1:2。
可选的实施方案中，非布司他片中活性物质含量为48mg，其中速释含药包衣层与片芯中活性物质的含量比为1:10-10:1，可选1:5-5:1，可选1:3。
任选的，包衣层与非布司他速释层之间存在隔离层，所述的隔离层是一层薄薄的高分子材料，形成薄膜状的衣层，使得片重增加1％-50％(质量百分比)，可选2％-4％。
所述的隔离层的材料可选羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和胃溶型欧巴代中的一种或多种，可选胃溶型欧巴代，可选胃溶型的欧巴(YS-1-7027-CN)。
本公开提供的非布司他片，使得活性物质非布司他在预定延缓时间段释放，达到控释效果，所述的包衣层能够在水性介质中浸泡至少1小时之后破裂，释放活性物质，可选1.5小时之后破裂，可选2小时以后破裂，本公开中提供的包芯片的包衣层在水性介质中的破裂时间不晚于4小时。本公开中所述的包衣层在水性介质中破裂时间的考察是指采用桨法50rpm，在pH4.5PBS-0.5％SDS介质500mL中考察的结果。
对于给定活性药物而言，如果能够用将药物可控地几乎完全输送至特定吸收窗口，或者在胃肠道中该活性药物的降解或代谢较高的区域优先地避免或降低释放速率，此外，将活性药物递送至吸收窗口可以增加药物的功效和/或减少或消除副作用。出于该方面考虑，包衣层破裂太晚则可能错过吸收窗，本公开中提供的包芯片，所述包衣层能够在粘性介质中浸泡时间≤6小时时发生破裂，释放活性物质，可选≤5小时破裂，可选的≤4小时破裂。本公开中所述的包衣层在粘性介质中破裂时间的考察是指采用采用篮法75rpm，500mLpH4.5 PBS-2.5％HPMC K100LV介质中实验2h，再更换至500ml 0.1MHCl-3％HPMC E5LV介质中继续实验，考察在粘性介质中破裂时间。
本公开中所述的包衣层按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以2.5％HPMC K100LV-pH6.0磷酸盐缓冲液500ml为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为每分钟150转，4h后弃去上述各溶出杯中的介质，随即在各溶出杯中加入900ml预热至37±0.5℃的pH6.8磷酸盐缓冲液，转速不变，继续依法操作，3-5h破裂。
本公开中，延缓时间段内片芯的释放量不大于片芯非布司他的总量的约10％应理解为片芯基本无药物释放，片芯在延缓时间届满后在很短的时间内释放全部或基本全部的非布司他，具体为包衣层破裂1小时内，片芯的非布司他释放量为片芯非布司他总量的65％以上，可选70％以上，可选75％以上。
可选的实施方式中，本公开提供的非布司他片，与菲布力AUC(几何均值)基本相当的基础上，明显延长有效血药浓度维持时间，有效性提高，其中基本相当是指AUC比值在85％-135％范围内。
本公开提供的非布司他片，在明显延长有效血药浓度维持时间的基础上降低了Cmax值，安全性更好。
本公开提供的非布司他片，受试者一日一次服用本公开提供的非布司他片体内血药浓度(几何均值)≥100ng/ml的维持时间是受试者一日一次服用菲布力的1-3倍，可选1.25-2.0倍。
本公开提供的非布司他片，在受试者体内破裂时间为自服药后2-5小时，可选3-4小时。
本公开提供一种上述的非布司他片在制备用于治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的疾病的药物中的用途。
本公开提供一种治疗治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，给与患者上述本公开提供的非布司他片。
本公开提供一种制备上述非布司他片的方法，该方法包括以下步骤：将非布司他与任选的片芯赋形剂制粒成第一颗粒；使第一颗粒成片芯；将包衣层辅料制粒成第二颗粒；将第二颗粒压制包覆于片芯周围；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与填充剂、粘合剂、部分崩解剂制粒，与片芯中的亲水凝胶骨架材料、剩余的崩解剂、润滑剂混合后压制片芯；含有基质材料、水不溶的增塑剂和亲水凝胶骨架材料的包衣层辅料制粒；压制包芯片；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素及部分交联羧甲基纤维素钠制粒后与羟丙甲基纤维素、剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合后压制片芯；将尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、山嵛酸甘油酯及部分羟丙甲纤维素制粒后与Kollidon SR、剩余羟丙甲纤维素混合后压制包芯片；速释层包衣。
可选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将非布司他与乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素基及部分交联羧甲基纤维素钠制粒后与羟丙甲基纤维素、剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合后压制片芯；将尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、山嵛酸甘油酯及部分羟丙甲纤维素制粒后与Kollidon SR、剩余羟丙甲纤维素混合后压制包芯片；欧巴代隔离层包衣；欧巴代与非布司他速释层包衣。
任选的，非布司他片的制备方法，在完成包芯片的制备后有薄膜包衣的步骤。
本公开提供一种治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，中脂晚餐后给与患者包含24mg非布司他的非布司他片或给与患者包含48mg非布司他的非布司他片，一日一次给药。
本公开提供的治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，中脂晚餐后给与患者包含24mg非布司他的非布司他片，平均血药浓度≥100ng/ml的维持时间至少为5小时。
本公开提供的治疗痛风、高尿酸血症、前列腺炎、炎性肠病、QT间期延长、心肌梗塞、心脏肥大、高血压、肾石病、慢性肾脏疾病、代谢综合征、糖尿病、糖尿病性肾病、充血性心力衰竭的方法，中脂晚餐后给与患者包含48mg非布司他的非布司他片，平均血药浓度≥100ng/ml的维持时间至少为10小时。
在一些实施方案中，中脂晚餐后给与患者包含48mg非布司他的非布司他片，平均血药浓度≥100ng/ml的维持时间至少为13小时。
在一些实施方案中，中脂晚餐后给与患者包含48mg非布司他的非布司他片，平均血药浓度≥100ng/ml的维持时间至少为15小时。
附图说明
图1.包芯片以及X轴和Y轴的示意图；
图2.包芯片破裂示意图；
图3.48mg规格样品体外溶出曲线；
图4.包芯片小开口示意图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本公开的内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本公开上述主题的范围仅局限于以下的实例。
实施例1、非布司他片的制备
表1. 24mg及48mg规格的非布司他片的制备
Figure BDA0003873883510000171
Figure BDA0003873883510000181
1.制备方法：
1)片芯制备
按处方规定量准确称取各种原辅料，称取处方量的粘合剂羟丙基纤维素(SL)搅拌下加入到已称好的纯化水中，配置成5％的水溶液，将处方量非布司他、微晶纤维素(MCCType101)、乳糖、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、黄氧化铁置于流化床中混合，以处方量羟丙基纤维素(SL)的5％溶液作为粘合剂，制粒，干燥。将整粒后的颗粒及按收率折算后的外加辅料交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁加入混合罐中进行混合，使用STYL’One单冲压片机(冲模10.0mm浅凹冲，R＝24.75mm)进行压片，片剂硬度控制为20-60N。
2)外包层制备
称取处方量的羟丙甲纤维素E5LV搅拌下加入纯化水中，配置成5％的水溶液，将处方量尤特奇RSPO、尤特奇RLPO、山嵛酸甘油酯置于流化床中以HPMC E5LV的5％溶液作为粘合剂，制粒、干燥，按收率折算后将外加辅料Kollidon SR、HPMC E5LV加入混合罐中进行总混。
3)包芯片制备
使用STYL’One单冲压片机(冲模14.0mm浅凹冲，R＝24.75mm)按照理论下层填料305mg，上层填料205mg进行压片，包芯片理论总重为746mg，片重差异控制范围为±3％，片剂硬度控制为170-230N。
4)隔离层包衣
配置10％浓度的欧巴代(YS-1-7027-CN)水溶液作为包衣材料，作为隔离层包衣液。
5)速释层包衣
称取处方量的纯化水，在搅拌下缓慢加入欧巴代(03K180007-CN)搅拌45min，再加入非布司他，配置为固含量为12％的溶液，搅拌至分散均匀后，作为速释层包衣液。
2.包芯片素片(未包隔离层和速释层)体外开盖中控数据
为保证包芯片在体内在一定时间内开盖，进行体外开盖时间中控。考察包芯片素片在pH4.5PBS-0.5％(500ml)的开盖时间。
2.1水性介质中溶出度测试
表2.采用桨法50rpm，在pH4.5PBS-0.5％SDS介质500ml中考察开盖时间。
表2
开盖时间 1 2 3 4 5 6 平均值
48mg规格 3h02min 3h12min 2h33min 3h31min 3h09min 2h52min 3h3min
3.非布司他片成品体外溶出数据：
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以0.5％SDS-pH4.5磷酸缓冲盐溶液500ml为溶出介质，温度为37±0.5℃，转速为每分钟75转，使用沉降篮。依法操作经0.5h、1h、2h分别取溶出液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，同时补充相同温度相同体积的溶出介质。2h后在各溶出杯中加入500ml预热至37±0.5℃的磷酸缓冲盐添加液，转速为每分钟75转，弃去沉降篮。继续依法操作，经0.5h、1h、1.5h、2h、4h取溶出液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并同时补充相同温度相同体积的溶出介质，高效液相色谱法测定累积溶出量(％)。
表3.
时间(h) 0.5 1 2 2.5 3 3.5 4 5 6
48mg规格 14 23 25 26 26 31 70 96 98
具体溶出曲线见附图3。
4.外包层厚度测量
经测量，Y轴外包层厚度一侧为1.2-1.4mm，另一侧为1.7-1.9mm；X轴方向外包层厚度约为2mm。

Claims (10)

1.一种非布司他片，其包含包芯片和含有非布司他的速释组分，所述包芯片包括含有活性药物非布司他的片芯，和包覆于片芯的包衣层，单位剂型中非布司他的量为24mg或48mg。
2.根据权利要求1所述的非布司他片，所述片芯位于包衣层内，Y轴方向片芯两侧的包衣层厚度至少有一侧小于X轴方向的包衣层厚度。
3.根据权利要求1所述的非布司他片，包芯片的最大直径为12-16mm，优选13-15mm。
4.根据权利要求1所述的非布司他片，所述的包衣层能够在水性介质中浸泡至少1小时之后破裂，优选1.5小时之后破裂，最优选2小时以后破裂。
5.根据权利要求1所述的非布司他片，所述包衣层在粘性介质中浸泡时间≤6小时时发生破裂，优选≤5小时破裂，最优选≤4小时破裂。
6.根据权利要求1所述的非布司他片，包衣层破裂1小时内，片芯的非布司他释放量为片芯非布司他总量的65％以上，优选70％以上，最优选75％以上。
7.根据权利要求1-6任一项所述的非布司他片，片芯的硬度为10-120N，优选为20-60N。
8.根据权利要求7所述的非布司他片，包芯片的硬度为120-300N，优选为170-230N。
9.根据权利要求1所述的非布司他片，包衣层含有至少一种基质材料，至少一种疏水的增塑剂和至少一种亲水凝胶骨架材料，所述的基质材料为不溶于水或难溶于水的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的非布司他片，所述的疏水性的增塑剂可选液状石蜡、玉米油、蓖麻油、椰子油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、长链脂肪醇、长链脂肪酸及其酯或其盐类、山嵛酸甘油酯，优选山嵛酸甘油酯。
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