ES2229483T3

ES2229483T3 - Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.

Info

Publication number: ES2229483T3
Application number: ES98909235T
Authority: ES
Inventors: Domenico Fanara; Monique Berwaer; Anne Bouquelle; Michel Deleers
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2018-03-13
Also published as: KR100500775B1; CA2283133C; KR20000076269A; DE69826290D1; US6699502B1; IL131292A0; CN1126536C; IL131292A; RU2179017C2; ATE275943T1; RO120602B1; US20020110596A1; BE1011045A3; AU6387398A; CA2283133A1; HK1026152A1; PL190735B1; ID22980A; US20040086563A1; DE69826290T2

Abstract

Composición farmacéutica administrable por vía oral, que permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa, que comprende: a) al menos dicha sustancia activa, b) entre 5 y 60% en peso, con respecto al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado entre matrices inertes, matrices hidrófilas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprenden un poli(ácido acrílico) y al menos una matriz hidrófila de tipo celulósico; y c) entre 5 y 50% en peso, con respecto al peso total de la composición de al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa en condiciones de pH fisiológico, seleccionado entre hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, borato de sodio así como sales básicas de ácidos orgánicos.

Description

Composiciones farmacéuticas para la liberación controlada de sustancias activas.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que permiten la liberación controlada de sustancias farmacéuticamente activas así como métodos de preparación de estas composiciones farmacéuticas.

Uno de los objetivos buscados actualmente en el desarrollo de composiciones farmacéuticas administrables por vía oral es controlar la liberación de sustancias farmacéuticamente activas de manera que puedan ser administradas en pocas tomas diarias, idealmente en una sola toma diaria.

El control de la liberación de sustancias activas durante la administración por vía oral puede hacerse por medio de composiciones farmacéuticas de tipo matricial. Según los excipientes empleados, se distinguen tres tipos de matrices: las matrices inertes, hidrófilas y lipófilas. Por asociación de excipientes de estos diferentes tipos de matrices, se pueden crear también matrices mixtas.

Las matrices inertes comprenden excipientes que pertenecen esencialmente a la clase de polímeros termoplásticos. Son inertes respecto de los tejidos biológicos, de los otros excipientes en la formulación y de la sustancia activa. Son insolubles y no digeribles en los fluidos del tracto gastrointestinal. Entre estos, se pueden citar poli(cloruro de vinilo), polietileno, copolímeros de acetato y cloruro de vinilo, polimetilmetacrilatos, poliamidas, siliconas, etilcelulosa, poliestiresno... Se emplean generalmente a una concentración que va de 20 a 95%.

Las matrices hidrófilas comprenden excipientes gelificantes que se reparten en tres clases: derivados celulósicos (hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa,...), polisacáridos no celulósicos (galactomanos, goma guar, goma caroba, goma arábiga, goma sterculia, agar-agar, aliginatos...) y polímeros del ácido acrílico (carbopols 934P y 974P...). Se emplean generalmente a una concentración de 20 a 70%.

Las matrices lipídicas comprenden excipientes grasos de cuatro tipos: glicéridos (mono-, di- o triglicéridos: estearina, palmitina, laurina, miristina, aceites de ricino o de algodón hidrogenados, precirol...), ácidos y alcoholes grasos (ácidos esteárico, palmítico, laurico: alcoholes estearílico, cetílico, cetoestearílico...), ésteres de ácidos grasos (monoestearatos de propilenglicol y de sacarosa, diestearato de sacarosa...) y ceras (cera blanca, cera de cachalote...). Se emplean generalmente a una concentración de 10 a 50%.

La presencia de excipientes de tipo matricial en composiciones farmacéuticas permite en mucho casos ralentizar la liberación de sustancias activas por aprisionamiento. Sin embargo, estos excipientes de tipo matricial no permiten siempre ralentizar suficientemente la liberación de la sustancia activa u obtener perfiles de liberación ideales deseados.

Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica de tipo matricial contiene una sustancia que debe imperativamente ser liberada en el estómago, la liberación de la sustancia activa durante periodos suficientemente largos depende no solamente del tipo de excipientes empleados en la composición, sino también del tiempo de residencia de la composición farmacéutica en el estómago. Por eso varios documentos mencionan la utilización de comprimidos matriciales flotantes.

En particular, la patente EP 205336 describe composiciones farmacéuticas para la liberación controlada de sustancias activas que comprenden una matriz mixta obtenida a partir de una mezcla de éteres de celulosa y de un poli(ácido acrílico), de uno de sus derivados o de sus sales farmacéuticamente aceptables, y que comprenden además de 10 a 50% en peso, con respecto al peso total de excipientes matriciales, de agente espumante efervescente. El agente espumante efervescente permite hacer flotar la composición farmacéutica en el líquido gástrico, aumentando de este modo el tiempo de residencia en el estómago. El agente espumante efervescente es un bicarbonato de metal alcalino o alcalino-térreo empleado preferentemente en combinación con un ácido orgánico.

Sin embargo, la flotación en el líquido gástrico no permite resolver otros problemas observados en el contexto del control de la liberación de sustancias activas a partir de composiciones farmacéuticas matriciales.

En efecto, las cantidades de excipiente matricial necesarias en una liberación prolongada adecuada del principio activo pueden revelarse demasiado importantes y hacer imposible o demasiado costosa la realización de la forma farmacéutica.

Por otra parte, la liberación de ciertas sustancias activas depende fuertemente del pH. Por ejemplo, ciertas sustancias activas no son para nada liberadas en el estómago, sino en otras zonas del tracto gastrointestinal. Además, para una misma zona del tracto gastrointestinal, el perfil de liberación será diferente según que la administración de la composición tenga lugar simultáneamente o no con la toma de alimentos. Para las sustancias activas cuya liberación depende del pH ambiente, es deseable por lo tanto encontrar nuevas composiciones matriciales que permitan regularizar la velocidad de liberación de manera que la sustancia activa puede ser liberada a la misma velocidad, cualquiera que sea el pH del medio.

En fin, es muy corriente que el perfil de liberación del principio activo a partir de una forma matricial sea irregular a lo largo del tiempo, es decir que la cinética de liberación no sea de orden cero si no que sea en función de la raíz cuadrada del tiempo. Una cinética de liberación de orden cero corresponde a una liberación regular y constante a lo largo del tiempo y muy buscada para garantizar un efecto terapéutico regular y de larga duración.

Paralelamente, se hace cada vez más interesante terapéuticamente poder administrar simultáneamente por vía oral una sustancia activa liberada inmediatamente después de administración, y la misma o una segunda sustancia activa liberada de manera progresiva y regular después de administración. En el caso en el que la misma sustancia activa se administra simultáneamente en liberación inmediata y en liberación prolongada, esto permite liberar rápidamente una dosis suficiente de sustancia activa para desencadenar el efecto deseado y mantener este efecto para una liberación progresiva y prolongada de la misma sustancia activa. En el caso en el que una sustancia activa se libera inmediatamente y otra sustancia activa se libera de manera prolongada, esto permite obtener efectos terapéuticos combinados por medio de dos sustancias activas que tienen perfiles farmacocinéticos muy diferentes.

En este contexto, la solicitud de patente internacional WO 94/09761 describe una composición oral de liberación retarda que comprende:

a) un núcleo matricial constituido por:

-: sulfato de pseudoefedrina

-: hidroxipropilmetil-celulosa

-: etil-celulosa

-: fosfato dibásico de calcio

-: povidona

-: dióxido de silicona

-: estearato de magnesio

: y

b) un revestimiento del núcleo matricial constituido por:

-: loratadina

-: hidroxipropilmetil-celulosa

-: polietilenglicol 400

-: polietilenglicol 3350

La solicitud de patente europea EP-A-0 396 404 describe una composición oral de liberación retardada que comprende:

a) un núcleo matricial constituido por:

-: ibuprofeno

-: pseudoefedrina

-: polímeros hidrófilos gelificantes, tales como hidroxipropilmetil-celulosa

-: excipiente tal como fosfato dibásico de calcio

-: lubricante tal como estearato de magnesio,

: y,

b) un revestimiento del núcleo matricial constituido por:

-: loratadina

-: polímero hidrófilo

-: otros excipientes.

En este contexto, se han descrito composiciones farmacéuticas sólidas administrables por vía oral que combinan en una sola entidad una parte de liberación inmediata y una parte de liberación retarda. Sin embargo, estas composiciones necesitan métodos de preparación técnicamente muy sofisticados y/o que no permiten obtener perfiles de liberación deseados para todas las sustancias activas.

Acabamos de descubrir ahora de manera sorprendente nuevas composiciones farmacéuticas administrables por vía oral, que permiten la liberación controlada de sustancias farmacéuticamente activas de manera tal que se observa un efecto terapéutico satisfactorio durante periodos bastantes largas, por ejemplo en una, incluso dos tomas diarias solamente.

En particular, las composiciones según la presente invención no necesitan cantidades excesivas de excipientes matriciales y permiten la liberación regular y continua de sustancias activas durante períodos de al menos 12 horas.

Además, acabamos igualmente de descubrir que estas nuevas composiciones farmacéuticas de liberación controlada pueden emplearse en combinación con una composición farmacéutica de liberación inmediata para la misma u otra sustancia activa, en una sola entidad destinada a ser administrada por vía oral.

La presente invención se refiere por lo tanto a composiciones farmacéuticas administrables por vía oral, que permiten la liberación controlada de al menos una sustancia activa, que comprende:

a): al menos dicha sustancia activa,

b): entre 5 y 60% en peso, con respecto al peso total de la composición, de la menos un excipiente, seleccionado entre matrices inertes, matrices hidrófilas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprenden un poli(ácido acrílico) y al menos una matriz hidrófila de tipo celulósico; y

c): entre 5 y 50% en peso, con respecto al peso total de la composición de al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa en condiciones de pH fisiológico, seleccionado entre hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y fosfatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, borato de sodio así como sales básicas de ácidos orgánicos.

La presente invención está ilustrada principalmente por la Figuras 1 a 5:

- Figura 1: Perfiles de biodisponibilidad de la pseudoefedrina obtenidos con comprimidos bicapa cetirizina (liberación inmediata)/pseudoefedrina (liberación controlada);

- Figura 2: Cinética de liberación in vitro de trapidil; comprimidos matriciales sin agente alcalinizante;

- Figura 3: Cinética de liberación in vitro de trapidil; comprimidos matriciales con agente alcalinizante;

- Figura 4: Cinética de liberación in vitro de hidrocodona; comprimidos matriciales con y sin agente alcalinizante;

- Figura 5: Perfiles de biodisponibilidad de trapidil obtenidos con comprimidos matriciales peliculados.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención comprenden excipientes matriciales elegidos entre matrices inertes, hidrófilas y lipófilas.

Ejemplos de matrices inertes utilizables según la presente invención son: poli(cloruro de vinilo), polietileno, copolímeros de acetato y de cloruro de vinilo, polimetilmetacrilatos, poliamidas, siliconas, etil-celulosa, poliestireno...

Ejemplos de matrices hidrófilas utilizables según la presente invención son: derivados celulósicos (hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa,...), polisacáridos no celulósicos (galactomanos, goma guar, goma caroba, goma arábiga, goma sterculia, agar-agar, aliginatos...) y polímeros del ácido acrílico (carbopols 934P y 974P...). Las matrices hidrófilas empleadas preferentemente según la presente invención son hidroxipropilmetil-celulosas, tal como METHOCEL K o E. El contenido en excipientes de tipo hidroxipropilmetil-celulosa en las composiciones según la presente invención está comprendido preferentemente entre 5 y 60% en peso con respecto al peso total de la composición.

Ejemplos de matrices lipídicas utilizables según la presente invención son: glicéridos (mono-, di- o triglicéridos: estearina, palmitina, laurina, miristina, aceites de ricino o de algodón hidrogenados, precirol...), ácidos y alcoholes grasos (ácidos esteárico, palmítico, laurico: alcoholes estearílico, cetílico, cetoestearílico...), ésteres de ácidos grasos (monoestearatos de propilenglicol y de sacarosa, diestearato de sacarosa...) y ceras (cera blanca, cera de cachalote...).

Los excipientes matriciales pueden encontrarse igualmente en la forma de mezcla. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de la invención no comprenden mezclas que comprenden un poli(ácido acrílico) y al menos una matriz hidrófila de tipo celulósico.

El agente alcalinizante utilizable según la presente invención debe ser soluble en una fase acuosa en condiciones de pH fisiológico para producir el efecto deseado. El agente alcalinizante puede elegirse entre hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, borato de sodio así como sales básicas de ácidos orgánicos (ejemplo: citrato de sodio). Por el contrario las sales no solubles en agua en las condiciones de pH fisiológico tales como estearato de magnesio, o fosfato dibásico de calcio, no convienen según la presente invención.

La cantidad de agente alcalinizante presente en las composiciones farmacéuticas según la presente invención es idealmente de 5 a 50% en peso con respecto al peso total de la composición.

En lo que se refiere a las sustancias activas que pueden estar presentes en las composiciones según la presente invención, pueden ser de naturalezas muy variadas.

Pueden elegirse entre vasoconstrictores, antihistamínicos, analgésicos, antitusivos... El solicitante ha constatado principalmente que la invención está adaptada particularmente a las sustancias activas cuya base libre es menos soluble en agua que sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitativos de tales sustancias activas son pseudoefedrina, efedrina, fenil-efedrina, fenilpropanolamina, trapidil, hidrocodona, cetirizina, efletirizina, hidroxizina, meclozina, buclizina, pentoxiverina, codeína, morfina, sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente acepta-
bles.

En cuanto a la dosis de sustancia activa utilizable, depende de la dosis eficaz y puede variar por lo tanto dentro de límites muy amplios que dependen de dicha sustancia activa.

Además de los componentes precitados, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener igualmente otros excipientes tales como diluyentes (emcompress, lactosa...), aglutinantes (avicel, almidones, polivinilpirrolidona...), disgregantes (almidones y almidones modificados, derivados celulósicos, derivados algínicos, pectinas...), lubricantes (talco, estearato de magnesio, sílice coloidal...), agentes de enmascaramiento del sabor (\alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina y sus derivados alquilados), aromas o colorantes así como agentes de formación de película (ejemplo: derivados celulósicos, resinas metacrílicas, poli(cloruro de vinilo), nylons...).

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se presentan generalmente en una forma sólida. Es importante subrayar que se observan los efectos benéficos de la invención, cualquiera que sea la presentación de la forma galénica. Las composiciones farmacéuticas según la presente pueden presentarse en la forma de comprimidos, gránulos, microgránulos, etc., estando estas formas revestidas o no.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada según la presente invención pueden prepararse mediante los diversos métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica.

Generalmente, las composiciones farmacéuticas según la presente invención se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas sucesivas siguientes:

i.: preparación de una mezcla homogénea que contiene los componentes a, b y c y los otros excipientes eventualmente presentes; y

ii.: la compresión de la mezcla homogénea obtenida en la etapa 1, eventualmente después de granulación.

La compresión puede ser de diferentes tipos, y se hace igualmente por compresión directa. La granulación eventual en la etapa ii puede hacerse bien por vía húmeda o por vía seca, o también por granulación por fusión (melt-granulation en inglés).

Según un modo de implementación particular de la invención, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada según la invención se emplean en combinación con una o varias composiciones farmacéuticas que permiten la liberación inmediata de sustancias activas. Cuando estos dos tipos de composiciones están presentes en una misma entidad, esto permite obtener en una sola administración a la vez la liberación inmediata de una primera sustancia y la liberación prolongada de la misma o de una segunda sustancia activa.

Es por lo que la presente invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que comprenden:

A.: al menos una capa que comprende una sustancia activa y excipientes que permiten la liberación inmediata de dicha sustancia activa después de administración, y

B.: al menos una segunda capa que permite la liberación controlada de la misma o de una segunda sustancia activa, que comprende dicha misma o segunda sustancia activa, al menos un excipiente de tipo matricial, y al menos un agente alcalinizante.

Por lo que se refiere a la capa A, los excipientes que permiten la liberación inmediata de la sustancia activa pueden elegirse entre diluyentes (emcompress, lactosa...), aglutinantes (avicel, almidones, polivinilpirrolidona...), disgregantes (almidones y almidones modificados, derivados celulósicos, derivados algínicos, pectinas...), lubricantes (talco, estearato de magnesio, sílice coloidal...), agentes de enmascaramiento del sabor (\alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina y sus derivados alquilados), aromas o colorantes.

Tales composiciones farmacéuticas combinadas pueden prepararse según diversos métodos conocidos por el experto en la técnica.

Más particularmente, estas composiciones farmacéuticas combinadas pueden presentarse en la forma de un comprimido en el que al menos una capa A está pegada a al menos una capa B. En este caso, tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse según un procedimiento que comprende las etapas sucesivas siguientes:

1): preparación de mezclas homogéneas separadas a partir de los componentes de las capas A y B, y

2): compresión de mezclas homogéneas obtenidas en 1) en una máquina de comprimir multicapas.

Eventualmente, la etapa de compresión 2) puede estar precedida por una etapa de granulación de las mezclas homogéneas obtenidas en la etapa 1).

Las máquinas de comprimir multicapas que permiten preparar ese tipo de comprimidos son las máquinas de comprimir multicapas de tipo Courtoy, Manesty, Hata, Fette, Killian,...

Los comprimidos multicapas están particularmente bien adaptados a los casos de las asociaciones de sustancias activas para las cuales se han observados recientemente efectos terapéuticos benéficos bien particulares, por ejemplo, pseudoefedrina/cetirizina, hidrocodona/acetaminofeno, hidrocodona liberación inmediata/hidrocodona liberación prolongada.

Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención, sin embargo sin ser limitantes. En los ejemplos que siguen, los porcentajes se expresan en peso con respecto al peso total de las composiciones.

Ejemplo 1 Reducción de la cantidad de excipiente matricial

Se prepararon comprimidos A, B y C de pseudoefedrina de liberación controlada dosificados a 120 mg por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tenían respectivamente las composiciones presentadas en la Tabla 1.

Los comprimidos A contenían 16% de excipiente matricial y 14,25% de agente alcalinizante. Poseían un peso medio de 281,03 mg y una dureza de 104 N.

Los comprimidos B y C, en cuanto a ellos, no contenían agente alcalinizante y contenían respectivamente 40% y 50% de excipiente matricial. Poseían respectivamente un peso medio de 298,3 mg y 402,25 mg, y sus durezas respectivas eran de 118 N y 137 N.

TABLA 1

1

La cinética de liberación de la pseudoefedrina a partir de estos 3 tipos de comprimidos se determinó in vitro con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23 (23ª edición de farmacopea americana). Los comprimidos se situaron en el cestillo que sufrió 50 revoluciones por minutos. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de agua destilada mantenida a 37ºC. Cada hora durante 12 horas, se efectúo una toma de muestra en el medio de disolución y la pseudoefedrina se valoró por HPLC. Los resultados de estas valoraciones se presentan en la Tabla 2.

TABLA 2

2

Los resultados de la Tabla 2 muestran que se observan perfiles de liberación bastante semejantes en los tres casos, siendo observada la liberación más lenta para los comprimidos A. Esto muestra que se puede obtener un muy buen control de la liberación con menos excipiente matricial cuando un agente alcalinizante está presente en la composición.

Los comprimidos A, B y C fueron igualmente el objeto de un ensayo de bidisponibilidad en el ser humano durante un período de 32 horas. En este ensayo, los perfiles de biodisponibilidad obtenidos con los comprimidos A, B y C se compararon con el perfil de biodisponibilidad obtenido para la administración de cápsulas de liberación inmediata de pseudoefedrina dosificadas a 60 mg administradas a 6 horas de intervalo.

Ocho sujetos sanos (hombres de 18 a 45 años) participaron en este estudio en "cross-over" (ensayo cruzado), recibiendo cada sujeto las 4 formas con un período de "wash-out" (enjuague) de 7 días entre las dos administraciones. Los sujetos se sometieron a tomas de muestras sanguíneas durante 32 horas según los esquemas siguientes:

Comprimidos matriciales: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 10; 12; 16; 24 y 32 horas;

Cápsulas: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 16; 24 y 32 horas.

Las tasas de pseudoefedrina se determinaron por un método de HPLC validado (detección UV).

Los resultados de este estudio de bidisponibilidad se presentan en la Figura 1 y en la Tabla 3, en la que SSC representa la superficie bajo la curva, C_{max} representa la concentración máxima detectada y t_{max} representa el tiempo necesario para la obtención de C_{max}.

TABLA 3

3

Los resultados de este estudio de biodisponibilidad muestran que los perfiles de liberación mucho más regulares se obtuvieron con composiciones farmacéuticas que comprendían excipientes matriciales dosificados a 120 mg con respecto al obtenido con dos administraciones de comprimidos de liberación inmediata dosificados a 60 mg.

Por otra parte, la liberación de la sustancia activa se hace de manera comparable para los comprimidos A, B y C. Este ejemplo ilustra el hecho de que, para obtener una liberación prolongada adecuada de la sustancia activa, es suficiente una cantidad de excipiente matricial mucho más baja (16% en lugar de 40% ó 50%) cuando este excipiente se asocia a un agente alcalinizante.

Ejemplo 2 Efecto de la formación de película

Se prepararon comprimidos de pseudoefedrina de liberación controlada dosificados a 120 mg y que contenían 15,4% de Methocel K15M CR y 13,7% de carbonato de sodio por compresión directa a partir de una mezcla homogénea que tenía la composición presentada en la Tabla 4 (comprimidos D).

TABLA 4

Comprimidos D
constituyentes	mg/comprimido
Pseudoefedrina	120
Methocel K15M CR	45
Na_{2}CO_{3} anhidro	40
Avicel pH 102	82,5
Aerosil 200	1,4
Estearato de magnesio	2,8

Los comprimidos D tenían un peso medio de 292,5 mg. Una parte de estos comprimidos fue el objeto de una formación de película con Opadry OY-B-28920 (poli(alcohol vinílico), goma xantano, dióxido de titanio, y talco). La cinética de liberación in vitro de la pseudoefedrina a partir de los comprimidos D peliculados o no, se determinaron de la misma manera que el ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 5.

TABLA 5

Porcentajes de liberación de pseudoefedrina
Tiempos (h)	no peliculado	peliculado
0	0	0
1	33,7	30,4
2	47,5	45,6
3	57,9	56,5

TABLA 5 (continuación)

Porcentajes de liberación de pseudoefedrina
Tiempos (h)	no peliculado	peliculado
4	65,8	65,7
5	71,9	72,0
6	77,1	76,8
7	80,7	80,2
8	83,4	83,1

Los resultados presentados en la Tabla 5 muestran que la formación de película no afecta a la cinética de la liberación de la sustancia activa.

Ejemplo 3 Efecto de diferentes agentes alcalinizantes

Se prepararon comprimidos de pseudoefedrina de liberación controlada dosificados a 180 mg y que contenían 30% de Methocel K15M y 30% de carbonato de sodio (E), bicarbonato de sodio (F) o hidrogenofosfato de potasio (G) por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tenían las composiciones presentadas en la Tabla
6.

TABLA 6

4

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Las cinéticas de liberación in vitro de la pseudoefedrina para los comprimidos E, F, y G, obtenidas de la misma manera que en el ejemplo 1 con un giro de los cestillos de 100 rpm, se recogen en la Tabla 7.

TABLA 7

5

Los resultados de la Tabla 7 muestran que se obtiene una liberación prolongada con los tres agentes alcalinizantes empleados, siendo más marcado el efecto con carbonato de sodio.

Ejemplo 4 Comprimidos doble capa pseudoefedrina/cetirizina

Se prepararon comprimidos doble capa dosificados a 120 mg de pseudoefedrina de liberación controlada a 5 mg y cetirizina de liberación inmediata de la manera siguiente (comprimidos H).

Se prepararon dos mezclas homogéneas separadas (H_{A} y H_{B}) a partir de composiciones presentadas en las Tablas 8 y 9.

Las mezclas H_{A} y H_{B} se comprimieron a continuación en una máquina de comprimir multicapas para dar comprimidos doble capa en los que las capas se pegaron la una a la otra. Estos comprimidos se pelicularon a continuación con Opadry OY-B-28920 (poli(alcohol vinílico), goma xantano, dióxido de titanio, y talco).

En estos comprimidos la capa de liberación prolongada contenía 16,1% de excipiente matricial y 14,3% de carbonato de sodio.

TABLA 8

Mezcla H_{A}
componente	mg/comprimido
Cetirizina 2HCl	5
Tabletose	41,3
Avicel pH 102	22,65
Aerosil 200	0,35
Estearato de magnesio	0,7

TABLA 9

Mezcla H_{A}
componente	mg/comprimido
Pseudoefedrina	120
Methocel K15M CR	45
Na_{2}CO_{3} anhidro	40
Aerosil 200	1,4
Estearato de magnesio	2,8

Las cinéticas de liberación in vitro de la pseudoefedrina y de la cetirizina para los comprimidos H, obtenidas de la misma manera que en el ejemplo 1 con un giro de los cestillos de 100 rpm, se recogen en la Tabla 10.

TABLA 10

Porcentajes de liberación de pseudoefedrina y cetirizina
Tiempos (h)	pseudoefedrina	cetirizina
0	0	0
0,25	11,2	80,2
0,5	21,4	82,7
0,75	32,0	86,0
1	37,8	86,6
2	58,2	89,7
4	83,7	93,4
6	97,9	97,5
8	102,4	99,5
10	104,6	101,2
12	105,8	101,8

Ejemplo 5 Efecto del pH

Se prepararon comprimidos I y J de trapidil de liberación controlada dosificados a 300 mg por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tienen las composiciones recogidas en la Tabla 11.

Los comprimidos I y J contenían 33,3% de excipiente matricial; los comprimidos I no contenían agente alcalinizante y los comprimidos J contenían 12,5% de agente alcalinizante.

TABLA 11

6

Los pesos medios y las durezas de los comprimidos I y J eran respectivamente 605,3 mg y 125 N (I) y 597,7 mg y 79 N (J). Las cinéticas de liberación in vitro del trapidil se efectuaron según el método descrito en el ejemplo 1 empleando dos medios de disolución: una solución 0,1 N de ácido clorhídrico y una solución de tampón fosfato a pH 7,5. La velocidad de giro de los cestillos era de 100 rpm. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 12, así como en las Figuras 2 y 3.

TABLA 12

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7

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La Figura 2 y los resultados presentados en la Tabla 12 para los comprimidos I muestran que estos comprimidos presentan cinéticas de liberación muy diferentes en función del pH. Estos resultados muestran que una liberación controlada y prolongada no puede obtenerse en medio fuertemente ácido cuando no hay agente alcalinizante en la composición farmacéutica.

La Figura 3 y los resultados presentados en la Tabla 12 para los comprimidos J muestran que una liberación prolongada de la sustancia activa puede bien obtenerse en medio fuertemente ácido cuando un agente alcalinizante está presente en la composición farmacéutica.

Ejemplo 6 Linealización de la cinética de liberación

Se prepararon comprimidos K y L de hidrocodona de liberación controlada dosificados a 15 mg por compresión directa a partir de mezclas homogéneas cuyas composiciones se recogen en la Tabla 13. Los comprimidos K contenían 56,7% de excipiente matricial y no contenían agente alcalinizante; los comprimidos L contenían 43,3% de excipiente matricial y 13,5% de agente alcalinizante.

TABLA 13

Composiciones de los comprimidos K y L
constituyentes	mg/comprimido
	K	L
Bitartrato de hidrocodona	15	15
Methocel K100M CR	85	65
Na_{2}CO_{3} anhidro	-	20
Avicel pH 102	48	48
Aerosil 200	0,5	0,5
Estearato de magnesio	1,5	1,5

Las cinéticas de liberación in vitro de la hidrocodona a partir de los comprimidos K y L se determinaron con ayuda del aparato de disolución nº 2 de USP 23. Los comprimidos se situaron en el recipiente de disolución. La velocidad de giro de las paletas fue de 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de una disolución de tampón fosfato a pH 5,8. Se efectuaron tomas de muestra durante 12 horas en el medio de disolución y la hidrocodona de valoró por HPLC. Los resultados de este estudio se presentan en la Tabla 14 y en la Figura 4.

TABLA 14

Porcentajes de liberación de hidrocodona
Tiempos (h)	K	L
0	0	0
1	24,9	5,4
2	41,8	9,2
4	65,0	17,7
6	80,7	31,5
8	91,5	45,8
10	97,8	57,6
12	103,7	63,1

Los resultados presentados en la Tabla 14 muestran que la presencia de agente alcalinizante en la composición ralentiza la liberación de la sustancia activa. Además, como lo muestra la Figura 4, la cinética de liberación se linealiza, es decir que la velocidad de liberación se mantiene constante a lo largo del tiempo.

Otro ensayo realizado en condiciones similares y por valoración de hidrocodona por espectroscopia UV mostró igualmente una velocidad constante durante 18 horas. Además, la liberación de la sustancia activa era total después de 18 horas.

Ejemplo 7 Comprimidos doble capa hidrocodona/hidrocodona

Se prepararon comprimidos doble capa dosificados a 15 mg de hidrocodona constituidos por una capa de liberación controlada dosificada a 10 mg de hidrocodona y una capa de liberación inmediata dosificada a 5 mg de hidrocodona de la manera siguiente (comprimidos M):

Se prepararon dos mezclas homogéneas separadas (M_{A} y M_{B}) a partir de composiciones presentadas en las Tablas 15 y 16.

Las mezclas M_{A} y M_{B} se comprimieron luego en una máquina de comprimir multicapas para dar comprimidos doble capa en los que las dos capas estaban pegadas la una a la otra. En estos comprimidos, la capa de liberación prolongada contenía 43,3% de Methocel K100M CR y 13,3% de carbonato de sodio.

TABLA 15

Mezcla M_{A}
constituyentes	mg/comprimido
Bitartrato de hidrocodona	5
Tabletose	28,2
Avicel pH 102	16,1
Aerosil 200	0,3
Estearato de magnesio	0,4

TABLA 16

Mezcla M_{B}
constituyentes	mg/comprimido
Bitartrato de hidrocodona	10
Methocel K100M CR	43,3
Na_{2}CO_{3} anhidro	13,3
Avicel pH 102	32,1
Aerosil 200	0,3
Estearato de magnesio	1

Las cinéticas de liberación in vitro de hidrocodona para los comprimidos M se determinaron con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23. La velocidad de giro de los cestillos era 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de una solución de tampón fosfato a pH 5,8. La valoración de la hidrocodona se efectuó como en el ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 17.

TABLA 17

Porcentajes de liberación de hidrocodona
Tiempos (h)	Hidrocodona
0	0
1	35,0
2	41,5
4	64,6
6	82,8
8	89,1
10	94,3
12	101,0

Los resultados presentados en la Tabla 17 muestran que 35% de hidrocodona se liberó después de 1 hora, lo que corresponde al contenido en hidrocodona de la capa de liberación inmediata (33,3% de la dosis total). Luego, la liberación de la hidrocodona prosigue de manera progresiva y regular según una cinética comparable a la observada en el ejemplo 6.

Ejemplo 8 Comprimidos de hidrocodona - Matriz inerte

Se prepararon comprimidos N y O de hidrocodona de liberación controlada dosificados a 15 mg y que contenían acetato de celulosa como excipiente matricial inerte por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tienen las composiciones recogidas en la Tabla 18. Los comprimidos N contenían 54% de excipiente matricial inerte y 13,3% de agente alcalinizante y los comprimidos O contenían 54% de excipiente matricial inerte y no contenían agente alcalinizante.

TABLA 18

Composiciones de los comprimidos N y O
constituyentes	mg/comprimido
	N	O
Bitartrato de hidrocodona	15	15
Acetato de celulosa CA398-10F	81	81
Emcompress	32	52
Carbonato de sodio	20	0
Aerosil 200	0,5	0,5
Estearato de magnesio	1,5	1,5

La cinética de liberación de la hidrocodona a partir de estos dos tipos de comprimidos se determinó in vitro con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23. Los comprimidos se situaron en el cestillo que sufrió 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de una solución de tampón fosfato a pH 5,8. La valoración de la hidrocodona se efectuó como en el ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 19.

TABLA 19

Porcentajes de liberación de hidrocodona
Tiempos (h)	N	O
0	0	0
1	9,57	48,88
2	21,44	78,24
4	27,61	91,24
6	34,05	100,94
8	51,93	101,07
10	58,44	95,60
12	81,21	99,64

Los resultados presentados en la Tabla 19 muestran que la presencia de agente alcalinizante en la composición ralentiza la liberación de la sustancia activa. Además, como en el ejemplo 6, la cinética de liberación se linealizó.

Ejemplo 9 Comprimidos de hidrocodona - matriz lipídica

Se prepararon comprimidos P y Q de hidrocodona de liberación controlada dosificados a 15 mg y que contenían CUTINA HR como excipiente matricial lipídico por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tenían las composiciones recogidas en la Tabla 20. Los comprimidos P contenían 30,2% de excipiente matricial lipídico y 13,3% de agente alcalinizante y los comprimidos Q contenían 30,2% de excipiente matricial lipídico y no contenían agente alcalinizante.

TABLA 20

Composiciones de los comprimidos P y Q
constituyentes	mg/comprimido
	P	Q
Bitartrato de hidrocodona	15	15
Cutina HR	45,3	45,3
Avicel pH 102	67,8	87,7

TABLA 20 (continuación)

Composiciones de los comprimidos P y Q
constituyentes	mg/comprimido
	P	Q
Carbonato de sodio	20	0
Aerosil 200	0,5	0,5
Estearato de magnesio	1,5	1,5

La cinética de liberación de la hidrocodona a partir de estos dos tipos de comprimidos se determinó in vitro con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23. Los comprimidos se situaron en el cestillo que sufrió 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de una solución de tampón fosfato a pH 5,8. La valoración de la hidrocodona se efectuó como en el ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 21.

TABLA 21

Porcentajes de liberación de hidrocodona
Tiempos (h)	P	Q
0	0	0
1	5,91	58,76
2	12,50	84,46
3	23,05	91,96
4	29,01	91,47
6	52,07	101,84
8	68,96	102,63
10	80,92	103,37
12	90,73	104,92

Los resultados presentados en la Tabla 21 muestran que la presencia de agente alcalinizante en la composición ralentiza la liberación de la sustancia activa. Además, como en el ejemplo 6, la cinética de liberación se linealizó.

Ejemplo 10 Comprimidos de hidrocodona - matriz mixta

Se prepararon comprimidos R y S de hidrocodona de liberación controlada dosificados a 15 mg y que contenían una mezcla METHOCEL K100MCR y EUDRAGIT RSPM como excipientes matriciales por compresión directa a partir de mezclas homogéneas que tienen las composiciones recogidas en la Tabla 20. Los comprimidos R contenían 43,3% de excipiente matricial y 13,3% de agente alcalinizante y los comprimidos S contenían 43,3% de excipiente matricial y no contenían agente alcalinizante.

TABLA 22

Composiciones de los comprimidos R y S
constituyentes	mg/comprimido
	R	S
Bitartrato de hidrocodona	15	15
Methocel K100MCR	52,5	52,5
Eudragit RSPM	12,5	12,5
Avicel pH 102	48	68
Carbonato de sodio	20	0

TABLA 22 (continuación)

Composiciones de los comprimidos R y S
constituyentes	mg/comprimido
	R	S
Aerosil 200	0,5	0,5
Estearato de magnesio	1,5	1,5

La cinética de liberación de la hidrocodona a partir de estos dos tipos de comprimidos se determinó in vitro con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23. Los comprimidos se situaron en el cestillo que sufrió 100 revoluciones por minuto. El medio de disolución estaba constituido por 500 ml de una solución de tampón fosfato a pH 5,8. La valoración de la hidrocodona se efectuó como en el ejemplo 6. Los resultados se presentan en la Tabla 23.

TABLA 23

Porcentajes de liberación de hidrocodona
Tiempos (h)	R	S
0	0	0
1	9,10	26,05
2	18,12	42,80
3	27,81	49,76
4	38,13	59,32
6	63,41	70,16
8	81,76	78,13
10	88,12	83,22
12	101,69	88,73

Los resultados presentados en la Tabla 23 muestran que la presencia de agente alcalinizante en la composición ralentiza la liberación de la sustancia activa. Además, como en el ejemplo 6, la cinética de liberación se linealizó.

Ejemplo 11 Comprimidos matriciales peliculados de efletirizina

Se prepararon comprimidos T, U y V de efletirizina de liberación controlada dosificados a 30 mg por granulación por vía húmeda del principio activo con emcompress. Su composición se recoge en la Tabla 24.

TABLA 24

8

La cinética de liberación de la efletirizina a partir de estos tres tipos de comprimidos se determinó in vitro con ayuda del aparato de disolución nº 1 de USP 23. Los comprimidos se situaron en el cestillo que sufrió 100 revoluciones por minuto. Se ensayaron tres medios de disolución: agua y disoluciones tamponadas a pH 4,5 y 7,5. La efleterizina se valoró por HPLC para la solución tampón a pH 4,5 y por espectroscopía UV para las otras soluciones. Los resultados se dan en la Tabla 25.

TABLA 25

9

Los resultados presentados en la Tabla 25 muestran que para el comprimido V, que no contenía alcalinizante, la cinética de liberación es fuertemente dependiente del pH. Para los otros dos tipos de comprimidos, esta diferencia se reduce fuertemente.

Ejemplo 12 Comprimidos matriciales peliculados de trapidil

Se prepararon matrices hidrófilas W, X e Y dosificadas a 300 mg de trapidil que contenían un agente alcalinizante por granulación por vía húmeda del bicarbonato de sodio, de la lactosa y de la povidona; su composición se recoge en la Tabla 26.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 26

10

Los comprimidos W, X e Y fueron el objeto de un ensayo de biodisponibilidad en el ser humano durante un período de 24 horas, recibiendo cada voluntario 2 comprimidos a tiempo 0. Los perfiles de biodisponibilidad obtenidos con los comprimidos W, X e Y se compararon con el perfil obtenido para 3 administraciones a 6 horas de intervalo de cápsulas de liberación inmediata de 200 mg (referencia). El perfil después de administración única de una solución acuosa que contenía 200 mg de trapidil se determinó igualmente.

Ocho sujetos sanos (hombres de 18 a 45 años) participaron en este estudio en "cross-over" (ensayo cruzado en el idioma inglés), recibiendo cada sujeto las 5 formas con un período de "wash-out" (enjuagado en el idioma inglés) de 7 días entre dos administraciones.

Los sujetos se sometieron a tomas de muestras sanguíneas durante 24 horas según los esquemas siguientes:

-: solución oral: 0; 0,33; 0,5; 0,67; 0,83; 1; 1,5; 2; 4 y 6 horas.

-: cápsula: 0; 0,33; 0,67; 1; 2; 4 y 6 horas después de cada una de las 3 administraciones,

-: comprimidos matriciales: 0; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 16; 20 y 24 horas.

Los resultados de este estudio se presentan en la Figura 5 y en la Tabla 27, en la que SSC representa la superficie bajo la curva, C_{max} representa la concentración máxima detectada y T_{max} representa el tiempo necesario para la obtención de C_{max}.

TABLA 27

11

Los resultados de este estudio muestran que los comprimidos matriciales aseguran una liberación prolongada de la sustancia activa. Por comparación con la administración múltiple de cápsulas de liberación rápida, el comprimido X dio resultados particularmente interesantes con un t_{max} prologado. El C_{max} disminuye aproximadamente 30% evitando así los picos de concentración sanguínea, pero presentando una meseta que se extiende sobre más de 12 horas para una absorción casi equivalente de principio activo.

Claims

1. Composición farmacéutica administrable por vía oral, que permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa, que comprende

a): al menos dicha sustancia activa,

b): entre 5 y 60% en peso, con respecto al peso total de la composición, de al menos un excipiente, seleccionado entre matrices inertes, matrices hidrófilas, matrices lipídicas, mezclas de matrices inertes y de matrices lipídicas, mezclas de matrices hidrófilas y de matrices inertes, con la excepción de mezclas que comprenden un poli(ácido acrílico) y al menos una matriz hidrófila de tipo celulósico; y

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa se elige entre pseudoefedrina, efletirizina, trapidil e hidrocodona, sus isómeros ópticos o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el excipiente matricial es de tipo hidroxipropilmetil-celulosa.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende además uno o varios otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque dicho excipiente o varios otros excipientes farmacéuticamente aceptables se elige entre diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes de enmascaramiento del sabor, aromas, colorantes o agentes de formación de película.

6. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende las etapas sucesivas siguientes:

i.: preparar una mezcla homogénea que contiene los componentes a, b y c y los otros excipientes eventualmente presentes; y

ii.: comprimir la mezcla homogénea obtenida en la etapa i, eventualmente después de granulación.

7. Composición farmacéutica administrable por vía oral, que permite la liberación inmediata de una primera sustancia activa y la liberación prolongada de la misma o de una segunda sustancia activa, que comprende:

B.: al menos una segunda capa que permite la liberación controlada de la misma o de una segunda sustancia activa, siendo esta capa una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque la capa de liberación inmediata A está pegada a la capa de liberación prolongada B.

9. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes:

1): preparar mezclas homogéneas separadas a partir de los componentes de las capas A y B, y

2): comprimir las mezclas homogéneas obtenida en 1), en una máquina de comprimir multicapas.

10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de compresión 2) está precedida por una etapa de granulación de las mezclas homogéneas obtenidas en la etapa 1).