ES2343020T3 - Dispositivo osmotico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que tiene un ion comun. - Google Patents
Dispositivo osmotico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que tiene un ion comun. Download PDFInfo
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Abstract
Los dispositivos osmóticos de la presente invención incluyen un nico núcleo que comprende una sal de una droga y una sal osmótic, donde la sal de droga y la sal osmótica poseen un ion en común La tasa de liberación de la droga activa es reducida, y el perfl de liberación de la droga activa es modificado, pasando de un erfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación decero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, al incrementar la canidad de cloruro de sodio en el núcleo del dispositivo. En una relización el cloruro de sodio es utilizado para modificar un perfl de liberación controlada y retrasada
Description
Dispositivo osmótico que contiene una sal de
venlafaxina y una sal que tiene un ion común.
Esta invención se refiere a un dispositivo
osmótico que contiene un fármaco activo y una sal osmótica en el
núcleo, en el que la velocidad de liberación del fármaco activo está
reducida y el perfil de liberación del fármaco activo es modificado
aumentando la cantidad de la sal osmótica del núcleo. En una
realización, el dispositivo osmótico contiene en el núcleo
hidrocloruro de venlafaxina y cloruro sódico. Dependiendo de la
cantidad de cloruro sódico presente en el núcleo, el dispositivo
osmótico es capaz de proporcionar una liberación del hidrocloruro
de venlafaxina sigmoidea, o de orden pseudocero o de orden
cero.
Los dispositivos osmóticos han puesto de
manifiesto utilidad para la distribución de agentes activos útiles,
tales como medicamentos, nutrientes, productos alimenticios,
plaguicidas, herbicidas, germicidas, algicidas, reactivos químicos
y otros agentes activos conocidos por los expertos en la materia, a
un medio ambiente de uso, de un modo regulado durante períodos de
tiempo prolongados. Los dispositivos conocidos incluyen comprimidos,
pastillas, píldoras y cápsulas, y otros, que usan la presión
osmótica para regular la liberación del agente activo contenido en
el núcleo del dispositivo osmótico. Algunos dispositivos osmóticos
pueden incluir también capas que comprenden uno o más materiales
sometidos a erosión o que se disuelven lentamente en el medio
ambiente de uso, distribuyendo gradualmente con ello el agente
activo.
Sales osmóticas que ponen de manifiesto un
gradiente de presión osmótica frente a un fluido externo a través
de la pared semipermeable de los dispositivos osmóticos, han sido
usados en el núcleo de los dispositivos osmóticos desde hace largo
tiempo. Las patentes de EE.UU. No. 3.977.404. No. 4.008.719, No.
4.014.334, No. 4.034.758 y No. 4.077.407, otorgadas a Theeuwes
et al., y las patentes de EE.UU. No. 4.036.227 y No.
4.093.708, otorgadas a Zaffaroni et al., describen que las
sales osmóticas se utilizan en mezcla con un agente que posee
solubilidad limitada en el fluido externo formando con la sal
osmótica una solución saturada que contiene un agente que es
liberado osmóticamente desde el dispositivo. Las sales osmóticas son
utilizadas mezclando homogénea o heterogéneamente la sal osmótica o
una mezcla de ellas con un agente activo, o bien antes de que sean
cargadas en el depósito, o mezclándose por sí mismas una vez
cargadas en el depósito. Durante la operación la sal osmótica atrae
fluido hacia el dispositivo produciendo una disolución de la sal
osmótica que es distribuida desde el dispositivo al mismo tiempo
que transporta agente sin disolver y disuelto hacia el exterior del
dispositivo. Las patentes de EE.UU. No. 6.248.359 y No. 6.599.532,
otorgadas a Faour y las patentes de EE.UU. No. 6.569.456, No.
6.572.890, No. 6.599.284, No. 6.599.532, No. 6,605.302 y No.
6.613.357, otorgadas a Faour et al., y la No. 6.521.255
otorgada a Vergez et al., enseñan que las sales osmóticas
pueden ayudar o bien a la suspensión o bien a la disolución del
fármaco activo del núcleo. Las sales osmóticas pueden ser
incorporadas al núcleo del dispositivo osmótico para regular desde
éste la liberación del fármaco activo. Ninguna de las patentes a
que se ha hecho referencia describe que la velocidad de liberación
del fármaco activo se reduce y que el perfil de liberación del
fármaco activo se modifica aumentando la cantidad de la sal osmótica
existente en el núcleo.
La liberación regulada de agentes activos desde
un dispositivo osmótico puede tener lugar según muchos perfiles de
liberación diferentes: primer orden, pseudo-primer
orden, orden cero, orden pseudocero, sigmoideo, retardado, de
velocidad constante de liberación, pulsátil y algunas de sus
combinaciones. Típicamente, un fármaco debe tener una solubilidad
dentro del intervalo de 50-300 mg/ml con objeto de
poder ser distribuido eficazmente por un dispositivo osmótico.
Es conocido, en general, que las sales de
fármacos muy solubles pueden ser difíciles de formular en
dispositivos osmóticos. Cuanto más soluble son, más difícil es, en
general, formularlas en dispositivos osmóticos, Este hecho es
debido a que las sales de fármacos tienden a disolverse muy
rápidamente conduciendo con ello a una liberación prematura del
fármaco, un vaciamiento de la carga del fármaco o una liberación
rápida del fármaco en vez de conducir a una liberación regulada.
Según la publicación de McClelland et al., (Pharm. Res.
(1991), 8(1), 88-92), los fármacos con una
solubilidad en agua de \leq50 mg/ml serían liberadas por un
dispositivo osmótico de un modo regulado de tal modo que \geq95%
de la carga de fármaco seria liberada según cinéticas de orden
cero. Los fármacos con una alta solubilidad en agua (por ejemplo,
\geq300 mg/ml) serían liberados por un dispositivo osmótico de un
modo regulado de modo que solamente un porcentaje muy pequeño de la
carga de fármaco sería liberada según cinéticas de orden cero. Por
consiguiente, McClelland et al., proponen modular la
solubilidad del fármaco con el intento de modificar el perfil de
liberación de un fármaco desde primer orden a orden cero. En una
realización particular McClelland et al., demuestran la
modulación de la solubilidad de diltiazem con cloruro sódico en un
dispositivo osmótico.
Debido a la complejidad de las interacciones que
tienen lugar dentro del núcleo de un dispositivo osmótico, no ha
sido desarrollado ningún enfoque de aplicación general para regular
y reducir la velocidad de disolución de fármacos muy solubles en
agua.
El uso de cloruro sódico como agente osmótico
en un dispositivo osmótico es ampliamente conocido. La técnica
enseña, en general, que el aumento de la cantidad de agente osmótico
da por resultado el aumento de la presión osmótica y con ello el
aumento de la velocidad de liberación de fármaco desde el núcleo del
dispositivo osmótico. La técnica anterior describe dispositivos
osmóticos que poseen un núcleo de dos capa o de varias capas, en
el que por lo menos una de las capas es una capa de "impulso" o
de "desplazamiento" que comprende cloruro sódico en
combinación con un osmopolímero o un polímero que puede hincharse en
el agua. El NaCl sirve para atraer agua dentro de la matriz de
polímero humedeciendo e hinchando con ello el polímero.
Es conocido un dispositivo osmótico que posee un
núcleo unitario que comprende una sal de un fármaco
farmacéuticamente aceptable, en combinación con cloruro sódico y
otros excipientes. En particular, la técnica describe dispositivos
osmóticos que poseen un núcleo unitario que comprende fármacos tales
como hidrocloruro de pseudoefedrina (Johnson et al., en el
documento U.S. 6.537.573; Faour et al., en el documento U.S.
6.004.582; Hamel et al., en el documento U.S. 4.801.461;
Chen et al., en los documentos U.S. 5.458.887, U.S. 5.654.005
y U.S. 5.558.879), hidrocloruro de venlafaxina (Faour et
al., en el documento U.S. 6.352.721), metanosulfonato de
reboxetina (Seroff et al., en el documento U.S. 6.387.403),
carbamazepina (Puthli et al., en el documento U.S.
6.534.090), rofecoxib (Faour et al., en el documento U.S.
6.491.949), cisapride monohidrato (Faour et al., en el
documento U.S. 6.004.582), nifedipino (Kettelholt et al., en
el documento U.S. 6.294.201); u otros fármacos (Chen et al.,
en los documentos U.S. 5.736.159 y U.S. 5.837.379),en
combinación con cloruro sódico y otros excipientes. La técnica
describe también dispositivos osmóticos con núcleos de doble capa o
de varias capas en los que una de las capas incluye un fármaco y
cloruro sódico entre otros excipientes (Wong et al., en el
documento U.S. 5.785.994; Kuczynski et al., en el documento
U.S. 5.866.164). Dispositivos osmóticos que tienen un núcleo de
doble capa que comprende un fármaco activo y cloruro sódico en la
capa que contiene fármaco,. están descritos en la patente de EE.UU.
No. 6.352.721, otorgada a Faour, que enseña, aproximadamente, tres
dispositivos osmóticos que contienen una capa de núcleo que
comprende hidrocloruro de venlafaxina y cloruro sódico, cisaprida y
cloruro sódico, y nifedipino y cloruro sódico, respectivamente,
patentes de EE.UU. No. 5.674.895, No. 5.840.754, No. 5.912.268, No.
6.124.355 y No. 6.262.115, y la solicitud de patente de EE.UU. No.
20010005728, otorgadas a Guittard et al., y la solicitud de
patente de EE.UU. No. 20010009995, otorgada a Gupta et al.,
que describen una capa de núcleo que comprende oxibutinina y
cloruro sódico, y la patente de EE.UU. No. 6.387.403, otorgada a
Seroff et al., que describe un a capa de núcleo que comprende
metanosulfonato de reboxetina y cloruro sódico. Los documentos
internacionales WO03/039519 y WO03/039346 a Vergez et al.,
enseñan, aproximadamente, dispositivos osmóticos que comprenden
núcleos de doble capa y que comprenden un fármaco en cada una de las
capas del núcleo, Están ejemplificadas composiciones de las capas
con fármaco que comprenden cloruro sódico, en las que el cloruro
sódico se encuentra entre los agentes osmóticos que ayudan a la
suspensión o a la disolución de los fármacos activos del núcleo.
Dispositivos osmóticos que poseen un núcleo de varias capas están
descritos en la patente de EE.UU. No. 5.785.994 otorgada a Wong
et al., en los que una de las capas incluye u fármaco tal
como el hidrocloruro de diltiazem y cloruro potásico entre otros
excipientes. En todas las patentes a que se ha hecho referencia, la
sal osmótica está descrita como un agente osmótico (osmagente) que
aumenta la presión osmótica del núcleo atrayendo fluido hacia el
dispositivo, y produciendo con ello una disolución o una suspensión
del fármaco activo que después se distribuye desde el dispositivo
con una velocidad aumentada. Ninguna de las patentes a que se ha
hecho referencia describe que la velocidad de liberación del
fármaco activo resulte reducida ni que el perfil de liberación del
fármaco activo se modifique aumentando la cantidad de la sal
osmótica del núcleo. Los porcentajes en peso de cloruro sódico y
de fármaco, tal como se describe en la técnica anterior, son muy
variables.
No obstante, la técnica no es consecuente en lo
que se refiere al uso de NaCl en dispositivos osmóticos. Ramakrishna
et al., (Pharmazie (2001), 56(12),
958-962) describen que el aumento de la cantidad de
NaCl presente en el núcleo de un dispositivo osmótico es
principalmente responsable de la disminución de la velocidad de
liberación, retardando la liberación inicial y afectando a una
liberación de orden cero de naproxeno sódico.
McClelland et al., (1991), describen que
la liberación de hidrocloruro de diltiazem desde un dispositivo
osmótico se hace más lenta aumentando la cantidad de NaCl añadida
al núcleo del dispositivo osmótico. Indican asimismo que el perfil
de liberación puede cambiarse desde un perfil de liberación de
primer orden a un perfil de liberación de segundo orden. Sin
embargo, y de especial interés, McClelland et al. establecen
específicamente que el NaCl debe estar presente en la forma de
liberación regulada al estado de cristales de NaCl revestidos con
acetobutirato de celulosa formando minibombas osmóticas. Estos
autores establecen que, "Este diseño de bomba en una bomba era
necesario para evitar el agotamiento rápido y la gran variación de
concentración inherente, del agente de modulación de la solubilidad
( el cloruro sódico ) dentro del medio ambiente, del comprimido del
núcleo de hidrocloruro de diltiazem". Por consiguiente,
McClelland et al., enseñan que el efecto deseado que
proporciona el cloruro sódico no puede ser conseguido con cristales
de cloruro sódico sin revestir.
La técnica anterior describe también el uso de
cloruro sódico para reducir la velocidad de liberación o reducir el
período de desfase en la liberación de una sal de un fármaco desde
un dispositivo de liberación regulada revestido. Lin et
al., (J. Phar. Sci. (2002), 91(9),
2040-2046) describen que el aumento de la cantidad
de NaCl presente en el núcleo de un comprimido revestido con
etilcelulosa, reduce el período de desfase para la liberación
inicial del fármaco.
Por tanto, la técnica en este campo es
desconcertante, lo que significa que no puede predecirse con
certeza, o a priori, si el aumento de la cantidad de
cloruro sódico en una bomba osmótica que contiene una sal de un
fármaco puede hacer disminuir o aumentar la velocidad de liberación
de una sal de un fármaco. Esto es especialmente cierto para
combinaciones específicas de sales de fármacos y sales
osmóticas.
Se ha ensayado la venlafaxina para el
tratamiento de la depresión y de los síntomas de ansiedad. El
preparado EFFEXOR XR^{TM} (hidrocloruro de venlafaxina) se
encuentra disponible en el comercio en la forma farmacéutica de
cápsulas de liberación prolongada, adquirible de Wyeth Ayerst en
dosificaciones de 37,5, 75 y 50 mg. La cápsula figura descrita en
la patente de EE.UU. No. 4.535.186. El preparado EFFEXOR XR^{TM}
está indicado para el tratamiento de la depresión y del trastorno
de ansiedad generalizado. La depresión clínica es un trastorno
caracterizado por baja autoestima, complejo de culpabilidad,
remordimiento, introversión, tristeza, desesperación, trastornos
del sueño, trastornos de la comida, o desaliento. La depresión
ocasiona, en general, una bajada o una disminución de la función de
una persona. La ansiedad es un trastorno caracterizado por
respuestas con anticipación a un peligro irreal o imaginado. Se
manifiesta por si misma como aumento de la frecuencia cardiaca,
velocidad de respiración alterada, transpiración, temblor, debilidad
o fatiga. Depresión y ansiedad importantes ocurren al mismo tiempo
en más pacientes que uno de los dos trastornos aislados. Cuando
estos trastornos ocurren juntos, están asociados con síntomas más
graves, deterioro incrementado de la función, un mayor curso
crónico, una consecuencia peor y una mayor incidencia de
suicidios.
La patente de EE.UU. No. 6.572.890, otorgada a
Faour et al., describe un dispositivo osmótico que contiene
en el núcleo venlafaxina de liberación regulada en combinación con
un agente antipsicótico en una capa externa de liberación rápida.
Las composiciones de un núcleo único que sirven de ejemplo,
contienen venlafaxina pero no contienen cloruro sódico. Los agentes
osmóticos utilizados en el núcleo ayudan o bien a la suspensión o
bien a la disolución de la VFX del núcleo, y también pueden ser
incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para regular la
liberación de VFX desde éste. No se emplea el cloruro sódico para
reducir la velocidad de liberación ni para modificar el perfil de
liberación de la venlafaxina.
Es conocido en el campo de los dispositivos
osmóticos que el cambio del perfil de liberación de un fármaco
puede tener efecto sobre el beneficio clínico observado en un
paciente al que se ha administrado el dispositivo osmótico.
Dependiendo del fármaco administrando, la enfermedad o el trastorno
que se está tratado, la respuesta clínica observada en un sujeto y
otras consideraciones, puede preferirse un perfil particular de
liberación regulada para proporcionar el beneficio clínico
pretendido. En algunos casos, se prefiere un perfil de liberación
de orden cero, mientras que en otros es considerado un perfil de
liberación de primer orden o un perfil de liberación sigmoideo.
La fabricación de dispositivos osmóticos con dos
o más capas con objeto de proporcionar el perfil deseado de
velocidad de liberación, puede ser difícil de realizar y requiere
maquinaria de fabricación especializada. Por consiguiente, sería
una mejora de la técnica proporcionar una forma farmacéutica de
liberación regulada que se fabricara con facilidad y que produjera
la velocidad de liberación deseada o el perfil de liberación
deseado de una sal hidrocloruro, soluble o insoluble, de un agente
activo deseado, por modificación de la cantidad de cloruro sódico
existente en el núcleo del dispositivo osmótico.
La invención proporciona un método para reducir
la velocidad de liberación de una sal de un fármaco desde el núcleo
de un dispositivo osmótico. El fármaco, que es una base orgánica,
se encuentra presente en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, tal como la formada por un fármaco aminado que forma un
complejo de sal con un ácido mineral. En realizaciones
particulares, el fármaco es una sal hidrocloruro. En una
realización, el fármaco es una sal de venlafaxina, en especial el
hidrocloruro de venlafaxina, y la sal osmótica es una sal de un
metal alcalino con un ácido mineral, en especial cloruro sódico o
cloruro potásico. La sal del fármaco es, en general, una sal del
fármaco con un ácido mineral.
El método requiere la etapa de incluir en un
núcleo que contiene el fármaco una cantidad de una sal osmótica, en
especial cloruro sódico, suficiente para reducir la velocidad de
liberación de la sal del fármaco y modificar el perfil de
liberación del fármaco activo., La sal del fármaco se encuentra
presente en una cantidad suficiente para proporcionar un perfil de
liberación de la sal del fármaco sigmoideo, de orden pseudocero o de
orden cero. Por ejemplo, una primera cantidad de cloruro sódico
proporciona una primera velocidad de liberación y una segunda
cantidad, mayor, de cloruro sódico proporciona una velocidad de
liberación más lenta en dos dispositivos osmóticos similares.
La invención incluye también un dispositivo
osmótico con un núcleo que comprende una sal de un fármaco, una sal
osmótica, y al menos otro excipiente farmacéutico, en el que la sal
del fármaco y la sal osmótica poseen un ion común. La sal osmótica
está presente en una cantidad suficiente para lentificar la
velocidad de liberación del fármaco en comparación con la velocidad
de liberación del fármaco desde una forma farmacéutica por otra
parte igual, que contiene una cantidad menor de sal osmótica o que
carece de la sal osmótica. Este comportamiento tendrá lugar
solamente después de que la cantidad de cloruro sódico presente
haya excedido una relación molar particular con respecto al
fármaco. La sal osmótica puede retardar asimismo la liberación
inicial del fármaco en comparación con la de un dispositivo
osmótico por otra parte similar, que contiene una cantidad menor
de sal osmótica.
El presente dispositivo osmótico supera muchas
de las desventajas inherentes a los dispositivos osmóticos de la
técnica anterior a que se ha hecho referencia debido a que es capaz
de proporcionar un perfil de liberación sigmoideo, de orden
pseudocero o de orden cero, de una sal de un fármaco muy soluble en
agua, desde un dispositivo osmótico. La forma farmacéutica de la
invención incluye, opcionalmente, la liberación retardada de la sal
de un fármaco, en la que el retado en cuanto a la liberación es
debido a la cantidad de NaCl presente en la forma farmacéutica.
Realizaciones específicas de la invención
incluyen aquellas realizaciones en las que: a) el fármaco es
hidrocloruro de venlafaxina o un análogo o derivado; b) el fármaco
es liberado desde el dispositivo osmótico según un perfil de
liberación regulada de orden cero, de orden pseudocero o sigmoideo
después de exposición al medio ambiente de uso; c) el fármaco es
liberado según un perfil de liberación regulada de orden cero o de
orden pseudocero durante un período de horas previamente
determinado después de exposición al medio ambiente de uso; d) la
liberación inicial del fármaco es retardada durante de período de
horas determinado previamente después de exposición del dispositivo
al medio ambiente de uso; e) la sal osmótica presente en la forma
farmacéutica no está revestida con un material que retarda o
lentifica su disolución en el medio ambiente de uso; f) la sal
osmótica es el cloruro sódico; g) la administración oral del
dispositivo osmótico que contiene venlafaxina da por resultado una
menor incidencia de efectos adversos que surgen del tratamiento,
asociados típicamente con la administración de venlafaxina con
otros dispositivos osmóticos; h) el dispositivo osmótico con
venlafaxina comprende, además, un segundo fármaco activo en el
núcleo; 24) el segundo fármaco activo del núcleo es un antagonista
de un receptor NMDA seleccionado entre el grupo que consiste en
amantadina, memantina e ifenprodil; y l) el segundo fármaco activo
del núcleo es amantadina.
Un aspecto de la invención proporciona un
dispositivo osmótico que comprende:
Un núcleo unitario que comprende sal de
venlafaxina, uno o más excipientes y una sal osmótica, en el que la
relación en peso de sal de venlafaxina a sal osmótica varía desde
0,35:1 a 150:1; y
una membrana que rodea al núcleo y que tiene una
o más vías de paso a su través;
en el que la sal del fármaco es liberada a
través de una o más de las vías de paso según un perfil de
liberación de orden cero, pseudocero o sigmoideo, opcionalmente en
el que la liberación de la sal de venlafaxina es retardada durante
un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico está expuesto a
un medio ambiente acuoso de uso, y en el que la sal del fármaco y
la sal osmótica poseen un ion común.
Otro aspecto de la invención proporciona un
dispositivo osmótico que comprende:
Un núcleo unitario que comprende una mezcla de
una sal hidrocloruro de un fármaco, uno o más excipientes y cloruro
sódico, en el que los cristales del cloruro sódico no están
revestidos con acetobutirato de celulosa; y
una membrana que rodea al núcleo y que tiene a
su través una o más vías de paso;
en el que la sal del fármaco es liberada a
través de la una o más vías de paso según un perfil de liberación
regulada de orden cero, pseudocero o sigmoideo, opcionalmente en el
que la liberación de la sal de venlafaxina es retardada durante un
período de tiempo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un
medio ambiente acuoso de uso, y en el que el fármaco no es
pseudoefedrina ni oxibutinina.
Todavía otro aspecto de la invención proporciona
un dispositivo osmótico que comprende:
Un núcleo unitario que comprende hidrocloruro de
venlafaxina, uno o más excipientes, y cloruro sódico; y
una membrana que rodea al núcleo y que tiene una
o más vías de paso a su través, cuya membrana tiene una porosidad o
permeabilidad regulada, adaptada para cooperar con el cloruro sódico
y proporcionar un perfil de liberación del hidrocloruro de
venlafaxina determinado previamente;
en el que el cloruro sódico se encuentra
presente en una cantidad suficiente tal que el hidrocloruro de
venlafaxina es liberado a través de la una o más vías de paso según
un perfil de liberación regulada de orden cero, pseudocero o
sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación de la sal de
venlafaxina es retardada durante un período de tiempo cuando el
dispositivo osmótico es expuesto a un medio ambiente acuoso de
uso.
El dispositivo osmótico puede emplearse también
en un método de tratamiento o de prevención de un trastorno, una
enfermedad o síntomas que responden al tratamiento terapéutico con
venlafaxina, cuyo método comprende la etapa de:
Administrar a un sujeto un dispositivo osmótico
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en
el que los efectos secundarios observados en el sujeto tienen una
ocurrencia o gravedad menores que los efectos secundarios
observados en el mismo sujeto a quien se ha administrado otro
dispositivo osmótico que comprende sustancialmente la misma
cantidad de hidrocloruro de venlafaxina pero que libera el
hidrocloruro de venlafaxina según un perfil de liberación
diferente.
Otras características, ventajas y realizaciones
de la invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la
técnica mediante la descripción que sigue, los ejemplos
acompañantes y las reivindicaciones adjuntas.
Los dibujos que siguen forman parte de la
presente memoria descriptiva y están incluidos para demostrar,
además, ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser
mejor entendida por referencia a uno o más de estos dibujos en
combinación con la descripción detallada de las realizaciones
específicas presentadas en esta memoria.
La Fig. 1 representa un perfil de liberación
in vitro de hidrocloruro de venlafaxina desde un dispositivo
osmótico de ejemplo que comprende el revestimiento A preparado según
el Ejemplo 1.
La Fig. 2 representa un perfil de liberación
in vitro de hidrocloruro de venlafaxina desde un dispositivo
osmótico de ejemplo que comprende el revestimiento B preparado según
el Ejemplo 1.
Las Figs. 3 y 4 representan las curvas de
concentración plasmática media frente al tiempo, de venlafaxina y
su metabolito, respectivamente, proporcionada mediante la
administración de las formulaciones T1, T2, T3 y el Effexor XR de
referencia (R).
Las Figs. 5 y 6 representan las fluctuaciones
máxima-mínima de concentraciones plasmáticas de
venlafaxina y su metabolito activo, respectivamente, obtenidas
desde una simulación en estado estacionario mediante superposición
no paramétrica de curvas de una dosis única, usando las
formulaciones T1, T2, T3 y Effexor XR (R).
La invención puede ser comprendida de mejor modo
por referencia a las definiciones que siguen proporcionadas en esta
memoria.
Por "liberación inmediata" se entiende la
liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de
tiempo de segundos hasta no más que 10 minutos aproximadamente, una
vez comenzada la liberación, y la liberación comienza dentro de un
segundo hasta no más que 15 minutos, aproximadamente, después de la
administración.
Por "liberación rápida" se entiende la
liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de
tiempo de 1-59 minutos ó de 1 minuto hasta tres
horas una vez comenzada la liberación y la liberación puede
comenzar dentro de pocos minutos después de la administración o
después de concluir el período de retardo (tiempo de retraso)
después de la administración.
Por "liberación regulada" se entiende la
liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de
tiempo de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas,
16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Un
dispositivo de liberación regulada puede ser un dispositivo de
liberación continuada o de liberación prolongada. Por "liberación
continuada" se entiende la liberación regulada de un agente
activo para mantener un nivel constante de fármaco en la sangre o
en un tejido diana de un sujeto al que se ha administrado el
dispositivo. Por "liberación prolongada" se entiende la
liberación regulada de un agente activo desde una forma
farmacéutica a un medio ambiente durante un período de tiempo
prolongado. Un dispositivo de liberación regulada efectúa, en
general, al menos una reducción doble de la frecuencia de
dosificación en comparación con el fármaco presentado en una forma
farmacéutica convencional (por ejemplo, una forma farmacéutica de
solución, o una forma farmacéutica sólida convencional de
liberación rápida).
Una forma farmacéutica de liberación retardada
pero regulada es una que proporciona la liberación retardada de un
fármaco seguida de la liberación regulada del fármaco. Por
liberación retardada se entiende cualquier técnica de formulación
en la que la liberación de la sustancia activa desde la forma
farmacéutica ha sido modificada para que ocurra en un tiempo
posterior al del que ocurre desde un producto convencional de
liberación inmediata. En otras palabras, el comienzo de la
liberación regulada del fármaco es retardado durante un período
inicial de tiempo. El período de retardo es, en general, de
aproximadamente 5 minutos hasta 10 horas, ó de 30 minutos hasta 10
horas, ó de 1 hora hasta 10 horas.
Un perfil de liberación de orden cero
caracteriza el perfil de liberación de una forma farmacéutica que
libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo. Un
perfil de liberación de orden pseudocero es uno que se aproxima a
un perfil de liberación de orden cero.
Un perfil de liberación de primer orden
caracteriza el perfil de liberación de una forma farmacéutica que
libera por unidad de tiempo un porcentaje constante de la carga
inicial de fármaco. Un perfil de liberación de
pseudo-primer orden es uno que se aproxima a un
perfil de liberación de primer orden.
Por "núcleo unitario" se entiende el núcleo
de un dispositivo osmótico que no está dividido en dos o más capas
o láminas. Se considera que el núcleo es la composición incluida
dentro de la membrana semipermeable del dispositivo osmótico.
El hidrocloruro de venlafaxina puede adquirirse
comercialmente de compañías tales como Uquifa Mexico S.A. de C.V.
(Morelos, México), Teva Group (Beer Sheva), y Alembic Ltd. (Gujarat,
India).
La invención proporciona la administración de
venlafaxina en sus formas de base libre, ácido libre, racémica,
ópticamente pura, diastereoisómera y/o forma de sal
farmacéuticamente aceptable.
Tal como se emplea en esta memoria, "sales
farmacéuticamente aceptables" hace referencia a derivados de los
compuestos descritos, en los que el compuesto terapéutico ha sido
modificado preparando sus sales de ácido o de base. Los ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aun cuando no se
limitan a ellas, sales de VFX con ácidos minerales y orgánicos. Las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales
no tóxicas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos no
tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales
incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
semejantes; y las sales orgánicas preparadas a partir de ácidos
orgánicos tales como aminoácidos, y ácidos acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, oxálico,
isetiónico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica.
Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, página 1418, cuya descripción se incorpora en
esta memoria por referencia.
Los perfiles de liberación de los comprimidos de
dispositivos osmóticos de la invención varían según la cantidad de
sal osmótica, en especial de cloruro sódico, presente en el
núcleo.
La Figura 1 representa perfiles de disolución de
hidrocloruro de venlafaxina, in vitro, para los comprimidos
del dispositivo osmótico descrito en el Ejemplo 1. El ensayo in
vitro se llevó a cabo utilizando el aparato de disolución de
Tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos (paletas) en 800 ml de
agua destilada con una velocidad de agitación fija de 50
revoluciones por minuto, mantenida a una temperatura de 37 \pm
0,5ºC. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de
alta presión.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº 1- Nº 6) de la formulación que contenía 0% de
cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{1}) están
descritos en la tabla que figura a continuación, que detalla la
cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados,
basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto
al medio líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº.6) de la formulación que contenía 20% de
cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{2}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 52% de
cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{3}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 0% de
cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{1}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 5% de
cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{2}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 10% de
cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{3}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 20% de
cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{4}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
Los perfiles de liberación obtenidos para seis
comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 30% de
cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{5}) están
descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de
venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el
punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio
líquido de liberación.
El aumento de la cantidad de cloruro sódico en
el núcleo revestido con las formulaciones de revestimiento A y B de
los comprimidos del dispositivo osmótico de venlafaxina del Ejemplo
1, reduce la velocidad de liberación de la venlafaxina y modifica
el perfil de liberación de la venlafaxina desde un perfil de
liberación de primer orden a un perfil de liberación sigmoideo
según muestran las figuras 1 y 2, respectivamente.
Los valores expuestos en las tablas anteriores
son números aproximados. Dependiendo de las condiciones de medida
así como también del ensayo utilizado para determinar esos valores,
estos pueden tener una desviación típica de \pm 5% ó \pm 10%
del valor indicado.
El dispositivo osmótico de la invención puede
comprender un revestimiento soluble y/o capaz de erosión en agua,
inerte o conteniendo fármaco. El revestimiento soluble y/o capaz de
erosión en agua, inerte o que contiene fármaco, comprende, en
general, un material inerte y no tóxico que es, al menos
parcialmente, y opcionalmente sustancialmente completamente,
soluble o capaz de erosión en el medio ambiente de uso. La
selección de materiales adecuados para los revestimientos solubles
en agua, inertes o que contienen fármaco, dependerá de la velocidad
de liberación deseada del fármaco desde el revestimiento que
contiene fármaco y de la separación deseada de distribución del
fármaco desde el núcleo frente al revestimiento que contiene
fármaco. Una capa que se disuelva rápidamente ha de ser soluble en
la cavidad bucal y/o en la parte superior del tracto
gastrointestinal, tal como el estómago, el duodeno, el yeyuno o la
parte superior del intestino delgado. Materiales que sirven de
ejemplo están descritos en las patentes de EE.UU. No. 4.576.604
otorgada a Guittard et al., y No. 4.673.405 otorgada a
Guittard et al., y en la No. 6.004.582 otorgada a Faour et
al., y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, Volume
I, 2ª Edición (A. Lieberman, compilador, 1989, Marcel Dekker, Inc.),
cuyas descripciones importantes son incorporadas en esta memoria
por referencia. En algunas realizaciones la capa que se disuelve
rápidamente será soluble en la saliva, en los jugos gástricos o en
fluidos ácidos.
Los materiales que son adecuados para preparar
los revestimientos de la invención solubles y/o capaces de erosión
en agua, incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, gomas de
polisacáridos solubles en agua tales como carragenina, fucoidan,
goma ``ghatti, goma tragacanto, arabinogalactano, pectina, y
xantano; sales de gomas de polisacáridos hidrosolubles tales como
alginato sódico, tragacantina sódica, y goma ghattato sódica;
hidroxialquilcelulosa hidrosoluble en la que el miembro de alquilo
es lineal o ramificado, de 1 a 7 átomos de carbono, tales como
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa;
formadores de láminas a base de celulosa, sintéticos,
hidrosolubles, tales como metilcelulosa y sus derivados celulósicos
de hidroxialquilmetilcelulosa, tales como un miembro seleccionado
entre el grupo que consiste en hidroxietilmetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxibutilmetilcelulosa;
croscarmelosa sódica; otros polímeros celulósicos tales como
carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica. Otros materiales que forman láminas y que
pueden ser utilizados para esta finalidad incluyen
polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de
etileno), una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina,
glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, o un copolímero de
polivinilpirrolidona-poli(acetato de vinilo).
El revestimiento soluble en agua puede comprender otros excipientes
farmacéuticos que alteran o que no alteran el modo en que se
comporta el revestimiento soluble en agua. El experto en la materia
reconocerá que los materiales indicados incluyen polímeros que
forman películas.
Otros materiales que pueden ser usados en los
revestimientos solubles y/o capaces de erosión en agua, incluyen
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel.TM, de
FMC Corp.), un copolímero de
poli(etileno-acetato de vinilo) (60:40)
(EVAC, de Aldrich Chemical Co.), metacrilato de
2-hidroxietilo (HEMA), MMA, terpolímeros de
HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de
N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)-
azobenceno, azopolímeros, un sistema de liberación programada
revestido con un revestimiento entérico (Time Clock®, de
Pharmaceutical Profiles, Ltd., Reino Unido) y pectinato cálcico,
que pueden ser incluidos en la capa soluble en agua.
La capa inerte soluble y/o capaz de erosión en
agua que cubre la pared semipermeable y que bloquea las vías de
paso, está hecha de un material natural o sintético que, por
disolución o erosión selectiva, admite que las vías de paso queden
sin bloquear permitiendo de este modo que se inicie la distribución
osmótica. Esta capa soluble en agua que se disuelve lenta o
rápidamente puede ser impermeable para un primer fluido externo, al
tiempo que es soluble en un segundo fluido externo. Esta propiedad
puede ayudar a conseguir una liberación regulada y selectiva del
compuesto activo existente en el núcleo.
En algunas realizaciones, la capa inerte
soluble y/o capaz de erosión en agua puede ser insoluble en el
fluido de un primer medio ambiente de uso, tal como los jugos
gástricos, fluidos ácidos o líquidos polares, y soluble o capaz de
erosión en el fluido de un segundo medio ambiente de uso, tal como
los jugos intestinales, fluidos de pH sustancialmente neutro o
básico, o líquidos apolares. Se conoce una amplia variedad de otros
materiales poliméricos que poseen diversas propiedades de
solubilidad y que pueden ser incluidos en la capa soluble en agua.
Tales otros materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, acetoftalato de celulosa (CAP), acetotrimelitato de
celulosa (CAT), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP),
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP), copolímero de
poli(metacrilato-acrilato de etilo) (1:1)
(MA-EA), copolímero de
poli(metacrilato-acrilato de metilo) (1:1)
(MA-MMA), copolímero de
poli(metacrilato-metacrilato de metilo)
(1:2), Eudragit^{TM} L-30-D
(MA-EA, 1:1), Eudragit^{TM}
L-100-55 (MA-EA,
1:1), acetosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS),
Coateric^{TM} (PVAP), Aquateric^{TM} (CAP), AQOAT^{TM}
(HPMCAS), y sus combinaciones. La capa soluble en agua puede
comprender también, ayudas de disolución, modificadores de la
estabilidad e intensificadores de bioabsorción.
Un material polimérico opcional para usar en la
capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua, incluye
materiales entéricos que resisten la acción del jugo gástrico
evitando la penetración a través de la pared semipermeable al
tiempo que uno o más de los materiales del núcleo son solubilizados
en el tracto intestinal, permitiendo con ello la distribución de un
fármaco del núcleo comenzando el bombeo osmótico. Un material que
se adapta fácilmente a este tipo de requisito es un copolímero de
polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, tal como el
material suministrado por BASF bajo su marca comercial Kollidon
VA64, mezclado con estearato magnésico y otros excipientes
similares. La capa soluble y/o capaz de erosión en agua puede
comprender también povidona, suministrada por BASF bajo su marca
comercial Kollidon K 30, e hidroxipropilmetilcelulosa, suministrada
por Dow bajo su marca comercial Methocel E-15. Los
materiales pueden ser preparados en disoluciones que poseen
diferentes concentraciones de polímero según la viscosidad deseada
de las disoluciones. Por ejemplo, una solución acuosa al 10% (p/v)
de Kollidon^{TM} K 30 posee una viscosidad de
5,5-8,5 cps, aproximadamente, a 20ºC, y una
solución acuosa al 2% (p/v) de Methocel^{TM} E-15,
posee una viscosidad de 13-18 cps, aproximadamente,
a 20ºC.
La capa inerte soluble y/o capaz de erosión en
agua puede comprender también otros materiales adecuados
sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y que pueden
favorecer o bien la liberación entérica o la liberación colónica.
Para esta finalidad, la capa inerte soluble y/o capaz de erosión en
agua puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, no
se desintegran o que no cambian su estructura en el estómago y
durante el período de tiempo en que el dispositivo osmótico
permanece en el estómago. Los materiales representativos que
mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro
seleccionado entre el grupo que consiste en (a) queratina,
queratina sandáraca-tolú, salol (salicilato de
fenilo), salol beta-benzoato de naftilo y
acetotanino, salol con bálsamo del Perú, salol con bálsamo de tolú,
salol con masilla de goma, salol y ácido esteárico y salol y goma
laca; (b) un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en
proteína formalizada, gelatina formalizada y gelatina reticulada
formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado
entre el grupo que consiste en ácido
mirístico-aceite de ricino
hidrogenado-colesterol, ácido
esteárico-sebo de cordero, ácido
esteárico-bálsamo de tolú, y ácido
esteárico-aceite de ricino; (d) un miembro
seleccionado entre el grupo que consiste en goma laca, goma laca
amoniacada, goma laca amoniacada-salol, goma
laca-lanolina, goma laca-alcohol
acetílico, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de
tolú, y goma laca-estearato de
n-butilo; (e) un miembro seleccionado entre el
grupo que consiste en ácido abiético, abietato de metilo, benzoína,
bálsamo de tolú, sandáraca, masilla con tolú y masilla con alcohol
acetílico; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros
aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico y éster
metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de
ácido metacrílico y ésteres alquílicos del ácido metacrílico,
copolímeros de ácido alcacrílico y ésteres alquílicos del ácido
alcacrílico, resinas acrílicas tales como un copolímero de
metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de
butilo-metacrilato de metilo, de peso molecular
150.000, un copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo (50:50) de peso
molecular 135.000, un copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo (30:70) de peso
molecular 135.000, un copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de
dimetilaminoetilo-acrilato de etilo, de peso
molecular 750.000, un copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de
metilo-acrilato de etilo, de peso molecular
1.000.000, y un copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de
metilo-acrilato de etilo, de peso molecular 550.000;
y (g) una composición entérica que comprende un miembro
seleccionado entre el grupo que consiste en acetil- ftalato de
celulosa, diacetil-ftalato de celulosa,
triacetil-ftalato de celulosa, acetoftalato de
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de
celulosa sódico, ftalato de ésteres de celulosa, ftalato de éteres
de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de ésteres-éteres
de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de
acetoftalato de celulosa, sales alcalinotérreas de acetoftalato de
celulosa, sal cálcica del acetoftalato de celulosa, sal amónica del
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetohexahidroftalato de
celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poliacetoftalato de vinilo-ftalato de dietilo,
ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en el que el alquilo
comprende desde 1 a 7 grupos alquilo lineales o ramificados,
ftalatos de arilo y otros materiales conocidos por los expertos en
la técnica.
La membrana semipermeable del dispositivo
osmótico está formada por un material que es sustancialmente
permeable al paso de fluidos desde el medio ambiente de uso hacia
el núcleo, y sustancialmente impermeable al paso de agente activo
desde el núcleo. Muchos materiales comunes que forman una pared
semipermeable, conocidos por los expertos en la técnica de las
ciencias farmacéuticas, son adecuados para este fin. Son materiales
ejemplares ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres-éteres
de celulosa. Sin embargo, se ha encontrado que una membrana
semipermeable que comprende acetato de celulosa (CA) y
polietilenglicol (PEG), en particular PEG 400, se comporta bien
cuando se utiliza en combinación con los otros materiales que se
requieren en el dispositivo osmótico presente. Esta combinación
particular de CA y PEG produce una membrana semipermeable que
proporciona al dispositivo osmótico un perfil de liberación bien
regulado, para el agente activo del núcleo y que retiene su
integridad química y física en el medio ambiente de uso. La relación
de CA:PEG varía, en general, desde aproximadamente
50-99% en peso de CA: aproximadamente
50-1% en peso de PEG, y aproximadamente 95% en peso
de CA:aproximadamente 5% en peso de PEG. La relación puede
variarse para alterar la permeabilidad y, en último lugar, el
perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales
adecuados pueden incluir un miembro seleccionado entre el grupo de
acilatos de celulosa tales como acetato de celulosa, diacetato de
celulosa, triacetato de celulosa y sus combinaciones. Muchos
polímeros adecuados incluyen los descritos en la patente argentina
No. 199.301, en la patente de EE.UU. No. 6.004.582 y en las
referencias bibliográficas citadas en esta memoria., cuyas
descripciones están incorporadas aquí por referencia.
Los materiales representativos incluyen un
miembro seleccionado entre el grupo que consiste en acilato de
celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato
de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-,
di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y
triaroilatos de celulosa, y semejantes. Los polímeros que sirven
de ejemplo incluyen acetato de celulosa que tiene una D.S. de hasta
1 y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa que
tiene un contenido de acetilo de 32 a 39,8%; diacetato de celulosa
que tiene una D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%;
triacetato de celulosa que tiene una D.S. de 2 a 3 y un contenido
de acetilo de 35 a 44,8%; y semejantes. Polímeros celulósicos más
específicos incluyen propionato de celulosa que tiene una D.S. de
1,8 y un contenido de propionilo de 39,2 a 45% y un contenido de
hidroxilo de 2,8 a 5,4%; acetobutirato de celulosa que tiene una
D.S. de 1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de
butirilo de 34 a 39%; acetobutirato de celulosa que tiene un
contenido de acetilo de 2 a 29%; un contenido de butirilo de 17 a
53% y un contenido de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de
celulosa que tienen una D.S. de 2,9 a 3 tal como trivalerato de
celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa,
trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de
celulosa que tienen una D.S. de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de
celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, celulosa
dipental, y semejantes. Otros polímeros semipermeables adicionales
incluyen acetato de dimetilo acetaldehído, carbamato de etilo
acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, para usar en medios
ambiente de pH bajo, carbamato de metilo acetato de celulosa,
aminoacetato de dimetilo acetato de celulosa, poliamidas
semipermeables, poliuretanos semipermeables, poliestirenos
sulfonados semipermeables, polímeros semipermeables reticulados
selectivamente formados por precipitación conjunta de un polianión y
un policatión, según se describe en las patentes de EE.UU. No.
3.173.876, No. 3.276.586, No. 3.541.005, No. 3.541.006 y No.
3.546.142; polímeros semipermeables como los descritos por Loeb y
Sourirajan en la patente de EE.UU. No. 3.133.132; derivados de
poliestireno ligeramente reticulados; poli(estireno sulfonato
sódico) reticulado; poli(cloruro de
vinilbenciltrimetilamonio) reticulado, polímeros semipermeables que
ponen de manifiesto una permeabilidad a los fluidos de 10.sup.-5 a
10.sup.-1 (cc.0,025 mm/cm.sup.2.hr.atm) expresada por atmósfera de
diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared
semipermeable. Estos y otros polímeros están descritos en las
patentes de EE.UU. No. 3.845.770, No. 3.916.899, No. 4.765.989 y
No. 4.160.020; y en la publi-
cación Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. y Roff, W.J., compiladores; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).
cación Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. y Roff, W.J., compiladores; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).
En el dispositivo presente pueden incluirse
plastificantes para modificar las propiedades y características de
los polímeros utilizados en las capas o en el núcleo del
dispositivo. Tal como se usa en esta memoria, el término
"plastificante" incluye todos los compuestos capaces de
plastificar o ablandar un polímero o un aglutinante utilizado en la
invención. El plastificante debe ser capaz de hacer bajar la
temperatura de fusión o la temperatura de transición vítrea
(temperatura del punto de reblandecimiento) del polímero o el
aglutinante. Los plastificantes, tales como el PEG de bajo peso
molecular, amplían el peso molecular medio de un polímero en el que
están incluidos haciendo descender con ello su temperatura de
transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los plastificantes,
en general, reducen también la viscosidad de un polímero. Es posible
que el plastificante pueda comunicar al dispositivo osmótico de la
invención algunas propiedades físicas ventajosas.
Los plastificantes útiles en la invención pueden
incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de peso
molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas
orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que tienen
grupos hidroxilo alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres
de glicoles, poli(propilenglicol), polímeros de varios
bloques, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de peso
molecular bajo, plastificantes del tipo de ésteres citrato,
triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden
incluir también etilenglicol, 1,2-butilenglicol,
2,3-butilenglicol, glicol estirénico,
dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros
compuestos de polietilenglicol, éter monoisopropílico del
monopropilenglicol, éter monoisopropílico, éter monoetílico del
propilenglicol, éter monoetílico del etilenglicol, éter monoetílico
del dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato
de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de
acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo,
citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos los plastificantes
tales se encuentran disponibles en el comercio procedentes de
orígenes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. Asimismo se
contempla y está dentro del alcance de la invención, que pueda
usarse en la presente formulación una combinación de plastificantes.
Los plastificantes basados en PEG están disponibles en el comercio
o pueden prepararse mediante una diversidad de métodos, tales como
los que se describen en Poly(ethylene glicol) Chemistry:
Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Compilador;
Plenum Press, NY) cuya descripción se incorpora en esta memoria por
referencia.
Una realización alternativa de la invención
incluye en la pared un formador o formadores de poros, para formar
vías de paso adicionales a lo largo del tiempo.
La liberación de agente activo desde el núcleo
puede retardarse de tal modo que el perfil de liberación de agente
activo puede poner de manifiesto una liberación retardada y,
después, regulada. Tal dispositivo podría denominarse un
dispositivo de liberación regulada retardada.
El dispositivo osmótico de la invención
comprende por lo menos una vía de paso (poro, orificio, o abertura)
que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del
dispositivo. La vía de paso puede ser formada según cualquiera de
los métodos conocidos de formación de vías de paso en una membrana
semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforación
de un orificio a través de la memoria semipermeable con una broca o
mediante rayo láser; 2) inclusión de un material hidrosoluble en la
composición que forma la membrana semipermeable, de tal modo que se
forma un poro cuando el dispositivo osmótico está en un medio
ambiente acuoso de uso; 3) perforación de un orificio a través de
la membrana semipermeable; ó 4) empleo de un pinzón de fabricación
de comprimidos que posee una punta para perforar un orificio a
través de la lámina semipermeable. La vía de paso puede atravesar
la pared semipermeable y una o más de cualquier otra lámina con la
que se haya revestido la membrana semipermeable o entre la membrana
semipermeable y el núcleo. La vía o vías de paso pueden
configurarse según se desee. En algunas realizaciones, la vía de
paso es perforada mediante rayo láser y tiene una forma oval,
elíptica, de ranura, de hendedura, de cruz o de círculo.
Métodos de formación de vías de paso en
membranas semipermeables de dispositivos osmóticos están descritos
en las patentes de EE.UU. No. 4.088.864 otorgada a Theeuwes et
al., No. 4.016.880 otorgada a Theeuwes et al., No.
3.916.899 otorgada a Theeuwes et al., No. 4.285.987, otorgada
a Ayer et al., No. 4.783.337, otorgada a Wong et al.,
No. 5.558.879 otorgada a Chen et al., No. 4.801.461 otorgada
a Hamel et al., y No. 3.845.770, otorgada a Theeuwes et
al., cuyas descripciones se incorporan en esta memoria por
referencia.
La vía de paso formada previamente en la pared
se genera, típicamente, por medios mecánicos, tales como
perforación por un láser o una broca, o cualquier otro método
similar conocidos por los expertos en la técnica. La vía de paso se
forma, generalmente, mediante perforación por láser regulada,
usando un aparato similar al descrito por Theeuwes et
al.,'864, cuya descripción total se incorpora en esta memoria
por referencia. Las realizaciones específicas del método de
perforación regulado por láser puede variar según el equipo
utilizado. El equipo de láser '864 de Theeuwes et al.,
puede ser modificado según se describe aquí para preparar un
dispositivo osmótico de conformidad con la invención. Otro equipos
láser adecuados y métodos de uso de los mismos, están descrito por
Emerton et al., '793, y Roy, '771, cuyas descripciones en su
totalidad se incorporan en esta memoria por referencia. El
procedimiento y el sistema de Faour (Publicación de la patente de
EE.UU. otorgada previamente,No. 2002/0099361) pueden utilizarse
también para obtener la vía de paso previamente formada y/o atacada
en la pared.
Puede hacerse una vía de paso previamente
formada para que retenga sustancialmente su tamaño durante el uso
del dispositivo, o puede hacerse para que aumente de tamaño durante
el uso de la forma farmacéutica. Pueden usarse vías de paso
previamente formadas de tamaños, formas y funciones diferentes.
La vía de paso formada previamente en la pared
puede disolverse o romperse de un modo determinado con anterioridad
o de modo aleatorio, y puede hacerse que la forma de la vía de paso
previamente formada, después de alargamiento, se aproxime a una
forma predeterminada o determinada aleatoriamente. La extensión en
que una vía de paso aumenta de tamaño puede estar relacionada,
asimismo, con la viscosidad, el peso molecular o el grado de
sustitución de, por lo menos, un excipiente. En general, el aumento
de viscosidad, del peso molecular o del grado de sustitución de,
por lo menos, un excipiente, aumentará la extensión en la que la
vía de paso aumenta de tamaño.
Un dispositivo según la presente invención puede
comprender una o más vías de paso previamente formadas, incluyendo
dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más vías
de paso previamente formadas. Solamente es necesario que las vías
de paso previamente formadas, en conjunto, estén adaptadas de modo
que permitan durante el uso la liberación regulada de ingredientes
desde el núcleo.
El núcleo del dispositivo osmótico de la
presente invención comprenderá un agente activo y un agente
osmótico, y puede comprender, además, muchos otros materiales según
se ha discutido en esta memoria. La cantidad de agente activo
presente puede variar según se ha descrito anteriormente para la
capa externa. En general, el agente activo está presente en una
cantidad que varía desde 0,1 - 99,9% del peso del núcleo sin
revestir. Los intervalos específicos pueden variar según el agente
activo utilizado y el uso que se pretende dar al dispositivo
osmótico.
Cuando el agente activo tiene una solubilidad
limitada en el medio ambiente de uso, se añaden solutos o agentes
osmóticos eficaces desde el punto de vista osmótico, es decir,
osmagentes, capaces de solubilizarse total o parcialmente en el
fluido. Estos osmagentes ayudan o bien a la suspensión o a la
disolución del agente activo del núcleo. Los osmagentes ejemplares
incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales,
ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro sódico, cloruro de litio,
cloruro magnésico, sulfato magnésico, sulfato de litio, cloruro
potásico, sulfito sódico, bicarbonato cálcico, sulfato sódico,
sulfato cálcico, lactato cálcico, d-manitol, urea,
ácido tartárico, rafinosa, sacarosa,
alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa,
succinato magnésico, succinato sódico, butirato sódico, fumarato
sódico, bencenosulfonato sódico, toluenosulfonato sódico,
metanosulfonato sódico, sus combinaciones y otros materiales
similares o equivalentes que son conocidos ampliamente en la
técnica. La patente de EE.UU, No. 4.077.407 otorgada a Theeuwes
et al., cuya descripción total se incorpora en esta memoria
por referencia, describe osmagentes adecuados.
Estos osmagentes pueden ser incorporados también
al núcleo del dispositivo osmótico para regular la liberación de un
agente activo existente en el mismo. Cuando el agente es (los
componentes del núcleo son) solo parcial o incompletamente soluble
en el fluido del medio ambiente de uso, puede ser liberado como una
suspensión con tal que haya sido embebido o absorbido por el núcleo
fluido suficiente para formar una suspensión. Cuando el agente
activo es (los componentes del núcleo son) soluble en el fluido, el
agente activo es liberado como un líquido.
También puede añadirse al núcleo del dispositivo
uno o más osmopolímeros para ayudar a la distribución de agentes
activos. Los osmopolímeros son bien conocidos de los expertos en la
técnica de los dispositivos osmóticos y están bien descritos en las
patentes y en la bibliografía científica. Los osmopolímeros que
sirven de ejemplo incluyen polímeros hidrófilos que se hinchan por
contacto con el agua. Los osmopolímeros pueden ser de origen
vegetal o animal, o sintéticos. Como ejemplos de osmopolímeros se
incluyen: poli(metacrilatos de hidroxialquilo) con peso
molecular de 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona con peso
molecular de 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos,
complejos de polielectrolitos, poli(alcohol vinílico) de bajo
acetato residual, opcionalmente reticulado con glioxal,
formaldehído o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización
de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y
carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, polímeros de
N-vinil-lactamas, geles de
polioxietileno-polioxipropileno, geles de
copolímeros de bloques de
polioxibutileno-polietileno, goma de algarrobo,
geles poliacrílicos, geles de poliésteres, geles de poliurea, geles
de poliéteres, geles de poliamidas, geles de polipéptidos, geles de
poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímeros carboxilados
ácidos de carbopol que tienen pesos moleculares de 250.000 a
4.000.00, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros de
indeno-anhídrido maleico reticulados, poliácidos
acrílicos Good-Rite^{TM} que tienen pesos
moleculares de 80.000 a 200.000, polímeros de poli(óxido de etileno)
Polyox^{TM} que tienen pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000,
copolímeros de injerto de almidón y polisacáridos de polímeros
acrilato Aqua-Keeps^{TM}. Estos materiales se
hinchan o expanden hasta alcanzar un estado de equilibrio cuando se
exponen a agua u otros fluidos biológicos. Este aumento de volumen
se utiliza para impulsar físicamente hacia fuera al agente
farmacéutico a través de las aberturas que han sido formadas en la
pared, la cubierta o el revestimiento durante la fabricación. Un
agente activo insoluble en agua es liberado, principalmente, en
forma de partículas insolubles, que, por consiguiente, poseen una
biodisponibilidad limitada. Osmopolímeros ejemplares están
descritos en las patentes de EE.UU. No. 5.422.123, No. 4.783.337;
No. 4.765.989, No. 4.612.008, No. 4.327.725, No. 4.609.374, No.
4.036.228, No. 4.992.278, No. 4.160.020 y 4.615.698. Los
osmopolímeros, en general, se hinchan o aumentan de volumen en un
grado muy alto, poniendo de manifiesto habitualmente un aumento de
volumen de 2 a 60 veces. Los osmopolímeros pueden estar sin
reticular o estar reticulados. Los polímeros hidrófilos que pueden
hincharse están, en una realización, ligeramente reticulados,
habiéndose formado las reticulaciones mediante enlaces covalentes o
iónicos.
El dispositivo osmótico de la invención puede
comprender también un adsorbente, antioxidante, un agente tampón,
colorante, saborizante, un agente edulcorante, antiadherente,
aglutinante, diluyente, excipiente para compresión directa, agente
de desintegración, agente de deslizamiento, lubricante, agente de
opacidad y/o agente de abrillantado.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"adsorbente" se entiende que significa un agente capaz de
alojar otras moléculas sobre su superficie por medios físico o
químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, carbón vegetal pulverizado y activado y
otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"antioxidante" se entiende que significa un agente que inhibe
la oxidación y, por tanto, se utiliza para evitar el deterioro de
preparaciones por el proceso de oxidación. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico,
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo,
ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico
y metabisulfito sódico, así como otros materiales conocidos por lo
expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente tampón" se entiende que significa un compuesto usado
para resistir cambios de pH por dilución o por adición de un ácido o
un álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, metafosfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico
monobásico y citrato sódico, anhidro y dihidratado, y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente edulcorante" se entiende que significa un compuesto
utilizado para comunicar dulzura a una preparación. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa,
glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa, así como
otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"antiadherente" se entiende que significa un agente que evita
la adherencia de los ingredientes de formulación de comprimidos a
los punzones y troqueles de la máquina de comprimir durante el
proceso de producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, estearato magnésico, talco, estearato cálcico,
behenato de glicerilo, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite
mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"aglutinante" se entiende que significa una sustancia que se
utiliza para causar adherencia de las partículas de polvos en
granulados para comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar
compresible (por ejemplo, NuTab^{TM}) etilcelulosa, gelatina,
glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado,
así como otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.
Cuando se necesita, puede incluirse también un
aglutinante en el presente dispositivo. Los aglutinantes que sirven
de ejemplo incluyen goma arábiga, goma tragacanto, gelatina,
almidón, materiales celulósicos tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sus sales,
polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares,
azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127)
colágeno, albúmina, gelatina, materiales celulósicos en disolventes
no acuosos, sus combinaciones y otros conocidos por los expertos en
la materia. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo,
polipropilenglicol, copolímeros de
polioxietileno-polipropileno, ésteres de
polietileno, ésteres de sorbitán polioxietilénico, polióxido de
etileno, sus combinaciones y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"diluyente" o "carga" se entiende que significa una
sustancia inerte usada como carga para crear la masa deseada, las
propiedades de flujo y las características de compresión deseadas
para la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos
incluyen, a modo ejemplo y sin limitación, fosfato cálcico
dibásico, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa
microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato cálcico
precipitado, sorbitol y almidón, y otros materiales conocidos por
los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
" excipiente para compresión directa" se entiende que significa
un compuesto utilizado en formulaciones de comprimidos de
compresión directa. Tales compuestos incluyen, a modo ejemplo y sin
limitación, fosfato cálcico dibásico (por ejemplo, Ditab) y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
\newpage
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente de deslizamiento" se entiende que significa agentes
utilizados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para favorecer
la capacidad de flujo de un granulado. Tales compuestos incluyen, a
modo de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal, almidón de
maíz, talco, silicato cálcico, silicato magnésico, silicio
coloidal, hidrogeles de silicio y otros materiales conocidos por
los expertos en la
técnica.
técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"lubricante" se entiende que significa sustancias utilizadas en
formulaciones de comprimidos para reducir el rozamiento durante el
proceso de compresión. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite
mineral, ácido esteárico y estearato de cinc, así como otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente de opacidad" se entiende que significa un compuesto
utilizado para hacer opaco el revestimiento de una cápsula o un
comprimido. Puede emplearse solo o en mezcla con un colorante.
Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación,
dióxido de titanio y otros materiales conocidos por los expertos en
la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente de abrillantado" se entiende que significa un compuesto
utilizado para comunicar un brillo atractivo a comprimidos
revestidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, cera carnauba y cera blanca, así como otros materiales
conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión
"agente de desintegración" se entiende que significa un
compuesto utilizado en formas farmacéuticas sólidas para favorecer
la rotura de la masa sólida dando lugar a partículas de menor
tamaño que se dispersan o disuelven con mayor rapidez. Los agentes
de desintegración incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación,
almidones tales como almidón de maíz, fécula de patata, almidones
de los mismos pregelatinizados y modificados, edulcorantes,
arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina (por
ejemplo, Avicel), carboximetilcelulosa cálcica, celulosa
poliacrílica potásica (por ejemplo, Amberlita), alginatos, almidón
glicolato sódico, gomas tales como agar, goma guar, goma de
algarrobo, goma karaya, pectina, goma tragacanto y otros materiales
conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"colorante" se entiende que significa un compuesto utilizado
para comunicar color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por
ejemplo, comprimidos). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, F.D. and C., Rojo No 3, F.D. and C., Rojo No. 20,
F.D. and C., Amarillo No. 6, F.D. and C., Azul No. 2, D. and C.,
Verde No. 5, D. and C., Anaranjado No. 5, D. and C., Rojo No. 8,
caramelo y óxido férrico, rojo, otros colorantes de la F.D. and C.,
y agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva,
polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bija,
carmín, cúrcuma, pimentón, y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica. La cantidad de agente colorante que se
emplea puede variar según se desee.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"saborizante" se entiende que significa un compuesto utilizado
para comunicar un sabor (y con frecuencia olor) agradable a un
preparado farmacéutico. Los agentes saborizantes, o saborizantes,
de ejemplo incluyen aceites saborizantes sintéticos y aceites
saborizantes aromáticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas,
flores, frutos y así sucesivamente, y sus combinaciones. Estos
agentes pueden incluir también aceite de canela, aceite de
gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de clavo, aceite de
laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de
hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de
almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen
vainilla, aceite de cítricos, que incluyen limón, naranja, uva,
lima y pomelo, y esencias de frutas que incluyen manzana, pera,
melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y
así sucesivamente. Los sabores que han sido encontrados como
particularmente útiles incluyen sabores de naranja, uva, cereza y de
chicle, de los que se dispone en el comercio, así como sus mezclas.
La cantidad de saborizante puede depender de diversos factores, que
incluyen el efecto organoléptico deseado. Los sabores pueden estar
presentes en cualquier cantidad deseada por los expertos en la
técnica. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de
uva y cereza, así como los sabores de frutos cítricos tales como el
de naranja.
El dispositivo presente puede emplear también
uno o más agentes tensioactivos o codisolventes conocidos
comúnmente, que mejoran el humedecimiento o la desintegración del
núcleo o las capas del dispositivo osmótico.
Se contempla que el dispositivo osmótico de la
invención puede incluir también aceites, por ejemplo, aceites fijos
tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla
de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales
como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isosteárico; y ésteres de
ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo,
glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos
acetilados. También puede mezclarse con alcoholes, tal como etanol,
isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerina y propilenglicol; con
cetales de gliceroles, tal como el
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol;
con éteres, tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos de
petróleo, tales como aceite mineral y petrolato; con agua, o con
sus mezclas; con o sin la adición de un tensioactivo, un agente de
suspensión o un agente emulsionante, farmacéuticamente
aceptables.
Pueden emplearse jabones y detergentes
síntéticos como tensioactivos y como vehículos para composiciones
detergentes. Los jabones adecuados incluyen sales de ácidos grasos
de metales alcalinos, de amonio y de trietanolamina. Los
detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo,
haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y
acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo,
sulfonatos de alquilo, arilo y olefínicos, sulfatos y
sulfosuccinatos de alquilo, olefínicos, de éteres y monoglicéridos;
detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas,
alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de bloques de
polioxietileno-polioxipropileno; y detergentes
anfóteros, por ejemplo, aminopropionatos de alquilo y sales de
amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus
mezclas.
Otros diversos componentes, no citados por otra
parte anteriormente, pueden ser añadidos a la formulación presente
para optimizar el perfil de liberación deseado de un agente activo
incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, monoestearato de
glicerilo, nilón, acetobutirato de celulosa,
d,l-poli(ácido láctico),
1,6-hexanodiamina, dietilenotriamina, almidones,
almidones derivatizados, monoglicéridos acetilados, coacervatos de
gelatina, copolímeros de poli(estireno-ácido maleico),
glicowax, cera de aceite de ricino, alcohol estearílico,
palmitoestearato de glicerilo, polietileno, poli(acetato de
vinilo), poli(cloruro de vinilo), dimetacrilato de
1,3-butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e
hidrogeles de metacrilato.
Ha de entenderse que los compuestos que se usan
en la técnica de la formulación farmacéutica desempeñan, en
general, una diversidad de funciones o fines. Por tanto, si un
compuesto citado en esta memoria se menciona solamente una vez o se
usa para definir más de un término o expresión en la misma, su
finalidad o función no debe ser interpretada como limitada
únicamente para el fin o fines o función o funciones que se
mencionan.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en esta memoria refiriéndose a aquellos compuestos,
materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro
del alcance de un criterio médico sólido, adecuados para usar en
contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o
complicaciones, proporcionados con una relación razonable entre
beneficio y riesgo.
La cantidad de compuesto terapéutico incorporada
en cada dispositivo ha de ser, por lo menos, una o más dosis
unitarias, y puede seleccionarse según los principios de farmacia
conocidos. Está contemplada específicamente una cantidad eficaz de
compuesto terapéutico. Mediante la expresión
"cantidad eficaz" ha de entenderse que, con respecto a los
productos farmacéuticos, por ejemplo, se contempla una cantidad
eficaz desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad eficaz
desde el punto de vista farmacéutico es la cantidad de un fármaco o
de una sustancia farmacéuticamente activa suficiente para obtener la
respuesta terapéutica requerida o deseada, o, en otras palabras,
la cantidad suficiente para obtener una respuesta biológica
apreciable cuando se administra a un paciente.
La expresión "forma farmacéutica unitaria"
se usa en esta memoria para significar un dispositivo que contiene
una cantidad del compuestos terapéutico, siendo dicha cantidad tal
que una o más unidades previamente determinadas, pueden ser
proporcionadas como una administración terapéutica única.
El dispositivo de la invención puede ser
preparado según los métodos que se describen en esta memoria o
aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, según un
procedimiento de preparación, el agente activo y los excipientes
que comprenden el núcleo pueden ser mezclados en forma sólida,
semisólida o gelatinosa, humedecidos luego y tamizados a través de
un tamiz especificado para obtener un granulado. Después se seca el
granulado en un secador y se comprime, por ejemplo, mediante
punzones para formar núcleos sin revestir. Los núcleos comprimidos
y sin revestir son cubiertos después con una solución de materiales
adecuados que comprenden la pared. Seguidamente, la pared que rodea
a cada núcleo es perforada, por ejemplo, con un equipo láser para
formar las vías de paso previamente formadas del modo descrito
anteriormente. Si se desea, el dispositivo de la invención puede
revestirse con una capa de acabado como se hace comúnmente en la
técnica, para obtener el brillo, el color, el sabor u otras
características estéticas. Los materiales adecuados para preparar la
capa de acabado son bien conocidos en la técnica y se encuentran
en las descripciones de muchas de las referencias bibliográficas
citadas e incorporados en esta memoria por referencia.
La forma farmacéutica de la invención se utiliza
en diversos métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos y/o
síntomas, que responden a la terapia con venlafaxina. Por la
expresión "que responden a la terapia con venlafaxina" se
entiende que la frecuencia de que ocurra la sintomatología, el
trastorno o la enfermedad indeseables, o su gravedad, disminuirá en
un sujeto después de administrar una o más formas farmacéuticas de
la invención durante un período de tiempo suficiente, por ejemplo,
un día, 2-4 días, una semana, 2-3
semanas, un mes, 2-6 meses o más, obteniendo el
resultado deseado.
Los síntomas, trastornos y/o enfermedades que
responden a la terapia con venlafaxina incluyen, aun cuando no está
limitado a ellos, trastornos afectivos tales como depresión,
trastornos bipolares y maníacos, trastornos de falta de atención,
trastornos de falta de atención con hiperactividad, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, trastornos de las
funciones cerebrales, obesidad y ganancia de peso, incontinencia,
demencia, fibromialgia, agorafobia, trastorno compulsivo obsesivo,
trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad,
anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, el síndrome de Gilles de la
Tourette, afecciones vasomotoras, adicción a la cocaína y al
alcohol, disfunción sexual, trastornos de personalidad dudosa,
síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome
de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y trastornos afines.
La forma farmacéutica de venlafaxina de la
invención mejora la eficacia y la conveniencia de los pacientes
proporcionando una mejor tolerancia a dosificaciones más altas en lo
que respecta a efectos adversos. El método proporciona un mejor
perfil de seguridad en términos de trastornos gastrointestinales
(náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, flatulencia), del
sistema nervioso (somnolencia, sequedad de boca, vértigo, insomnio,
nerviosismo, sueños anormales, temor), de sensaciones especiales
(visión borrosa), trastornos urogenitales (eyaculación anormal,
impotencia), cardiovasculares (hipertensión sostenida, destellos
cálidos), del cuerpo como un todo (astenia), parámetros bioquímicos
y sistemas dermatológicos (transpiración). Es decir, la forma
farmacéutica de venlafaxina de la invención, mejora el perfil de
los efectos secundarios al reducir la frecuencia de aparición o la
gravedad de los efectos secundarios indicados. En general, el uso
del dispositivo osmótico proporciona un método de tratamiento o de
prevención de un trastorno, una enfermedad o síntomas que responden
a la terapia con venlafaxina, en el que existe una menor incidencia
de acontecimientos adversos en comparación con cualquier otro
dispositivo osmótico. En algunos sujetos, el dispositivo osmótico
proporciona una disminución de la incidencia de acontecimientos
adversos que aparecen, generalmente, al comienzo de la terapia y
durante la terapia crónica, en el que los acontecimientos adversos
podrían conducir, en general, a interrumpir el tratamiento. En el
estudio de los grupos de clasificación abierta, disposición
aleatoria, paralelos, llevado a cabo según se describe en el
Ejemplo 3, el perfil de seguridad del dispositivo osmótico de
venlafaxina de la invención mostró una frecuencia reducida de
aparición o gravedad de nauseas, vómitos y/o vértigo.
En general, la venlafaxina puede administrarse
en una dosis inicial de 37,5 mg/día durante 4 a 7 días, para
permitir que los pacientes nuevos se ajusten a la medicación antes
de aumentar la dosis en pacientes que no responden a la dosis
inicial. Los aumentos de dosis se llevan a cabo en incrementos a
intervalos de no menos de 4 días. El dispositivo osmótico de
venlafaxina de la invención puede proporcionar al paciente un
esquema acelerado de dosificación para comenzar el tratamiento
terapéutico, es decir, los intervalos de aumento de la
dosificación son más cortos que los intervalos de dosificación
permitidos por formas farmacéuticas de venlafaxina que liberan la
venlafaxina según un perfil de liberación diferente. El dispositivo
osmótico de venlafaxina de la invención puede proporcional al
paciente la posibilidad de recibir una dosis terapéutica mayor al
comienzo del tratamiento terapéutico y/o una dosis máxima mayor,
según sea necesario, evitando y/o disminuyendo el período de
modificación de la dosificación.
Se conoce en la técnica que la venlafaxina (VFX)
posee un metabolito farmacéuticamente activo, la
O-desmetilvenlafaxina (OVX). El plan de tratamiento
del dispositivo osmótico de la invención mejora la eficacia del
comportamiento de la venlafaxina mediante la administración a un
paciente de un plan de tratamiento más corto, que consigue
respuestas terapéuticas en un período más rápido que si el paciente
hubiera recibido otro plan de tratamiento con una forma
farmacéutica diferente que contuviera la misma cantidad de VFX. Por
tanto, las concentraciones eficaces plasmáticas se consiguen más
rápidamente tanto para la VFX como para la ODV. De este modo, el
dispositivo osmótico produce un comienzo de acción más rápido en
comparación con cualquier otra forma farmacéutica que contenga
venlafaxina, utilizada para tratar o prevenir cualquier trastorno,
enfermedad o síntoma que responda al tratamiento terapéutico con
venlafaxina. El período de latencia para el desarrollo de la
actividad terapéutica es, generalmente, más corto mediante el uso
de este dispositivo osmótico.
El estudio de biodisponibilidad descrito en el
Ejemplo 2, se llevó a cabo para investigar el comportamiento
farmacocinético de tres formulaciones de comprimidos osmóticos de
150 mg de venlafaxina del Ejemplo 1, que contenían 10% (formulación
T1), 20% (formulación T2) y 30% (formulación T3) de cloruro sódico
en el núcleo, respectivamente, en comparación con la del producto
de referencia, Effexor XR de 150 mg (formulación R). Se extrajeron
muestras de sangre antes de administrar las dosis y después de 0,5,
1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12,14,16,20, 24, 28, 36, 48 y 72 horas
después de administrar las dosis. Las concentraciones plasmáticas
de venlafaxina y de su metabolito activo la
o-desmetilvenlafaxina, fueron determinadas mediante
un método de HPLC con detección por fluorescencia (límite de
cuantificación, 1,0 ng/ml).
La Tabla 1 contiene los parámetros
farmacocinéticos principales (media \pm DT, n=14) observados
para la venlafaxina y su metabolito activo, que reflejan la
extensión de la absorción por la medida del área bajo la curva,
(AUC), la velocidad y la extensión de la absorción por la Cmax y la
velocidad de absorción para el Tmax.
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(Tabla pasa a pagina
siguiente)
Las Figuras 3 y 4 muestran las curvas de
concentración plasmática media-tiempo encontradas
para la venlafaxina y su metabolito, respectivamente,
proporcionadas por la administración de las formulaciones de ensayo
T1, T2, T3 y la formulación de referencia, Effexor XR (R).
La Tabla 2 muestra las relaciones de
ensayo-a- referencia e intervalos de confianza de
90% calculados desde los parámetros sometidos a transformación
logarítmica después del análisis de la varianza (ANOVA) para diseños
de cruzamiento.
La relaciones de
ensayo-a-referencia pusieron de
manifiesto una reducción estadísticamente importante de la Cmax
para T1, T2 y T3 en comparación con la del producto comercial de
referencia Effexor XR, sin diferencia estadísticamente
significativa de la extensión de la absorción medida por AUC.
Adicionalmente, se encontró un Tmax significativamente aumentado
para la venlafaxina y su metabolito activo. Según los valores de
Tmax encontrados en sujetos sanos, estas formulaciones osmóticas
eran capaces de distribuir el fármaco a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon.
Una simulación en estado estacionario mediante
superposición no paramétrica de curvas de dosis única, sugirió que
los niveles terapéuticos de venlafaxina y su metabolito activo
podrían alcanzarse por las formulaciones osmóticas T1, T2 y T3 con
mucha reducción, hasta 3 veces, de las fluctuaciones
máximo-mínimo de las concentraciones plasmáticas,
como muestran la Tabla 3 y las Figuras 5 y 6.
Debido al perfil de liberación de VFX
proporcionado por el dispositivo osmótico, éste puede producir menos
interacciones entre fármacos que otro dispositivo osmótico que
comprenda la misma cantidad de VFX pero que libere la VFX según un
perfil diferente. Por tanto, a los pacientes puede administrarse
conjuntamente venlafaxina y otro fármaco según sus necesidades
terapéuticas al tiempo que reducir al mínimo la extensión de las
interacciones entre fármacos. La demostración de esta ventaja se
obtiene administrando a un sujeto dos combinaciones de formas
farmacéuticas diferentes en puntos de tiempo diferentes: una primera
combinación que comprende una primera forma farmacéutica y un
dispositivo osmótico según la invención; y una segunda combinación
que comprende la primera forma farmacéutica y otra forma
farmacéutica que libera VFX según un perfil de liberación diferente
del proporcionado por el presente dispositivo osmótico. Cuando se
administra al sujeto la primera combinación, el sujeto experimenta
menos interacciones entre fármacos que cuando se le ha administrado
la segunda combinación.
La invención incluye un dispositivo osmótico
para la administración combinada de venlafaxina y un segundo
fármaco activo en una modalidad de liberación regulada desde el
núcleo, por ejemplo, un antagonista de un receptor NMDA
seleccionado entre el grupo que consiste en amantadina, memantina e
ifenprodil. La administración conjunta de antidepresivos, tales
como venlafaxina, con antagonistas de receptores NMDA, tales como
amantadina, puede inducir una actividad antidepresiva más
pronunciada que el tratamiento con antidepresivos solos (Rogóz
et al., (Eur. Neuropsychopharmacol. 11, Suppl, 2, 547,
P.1.23, 2001).
Los ejemplos que siguen no deben ser
considerados exhaustivos, sino simplemente ilustrativos de solamente
algunas de las muchas realizaciones contempladas por la presente
invención. Los métodos que se describen en esta memoria pueden ser
seguidos para preparar dispositivos osmóticos según la
invención.
Comprimidos de dispositivo osmótico de
venlafaxina.HCl, de potencias 75 y 150 mg, que comprendían el
revestimiento A y 0, 20 y 52% de cloruro sódico en el núcleo, y
comprimidos de dispositivo osmótico de venlafaxina.HCl de potencias
75 y 150 mg, que comprendían el revestimiento B y 0, 5, 10, 15 y
30% de cloruro sódico en el núcleo, fueron preparados por el método
general que sigue. Hidrocloruro de venlafaxina (42,43 mg y 169,7
mg), un diluyente (0-150 mg), y un aglutinante
(10-18 mg), fueron tamizados individualmente en
primer lugar para obtener un tamaño uniforme usando un aparato
Quadro Comil a menos de 1000 rpm, y luego se mezcló con cloruro
sódico previamente molido usando un aparato Fitz Mill equipado con
un tamiz 0020-0069 a menos de 800 rpm, en un
granulador- mezclador durante hasta 25 minutos para formar una
mezcla homogénea de polvos. El proceso de granulación se inició
añadiendo una solución que contenía un plastificante de peso
molecular bajo (2-15 mg) y un plastificante de
peso molecular más alto (0-85 mg), en agua
purificada para gránulos. La masa de granulación húmeda se tamizó a
través de un Quadro Comil a una velocidad menor que 1000 rpm y
luego los gránulos obtenidos se secaron en lecho estático a 50ºC
para reducir la humedad. Seguidamente, los gránulos secos se
molieron utilizando un Quadro Comil con un tamiz R991 \mu a menos
de 2.000 rpm para obtener una disminución de tamaño. Después, se
añadió una mezcla de agente de deslizamiento (0,2-5
mg) y un lubricante (1-7 mg), previamente tamizada
a través de un tamiz de malla 100, y se mezcló durante 15 minutos
aproximadamente. La mezcla resultante se comprimió en una máquina
de comprimir con punzones de 8,0 mm de diámetro obteniendo núcleos
sin revestir. El peso medio de los núcleos sin revestir de la
potencia de 75 mg estaba, aproximadamente, entre 210 y 300 mg. El
peso medio de los núcleos sin revestir de la potencia de 150 mg
estaba, aproximadamente, entre 310 y 300 mg.
Los núcleos sin revestir de la potencia de 75 mg
fueron revestidos luego con el revestimiento A preparado del modo
siguiente: una solución que contenía éster de celulosa 1
(11-18,5 mg), éster de celulosa 2
(6,5-12 mg) y plastificante de peso molecular bajo
(1-3 mg) en el seno de una mezcla de cloruro de
metileno y metanol, para formar núcleos revestidos con una membrana
semipermeable. El revestimiento de membrana pesó, aproximadamente,
entre 24 y 28,14 mg.
Los núcleos sin revestir de la potencia de 150
mg fueron revestidos luego con el revestimiento B preparado del
modo siguiente: una solución que contenía éster de celulosa 1
(4,5-8 mg), éster de celulosa 2
(15-20 mg), y un plastificante de peso molecular
bajo (1-3 mg) en el seno de una mezcla de acetona y
agua purificada, para formar núcleos revestidos con una membrana
semipermeable. El revestimiento de membrana pesó, aproximadamente,
entre 21,50 y 27,9 mg.
La capa de membrana semipermeable de cada núcleo
se perforó después con un equipo láser para formar al menos una vía
de paso de 0,2-0,8 mm a través de la capa
semipermeable.
En una realización, el aglutinante está
seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona,
povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico,
polietilenglicol, goma guar, polisacárido, arcilla bentonita,
azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol
y poli(óxido de etileno); el éster de celulosa está seleccionado
entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, acilato de
celulosa, un éster de ácido graso de celulosa, y acetoftalato de
celulosa; el plastificante está seleccionado entre el grupo que
consiste en polietilenglicol, un polímero de peso molecular bajo, un
éster citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, lactato de
sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo y
sebacato de dibutilo; el lubricante está seleccionado entre el grupo
que consiste en estearato cálcico, estearato magnésico, aceite
mineral, ácido esteárico y estearato de cinc; el diluyente está
seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa
microcristalina, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa, almidón,
sorbitol, fosfato cálcico dibásico, y carbonato cálcico; y el
agente de deslizamiento está seleccionado entre el grupo que
consiste en sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato
cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal e hidrogeles de
silicio.
El método general que sigue se usa para
administrar tres dispositivos osmóticos diferentes que contienen
venlafaxina, del Ejemplo 1, a pacientes humanos y para evaluar su
comportamiento in vivo. La biodisponibilidad del dispositivo
osmótico se evalúa empleando un estudio farmacocinético aleatorio,
cruzado, de una sola dosis, con un período de interrupción del
tratamiento de una semana. Tres formulaciones de comprimidos
osmóticos de 150 mg de potencia de venlafaxina, según el Ejemplo 1,
y que contenían, respectivamente, 10% (formulación T1), 20%
(formulación T2) y 30% (formulación T3), de cloruro sódico en el
núcleo, fueron comparadas con el EFFEXOR XR. Sujetos sanos
hospitalizados (no fumadores, de edades entre 21 - 50 años) fueron
distribuidos al azar en grupos del mismo tamaño. Cada uno de los
grupos recibió las formulaciones citadas, una por período. Se
extrajeron muestras de sangre periódicamente desde las 0 hasta 48
horas después de la administración, y se obtuvieron partes alícuotas
de plasma inmediatamente, manteniéndolas a -20ºC para su análisis
posterior por HPLC para determinar los contenidos de VFX y ODV. Los
parámetros farmacocinéticos que siguen fueron calculados a partir de
las curvas de concentraciones plasmáticas para cada una de las
formulaciones y cada sujeto: área bajo la curva desde
0-48 horas (AUC_{0-t}) extrapolada
a infinito (AUC_{0-inf.}); concentración
plasmática máxima de VFX y ODV (C_{max}); y tiempo necesario
para alcanzar la C_{max} (T_{max}). Se llevaron a cabo
comparaciones estadísticas usando Análisis de la Varianza (ANOVA)
para el diseño de crizamiento. La seguridad se evaluó mediante
examen físico, signos vitales, exámenes de laboratorio,
electrocardiogramas, medidas de la presión sanguínea ambulatoria, y
registros de acontecimientos adversos. Específicamente, se calculó
la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales, del
sistema nervioso, urogenitales, cardiovasculares y
dermatológicos.
Una Cmax más baja o un Tmax mayor para la VFX o
la ODV, o una menor incidencia de acontecimientos adversos entre el
dispositivo osmótico de venlafaxina del Ejemplo 1 y el EFFEXOR XR,
es indicativo de la mejoría de la formulación.
Se llevó a cabo un estudio de grupos paralelos,
distribuidos al azar, de calificación abierta, en pacientes adultos
para comparar el perfil de seguridad del dispositivo osmótico de
venlafaxina de la invención frente al Effexor XR.
Se administró a pacientes con diagnóstico de
Trastorno Afectivo Mayor basado en DSM IV, el dispositivo osmótico
de venlafaxina de la invención de la potencia de 150 mg y Effexor
XR de potencia 150 mg, durante cuatro semanas, para ambas formas
farmacéuticas.
Se llevaron a cabo evaluaciones de seguridad en
base semanal, tomando en consideración, especialmente, la aparición
de náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, somnolencia, sequedad
de boca, vértigo insomnio, nerviosismo, temor, visión borrosa,
eyaculación anormal, impotencia, disfunción sexual, hipertensión
mantenida, sofocos de calor, astenia y/o transpiración.. Se usaron
escalas normalizadas para la medida de cada parámetro.
Se usaron la Escala Análoga Visual
0-100 mm y la categoría Likert de 5 puntos para
calificar las náuseas, anorexia, vértigo, sequedad de boca y
transpiración. Para los trastornos sexuales se usó el Rush Sexual
Inventory (cuestionario SI-NO con cinco Escalas
Análogas Visuales) La Escala Athens se empleó para el insomnio y la
Escala de Sopor de Epworth para calificar la somnolencia.
Una menor incidencia de cualquiera de los
acontecimientos adversos citados, interrupción y/o abandonos debido
a asuntos de seguridad, es indicativa de una mejoría del perfil de
seguridad del dispositivo osmótico.
El procedimiento operatorio que sigue se usó
para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contenían
venlafaxina (potencia 150 y 200 mg) y amantadina (potencia 100 mg)
en capas apiladas, separadas, en el núcleo del dispositivo
osmótico. Las formulaciones de dispositivos osmóticos contenían los
ingredientes siguientes en las cantidades indicadas:
El hidrocloruro de venlafaxina, el hidrocloruro
de amantadina, el manitol, la celulosa microcristalina PH 101 y la
povidona K-90 fueron tamizados primeramente,
individualmente, para obtener un tamaño uniforme usando un Quadro
Comil a menos de 500 rpm, en un granulador-mezclador
durante hasta 5 minutos para formar una mezcla homogénea de
polvos.
El proceso de granulación se inició mediante la
adición gradual de agua purificada a la mezcla de polvos, mezclando
continuamente, para cambiar la consistencia de los ingredientes
pulverulentos secos a la de gránulos. La masa de granulación húmeda
se tamizó a través de un Quadro Comil a una velocidad menor que 500
rpm, y luego se secó en lecho estático a 50ºC para disminuir la
humedad. A continuación, los gránulos secos fueron molidos usando
un Quadro Comil con un tamiz R991 \mu a menos de 1000 rpm, para
reducir el tamaño.
Luego, se añadió una mezcla de estearato
magnésico y dióxido de silicio coloidal, previamente tamizada a
través de un tamiz de 40 mallas, y se mezcló durante 5 minutos
aproximadamente. La mezcla resultante se comprimió en una máquina
de comprimir con punzones de 10,5-12 mm de diámetro
formando núcleos sin revestir. El peso medio de los núcleos sin
revestir estaba, aproximadamente, entre 450 y 650 mg.
Se preparó una composición de revestimiento
osmótica del modo siguiente: se mezclaron en el seno de acetona y
agua purificada el éster de celulosa y el polietilenglicol. La
mezcla se pulverizó sobre los núcleos sin revestir obteniendo
núcleos revestidos. El revestimiento de membrana de cada núcleo fue
perforado luego con un equipo láser para formar por lo menos una
vía de paso de 0,2-0,8 mm a través de la capa
semipermeable.
La composición de revestimiento final se
preparó del modo siguiente: se mezcló con agua el Opadry. La mezcla
se pulverizó sobre los núcleos sin revestir obteniendo los núcleos
revestidos.
Claims (15)
1. Un dispositivo osmótico que comprende:
Un núcleo unitario que comprende hidrocloruro de
venlafaxina como sal de fármaco, uno o más excipientes y cloruro
sódico como sal osmótica, en el que la relación en peso de
hidrocloruro de venlafaxina a sal osmótica varía desde 0,35:1 a
150:1, y la sal osmótica está presente al 10%, 15%, 20%, 30% ó 52%
en peso del núcleo; y
una membrana que rodea al núcleo y que tiene a
su través una o más vías de paso;
en el que la sal de fármaco es liberada a través
de la una o más vías de paso según un perfil de liberación regulada
sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación del hidrocloruro de
venlafaxina es retardada durante un período de tiempo cuando el
dispositivo osmótico es expuesto a un medio ambiente acuoso de uso,
y en el que la sal de fármaco y la sal osmótica poseen un ion
común.
2. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1. en el que los cristales del cloruro sódico no
están revestidos con acetobutirato de celulosa.
3. El dispositivo osmótico según las
reivindicaciones 1 a 2, en el que la membrana tiene una porosidad o
permeabilidad regulada adaptada para cooperar con el cloruro sódico
proporcionado un perfil de liberación del hidrocloruro de
venlafaxina determinado previamente.
4. El dispositivo osmótico según las
reivindicaciones 1 a 3, para tratar o prevenir un trastorno, una
enfermedad o síntomas seleccionados entre el grupo que consiste en
depresión, trastornos bipolares y maníacos, trastornos de falta de
atención, trastornos de falta de atención con hiperactividad,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia,
trastornos de las funciones cerebrales, obesidad y ganancia de peso,
incontinencia, demencia, fibromialgia, agorafobia. trastorno
obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, autismo,
esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, el
síndrome de Gilles de la Tourette, afecciones vasomotoras, adicción
a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, trastornos dudosos de
la personalidad, síndrome de fatiga crónica, incontinencia
urinaria, dolor, síndrome de Shy Drager y síndrome de Raynaud.
5. El dispositivo osmótico según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para disminuir la presencia o la
gravedad de efectos secundarios observados en el mismo sujeto al que
se ha administrado otra forma farmacéutica que comprende,
sustancialmente, la misma cantidad de hidrocloruro de venlafaxina
pero que libera el hidrocloruro de venlafaxina según un perfil de
liberación diferente, en el que los efectos secundarios son náuseas,
estreñimiento, anorexia, vómitos, flatulencia, somnolencia,
sequedad de boca, vértigo, insomnio, nerviosismo, sueños anormales,
temor, visión borrosa, eyaculación anormal, impotencia, disfunción
sexual, hipertensión sostenida, destellos de calor, astenia y/o
transpiración.
6. El dispositivo osmótico según las
reivindicaciones 1 ó 3, que comprende, además, un segundo fármaco
activo en el núcleo.
7. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 6, en el que el segundo fármaco activo es
amantadina.
8. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1, en el que la membrana semipermeable comprende un
éster de celulosa y un plastificante.
9. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 8, en el que el éster de celulosa está seleccionado
entre el grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de
celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato
de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y
tri-alcanilatos de celulosa y mono-, di- y
tri-aroilatos de celulosa.
10. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 8, en el que el plastificante está seleccionado entre
polímeros de peso molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites,
moléculas orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que
poseen grupos hidroxilo alifáticos, plastificantes de tipo éster,
éteres de glicoles, polipropilenglicol, polímeros de varios
bloques, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de peso
molecular bajo, plastificantes del tipo de ésteres citrato,
triacetina, propilenglicol y glicerina.
11. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 8, en el que el éster de celulosa es acetato de
celulosa (CA) y el plastificante es polietilenglicol (PEG).
12. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 11, en el que la relación de acetato de celulosa a
polietilenglicol varía desde 50 a 99% en peso de CA: 50 a 1% en
peso de PEG, y, aproximadamente, 95% en peso de CA: y
aproximadamente, 5% en peso de PEG.
13. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1, en el que el hidrocloruro de venlafaxina está
presente en una potencia de 37,5, 75 ó 150 mg.
14. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1, que comprende:
- un núcleo unitario que comprende: hidrocloruro de venlafaxina presente en una potencia de 37,5 mg, 75 mg ó 150 mg; cloruro sódico presente en 10% a 52% en peso del núcleo; diluyente presente en 0 - 150 mg; aglutinante presente en 10-18 mg; plastificante de peso molecular bajo presente en 2 - 15 mg; plastificante de peso molecular mayor presente en 0 - 85 mg; agente de deslizamiento presente en 0,2 - 5 mg; y lubricante presente en 1 - 7 mg;
- una membrana que rodea al núcleo, que tiene por lo menos una vía de paso de 0,2-0,8 mm a su través, y que comprende dos ésteres de celulosa y un plastificante, en la que: a) el primer éster de celulosa está presente en 11-18,5 mg, el segundo éster de celulosa está presente en 6,5-12 mg, y el plastificante está presente en 1-3 mg, y la membrana pesa 24-28,14 mg; o b) el primer éster de celulosa está presente en 4,5-8 mg, el segundo éster de celulosa está presente en 15-20 mg, y el plastificante está presente en 1-3 mg, y la membrana pesa 21,5 a 27,9 mg.
15. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 14, en el que:
- el aglutinante está seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, un polisacárido, arcilla bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol y poli(óxido de etileno):
- el éster de celulosa está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, acilato de celulosa, un éster de ácido graso de celulosa, y acetoftalato de celulosa;
- el plastificante está seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol, un polímero de peso molecular bajo, un éster citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo. glicolato de etilo y sebacato de dibutilo;
- el lubricante está seleccionado entre el grupo que consiste en estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc;
- el diluyente está seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato cálcico dibásico y carbonato cálcico; y
- el agente de deslizamiento está seleccionado entre el grupo que consiste en sílice coloidal, almidón de maíz. talco, silicato cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal, y un hidrogel de silicio.
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Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2007073702A2 (es) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
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WO2010015840A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Cipla Limited | Osmotic delivery device with modified release |
AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
WO2014085599A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US9616029B2 (en) | 2014-03-26 | 2017-04-11 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US10213394B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
US20190247331A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-15 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
US10213393B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4801461A (en) | 1987-01-28 | 1989-01-31 | Alza Corporation | Pseudoephedrine dosage form |
US5156850A (en) | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
US5736159A (en) | 1995-04-28 | 1998-04-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ |
US5558879A (en) | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
US5654005A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
EP0914097B1 (en) | 1996-03-12 | 2002-01-16 | Alza Corporation | Composition and dosage form comprising opioid antagonist |
US6096339A (en) * | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
EP0811374A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-12-10 | Pfizer Inc. | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine |
US5837379A (en) | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
ES2203963T3 (es) | 1997-05-30 | 2004-04-16 | Osmotica Corp. | Dispositivo osmotico multicapa. |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
US6387403B1 (en) | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Alza Corporation | Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing |
DE60034142T2 (de) * | 1999-11-22 | 2007-12-13 | Alza Corp., Mountain View | Darreichungsform mit einer inneren Membran, einer Verdrängungszusammentzung und einer äußeren semipermeablen Membran |
US6572890B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-06-03 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent |
US6352721B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
US6491949B2 (en) | 2000-01-14 | 2002-12-10 | Osmotica Corp. | Osmotic device within an osmotic device |
AR026148A1 (es) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | Osmotica Argentina S A | Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano |
IN190699B (es) | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
EP1595535A2 (en) * | 2002-12-23 | 2005-11-16 | Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima | Delivery device containing venlafaxine and memantine and use method thereof |
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