ES2343020T3 - Dispositivo osmotico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que tiene un ion comun. - Google Patents

Abstract

Los dispositivos osmóticos de la presente invención incluyen un nico núcleo que comprende una sal de una droga y una sal osmótic, donde la sal de droga y la sal osmótica poseen un ion en común La tasa de liberación de la droga activa es reducida, y el perfl de liberación de la droga activa es modificado, pasando de un erfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación decero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, al incrementar la canidad de cloruro de sodio en el núcleo del dispositivo. En una relización el cloruro de sodio es utilizado para modificar un perfl de liberación controlada y retrasada

Description

Dispositivo osmótico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que tiene un ion común.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un dispositivo osmótico que contiene un fármaco activo y una sal osmótica en el núcleo, en el que la velocidad de liberación del fármaco activo está reducida y el perfil de liberación del fármaco activo es modificado aumentando la cantidad de la sal osmótica del núcleo. En una realización, el dispositivo osmótico contiene en el núcleo hidrocloruro de venlafaxina y cloruro sódico. Dependiendo de la cantidad de cloruro sódico presente en el núcleo, el dispositivo osmótico es capaz de proporcionar una liberación del hidrocloruro de venlafaxina sigmoidea, o de orden pseudocero o de orden cero.

Fundamento de la invención

Los dispositivos osmóticos han puesto de manifiesto utilidad para la distribución de agentes activos útiles, tales como medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, plaguicidas, herbicidas, germicidas, algicidas, reactivos químicos y otros agentes activos conocidos por los expertos en la materia, a un medio ambiente de uso, de un modo regulado durante períodos de tiempo prolongados. Los dispositivos conocidos incluyen comprimidos, pastillas, píldoras y cápsulas, y otros, que usan la presión osmótica para regular la liberación del agente activo contenido en el núcleo del dispositivo osmótico. Algunos dispositivos osmóticos pueden incluir también capas que comprenden uno o más materiales sometidos a erosión o que se disuelven lentamente en el medio ambiente de uso, distribuyendo gradualmente con ello el agente activo.

Sales osmóticas que ponen de manifiesto un gradiente de presión osmótica frente a un fluido externo a través de la pared semipermeable de los dispositivos osmóticos, han sido usados en el núcleo de los dispositivos osmóticos desde hace largo tiempo. Las patentes de EE.UU. No. 3.977.404. No. 4.008.719, No. 4.014.334, No. 4.034.758 y No. 4.077.407, otorgadas a Theeuwes et al., y las patentes de EE.UU. No. 4.036.227 y No. 4.093.708, otorgadas a Zaffaroni et al., describen que las sales osmóticas se utilizan en mezcla con un agente que posee solubilidad limitada en el fluido externo formando con la sal osmótica una solución saturada que contiene un agente que es liberado osmóticamente desde el dispositivo. Las sales osmóticas son utilizadas mezclando homogénea o heterogéneamente la sal osmótica o una mezcla de ellas con un agente activo, o bien antes de que sean cargadas en el depósito, o mezclándose por sí mismas una vez cargadas en el depósito. Durante la operación la sal osmótica atrae fluido hacia el dispositivo produciendo una disolución de la sal osmótica que es distribuida desde el dispositivo al mismo tiempo que transporta agente sin disolver y disuelto hacia el exterior del dispositivo. Las patentes de EE.UU. No. 6.248.359 y No. 6.599.532, otorgadas a Faour y las patentes de EE.UU. No. 6.569.456, No. 6.572.890, No. 6.599.284, No. 6.599.532, No. 6,605.302 y No. 6.613.357, otorgadas a Faour et al., y la No. 6.521.255 otorgada a Vergez et al., enseñan que las sales osmóticas pueden ayudar o bien a la suspensión o bien a la disolución del fármaco activo del núcleo. Las sales osmóticas pueden ser incorporadas al núcleo del dispositivo osmótico para regular desde éste la liberación del fármaco activo. Ninguna de las patentes a que se ha hecho referencia describe que la velocidad de liberación del fármaco activo se reduce y que el perfil de liberación del fármaco activo se modifica aumentando la cantidad de la sal osmótica existente en el núcleo.

La liberación regulada de agentes activos desde un dispositivo osmótico puede tener lugar según muchos perfiles de liberación diferentes: primer orden, pseudo-primer orden, orden cero, orden pseudocero, sigmoideo, retardado, de velocidad constante de liberación, pulsátil y algunas de sus combinaciones. Típicamente, un fármaco debe tener una solubilidad dentro del intervalo de 50-300 mg/ml con objeto de poder ser distribuido eficazmente por un dispositivo osmótico.

Es conocido, en general, que las sales de fármacos muy solubles pueden ser difíciles de formular en dispositivos osmóticos. Cuanto más soluble son, más difícil es, en general, formularlas en dispositivos osmóticos, Este hecho es debido a que las sales de fármacos tienden a disolverse muy rápidamente conduciendo con ello a una liberación prematura del fármaco, un vaciamiento de la carga del fármaco o una liberación rápida del fármaco en vez de conducir a una liberación regulada. Según la publicación de McClelland et al., (Pharm. Res. (1991), 8(1), 88-92), los fármacos con una solubilidad en agua de \leq50 mg/ml serían liberadas por un dispositivo osmótico de un modo regulado de tal modo que \geq95% de la carga de fármaco seria liberada según cinéticas de orden cero. Los fármacos con una alta solubilidad en agua (por ejemplo, \geq300 mg/ml) serían liberados por un dispositivo osmótico de un modo regulado de modo que solamente un porcentaje muy pequeño de la carga de fármaco sería liberada según cinéticas de orden cero. Por consiguiente, McClelland et al., proponen modular la solubilidad del fármaco con el intento de modificar el perfil de liberación de un fármaco desde primer orden a orden cero. En una realización particular McClelland et al., demuestran la modulación de la solubilidad de diltiazem con cloruro sódico en un dispositivo osmótico.

Debido a la complejidad de las interacciones que tienen lugar dentro del núcleo de un dispositivo osmótico, no ha sido desarrollado ningún enfoque de aplicación general para regular y reducir la velocidad de disolución de fármacos muy solubles en agua.

El uso de cloruro sódico como agente osmótico en un dispositivo osmótico es ampliamente conocido. La técnica enseña, en general, que el aumento de la cantidad de agente osmótico da por resultado el aumento de la presión osmótica y con ello el aumento de la velocidad de liberación de fármaco desde el núcleo del dispositivo osmótico. La técnica anterior describe dispositivos osmóticos que poseen un núcleo de dos capa o de varias capas, en el que por lo menos una de las capas es una capa de "impulso" o de "desplazamiento" que comprende cloruro sódico en combinación con un osmopolímero o un polímero que puede hincharse en el agua. El NaCl sirve para atraer agua dentro de la matriz de polímero humedeciendo e hinchando con ello el polímero.

Es conocido un dispositivo osmótico que posee un núcleo unitario que comprende una sal de un fármaco farmacéuticamente aceptable, en combinación con cloruro sódico y otros excipientes. En particular, la técnica describe dispositivos osmóticos que poseen un núcleo unitario que comprende fármacos tales como hidrocloruro de pseudoefedrina (Johnson et al., en el documento U.S. 6.537.573; Faour et al., en el documento U.S. 6.004.582; Hamel et al., en el documento U.S. 4.801.461; Chen et al., en los documentos U.S. 5.458.887, U.S. 5.654.005 y U.S. 5.558.879), hidrocloruro de venlafaxina (Faour et al., en el documento U.S. 6.352.721), metanosulfonato de reboxetina (Seroff et al., en el documento U.S. 6.387.403), carbamazepina (Puthli et al., en el documento U.S. 6.534.090), rofecoxib (Faour et al., en el documento U.S. 6.491.949), cisapride monohidrato (Faour et al., en el documento U.S. 6.004.582), nifedipino (Kettelholt et al., en el documento U.S. 6.294.201); u otros fármacos (Chen et al., en los documentos U.S. 5.736.159 y U.S. 5.837.379),en combinación con cloruro sódico y otros excipientes. La técnica describe también dispositivos osmóticos con núcleos de doble capa o de varias capas en los que una de las capas incluye un fármaco y cloruro sódico entre otros excipientes (Wong et al., en el documento U.S. 5.785.994; Kuczynski et al., en el documento U.S. 5.866.164). Dispositivos osmóticos que tienen un núcleo de doble capa que comprende un fármaco activo y cloruro sódico en la capa que contiene fármaco,. están descritos en la patente de EE.UU. No. 6.352.721, otorgada a Faour, que enseña, aproximadamente, tres dispositivos osmóticos que contienen una capa de núcleo que comprende hidrocloruro de venlafaxina y cloruro sódico, cisaprida y cloruro sódico, y nifedipino y cloruro sódico, respectivamente, patentes de EE.UU. No. 5.674.895, No. 5.840.754, No. 5.912.268, No. 6.124.355 y No. 6.262.115, y la solicitud de patente de EE.UU. No. 20010005728, otorgadas a Guittard et al., y la solicitud de patente de EE.UU. No. 20010009995, otorgada a Gupta et al., que describen una capa de núcleo que comprende oxibutinina y cloruro sódico, y la patente de EE.UU. No. 6.387.403, otorgada a Seroff et al., que describe un a capa de núcleo que comprende metanosulfonato de reboxetina y cloruro sódico. Los documentos internacionales WO03/039519 y WO03/039346 a Vergez et al., enseñan, aproximadamente, dispositivos osmóticos que comprenden núcleos de doble capa y que comprenden un fármaco en cada una de las capas del núcleo, Están ejemplificadas composiciones de las capas con fármaco que comprenden cloruro sódico, en las que el cloruro sódico se encuentra entre los agentes osmóticos que ayudan a la suspensión o a la disolución de los fármacos activos del núcleo. Dispositivos osmóticos que poseen un núcleo de varias capas están descritos en la patente de EE.UU. No. 5.785.994 otorgada a Wong et al., en los que una de las capas incluye u fármaco tal como el hidrocloruro de diltiazem y cloruro potásico entre otros excipientes. En todas las patentes a que se ha hecho referencia, la sal osmótica está descrita como un agente osmótico (osmagente) que aumenta la presión osmótica del núcleo atrayendo fluido hacia el dispositivo, y produciendo con ello una disolución o una suspensión del fármaco activo que después se distribuye desde el dispositivo con una velocidad aumentada. Ninguna de las patentes a que se ha hecho referencia describe que la velocidad de liberación del fármaco activo resulte reducida ni que el perfil de liberación del fármaco activo se modifique aumentando la cantidad de la sal osmótica del núcleo. Los porcentajes en peso de cloruro sódico y de fármaco, tal como se describe en la técnica anterior, son muy variables.

No obstante, la técnica no es consecuente en lo que se refiere al uso de NaCl en dispositivos osmóticos. Ramakrishna et al., (Pharmazie (2001), 56(12), 958-962) describen que el aumento de la cantidad de NaCl presente en el núcleo de un dispositivo osmótico es principalmente responsable de la disminución de la velocidad de liberación, retardando la liberación inicial y afectando a una liberación de orden cero de naproxeno sódico.

McClelland et al., (1991), describen que la liberación de hidrocloruro de diltiazem desde un dispositivo osmótico se hace más lenta aumentando la cantidad de NaCl añadida al núcleo del dispositivo osmótico. Indican asimismo que el perfil de liberación puede cambiarse desde un perfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación de segundo orden. Sin embargo, y de especial interés, McClelland et al. establecen específicamente que el NaCl debe estar presente en la forma de liberación regulada al estado de cristales de NaCl revestidos con acetobutirato de celulosa formando minibombas osmóticas. Estos autores establecen que, "Este diseño de bomba en una bomba era necesario para evitar el agotamiento rápido y la gran variación de concentración inherente, del agente de modulación de la solubilidad ( el cloruro sódico ) dentro del medio ambiente, del comprimido del núcleo de hidrocloruro de diltiazem". Por consiguiente, McClelland et al., enseñan que el efecto deseado que proporciona el cloruro sódico no puede ser conseguido con cristales de cloruro sódico sin revestir.

La técnica anterior describe también el uso de cloruro sódico para reducir la velocidad de liberación o reducir el período de desfase en la liberación de una sal de un fármaco desde un dispositivo de liberación regulada revestido. Lin et al., (J. Phar. Sci. (2002), 91(9), 2040-2046) describen que el aumento de la cantidad de NaCl presente en el núcleo de un comprimido revestido con etilcelulosa, reduce el período de desfase para la liberación inicial del fármaco.

Por tanto, la técnica en este campo es desconcertante, lo que significa que no puede predecirse con certeza, o a priori, si el aumento de la cantidad de cloruro sódico en una bomba osmótica que contiene una sal de un fármaco puede hacer disminuir o aumentar la velocidad de liberación de una sal de un fármaco. Esto es especialmente cierto para combinaciones específicas de sales de fármacos y sales osmóticas.

Se ha ensayado la venlafaxina para el tratamiento de la depresión y de los síntomas de ansiedad. El preparado EFFEXOR XR^{TM} (hidrocloruro de venlafaxina) se encuentra disponible en el comercio en la forma farmacéutica de cápsulas de liberación prolongada, adquirible de Wyeth Ayerst en dosificaciones de 37,5, 75 y 50 mg. La cápsula figura descrita en la patente de EE.UU. No. 4.535.186. El preparado EFFEXOR XR^{TM} está indicado para el tratamiento de la depresión y del trastorno de ansiedad generalizado. La depresión clínica es un trastorno caracterizado por baja autoestima, complejo de culpabilidad, remordimiento, introversión, tristeza, desesperación, trastornos del sueño, trastornos de la comida, o desaliento. La depresión ocasiona, en general, una bajada o una disminución de la función de una persona. La ansiedad es un trastorno caracterizado por respuestas con anticipación a un peligro irreal o imaginado. Se manifiesta por si misma como aumento de la frecuencia cardiaca, velocidad de respiración alterada, transpiración, temblor, debilidad o fatiga. Depresión y ansiedad importantes ocurren al mismo tiempo en más pacientes que uno de los dos trastornos aislados. Cuando estos trastornos ocurren juntos, están asociados con síntomas más graves, deterioro incrementado de la función, un mayor curso crónico, una consecuencia peor y una mayor incidencia de suicidios.

La patente de EE.UU. No. 6.572.890, otorgada a Faour et al., describe un dispositivo osmótico que contiene en el núcleo venlafaxina de liberación regulada en combinación con un agente antipsicótico en una capa externa de liberación rápida. Las composiciones de un núcleo único que sirven de ejemplo, contienen venlafaxina pero no contienen cloruro sódico. Los agentes osmóticos utilizados en el núcleo ayudan o bien a la suspensión o bien a la disolución de la VFX del núcleo, y también pueden ser incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para regular la liberación de VFX desde éste. No se emplea el cloruro sódico para reducir la velocidad de liberación ni para modificar el perfil de liberación de la venlafaxina.

Es conocido en el campo de los dispositivos osmóticos que el cambio del perfil de liberación de un fármaco puede tener efecto sobre el beneficio clínico observado en un paciente al que se ha administrado el dispositivo osmótico. Dependiendo del fármaco administrando, la enfermedad o el trastorno que se está tratado, la respuesta clínica observada en un sujeto y otras consideraciones, puede preferirse un perfil particular de liberación regulada para proporcionar el beneficio clínico pretendido. En algunos casos, se prefiere un perfil de liberación de orden cero, mientras que en otros es considerado un perfil de liberación de primer orden o un perfil de liberación sigmoideo.

La fabricación de dispositivos osmóticos con dos o más capas con objeto de proporcionar el perfil deseado de velocidad de liberación, puede ser difícil de realizar y requiere maquinaria de fabricación especializada. Por consiguiente, sería una mejora de la técnica proporcionar una forma farmacéutica de liberación regulada que se fabricara con facilidad y que produjera la velocidad de liberación deseada o el perfil de liberación deseado de una sal hidrocloruro, soluble o insoluble, de un agente activo deseado, por modificación de la cantidad de cloruro sódico existente en el núcleo del dispositivo osmótico.

Sumario de la invención

La invención proporciona un método para reducir la velocidad de liberación de una sal de un fármaco desde el núcleo de un dispositivo osmótico. El fármaco, que es una base orgánica, se encuentra presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la formada por un fármaco aminado que forma un complejo de sal con un ácido mineral. En realizaciones particulares, el fármaco es una sal hidrocloruro. En una realización, el fármaco es una sal de venlafaxina, en especial el hidrocloruro de venlafaxina, y la sal osmótica es una sal de un metal alcalino con un ácido mineral, en especial cloruro sódico o cloruro potásico. La sal del fármaco es, en general, una sal del fármaco con un ácido mineral.

El método requiere la etapa de incluir en un núcleo que contiene el fármaco una cantidad de una sal osmótica, en especial cloruro sódico, suficiente para reducir la velocidad de liberación de la sal del fármaco y modificar el perfil de liberación del fármaco activo., La sal del fármaco se encuentra presente en una cantidad suficiente para proporcionar un perfil de liberación de la sal del fármaco sigmoideo, de orden pseudocero o de orden cero. Por ejemplo, una primera cantidad de cloruro sódico proporciona una primera velocidad de liberación y una segunda cantidad, mayor, de cloruro sódico proporciona una velocidad de liberación más lenta en dos dispositivos osmóticos similares.

La invención incluye también un dispositivo osmótico con un núcleo que comprende una sal de un fármaco, una sal osmótica, y al menos otro excipiente farmacéutico, en el que la sal del fármaco y la sal osmótica poseen un ion común. La sal osmótica está presente en una cantidad suficiente para lentificar la velocidad de liberación del fármaco en comparación con la velocidad de liberación del fármaco desde una forma farmacéutica por otra parte igual, que contiene una cantidad menor de sal osmótica o que carece de la sal osmótica. Este comportamiento tendrá lugar solamente después de que la cantidad de cloruro sódico presente haya excedido una relación molar particular con respecto al fármaco. La sal osmótica puede retardar asimismo la liberación inicial del fármaco en comparación con la de un dispositivo osmótico por otra parte similar, que contiene una cantidad menor de sal osmótica.

El presente dispositivo osmótico supera muchas de las desventajas inherentes a los dispositivos osmóticos de la técnica anterior a que se ha hecho referencia debido a que es capaz de proporcionar un perfil de liberación sigmoideo, de orden pseudocero o de orden cero, de una sal de un fármaco muy soluble en agua, desde un dispositivo osmótico. La forma farmacéutica de la invención incluye, opcionalmente, la liberación retardada de la sal de un fármaco, en la que el retado en cuanto a la liberación es debido a la cantidad de NaCl presente en la forma farmacéutica.

Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas realizaciones en las que: a) el fármaco es hidrocloruro de venlafaxina o un análogo o derivado; b) el fármaco es liberado desde el dispositivo osmótico según un perfil de liberación regulada de orden cero, de orden pseudocero o sigmoideo después de exposición al medio ambiente de uso; c) el fármaco es liberado según un perfil de liberación regulada de orden cero o de orden pseudocero durante un período de horas previamente determinado después de exposición al medio ambiente de uso; d) la liberación inicial del fármaco es retardada durante de período de horas determinado previamente después de exposición del dispositivo al medio ambiente de uso; e) la sal osmótica presente en la forma farmacéutica no está revestida con un material que retarda o lentifica su disolución en el medio ambiente de uso; f) la sal osmótica es el cloruro sódico; g) la administración oral del dispositivo osmótico que contiene venlafaxina da por resultado una menor incidencia de efectos adversos que surgen del tratamiento, asociados típicamente con la administración de venlafaxina con otros dispositivos osmóticos; h) el dispositivo osmótico con venlafaxina comprende, además, un segundo fármaco activo en el núcleo; 24) el segundo fármaco activo del núcleo es un antagonista de un receptor NMDA seleccionado entre el grupo que consiste en amantadina, memantina e ifenprodil; y l) el segundo fármaco activo del núcleo es amantadina.

Un aspecto de la invención proporciona un dispositivo osmótico que comprende:

Un núcleo unitario que comprende sal de venlafaxina, uno o más excipientes y una sal osmótica, en el que la relación en peso de sal de venlafaxina a sal osmótica varía desde 0,35:1 a 150:1; y

una membrana que rodea al núcleo y que tiene una o más vías de paso a su través;

en el que la sal del fármaco es liberada a través de una o más de las vías de paso según un perfil de liberación de orden cero, pseudocero o sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación de la sal de venlafaxina es retardada durante un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico está expuesto a un medio ambiente acuoso de uso, y en el que la sal del fármaco y la sal osmótica poseen un ion común.

Otro aspecto de la invención proporciona un dispositivo osmótico que comprende:

Un núcleo unitario que comprende una mezcla de una sal hidrocloruro de un fármaco, uno o más excipientes y cloruro sódico, en el que los cristales del cloruro sódico no están revestidos con acetobutirato de celulosa; y

una membrana que rodea al núcleo y que tiene a su través una o más vías de paso;

en el que la sal del fármaco es liberada a través de la una o más vías de paso según un perfil de liberación regulada de orden cero, pseudocero o sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación de la sal de venlafaxina es retardada durante un período de tiempo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio ambiente acuoso de uso, y en el que el fármaco no es pseudoefedrina ni oxibutinina.

Todavía otro aspecto de la invención proporciona un dispositivo osmótico que comprende:

Un núcleo unitario que comprende hidrocloruro de venlafaxina, uno o más excipientes, y cloruro sódico; y

una membrana que rodea al núcleo y que tiene una o más vías de paso a su través, cuya membrana tiene una porosidad o permeabilidad regulada, adaptada para cooperar con el cloruro sódico y proporcionar un perfil de liberación del hidrocloruro de venlafaxina determinado previamente;

en el que el cloruro sódico se encuentra presente en una cantidad suficiente tal que el hidrocloruro de venlafaxina es liberado a través de la una o más vías de paso según un perfil de liberación regulada de orden cero, pseudocero o sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación de la sal de venlafaxina es retardada durante un período de tiempo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio ambiente acuoso de uso.

El dispositivo osmótico puede emplearse también en un método de tratamiento o de prevención de un trastorno, una enfermedad o síntomas que responden al tratamiento terapéutico con venlafaxina, cuyo método comprende la etapa de:

Administrar a un sujeto un dispositivo osmótico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que los efectos secundarios observados en el sujeto tienen una ocurrencia o gravedad menores que los efectos secundarios observados en el mismo sujeto a quien se ha administrado otro dispositivo osmótico que comprende sustancialmente la misma cantidad de hidrocloruro de venlafaxina pero que libera el hidrocloruro de venlafaxina según un perfil de liberación diferente.

Otras características, ventajas y realizaciones de la invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la técnica mediante la descripción que sigue, los ejemplos acompañantes y las reivindicaciones adjuntas.

Descripción breve de las figuras

Los dibujos que siguen forman parte de la presente memoria descriptiva y están incluidos para demostrar, además, ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en esta memoria.

La Fig. 1 representa un perfil de liberación in vitro de hidrocloruro de venlafaxina desde un dispositivo osmótico de ejemplo que comprende el revestimiento A preparado según el Ejemplo 1.

La Fig. 2 representa un perfil de liberación in vitro de hidrocloruro de venlafaxina desde un dispositivo osmótico de ejemplo que comprende el revestimiento B preparado según el Ejemplo 1.

Las Figs. 3 y 4 representan las curvas de concentración plasmática media frente al tiempo, de venlafaxina y su metabolito, respectivamente, proporcionada mediante la administración de las formulaciones T1, T2, T3 y el Effexor XR de referencia (R).

Las Figs. 5 y 6 representan las fluctuaciones máxima-mínima de concentraciones plasmáticas de venlafaxina y su metabolito activo, respectivamente, obtenidas desde una simulación en estado estacionario mediante superposición no paramétrica de curvas de una dosis única, usando las formulaciones T1, T2, T3 y Effexor XR (R).

Descripción detallada de la invención

La invención puede ser comprendida de mejor modo por referencia a las definiciones que siguen proporcionadas en esta memoria.

Por "liberación inmediata" se entiende la liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de tiempo de segundos hasta no más que 10 minutos aproximadamente, una vez comenzada la liberación, y la liberación comienza dentro de un segundo hasta no más que 15 minutos, aproximadamente, después de la administración.

Por "liberación rápida" se entiende la liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de tiempo de 1-59 minutos ó de 1 minuto hasta tres horas una vez comenzada la liberación y la liberación puede comenzar dentro de pocos minutos después de la administración o después de concluir el período de retardo (tiempo de retraso) después de la administración.

Por "liberación regulada" se entiende la liberación de un agente activo a un medio ambiente en un período de tiempo de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Un dispositivo de liberación regulada puede ser un dispositivo de liberación continuada o de liberación prolongada. Por "liberación continuada" se entiende la liberación regulada de un agente activo para mantener un nivel constante de fármaco en la sangre o en un tejido diana de un sujeto al que se ha administrado el dispositivo. Por "liberación prolongada" se entiende la liberación regulada de un agente activo desde una forma farmacéutica a un medio ambiente durante un período de tiempo prolongado. Un dispositivo de liberación regulada efectúa, en general, al menos una reducción doble de la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado en una forma farmacéutica convencional (por ejemplo, una forma farmacéutica de solución, o una forma farmacéutica sólida convencional de liberación rápida).

Una forma farmacéutica de liberación retardada pero regulada es una que proporciona la liberación retardada de un fármaco seguida de la liberación regulada del fármaco. Por liberación retardada se entiende cualquier técnica de formulación en la que la liberación de la sustancia activa desde la forma farmacéutica ha sido modificada para que ocurra en un tiempo posterior al del que ocurre desde un producto convencional de liberación inmediata. En otras palabras, el comienzo de la liberación regulada del fármaco es retardado durante un período inicial de tiempo. El período de retardo es, en general, de aproximadamente 5 minutos hasta 10 horas, ó de 30 minutos hasta 10 horas, ó de 1 hora hasta 10 horas.

Un perfil de liberación de orden cero caracteriza el perfil de liberación de una forma farmacéutica que libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de orden pseudocero es uno que se aproxima a un perfil de liberación de orden cero.

Un perfil de liberación de primer orden caracteriza el perfil de liberación de una forma farmacéutica que libera por unidad de tiempo un porcentaje constante de la carga inicial de fármaco. Un perfil de liberación de pseudo-primer orden es uno que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden.

Por "núcleo unitario" se entiende el núcleo de un dispositivo osmótico que no está dividido en dos o más capas o láminas. Se considera que el núcleo es la composición incluida dentro de la membrana semipermeable del dispositivo osmótico.

El hidrocloruro de venlafaxina puede adquirirse comercialmente de compañías tales como Uquifa Mexico S.A. de C.V. (Morelos, México), Teva Group (Beer Sheva), y Alembic Ltd. (Gujarat, India).

La invención proporciona la administración de venlafaxina en sus formas de base libre, ácido libre, racémica, ópticamente pura, diastereoisómera y/o forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Tal como se emplea en esta memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a derivados de los compuestos descritos, en los que el compuesto terapéutico ha sido modificado preparando sus sales de ácido o de base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, sales de VFX con ácidos minerales y orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y semejantes; y las sales orgánicas preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, y ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, página 1418, cuya descripción se incorpora en esta memoria por referencia.

Los perfiles de liberación de los comprimidos de dispositivos osmóticos de la invención varían según la cantidad de sal osmótica, en especial de cloruro sódico, presente en el núcleo.

La Figura 1 representa perfiles de disolución de hidrocloruro de venlafaxina, in vitro, para los comprimidos del dispositivo osmótico descrito en el Ejemplo 1. El ensayo in vitro se llevó a cabo utilizando el aparato de disolución de Tipo II de la Farmacopea de Estados Unidos (paletas) en 800 ml de agua destilada con una velocidad de agitación fija de 50 revoluciones por minuto, mantenida a una temperatura de 37 \pm 0,5ºC. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión.

Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº 1- Nº 6) de la formulación que contenía 0% de cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{1}) están descritos en la tabla que figura a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

1

Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº.6) de la formulación que contenía 20% de cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{2}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación

2

Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 52% de cloruro sódico y el revestimiento A (Fig. 1, A_{3}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

3

Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 0% de cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{1}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

4

Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 5% de cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{2}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

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Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 10% de cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{3}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

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Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 20% de cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{4}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

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Los perfiles de liberación obtenidos para seis comprimidos (Nº.1 - Nº. 6) de la formulación que contenía 30% de cloruro sódico y el revestimiento B (Fig. 2, B_{5}) están descritos en la tabla que sigue, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, basada en el punto en el que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

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El aumento de la cantidad de cloruro sódico en el núcleo revestido con las formulaciones de revestimiento A y B de los comprimidos del dispositivo osmótico de venlafaxina del Ejemplo 1, reduce la velocidad de liberación de la venlafaxina y modifica el perfil de liberación de la venlafaxina desde un perfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación sigmoideo según muestran las figuras 1 y 2, respectivamente.

Los valores expuestos en las tablas anteriores son números aproximados. Dependiendo de las condiciones de medida así como también del ensayo utilizado para determinar esos valores, estos pueden tener una desviación típica de \pm 5% ó \pm 10% del valor indicado.

El dispositivo osmótico de la invención puede comprender un revestimiento soluble y/o capaz de erosión en agua, inerte o conteniendo fármaco. El revestimiento soluble y/o capaz de erosión en agua, inerte o que contiene fármaco, comprende, en general, un material inerte y no tóxico que es, al menos parcialmente, y opcionalmente sustancialmente completamente, soluble o capaz de erosión en el medio ambiente de uso. La selección de materiales adecuados para los revestimientos solubles en agua, inertes o que contienen fármaco, dependerá de la velocidad de liberación deseada del fármaco desde el revestimiento que contiene fármaco y de la separación deseada de distribución del fármaco desde el núcleo frente al revestimiento que contiene fármaco. Una capa que se disuelva rápidamente ha de ser soluble en la cavidad bucal y/o en la parte superior del tracto gastrointestinal, tal como el estómago, el duodeno, el yeyuno o la parte superior del intestino delgado. Materiales que sirven de ejemplo están descritos en las patentes de EE.UU. No. 4.576.604 otorgada a Guittard et al., y No. 4.673.405 otorgada a Guittard et al., y en la No. 6.004.582 otorgada a Faour et al., y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets, Volume I, 2ª Edición (A. Lieberman, compilador, 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas descripciones importantes son incorporadas en esta memoria por referencia. En algunas realizaciones la capa que se disuelve rápidamente será soluble en la saliva, en los jugos gástricos o en fluidos ácidos.

Los materiales que son adecuados para preparar los revestimientos de la invención solubles y/o capaces de erosión en agua, incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, gomas de polisacáridos solubles en agua tales como carragenina, fucoidan, goma ``ghatti, goma tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales de gomas de polisacáridos hidrosolubles tales como alginato sódico, tragacantina sódica, y goma ghattato sódica; hidroxialquilcelulosa hidrosoluble en la que el miembro de alquilo es lineal o ramificado, de 1 a 7 átomos de carbono, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; formadores de láminas a base de celulosa, sintéticos, hidrosolubles, tales como metilcelulosa y sus derivados celulósicos de hidroxialquilmetilcelulosa, tales como un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxibutilmetilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica. Otros materiales que forman láminas y que pueden ser utilizados para esta finalidad incluyen polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, o un copolímero de polivinilpirrolidona-poli(acetato de vinilo). El revestimiento soluble en agua puede comprender otros excipientes farmacéuticos que alteran o que no alteran el modo en que se comporta el revestimiento soluble en agua. El experto en la materia reconocerá que los materiales indicados incluyen polímeros que forman películas.

Otros materiales que pueden ser usados en los revestimientos solubles y/o capaces de erosión en agua, incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel.TM, de FMC Corp.), un copolímero de poli(etileno-acetato de vinilo) (60:40) (EVAC, de Aldrich Chemical Co.), metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA), MMA, terpolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)- azobenceno, azopolímeros, un sistema de liberación programada revestido con un revestimiento entérico (Time Clock®, de Pharmaceutical Profiles, Ltd., Reino Unido) y pectinato cálcico, que pueden ser incluidos en la capa soluble en agua.

La capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua que cubre la pared semipermeable y que bloquea las vías de paso, está hecha de un material natural o sintético que, por disolución o erosión selectiva, admite que las vías de paso queden sin bloquear permitiendo de este modo que se inicie la distribución osmótica. Esta capa soluble en agua que se disuelve lenta o rápidamente puede ser impermeable para un primer fluido externo, al tiempo que es soluble en un segundo fluido externo. Esta propiedad puede ayudar a conseguir una liberación regulada y selectiva del compuesto activo existente en el núcleo.

En algunas realizaciones, la capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua puede ser insoluble en el fluido de un primer medio ambiente de uso, tal como los jugos gástricos, fluidos ácidos o líquidos polares, y soluble o capaz de erosión en el fluido de un segundo medio ambiente de uso, tal como los jugos intestinales, fluidos de pH sustancialmente neutro o básico, o líquidos apolares. Se conoce una amplia variedad de otros materiales poliméricos que poseen diversas propiedades de solubilidad y que pueden ser incluidos en la capa soluble en agua. Tales otros materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, acetoftalato de celulosa (CAP), acetotrimelitato de celulosa (CAT), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP), copolímero de poli(metacrilato-acrilato de etilo) (1:1) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato-acrilato de metilo) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato-metacrilato de metilo) (1:2), Eudragit^{TM} L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit^{TM} L-100-55 (MA-EA, 1:1), acetosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric^{TM} (PVAP), Aquateric^{TM} (CAP), AQOAT^{TM} (HPMCAS), y sus combinaciones. La capa soluble en agua puede comprender también, ayudas de disolución, modificadores de la estabilidad e intensificadores de bioabsorción.

Un material polimérico opcional para usar en la capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua, incluye materiales entéricos que resisten la acción del jugo gástrico evitando la penetración a través de la pared semipermeable al tiempo que uno o más de los materiales del núcleo son solubilizados en el tracto intestinal, permitiendo con ello la distribución de un fármaco del núcleo comenzando el bombeo osmótico. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requisito es un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, tal como el material suministrado por BASF bajo su marca comercial Kollidon VA64, mezclado con estearato magnésico y otros excipientes similares. La capa soluble y/o capaz de erosión en agua puede comprender también povidona, suministrada por BASF bajo su marca comercial Kollidon K 30, e hidroxipropilmetilcelulosa, suministrada por Dow bajo su marca comercial Methocel E-15. Los materiales pueden ser preparados en disoluciones que poseen diferentes concentraciones de polímero según la viscosidad deseada de las disoluciones. Por ejemplo, una solución acuosa al 10% (p/v) de Kollidon^{TM} K 30 posee una viscosidad de 5,5-8,5 cps, aproximadamente, a 20ºC, y una solución acuosa al 2% (p/v) de Methocel^{TM} E-15, posee una viscosidad de 13-18 cps, aproximadamente, a 20ºC.

La capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua puede comprender también otros materiales adecuados sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y que pueden favorecer o bien la liberación entérica o la liberación colónica. Para esta finalidad, la capa inerte soluble y/o capaz de erosión en agua puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, no se desintegran o que no cambian su estructura en el estómago y durante el período de tiempo en que el dispositivo osmótico permanece en el estómago. Los materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en (a) queratina, queratina sandáraca-tolú, salol (salicilato de fenilo), salol beta-benzoato de naftilo y acetotanino, salol con bálsamo del Perú, salol con bálsamo de tolú, salol con masilla de goma, salol y ácido esteárico y salol y goma laca; (b) un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en proteína formalizada, gelatina formalizada y gelatina reticulada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en ácido mirístico-aceite de ricino hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de cordero, ácido esteárico-bálsamo de tolú, y ácido esteárico-aceite de ricino; (d) un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en goma laca, goma laca amoniacada, goma laca amoniacada-salol, goma laca-lanolina, goma laca-alcohol acetílico, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de tolú, y goma laca-estearato de n-butilo; (e) un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en ácido abiético, abietato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandáraca, masilla con tolú y masilla con alcohol acetílico; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y ésteres alquílicos del ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y ésteres alquílicos del ácido alcacrílico, resinas acrílicas tales como un copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de butilo-metacrilato de metilo, de peso molecular 150.000, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (50:50) de peso molecular 135.000, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (30:70) de peso molecular 135.000, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de dimetilaminoetilo-acrilato de etilo, de peso molecular 750.000, un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo-acrilato de etilo, de peso molecular 1.000.000, y un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo, de peso molecular 550.000; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en acetil- ftalato de celulosa, diacetil-ftalato de celulosa, triacetil-ftalato de celulosa, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa sódico, ftalato de ésteres de celulosa, ftalato de éteres de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de ésteres-éteres de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de acetoftalato de celulosa, sales alcalinotérreas de acetoftalato de celulosa, sal cálcica del acetoftalato de celulosa, sal amónica del ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetohexahidroftalato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliacetoftalato de vinilo-ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en el que el alquilo comprende desde 1 a 7 grupos alquilo lineales o ramificados, ftalatos de arilo y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

La membrana semipermeable del dispositivo osmótico está formada por un material que es sustancialmente permeable al paso de fluidos desde el medio ambiente de uso hacia el núcleo, y sustancialmente impermeable al paso de agente activo desde el núcleo. Muchos materiales comunes que forman una pared semipermeable, conocidos por los expertos en la técnica de las ciencias farmacéuticas, son adecuados para este fin. Son materiales ejemplares ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha encontrado que una membrana semipermeable que comprende acetato de celulosa (CA) y polietilenglicol (PEG), en particular PEG 400, se comporta bien cuando se utiliza en combinación con los otros materiales que se requieren en el dispositivo osmótico presente. Esta combinación particular de CA y PEG produce una membrana semipermeable que proporciona al dispositivo osmótico un perfil de liberación bien regulado, para el agente activo del núcleo y que retiene su integridad química y física en el medio ambiente de uso. La relación de CA:PEG varía, en general, desde aproximadamente 50-99% en peso de CA: aproximadamente 50-1% en peso de PEG, y aproximadamente 95% en peso de CA:aproximadamente 5% en peso de PEG. La relación puede variarse para alterar la permeabilidad y, en último lugar, el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales adecuados pueden incluir un miembro seleccionado entre el grupo de acilatos de celulosa tales como acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y sus combinaciones. Muchos polímeros adecuados incluyen los descritos en la patente argentina No. 199.301, en la patente de EE.UU. No. 6.004.582 y en las referencias bibliográficas citadas en esta memoria., cuyas descripciones están incorporadas aquí por referencia.

Los materiales representativos incluyen un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y triaroilatos de celulosa, y semejantes. Los polímeros que sirven de ejemplo incluyen acetato de celulosa que tiene una D.S. de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 32 a 39,8%; diacetato de celulosa que tiene una D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene una D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44,8%; y semejantes. Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene una D.S. de 1,8 y un contenido de propionilo de 39,2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; acetobutirato de celulosa que tiene una D.S. de 1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; acetobutirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%; un contenido de butirilo de 17 a 53% y un contenido de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulosa que tienen una D.S. de 2,9 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen una D.S. de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, celulosa dipental, y semejantes. Otros polímeros semipermeables adicionales incluyen acetato de dimetilo acetaldehído, carbamato de etilo acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, para usar en medios ambiente de pH bajo, carbamato de metilo acetato de celulosa, aminoacetato de dimetilo acetato de celulosa, poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros semipermeables reticulados selectivamente formados por precipitación conjunta de un polianión y un policatión, según se describe en las patentes de EE.UU. No. 3.173.876, No. 3.276.586, No. 3.541.005, No. 3.541.006 y No. 3.546.142; polímeros semipermeables como los descritos por Loeb y Sourirajan en la patente de EE.UU. No. 3.133.132; derivados de poliestireno ligeramente reticulados; poli(estireno sulfonato sódico) reticulado; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) reticulado, polímeros semipermeables que ponen de manifiesto una permeabilidad a los fluidos de 10.sup.-5 a 10.sup.-1 (cc.0,025 mm/cm.sup.2.hr.atm) expresada por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Estos y otros polímeros están descritos en las patentes de EE.UU. No. 3.845.770, No. 3.916.899, No. 4.765.989 y No. 4.160.020; y en la publi-
cación Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. y Roff, W.J., compiladores; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).

En el dispositivo presente pueden incluirse plastificantes para modificar las propiedades y características de los polímeros utilizados en las capas o en el núcleo del dispositivo. Tal como se usa en esta memoria, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o un aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debe ser capaz de hacer bajar la temperatura de fusión o la temperatura de transición vítrea (temperatura del punto de reblandecimiento) del polímero o el aglutinante. Los plastificantes, tales como el PEG de bajo peso molecular, amplían el peso molecular medio de un polímero en el que están incluidos haciendo descender con ello su temperatura de transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los plastificantes, en general, reducen también la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante pueda comunicar al dispositivo osmótico de la invención algunas propiedades físicas ventajosas.

Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de peso molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que tienen grupos hidroxilo alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres de glicoles, poli(propilenglicol), polímeros de varios bloques, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de peso molecular bajo, plastificantes del tipo de ésteres citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden incluir también etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, glicol estirénico, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de polietilenglicol, éter monoisopropílico del monopropilenglicol, éter monoisopropílico, éter monoetílico del propilenglicol, éter monoetílico del etilenglicol, éter monoetílico del dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos los plastificantes tales se encuentran disponibles en el comercio procedentes de orígenes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. Asimismo se contempla y está dentro del alcance de la invención, que pueda usarse en la presente formulación una combinación de plastificantes. Los plastificantes basados en PEG están disponibles en el comercio o pueden prepararse mediante una diversidad de métodos, tales como los que se describen en Poly(ethylene glicol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Compilador; Plenum Press, NY) cuya descripción se incorpora en esta memoria por referencia.

Una realización alternativa de la invención incluye en la pared un formador o formadores de poros, para formar vías de paso adicionales a lo largo del tiempo.

La liberación de agente activo desde el núcleo puede retardarse de tal modo que el perfil de liberación de agente activo puede poner de manifiesto una liberación retardada y, después, regulada. Tal dispositivo podría denominarse un dispositivo de liberación regulada retardada.

El dispositivo osmótico de la invención comprende por lo menos una vía de paso (poro, orificio, o abertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. La vía de paso puede ser formada según cualquiera de los métodos conocidos de formación de vías de paso en una membrana semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforación de un orificio a través de la memoria semipermeable con una broca o mediante rayo láser; 2) inclusión de un material hidrosoluble en la composición que forma la membrana semipermeable, de tal modo que se forma un poro cuando el dispositivo osmótico está en un medio ambiente acuoso de uso; 3) perforación de un orificio a través de la membrana semipermeable; ó 4) empleo de un pinzón de fabricación de comprimidos que posee una punta para perforar un orificio a través de la lámina semipermeable. La vía de paso puede atravesar la pared semipermeable y una o más de cualquier otra lámina con la que se haya revestido la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y el núcleo. La vía o vías de paso pueden configurarse según se desee. En algunas realizaciones, la vía de paso es perforada mediante rayo láser y tiene una forma oval, elíptica, de ranura, de hendedura, de cruz o de círculo.

Métodos de formación de vías de paso en membranas semipermeables de dispositivos osmóticos están descritos en las patentes de EE.UU. No. 4.088.864 otorgada a Theeuwes et al., No. 4.016.880 otorgada a Theeuwes et al., No. 3.916.899 otorgada a Theeuwes et al., No. 4.285.987, otorgada a Ayer et al., No. 4.783.337, otorgada a Wong et al., No. 5.558.879 otorgada a Chen et al., No. 4.801.461 otorgada a Hamel et al., y No. 3.845.770, otorgada a Theeuwes et al., cuyas descripciones se incorporan en esta memoria por referencia.

La vía de paso formada previamente en la pared se genera, típicamente, por medios mecánicos, tales como perforación por un láser o una broca, o cualquier otro método similar conocidos por los expertos en la técnica. La vía de paso se forma, generalmente, mediante perforación por láser regulada, usando un aparato similar al descrito por Theeuwes et al.,'864, cuya descripción total se incorpora en esta memoria por referencia. Las realizaciones específicas del método de perforación regulado por láser puede variar según el equipo utilizado. El equipo de láser '864 de Theeuwes et al., puede ser modificado según se describe aquí para preparar un dispositivo osmótico de conformidad con la invención. Otro equipos láser adecuados y métodos de uso de los mismos, están descrito por Emerton et al., '793, y Roy, '771, cuyas descripciones en su totalidad se incorporan en esta memoria por referencia. El procedimiento y el sistema de Faour (Publicación de la patente de EE.UU. otorgada previamente,No. 2002/0099361) pueden utilizarse también para obtener la vía de paso previamente formada y/o atacada en la pared.

Puede hacerse una vía de paso previamente formada para que retenga sustancialmente su tamaño durante el uso del dispositivo, o puede hacerse para que aumente de tamaño durante el uso de la forma farmacéutica. Pueden usarse vías de paso previamente formadas de tamaños, formas y funciones diferentes.

La vía de paso formada previamente en la pared puede disolverse o romperse de un modo determinado con anterioridad o de modo aleatorio, y puede hacerse que la forma de la vía de paso previamente formada, después de alargamiento, se aproxime a una forma predeterminada o determinada aleatoriamente. La extensión en que una vía de paso aumenta de tamaño puede estar relacionada, asimismo, con la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de, por lo menos, un excipiente. En general, el aumento de viscosidad, del peso molecular o del grado de sustitución de, por lo menos, un excipiente, aumentará la extensión en la que la vía de paso aumenta de tamaño.

Un dispositivo según la presente invención puede comprender una o más vías de paso previamente formadas, incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más vías de paso previamente formadas. Solamente es necesario que las vías de paso previamente formadas, en conjunto, estén adaptadas de modo que permitan durante el uso la liberación regulada de ingredientes desde el núcleo.

El núcleo del dispositivo osmótico de la presente invención comprenderá un agente activo y un agente osmótico, y puede comprender, además, muchos otros materiales según se ha discutido en esta memoria. La cantidad de agente activo presente puede variar según se ha descrito anteriormente para la capa externa. En general, el agente activo está presente en una cantidad que varía desde 0,1 - 99,9% del peso del núcleo sin revestir. Los intervalos específicos pueden variar según el agente activo utilizado y el uso que se pretende dar al dispositivo osmótico.

Cuando el agente activo tiene una solubilidad limitada en el medio ambiente de uso, se añaden solutos o agentes osmóticos eficaces desde el punto de vista osmótico, es decir, osmagentes, capaces de solubilizarse total o parcialmente en el fluido. Estos osmagentes ayudan o bien a la suspensión o a la disolución del agente activo del núcleo. Los osmagentes ejemplares incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro sódico, cloruro de litio, cloruro magnésico, sulfato magnésico, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfito sódico, bicarbonato cálcico, sulfato sódico, sulfato cálcico, lactato cálcico, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa, succinato magnésico, succinato sódico, butirato sódico, fumarato sódico, bencenosulfonato sódico, toluenosulfonato sódico, metanosulfonato sódico, sus combinaciones y otros materiales similares o equivalentes que son conocidos ampliamente en la técnica. La patente de EE.UU, No. 4.077.407 otorgada a Theeuwes et al., cuya descripción total se incorpora en esta memoria por referencia, describe osmagentes adecuados.

Estos osmagentes pueden ser incorporados también al núcleo del dispositivo osmótico para regular la liberación de un agente activo existente en el mismo. Cuando el agente es (los componentes del núcleo son) solo parcial o incompletamente soluble en el fluido del medio ambiente de uso, puede ser liberado como una suspensión con tal que haya sido embebido o absorbido por el núcleo fluido suficiente para formar una suspensión. Cuando el agente activo es (los componentes del núcleo son) soluble en el fluido, el agente activo es liberado como un líquido.

También puede añadirse al núcleo del dispositivo uno o más osmopolímeros para ayudar a la distribución de agentes activos. Los osmopolímeros son bien conocidos de los expertos en la técnica de los dispositivos osmóticos y están bien descritos en las patentes y en la bibliografía científica. Los osmopolímeros que sirven de ejemplo incluyen polímeros hidrófilos que se hinchan por contacto con el agua. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o sintéticos. Como ejemplos de osmopolímeros se incluyen: poli(metacrilatos de hidroxialquilo) con peso molecular de 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona con peso molecular de 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos, complejos de polielectrolitos, poli(alcohol vinílico) de bajo acetato residual, opcionalmente reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, polímeros de N-vinil-lactamas, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímeros de bloques de polioxibutileno-polietileno, goma de algarrobo, geles poliacrílicos, geles de poliésteres, geles de poliurea, geles de poliéteres, geles de poliamidas, geles de polipéptidos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímeros carboxilados ácidos de carbopol que tienen pesos moleculares de 250.000 a 4.000.00, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros de indeno-anhídrido maleico reticulados, poliácidos acrílicos Good-Rite^{TM} que tienen pesos moleculares de 80.000 a 200.000, polímeros de poli(óxido de etileno) Polyox^{TM} que tienen pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de almidón y polisacáridos de polímeros acrilato Aqua-Keeps^{TM}. Estos materiales se hinchan o expanden hasta alcanzar un estado de equilibrio cuando se exponen a agua u otros fluidos biológicos. Este aumento de volumen se utiliza para impulsar físicamente hacia fuera al agente farmacéutico a través de las aberturas que han sido formadas en la pared, la cubierta o el revestimiento durante la fabricación. Un agente activo insoluble en agua es liberado, principalmente, en forma de partículas insolubles, que, por consiguiente, poseen una biodisponibilidad limitada. Osmopolímeros ejemplares están descritos en las patentes de EE.UU. No. 5.422.123, No. 4.783.337; No. 4.765.989, No. 4.612.008, No. 4.327.725, No. 4.609.374, No. 4.036.228, No. 4.992.278, No. 4.160.020 y 4.615.698. Los osmopolímeros, en general, se hinchan o aumentan de volumen en un grado muy alto, poniendo de manifiesto habitualmente un aumento de volumen de 2 a 60 veces. Los osmopolímeros pueden estar sin reticular o estar reticulados. Los polímeros hidrófilos que pueden hincharse están, en una realización, ligeramente reticulados, habiéndose formado las reticulaciones mediante enlaces covalentes o iónicos.

El dispositivo osmótico de la invención puede comprender también un adsorbente, antioxidante, un agente tampón, colorante, saborizante, un agente edulcorante, antiadherente, aglutinante, diluyente, excipiente para compresión directa, agente de desintegración, agente de deslizamiento, lubricante, agente de opacidad y/o agente de abrillantado.

Tal como se usa en esta memoria, el término "adsorbente" se entiende que significa un agente capaz de alojar otras moléculas sobre su superficie por medios físico o químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, carbón vegetal pulverizado y activado y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "antioxidante" se entiende que significa un agente que inhibe la oxidación y, por tanto, se utiliza para evitar el deterioro de preparaciones por el proceso de oxidación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico y metabisulfito sódico, así como otros materiales conocidos por lo expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente tampón" se entiende que significa un compuesto usado para resistir cambios de pH por dilución o por adición de un ácido o un álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, metafosfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico monobásico y citrato sódico, anhidro y dihidratado, y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente edulcorante" se entiende que significa un compuesto utilizado para comunicar dulzura a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa, así como otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "antiadherente" se entiende que significa un agente que evita la adherencia de los ingredientes de formulación de comprimidos a los punzones y troqueles de la máquina de comprimir durante el proceso de producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato magnésico, talco, estearato cálcico, behenato de glicerilo, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "aglutinante" se entiende que significa una sustancia que se utiliza para causar adherencia de las partículas de polvos en granulados para comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo, NuTab^{TM}) etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado, así como otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Cuando se necesita, puede incluirse también un aglutinante en el presente dispositivo. Los aglutinantes que sirven de ejemplo incluyen goma arábiga, goma tragacanto, gelatina, almidón, materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sus sales, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127) colágeno, albúmina, gelatina, materiales celulósicos en disolventes no acuosos, sus combinaciones y otros conocidos por los expertos en la materia. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímeros de polioxietileno-polipropileno, ésteres de polietileno, ésteres de sorbitán polioxietilénico, polióxido de etileno, sus combinaciones y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "diluyente" o "carga" se entiende que significa una sustancia inerte usada como carga para crear la masa deseada, las propiedades de flujo y las características de compresión deseadas para la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo ejemplo y sin limitación, fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato cálcico precipitado, sorbitol y almidón, y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión " excipiente para compresión directa" se entiende que significa un compuesto utilizado en formulaciones de comprimidos de compresión directa. Tales compuestos incluyen, a modo ejemplo y sin limitación, fosfato cálcico dibásico (por ejemplo, Ditab) y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

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Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente de deslizamiento" se entiende que significa agentes utilizados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para favorecer la capacidad de flujo de un granulado. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal, hidrogeles de silicio y otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "lubricante" se entiende que significa sustancias utilizadas en formulaciones de comprimidos para reducir el rozamiento durante el proceso de compresión. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc, así como otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente de opacidad" se entiende que significa un compuesto utilizado para hacer opaco el revestimiento de una cápsula o un comprimido. Puede emplearse solo o en mezcla con un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente de abrillantado" se entiende que significa un compuesto utilizado para comunicar un brillo atractivo a comprimidos revestidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cera carnauba y cera blanca, así como otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, la expresión "agente de desintegración" se entiende que significa un compuesto utilizado en formas farmacéuticas sólidas para favorecer la rotura de la masa sólida dando lugar a partículas de menor tamaño que se dispersan o disuelven con mayor rapidez. Los agentes de desintegración incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, almidones tales como almidón de maíz, fécula de patata, almidones de los mismos pregelatinizados y modificados, edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel), carboximetilcelulosa cálcica, celulosa poliacrílica potásica (por ejemplo, Amberlita), alginatos, almidón glicolato sódico, gomas tales como agar, goma guar, goma de algarrobo, goma karaya, pectina, goma tragacanto y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.

Tal como se usa en esta memoria, el término "colorante" se entiende que significa un compuesto utilizado para comunicar color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, F.D. and C., Rojo No 3, F.D. and C., Rojo No. 20, F.D. and C., Amarillo No. 6, F.D. and C., Azul No. 2, D. and C., Verde No. 5, D. and C., Anaranjado No. 5, D. and C., Rojo No. 8, caramelo y óxido férrico, rojo, otros colorantes de la F.D. and C., y agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bija, carmín, cúrcuma, pimentón, y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica. La cantidad de agente colorante que se emplea puede variar según se desee.

Tal como se usa en esta memoria, el término "saborizante" se entiende que significa un compuesto utilizado para comunicar un sabor (y con frecuencia olor) agradable a un preparado farmacéutico. Los agentes saborizantes, o saborizantes, de ejemplo incluyen aceites saborizantes sintéticos y aceites saborizantes aromáticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y así sucesivamente, y sus combinaciones. Estos agentes pueden incluir también aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de cítricos, que incluyen limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas que incluyen manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y así sucesivamente. Los sabores que han sido encontrados como particularmente útiles incluyen sabores de naranja, uva, cereza y de chicle, de los que se dispone en el comercio, así como sus mezclas. La cantidad de saborizante puede depender de diversos factores, que incluyen el efecto organoléptico deseado. Los sabores pueden estar presentes en cualquier cantidad deseada por los expertos en la técnica. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza, así como los sabores de frutos cítricos tales como el de naranja.

El dispositivo presente puede emplear también uno o más agentes tensioactivos o codisolventes conocidos comúnmente, que mejoran el humedecimiento o la desintegración del núcleo o las capas del dispositivo osmótico.

Se contempla que el dispositivo osmótico de la invención puede incluir también aceites, por ejemplo, aceites fijos tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isosteárico; y ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. También puede mezclarse con alcoholes, tal como etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerina y propilenglicol; con cetales de gliceroles, tal como el 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol; con éteres, tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y petrolato; con agua, o con sus mezclas; con o sin la adición de un tensioactivo, un agente de suspensión o un agente emulsionante, farmacéuticamente aceptables.

Pueden emplearse jabones y detergentes síntéticos como tensioactivos y como vehículos para composiciones detergentes. Los jabones adecuados incluyen sales de ácidos grasos de metales alcalinos, de amonio y de trietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefínicos, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefínicos, de éteres y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus mezclas.

Otros diversos componentes, no citados por otra parte anteriormente, pueden ser añadidos a la formulación presente para optimizar el perfil de liberación deseado de un agente activo incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, monoestearato de glicerilo, nilón, acetobutirato de celulosa, d,l-poli(ácido láctico), 1,6-hexanodiamina, dietilenotriamina, almidones, almidones derivatizados, monoglicéridos acetilados, coacervatos de gelatina, copolímeros de poli(estireno-ácido maleico), glicowax, cera de aceite de ricino, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerilo, polietileno, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), dimetacrilato de 1,3-butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato.

Ha de entenderse que los compuestos que se usan en la técnica de la formulación farmacéutica desempeñan, en general, una diversidad de funciones o fines. Por tanto, si un compuesto citado en esta memoria se menciona solamente una vez o se usa para definir más de un término o expresión en la misma, su finalidad o función no debe ser interpretada como limitada únicamente para el fin o fines o función o funciones que se mencionan.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria refiriéndose a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance de un criterio médico sólido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, proporcionados con una relación razonable entre beneficio y riesgo.

La cantidad de compuesto terapéutico incorporada en cada dispositivo ha de ser, por lo menos, una o más dosis unitarias, y puede seleccionarse según los principios de farmacia conocidos. Está contemplada específicamente una cantidad eficaz de compuesto terapéutico. Mediante la expresión "cantidad eficaz" ha de entenderse que, con respecto a los productos farmacéuticos, por ejemplo, se contempla una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico es la cantidad de un fármaco o de una sustancia farmacéuticamente activa suficiente para obtener la respuesta terapéutica requerida o deseada, o, en otras palabras, la cantidad suficiente para obtener una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente.

La expresión "forma farmacéutica unitaria" se usa en esta memoria para significar un dispositivo que contiene una cantidad del compuestos terapéutico, siendo dicha cantidad tal que una o más unidades previamente determinadas, pueden ser proporcionadas como una administración terapéutica única.

El dispositivo de la invención puede ser preparado según los métodos que se describen en esta memoria o aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, según un procedimiento de preparación, el agente activo y los excipientes que comprenden el núcleo pueden ser mezclados en forma sólida, semisólida o gelatinosa, humedecidos luego y tamizados a través de un tamiz especificado para obtener un granulado. Después se seca el granulado en un secador y se comprime, por ejemplo, mediante punzones para formar núcleos sin revestir. Los núcleos comprimidos y sin revestir son cubiertos después con una solución de materiales adecuados que comprenden la pared. Seguidamente, la pared que rodea a cada núcleo es perforada, por ejemplo, con un equipo láser para formar las vías de paso previamente formadas del modo descrito anteriormente. Si se desea, el dispositivo de la invención puede revestirse con una capa de acabado como se hace comúnmente en la técnica, para obtener el brillo, el color, el sabor u otras características estéticas. Los materiales adecuados para preparar la capa de acabado son bien conocidos en la técnica y se encuentran en las descripciones de muchas de las referencias bibliográficas citadas e incorporados en esta memoria por referencia.

La forma farmacéutica de la invención se utiliza en diversos métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos y/o síntomas, que responden a la terapia con venlafaxina. Por la expresión "que responden a la terapia con venlafaxina" se entiende que la frecuencia de que ocurra la sintomatología, el trastorno o la enfermedad indeseables, o su gravedad, disminuirá en un sujeto después de administrar una o más formas farmacéuticas de la invención durante un período de tiempo suficiente, por ejemplo, un día, 2-4 días, una semana, 2-3 semanas, un mes, 2-6 meses o más, obteniendo el resultado deseado.

Los síntomas, trastornos y/o enfermedades que responden a la terapia con venlafaxina incluyen, aun cuando no está limitado a ellos, trastornos afectivos tales como depresión, trastornos bipolares y maníacos, trastornos de falta de atención, trastornos de falta de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, trastornos de las funciones cerebrales, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, demencia, fibromialgia, agorafobia, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, el síndrome de Gilles de la Tourette, afecciones vasomotoras, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, trastornos de personalidad dudosa, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y trastornos afines.

La forma farmacéutica de venlafaxina de la invención mejora la eficacia y la conveniencia de los pacientes proporcionando una mejor tolerancia a dosificaciones más altas en lo que respecta a efectos adversos. El método proporciona un mejor perfil de seguridad en términos de trastornos gastrointestinales (náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, flatulencia), del sistema nervioso (somnolencia, sequedad de boca, vértigo, insomnio, nerviosismo, sueños anormales, temor), de sensaciones especiales (visión borrosa), trastornos urogenitales (eyaculación anormal, impotencia), cardiovasculares (hipertensión sostenida, destellos cálidos), del cuerpo como un todo (astenia), parámetros bioquímicos y sistemas dermatológicos (transpiración). Es decir, la forma farmacéutica de venlafaxina de la invención, mejora el perfil de los efectos secundarios al reducir la frecuencia de aparición o la gravedad de los efectos secundarios indicados. En general, el uso del dispositivo osmótico proporciona un método de tratamiento o de prevención de un trastorno, una enfermedad o síntomas que responden a la terapia con venlafaxina, en el que existe una menor incidencia de acontecimientos adversos en comparación con cualquier otro dispositivo osmótico. En algunos sujetos, el dispositivo osmótico proporciona una disminución de la incidencia de acontecimientos adversos que aparecen, generalmente, al comienzo de la terapia y durante la terapia crónica, en el que los acontecimientos adversos podrían conducir, en general, a interrumpir el tratamiento. En el estudio de los grupos de clasificación abierta, disposición aleatoria, paralelos, llevado a cabo según se describe en el Ejemplo 3, el perfil de seguridad del dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención mostró una frecuencia reducida de aparición o gravedad de nauseas, vómitos y/o vértigo.

En general, la venlafaxina puede administrarse en una dosis inicial de 37,5 mg/día durante 4 a 7 días, para permitir que los pacientes nuevos se ajusten a la medicación antes de aumentar la dosis en pacientes que no responden a la dosis inicial. Los aumentos de dosis se llevan a cabo en incrementos a intervalos de no menos de 4 días. El dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención puede proporcionar al paciente un esquema acelerado de dosificación para comenzar el tratamiento terapéutico, es decir, los intervalos de aumento de la dosificación son más cortos que los intervalos de dosificación permitidos por formas farmacéuticas de venlafaxina que liberan la venlafaxina según un perfil de liberación diferente. El dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención puede proporcional al paciente la posibilidad de recibir una dosis terapéutica mayor al comienzo del tratamiento terapéutico y/o una dosis máxima mayor, según sea necesario, evitando y/o disminuyendo el período de modificación de la dosificación.

Se conoce en la técnica que la venlafaxina (VFX) posee un metabolito farmacéuticamente activo, la O-desmetilvenlafaxina (OVX). El plan de tratamiento del dispositivo osmótico de la invención mejora la eficacia del comportamiento de la venlafaxina mediante la administración a un paciente de un plan de tratamiento más corto, que consigue respuestas terapéuticas en un período más rápido que si el paciente hubiera recibido otro plan de tratamiento con una forma farmacéutica diferente que contuviera la misma cantidad de VFX. Por tanto, las concentraciones eficaces plasmáticas se consiguen más rápidamente tanto para la VFX como para la ODV. De este modo, el dispositivo osmótico produce un comienzo de acción más rápido en comparación con cualquier otra forma farmacéutica que contenga venlafaxina, utilizada para tratar o prevenir cualquier trastorno, enfermedad o síntoma que responda al tratamiento terapéutico con venlafaxina. El período de latencia para el desarrollo de la actividad terapéutica es, generalmente, más corto mediante el uso de este dispositivo osmótico.

El estudio de biodisponibilidad descrito en el Ejemplo 2, se llevó a cabo para investigar el comportamiento farmacocinético de tres formulaciones de comprimidos osmóticos de 150 mg de venlafaxina del Ejemplo 1, que contenían 10% (formulación T1), 20% (formulación T2) y 30% (formulación T3) de cloruro sódico en el núcleo, respectivamente, en comparación con la del producto de referencia, Effexor XR de 150 mg (formulación R). Se extrajeron muestras de sangre antes de administrar las dosis y después de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12,14,16,20, 24, 28, 36, 48 y 72 horas después de administrar las dosis. Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y de su metabolito activo la o-desmetilvenlafaxina, fueron determinadas mediante un método de HPLC con detección por fluorescencia (límite de cuantificación, 1,0 ng/ml).

La Tabla 1 contiene los parámetros farmacocinéticos principales (media \pm DT, n=14) observados para la venlafaxina y su metabolito activo, que reflejan la extensión de la absorción por la medida del área bajo la curva, (AUC), la velocidad y la extensión de la absorción por la Cmax y la velocidad de absorción para el Tmax.

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(Tabla pasa a pagina siguiente)

TABLA 1

9

Las Figuras 3 y 4 muestran las curvas de concentración plasmática media-tiempo encontradas para la venlafaxina y su metabolito, respectivamente, proporcionadas por la administración de las formulaciones de ensayo T1, T2, T3 y la formulación de referencia, Effexor XR (R).

La Tabla 2 muestra las relaciones de ensayo-a- referencia e intervalos de confianza de 90% calculados desde los parámetros sometidos a transformación logarítmica después del análisis de la varianza (ANOVA) para diseños de cruzamiento.

TABLA 2

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La relaciones de ensayo-a-referencia pusieron de manifiesto una reducción estadísticamente importante de la Cmax para T1, T2 y T3 en comparación con la del producto comercial de referencia Effexor XR, sin diferencia estadísticamente significativa de la extensión de la absorción medida por AUC. Adicionalmente, se encontró un Tmax significativamente aumentado para la venlafaxina y su metabolito activo. Según los valores de Tmax encontrados en sujetos sanos, estas formulaciones osmóticas eran capaces de distribuir el fármaco a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon.

Una simulación en estado estacionario mediante superposición no paramétrica de curvas de dosis única, sugirió que los niveles terapéuticos de venlafaxina y su metabolito activo podrían alcanzarse por las formulaciones osmóticas T1, T2 y T3 con mucha reducción, hasta 3 veces, de las fluctuaciones máximo-mínimo de las concentraciones plasmáticas, como muestran la Tabla 3 y las Figuras 5 y 6.

TABLA 3

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Debido al perfil de liberación de VFX proporcionado por el dispositivo osmótico, éste puede producir menos interacciones entre fármacos que otro dispositivo osmótico que comprenda la misma cantidad de VFX pero que libere la VFX según un perfil diferente. Por tanto, a los pacientes puede administrarse conjuntamente venlafaxina y otro fármaco según sus necesidades terapéuticas al tiempo que reducir al mínimo la extensión de las interacciones entre fármacos. La demostración de esta ventaja se obtiene administrando a un sujeto dos combinaciones de formas farmacéuticas diferentes en puntos de tiempo diferentes: una primera combinación que comprende una primera forma farmacéutica y un dispositivo osmótico según la invención; y una segunda combinación que comprende la primera forma farmacéutica y otra forma farmacéutica que libera VFX según un perfil de liberación diferente del proporcionado por el presente dispositivo osmótico. Cuando se administra al sujeto la primera combinación, el sujeto experimenta menos interacciones entre fármacos que cuando se le ha administrado la segunda combinación.

La invención incluye un dispositivo osmótico para la administración combinada de venlafaxina y un segundo fármaco activo en una modalidad de liberación regulada desde el núcleo, por ejemplo, un antagonista de un receptor NMDA seleccionado entre el grupo que consiste en amantadina, memantina e ifenprodil. La administración conjunta de antidepresivos, tales como venlafaxina, con antagonistas de receptores NMDA, tales como amantadina, puede inducir una actividad antidepresiva más pronunciada que el tratamiento con antidepresivos solos (Rogóz et al., (Eur. Neuropsychopharmacol. 11, Suppl, 2, 547, P.1.23, 2001).

Los ejemplos que siguen no deben ser considerados exhaustivos, sino simplemente ilustrativos de solamente algunas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invención. Los métodos que se describen en esta memoria pueden ser seguidos para preparar dispositivos osmóticos según la invención.

Ejemplo 1

Comprimidos de dispositivo osmótico de venlafaxina.HCl, de potencias 75 y 150 mg, que comprendían el revestimiento A y 0, 20 y 52% de cloruro sódico en el núcleo, y comprimidos de dispositivo osmótico de venlafaxina.HCl de potencias 75 y 150 mg, que comprendían el revestimiento B y 0, 5, 10, 15 y 30% de cloruro sódico en el núcleo, fueron preparados por el método general que sigue. Hidrocloruro de venlafaxina (42,43 mg y 169,7 mg), un diluyente (0-150 mg), y un aglutinante (10-18 mg), fueron tamizados individualmente en primer lugar para obtener un tamaño uniforme usando un aparato Quadro Comil a menos de 1000 rpm, y luego se mezcló con cloruro sódico previamente molido usando un aparato Fitz Mill equipado con un tamiz 0020-0069 a menos de 800 rpm, en un granulador- mezclador durante hasta 25 minutos para formar una mezcla homogénea de polvos. El proceso de granulación se inició añadiendo una solución que contenía un plastificante de peso molecular bajo (2-15 mg) y un plastificante de peso molecular más alto (0-85 mg), en agua purificada para gránulos. La masa de granulación húmeda se tamizó a través de un Quadro Comil a una velocidad menor que 1000 rpm y luego los gránulos obtenidos se secaron en lecho estático a 50ºC para reducir la humedad. Seguidamente, los gránulos secos se molieron utilizando un Quadro Comil con un tamiz R991 \mu a menos de 2.000 rpm para obtener una disminución de tamaño. Después, se añadió una mezcla de agente de deslizamiento (0,2-5 mg) y un lubricante (1-7 mg), previamente tamizada a través de un tamiz de malla 100, y se mezcló durante 15 minutos aproximadamente. La mezcla resultante se comprimió en una máquina de comprimir con punzones de 8,0 mm de diámetro obteniendo núcleos sin revestir. El peso medio de los núcleos sin revestir de la potencia de 75 mg estaba, aproximadamente, entre 210 y 300 mg. El peso medio de los núcleos sin revestir de la potencia de 150 mg estaba, aproximadamente, entre 310 y 300 mg.

Los núcleos sin revestir de la potencia de 75 mg fueron revestidos luego con el revestimiento A preparado del modo siguiente: una solución que contenía éster de celulosa 1 (11-18,5 mg), éster de celulosa 2 (6,5-12 mg) y plastificante de peso molecular bajo (1-3 mg) en el seno de una mezcla de cloruro de metileno y metanol, para formar núcleos revestidos con una membrana semipermeable. El revestimiento de membrana pesó, aproximadamente, entre 24 y 28,14 mg.

Los núcleos sin revestir de la potencia de 150 mg fueron revestidos luego con el revestimiento B preparado del modo siguiente: una solución que contenía éster de celulosa 1 (4,5-8 mg), éster de celulosa 2 (15-20 mg), y un plastificante de peso molecular bajo (1-3 mg) en el seno de una mezcla de acetona y agua purificada, para formar núcleos revestidos con una membrana semipermeable. El revestimiento de membrana pesó, aproximadamente, entre 21,50 y 27,9 mg.

La capa de membrana semipermeable de cada núcleo se perforó después con un equipo láser para formar al menos una vía de paso de 0,2-0,8 mm a través de la capa semipermeable.

En una realización, el aglutinante está seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, polisacárido, arcilla bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol y poli(óxido de etileno); el éster de celulosa está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, acilato de celulosa, un éster de ácido graso de celulosa, y acetoftalato de celulosa; el plastificante está seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol, un polímero de peso molecular bajo, un éster citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo y sebacato de dibutilo; el lubricante está seleccionado entre el grupo que consiste en estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc; el diluyente está seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato cálcico dibásico, y carbonato cálcico; y el agente de deslizamiento está seleccionado entre el grupo que consiste en sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal e hidrogeles de silicio.

Ejemplo 2

El método general que sigue se usa para administrar tres dispositivos osmóticos diferentes que contienen venlafaxina, del Ejemplo 1, a pacientes humanos y para evaluar su comportamiento in vivo. La biodisponibilidad del dispositivo osmótico se evalúa empleando un estudio farmacocinético aleatorio, cruzado, de una sola dosis, con un período de interrupción del tratamiento de una semana. Tres formulaciones de comprimidos osmóticos de 150 mg de potencia de venlafaxina, según el Ejemplo 1, y que contenían, respectivamente, 10% (formulación T1), 20% (formulación T2) y 30% (formulación T3), de cloruro sódico en el núcleo, fueron comparadas con el EFFEXOR XR. Sujetos sanos hospitalizados (no fumadores, de edades entre 21 - 50 años) fueron distribuidos al azar en grupos del mismo tamaño. Cada uno de los grupos recibió las formulaciones citadas, una por período. Se extrajeron muestras de sangre periódicamente desde las 0 hasta 48 horas después de la administración, y se obtuvieron partes alícuotas de plasma inmediatamente, manteniéndolas a -20ºC para su análisis posterior por HPLC para determinar los contenidos de VFX y ODV. Los parámetros farmacocinéticos que siguen fueron calculados a partir de las curvas de concentraciones plasmáticas para cada una de las formulaciones y cada sujeto: área bajo la curva desde 0-48 horas (AUC_{0-t}) extrapolada a infinito (AUC_{0-inf.}); concentración plasmática máxima de VFX y ODV (C_{max}); y tiempo necesario para alcanzar la C_{max} (T_{max}). Se llevaron a cabo comparaciones estadísticas usando Análisis de la Varianza (ANOVA) para el diseño de crizamiento. La seguridad se evaluó mediante examen físico, signos vitales, exámenes de laboratorio, electrocardiogramas, medidas de la presión sanguínea ambulatoria, y registros de acontecimientos adversos. Específicamente, se calculó la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales, del sistema nervioso, urogenitales, cardiovasculares y dermatológicos.

Una Cmax más baja o un Tmax mayor para la VFX o la ODV, o una menor incidencia de acontecimientos adversos entre el dispositivo osmótico de venlafaxina del Ejemplo 1 y el EFFEXOR XR, es indicativo de la mejoría de la formulación.

Ejemplo 3

Se llevó a cabo un estudio de grupos paralelos, distribuidos al azar, de calificación abierta, en pacientes adultos para comparar el perfil de seguridad del dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención frente al Effexor XR.

Se administró a pacientes con diagnóstico de Trastorno Afectivo Mayor basado en DSM IV, el dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención de la potencia de 150 mg y Effexor XR de potencia 150 mg, durante cuatro semanas, para ambas formas farmacéuticas.

Se llevaron a cabo evaluaciones de seguridad en base semanal, tomando en consideración, especialmente, la aparición de náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, somnolencia, sequedad de boca, vértigo insomnio, nerviosismo, temor, visión borrosa, eyaculación anormal, impotencia, disfunción sexual, hipertensión mantenida, sofocos de calor, astenia y/o transpiración.. Se usaron escalas normalizadas para la medida de cada parámetro.

Se usaron la Escala Análoga Visual 0-100 mm y la categoría Likert de 5 puntos para calificar las náuseas, anorexia, vértigo, sequedad de boca y transpiración. Para los trastornos sexuales se usó el Rush Sexual Inventory (cuestionario SI-NO con cinco Escalas Análogas Visuales) La Escala Athens se empleó para el insomnio y la Escala de Sopor de Epworth para calificar la somnolencia.

Una menor incidencia de cualquiera de los acontecimientos adversos citados, interrupción y/o abandonos debido a asuntos de seguridad, es indicativa de una mejoría del perfil de seguridad del dispositivo osmótico.

Ejemplo 4

El procedimiento operatorio que sigue se usó para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contenían venlafaxina (potencia 150 y 200 mg) y amantadina (potencia 100 mg) en capas apiladas, separadas, en el núcleo del dispositivo osmótico. Las formulaciones de dispositivos osmóticos contenían los ingredientes siguientes en las cantidades indicadas:

12

El hidrocloruro de venlafaxina, el hidrocloruro de amantadina, el manitol, la celulosa microcristalina PH 101 y la povidona K-90 fueron tamizados primeramente, individualmente, para obtener un tamaño uniforme usando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, en un granulador-mezclador durante hasta 5 minutos para formar una mezcla homogénea de polvos.

El proceso de granulación se inició mediante la adición gradual de agua purificada a la mezcla de polvos, mezclando continuamente, para cambiar la consistencia de los ingredientes pulverulentos secos a la de gránulos. La masa de granulación húmeda se tamizó a través de un Quadro Comil a una velocidad menor que 500 rpm, y luego se secó en lecho estático a 50ºC para disminuir la humedad. A continuación, los gránulos secos fueron molidos usando un Quadro Comil con un tamiz R991 \mu a menos de 1000 rpm, para reducir el tamaño.

Luego, se añadió una mezcla de estearato magnésico y dióxido de silicio coloidal, previamente tamizada a través de un tamiz de 40 mallas, y se mezcló durante 5 minutos aproximadamente. La mezcla resultante se comprimió en una máquina de comprimir con punzones de 10,5-12 mm de diámetro formando núcleos sin revestir. El peso medio de los núcleos sin revestir estaba, aproximadamente, entre 450 y 650 mg.

Se preparó una composición de revestimiento osmótica del modo siguiente: se mezclaron en el seno de acetona y agua purificada el éster de celulosa y el polietilenglicol. La mezcla se pulverizó sobre los núcleos sin revestir obteniendo núcleos revestidos. El revestimiento de membrana de cada núcleo fue perforado luego con un equipo láser para formar por lo menos una vía de paso de 0,2-0,8 mm a través de la capa semipermeable.

La composición de revestimiento final se preparó del modo siguiente: se mezcló con agua el Opadry. La mezcla se pulverizó sobre los núcleos sin revestir obteniendo los núcleos revestidos.

Claims (15)

1. Un dispositivo osmótico que comprende:

Un núcleo unitario que comprende hidrocloruro de venlafaxina como sal de fármaco, uno o más excipientes y cloruro sódico como sal osmótica, en el que la relación en peso de hidrocloruro de venlafaxina a sal osmótica varía desde 0,35:1 a 150:1, y la sal osmótica está presente al 10%, 15%, 20%, 30% ó 52% en peso del núcleo; y

una membrana que rodea al núcleo y que tiene a su través una o más vías de paso;

en el que la sal de fármaco es liberada a través de la una o más vías de paso según un perfil de liberación regulada sigmoideo, opcionalmente en el que la liberación del hidrocloruro de venlafaxina es retardada durante un período de tiempo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio ambiente acuoso de uso, y en el que la sal de fármaco y la sal osmótica poseen un ion común.

2. El dispositivo osmótico según la reivindicación 1. en el que los cristales del cloruro sódico no están revestidos con acetobutirato de celulosa.

3. El dispositivo osmótico según las reivindicaciones 1 a 2, en el que la membrana tiene una porosidad o permeabilidad regulada adaptada para cooperar con el cloruro sódico proporcionado un perfil de liberación del hidrocloruro de venlafaxina determinado previamente.

4. El dispositivo osmótico según las reivindicaciones 1 a 3, para tratar o prevenir un trastorno, una enfermedad o síntomas seleccionados entre el grupo que consiste en depresión, trastornos bipolares y maníacos, trastornos de falta de atención, trastornos de falta de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, trastornos de las funciones cerebrales, obesidad y ganancia de peso, incontinencia, demencia, fibromialgia, agorafobia. trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, el síndrome de Gilles de la Tourette, afecciones vasomotoras, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, trastornos dudosos de la personalidad, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome de Shy Drager y síndrome de Raynaud.

5. El dispositivo osmótico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para disminuir la presencia o la gravedad de efectos secundarios observados en el mismo sujeto al que se ha administrado otra forma farmacéutica que comprende, sustancialmente, la misma cantidad de hidrocloruro de venlafaxina pero que libera el hidrocloruro de venlafaxina según un perfil de liberación diferente, en el que los efectos secundarios son náuseas, estreñimiento, anorexia, vómitos, flatulencia, somnolencia, sequedad de boca, vértigo, insomnio, nerviosismo, sueños anormales, temor, visión borrosa, eyaculación anormal, impotencia, disfunción sexual, hipertensión sostenida, destellos de calor, astenia y/o transpiración.

6. El dispositivo osmótico según las reivindicaciones 1 ó 3, que comprende, además, un segundo fármaco activo en el núcleo.

7. El dispositivo osmótico según la reivindicación 6, en el que el segundo fármaco activo es amantadina.

8. El dispositivo osmótico según la reivindicación 1, en el que la membrana semipermeable comprende un éster de celulosa y un plastificante.

9. El dispositivo osmótico según la reivindicación 8, en el que el éster de celulosa está seleccionado entre el grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa y mono-, di- y tri-aroilatos de celulosa.

10. El dispositivo osmótico según la reivindicación 8, en el que el plastificante está seleccionado entre polímeros de peso molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que poseen grupos hidroxilo alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres de glicoles, polipropilenglicol, polímeros de varios bloques, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de peso molecular bajo, plastificantes del tipo de ésteres citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina.

11. El dispositivo osmótico según la reivindicación 8, en el que el éster de celulosa es acetato de celulosa (CA) y el plastificante es polietilenglicol (PEG).

12. El dispositivo osmótico según la reivindicación 11, en el que la relación de acetato de celulosa a polietilenglicol varía desde 50 a 99% en peso de CA: 50 a 1% en peso de PEG, y, aproximadamente, 95% en peso de CA: y aproximadamente, 5% en peso de PEG.

13. El dispositivo osmótico según la reivindicación 1, en el que el hidrocloruro de venlafaxina está presente en una potencia de 37,5, 75 ó 150 mg.

14. El dispositivo osmótico según la reivindicación 1, que comprende:

un núcleo unitario que comprende: hidrocloruro de venlafaxina presente en una potencia de 37,5 mg, 75 mg ó 150 mg; cloruro sódico presente en 10% a 52% en peso del núcleo; diluyente presente en 0 - 150 mg; aglutinante presente en 10-18 mg; plastificante de peso molecular bajo presente en 2 - 15 mg; plastificante de peso molecular mayor presente en 0 - 85 mg; agente de deslizamiento presente en 0,2 - 5 mg; y lubricante presente en 1 - 7 mg;

una membrana que rodea al núcleo, que tiene por lo menos una vía de paso de 0,2-0,8 mm a su través, y que comprende dos ésteres de celulosa y un plastificante, en la que: a) el primer éster de celulosa está presente en 11-18,5 mg, el segundo éster de celulosa está presente en 6,5-12 mg, y el plastificante está presente en 1-3 mg, y la membrana pesa 24-28,14 mg; o b) el primer éster de celulosa está presente en 4,5-8 mg, el segundo éster de celulosa está presente en 15-20 mg, y el plastificante está presente en 1-3 mg, y la membrana pesa 21,5 a 27,9 mg.

15. El dispositivo osmótico según la reivindicación 14, en el que:

el aglutinante está seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, polietilenglicol, goma guar, un polisacárido, arcilla bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilenglicol y poli(óxido de etileno):

el éster de celulosa está seleccionado entre el grupo que consiste en acetato de celulosa, acilato de celulosa, un éster de ácido graso de celulosa, y acetoftalato de celulosa;

el plastificante está seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol, un polímero de peso molecular bajo, un éster citrato, triacetina, propilenglicol, glicerina, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo. glicolato de etilo y sebacato de dibutilo;

el lubricante está seleccionado entre el grupo que consiste en estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc;

el diluyente está seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato cálcico dibásico y carbonato cálcico; y

el agente de deslizamiento está seleccionado entre el grupo que consiste en sílice coloidal, almidón de maíz. talco, silicato cálcico, silicato magnésico, silicio coloidal, y un hidrogel de silicio.