MX2008008487A

MX2008008487A - Comprimido multicapa con combinacion de triple liberacion

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Publication number: MX2008008487A
Application number: MXMX/A/2008/008487A
Authority: MX
Inventors: Glenn A Meyer; Marcelo A Ricci; Marcelo A Coppari; Fernando G Toneguzzo; Ana C Pastini; Gustavo A Fischbein
Original assignee: Osmotica Corp
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2008-06-27
Publication date: 2008-09-26

Abstract

Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un comprimido multicapa (1) que comprende dos capas externas que contienen fármaco (2 y 3) en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral (4) y sobre lados opuestos de la forma de dosificación oral (4) que provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. En una modalidad de la invención, la forma de dosificación es un dispositivo osmótico, en otra modalidad de la invención, la forma de dosificación es un núcleo recubierto gastrorresistente. En aún otra modalidad de la invención, la forma de dosificación es un comprimido matricial. En una modalidad diferente, la forma de dosificación es una cápsula dura.

Description

COMPRIMIDO MULTICAPA CON COMBINACIÓN DE TRIPLE LIBERACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral y en lados opuestos de la forma de dosificación oral que provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son conocidos los comprimidos multicapa que proporcionan diferentes perfiles de liberación para una o más fármacos diferentes. La Patente Estadounidense No. 4,999,226 otorgada a Schock y col. revela un comprimido multicapa que posee dos capas diferentes que contienen fármaco separadas por una capa que comprende un excipiente farmacéuticamente inerte. La capa inerte proporciona una capa barrera entre las capas de fármaco, con el fin de resolver los problemas asociados a las incompatibilidades físicas y químicas entre los fármacos . La Patente Estadounidense No. 5,342,627 otorgada a Glaxo Canadá Inc. revela un dispositivo para la liberación de al menos una sustancia activa en un medio fluido por disolución que comprende una cobertura, la cual es impermeable a la sustancia activa y al fluido, o es hinchable o soluble lentamente en dicho fluido, que posee al menos una apertura y que define una cavidad formada, estando la cavidad rellena por un núcleo formado que comprende la sustancia activa. La composición de la cobertura se comprime sobre el núcleo preformado de la sustancia activa. La configuración geométrica del núcleo cubierto por compresión controla el perfil de liberación de los fármacos . El dispositivo puede estar provisto de un recubrimiento externo soluble el cual proporciona un retraso inicial antes que comience la liberación de la sustancia activa, o alternativamente, proporciona una dosis inmediata de la sustancia activa. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020128251 otorgada a GlaxoSmithKIine revela una formulación de comprimido en capas que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta. El comprimido en capas puede poseer dos capas , o dos capas con el agregado de una o más capas barrera, como también una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede poseer un contenido de material activo, y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, la cual se desintegra inmediatamente en contacto con agua o un medio acuoso para liberar su contenido de material activo. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20040115265 otorgada a Bristol Meyers Squibb revela un comprimido multicapa que incluye dos capas que contienen fármaco separadas por una capa barrera intermedia para minimizar la interacción de los fármacos. La Patente Estadounidense No. 6,660,299 otorgada a Beecham Pharmaceuticals Limited revela un comprimido multicapa que consiste de una capa de liberación lenta, una capa de liberación rápida y opcionalmente una capa barrera, la cual puede estar ubicada entre las respectivas primera y segunda capas, y/o sobre una o más de las superficies externas de la primera y segunda capa, por ejemplo las caras finales de las capas de un comprimido substancialmente cilindrico. El comprimido que consiste de una capa de liberación inmediata y una de liberación lenta puede estar opcionalmente recubierto por una capa de recubrimiento. La capa barrera está diseñada para conservar suficiente integridad física al menos hasta completar o substancialmente completar la liberación del fármaco. SCOLR Pharma, Inc. (Bellevue, Wash.) ha presentado una solicitud a la Oficina de Patentes de los Estados Unidos sobre un Comprimido de Capas Múltiples Asimétrico para Liberación Controlada. Según se informa, la tecnología se diseña para trabajar con uno solo o múltiples ingredientes y/o fármacos, permitiendo que esos ingredientes/fármacos sean programados para la liberación a velocidades preseleccionadas y/o en regiones preseleccionadas dentro del cuerpo. SkyPharma ofrece el comprimido de combinación GEOMATRIX™, el cual es un comprimido multicapa de liberación bimodal realizada por compresión. El comprimido GEOMATRIX™ comprende dos capas barreras opuestas que modulan la liberación de fármaco desde una capa intermedia para proporcionar una liberación controlada de fármaco desde la capa intermedia (Conté y col., Pharm. Technol . 22, No. 3, 174-82, 1998). Esta tecnología se describe con mayor profundidad en la Patente Estadounidense No. 4,839,77 otorgada a Jagotec AG. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,738,874; 6,183,778 y 6,294,200 otorgadas a Jagotec AG revelan formulaciones de comprimidos multicapa. El comprimido de combinación SMARTRIX™ (www.smartrix.com) es un comprimido multicapa de liberación bimodal que posee una capa de liberación controlada que contiene fármaco, que contiene un primer fármaco, ubicada entre dos capas apiladas que se erosionan rápidamente, de las cuales una o ambas contiene un segundo fármaco diferente. La capa intermedia posee una superficie bicóncava mientras que las capas superior e inferior poseen una capa convexa que se acopla a la capa intermedia y una superficie externa plana. La forma de la(s) superficie (s) entre las capas puede variarse para proporcionar perfiles específicos de liberación de fármaco desde el núcleo. La Publicación Internacional No. WO 03/105809 revela un comprimido de dos capas que contiene pioglitazona en forma de liberación inmediata y metformina en forma de liberación prolongada. La Publicación Internacional No. WO 03/101431; la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20030092724, y la Patente Estadounidense No. 6,372,255 revelan un comprimido bicapa que posee una capa de liberación inmediata y una capa de liberación controlada. La Solicitud de Patente Japonesa No. 1989-287048, la Solicitud de Patente Francesa No. 1999-0000625, la Patente Estadounidense No. 5,637,320, y Omori y col. ( Pharm. Tech . Jpn, 2001, 17(9), pp. 1429-1432,1435-1441) revelan formulaciones en capas que proporcionan liberación inmediata y lenta de fármaco. La Solicitud de Patente Europea EP 1260216 revela un comprimido concéntricamente bicapa que comprende una primera porción que posee al menos una capa externa discreta que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración intraoral, y una segunda porción ubicada dentro de dicha primera porción que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración oral y que se puede liberar e ingerir oralmente por un paciente después de que la capa externa se ha desintegrado o disuelto intraoralmente . La segunda porción puede proveer de liberación inmediata o liberación sostenida de un ingrediente farmacéuticamente activo. La Solicitud de Patente Japonesa No. 1996-211279 revela un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas. Las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidenses Nos. 20040253311 y 20040186184 revelan un comprimido multicapa que posee una combinación de un descongestivo y un antihistamínico. La Publicación Internacional No. WO 04/064815 revela un comprimido de tres capas que posee una capa de liberación inmediata de famotidina, una capa de liberación inmediata de aspirina y una capa de liberación lenta de famotidina. La Patente Estadounidense No. 5,093,200 revela un comprimido multicapa que posee una capa de liberación rápida, una capa de liberación lenta y una capa de un estearato metálico entre las otras dos capas.

La Patente Estadounidense No. 5,681,583 revela un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas para liberación rápida, controlada y gradual. Las Patentes Estadounidenses No. 5,395,626 y 5,474,786 revelan partículas multicapa que comprenden recubrimientos concéntricos para proporcionar liberación inmediata y sostenida de fármaco. La Patente Estadounidense No. 5,968,554 otorgada a Beiman y col. revela un sistema de liberación que contiene un núcleo que comprende un agente farmacéutico activo, un recubrimiento entérico sobre el núcleo que comprende un polímero con solubilidad en agua dependiente del pH, un segundo recubrimiento del agente farmacéutico activo, y después un recubrimiento que es soluble en los jugos gástricos. La Patente Estadounidense No. 5,162,117 otorgada a Schering Corporation describe un comprimido de dos pulsos de flutamida diseñada para proporcionar una dosis de liberación inmediata y una segunda dosis retrasada de manera pulsátil en el tracto gastrointestinal. El primer pulso está contenido en una capa de liberación inmediata mientras que el segundo pulso se obtiene desde un núcleo que contiene una dispersión sólida de flutamida en un portador. Los pulsos están separados por una capa de película de un recubrimiento entérico que representa un 4-15% porcentaje en peso del núcleo. Las Patentes Estadounidenses Nos. 6,238,699 y 6,756,056 revelan un sistema oral de liberación de fármacos antiparkinsonianas que consiste de carbidopa y levodopa en compartimentos de liberación inmediata y sostenida. Una capa externa, que comprende una composición de liberación inmediata que comprende carbidopa y levodopa, está separada por una capa intermedia de excipientes de la capa núcleo que comprende una composición de liberación sostenida que comprende carbidopa y levodopa Otras patentes que revelan una forma de dosificación de liberación controlada que contiene levodopa y carbidopa, la cual requiere componentes de liberación controlada y de liberación inmediata, incluyen las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidenses Nos. 20030224045, 20030228360, 20030031707, y 20040166159, y la Publicación Internacional No. WO 00/15197. Son conocidos los dispositivos osmóticos multicapa que proveen de liberación controlada de un fármaco desde un núcleo y una liberación rápida/inmediata de fármaco desde un recubrimiento externo. Las Patentes Estadounidenses Nos. 6,004,582, 6,521,255, 6,569,456, 6,572,890, 6,599,532, 6,605,302, 6,613,357, y las Publicaciones Internacionales Nos. WO04/056335 y WO04/087095 otorgadas a Osmótica Corp. revelan varias modalidades de dispositivos osmóticos multicapa, donde un núcleo osmótico es rodeado por una composición de liberación inmediata o rápida que contiene fármaco . Thombre y col.. (J. Controlled Reléase 94(1), 75-89, 2004) revela un dispositivo osmótico que posee un núcleo monolítico, bicapa o tricapa. La Patente Estadounidense No. 4,576,604 otorgada a Alza Corporation revela varias modalidades diferentes de un dispositivo osmótico que posee un fármaco en el núcleo y al menos una lámina alrededor del núcleo. La Patente Estadounidense No. 4,801,461 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica que comprende pseudoefedrina en el núcleo, una envoltura semipermeable que rodea al núcleo que comprende cantidades variables de acetato de celulosa o triacetato de celulosa y cantidades variables de hidroxipropilcelulosa, un pasaje en la envoltura para la liberación del fármaco desde el núcleo y, opcionalmente, una lámina sobre el exterior de la envoltura que comprende pseudoefedrina. La Patente Estadounidense No. 4,810,502 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica para la liberación de pseudoefedrina (Ps) y bromfeniramina (Br) que comprende un núcleo que contiene Ps y Br, una envoltura que rodea al núcleo que comprende acilato de celulosa e hidroxipropilcelulosa, un pasaje en la envoltura para la liberación del fármaco, y una lámina sobre el exterior de la envoltura que comprende Ps, Br y al menos uno de hidroxipropilcelulosa o hidroxipropil metilcelulosa, y poli (óxido de etileno) para mejorar la integridad mecánica y la farmacocinética de la envoltura. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,057,321 y 5,128,145 otorgadas a Alza Corporation revelan una forma de dosificación que comprende una envoltura que rodea a un compartimiento, la envoltura que comprende al menos en parte una composición polimérica semipermeable permeable al pasaje de fluido y substancialmente impermeable al pasaje de fármaco; una capa en el compartimiento que comprende una formulación que comprende una cantidad unitaria de dosificación de un fármaco para la ejecución de un programa terapéutico y una maltodextrina; una capa en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para embeber, y absorber fluido para aumentar en tamaño para empujar la formulación de fármaco-maltodextrina desde la forma de dosificación, y al menos un pasaje en la envoltura para la liberación del fármaco. En una modalidad una lámina de liberación inmediata es comprimida o aero pulverizada alrededor de la superficie externa del dispositivo de liberación para producir un recubrimiento de liberación inmediata . Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,190,763, 5,192,550, 5,221,536 y 6,217,905 otorgadas a Alza Corporation revelan una forma de dosificación que comprende: una envoltura que rodea a un compartimiento, la envoltura que comprende al menos en parte una composición polimérica semipermeable permeable al pasaje de fluido y substancialmente impermeable al pasaje de un fármaco antiparkinsoniano; una capa en el compartimiento que comprende una formulación que comprende una cantidad unitaria de dosificación de un fármaco antiparkinsoniano para la ejecución de un programa terapéutico; una capa en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para embeber y absorber fluido para empujar la formulación antiparkinsoniana desde la forma de dosificación; y, al menos un pasaje en la envoltura para la liberación del fármaco antiparkinsoniano. En una modalidad una lámina de liberación inmediata es comprimida o aero pulverizada alrededor de la superficie externa del dispositivo de liberación para producir un recubrimiento de liberación inmediat . La Patente Estadounidense No. 5,558,879 otorgada a Andrx Pharmaceuticals revela un comprimido de liberación controlada para fármacos solubles en agua en los que se forma un pasaje en el ambiente de uso, por ejemplo, el tracto Gl de una persona que recibe la formulación. El comprimido de liberación controlada consiste de un núcleo, un recubrimiento de membrana de capa dual alrededor del núcleo, y un recubrimiento externo de liberación inmediata que contiene un fármaco y un polímero soluble en agua. La Patente Estadounidense No. 5,681,584 otorgada a Alza Corporation revela un dispositivo de liberación de fármaco de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene un fármaco, un agente osmótico opcional y excipientes opcionales, una camisa de liberación retrasada que comprende al menos uno de un aglutinante, un agente osmótico y un lubricante que rodea al núcleo, una membrana semipermeable que rodea a la camisa de liberación retrasada y que opcionalmente posee un pasaje, una capa que contiene fármaco ya sea por fuera de la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y la camisa de liberación retrasada, y un recubrimiento entérico opcional ya sea por fuera de la capa que contiene fármaco, entre la capa que contiene fármaco y la membrana semipermeable, o por fuera de la membrana semipermeable cuando la capa que contiene fármaco está entre la camisa de liberación retrasada y la membrana semipermeable . La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 20050025831 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica que comprende un núcleo comprimido longitudinalmente que contiene una pluralidad de capas donde el fármaco está contenido en al menos una capa y al menos una de las otras capas comprende un polímero apropiado expandible en fluido, una envoltura semipermeable que rodea a dicho núcleo comprimido longitudinalmente con lo cual se forma un compartimiento que posee un gradiente osmótico para dirigir fluido desde un ambiente fluido externo, que contacta dicha envoltura semipermeable, hacia dicho compartimiento, y un orificio formado a través de dicha envoltura semipermeable y hasta dicho núcleo comprimido longitudinalmente para permitir al fármaco ser liberado desde el interior de dicho compartimiento en dicho ambiente fluido externo. Las formas de dosificación pueden comprender adicionalmente una dosis de fármaco de liberación inmediata. La Patente Estadounidense No. 6,544,554 otorgada a Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha revela una formulación que posee un núcleo de fármaco rodeado por una capa de control de liberación para presentar un mecanismo por el cual el fármaco en el núcleo se libera rápidamente después de un retraso predeterminado en el tiempo. La formulación también posee una porción de fármaco de liberación rápida proporcionada en el exterior de la capa de control de liberación de manera que el fármaco puede ser liberado más de una vez a intervalos después de una sola dosificación. Además la invención se relaciona con una formulación que incorpora una pluralidad de fármacos en un núcleo y en una o más capas de liberación de fármaco de manera que diferentes ingredientes activos pueden liberarse a diferentes tiempos. Mientras que el arte previo revela una amplia variedad de comprimidos orales multicapa, el arte previo no revela un comprimido multicapa con combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Así, existe una necesidad de un sistema de liberación de fármaco que provea una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. Tal sistema podría mejorar la adhesión del paciente a un régimen de fármaco u ofrecer oportunidades de tratamiento que de otra manera no son alcanzables.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención pretende proveer una mejora en relación con las formas de dosificación conocidas en el arte . Algunas modalidades de la invención proveen un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral y sobre lados opuestos de la forma de dosificación oral tal que el comprimido provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo.

Otro aspecto de la invención provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico que comprende un núcleo recubierto con una membrana semipermeable que posee al menos un pasaje preformado a través de la misma y sobre lados opuestos del dispositivo osmótico. Un comprimido con combinación de liberación que comprende: a) una primera composición comprimida de liberación rápida que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco; b) una segunda composición comprimida de liberación extendida que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco y un modificador de la velocidad de liberación; y c) una composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta, donde dicha composición comprende un núcleo que contiene fármaco y que está rodeado por un recubrimiento; donde la primera composición comprimida y la segunda composición comprimida se oponen una a la otra, están en contacto directo con la composición intermedia que contiene fármaco, en arreglo apilado con respecto a la composición intermedia que contiene fármaco, y dispuestas en caras o superficies opuestas de la composición intermedia que contiene fármaco, por lo que el comprimido provee tres perfiles diferentes de liberación de agente activo.

La composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta puede ser un dispositivo osmótico que comprende un núcleo rodeado por una membrana que posee un pasaje preformado a través de la misma. La membrana puede ser una membrana semipermeable, una membrana microporosa, o una membrana impermeable. Dependiendo de la manera en la que el dispositivo osmótico es manufacturado, el pasaje preformado puede estar o no bloqueado. Cuando el pasaje preformado está bloqueado por la primera o segunda composición comprimida, la liberación inicial de fármaco desde el núcleo es retrasada por al menos un período de aproximadamente 10 min. La composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta puede ser una cápsula que comprende una envoltura que encierra una composición que contiene fármaco. La envoltura puede o no comprender al menos un pasaje preformado. La envoltura puede ser erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso. La composición que contiene fármaco dentro de la envoltura comprende opcionalmente un modificador de la velocidad de liberación, de lo contrario, la envoltura es una envoltura de control de la velocidad de liberación. La composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta puede ser un núcleo recubierto gastrorresistente que comprende un recubrimiento gastrorresistente que rodea a una composición que contiene fármaco. El núcleo puede comprender un material de control de la velocidad de liberación. Un núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de fármaco más abajo de la región gástrica luego de la administración oral del comprimido a un sujeto. Por ejemplo, el núcleo recubierto gastrorresistente puede adaptarse para la liberación de fármaco en el intestino o colon luego de la administración oral del comprimido a un sujeto. El comprimido multicapa comprende un fármaco, o dos, tres, cuatro o más fármacos diferentes. En cada caso, la identidad del fármaco en una capa es independientemente seleccionada de cualquier fármaco farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cada composición que contiene fármaco puede comprender un fármaco diferente del fármaco en cualquier otra composición presente que contiene fármaco. Alternativamente, dos composiciones que contienen fármaco pueden comprender el mismo fármaco y la tercera composición que contiene fármaco puede comprender un fármaco. En otra modalidad, un fármaco en la primera composición comprimida es diferente a un fármaco en la segunda composición comprimida, donde opcionalmente, un fármaco en la primera composición comprimida es diferente a un fármaco en el núcleo que contiene fármaco, donde, opcionalmente, un fármaco en la segunda composición comprimida es diferente a un fármaco en el núcleo que contiene fármaco. En otra modalidad, un fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en el núcleo que contiene fármaco. En aún otra modalidad, la primera composición comprimida comprende dos fármacos diferentes, el núcleo comprende un tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga de cualquiera de los tres fármacos diferentes. Otra modalidad provee la primera composición comprimida que comprende una carga de cada uno de dos fármacos diferentes, el núcleo que comprende una carga del tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida que comprende una carga adicional de cualquiera de una de los tres fármacos diferentes. En otras modalidades, dos o tres de las composiciones que contienen fármaco comprenden el mismo fármaco. Cuando dos de las composiciones que contienen fármaco poseen el mismo fármaco, la tercera composición que contiene fármaco tendrá un fármaco que es el mismo o es diferente al fármaco en las otras dos composiciones . Cada composición que contiene fármaco puede comprender independientemente más de un fármaco. Por ejemplo, una primera composición que contiene fármaco puede poseer dos fármacos diferentes, mientras que la segunda composición restante que contiene fármaco puede comprender un tercer fármaco diferente o puede comprender un fármaco que es el mismo que uno de los fármacos en la primera composición que contiene fármaco. Otro aspecto de la invención provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Aún otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación oral que provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura y en lados opuestos de la cápsula dura. En algunas modalidades de la invención, la primera capa externa que contiene fármaco libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la segunda capa externa que contiene fármaco libera el fármaco en una forma extendida, y el dispositivo osmótico, núcleo recubierto gastrorresistente o cápsula dura libera el fármaco en una forma extendida. En otras modalidades, la liberación del fármaco desde el núcleo osmótico comenzará después que el pasaje preformado ya no esté bloqueado por la capa externa que contiene fármaco si el pasaje preformado se realiza antes de que se hayan formado las capas externas que contienen fármaco. La ubicación y tamaño del pasaje preformado en el dispositivo osmótico es variada según la necesidad para proveer el impacto deseado en la liberación de fármaco. En algunas modalidades, el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación extendida o a la capa externa de liberación inmediata/rápida. El pasaje preformado puede ser realizado antes o después que la(s) capa(s) externa (s) haya(n) sido formada(s). El período de retraso para la iniciación de la liberación dependerá de si el pasaje preformado es adyacente a la capa de liberación inmediata/rápida o a la capa de liberación extendida y de si el pasaje preformado ha sido o no formado antes o después del agregado de la(s) capa(s) extern (s). Otras modalidades de la invención incluyen aquellas en donde una de las capas externas que contiene fármaco libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene fármaco libera el fármaco en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente libera el fármaco en una forma retrasada y extendida. En otras modalidades, una de las capas externas que contiene fármaco libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene fármaco libera el fármaco en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente libera el fármaco en una forma retrasada y rápida.

Las capas externas que contienen fármaco pueden ser aplicadas sobre la formulación intermedia que contiene fármaco por compresión. Las combinaciones de varias de las modalidades reveladas aquí se consideran dentro del alcance de la invención. Otras características, ventajas y modalidades de la invención se harán evidentes para aquellos con conocimientos en el arte a través de las siguientes descripciones y ejemplos que la acompañan.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y están incluidos para demostrar ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas aquí presentadas. La FIG. 1 muestra una vista de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a una formulación intermedia que contiene fármaco y en lados opuestos de la formulación intermedia que contiene fármaco.

La FIG. 2 muestra una vista de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico que comprende un núcleo recubierto con una membrana semipermeable que posee un pasaje preformado a través de la misma, y en lados opuestos del dispositivo osmótico. La FIG. 3 muestra una vista de la sección transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. La FIG. 4 muestra una vista parcial de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen fármaco en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura y en lados opuestos de la cápsula dura. La FIG. 5 muestra el perfil de liberación in vi tro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1. La FIG. 6 muestra el perfil de liberación in vi tro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1. La FIG. 7 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1. La FIG. 8 muestra el perfil de liberación in vi tro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2. La FIG. 9 muestra el perfil de liberación in vi tro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2. La FIG. 10 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2. La FIG. 11 muestra el perfil de liberación in vi tro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7. La FIG. 12 muestra el perfil de liberación in vi tro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7. La FIG. 13 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7. La FIG. 14 muestra el perfil de liberación in vi tro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3. La FIG. 15 muestra el perfil de liberación in vitro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3. La FIG. 16 muestra el perfil de liberación in vi tro de alprazolam desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3. La FIG. 17 muestra el perfil de liberación in vi tro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8. La FIG. 18 muestra el perfil de liberación in vi tro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8. La FIG. 19 muestra el perfil de liberación in vi tro de alprazolam desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8. La FIG. 20 muestra el perfil de liberación in vi tro de ropinirol desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4. La FIG. 21 muestra el perfil de liberación in vi tro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4. La FIG. 22 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4.

La FIG. 23 muestra el perfil de liberación in vi tro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5. La FIG. 24 muestra el perfil de liberación in vi tro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5. La FIG. 25 muestra el perfil de liberación in vi tro de quetiapina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5. La FIG. 26 muestra el perfil de liberación in vi tro de litio desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6. La FIG. 27 muestra el perfil de liberación in vi tro de quetiapina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6. La FIG. 28 muestra el perfil de liberación in Vi tro de divalproaex sodio desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6. La FIG. 29 muestra el perfil de liberación in vi tro de entacapona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9. La FIG. 30 muestra el perfil de liberación in vi tro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9. La FIG. 31 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9. La FIG. 32 muestra el perfil de liberación in vi tro de entacapona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10. La FIG. 33 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10. La FIG. 34 muestra el perfil de liberación in vi tro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10.

La FIG. 35 muestra el perfil de liberación in vi tro de domperidona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11. La FIG. 36 muestra el perfil de liberación in vi tro de ergotamina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11. La FIG. 37 muestra el perfil de liberación in vi tro de naproxen desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un comprimido multicapa que posee una combinación de triple liberación de agentes activos cuando es expuesto a un ambiente de uso. La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a las siguientes definiciones aquí provistas. La frase "formulación intermedia que contiene fármaco" se emplea aquí para referirse a una composición con recubrimiento de película, un dispositivo osmótico, un comprimido recubierto, un núcleo recubierto gastrorresistente, una cápsula dura, una capleta recubierta gastrorresistente, y otras formas de dosificación similares o equivalentes conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte. El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para utilizar en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurables con una relación riesgo/beneficio razonable. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de fármaco que es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se la administra a un paciente. Se entiende por "liberación inmediata" (IR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos hasta no más de aproximadamente 30 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación comienza dentro de un segundo a no más de aproximadamente 15 minutos después de la exposición a un ambiente acuoso. Una composición de liberación inmediata, que no posee un retraso substancial en la liberación del fármaco, debe ser considerada como un subconjunto de una composición de liberación rápida. Una composición de liberación inmediata libera fármaco en la cavidad bucal, esófago y/o estómago. Se entiende por "liberación rápida" (RR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos hasta no más de aproximadamente 59 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación puede comenzar dentro de unos pocos segundos o minutos luego de la exposición a un ambiente acuoso o luego de la finalización de un período de retraso (tiempo de retraso) después de la exposición a un ambiente acuoso. En general, una composición de liberación rápida libera fármaco en el estómago, yeyuno o duodeno después de la administración oral, con tal que la composición no incluya un material de liberación retrasada o un recubrimiento de liberación retrasada. En tal caso, la composición de liberación rápida liberaría fármaco en el intestino alto, medio y/o bajo o colon. Se entiende por "liberación extendida" (ER) una liberación controlada de un agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente por (a lo largo de o durante) un período extendido de tiempo, por ejemplo mayor o igual a una hora. Como se utiliza aquí, el término perfil de "liberación extendida" asume la definición ampliamente reconocida en el arte de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación extendida liberará fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período extendido de tiempo o una cantidad sustancialmente constante de fármaco será liberada incrementalmente durante un período extendido de tiempo. El término "liberación extendida", en relación a la liberación de fármaco, incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", o "liberación lenta", tal como estos términos se utilizan en las ciencias farmacéuticas. Se entiende por "liberación controlada" (CR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Una liberación controlada puede comenzar dentro de unos pocos minutos luego de la exposición a un ambiente acuoso o luego de la finalización de un período de retraso (tiempo de retraso) después de la exposición a un ambiente acuoso . Se entiende por "liberación sostenida" (SR) una liberación controlada de un agente activo para mantener un nivel constante de fármaco en la sangre o tejido objetivo de un sujeto al cual se administra la composición farmacéutica . Como se utiliza aquí, una "forma de dosificación" es una forma de dosificación que contiene la composición farmacéutica de la invención y que es adecuada para la administración oral a un paciente (sujeto) . Un perfil de liberación de "orden cero" caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de "pseudo-orden cero" es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de cero orden. Un perfil de liberación de "primer orden" caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga inicial de fármaco por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de "pseudo-primer orden" es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Una "forma de dosificación de liberación retrasada pero extendida o controlada" es aquella que provee una liberación retrasada de un fármaco seguida por una liberación extendida o controlada del fármaco. Se entiende por "liberación retrasada" (DR) cualquier técnica de formulación donde la liberación de la sustancia activa desde la forma de dosificación se modifica para que ocurra un tiempo más tarde que aquella desde un producto de liberación inmediata convencional. En otras palabras, el comienzo de la liberación controlada del fármaco está retrasado por un período de tiempo inicial. El período de retraso es, por lo general, de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, ó 30 minutos a 5 horas, ó 1 hora a 3 horas. Como se utiliza aquí, un "recubrimiento de control de la velocidad de liberación" se refiere a un recubrimiento que rodea a un comprimido que controla la velocidad de liberación de fármaco desde una composición asociada tal que el fármaco es liberado substancialmente de manera continua durante un período extendido de tiempo. Un recubrimiento de control de la velocidad de liberación no es un recubrimiento de liberación retrasada, dado que un recubrimiento de liberación retrasada no controla la velocidad de liberación de fármaco. Un recubrimiento de liberación retrasada simplemente retrasa la liberación inicial de fármaco desde una composición asociada. La FIG. 1 muestra un comprimido multicapa (1) que comprende dos capas externas que contienen fármaco (3 y 4) en arreglo apilado con respecto a una formulación intermedia que contiene fármaco (2) y en lados opuestos de la formulación intermedia que contiene fármaco (2) . El comprimido multicapa provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. Se entiende por "combinación de triple liberación" que el comprimido multicapa provee tres perfiles diferentes de liberación de fármaco para un agente activo. En otras palabras, cada capa del comprimido multicapa tiene su propio perfil de liberación de fármaco, o cada uno de los tres perfiles de liberación de fármaco en un solo comprimido multicapa es diferente a los otros dos. La capa de liberación rápida o inmediata (4) se opone y contacta la capa de liberación extendida (3) . La formulación intermedia que contiene fármaco es una forma de dosificación de liberación controlada en algunas modalidades. La formulación intermedia que contiene fármaco puede ser un dispositivo osmótico. La FIG. 2 muestra un comprimido multicapa (5) que comprende dos capas externas que contienen fármaco (10 y 11) en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico (6) que comprende un núcleo (7) recubierto con una membrana semipermeable (8) que posee un pasaje preformado (9) a través de la misma y en lados opuestos del dispositivo osmótico (6) . En una modalidad, una de las capas externas que contienen fármaco (11) libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene fármaco (10) libera el fármaco en una forma extendida, y el dispositivo osmótico libera el fármaco en una forma controlada, como se revela en los Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 6. El pasaje preformado puede ser adyacente a la capa liberación extendida o a la capa de liberación inmediata/rápida. El pasaje preformado puede ser realizado antes o después de que las capas externas que contienen fármaco hayan sido formadas. La liberación de fármaco desde el núcleo osmótico comenzará después de que la capa externa que contiene fármaco ya no bloquee el pasaje preformado si el pasaje preformado es realizado antes de que las capas externas que contienen fármaco hayan sido formadas. El período de retraso para la iniciación de la liberación dependerá de si el pasaje preformado es adyacente a la capa de liberación inmediata/rápida o a la capa de liberación extendida y de si el pasaje preformado ha sido o no formado antes o después del agregado de la(s) capa(s) externa (s). La liberación de fármaco desde el núcleo del dispositivo osmótico es retrasada hasta que el pasaje preformado en la membrana semipermeable es descubierto o desbloqueado de cualquier material que esté sobre o tapando o bloqueando el pasaje. Cuando el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación rápida o inmediata, pero no atraviesa la capa, y el dispositivo osmótico no contiene una composición de liberación retrasada, entonces la liberación de fármaco desde el núcleo puede comenzar poco después de que la capa externa se haya disuelto y/o erosionado suficientemente como para destapar el pasaje preformado, por ejemplo 10, 20, ó 30 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso. Cuando el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación extendida, pero no atraviesa la capa, y el dispositivo osmótico no contiene una composición de liberación retrasada, entonces la liberación de fármaco desde el núcleo puede ser retrasada y comenzar poco después de que la externa capa se haya disuelto y/o erosionado suficientemente como para destapar el pasaje preformado, por ejemplo al menos 60 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso. Cuando el pasaje preformado atraviesa una capa externa que esté sobre o tapando o bloqueando el pasaje, la liberación de fármaco desde el núcleo puede comenzar poco después, por ejemplo 5 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso. La FIG. 3 muestra un comprimido multicapa (15) que comprende dos capas externas que contienen fármaco (19 y 20) en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente (16) y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente (16) . En una modalidad, una de las capas externas que contiene fármaco (20) libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene fármaco (19) libera el fármaco en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente (16) libera el fármaco en una forma retrasada y extendida, como se revela en los Ejemplos 2, 9 y 10, debido al recubrimiento gastrorresistente (18) que rodea al núcleo que contiene fármaco (17) . Como se utiliza aquí, un "núcleo recubierto gastrorresistente" se refiere a una composición recubierta, donde, luego de la administración oral a un sujeto, el recubrimiento mantiene su integridad por un período de tiempo suficiente para retrasar la liberación de fármaco desde el núcleo hasta después de que el núcleo ha abandonado la región gástrica. Aquí se describen materiales adecuados para el uso en la elaboración del recubrimiento de un núcleo recubierto gastrorresistente. La FIG. 4 muestra un comprimido multicapa (25) que comprende dos capas externas que contienen fármaco (27 y 28) en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura (26) y en lados opuestos de la cápsula dura (26) . En una modalidad, una de las capas externas que contiene fármaco (28) libera el fármaco en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene fármaco (27) libera el fármaco en una forma extendida, y la cápsula dura libera el fármaco en una forma controlada, como se revela en el Ejemplo 8. Una cápsula comprende una composición que contiene fármaco encerrado dentro de una envoltura de la cápsula, que puede estar hecha de cualquier material usado típicamente para la elaboración de tal envoltura. El término "envoltura", como se usa aquí, significa la envoltura de una forma de dosificación en cápsula o la cobertura o el material para encapsulación usado para encapsular composiciones de relleno. Cualquier material adecuado para el uso en la formación de una envoltura de cápsula o en la encapsulación de otra composición puede ser usado según la invención. Una composición acuosa según la invención está rodeada por un material de envoltura o encapsulación erosionable, soluble, hinchable y/o degradable en agua (o medio acuoso) . Materiales adecuados para la preparación de la envoltura de la cápsula incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gelatina, hidroxipropil metilcelulosa, almidón, gelatina animal, agar, gelatina de pescado (piscina) o una combinación de los mismos. Otros materiales adecuados incluyen: copolímero de alcohol polivinílico / acetato de polivinilo (Patente Estadounidense No. 3,300,546); una mezcla de hidroxibutil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa (Patente Estadounidense No. 4,765,916); acetato de polivinilo (Patentes Estadounidenses Nos. 2,560,649 y 3,346,502); gelatina soluble en agua (Patente Estadounidense No. 3,525,426); alcohol polivinílico (Patentes Estadounidenses Nos. 3,528,921, 3,534,851, 3,556,765, 3,634,260, 3,671,439, 3,706,670, 3,857,195, 3,877,928, 4,367,156, 4,747,976, 5,270,054); polímeros derivados de monómeros tales como cloruro de vinilo, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, furano, acrilonitrilo, acetato de vinilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, estireno, vinil etil éter, vinil propil éter, acrilamida, etileno, propileno, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, sales de cualquiera de los ácidos mencionados y mezclas de los mismos; cloruro de polivinilo; polipropileno; copolímeros de acrílico/maleico,- poliacrilato de sodio; polivinil pirrolidona; glucomanano y opcionalmente otro polisacárido natural con un alcohol polihídrico tal como glicerina (Patente Estadounidense No. 4,851,394); plástico y polilactida/poliglicolida (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japan) ; SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. (KYUNGGI-DO, KOREA) y Capsugel) ; o una combinación de los mismos. Esencialmente, cualquier material conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte cuando se lo emplea para la preparación de la envoltura de una cápsula puede ser usado en una cápsula según la invención. Cápsulas de almidón adecuadas se pueden elaborar y usar de acuerdo a Vivalam y col. (Pharmaceutical Science & Technology Today (2000) , 3 (2) , 64-69) . Una cápsula de quitosano para liberación colónica se puede elaborar y usar de acuerdo a Yamamoto ( Kobunshi (1999) , 48 (8) , 595) o Tozaki y col. (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311-320) . Las máquinas formadoras de tabletas útiles para la manufactura de los comprimidos multicapa de la invención tienen dos posiciones de llenado de polvo y un dispositivo que dispensa y centra el núcleo interno, tal como por ejemplo la máquina Fette modelo 4090, tipo Kilian-Centra-Cota o Korsch-Central Core Coater 3C. Estas máquinas pueden tomar dichos núcleos, colocarlos y centrarlos correctamente en la matriz donde se llena el granulado para el recubrimiento parcial de dicho núcleo. El dispensador puede ser adaptado para dispensar diferentes formas de dosificación. Algunas modalidades de la invención limitan la composición intermedia que contiene fármaco a una composición con recubrimiento de película, por ejemplo un dispositivo osmótico, una cápsula, un núcleo recubierto, y las dos capas externas que contienen fármaco, aplicadas a la composición con recubrimiento de película, a capas comprimidas. La película de la composición con recubrimiento de película puede ser aplicada recubrimiento por rocío, tal como para un dispositivo osmótico o un núcleo recubierto, o puede ser preformada, tal como una envoltura de cápsula. Los presentes inventores han desarrollado un proceso por el cual una composición con recubrimiento de película puede ser recubierta por dos composiciones comprimidas separadas sin romper la película de la composición con recubrimiento de película durante las etapas de compresión. Así, el comprimido multicapa se prepara por un proceso que comprende : proveer una composición que contiene fármaco de liberación rápida o de liberación extendida y comprimir dicha composición en una matriz con un punzón convexo para formar una composición comprimida cóncava; proveer una composición intermedia preformada que contiene fármaco y colocarla sobre la composición comprimida cóncava en la matriz; colocar una composición que contiene fármaco de liberación rápida o de liberación extendida, respectivamente, sobre la composición intermedia que contiene fármaco y comprimirla con un punzón, con lo cual se forma el comprimido multicapa. La superficie de compresión del punzón puede ser plana, convexa, cóncava o una combinación de las mismas.

Cuando se utiliza una superficie de compresión plana, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento plana. Cuando se utiliza una superficie de compresión convexa, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento cóncava. Cuando se utiliza una superficie de compresión cóncava, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento convexa. El comprimido multicapa de la FIG. 3 se prepara empleando un punzón plano. El comprimido multicapa de la FIG. 2 se prepara empleando un punzón convexo. El comprimido multicapa de las FIGs. 1 y 4 se prepara empleando un punzón que posee una combinación de superficie plana y convexa. En virtud del proceso usado en la elaboración del comprimido multicapa, las capas externas no son concéntricas. En lugar de eso, éstas están en arreglo apilado una con respecto a otra y con respecto a la composición intermedia que contiene fármaco, y opuestas una a la otra, lo que significa que están ubicadas en lados, extremos o caras opuestos de la composición intermedia que contiene fármaco. Las capas externas comprimidas pueden (FIGs. 1, 4) o no (FIGs. 2, 3) contactarse entre sí. La invención también incluye modalidades que son combinaciones de los comprimidos multicapa mostrados en las FIGs. 1-4. Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el comprimido multicapa de la invención pueden incluir un amplio rango de diferentes excipientes. Los tipos de excipientes adecuados incluyen adsorbentes, antioxidantes, agente acidificante, agente alcalinizante, agentes buffer, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes para comprimidos, aglutinantes para comprimidos, diluyentes para comprimidos, excipientes para compresión directa de comprimidos, desintegrantes para comprimidos, deslizantes para comprimidos, lubricantes para comprimidos, opacantes para comprimidos y/o agentes de pulido para comprimidos . También pueden incluirse en el comprimido multicapa de la invención los excipientes similares usados en las formulaciones de cápsula. Como se utiliza aquí, el término "agente alcalinizante" significa un compuesto utilizado para proveer medio alcalino para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "agente acidificante" significa un compuesto utilizado para proveer un medio acídico para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido acético, aminoácidos acídicos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa hidróxiácidos, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte . Como se utiliza aquí, el término "adsorbente" significa un agente capaz de mantener otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o químicos (quimisorción) . Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón en polvo y carbón activado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y de esta manera se utiliza para prevenir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxanisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sodio formaldehído sulfoxilato, y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "agente amortiguador" significa un compuesto utilizado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "agente endulzante" significa un compuesto utilizado para impartir sabor dulce a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "antiadherente" significa un agente que previene la adhesión de los ingredientes de la formulación del comprimido a los punzones y matrices en una máquina formadora de tabletas durante la producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol (PEG) , aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "aglutinante" significa una sustancia utilizada para causar la adhesión de las partículas de polvo en granulaciones. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo NuTab) , etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, polaxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127) , colágeno, albúmina, gelatina, celulósicos en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilenosorbitano, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "diluyente" o "relleno" significa sustancias inertes empleadas como relleno para crear el volumen, las propiedades de fluidez y las características de compresión deseadas en la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" significa un compuesto utilizado en la compresión directa de formulaciones de comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ejemplo Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "deslizante" significa un agente empleado en las formulaciones de comprimidos y cápsulas para promover la fluidez de la granulación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "lubricante" significa una sustancia que se emplea en las presentes formulaciones para reducir la fricción durante la compresión u otros procesos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "opacante" significa un compuesto empleado para brindar un recubrimiento opaco a una cápsula o un comprimido. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "agente de pulido" significa un compuesto empleado para dotar con un brillo atractivo a los comprimidos recubiertos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "desintegrante" significa un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la disgregación de la masa sólida en partículas más pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel) , carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (por ejemplo Amberlite) , alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto; crospovidona y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "colorante" significa µn compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos) . Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, y óxido férrico rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante empleada variará según se desee. Como se utiliza aquí, el término "saborizante" significa un compuesto empleado para dar un sabor y, frecuentemente, un aroma agradable a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes sintéticos y saborizantes aromáticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etcétera y combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han sido considerados por ser particularmente útiles incluyen los sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad deseada por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja. El presente comprimido multicapa también puede emplear uno o más surfactantes comúnmente conocidos o cosolventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas del comprimido. Los plastificantes también pueden ser incluidos en el comprimido multicapa de la invención para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en los recubrimientos o núcleo de los comprimidos. Como se utiliza aquí, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de disminuir la temperatura de fusión o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio de un polímero en cual están incluidos, reduciendo, por lo tanto, su temperatura de transición vitrea o punto de ablandamiento. Generalmente, los plastificantes también reducen la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante confiera ciertas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención. Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que poseen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros multibloque, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes del tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden también incluir etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2, 3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, y otros compuestos de polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están comercialmente disponibles en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También está contemplado y dentro del alcance de la invención, que una combinación de plastificantes pueda ser utilizada en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, tales como se describe en Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. ; Plenum Press, NY) , la descripción del cual se incorpora aquí como referencia. Los comprimidos multicapa de la invención también pueden incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátiles, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y esteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos acetilados de ácidos grasos. También pueden ser mezclados con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, hexadecil alcohol, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 -metanol; con éteres, tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos del petróleo, tales como aceite mineral y vaselina; con agua o con mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsificante farmacéuticamente adecuado. Jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio y trietanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos y sulfoccinatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de grasas aminadas, ácidos grasos alcanolamidas y copolímeros de polioxietileno-bloque-polipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, ß-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolino; y mezclas de los mismos. Varios otros componentes, no listados anteriormente, pueden ser agregados al comprimido multicapa de la invención para la optimización de un perfil de liberación deseado de agente activo incluyendo, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gliceril monoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, ácido d, 1-poliláctico, 1, 6-hexanodiamina, dietilenetriamina, almidones, derivados de almidones, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli (estireno-ácido maleico), glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3-butilenglicoldimetacrilato, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato. Debe ser entendido que los compuestos empleados en el arte de una formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto citado aquí es mencionado sólo una vez o es utilizado aquí para definir más de un término, su propósito o función no debería interpretarse como estando limitado (a) solamente al(los) propósito(s) o función(es) citados(as). Las formas de dosificación de la invención pueden incluir marcas en la superficie, cortes, surcos, letras y/o números con propósitos de decoración, identificación y/u otros propósitos. El comprimido multicapa puede incluir un recubrimiento final, como se hace comúnmente en el arte, para proveer el brillo, color, sabor y otras características estéticas deseadas . Los materiales adecuados para preparar el recubrimiento final son bien conocidos en el arte y se encuentran en las descripciones de muchas de las referencias aquí citadas e incorporadas como referencia Los materiales apropiados para utilizar en un recubrimiento de liberación inmediata o liberación rápida incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas polisacáridas solubles en agua tales como carragenano, fucoidano, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales de gomas polisacáridas solubles en agua tales como alginato de sodio, tragacanto sódico, y goma ghattato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua donde el grupo alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; formadores de lámina basados en celulosa sintética de bajo peso molecular y soluble en agua tal como metilcelulosa y su hidroxialquil metilcelulosa derivadas de celulosa, tales como un miembro seleccionado del grupo consistente de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros materiales incluyen polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo. El artesano con conocimientos comunes reconocerá que los materiales mencionados anteriormente incluyen polímeros formadores de película que no son materiales de control de la velocidad de liberación aunque pueden incluir la misma funcionalidad química de éstos. Esto se debe a que los polímeros formadores de película que no controlan la velocidad de liberación tienen, generalmente, peso molecular más bajo que otros polímeros formadores de película similares que tienen mayor peso molecular. El recubrimiento de liberación inmediata o liberación rápida también puede incluir un material soluble y/o erosionable en agua, inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y de manera opcional substancialmente completamente, soluble o erosionable en el ambiente de uso. Materiales de ejemplo se revelan en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,576,604 otorgada a Guittard y col. y 4,673,405 otorgada a Guittard y col., y 6,004,582 otorgada a Faour y col. y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Volume I, 2nd Edi tion . (A. Lieberman ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), las descripciones relevantes de los cuales se incorporan aquí como referencia. Un "recubrimiento gastrorresistente" o material de liberación retrasada (recubrimiento) utilizado en el comprimido multicapa de la invención poseerá una solubilidad o erosionabilidad limitada o será insoluble o no erosionable en un primer fluido externo, mientras que será soluble y/o erosionable en un segundo fluido externo. Por ejemplo, el material de liberación retrasada puede ser insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, tal como jugos gástricos, fluidos acídicos o líquidos polares, y soluble o erosionable en el fluido de un segundo ambiente de uso, tal como jugos intestinales, fluidos de pH sustancialmente neutro o básico, o líquidos apolares. Una amplia variedad de otros materiales poliméricos son conocidos por poseer estas diversas propiedades de solubilidad y pueden ser utilizados. Tales materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ftalato acetato de celulosa (CAP) , trimeletato acetato de celulosa (CAT), ftalato de poli (acetato de vinilo) (PVAP) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) , copolímero de poli (metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA) , copolímero de poli (metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA) , copolímero de poli (metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55 (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , COATERIC™ (PVAP) , AQUATERIC™ (CAP) , AQOAT™ (HPMCAS) y combinaciones de los mismos . Un material polimérico opcional para el material/recubrimiento de liberación retrasada es un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, tal como el material provisto por BASF bajo su marca registrada Kollidon VA64. Este puede estar mezclado con otros excipientes tales como estearato de magnesio, povidona, que es provista por BASF bajo su marca registrada Kollidon K 30, e hidroxipropil metilcelulosa, que es provista por Dow bajo su marca registrada METHOCEL E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímero según la viscosidad deseada de la solución. Por ejemplo, una solución acuosa de 10% p/v de Kollidon™ K 30 tiene una viscosidad de aproximadamente 5.5-8.5 cps a 20° C, y una solución acuosa de 2% p/v de Methocel™ E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente 13-18 cps a 20° C. La composición de liberación retrasada también puede comprender otros materiales apropiados que son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y los cuales promoverán la liberación entérica. Estos materiales no se disuelven, desintegran o cambian su estructura en el estómago y durante el período de tiempo que la forma de dosificación reside en el estómago. Materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste en (a) queratina, queratina sandáraca-tolu, salol (salicilato de fenilo) , salol beta-naftilbenzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolu, salol con goma mástic, salol y ácido esteárico, y salol y goma laca; (b) un miembro seleccionado del grupo que consiste en proteína formalizada, gelatina formalizada y gelatina entrecruzada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido mirístico-aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de oveja, ácido esteárico-bálsamo de tolu y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste en goma laca, goma laca amoniada, goma laca amoniada-salol, goma laca-grasa de lana, goma laca-acetil alcohol, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de tolu y goma laca estarato de n-butilo,• (e) un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido abiético, abietato de metilo, benzoína, bálsamo de tolu, sandáraca, mástic con tolu y mástic con acetil alcohol; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizadas a partir de metacrilato ácido y éster metílico del ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y esteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alquilacrílico y esteres alquílicos del ácido alquilacrílico, resinas acrílicas tales como el copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de butilo-metacrilato de metilo de 150.000 de peso molecular, copolímero 50:50 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, copolímero 30:70 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, ácido metacrílico-metacrilato de dimetilaminoetilo-acrilato de etilo de 750.000 de PM, ácido metacrílico-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 1.000.000 de peso molecular y acrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 550.000 de PM; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en acetil ftalato de celulosa, diacetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa sódica, éster ftalato de celulosa, éter ftalato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster-éter ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de ftalato acetato de celulosa, sales alcalino terreas de ftalato acetato de celulosa, sal de calcio de ftalato acetato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo (tal como SURETERIC™ de Colorcon) , dietilftalato de ftalato acetato de polivinilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo donde el grupo alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilo lineales y ramificados, ftalatos de arilo y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Se entiende por "material de control de la velocidad de liberación" o "modificador de la velocidad de liberación" un compuesto o combinación de compuestos que regulan o controlan la liberación de un agente activo desde una composición o capa de liberación extendida. El material de control de la velocidad de • liberación puede estar incluido dentro de la matriz de una composición de liberación extendida y/o puede estar incluido en una película (recubrimiento) que rodea a una composición de liberación extendida. Por ejemplo, una composición o capa de liberación extendida puede comprender una película de control de la velocidad de liberación y/o un material de control de la velocidad de liberación inmerso dentro de su matriz. El material de control de la velocidad de liberación ayudará a proveer una liberación extendida del agente terapéutico y puede cooperar con otros componentes de la formulación para proveer una liberación del agente activo ya sea retrasada, sostenida, sincronizada, dependiente del pH, dirigida, o controlada. Se entenderá que algunos de los aglutinantes mencionados aquí también pueden ser considerados como modificadores de la velocidad de liberación. Ejemplos de compuestos adecuados para ser utilizados como material de control de la velocidad de liberación incluyen, sin ser limitantes, HPMC (hidroxipropil metilcelulosa) , HPC (hidroxipropilcelulosa) , PEO (poli (óxido de etileno)), butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, propionato de celulosa, carragenano, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato de polivinilo, dispersiones de látex, acacia, tragacanto, goma guar, gelatina, cera, y combinaciones de los mismos. Otros polímeros adecuados son excipientes ampliamente conocidos, comúnmente empleados en el campo de las formulaciones farmacéuticas y se incluyen en, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th Edi tion, Alfonso R. Gennaro (editor) , (Mack y Arthur Commarata, Physical Phar acy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3rd edi tion (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); A.T. Florence y D. Altwood, Physicochemical Principies of Pharmacy, 2nd Edi tion (MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334) . La descripción íntegra de las referencias aquí citadas se incorporan como referencias. Aún otros polímeros apropiados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de la celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como inulina, pectina, derivados del ácido algínico (por ejemplo alginato de sodio) y agar, y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; sus éteres mixtos tales como hidroxipropil metilcelulosa y otros éteres mixtos tales como hidroxietil etilcelulosa e hidroxipropil etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa sódica. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados del polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbomer) . Asimismo, se consideran dentro del ámbito de la presente invención otros polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos no citados aquí que reúnen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica. Se pueden agregar solutos al comprimido. Estos solutos pueden ayudar en la suspensión o disolución del fármaco. Ejemplos de solutos incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes ampliamente conocidos en el arte. En ensayos de disolución estándar, los valores pueden variar dependiendo de las condiciones empleadas. Además, los valores pueden tener una desviación estándar absoluta (STD) de ±10%, ±5% ó ±3% en cada punto de tiempo dado. La amantadina puede ser administrada a pacientes parkinsonianos en estadios avanzados como terapia complementaria (sumada o en combinación) a la levodopa para el tratamiento de discinesias. Por ejemplo, la Publicación Internacional PCT No. WO04/087116 de Vergez y col. revela un estudio controlado de fase II, doble ciego, llevado a cabo para evaluar el impacto de la combinación de amantadina y citalopram en la escala UPDRS de pacientes que sufren fluctuaciones motoras. El estudio mostró claras evidencias de que la amantadina sumada al tratamiento con levodopa produce una mejora significativa en todas las escalas relacionadas con fluctuaciones motoras (UPDRS y AIMS) en pacientes fluctuantes. El Ejemplo 1 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 5, 6 y 7 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 1. El ensayo in vi tro fue llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) en 900 ml de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37+0.5° C. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se describe como sigue y se revela en la FIG. 5. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de levodopa de las comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se revela en la FIG. 6 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se revela en la FIG. 7 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El Ejemplo 2 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene amantadina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Las FIGs. 8, 9 y 10 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 2. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , primero en 700 ml de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37+0.5° C, durante 1 hora, y luego en 900 ml de solución buffer fosfato pH 6 con 0.5-1% tween 80 o lauril sulfato de sodio. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se describe como sigue y se revela en la FIG. 8. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se revela en la FIG. 9 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se revela en la FIG. 10 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El Ejemplo 7 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo matricial que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo matricial y en lados opuestos del núcleo matricial. Las FIGs. 11, 12 y 13 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 7. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N, a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0.5° C. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 11 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 12 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 13 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

Las medicaciones con mayor evidencia de eficacia en el trastorno de ansiedad generalizado (TAG) son las benzodiazepinas, incluyendo la nueva formulación de alprazolam de acción prolongada. Estos fármacos tienen baja incidencia de efectos colaterales pero pueden causar dependencia física, retraimiento, y sedación. Los antidepresivos también son eficaces en TAG pero actúan con menor rapidez que las benzodiazepinas (Rickels y col., J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 14:9-16). La combinación de venlafaxina y alprazolam puede conducir a un aumento en la mejora de pacientes que no responden a una única propuesta de tratamiento; y la adición de ondansetrón a la combinación puede ayudar a evitar la discontinuación el tratamiento debido a la náusea comúnmente causada por la venlafaxina. El Ejemplo 3 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 14, 15 y 16 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 3. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N con 0.1% tween, mantenido a una temperatura de 37+0.5° C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 14 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 15 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de alprazolam de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 16 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El Ejemplo 8 revela un comprimido multicapa que comprende una cápsula que contiene comprimidos microosmóticos de venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a la cápsula y en lados opuestos de la cápsula. Las FIGs. 17, 18 y 19 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 8. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con en un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N con 0.1% tween, a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0.5°C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 17 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 18 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de alprazolam de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 19 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

La coadministración de levodopa y carbidopa puede ser empleada para tratar la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de agentes activos adicionales que pueden funcionar para aumentar o mejorar el tratamiento o condiciones asociadas con la enfermedad de Parkinson incluyen selegilina, inhibidores COMT como entacapona o tolcapona, agonistas de la dopamina como bromocriptina, ropinirol, pergolida, rotigotina, o pramipexol, y moduladores de la motilidad estomacal como mosaprida o domperidona. Estos agentes activos pueden emplearse solos o en combinaciones de dos, tres, cuatro o más agentes activos. El Ejemplo 4 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee ropinirol CR, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico.

Las FIGs. 20, 21 y 22 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 4. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N a 50 rpm mantenido a una temperatura de 37±0,5° C. El perfil de liberación de ropinirol de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 20 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 21 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 22 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

La combinación de un antipsicótico atípico con un inhibidor de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de psicosis con trastorno depresivo grave, puede ayudar a hallar un mayor alivio que empleando solamente un agente antipsicótico atípico. La combinación de venlafaxina y quetiapina puede conducir a un aumento en la mejora de pacientes que no responden a una única propuesta de tratamiento; y la adición de ondansetrón a la combinación puede ayudar a evitar la discontinuación del tratamiento debido a la náusea causada comúnmente por la venlafaxina. El Ejemplo 5 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene quetiapina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 23, 24 y 25 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 5. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N a 50 rpm mantenido a una temperatura de 37±0,5° C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 23 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 24 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de quetiapina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 25 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

La quetiapina es empleada para el tratamiento de episodios maníacos agudos asociados al desorden bipolar I, sea monoterapia o terapia complementaria a los estabilizadores del estado de ánimo litio o divalproex. La combinación de quetiapina y ambos, litio y divalproex, puede proveer una propuesta más efectiva para el tratamiento de los episodios maníacos agudos . El Ejemplo 6 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee litio ER, y una capa externa que contiene quetiapina IR o RR y una capa externa que contiene divalproex sodio ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 26, 27 y 28 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 6. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37+0,5° C. El perfil de liberación del litio de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 26 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

El perfil de liberación de quetiapina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 27 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de divalproex sodio de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 28 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El Ejemplo 9 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Las FIGs. 29, 30 y 31 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 9. El perfil de liberación de entacapona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 29. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo III, en 250 ml de buffer fosfato USP pH 6,8 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 30. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , primero en 900 ml de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37+0, 5°C durante 1 hora, y luego el medio es ajustado a pH 6 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 31. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El Ejemplo 10 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Las FIGs. 32, 33 y 34 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 10. El perfil de liberación de entacapona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 32. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo III, en 250 ml de buffer fosfato USP pH 6,8 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 33. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , primero en 900 ml de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37+0,5° C durante 1 hora, y luego el medio es ajustado a pH 6 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 34. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

El naproxeno es un ácido arilacético con propiedades analgésicas y antipiréticas, miembro del grupo de los fármacos antiinflamatorias no esteroides (AINEs) . El mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la prostaglandina sintetasa. La ergotamina es un agente bloqueante alfa adrenérgico con un efecto estimulante sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos periféricos y craneales, produciendo depresión de los centros vasomotores centrales . La domperidona es un agente bloqueante de los receptores de dopamina que no atraviesa la barrera hematoencefálica y su acción en la zona quimio-receptora a gatillo produce un efecto antiemético. La combinación de naproxeno, ergotamina y domperidona proveería un tratamiento sintomático para el ataque agudo de migraña, basado en una dosis consistente de un analgésico, tal como el naproxeno, cuyo efecto que será realzado por las propiedades vasoconstrictoras de un alcaloide del ergot, tal como la ergotamina. La coadministración de un fármaco antiemético, tal como la domperidona, que también incrementa la motilidad gástrica, es probable que facilite la absorción de los otros fármacos y que, a su vez, disminuya los síntomas asociados de la migraña, tales como las náuseas y los vómitos, ayudando a aliviar el ataque. El Ejemplo 11 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee domperidona ER, y una capa externa que contiene ergotamina IR o RR y una capa externa que contiene naproxeno ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 35, 36 y 37 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 11. El ensayo in vi tro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) , en 900 ml de HCl 0,1 N a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37+0,5° C. El perfil de liberación de domperidona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 35 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso .

El perfil de liberación de ergotamina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 36 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

El perfil de liberación de naproxeno de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 37 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.

Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo algunas de las muchas modalidades contempladas en la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden seguirse para preparar comprimidos según la invención.

EJEMPLO 1 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico (composición intermedia que contiene fármaco) que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El clorhidrato de amantadina, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con el agente osmótico previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y un plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego los núcleos recubiertos son perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0.2-0.8 mm de diámetro.

La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo se seca en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego son mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y una sal inorgánica previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, se agregan el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y se mezclan por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-850 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 2 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente (composición de ejemplo intermedia que contiene fármaco) que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene amantadina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos. La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de la película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila perforada para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes. La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la amantadina y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica previamente molida utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60 °C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 200-860 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 3 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR, y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El clorhidrato de venlafaxina, el diluyente y el aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 1000 rpm, y luego son mezclados con la sal osmótica, previamente molida utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución que contiene un plastificante de bajo peso molecular y un plastificante de mayor peso molecular en agua purificada para granulos. El granulado húmedo es tamizado a través de un Quadro Comil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla del deslizante y el lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 100, y es mezclada por aproximadamente 15 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una formadora de tabletas con punzones de 8,0 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos . Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. Luego, los núcleos recubiertos son perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro.

La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el alprazolam y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación fue iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 100-500 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 100-540 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 4 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee ropinirol CR, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El ropinirol, el diluyente 1, el diluyente 2 y el aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con el agente osmótico, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego se seca en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla del deslizante y el lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos.

Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango de peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable . La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego son mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos . La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

- EJEMPLO 5 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR, y una capa externa que contiene quetiapina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El clorhidrato de venlafaxina, un diluyente y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 1000 rpm, y luego son mezclados con un agente osmótico, previamente molido utilizando un Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución que contiene un plastificante de bajo peso molecular y un plastificante de mayor peso molecular en agua purificada para granulación. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 100, y es mezclado por aproximadamente 15 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 8,0 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos. Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa y un plastificante de bajo peso molecular son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. Los núcleos recubiertos son luego perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de » diámetro. La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego son mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: la quetiapina y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 100-500 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 6 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo que provee litio ER, y una capa externa que contiene quetiapina IR o RR, y una capa externa que contiene divalproex sodio ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El litio, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con cloruro de sodio, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos . Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable . La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la quetiapina, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el divalproex sodio y el polímero ER, son primer tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-800 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 350-880 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 7 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo matricial (composición intermedia de ejemplo que contiene fármaco) que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo matricial y sobre lados opuestos del núcleo matricial. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El clorhidrato de amantadina, el diluyente y polímero CR, son primero tamizados en una granuladora de alto corte por hasta 6-8 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es tamizado a través de una malla número 10, y luego es secado en un lecho fluido a 50 °C durante 30-40 minutos para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un molino cónico con una malla 040G para reducción de tamaño. Luego, una mezcla del deslizante, el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y el agente hidrofílico es agregada y mezclada por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una prensa de comprimidos rotatoria con punzones de 7-8 mm de diámetro para formar los núcleos matriciales .

La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición ER es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición IR/RR es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos matriciales son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-320 mg de composición ER, y luego el núcleo matricial es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 190-350 mg de la composición IR/RR y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 8 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende una cápsula (composición intermedia de ejemplo que contiene fármaco) que contiene comprimidos microosmóticos de venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a la cápsula y sobre lados opuestos de la cápsula. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

El clorhidrato de venlafaxina, el agente osmótico y el aglutinante son mezclados en una mezcladora de granulación para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución del plastificante en agua purificada a la mezcla en polvo. El granulado húmedo es luego secado a 40-50°C por 3 horas. Después, los granulos secos son molidos y luego mezclados con el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 100. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 3,0-4,0 mm de diámetro para obtener micro-comprimidos de 34-50 mg cada uno. Una composición de la membrana es preparada como sigue: el éster de celulosa y el plastificante son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los micro-comprimidos para obtener los comprimidos microosmóticos . Las cápsulas duras de gelatina son llenadas con 7 comprimidos microosmóticos por cápsula. La composición de liberación inmediata o liberación rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos.

El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos empleando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos . La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el alprazolam y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos empleando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación fue iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos . Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, y los cápsulas duras de gelatina son colocadas en el dispensador interno. La matriz es primero llenada con 60-225 mg de composición IR/RR y luego la cápsula dura de gelatina es dispensada sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 60-350 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 9 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos. La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila de recubrimiento para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes. La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70 °C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la entacapona y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en µn lecho fluido a 40-60 °C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos son colocados en el dispensador interno de núcleos.

La matriz es primero llenada con 100-430 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 250-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 10 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, primero son tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70 °C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos.

La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila de recubrimiento para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes. La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. 14 La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la entacapona y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina formadora de tabletas, y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos se colocan en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 250-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.

EJEMPLO 11 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico (composición intermedia que contiene fármaco) que provee domperidona ER, y una capa externa que contiene ergotamina IR o RR, y una capa externa que contiene naproxeno ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.

La domperidona, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con un agente osmótico, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 6-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos . Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 10 y 40 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con µn equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable . La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la ergotamina, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados en µna mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos . El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70°C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: el naproxeno y el polímero ER, son primer tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 µm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60°C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 µm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER. 1 Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina formadora de tabletas (primera posición de llenado) , la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina formadora de tabletas (segunda posición de llenado) , y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-550 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa. Lo que antecede es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Será apreciado que, si bien modalidades específicas de la invención han sido aquí descritas con propósito de ilustración, se pueden realizar numerosos cambios sin alejarse del concepto y del alcance de esta invención. De acuerdo con ello, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades aquí descritas y reivindicadas pueden ser llevadas a cabo y ejecutadas sin necesidad de excesiva experimentación y bajo la luz de las descripciones aquí presentadas .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido de combinación de liberación caracterizado porque comprende: a) una primera composición comprimida de liberación rápida que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco; b) una segunda composición comprimida de liberación extendida que contiene fármaco que comprende al menos un fármaco y un modificador de la velocidad de liberación; y c) una composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta con película donde dicha composición comprende un núcleo que contiene fármaco y que está rodeado por un recubrimiento; donde la primera composición comprimida y la segunda composición comprimida se oponen una a la otra, están en contacto directo con la composición intermedia que contiene fármaco, en arreglo apilado con respecto a la composición intermedia que contiene fármaco, y dispuestas en caras o superficies opuestas de la composición intermedia que contiene fármaco, por lo que el comprimido provee tres perfiles diferentes de liberación de agente activo.

2. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta con película es un dispositivo osmótico que comprende un núcleo rodeado por una membrana que posee un pasaje preformado a través de la misma.

3. El comprimido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la membrana es una membrana semipermeable, una membrana microporosa o una membrana impermeable .

4. El comprimido de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el pasaje preformado no está bloqueado .

5. El comprimido de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el pasaje preformado está bloqueado por la primera o segunda composición comprimida y la liberación inicial de fármaco desde el núcleo es retrasada.

6. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta con película es una cápsula que comprende una envoltura que encierra una composición que contiene fármaco.

7. El comprimido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la envoltura comprende al menos un pasaje preformado.

8. El comprimido de conformidad con la reivindicación 7, donde la envoltura es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso.

9. El comprimido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la envoltura es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso y la composición que contiene fármaco además comprende un modificador de la velocidad de liberación.

10. El comprimido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la envoltura es una envoltura de control de la velocidad de liberación.

11. El comprimido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la envoltura no es una envoltura de control de la velocidad de liberación y la composición que contiene fármaco dentro de la envoltura comprende un material de control de la velocidad de liberación.

12. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición intermedia de liberación extendida de fármaco, preformada y recubierta con película es un núcleo recubierto gastrorresistente que comprende un recubrimiento gastrorresistente que rodea a una composición que contiene fármaco.

13. El comprimido de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el núcleo comprende un material de control de la velocidad de liberación.

14. El comprimido de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de fármaco más abajo de la región gástrica luego de la 15 administración oral del comprimido a un sujeto.

15. El comprimido de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de fármaco en el intestino luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.

16. El comprimido de conformidad con a reivindicación 14, caracterizado porque el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de fármaco en el colon luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.

17. El comprimido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende tres fármacos diferentes.

18. El comprimido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque un fármaco en la primera composición comprimida es diferente a un fármaco en la segunda composición comprimida.

19. El comprimido de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque un fármaco en la primera composición comprimida es diferente a un fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

20. El comprimido de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el fármaco en la segunda composición comprimida es diferente al fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

21. El comprimido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

22. El comprimido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la primera composición comprimida comprende dos fármacos diferentes, el núcleo comprende el tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga de una cualquiera de los tres fármacos diferentes.

23. El comprimido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la primera composición comprimida comprende una carga de cada uno de dos fármacos diferentes, el núcleo comprende una carga del tercer fármaco diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga adicional de una cualquiera de los tres fármacos diferentes.

24. El comprimido de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en la segunda composición comprimida.

25. El comprimido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el fármaco en la primera composición comprimida es el mismo que el fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

26. El comprimido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el fármaco en la segunda composición comprimida es diferente al fármaco en el núcleo que contiene fármaco.

27. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende amantadina .

28. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina.

29. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende ropinirol .

30. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende quetiapina; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina.

31. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende quetiapina; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende divalproex sodio; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende litio.

32. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-11, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende venlafaxina.

33. El comprimido de conformidad con las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende amantadina; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende levodopa.

34. El comprimido de conformidad con las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende entacapona; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende levodopa .

35. El comprimido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, caracterizado porque la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ergotamina; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende naproxeno; y la composición intermedia que contiene fármaco comprende domperidona.