CN100584319C - 群孔释放渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种群孔释放渗透泵控释片及其制备方法。令人意外地是，该群孔释放渗透泵控释片无需进行激光打孔，通过加入大量的致孔剂形成连续的孔道的方式为药物的释放提供通道，不仅简化了制剂工艺，大大降低了生产成本和劳动强度，而且提高了制剂的安全性。本发明还涉及一种用于抑郁症治疗的新型的盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片。

Description

群孔释放渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种群孔释放渗透泵控释片及其制备方法。该群孔释放渗透泵控释片无需进行激光打孔，通过加入大量的致孔剂形成连续的孔道的方式为药物的释放提供通道，不仅简化了制剂工艺，大大降低了生产成本，而且提高了制剂的安全性。本发明还涉及一种用于抑郁症治疗的新型的盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片。本发明属于药物制剂领域。

背景技术

1955年Rose与Nelson两位澳大利亚学者发明了用于牲畜给药的渗透泵，20世纪70年代，Alza公司对渗透泵进行了简化改进，1974年Theeuwes发明了单室渗透泵，使渗透泵简化为普通包衣片，并在片剂的一侧打孔的简单形式，至此渗透泵成为临床上可以应用的一种剂型，由此产生了一系列的单室渗透泵控释片剂型。80年代至今对渗透泵的改进研究工作一直没有停止，为了满足将难溶性药物制成渗透泵或将水溶性较好但自身不能产生渗透压的药物制成渗透泵，出现了单室双层渗透泵；为了使药物释放平稳出现了双室渗透泵；为了适应人体的生理节律开发了择时释放渗透泵等。

尽管渗透泵的设计构思十分精巧，但工业化生产的工序过多，各工序控制指标要求十分严格，生产难度大，生产周期长，成本高，废品率高等不足严重限制了渗透泵产品的推广。从渗透泵的发展历程看，每一次渗透泵结构和工艺的简化都加速了渗透泵工业化的发展，因此，研究结构简单，工业化生产难度低，生产成本低廉的渗透泵是本领域的重要方向。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种无需进行激光打孔的群孔释放渗透泵控释片药物制剂及其制备方法。不仅简化了制剂工艺，大大降低了生产成本，而且提高了制剂的安全性。

为实现上述发明主旨，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种群孔释放渗透泵控释片，其包括片芯和包衣膜，其中片芯含主药和促渗剂，包衣膜含成膜材料和致孔剂，其特征在于：致孔剂为包衣膜重量的20％～45％，优选25％～35％，包衣膜为片芯重量的10％～35％，优选20％～30％。

上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的致孔剂，可以为聚乙二醇(分子量2000～6000)、羟丙基纤维素、微粉化的糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为聚乙二醇或羟丙基纤维素。

上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的成膜材料，可以为醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素。

上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的促渗剂，可以为氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为氯化钠或甘露醇。

此外，上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的包衣膜中还可以包含增塑剂。其中，所述的增塑剂，可以为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一种或两种以上组成的混合物，优选为癸二酸二丁酯。

此外，上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含助渗剂。其中，所述的助渗剂可以为微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。

此外，上述所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含润滑剂。其中，所述的润滑剂，可以为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或两种以上组成的混合物，优选为硬脂酸镁。

上述所述的促渗剂、助渗剂、成膜材料、增塑剂以及润滑剂等辅料，可以根据释放效果以及药物性质和具体应用等，进行确定。对于本领域技术人员来说，可以通过常规试验确定其适宜用量。

作为本发明一个实施方案，所述的群孔释放渗透泵控释片，如果需要，还可以在包衣膜外包含主药的薄膜衣层。可以选用药学上常规的薄膜包衣材料，例如醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂等成膜材料，柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000等增塑剂，通过常规的薄膜包衣技术，在包衣膜外包含主药的薄膜包衣层。

作为本发明另一发明目的，提供一种制备上述所述的群孔释放渗透泵控释片的方法，其中包括如下步骤：(1)将制备片芯的主药、辅料混合、制粒，进行压片，制得片芯；(2)将制备包衣膜的材料用适宜溶剂配成包衣液，将步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10％～35％，取出后挥干溶剂，制得包衣片。

如果需要的话，上述所述的方法，其中还可以包括将步骤(2)所制得的包衣片置包衣机中，用含主药的薄膜包衣液进行薄膜包衣的步骤，制得在包衣膜外包含主药的薄膜包衣层的群孔释放渗透泵控释片。

其中，适于上述所述的群孔释放渗透泵控释片的主药，没有具体限制，可以为易溶于水的药物，也可以为难溶于水的药物。

作为本发明一个具体实施方式，其中的主药选用文拉法辛或其药用盐，优选为盐酸文拉法辛，其化学名为：(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。化学结构式：

文拉法辛为5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药，通过显著抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。文拉法辛能增强人的中枢神经系统某些神经递质的活性。文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛(ODV)能有效地抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对多巴胺的再摄取也有一定抑制作用。本品适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。

文拉法辛临床上起始推荐剂量为75mg/天，每天1次，如有必要，可递增剂量至最大为225mg/天(间隔时间不少于4天，每次增加75mg/天)。肝功能损伤病人的起始剂量降低50％，个别病人需进行剂量个体化。肾功能损伤病人，每天给药总量降低25-50％。老年病人按个体化给药，增加用药剂量时应格外注意。

作为上述所述的群孔释放渗透泵控释片的实施方案之一，本发明提供一种盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片，由片芯、包衣膜和位于包衣膜外的含主药的薄膜衣组成，其中，所述的片芯中，按重量百分比计算，含盐酸文拉法辛25％～50％、促渗剂10％～35％、助渗剂20％～40％、润滑剂0.5％～1％，所述的包衣膜中，按重量百分比计算，含成膜材料50％～70％、致孔剂20％～45％、增塑剂3％～10％，且包衣膜为片芯重量的10％～35％，所述的含主药的薄膜衣中，按重量百分比计算，含盐酸文拉法辛20％～40％，成膜材料50％～80％，增塑剂5％～10％，且所述的含主药的薄膜衣中盐酸文拉法辛为所述的片芯中盐酸文拉法辛重量的10％～20％。

其中，作为上述所述的盐酸文拉法辛群孔释放渗透泵控释片的一个具体实施方式，所述的片芯中，盐酸文拉法辛75克，微晶纤维素60克，氯化钠40克，硬脂酸镁0.9克，所述的包衣膜中，醋酸纤维素25克，聚乙二醇(6000)11克，癸二酸二丁酯2.5克，所述的含主药的薄膜衣中，盐酸文拉法辛10克，羟丙基甲基纤维素20克，聚乙二醇(4000)2克，且通过如下方法制成1000片：(1)片芯制备——盐酸文拉法辛、氯化钠和部分微晶纤维素混匀、制颗粒，所得颗粒与其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，进行压片；(2)片芯包衣——用适宜溶剂溶解醋酸纤维素、聚乙二醇6000和癸二酸二丁酯，配成包衣液备用，取步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，挥干溶剂，制得包衣片；(3)包衣片包含主药的薄膜衣层——用适宜溶剂溶解盐酸文拉法辛、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇4000，配成含主药的薄膜包衣液备用，取步骤(2)制得的包衣片置包衣机中，用上述含主药的薄膜包衣液进行包衣，挥干溶剂，即得。

本发明意外地发现，本发明所述的群孔释放渗透泵控释片，不需要进行打孔，而是通过使用较大量的致孔剂形成了连续孔道，从而避免了通过激光打孔工艺制备渗透泵控释制剂所存在的一系列缺陷，例如：(1)成本较高：一台激光打孔的生产设备价值在100万元以上；此外，通常的二氧化碳激光器的寿命仅能激发50万次，如果每片打孔一个，一只激光管仅能生产2～3批的药品，设备的费用及其维护费用十分昂贵；(2)成品率低劳动强度大：激光打孔不可避免会出现漏打(拾片器没有将药片抓牢而脱落)、多打(扫片器没有及时将药片从打孔位置扫落)、打孔深度不足(激光能量下降)而未穿透半透膜、打孔位置不正等问题，因此成品率较低。由于目前还没有机器筛选不合格渗透泵的方法，生产过程中必须对漏打、多打、打孔不正以及打孔深度不足的片剂进行人工筛选。这是一项十分费时费力的工作。通常一个批次的样品为20万片，人工选片的工作需要7天才能完成，劳动强度非常大。

本发明所述的群孔释放渗透泵控释片，与已有的渗透泵制剂相比，具有突出优点，例如：

(1)无需激光打孔，成本降低。由于生产企业不需购进价格昂贵的激光打孔设备，无需经常更换易损的激光管，反之使用通常的压片设备和包衣设备即可生产出释放效果良好的控释片，使设备成本大大降低。

(2)工艺简化，劳动强度降低，工艺的可靠性增加。由于减少了激光打孔、人工选片的两道工序，工艺变得相对较简单，因而提高了工艺的可靠性和稳定性。生产中由于加工工艺过程控制不当、出现不合格批次的机率大大降低。

(3)制剂的安全性提高。由于采用群孔方式释放药物，比采用单一的激光孔道要安全得多，群孔方式在药物进入体内后遇到消化液制孔剂会自行产生孔道，不会出现激光器漏打、多打、打孔深度不足和打孔不正的问题；也不会出现单一孔道被食物堵塞出现的无效或突释等问题，因而安全性大大提高。

本发明的基本内容：

附图说明

图1：实施例1的累积释放曲线

图2：实施例2的累积释放曲线

图3：实施例3的累积释放曲线

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

本发明的释放度测定方法参见中国药典2005年版二部附录XD第一法，以水为释放介质。

实施例1

片芯组成：

盐酸文拉法辛    75g

微晶纤维素      45g

NaCl            35g

硬脂酸镁        1g

包衣膜组成：

醋酸纤维素      21g

聚乙二醇6000    9g

癸二酸二丁酯    2g

通过如下制备方法制成1000片：

(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与盐酸文拉法辛，微晶纤维素混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。

(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果：2小时开始释放药物4％，4小时释放31％；8小时释放70％；12小时释放81％，24小时释放药物93％。累积释放曲线见附图1。

实施例2

片芯组成：

盐酸文拉法辛      75g

海藻酸            30g

丙二醇海藻酸脂    20g

甘露醇            30g

硬脂酸镁          2g

包衣膜组成：

聚丙烯酸树脂      5g

乙基纤维素        14g

羟丙基纤维素      6g

柠檬酸三乙酯      2g

通过如下的制备方法制成1000片：

(1)片芯制备取甘露醇粉碎，过100目筛，与盐酸文拉法辛、海藻酸、丙二醇海藻酸脂混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。

(2)片芯包衣：取聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基纤维素，加乙醇1500ml，搅拌使溶解。加入柠檬酸三乙酯，摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果：2小时开始释放药物11％，4小时释放27％8小时释放72％；12小时释放86％；24小时释放药物93％。累积释放曲线见附图2。

实施例3

片芯组成：

盐酸文拉法辛    75g

微晶纤维素      60g

氯化钠        40g

硬脂酸镁      0.9g

包衣膜组成：

醋酸纤维素      25g

聚乙二醇(6000)  11g

癸二酸二丁酯    2.5g

含主药的薄膜衣层组成：

盐酸文拉法辛    10g

羟丙甲基纤维素  20g

聚乙二醇(4000)  2g

通过如下的制备方法制成1000片：

(1)片芯制备：将氯化钠粉碎，备用。将盐酸文拉法辛75g、微晶纤维素30g、氯化钠40g，过60目筛，混合均匀。加入10％聚乙烯吡咯烷酮k-30醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中40℃加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。

(2)片芯包衣：取丙酮适量，加入醋酸纤维素使溶解；另取聚乙二醇(6000)加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。

取片芯，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得包衣片。

(3)包含主药的薄膜衣层：取70％乙醇适量，加羟丙甲基纤维素使溶解，再加入盐酸文拉法辛和聚乙二醇(4000)使溶解，即得含主药的薄膜包衣液。

取上述的包衣片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～35℃之间，喷入上述的含主药的薄膜包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

按照实施例3相同的方法，制备三批产品。采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果：2小时开始释放药物10～15％，4小时释放25％～30％；6小时释放50～55％，8小时释放60％～70％；12小时释放75％～85％；24小时释放药物90％～95％。累积释放曲线见附图3。

上述的试验还说明，本发明所述的群孔释放渗透泵控释片工艺的可操作性良好，具有良好的可重复性。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

1、一种不需激光打孔的群孔释放渗透泵控释片，由含有易溶性药物的片芯、包衣膜和位于包衣膜外的含主药的薄膜衣层组成，其中片芯含主药和促渗剂，包衣膜含成膜材料和致孔剂，所述致孔剂为包衣膜重量的20％～45％，包衣膜为片芯重量的10％～35％，所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物。

2、根据权利要求1所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的成膜材料为醋酸纤维素。

3、根据权利要求1所述的群孔释放渗透泵控释片，所述致孔剂为包衣膜重量的25％～35％。

4、根据权利要求1所述的群孔释放渗透泵控释片，所述包衣膜为片芯重量的20％～30％。

5、根据权利要求1所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的致孔剂选自分子量2000～6000聚乙二醇、羟丙基纤维素、微粉化的糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物。

6、根据权利要求5所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的致孔剂为分子量2000～6000聚乙二醇或者羟丙基纤维素。

7、根据权利要求1所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物。

8、根据权利要求7所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的促渗剂为氯化钠或甘露醇。

9、根据权利要求1-8任一项所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的包衣膜中还包含增塑剂。

10、根据权利要求9所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一种或两种以上组成的混合物。

11、根据权利要求10所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯。

12、根据权利要求1-8任一项所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的片芯中还包含助渗剂。

13、根据权利要求12所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的助渗剂选自微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物。

14、根据权利要求13所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的助渗剂为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。

15、根据权利要求1-8任一项所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的片芯中还包含润滑剂。

16、根据权利要求15所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或两种以上组成的混合物。

17、根据权利要求16所述的群孔释放渗透泵控释片，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

18、一种制备权利要求1-17任一项所述的群孔释放渗透泵控释片的方法，其中包括如下步骤：(1)将制备片芯的主药、辅料混合、制粒，进行压片，制得片芯；(2)将制备包衣膜的材料用适宜溶剂配成包衣液，将步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10％～35％，取出后挥干溶剂，制得包衣片；(3)将步骤(2)所制得的包衣片置包衣机中，用含主药的薄膜包衣液进行薄膜包衣。

19、根据权利要求1-8任一项所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的主药为文拉法辛或其药用盐。

20、根据权利要求19所述的群孔释放渗透泵控释片，其中所述的主药为盐酸文拉法辛。

21、根据权利要求20所述的群孔释放渗透泵控释片，由片芯、包衣膜和位于包衣膜外的含主药的薄膜衣组成，其中，所述的片芯中，按重量百分比计算，含盐酸文拉法辛25％～50％、促渗剂10％～35％、助渗剂20％～40％、润滑剂0.5％～1％，所述的包衣膜中，按重量百分比计算，含成膜材料50％～70％、致孔剂20％～45％、增塑剂3％～10％，且包衣膜为片芯重量的10％～35％，所述的含主药的薄膜衣中，按重量百分比计算，含盐酸文拉法辛20％～40％，成膜材料50％～80％，增塑剂5％～10％，且所述的含主药的薄膜衣中盐酸文拉法辛为所述的片芯中盐酸文拉法辛重量的10％～20％。

22、根据权利要求21所述的群孔释放渗透泵控释片，其中，所述的片芯中，盐酸文拉法辛75克，微晶纤维素60克，氯化钠40克，硬脂酸镁0.9克，所述的包衣膜中，醋酸纤维素25克，聚乙二醇6000 11克，癸二酸二丁酯2.5克，所述的含主药的薄膜衣中，盐酸文拉法辛10克，羟丙基甲基纤维素20克，聚乙二醇40002克，且通过如下方法制成1000片：(1)片芯制备——盐酸文拉法辛、氯化钠和部分微晶纤维素混匀、制颗粒，所得颗粒与其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，进行压片；(2)片芯包衣——用适宜溶剂溶解醋酸纤维素、聚乙二醇6000和癸二酸二丁酯，配成包衣液备用，取步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，挥干溶剂，制得包衣片；(3)包衣片包含主药的薄膜衣层——用适宜溶剂溶解盐酸文拉法辛、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇4000，配成含主药的薄膜包衣液备用，取步骤(2)制得的包衣片置包衣机中，用上述含主药的薄膜包衣液进行包衣，挥干溶剂，即得。

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