WO2010081286A1 - 群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片及其制备方法 - Google Patents

群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片及其制备方法 Download PDF

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WO
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controlled release
weight
core
diltiazem hydrochloride
group
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PCT/CN2009/001575
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蒋海松
王锦刚
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北京科信必成医药科技发展有限公司
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to a group of pore-released diltiazem hydrochloride time-release release controlled release tablets and a preparation method thereof, and belongs to the technical field of pharmaceutical preparations. Background technique
  • Diltiazem is also known as: ⁇ , ⁇ N 3 ⁇ 4 ketone, Hexin Shuang, Tilding. Chemical name: cis-(+)-5-[(2-dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-2,3-dihydro-1, 5-Phenylthiothiazepine-4(5H)-one hydrochloride.
  • Diltiazem hydrochloride 3 ⁇ 4 is a non-dihydropyridine calcium channel blocker and has the following effects:
  • the blood flow of the myocardial ischemic part is increased by dilating the main trunk and lateral branches of the coronary artery and inhibiting coronary spasm. Reduces myocardial oxygen consumption while reducing cardiac afterload, lowering heart rate, and reducing cardiac output. By inhibiting excessive calcium ions flowing into ischemic cardiomyocytes, the cardiomyocytes are protected, energy metabolism is improved, and the area of the ischemic area is reduced.
  • Hydrochloric acid is widely used for long-term treatment of angina and hypertension.
  • the NORDIL study published in 2000, used a prospective, interventional, randomized, controlled trial to evaluate the efficacy of diltiazem in preventing cardiovascular events in hypertensive patients.
  • the results confirmed that: Diltiazem 3 ⁇ 4 for basic treatment of hypertension has the same effect as diuretics and / or beta blockers in reducing cardiovascular events; significantly better than reducing dihydropyridine calcium in reducing cardiovascular complications Antagonists; treatment of mild to moderate hypertension with diltiazem-based, a significant reduction in the incidence of all strokes compared with conventional therapy based on diuretic/beta blockers by 20%.
  • diltiazem is suitable for use in a wider range of hypertensive patients, such as patients with diabetes, angina pectoris, and high-risk patients with a history of myocardial infarction.
  • the inventors of the present invention have surprisingly found that by determining the appropriate weight ratio of the porogen and the controlled release membrane in the diltiazem hydrochloride controlled release tablet released from the group of pores, the patient takes the medicine.
  • the drug is released after about 4 hours of delay, and the drug is released nearly completely within 24 hours, and the blood concentration produced is consistent with the physiological rhythm of the human body.
  • the present invention can better control the delayed release by controlling the amount of the osmotic pressure active material and the filler in the above-mentioned controlled release sheet core.
  • One object of the present invention is to provide a group of disulfide hydrochloride diltiazem release controlled release tablets.
  • the controlled release tablet has a timing release characteristic, and after the patient takes the medicine, the drug is released in a delayed manner, and the blood concentration produced is consistent with the physiological rhythm of the human body.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a controlled release tablet of diltiazem hydrochloride released from said group of pores.
  • the present invention provides:
  • a group of pore-released diltiazem controlled release tablets comprising a core and a controlled release film, the core comprising diltiazem hydrochloride, a filler, and osmotic activity
  • the controlled release film comprises a film forming material and a porogen, wherein the weight of the porogen in the controlled release film is 19-30% by weight based on the weight of the controlled release film, and the weight of the controlled release film is the weight of the core. 15-25wt%.
  • hydrochloric acid-derived controlled release tablet according to the group hole according to (1) or (2), wherein the core further comprises a lubricant and a binder, the lubricant One or more selected from the group consisting of stearic acid, magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil, and sodium stearyl fumarate, the binder is povidone.
  • the 24-hour drug release is no less than 80%.
  • step a The particles obtained in step a are optionally uniformly mixed with a lubricant, and are tableted to obtain a core;
  • step d Coating the core obtained in step b with the coating liquid obtained in the step C; e. Next, drying and removing the solvent to obtain the controlled release tablet.
  • step a is carried out in a wet granulator or in a fluidized bed, and the step d is carried out in a coating machine.
  • the controlled release tablet of the present invention determines the appropriate weight ratio of the porogen and the controlled release membrane in the diltiazem hydrochloride controlled release tablet released by the group of pores, thereby achieving the drug release delay of about 3-4 hours after the patient takes the drug, It produces a delayed release effect, has the effect of timing release, and simultaneously releases the drug nearly completely within 24 hours, and the resulting blood drug concentration is consistent with the physiological rhythm of the human body.
  • the preparation method of the controlled release sheet of the present invention has the following effects: Simplified production process, improved process repeatability, reduced cost, shortened production cycle, and the like.
  • the group hole release according to the present invention means: when the drug enters the body and encounters the digestive juice, the continuous pore channel is generated by the porogen, and the osmotic pressure and/or the osmotic expansion agent generated by the osmotic pressure active substance are used. The drug is released, thereby avoiding a series of defects in the preparation of osmotic pump controlled release preparations by laser drilling.
  • the diltiazem hydrochloride timing controlled release tablet provided by the invention consists of a core and a controlled release film coated on the outside of the core.
  • the core of the tablet comprises diltiazem hydrochloride, a filler and an osmotic active substance, etc.;
  • the controlled release film comprises a film forming material, a plasticizer and a porogen.
  • a group of hole-released diltiazem hydrochloride timing controlled release tablets comprising a core and a controlled release film, the core comprising diltiazem hydrochloride, a filler And a osmotic pressure active material, the controlled release film comprising a film forming material and a porogen, wherein the weight of the porogen in the controlled release film accounts for 20-29% by weight of the controlled release film, and the weight of the controlled release film accounts for The core weight is 16-24% by weight.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to the above (1) characterized in that the weight of the osmotic active material in the core of the tablet accounts for 14-20% by weight of the core of the tablet, and the weight of the filler accounts for The core weight is 28 ⁇ 36wt%.
  • the dilute hydrochloride according to any one of the above (1) to (2) A controlled release tablet, wherein the film forming material is cellulose acetate, and the porogen is polyethylene glycol and/or povidone.
  • the plasticizer is selected from one or more of triethyl citrate, dibutyl sebacate, phthalate, glycerol and propylene glycol.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to any one of the above (1), wherein the filler is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, starch, sucrose, and polymerization. One or several of the sugars.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to any one of the above (1), wherein the osmotic active material is selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, and mannose.
  • the osmotic active material is selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, and mannose.
  • One or more of alcohol and sorbitol is selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, and mannose.
  • alcohol and sorbitol One or more of alcohol and sorbitol.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to any one of the above (1), wherein the tablet core further comprises a lubricant and a binder, preferably, the The lubricant is selected from one or more of stearic acid, magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil and sodium stearyl fumarate.
  • the binder is povidone.
  • the binder may be an aqueous solution of povidone K30.
  • diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to any one of the above (1), wherein the controlled release tablet has a delayed release time of diltiazem hydrochloride of about 3 -4 hours, 24 hours drug release is not less than 80%
  • step b Mix the granules obtained in step a with the lubricant and compress them to obtain tablets.
  • step d coating the core obtained in step b with the coating liquid obtained in step c to obtain a semi-finished product of the controlled release sheet;
  • the semi-finished product of the controlled release tablet obtained in the step d is dried, and the solvent is removed to obtain the controlled release tablet. Further, the method according to the above (9), wherein the solvent is a mixed solution of acetone or acetone-water;
  • step a is carried out in a wet granulator or in a fluidized bed
  • step d is carried out in a coating machine.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet wherein the content of diltiazem hydrochloride in the core is 40-60% by weight, further preferably 44-51% by weight based on the weight of the core.
  • the osmotic active substance in the diltiazem hydrochloride controlled release tablet is selected from one or more of the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, mannitol and sorbitol.
  • the osmotic pressure active material has a weight of from 10 to 30% by weight, more preferably from 12 to 25% by weight, still more preferably from 14 to 20% by weight, based on the weight of the core.
  • the osmotic pressure active material is first pulverized, and the osmotic pressure active material after pulverization is used.
  • the filler in the diltiazem hydrochloride controlled release tablet is selected from one or more of the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, sucrose, polymeric sugar and calcium phosphate.
  • the filler is present in an amount of from 26 to 36% by weight, more preferably from 28 to 32% by weight, based on the weight of the core.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet wherein the film forming material is cellulose acetate, and the film forming material accounts for 63-75 wt%, more preferably 65-70 wt%, of the weight of the controlled release film.
  • the porogen is selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG) and/or povidone, preferably polyethylene glycol 6000 (PEG6000), polyethylene glycol 4000 (PEG4000), povidone K30, the control
  • the porogen in the release film comprises from 19 to 30% by weight, more preferably from 20 to 29% by weight, more preferably from 23 to 28% by weight, based on the weight of the controlled release film.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet wherein the controlled release film further comprises a plasticizer.
  • the plasticizer is selected from one or more of triethyl citrate, dibutyl sebacate, and phthalate. The plasticizer accounts for 5-8 wt% of the weight of the controlled release film.
  • the above diltiazem hydrochloride controlled release tablet wherein the lubricant is selected from one or more of stearic acid, magnesium stearate, hydrogenated vegetable oil and sodium stearyl fumarate.
  • the lubricant is present in an amount of from 0.9 to 2% by weight based on the weight of the core.
  • the diltiazem hydrochloride controlled release tablet according to the present invention, wherein the controlled release tablet has a delayed release of diltiazem hydrochloride for about 3 - 4 hours, preferably about 4 hours, 24 hours.
  • the drug release is not less than 80%, preferably not less than 90%, more preferably not less than 95%, and the release is nearly complete.
  • another aspect of the present invention provides a method of preparing the controlled release tablet, the method comprising the steps of: a. granulation: firstly, the diltiazem sulphate sulphate, the filler and the osmotic active substance are uniformly mixed in a granulator, optionally added with a binder to form granules, which are dried and granulated for use; The osmotic pressure active material is pulverized, and the osmotic pressure active material after pulverization is used.
  • step b tableting: mixing the particles obtained in step a with the lubricant, and pressing to obtain a core;
  • c preparing a controlled release film coating liquid mixing the film forming material, porogen and optional plasticizer with a solvent to obtain a coating liquid, preferably wherein the solvent is acetone or contains a small amount Acetone solution of water;
  • step b The core obtained in step b is coated with the coating liquid obtained in step c until the weight of the controlled release film is 15-21 wt%;
  • Controlled release film aging followed by drying to remove the solvent to obtain the controlled release sheet.
  • said step a is carried out in a wet granulator or in a fluidized bed, and the step d is carried out in a high efficiency coater.
  • the invention firstly uses the method of group hole release to prepare an osmotic pump controlled release tablet with timing release function, which is a combination of group hole release technology and basic osmotic pump controlled release sheet preparation technology.
  • timing release function is a combination of group hole release technology and basic osmotic pump controlled release sheet preparation technology.
  • the two technologies The combination not only retains the effect of the original technology, but more importantly, it produces a delayed release effect and has the effect of timing release. Since the drug release of this product has a time interval that matches the physiological cycle of the human blood pressure, the drug can be released according to the physiological rhythm of the human blood pressure to meet the needs of clinical time treatment. Further, the present invention has the following effects:
  • Simplified production process The preparation process of this product does not require laser drilling, which simplifies the production process and facilitates the industrial production of osmotic pump controlled release tablets.
  • This project provides a controlled release osmotic pump controlled release sheet without laser drilling, saving 10 million yuan for laser drilling equipment; this product is used in the conventional tablet production workshop. Can be produced without the need to add new equipment.
  • Reduced production process Compared with laser perforated basic osmotic pump, it reduces the laser drilling process and manual inspection of two perforated samples and leaked perforated samples; The production cycle, the reduction of labor costs and production costs, and the improvement of the yield.
  • the production process of this project has reduced two production processes compared with the basic osmotic pump. Compared with the double-layer osmotic pump controlled release tablets, the production process is reduced by 5, the production is easier to control, and the industrial production can be easily repeated. Produce products of stable quality.
  • Example 1 The present invention is described in detail by way of examples, and the following examples are not intended to limit the invention.
  • Example 1
  • the obtained core is placed in a high-efficiency coating machine (model GBB-38, Xi'an Runtian Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.), the inlet air temperature is controlled below 35 °C, and the controlled release film coating liquid is sprayed.
  • the bed temperature is kept below 30 ° C until the weight of the controlled release film is 15 wt% of the weight of the core;
  • Controlled-release film aging The controlled release tablets after coating were placed in a 40 ° C constant temperature oven, dried for 12 hours, and acetone was removed to obtain a diltiazem hydrochloride controlled release tablet of the present invention.
  • Example 2
  • Controlled-release film coating The prepared core is placed in a high-efficiency coating machine (model GBB-38, Xi'an Runtian Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.), the inlet air temperature is controlled below 35 °C, and the coating is sprayed. Liquid, forming a controlled release film, the bed temperature is kept below 30 ° C, until the weight of the controlled release film is 19 wt% of the weight of the core;
  • Controlled-release film coating The prepared core is placed in a high-efficiency coating machine (model GBB-38, Xi'an Runtian Pharmaceutical Machinery Co., Ltd.), and the inlet air temperature is controlled below 30 °C, and the coating is sprayed into the coating. Liquid, forming a controlled release film, the bed temperature is maintained below 28 ° C, until the weight of the controlled release film is 18 wt% of the weight of the core;
  • Controlled release film coating solution Cellulose acetate 20g
  • Example 4 According to the formulation shown in Example 4, the group of pore-released diltiazem hydrochloride controlled release tablets of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1. Among them, lactose Granulac200 uses the products of the German Meggie company.
  • Example 5 According to the formulation shown in Example 4, the group of pore-released diltiazem hydrochloride controlled release tablets of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1. Among them, lactose Granulac200 uses the products of the German Meggie company.
  • Example 5 According to the formulation shown in Example 4, the group of pore-released diltiazem hydrochloride controlled release tablets of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1. Among them, lactose Granulac200 uses the products of the German Meggie company.
  • Example 5 According to the formulation shown in Example 4, the group of pore-released diltiazem hydrochloride controlled release tablets of the
  • the present inventors have found that the porogen content and the coating weight gain of the controlled release film have a significant effect on the initial release time of the diltiazem sulphate.
  • the time limit of release is less than 5%, and the release time of more than 5% in the next hour is the initial release time point; the average weight of the controlled release tablets after coating is subtracted from the average weight of the core.
  • the weight gain of the garment that is, the weight of the controlled release film
  • the weight ratio of the coated weight to the core of the core that is, the weight ratio of the controlled release film to the core.
  • Table 2 For the method of measuring the degree of release, refer to the method for measuring the degree of release described later. Table 2
  • the ratio of the porogen (such as PEG6000) to the controlled release membrane was in the range of 19.5-29.8wt%, and the weight ratio of the controlled release membrane to the core was in the range of 15.1 ⁇ 25.7wt%.
  • the release time is 4 hours. Therefore, it is preferred that the weight ratio of the porogen to the weight of the film is 19 to 30% by weight, more preferably 20 to 29% by weight, still more preferably 23 to 27% by weight.
  • the controlled release film weighs from 15 to 26% by weight, more preferably from 16 to 24% by weight, based on the weight of the core.
  • the present invention produces a delayed release effect with the effect of timing release. Since the drug release of the product has a time interval matched with the physiological cycle of the human blood pressure, the drug can be released according to the circadian rhythm of the human blood pressure to meet the needs of clinical time treatment. Further, the present invention has the following effects: The safety of the medicine, the improvement of the process repeatability, and the cost reduction are improved.

Description

群孔释放的盐酸地尔硫苯择时控释片及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种群孔释放的盐酸地尔硫 择时释放控释片及其制 备方法， 属于药物制剂技术领域。 背景技术
盐酸地尔 也称作： 恬尔心， ；琉氮 ¾酮、 合心爽、 蒂尔丁。 化学名： 顺 -(+)-5- [ (2-二甲氨基）乙基] -2-(4-甲氧基苯基) -3-乙酰氧基 -2, 3-二氢 -1 , 5-苯丙硫氮杂章 -4(5H)-酮盐酸盐。 盐酸地尔硫 ¾为非二 氢吡啶类钙离子通道阻滞剂， 具有如下作用：
( 1 )对心肌缺血的作用： 通过扩张冠状动脉主干及侧枝、 抑制冠 脉痉挛， 从而增加心肌缺血部分的血流量。 在减轻心脏后负荷、 降低 心率和不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量。 通过抑制过多钙离子 流入缺血心肌细胞， 保护心肌细胞， 改善能量代谢， 缩小缺血区面积。
( 2 )对血压的作用： 对正常血压无显著影响， 在降低患者血压同 时不减少脑、 肾的血流量。 并能抑制高血压导致的心肌肥大和血管壁 的增厚。
( 3 )对心脏传导系统的作用： 对窦房结-希氏束 (A-H)传导稍有延 长， 对希氏束 -浦肯野纤维 (A-V)间传导无显著影响。
盐酸地尔 被广泛应用于心绞痛和高血压的长期治疗。 2000年 发表的 NORDIL研究首次采用前瞻性、 干预性、 随机对照大规模试验 对地尔硫 预防高血压病人心血管事件的效果进行评价。 结果证实： 地尔硫¾用于高血压基础治疗对减少心血管事件发生具有与利尿剂和 / 或 β 阻滞剂同样的效果； 对减少心血管并发症的发生明显优于二氢吡 啶类钙拮抗剂； 以地尔硫¾为基础治疗轻、 中度高血压病， 比利尿剂 /β 阻滞剂为基础的常规疗法的所有脑卒中发生率显著减少 20 %。 这对于 像中国、 日本等脑卒中高发国家高血压治疗具有重要的临床意义。 另 外有研究表明， 地尔硫 适于更广泛的高血压患者使用， 如合并糖尿 病、 心绞痛及有心肌梗死病史的高血压高危患者。
当盐酸地尔硫 作为心绞痛和高血压的长期治疗药物使用时， 为 了更好地发挥药效， 需要考虑以下的临床研究结果。 临床实践和时辰 药理学研究表明， 人体血压呈现明显的生理节律波动性。 高血压病人. 醒来时， 体内儿茶酚胺释放迅速增加， 心率加快， 血压升高。' 因此心 绞痛、 高血压在这一时间段的发病率高于其他时段， 同时时辰药理学 研究表明， 高血压药物的最佳给药时间是凌晨 3 点左右。 然而通常的 药物制剂不能适应人体血压节律性变化。 依据此原理， 开发了盐酸地 尔硫 :5择时释放渗透泵控释片， 该控释片在夜间 10点服用， 第二天凌 晨 2-3点左右开始释放药物， 在清晨 6点达到治疗血药浓度，发挥药物 的治疗作用。 该药的服用时间与释放时间有一个与生理周期相配的时 间间隔， 对于节律性发病的高血压， 克服了传统的恒速释放控释制剂 忽略了疾病节律性的不足， 对心绞痛、 高血压等疾病具有良好的治疗 效果。 发明内容
本发明的发明人经过反复多次实验， 令人意外地发现， 通过确定 群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片中的致孔剂和控释膜的合适重量 比例， 从而达到患者服药后药物延迟约 4小时开始释放， 同时在 24小 时之内将药物释放近完全， 产生的血药浓度与人体的生理节律相符合 的目的。 进一步地， 本发明还通过控制上述控释片片芯中渗透压活性 物质和填充剂的量， 能够更好地起到控制延迟释放的作用。
本发明一个目的是提供一种群孔释放的盐酸地尔硫 择时释放控 释片。 该控释片具有择时释放特性， 患者服药后， 药物延迟释放， 产 生的血药浓度与人体的生理节律相符合。
本发明另一目的是提供了所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时释 放控释片的制备方法。
更具体地， 本发明提供：
( 1 ) . 一种群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片， 该控释片由片 芯和控释膜组成， 所述的片芯包含盐酸地尔硫 ¾、 填充剂和渗透压活 性物质， 所述的控释膜包含成膜材料和致孔剂， 其特征在于所述控释 膜中致孔剂重量占控释膜重量的 19-30wt% ,控释膜重量占片芯重量的 15-25wt %。
( 2 ) . 根据 （ 1 ) 所述的群孔释放的盐酸地尔硫革择时控释片， 其特征在于， 渗透压活性物质重量占片芯重量的 14 - 20wt % , 填充剂 重量占片芯重量的 26 -36wt%。
(3) . 根据 （1)或 （2)所述的群孔释放的盐酸地尔硫¾择时控 释片， 其中所述的成膜材料为醋酸纤维素， 所述的致孔剂为聚乙二醇 和 /或聚维酮。
(4) . 根据 （1) 或 （2) 所述的群孔释放的盐酸地尔硫¥择时控 释片， 其中所述的控释膜还包含增塑剂， 所迷的增塑剂选自柠檬酸三 乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸酯、 丙三醇和丙二醇中的一种或多 种。
(5) . 根据（ 1 )或 （2)所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控 释片， 其中所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉和蔗糖中的一 种或多种。
(6) . 根据 （1)或 （2) 所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控 释片， 其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、 氯化钾、 甘露醇和山 梨醇中的一种或多种。
(7) . 根据（1)或 （2) 所述的群孔释放的盐酸地尔^ ^ 择时控 释片， 其中所述的片芯还包含润滑剂和粘合剂， 所述的润滑剂选自硬 脂酸、 硬脂酸镁、 氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或多种， 所述 的粘合剂为聚维酮。
(8) . 根据 （ 1)或 （2) 所述的群孔释放的盐酸地尔硫¾ 时控 释片，其中所述的控释片中盐酸地尔硫 开始释放时间延迟 3 - 4小时，
24小时药物释放不低于 80%。
(9) · 一种制备上迷（1) - (8)中任一项所迷的群孔释放的盐酸 地尔硫 择时控释片的方法， 该方法包括以下步骤：
a. 首先将盐酸地尔硫簟、 填充剂和渗透压活性物质进行混合 , 任 选地加入粘合剂制成颗粒；
b. 将步骤 a得到的颗粒任选地与润滑剂混合均匀， 并进行压片， 得到片芯；
c 将成膜材料、 致孔剂和任选的增塑剂、 与溶剂混合， 得到包衣 液；
d. 用步骤 C得到的包衣液向步驟 b得到的片芯进行包衣； e. 接着进行干燥， 去除其中的溶剂， 得到所述的控释片。
( 10) . 根据 （9) 所述的方法， 其中所述的溶剂为丙酮或丙酮- 水的混合溶液；
(11) . 根据 （9) 所述的方法， 其中所述的步骤 a在湿法制粒机 中或流化床中进行， 所述的步驟 d在包衣机中进行。
本发明的控释片通过确定群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片中 的致孔剂和控释膜的合适重量比例， 从而达到患者服药后药物延迟约 3-4小时开始释放， 产生了延迟释放效果， 具有择时释放的作用， 同时 在 24小时之内将药物释放近完全， 产生的血药浓度与人体的生理节律 相符合的目的。
此外， 本发明的控释片的制备方法具有以下效果： 简化了生产工 序、 工艺重复性提高、 成本降低、 生产周期缩短等。 附图说明
图 1 实施例 1和实施例 2的释放曲线。
图 2 实施例 3的释放曲线。 具体实施方式
本发明所述的群孔释放是指： 在药物进入体内后遇到消化液， 会 通过致孔剂自行产生了连续孔道， 依靠渗透压活性物质产生的渗透压 和 /或助渗剂膨胀作用使药物释放出来， 从而避免了通过激光打孔工艺 制备渗透泵控释制剂所存在的一系列缺陷。
本发明提供的盐酸地尔硫 择时控释片由片芯和包覆在片芯外侧 的控释膜组成。 所述的片芯包含盐酸地尔硫簟、 填充剂和渗透压活性 物质等； 控释膜包含成膜材料、 增塑剂和致孔剂。
进一步地， （1) . 一种群孔释放的盐酸地尔硫苯择时控释片， 该 控释片由片芯和控释膜组成， 所述的片芯包含盐酸地尔硫 ¾、 填充剂 和渗透压活性物质， 所述的控释膜包含成膜材料和致孔剂， 其特征在 于所述控释膜中致孔剂重量占控释膜重量的 20-29wt% , 控释膜重量占 片芯重量的 16-24wt%。
进一步地， （2) . 上述（1) 所述的盐酸地尔硫 控释片， 其特 征在于所述的片芯中渗透压活性物质重量占片芯重量的 14- 20wt%, 填充剂重量占片芯重量的 28~36wt%。
进一步地， （3) . 上述（ 1 ) - (2) 中任一项所述的盐酸地尔^ ^¥ 控释片， 其中所述的成膜材料为醋酸纤维素， 所述的致孔剂为聚乙二 醇和 /或聚维酮。
进一步地， （4) . 上述（1) - (3) 中任一项所述的盐酸地尔硫 控释片， 其中所述的控释膜还包含增塑剂， 优选地， 所述的增塑剂选 自柠檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸酯、 丙三醇和丙二醇中 的一种或几种。
进一步地， （5) . 上述（ 1 ) - (4) 中任一项所述的盐酸地尔硫 控释片， 其中所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 蔗糖和聚 合糖中的一种或几种。
进一步地， （6) . 上述（1) - (5) 中任一项所述的盐酸地尔硫蕈 控释片， 其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、 氯化钾、 甘露醇和 山梨醇中的一种或几种。
进一步地， （7) . 上述（ 1 ) - (6) 中任一项所述的盐酸地尔硫 控释片， 其中所述的片芯还包含润滑剂和粘合剂， 优选地， 所述的润 滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸镁、 氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或 几种， 优选地， 所述的粘合剂为聚维酮。 所述的粘合剂可以使用聚维 酮 K30的水溶液。
进一步地， （ 8 ) .上述（ 1 ) - ( 7 )中任一项所述的盐酸地尔硫 ¾控 释片， 其中所述的控释片中盐酸地尔硫萆开始释放时间延迟约 3 -4小 时， 24小时药物释放不低于 80 %
进一步地， （9) . 一种制备上述（1) - (8) 中任一项所述盐酸地 尔硫 控释片的方法， 该方法包括以下步骤：
a. 首先将盐酸地尔硫車、 填充剂和渗透压活性物质进行混合， 加 入粘合剂制成颗粒；
b. 将步骤 a得到的颗粒与润滑剂混合均匀， 并进行压片， 得到片
·
C. 将成膜材料、 致孔剂和任选存在的增塑剂与溶剂混合， 得到包 衣液；
d. 用步骤 c得到的包衣液向步骤 b得到的片芯进行包衣， 得到控 释片的半成品；
e. 将步驟 d得到的控释片的半成品干燥， 去除其中的溶剂， 得到 所述的控释片。 进一步地， （10) . 上述（9) 所述的方法， 其中所述的溶剂为丙 酮或丙酮 -水的混合溶液；
进一步地， （11) . 上述（9) 所述的方法， 其中所述的步骤 a在 湿法制粒机中或流化床中进行， 所述的步骤 d在包衣机中进行。
优选地， 所述的盐酸地尔硫 择时控释片， 其中片芯中盐酸地尔 硫 ΐ的含量占片芯重量的 40-60wt% , 进一步优选 44-51wt%。
优选地在所述的盐酸地尔硫 择时控释片中渗透压活性物质选自 氯化钠、 氯化钾、 甘露醇和山梨醇中的一种或多种。 所述的渗透压活 性物质的重量占片芯重量在 10-30wt%, 更优选 12-25wt%, 进一步优 选 14- 20wt%之间。 优选先将渗透压活性物质进行粉碎， 使用粉碎后 的渗透压活性物质。
优选地在所述的盐酸地尔硫¥择时控释片中填充剂选自微晶纤维 素、 乳糖、 蔗糖、 聚合糖和磷酸钙中的一种或多种。 所述的填充剂的 含量占片芯重量的 26-36wt%, 进一步优选 28-32wt%之间。
优选地， 所述的盐酸地尔硫 ΐ择时控释片， 其中所述的成膜材料 为醋酸纤维素， 成膜材料占控释膜重量的 63-75wt%, 更优选 65-70wt %。 所述的致孔剂选自聚乙二醇 (PEG)和 /或聚维酮， 优选是聚乙二醇 6000 ( PEG6000 ) 、 聚乙二醇 4000 ( PEG4000 ) 、 聚维酮 K30, 所述 控释膜中致孔剂重量占控释膜重量的 19-30wt%, 更优选 20-29wt%, 更优选 23-28wt%。
优选地， 所述的盐酸地尔硫 ¾择时控释片， 其中所述的控释膜还 包含增塑剂。 所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯 二甲酸酯中的一种或多种。 所述的增塑剂占控释膜重量的 5-8wt%。
优选地， 上述的盐酸地尔硫 ¾择时控释片， 其中所述的润滑剂选 自硬脂酸、 硬脂酸镁、 氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或多种。 所述的润滑剂含量占片芯重量的 0.9-2wt%。
优选地， 本发明所述的盐酸地尔硫 ¥择时控释片， 其中所述的控 释片中盐酸地尔硫萆开始释放时间延迟约 3 - 4小时， 优选延迟约 4小 时， 24 小时药物释放不低于 80%, 优选不低于 90%, 更优选不低于 95 % , 释放近完全。
进一步地， 本发明另一方面还提供了一种制备所述控释片的方法， 该方法包括以下步骤： a. 制粒： 首先将盐酸地尔硫罩、 填充剂和渗透压活性物质置造粒 机中混合均匀 ,任选地加入粘合剂制成颗粒，经干燥、整粒后备用； 优 选先将渗透压活性物质进行粉碎， 使用粉碎后的渗透压活性物质。
b. 压片： 将步骤 a得到的颗粒与润滑剂混合均匀， 并进行压片， 得到片芯；
c 配制控释膜包衣液： 将所述的成膜材料、 致孔剂和任选的增塑 剂、 与溶剂混合， 得到包衣液， 优选地， 其中所迷的溶剂为丙酮或含 有少量水的丙酮溶液；
d. 包控释膜： 用步骤 c得到的包衣液对步骤 b得到的片芯进行包 衣， 直到控释膜重量为片芯重量 15-21wt % ;
e. 控释膜老化： 接着进行干燥， 去除其中的溶剂， 得到所述的控 释片。
优选地， 所述的步骤 a在湿法制粒机中或流化床中进行， 所迷的 步骤 d在高效包衣机中进行。
本发明首次使用群孔释放的方式制备出具有择时释放功能的渗透 泵控释片， 是群孔释放技术和基础渗透泵控释片制备技术的结合， 意 想不到的是， 这两项技术的结合， 不但保留了原有技术的效果， 更重 要的是产生了延迟释放效果， 具有择时释放的作用。 由于本品的药物 释放具有与人体血压生理周期相配的时间间隔， 可以根据人体血压的 生理节律释放药物， 满足临床上时辰治疗的需要。 此外， 本发明还具 有以下效果：
简化了生产工序： 本产品的制备工艺不需要激光打孔， 简化了生 产工序有利于实现渗透泵控释片的产业化生产。
不需要新的设备投入： 本项目提供了一种无需进行激光打孔的择 时释放渗透泵控释片， 节省激光打孔设备的投入 1000万元人民币； 本 品在常规的片剂生产车间既可以生产， 不需要添置新的设备。
提高了药品的安全性： 由于采用群孔释放的方式， 避免了单一释 药孔容易被食物堵塞的风险， 不会方式释药孔被食物赌赛后片芯渗透 压无法释放， 导致控释膜爆裂， 药物突释， 大量的药物快速放出， 迅 速达到中毒浓度的问题， 大大提高了制剂的安全性。
减少了生产工序： 与激光打孔的基础渗透泵相比， 减少了激光打 孔工序和人工检查多打孔样品和漏打孔样品两个生产工序； 大大缩短 了生产周期、 降低人工成本和生产成本、 提高了成品率。
生产周期缩短： 激光打孔渗透泵控释片从投料到制成控释片需要
3天， 人工检查多打孔和漏打孔样品时， 每批样品以 50万片计， 需要 工人凭肉眼检查 7天时间，共需要 10天时间。本产品不需要激光打孔， 每批样品的生产时间缩短为 3 天， 大大缩短了生产周期， 降低了劳动 强度。
工艺重复性提高： 本项目的生产过程与基础渗透泵比较减少了 2 个生产工序， 与双层渗透泵控释片比较， 减少了 5 个生产工序， 生产 更加容易控制， 工业化生产可以很容易重复生产出质量稳定的产品。
成本降低： 由于不需要进行激光打孔和激光打孔设备的添置、 生 产车间的改造、 生产周期短等， 大大降低了电力消耗， 人力消耗等生 产过程的直接成本， 提高了工人单位时间的产出率， 工作效率大大提 高。 实施例
本发明用实施例进行详细说明， 以下实施例并不构成对本发明的 限制。 实施例 1
片芯处方：
盐酸地尔 υ 90g
微晶纤维素 101 60g
氯化钠 40g
硬脂酸镁 2g
15 %聚维酮 K30水溶液 适量
制成 1000片
控释膜包衣液处方：
醋酸纤维素 20g
聚乙二醇 6000 8.5g
癸二酸二丁酯 2.0g
丙酮 800ml
水 40g 制备方法：
( 1 )粉碎： 取氯化钠粉碎备用；
(2)制粒： 取处方量的盐酸地尔硫 ΐ (吉林敖东药业集团延吉股 份有限公司） 、 氯化钠细粉和微晶纤维素 101(德国 JRS)放入制粒机中 混合均勾，以 15%聚维酮 Κ30(上海运宏化工制剂辅料有限公司）水溶液 为粘合剂， 制粒， 湿颗粒在 40°C干燥， 整粒； 将制得的颗粒与硬脂酸 镁 (营口奥达制药有限公司）混合均匀备用；
(3)压片： 取混合均匀的颗粒， 用直径 8mm的圆形浅凹冲压片， 硬度控制在 6kg左右；
(4)配制控释膜包衣液： 将醋酸纤维素（美国 Eastman化学公司） 加入丙酮中， 浸泡， 搅拌使全部溶解， 备用； 取聚乙二醇 6000 (北京 市海淀会友精细化工厂）加入到水中， 搅拌使溶解， 加入到前面所述 的醋酸纤维素（美国 Eastman化学公司）一丙酮溶液中， 再加入癸二酸二 丁酯 （北京百灵威化学技术有限公司） ， 混合均匀， 备用；
(5)将制得的片芯置高效包衣机（型号 GBB-38, 西安润天制药机 械有限公司） 中， 进风温度控制在 35°C以下， 喷入控释膜包衣液， 片 床温度保持在 30°C以下， 直到控释膜的重量为片芯重量的 15wt%;
(6)控释膜老化： 取包衣后的控释片置 40°C恒温干燥箱中， 干燥 12 小时， 去除丙酮， 得到本发明的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释 片。 实施例 2
片芯处方
盐酸地尔 ¾ 90g
乳糖 Granulac200 30g
微晶纤维素 101 30g
山梨醇 50g
硬脂酸镁 2g
15%聚维酮 K30水溶液
制成 1000片
控释膜包衣液处方:
醋酸纤维素 20g 聚乙二醇 4000
柠檬酸三乙酯
丙酮 800ml
水 40g
制备方法：
( 1 )制粒： 将盐酸地尔硫萆 (吉林敖东药业集团延吉股份有限公 司）、乳糖 Granulac200(德国美吉乐公司）、微晶纤维素 101 (德国 JRS：)、 山梨醇（北京百灵威化学技术有限公司） 细粉放入流化床中混合均匀， 用 15%聚维酮 K30(上海运宏化工制剂辅料有限公司）水溶液为粘合剂 顶喷制粒， 加入硬脂酸镁 (营口奥达制药有限公司）混合均匀；
(2)压片： 用直径 8mm圆形浅凹冲压片， 硬度控制在 7kg;
(3) 配制控释膜包衣液： 将醋酸纤维素（美国 Eastman化学公司） 加入丙酮中， 浸泡， 使全部溶解， 加入聚乙二醇 4000 (北京市海淀会 友精细化工厂） ， 搅拌使其溶解， 再加入柠檬酸三乙酯 （北京百灵威 化学技术有限公司） ， 混合均匀， 备用；
(4)控释膜包衣： 将制得的片芯置高效包衣机（型号 GBB-38, 西 安润天制药机械有限公司） 中， 进风温度控制在 35°C以下， 喷入包衣 液， 形成控释膜， 片床温度保持在 30 °C以下， 直到控释膜重量为片芯 重量的 19wt%;
(5)老化： 取包控释膜的控释片置干燥箱中， 在 40~50°C干燥， 去除丙酮， 得到本发明的群孔释放的盐酸地尔硫 ¾择时控释片。 实施例 3
片芯处方：
盐酸地尔疏 90g
微晶纤维素 101 60g
氯化钠 25g
硬脂酸镁 2g
15%聚维酮 K30水溶液
制成 1000片
控释膜包衣液处方：
醋酸纤维素 30g 聚乙二醇 6000 10g
癸二酸二丁酯 3g .
丙酮 900mL
水 30g
制备方法：
( 1 )制粒： 将盐酸地尔硫罩 (吉林敖东药业集团延吉股份有限公 司） 、 微晶纤维素 （德国 JRS) 、 氯化钠细粉放入制粒机中混合均匀， 用 15%聚维酮 K30 (上海运宏化工制剂辅料有限公司） 水溶液为粘合 剂制粒， 干燥， 整粒， 加入硬脂酸镁（营口奥达制药有限公司） 混合 均匀；
(2)压片： 用直径 8mm圆形浅凹冲压片， 硬度控制在 6-7kg;
(3)配制控释膜包衣液： 将醋酸纤维素（美国 Eastman化学公司） 加入丙酮中， 浸泡， 使全部溶解， 加入聚乙二醇 6000 (北京市海淀会 友精细化工厂） ， 搅拌使其溶解， 再加入癸二酸二丁酯 （北京百灵威 化学技术有限公司） ， 混合均匀， 备用；
(4)控释膜包衣： 将制得的片芯置高效包衣机（型号 GBB-38， 西 安润天制药机械有限公司） 中， 进风温度控制在 30°C以下， 喷入包衣 液， 形成控释膜， 片床温度保持在 28°C以下， 直到控释膜重量为片芯 重量的 18wt%;
(5) 老化： 取包控释膜的控释片置干燥箱中， 在 40~50°C干燥， 去除丙酮， 得到本发明的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片。 实施例 4
片芯处方：
盐酸地尔^^ S 90g
微晶纤维素 101 35g
乳糖 Granulac200 20g
氯化钠 40g
硬脂酸镁 2g
15%聚维酮 K30水溶液 适量
制成 1000片
控释膜包衣液处方: 醋酸纤维素 20g
聚乙二醇 6000 9.0g
癸二酸二丁酯 2.0g
丙酮 800ml
水 40g
制备方法： 按照实施例 4所示处方， 与实施例 1 同样地得到本发 明的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片。 其中， 乳糖 Granulac200使 用德国美吉乐公司的产品。 实施例 5
片芯处方：
盐酸地尔^ 180g
微晶纤维素 101 80g
氯化钠 38g
硬脂酸镁 5g
15%聚维酮 K30水溶液 适量
制成 1000片
控释膜包衣液处方：
醋酸纤维素 50g
聚维酮 K30 20g
癸二酸二丁酯 5g
丙酮 1200mL
水 30g
制备方法： 按照实施例 5所示处方， 与实施例 1 同样地得到本发明的 群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片。 实施例 6
片芯处方：
盐酸地尔 180g
微晶纤维素 101 62g
淀粉 20g
甘露醇 35g 硬脂酸镁 5g
15%聚维酮 K30水溶液 适量
制成 1000片
控释膜包衣液处方：
醋酸纤维素 50g
聚维酮 K30 20g
邻苯二甲酸酯 6g
丙酮 l lOOmL
水 30g
制备方法： 按照实施例 6所示处方， 与实施例 1 同样地得到本发 明的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片。 其中， 淀粉使用沈阳怡安 药用辅料有限公司的产品。 甘露醇使用法国罗盖特公司的产品。
盐酸地尔 释放度的测定：
释放度测定方法： 按照释放度测定法（中国药典 2005年版二部附 录 XD第一法），采用溶出度测定法（中国药典 2005年版二部附录 XC ) 第一法的装置， 以水 900ml为释放介质， 转速为每分钟 100转， 在 4、 8、 12、 16、 和 24小时取样， 用紫外分光光度法在 236nm的波长处测 定样品与对照品的吸光度法，计算出不同时间的释放度。结果示于表 1。 表 1
Figure imgf000015_0001
上述释放度测定结果表明产生了延迟释放效果， 具有择时释放的 作用。
本发明发现， 致孔剂的含量和控释膜的包衣增重对盐酸地尔硫罩 的起始释放时间有显著影响。 在实施例 1片芯的基础上对 PEG6000在 控释膜中的比例和控释膜包衣增重对盐酸地尔硫 ¾的起始释放时间进 行了考察， 界定释放度小于 5%, 且后一个小时的释放度大于 5%的时 间点为起始释放时间点； 以包衣后控释片的平均重量减去片芯的平均 重量为包衣增重， 即， 控释膜重量， 以包衣增重相对片芯的重量比为 控释膜相对片芯的重量比例， 即， 控释膜占片芯的重量比例。 控释膜 的处方及释放结果示于表 2。 关于释放度的测定方法， 参见后述的释放 度测定方法。 表 2
Figure imgf000016_0001
结果表明， 致孔剂 （例如 PEG6000)占控释膜的重量比例在 19.5~ 29.8wt%的范围内、 控释膜占片芯的重量比例在 15.1~25.7wt%的范围 内， 可以控制起始释放的时间在 4 小时。 因此， 优选致孔剂重量占控 #膜的重量比例为 19-30wt%, 更优选 20-29wt%, 进一步优选 23-27wt %。 优选控释膜重量占片芯重量的 15-26wt%, 更优选 16-24wt%。
此外， 本发明还进一步发现， 渗透压活性物质的含量对释放有很 大影响。 试验设计及释放度测定结果示于表 3和表 4。 表 3
Figure imgf000017_0001
表 4
Figure imgf000017_0002
致孔剂 （例如 PEG6000 )在控释膜中的比例大于 25wt %时， 增加 渗透压活性物质（例如 NaCl ) 的含量， 释放加快； 在控释膜中致孔剂 (例如 PEG6000 ) 的含量小于 25wt %时， 增加渗透压活性物质 （例如 NaCl ) 的含量， 释放变慢。 产业实用性
本发明产生了延迟释放效果， 具有择时释放的作用。 由于本品的 药物释放具有与人体血压生理周期相配的时间间隔， 可以根据人体血 压的生理节律释放药物， 满足临床上时辰治疗的需要。 此外， 本发明 还具有以下效果： 提高了药品的安全性、 工艺重复性提高、 成本降低。

Claims

权 利 要 求
1. 一种群孔释放的盐酸地尔硫^ 时控释片， 该控释片由片芯和 控释膜組成， 所述的片芯包含盐酸地尔 υ 、 填充剂和渗透压活性物 盾， 所述的控释膜包含成膜材料和致孔剂， 其特征在于所述控释膜中 致孔剂重量占控释膜重量的 19-30wt % , 控释膜重量占片芯重量的 15-25wt %。
2. 根据权利要求 1所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释片， 其特征在于， 渗透压活性物质重量占片芯重量的 14 - 20wt %， 填充剂 重量占片芯重量的 28 - 36wt %。
3. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫¥择时控释 片， 其中所述的成膜材料为醋酸纤维素， 所述的致孔剂为聚乙二醇和 / 或聚维酮。
4. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫¾ 时控释 片， 其中所述的控释膜还包含增塑剂， 所述的增塑剂选自柠檬酸三乙 酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸酯、 丙三醇和丙二醇中的一种或多种。
5. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释 片， 其中所述的填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉和蔗糖中的一种 或多种。
6. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释 片， 其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、 氯化钾、 甘露醇和山梨 醇中的一种或多种。
7. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫 泽时控释 片， 其中所述的片芯还包含润滑剂和粘合剂， 所述的润滑剂选自硬脂 酸、 硬脂酸镁、 氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或多种， 所述的 粘合剂为聚维酮。
8. 根据权利要求 1或 2所述的群孔释放的盐酸地尔硫 择时控释 片， 其中所述的控释片中盐酸地尔硫 ¾开始释放时间延迟 3 - 4小时， 24小时药物释放不低于 80 %。
9. 一种制备权利要求 1-8中任一项所述的群孔释放的盐酸地尔硫
¾择时控释片的方法， 该方法包括以下步驟：
a. 首先将盐酸地尔;琉萆、 填充剂和渗透压活性物质进行混合， 任 选地加入粘合剂制成颗粒； ：.
b. 将步骤 a得到的颗粒任选地与润滑剂混合均勾， 并进行压片， 得到片芯；
c 将成膜材料、 致孔剂和任选的增塑剂、 与溶剂混合， 得到包衣 液；
d. 用步驟 c得到的包衣液向步骤 b得到的片芯进行包衣； e. 接着进行干燥， 去除其中的溶剂， 得到所述的控释片。
10. 根据权利要求 9所述的方法，其中所述的溶剂为丙酮或丙酮- 水的混合溶液；
11. 根据权利要求 9所述的方法， 其中所述的步骤 a在湿法制粒 机中或流化床中进行， 所述的步骤 d在包衣机中进行。
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