CN102178677B - 硝苯地平双层渗透泵药物组合物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝苯地平双层渗透泵药物组合物及其制备工艺，它包括有双层片芯及其控释包衣膜，双层片芯由药学上可接受的赋形剂组成，包括高分子助悬物质、渗透压活性物质、促渗剂、助溶物质、着色剂、高分子溶胀物质、润滑剂、助流剂、粘合剂、溶剂的一种或者几种；控释包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂的一种或几种组成。本发明制备的硝苯地平双层渗透泵药物组合物能有效地控制药物在特定时间内释放，减少服药次数。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种控释药物制剂，特别涉及一种抗高血压药物硝苯地平的单室双层渗透泵控释药物组合物及其制备方法。
二、背景技术
硝苯地平(NIFEDIPINE)，化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯，是钙离子拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％，欧美一些发达国家为20％。我国高血压患病率约为12％，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙离子拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。
硝苯地平普通片剂需日服3次，不能较好的维持体内血药浓度的稳定和每日血压的平稳。目前，硝苯地平缓释片和控释片，其中每日服用一次的控释制剂由德国拜耳公司生产，其是24h接近于恒速释放的控释制剂，硝苯地平与24小时保持基本一致的释放速率，其体外释放曲线的相关性达0.99以上，即在释 药后期释放速度未有大幅下降，与很多16h保持恒速的控释制剂相比有着一定的优势，即每日间的血压维持更加稳定的状态。
目前，关于单室双层渗透泵片芯设计领域涌现出多种方法和思路，普遍存在的问题是采用聚氧乙烯高分子材料所制备的片芯其水化速率慢，药物释放的时滞较长，而采用较低低分子量辅料所制备的片芯虽然前期水化速度较快，但是不能很好地保持后期释放速率与前期释放速率的均一性，且在大生产过程中更难控制控释片批与批之间的一致性。
在前期研究的基础上，本发明提供的硝苯地平控释片更加稳定，释放速率在释放的前期与后期基本保持一致，且释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时，对于难溶性的药物控释制剂的制备本发明所提供的制备方法较为简单，减少了为了提高药物溶解度而采用的特殊制备方法的困难，取得了很好的效果。近两年国内短效硝苯地平的使用已经在逐渐减少。硝苯地平缓控释片与其普通剂型相比，具有明显的治疗优势，使血药浓度在24小时内处于相对稳定状态，故使白天和夜间的平均血压都明显下降。随着国内人口老龄化程度不断加大，该产品的潜在市场有望稳步扩大。
三、发明内容
本发明的目的是提供一种用药安全、释药稳定的硝苯地平单室双层渗透泵型控释药物组合物，它具有给药方便、作用持久、制剂组成合理、具有较短的时滞、释药前期速率与后期速率基本保持一致的特点。
本发明提供的硝苯地平单室双层渗透泵型控释药物组合物由含药层和助推层组成的片芯，在片芯外包有控释包衣膜并在包衣膜含药层一侧表面采用激光打一个释药小孔。
本发明所述的由含药层及助推层组成的片芯由药学上可接受的赋形剂组 成，包括高分子助悬物质、渗透压活性物质、促渗剂、助溶物质、着色剂、高分子溶胀物质、润滑剂、助流剂、粘合剂、溶剂的一种或者几种；控释包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂的一种或几种组成。
所述的高分子助悬物质为低分子量的聚氧乙烯组成，优选分子量为20万或者30万的聚氧乙烯。
所述的渗透压活性物质为氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇的一种或者几种，优选氯化钠。
所述的促渗剂为羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素。
所述的助溶物质为柠檬酸、酒石酸、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188中的一种或者几种，优选十二烷基硫酸钠。
所述的高分子溶胀物质为高分子量的聚氧乙烯组成，优选分子量为500万的聚氧乙烯。
所述的着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂为制剂学常用辅料，在此不再赘术，其中分别优选：氧化铁红、二氧化硅、硬脂酸镁、聚维酮K30。
所述的控释膜成膜材料为398-10NF型醋酸纤维素。
所述的致孔剂为聚乙二醇、丙二醇、水溶性的无机盐中的一种或者几种，优选聚乙二醇4000。
所述的增塑剂为葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或者几种。
所述的控释薄膜衣其质量增重以片芯质量计为16％至20％。
所述的含药层一侧表面释药小孔为激光所打，孔径大小为0.5至0.8mm。
用于本发明制备的硝苯地平单室双层控释片其活性成分和赋形剂按下列配 比组成：
(1)含药层
(2)助推层
高分子溶胀物质 15％-50％
促渗剂 1％-10％
渗透压活性物质 0％-10％
着色剂 0.5％-2％
(3)包衣液处方
醋酸纤维素(398-10NF) 15％-30％
致孔剂 1％-10％
增塑剂 0％-15％
四、附图说明
图1：本发明实施例1累积释放度。
图2：本发明实施例1累积释放速率。
图3：本发明实施例2累积释放度。
图4：本发明实施例2累积释放速率。
图5：本发明实施例3累积释放度。
图6：本发明实施例3累积释放速率。
图7：本发明实施例4累积释放度。
图8：本发明实施例4累积释放速率。
五、具体实施方式
以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。
实施例1
(1)含药层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(2)助推层
聚氧乙烯(分子量500万) 60g
HPMC(K4M) 12.4g
氯化钠 16g
氧化铁红 1.72g
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(3)包衣液处方
醋酸纤维素(398-10NF) 60g
PEG 4000 6g
DEP 10％
丙酮 适量
制备方法：
1.含药层颗粒的制备：
将硝苯地平与聚氧乙烯(分子量20万)、十二烷基硫酸钠粉碎成细粉，过100目筛，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，加1％硬脂酸镁，0.5％二氧化硅，混匀，得含药层颗粒。以上操作均在避光条件下进行。
2.助推层颗粒的制备：
将聚氧乙烯(分子量500万)、HPMC(K4M)、NaCL粉碎成细粉，过100目筛，加入氧化铁红，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒， 45℃干燥12h，得助推层颗粒。
3.压片：
采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯，片径为9mm，测定硬度、含量及均匀度。
4.控释膜包衣及激光打孔：
将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.7mm的小孔。
5.释放度测定方法：
根据中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定方法第一法的装置测定了实施例1制备的硝苯地平控释片的体外释放度，转速为100r/min，以0.5％十二烷基硫酸钠蒸馏水溶液900ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在2、4、6、8、10、12、16、20、24h取样5ml，同时补加同温同体积的0.5％十二烷基硫酸钠蒸馏水溶液。
实施例2
(1)含药层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(2)助推层
聚氧乙烯(分子量500万) 60g
HPMC(K4M) 12.4g
氯化钠 16g
氧化铁红 1.72g
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(3)包衣液处方
醋酸纤维素(398-10NF) 60g
PEG 4000 6g
DEP 10％
丙酮 适量
制备方法：
1.含药层颗粒的制备：
将硝苯地平与聚氧乙烯(分子量30万)、十二烷基硫酸钠粉碎成细粉，过100目筛，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，加1％硬脂酸镁，0.5％二氧化硅，混匀，得含药层颗粒。以上操作均在避光条件下进行。
2.助推层颗粒的制备：
将聚氧乙烯(分子量500万)、HPMC(K4M)、NaCL粉碎成细粉，过100目筛，加入氧化铁红，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，得助推层颗粒。
3.压片：
采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯，片径为9mm，测定硬度、含量及均匀度。
4.控释膜包衣及激光打孔：
将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.7mm的小孔。
5.释放度测定方法：
同实施例1。
实施例3
(1)含药层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(2)助推层
聚氧乙烯(分子量500万) 60g
HPMC(K4M) 12.4g
氯化钠 16g
氧化铁红 1.72g
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(3)包衣液处方
醋酸纤维素(398-10NF) 60g
PEG 4000 6g
DEP 10％
丙酮 适量
制备方法：
1.含药层颗粒的制备：
将硝苯地平与聚氧乙烯(分子量20万)、泊洛沙姆188粉碎成细粉，过100目筛，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，加1％硬脂酸镁，0.5％二氧化硅，混匀，得含药层颗粒。以上操作均在避光条件下进行。
2.助推层颗粒的制备：
将聚氧乙烯(分子量500万)、HPMC(K4M)、NaCL粉碎成细粉，过100目筛，加入氧化铁红，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，得助推层颗粒。
3.压片：
采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯，片径为9mm，测定硬度、含量及均匀度。
4.控释膜包衣及激光打孔：
将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.7mm的小孔。
5.释放度测定方法：
同实施例1。
实施例4
(1)含药层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(2)助推层
聚氧乙烯(分子量500万) 70g
HPMC(K4M) 22.4g
氯化钠 16g
氧化铁红 1.72g
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材
(3)包衣液处方
醋酸纤维素(398-10NF) 60g
PEG 4000 6g
DEP 10％
丙酮 适量
制备方法：
1.含药层颗粒的制备：
将硝苯地平与聚氧乙烯(分子量20万)、十二烷基硫酸钠粉碎成细粉，过100目筛，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒，45℃干燥12h，加1％硬脂酸镁，0.5％二氧化硅，混匀，得含药层颗粒。以上操作均在避光条件下进行。
2.助推层颗粒的制备：
将聚氧乙烯(分子量500万)、HPMC(K4M)、NaCL粉碎成细粉，过100目筛，加入氧化铁红，混匀，以10％聚维酮乙醇溶液制软材，过40目筛制粒， 45℃干燥12h，得助推层颗粒。
3.压片：
采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯，片径为9mm，测定硬度、含量及均匀度。
4.控释膜包衣及激光打孔：
将上述制备的片芯采用配制好的包衣液包衣，包衣后的产品在45℃下熟化6h，采用激光打孔机在含药层一侧的膜上打一孔径为0.7mm的小孔。
5.释放度测定方法：
同实施例1。
Claims (2)
1.一种硝苯地平单室双层渗透泵型控释药物组合物，其构成为双层芯体外包一具半透性质的薄膜衣，所述的双层片芯由含药层和助推层组成，片芯体外包有的包衣膜在含药层一侧表面有一个释药小孔，其特征在于，制成1000片的组成为：
(1)含药层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材；其中，聚氧乙烯分子量为20万或30万；
(2)助推层
以10％的PVPK30乙醇溶液制备软材；其中，聚氧乙烯分子量为500万；羟丙甲纤维素为K4M；
(3)包衣液处方
所述醋酸纤维素的型号为398-10NF；控释薄膜衣其质量增重以片芯质量计为16％至20％。
2.按照权利要求1所述的硝苯地平单室双层渗透泵型控释药物组合物，其特征在于：含药层一侧表面释药小孔为激光所打，孔径大小为0.5至0.8mm。
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