CN102144985B - 一种氯化钾单室渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药科技领域，涉及氯化钾控释片的配方及工艺，采用乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等为释放阻滞剂，加之以药学中可接受的惰性赋形剂、润滑剂、着色剂按照一定的比例，用合适的工艺制备片芯，再以醋酸纤维素并配以合适的包衣添加剂制备出包裹片芯的半透膜，并在膜上产生释药通路，形成单室渗透泵型控释系统，提供氯化钾的零级释放。

Description

一种氯化钾单室渗透泵控释片及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种氯化钾的单室渗透泵控释系统，支持氯化钾的零级释放。
二、背景技术
利用渗透压原理作为药物释放的动力由Rose和Nelson等人于1955年提出，Rose-Nelson型渗透泵由三部分组成：载有药物的药物室、用以产生渗透压的盐室以及提供水分的水室，在药物室的壁上开有一个与外界相通的释药孔在该类型的渗透泵中，药物室与盐室之间以一层弹性的薄膜隔开，而盐室与水室之间以一层半透性的薄膜隔开。释放过程中，水室中的水分透过半透膜进入盐室，盐室吸水膨胀，从而将药物从释药孔中释放出来。
当渗透泵与胃肠道内的生物液体接触时，水分透过半透膜进入渗透泵内部，药物溶解，形成药物的饱和溶液。由于半透膜内外所存在的渗透压梯度，水不断“泵”入渗透泵内部，从而使药物的饱和水溶液持续地从释药孔中释放出。初级渗透泵一般可以按恒定的速率释放其所含药物的60～80％，而在开始释放药物之前，通常会有一个30～60分钟的“时滞”。初级渗透泵的出现使渗透泵制剂第一次具备了大规模生产的可能与商业化的潜力，国外市场上已有初级渗透泵产品上市，例如Pseudoephedrine(盐酸伪麻黄碱)、Chlor-pheniramine(马来酸扑尔敏)，(硫酸沙丁胺醇)和(普萘洛尔)等。而国内也有律克(硫酸沙丁胺醇)等上市。
国内对渗透泵制剂的研究始于上世纪九十年代中期，经过十几年的探索与研究，制剂生产技术已经比较成熟。然而，由于国内电子及机械制造水平的限制，例如激光打孔技术、含药层识别技术、三层压片技术等的限制，导致国内渗透泵制剂的产业化长期以来发展缓慢。迄今为止，仅有几个渗透泵产品上市，分别是硫酸沙丁胺醇控释片、硝苯地平控释片、格列吡嗪控释片等。因此，研究开发更适合于工业生产的渗透泵制剂已经成为突破国内渗透泵制剂发展瓶颈的重要课题之一。
氯化钾是常用的补钾药物，平稳释放有利于减小消化道局部刺激性。氯化钾属于大剂量水易溶性药物，制备控释片的难度大，处方的选择和优化非常重要，如材料选择不当，容易造成药物在短时间内大量释放或者导致药物释放缓慢，无法获得理想的治疗效果。目前，国内上市的氯化钾缓释片，以蜡质辅料为主，难以获得平稳释放；尚无氯化钾控释片上市。为获得更加平稳的血药浓度，增加患者用药的顺应性和安全性，本发明研究了氯化钾单室渗透泵控释片及其制备方法。
三、发明内容
本发明人进行了大量的实验，采用单室渗透泵型控释系统有效地解决了大剂量水易溶性药物氯化钾控释片的制备问题，结果发现采用释放阻滞剂，加之以药学中可接受的惰性赋形剂按照一定的比例，可制备出外观美观、在各种释放介质中释药稳定的氯化钾控释片。
本发明的目的是提供一种氯化钾控释片的处方及其制备方法，按照处方比例制备的控释片在不同pH释放介质中释药速度稳定，保证了氯化钾控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放，从而降低胃肠道的刺激性和药物快速释放引起的副作用，还可减少服药次数，增加患者服药的顺应性。
本发明发现羟丙甲纤维素、聚维酮、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠以一定比例组合制成紧密片芯，再用含有半透膜成形聚合物和其他包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹片芯，采用合理制备工艺，对大剂量水溶性强的药物特别是氯化钾具有良好的释放控制作用，使释药平稳，不受溶出介质pH的影响，这也保证了本发明的控释片能在胃肠道中平稳释放。
本发明单室渗透泵型药物释放系统采用释放阻滞剂、一般药学上可接受的惰性赋形剂及氯化钾，在湿法制粒前，这些材料需粉碎过80～200目筛，优选的是过160目筛即可。
本发明单室渗透泵型药物释放系统中采用的释放阻滞剂在整个药片中的含量在合适比例下才能达到控释效果，在本发明的氯化钾控释片中，释放阻滞剂的重量比为5～60％，优选的重量比为10～30％。
本发明制备的单室渗透泵型药物释放系统氯化钾控释片，除采用释放阻滞剂外，还采用药学中熟知的填充剂、润滑剂、着色剂等压片辅助剂制备；这些压片辅助剂的选择可以是单独一种，也可是填充剂、润滑剂和着色剂的任意两者或多种按照一定比例的混合。
本发明单室渗透泵型药物释放系统中采用的半透膜成形聚合物和其他包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体，其组合物溶液/分散体需充分地搅拌，使溶散。常规的配制过程中，包衣溶液/分散体需溶散至少6小时，优选的结果为24小时。必要时可微温助溶。
本发明单室渗透泵型药物释放系统中半透膜中采用的成形聚合物为纤维素衍生物，优选结果为醋酸纤维素。
本发明单室渗透泵型药物释放系统中半透膜的量控制氯化钾的释放行为，半透膜量为片重的1～30％，优选的量为1～10％(重量比)。
本发明单室渗透泵型药物释放系统半透膜中，采用山梨醇、甘露醇、聚乙二醇等为致孔剂，根据不同的种类和分子量，其用量在1～30％(重量比)，优选的致孔剂为聚乙二醇，其用量在1～20％(重量比)之间。
本发明单室渗透泵型药物释放系统在半透膜中产生至少一个通路，产生的通路直径在0.05～1.5mm，优选结果0.5mm。
在片剂的制备过程中，也可加入填充剂以改善片子的理化性质，可以选用的是不同型号及规格的微晶纤维素，淀粉、乳糖、磷酸氢钙等以及商业化的预混型填充剂的单独一种或多种混合物，采用填充剂的含量范围是0～20％(重量比)。
本发明中黏合剂采用了常用的聚维酮K30或乙基纤维素，采用湿法制粒工艺时，使用其配制的水溶液或不同比例乙醇水溶液或无水乙醇溶液；采用干法制粒工艺时，将其直接加入到药物辅料的混合粉末中来实现制颗粒的目的，但黏合剂的种类不局限于此，低黏度的羟丙甲纤维素、淀粉浆、一些糖类的水溶液或醇溶液也可用在本发明中来实现制粒的目的。
本发明为了使制备的颗粒具有更好的流动性，在制备的颗粒中加入少量的润滑剂来改善颗粒的流动性，也有利于提高氯化钾控释片均匀度，可采用包括药学上可接受的胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸，优选结果为硬脂酸镁，这些润滑剂的用量为0.01～5％。
这些压片辅助剂包含填充剂、黏合剂、润滑剂及着色剂等总重量比是5～25％。
本发明制备的氯化钾控释片的方法可以采用常规简单的设备进行，并且具有很高的成品率，采用了单室渗透泵系统控制的氯化钾控释片，在不同pH值介质中释放稳定；具有优良的控释特性和良好的稳定性，降低了给药次数。
四、具体实施方式
附图说明：
图1、氯化钾控释片在水中的释放曲线。
图2、实施例2：不同批次氯化钾控释片的释放(溶出介质：0.1mol/L盐酸)。
图3、实施例2：不同批次氯化钾控释片的释放(溶出介质：pH7.8磷酸盐缓冲液)。
图4、实施例2：不同批次氯化钾控释片的释放(溶出介质：水)。
实施例1：
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、羟丙甲纤维素筛分，混合，形成混合料；
2、将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水(80∶20)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备5％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
实施例2
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、乙基纤维素筛分并混合在一起形成混合料；
2、将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水(80∶20)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备5％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
实施例3
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、聚乙烯吡咯烷酮筛分并混合在一起形成混合料；
2、将乙基纤维素分散于乙醇和水(95∶5)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备3％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
实施例4
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、聚乙烯吡咯烷酮筛分并混合在一起形成混合料；
2、将乙基纤维素分散于乙醇和水(95∶5)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备3％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
实施例5
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、羟丙甲纤维素、乙基纤维素筛分并混合在一起形成混合料；
2、将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水(80∶20)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备2％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的已包衣片芯的半透膜上打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
实施例6
片芯组成
制法：
1、将氯化钾、羟丙甲纤维素、乙基纤维素筛分并混合在一起形成混合料；
2、将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水(80∶20)的混合液中，形成10％的黏合剂；
3、将步骤1的混合料与步骤2的黏合剂制粒；
4、湿颗粒在40～50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
5、将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
6、将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水(100∶7体积比)混合液中，制备2％(重量比)的溶液；
7、在包衣锅中用步骤6的溶液给步骤5的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
8、使用激光打孔机给步骤7的已包衣片芯的半透膜上打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。

Claims (4)

1.一种氯化钾单室渗透泵控释片，其特征在于：
片芯组成
成分 每个片芯的重量/mg 氯化钾 500 乙基纤维素 100 聚乙烯吡咯烷酮K30 10 硬脂酸镁 5
半透膜
成分 mg量/片 醋酸纤维素，39.8％乙酰基含量 25 聚乙二醇 3
制法：
(1)将氯化钾、乙基纤维素筛分并混合在一起形成混合料；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水按照80∶20的混合液中，形成10％的黏合剂；
(3)将步骤(1)的混合料与步骤(2)的黏合剂制粒；
(4)湿颗粒在40-50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
(5)将干颗粒与硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
(6)将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水按照100∶7体积比混合液中，制备5％重量比的溶液；
(7)在包衣锅中用步骤(6)的溶液给步骤(5)的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
(8)使用激光打孔机给步骤(7)的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
2.一种氯化钾单室渗透泵控释片，其特征在于：
片芯组成
成分 每个片芯的重量/mg 氯化钾 500 聚乙烯吡咯烷酮K30 100 乙基纤维素 30 硬脂酸镁 5
半透膜
成分 mg量/片 醋酸纤维素，39.8％乙酰基含量 25 聚乙二醇 3
制法：
(1)将氯化钾、聚乙烯吡咯烷酮筛分并混合在一起形成混合料；
(2)将乙基纤维素分散于乙醇和水按照95∶5的混合液中，形成10％的黏合剂；
(3)将步骤(1)的混合料与步骤(2)的黏合剂制粒；
(4)湿颗粒在40-50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
(5)将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
(6)将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水按照100∶7体积比混合液中，制备3％重量比的溶液；
(7)在包衣锅中用步骤(6)的溶液给步骤(5)的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
(8)使用激光打孔机给步骤(7)的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
3.一种氯化钾单室渗透泵控释片，其特征在于：
片芯组成
成分 每个片芯的重量/mg 氯化钾 500 聚乙烯吡咯烷酮K30 50 乙基纤维素 30 硬脂酸镁 5
半透膜
成分 mg量/片 醋酸纤维素，39.8％乙酰基含量 30 聚乙二醇 3
制法：
(1)将氯化钾、聚乙烯吡咯烷酮筛分并混合在一起形成混合料；
(2)将乙基纤维素分散于乙醇和水按照95∶5的混合液中，形成10％的黏合剂；
(3)将步骤(1)的混合料与步骤(2)的黏合剂制粒；
(4)湿颗粒在40-50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
(5)将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
(6)将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水按照100∶7体积比混合液中，制备3％重量比的溶液；
(7)在包衣锅中用步骤(6)的溶液给步骤(5)的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
(8)使用激光打孔机给步骤(7)的包衣片芯的半透膜打孔，得到氯化钾控释片单室渗透泵型控制的释放系统。
4.一种氯化钾单室渗透泵控释片，其特征在于：
片芯组成
成分 每个片芯的重量/mg 氯化钾 500 乙基纤维素 100 聚乙烯吡咯烷酮K30 10 硬脂酸镁 5
半透膜
成分 mg量/片 醋酸纤维素，39.8％乙酰基含量 30 聚乙二醇 3
制法：
(1)将氯化钾、乙基纤维素筛分并混合在一起形成混合料；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮分散于乙醇和水按照80∶20的混合液中，形成10％的黏合剂；
(3)将步骤(1)的混合料与步骤(2)的黏合剂制粒；
(4)湿颗粒在40-50℃干燥，并筛分通过合适的分样筛；
(5)将干颗粒与润滑剂硬脂酸镁混合，并使用合适的工具将其压制成紧致的圆形片芯；
(6)将醋酸纤维素和聚乙二醇溶解于丙酮和水按照100∶7体积比混合液中，制备2％重量比的溶液；
(7)在包衣锅中用步骤(6)的溶液给步骤(5)的片芯包衣，形成半渗透包衣，置烘箱内干燥；
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