CN101856337A - 一种新型的渗透控释药物传递系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于低溶解性活性药物的渗透控释药物传递系统，其特征在于，该系统包含由含药层和助推层组成的片芯、隔离衣层、带释药孔的控释衣层和非必须的美学外衣；其中，所述的含药层包含低溶解性活性药物和亲水性聚合物载体，所述的助推层包含促渗透聚合物、不溶性聚合物和渗透压促进剂。本发明还提供所述渗透控释药物传递系统的制备方法，包括如下步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③片芯的制备；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包美学外衣。

Description

一种新型的渗透控释药物传递系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，包括提供一种渗透控释药物传递系统及其制备方法，尤其适用于低溶解性药物的控释给药。

背景技术

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵控释片，自1983年以来已经有十多个产品上市，均为一天用药一次的产品。渗透控释药物传递系统释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点包括：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH值、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药浓度水平，尤其适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前，渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药、治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。通常，活性成分的用量不超过0.5g，具有适宜的溶解性。溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，不适宜制成渗透泵控释制剂。

单室渗透泵(elementary osmotic pump，EOP)是由辅料和主药组成的片芯，包以半透性控释衣膜组成，药物通过半透膜上的释药小孔不断地释放出来，达到缓释的作用。但仅适用于水中溶解的药物(通常溶解度为5～30g/100ml)，而不能用于水中溶解度低的药物。

对于溶解度较小的药物，其饱和时的浓度极低，难以达到有效治疗范围，同时需要大量的渗透压活性物质才能促使其释放完全，理论用量甚至超过了片芯容纳量。对于这类药物最适宜的是推-拉型渗透泵(push-pull osmotic pump，PPOP)。推-拉型渗透泵是带有释药孔的半透膜包衣片，片芯是由双层或三层片构成。片芯中的一层是由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物载体和其它辅料组成，称为含药层；片芯的另外一层是由吸水膨胀的促渗透聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成，称为助推层。片芯外面包有半透膜，并在半透膜片两边的片面上开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。膜内外的压力差是渗透控释药物传递系统释药的源动力。在渗透泵片芯中除了加入渗透压活性物质提高膜内渗透压外，还通过其他途径改变片芯压力以调整释药行为。如在助推层中加入适宜的亲水膨胀性材料产生溶胀压，以弥补渗透压差的不足，为系统提供足够的释药动力。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中，依靠片剂内外的渗透压差及亲水膨胀的促渗透聚合物的作用，通过释药孔(激光打孔或微孔)均匀恒速地释放。

通常，助推层中吸水膨胀的促渗透聚合物主要包括聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。其典型代表是聚氧乙烯。

在已上市产品中，例如Adalat GITS(拜新同)、Glucotrol XL(瑞易宁)，都是采用聚氧乙烯作为主要的功能性辅料。美国专利申请US2005100602和US2005100603中也曾提到聚氧乙烯作为助推层中的促渗透聚合物制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片。但是，以聚氧乙烯为主要辅料的片芯组合物制备的渗透泵控释片也存在一些固有的缺点：

(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，药物释放的时滞较长。

(2)聚氧乙烯的玻璃转变温度低(65℃～67℃)，热稳定性较差，在渗透泵片制备中以及贮存中带来不稳定。例如，在制粒过程中聚氧乙烯干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高，若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，对制剂的质量以及释放造成不良影响；高速压片过程中，冲模反复使用后产生热量，易导致压片过程中出现粘冲等不利现象；因此，需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度。

(3)聚氧乙烯在高温及氧化条件下，均易发生降解，分子量下降，导致溶液粘度降低，这会在一定程度上影响控释片的释放，使释放度变快。因此，以聚氧乙烯为载体的片剂的存贮温度不宜过高，贮存过程中需要良好的温度控制。

(4)辅料成本高。由于国内目前尚无药用级聚氧乙烯的生产商，因此药品制备过程中所采用的聚氧乙烯完全依赖国外进口，辅料价格较高，增加了制剂的制备成本。

含药层中常用的亲水聚合物载体通常选用的是聚氧乙烯或者聚维酮/交联聚维酮。聚氧乙烯作为片芯主要辅料，存在如上所述的水合速度慢，释放时滞长；热稳定性差等一些问题。在已上市产品中，例如中国专利CN 101167701A中提到的盐酸坦洛新双层渗透泵控释片、CN 101167700A中提到的硝苯地平控释片，都是采用聚维酮、共聚维酮作为主要的功能性辅料。但是，这种渗透泵控释片也存在一些缺点：聚维酮、共聚维酮材料的吸水性较强，容易吸湿受潮，对一些水分敏感化合物的长期稳定性会产生一定的影响。

另外，我们在渗透泵控释片的制备过程中还发现，在双层片芯外面直接包控释衣膜存在着一些固有的缺点，包控释衣所用的溶剂多为有机溶剂，其中典型的为丙酮，丙酮的溶解能力很强，能溶解片芯组合物中含药层和助推层的一些组份，使包括药物活性成分在内的片芯组份大量粘附于控释衣膜，在渗透泵制剂遇水环境溶胀释放过程中，片芯与控释衣膜之间剪切力增大，导致含药层中药物难以释放完全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种渗透控释药物传递系统(也称作渗透泵控释系统)，该渗透控释药物传递系统通过采用海藻酸及其衍生物作为系统中助推层优选的促渗透聚合物，克服了传统的促渗透聚合物的热敏性和释放时滞较长的弊端；通过联合使用羟丙基纤维素与聚维酮/共聚维酮作为系统中含药层优选的亲水性聚合物载体，减少聚维酮/共聚维酮的用量，克服了传统单独使用聚维酮/共聚维酮所带来的辅料吸水严重，干燥困难，对水分敏感药物有影响的弊端；并且，通过在控释衣膜内表面与片芯之间加入隔离衣，使片芯与控释衣膜之间的剪切力减弱，克服释药系统本身药物释放不完全的弊端。

本发明的目的还在于提供一种可以在一段延长的时间内控制释放低溶解性活性药物的剂型和方法，可以使每日一次给药即可达到治疗效果，疗效可持续24小时，采用渗透控释药物传递系统传递低溶解性活性药物，使活性药物的释放达到零级药物释放速率。

本发明所述的渗透控释药物传递系统，由内至外依次包括：

由含药层和助推层组成的片芯；

隔离衣层；

带释药孔的控释衣层；和

非必须的美学外衣；

其中，

所述含药层和助推层的重量比在4∶1～1∶2之间，优选2∶1～1∶1之间；

基于含药层的总重，所述含药层包含重量0.1～80％的低溶解性活性药物，重量20～99.9％的亲水性聚合物载体和重量0～10％的其他辅料；

基于助推层的总重，所述助推层包含重量10～60％的促渗透聚合物，重量10～60％不溶性聚合物，重量15～70％的渗透压促进剂和重量0～10％的其他辅料；

所述隔离衣层增重为片芯的1～30重量％；

所述控释衣层增重为片芯的2～25重量％；

其中，所述促渗透聚合物选自海藻酸及其衍生物中。

在本发明中所述的渗透控释药物传递系统中的含药层中，所述的低溶解性的活性药物为在水中溶解度不超过10mg/ml的药物，包括溶解度小于0.1mg/ml的在水中几乎不溶或不溶的药物，溶解度在0.1mg/ml至1mg/ml之间的，在水中极微溶解的药物或者溶解度在加1mg/ml至10mg/ml之间的在水中微溶的药物。

在水中几乎不溶或不溶的药物的非限定性示例可以是乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、二甲硅油、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、二硫化硒、二疏丁二酸、十一烯酸、十一烯酸锌、十一酸睾酮、丁酸氢化可的松、三唑仑、三硅酸镁、三磷酸腺苷二钠、大豆油、己烯雌酚、己酸羟孕酮、五肽胃泌素、五氟利多、比沙可啶、贝诺醋、升华硫、六甲蜜胺、双水杨酯、双氢青蒿素、双羟萘酸噻嘧啶、双氯非那胺、双嘧达莫、去氢胆酸、艾司唑仑、本芴醇、丙硫异烟胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睾酮、丙磺舒、左炔诺孕酮、石杉碱甲、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、扑米酮、卡马西平、卡莫司汀、卡莫氟、叶酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲睾酮、头孢地尼、头孢呋辛酮、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼尔雌醇、尼莫地平、尼群地平、丝氨酸、丝裂霉素、吉非罗齐、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、达那唑、曲安西龙、华法林钠、米非司酮、那可丁、异烟腙、异维A酸、芬布芬、苄氟噻嗪、克拉霉素、克霉唑、两性霉素B、呋喃妥因、呋塞米、吡罗昔康、吡喹酮、吲达帕胺、吲哚美辛、吲哚洛尔、利血平、利福平、阿苯达唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑仑、环丙沙星、环孢素、环扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、林旦、奋乃静、非洛地平、非诺贝特、吸收性明胶海绵、罗红霉素、罗通定、垂体后叶粉、依他尼酸、依托红霉素、依托泊苷、依托咪酯、依诺沙星、放线菌素D、炔孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、波尼松、草乌甲素、枸橼酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氢化可的松、氢氧化铝、氢氯噻傣、重质碳酸镁、重组人胰岛素、胆影酸、美洛昔康、洛莫司汀、洋地黄毒苷、癸氟奋乃静、盐酸尼卡地平、盐酸地芬诺酯、盐酸哌唑嗪、盐酸胺碘酮、桂利嗪、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氧化锌、氧化镁、氨力农、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他米松、胰岛素、胱氨酸、黄体酮、萘普生、萝巴新、酞丁安、酚酞、铝酸铋、液状石蜡、维A酸、维生素A、维生素B2、维生素D2、维生素D3、维生素E、维生素K1、琥乙红霉素、联苯双酯、联苯苄唑、棕榈氯霉素、硬脂酸红霉素、硝西伴、硝苯地平、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫酸钡(I型)、硫酸钡(II型)、硫酸铝、氯贝丁酯、氯法齐明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普噻吨、氯碘羟喹、氛磺丙脲、氯噻酮、奥沙西泮、奥沙普秦、奥美拉唑、舒必利、舒林酸、普罗布考、富马酸亚铁、蒿甲醚、酮洛芬、酮康唑、碘、碘化油、碘苯酯、碘番酸、碱式碳酸铋、碳酸钙、雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮质酮、醋酸可的松、醋酸甲地孕酮、醋酸甲萘氢醌、醋酸甲羟孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸波尼松、醋酸波尼松龙、醋酸氟轻松、醋酸氟氢可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺甲恶唑、磺胺多辛、磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、磷酸氢钙等。

在水中极微溶解的药物的非限定性示例可以是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、头孢哌酮、吉他霉素、灰黄霉素、托西酸舒他西林、过氧苯甲酰、曲安奈德、异戊巴比妥、红霉素、麦白霉素、苄星青霉素、吡哌酸、别嘌醇、泛影酸、阿昔洛韦、苯巴比妥、苯佐卡因、非诺洛芬钙、肾上腺素、波尼松龙、茶碱、哌拉西林、氟罗沙星、氟派啶醇、盐酸丁丙诺啡、盐酸氟桂利嗪、盐酸美克洛嗪、盐酸酚苄明、盐酸普罗帕酮、盐酸溴己新、氨鲁米特、诺氟沙星、酚磺肽、硝酸益康唑、富马酸氯马斯汀、巯漂呤、酪氨酸、羟甲司坦、樟脑等。

在水中微溶的药物的非限定性示例可以是盐酸坦洛新、干燥硫酸钙、门冬氨酸、乌苯美司、水杨酸、去乙酰毛花苷、左旋多巴、卡比马唑、卡比多巴、卡前列甲酯、甲砜霉素、甲硝唑、白消安、头孢他咤、头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄、西咪替丁、托吡卡胺、吗氯贝胺、色氨酸、米诺地尔、异卡波肼、克罗米通、更昔洛韦、谷氨酸、阿司匹林、阿莫西林、阿替洛尔、阿魏酸哌嗪、苯丙醇、苯甲酸、茶苯海明、枸橼酸锌、枸橼酸氯米芬、氟康唑、氟烷、顺铂、前列地尔、盐酸小檗碱、盐酸马普替林、盐酸阿米洛利、盐酸苯海索、盐酸金霉素、盐酸洛哌丁胺、盐酸塞庚啶、氧烯洛尔、氨苄西林、高三尖杉酯碱、琥铂氯霉素、替硝唑、葛根素、硝酸异山梨醋、硫酸双肼屈嗪、硫酸奎尼丁、氯氮卓、氯霉素、普鲁卡因青霉素、富马酸酮替芬、碘他拉酸、碘苷、碳酸锂、醋酸氨己酸锌、醋酸氯己定、噻苯唑、磷酸哌喹、磷霉素钙、磷酸素钠、螺内酯等。

在本文中虽然提供和描述了以本发明渗透控释药物传递系统制成的缓、控释剂型的优选实施例，制备该剂型的方法以及使用该剂型的方法，其均为涉及口服给药的渗透剂型，但本发明并不受此限制。例如，该渗透剂型可以是双层或三层渗透泵制剂形式，优选双层渗透泵形式；可以是片剂或者胶囊的形式，优选片剂的形式。

本发明所述的片芯中的含药层中，基于含药层的总重，所述含药层包含重量0.1～80％的低溶解性活性药物，重量20～99.9％的亲水性聚合物载体和重量0～10％的其他辅料。

所述的含药层亲水性聚合物载体选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮聚合物以及它们的混合物中，但不限于这些。

在一个优选的实施方式中，所述的含药层亲水性聚合物载体包含：

(1)羟丙基纤维素；和

(2)一种或多种聚乙烯吡咯酮聚合物。

亲水性聚合物载体在含药层中的用量取决于片芯的组分和所要求的药物释放特性，一般亲水性聚合物载体为含药层重量的20～99.9％，优选40～99.9％，更优选为60～99.9％。所述的聚乙烯吡咯酮聚合物可以为如聚维酮、共聚维酮或其混合物，但不限于这些，优选在含药层中的重量比例不超过60％，优选为不超过50％，更优选为不超过40％。

在中国专利CN101172101A，CN101167700A，CN101439026A中，曾经使用叙述过使用40～99％重量的聚乙烯吡咯酮聚合物作为含药层亲水性聚合物载体。但是，含药层中聚乙烯吡咯酮聚合物用量大于60％重量的情况下也存在一些弊端，例如，水分含量较高，对于水分敏感性化合物易导致药物产生降解；同时，采用高比例的聚乙烯吡咯酮聚合物作为含药层亲水性聚合物载体，在药物的制备过程中还需要对生产环境的湿度进行严格的控制。在环境湿度大于60％的条件下，进行压片等操作过程中，由于片芯聚合物较易吸湿，易导致粘冲、投料量失真的现象发生。因此，为了解决上述问题，我们在渗透泵控释片的制备过程中，我们发现当聚乙烯吡咯酮聚合物用量小于40％重量的条件下，与羟丙纤维素混合使用，具有良好的控释效果。

羟丙纤维素在口服固体制剂中应用广泛，主要作为片剂崩解剂或湿法制粒的粘合剂。但其作为亲水性聚合物用作渗透泵制剂的含药层中尚无报道。羟丙基纤维素价格便宜，性质稳定；可压性好；容易干燥，避开了单纯用聚维酮/共聚维酮导致的水分含量难以降低，影响对水敏感的活性化合物稳定性的弊端。

我们还发现在含药层中加入羟丙基纤维素作为亲水聚合物载体的，能进一步增强渗透泵制剂的优点，可以缩短药物释放的时滞，增加制剂的热稳定性，较好控制制剂的水分含量以及增强工业化操作的方便性。

所述的含药层还可以包含本领域中常用的其他辅料，非限制性地包括助渗剂、抗静电剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种，以及它们的混合物。

助推层是一种具有自身膨胀、推动效果的高分子材料层，能够起到调节释放速率的作用。助推层是渗透泵控释片的重要组成部分，所述的助推层中通常包含吸水膨胀的促渗透聚合物、不溶性聚合物、渗透压促进剂和其他辅料。

所述的促渗透聚合物属于高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，推动含药层药物的释放。本领域技术人员所熟知的材料，包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。本发明创新性地发现，选用对健康有益的海藻酸和/或其衍生物作为助推层中的膨胀材料，具有良好的效果，其用量为助推层重量的10～60％，优选10～50％，更优选15～40％。

本发明所述的适用于低溶解性活性药物控释给药的渗透控释药物传递系统中，所述的助推层采用海藻酸及其衍生物作为促渗透聚合物。本发明所述的海藻酸及其衍生物选自海藻酸(褐藻酸)、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾和海藻酸丙二醇和它们的混合物中，优选为海藻酸钠。

海藻酸钠，又名褐藻酸钠、海带胶、褐藻胶、藻酸盐，是由海带中提取的天然多糖碳水化合物的钠盐。广泛应用于食品、医药等产品，作为增稠剂、乳化剂、稳定剂、粘合剂、骨架材料等使用。自八十年代以来，海藻酸钠在药品应用方面得到新的拓展，是一种安全性较高的药品辅料，LD₅₀超过5000mg/kg。可以有效地降低药品的毒副作用，同时可减缓脂肪酸和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用。选用海藻酸钠作为助推层中促渗透聚合物制备的渗透泵控释系统具有可控性强，储存稳定的特点。另外，该材料价格较低，采用海藻酸钠作为缓释材料可以降低药品生产成本和药品销售价格，利于减少病人用药成本。本发明创新性地将该类聚合物作为吸水膨胀的促渗透聚合物用于能够控制药物释放的助推层中，进一步制备渗透泵控释系统，意外地发现，海藻酸钠作为促渗透聚合物可以很好地保证药物的最终释放。

本发明所述的助推层中还含有不溶性聚合物，其为水不溶性膨胀聚合物中的一种或多种的混合物，如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆及其同类物质。不溶性聚合物为助推层重量的10～60％，优选10～50％，更优选15～40％。

在本发明的渗透控释药物传递系统中含有的不溶性聚合物，通常在普通片剂中作为崩解剂，尤其是用在速释制剂中，其优良的崩解性能能够保证制剂的迅速崩解和药物的迅速释放。经过测试和分析，该类聚合物较大的表面积和孔隙率赋予其很好的吸水速度和吸水量，遇水后体积快速膨胀，例如，羧甲基淀粉钠在水中可以溶胀达其原体积的300倍；低取代羟丙纤维素的吸水膨胀率在500％～700％；交联羧甲基纤维素钠与水接触后，体积迅速溶胀至原体积的4～8倍。当这类聚合物被用于渗透泵片被服用之后，在体内的液体环境中会迅速吸水，体积膨胀，起到推动作用，促进药物的释放。

本发明是一种基于渗透作用的口服控释药物传递系统，渗透压促进剂的使用可使渗透泵控释系统的控释衣膜内外表现出渗透压梯度，渗透压促进剂种类及用量的选择对于最终的系统中药物的释放影响较大。所述的渗透压促进剂包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖中一种或多种，以及它们的混合物，最优选氯化钠。渗透压促进剂为助推层重量的15～70％，优选15～60％，更优选15～50％。

所述的助推层中的其他辅料，包括粘合剂、润滑剂、着色剂中的一种或者多种，以及它们的混合物，但不限于这些。

所述的粘合剂通常可采用聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素的一种或多种，以及它们的混合物，但不限于这些。

润滑剂的加入可以帮助改善本品含药层、助推层颗粒在高速压片过程中颗粒的流动性，改善药物制剂的含量及含量均匀度；所述的润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、石蜡的一种或多种，以及它们的混合物，但不限于这些。

着色剂的使用可使药物的含药层和助推层易于区分，颜色的选择不影响本发明的实际用途及效果。所述的着色剂可选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑中的一种或多种，以及它们的混合物，但不限于这些。

本发明所述的适用于低溶解性活性药物控释给药系统中，隔离衣的加入能进一步优化渗透泵控释系统的释放，增强渗透泵制剂的优点，保障药物释放的完全。这是由于控释衣包衣液中的溶剂(如丙酮)对许多活性药物均具有良好的溶解性，易使活性成分黏附于控释衣膜，导致最终释药不完全。因此，当片芯置于水性环境中时，隔离衣的存在可以为片芯和控释衣膜之间提供润滑，减少片芯聚合物和控释衣膜之间的剪切力，使药物能够从控释给药系统更加完全地释放，减少药物的残留。

隔离衣层的制备可通过隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，所述的隔离衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸的一种或多种，以及它们的混合物，但不限于这些。所述的典型溶剂包括乙醇、水、丙酮、异丙醇的一种或多种，或者它们的混合物，但不限于这些。隔离衣的厚度可通过喷涂用量加以控制，隔离衣的厚度可影响药物制剂的释放。基于片芯的总重，隔离衣包衣增重通常不超过30％，优选为1～30重量％。

控释衣层(也称作控释衣膜)是渗透泵控释系统的关键组成部分，控释衣膜的存在可以使水分渗透通过，而助渗剂、渗透聚合物则无法通过。从而保证片芯内部相对独立的微环境。所述的控释衣膜材料主要包括醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂以及它们的混合物，但不限于这些。为调节控释衣膜对于水分的通透性，可以在其中加入致孔剂或增塑剂。致孔剂可增加控释衣膜材料的水分通透性，基于控释衣膜的总重，其用量通常约为0～50％重量。致孔剂可选自甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇类、水溶性无机盐类的一种或多种，以及它们的混合物，但不限于这些。增塑剂可使控释衣膜具有更加良好的柔韧性和伸展性，基于控释衣膜的总重，其用量通常约为0～20％重量。增塑剂的使用也可以影响药物的释放速率。增塑剂可选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油的一种或多种，及其混合物，但不限于这些。适于制备、形成本发明中的控释衣膜的典型溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯的一种或多种，或者它们的混合物，但不限于这些。本品的控释衣膜优选采用高效包衣锅，通过喷涂的方式进行干燥后包裹于片芯上；

在本发明所述的渗透泵制剂中，在其半透膜上优选至少有一个通道连接含药层和外部使药物能够释放出，优选通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备释药孔。

本发明所述的控释衣膜外，可以加包一层美学外衣。所述的美学外衣，可以改善制剂的外观，以增加患者服药的顺应性，同时提供颜色标识。其组成选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种，或者它们的混合物。所述的美学外衣还包括本领域的技术人员所熟知的欧巴代以及其他可以形成所述的美学外衣的包衣粉。

本发明所述的渗透药物传递系统的制备包括以下几个步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③片芯的压制；④包隔离衣；⑤包控释衣；⑥包衣片打孔；⑦包美学外衣。

含药层颗粒的制备可以通过干法制粒或者湿法制粒。将处方量的含药层成分混合均匀后，喷入黏合剂适量，制备含药层颗粒，充分干燥，然后，加入润滑剂，备用。

将处方量助推层成分混合均匀后，喷入黏合剂，制备助推层颗粒，充分干燥，加入润滑剂，备用。

可以通过压片机压制本品的片芯，采用高效包衣锅对片芯进行包衣，将隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥形成隔离衣层，至所需的包衣增重，包衣后的产品经干燥除去多余的溶剂，再进行半透膜(控释衣膜)包衣，干燥。然后在邻近含药层的一侧用机械方式或者激光打一个或多个具有适当直径和形状的释药小孔，然后再优选包以美观外衣(防潮薄膜衣)，干燥。半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物，优选采用丙酮。本发明中打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赞述。

本发明所述的渗透泵制剂(即，本发明的渗透控释药物传递系统)的优点是能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少服药次数，极大地提高药物的安全性、有效性和顺应性。

本发明创新性地使用了一种安全、价廉的药品辅料——海藻酸及其衍生物作为吸水膨胀的促渗透聚合物，具有如下有益效果：

①具有良好的吸水膨胀性能，可以作为助推层良好的推动剂，保证渗透泵控释系统的恒速释药；

②较其他缓、控释辅料价格相对较低，可以大大降低药品生产成本和药品销售价格；

③辅料稳定性良好，便于储存和放置；

④天然多糖碳水化合物的钠盐，安全性良好，在有效降低药品的毒副作用的同时，还可以减缓脂肪酸和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用；

附图说明

图1硝苯地平渗透泵控释片释放曲线(实施例1)；

图2硝苯地平渗透泵控释片释放曲线(实施例2)；

图3硝苯地平渗透泵控释片释放曲线(实施例3)；

图4硝苯地平渗透泵控释片释放曲线(实施例4)；

图5石杉碱甲渗透泵控释片释放曲线(实施例5)；

图6石杉碱甲渗透泵控释片释放曲线(实施例6)；

图7石杉碱甲渗透泵控释片释放曲线(实施例7)；

具体实施方式

以下实施例一般性地记载了本发明示例性剂型和制备渗透剂型的方法，所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。

实施例1

处方：

(1)含药层(每片)

硝苯地平                        60mg

羟丙基纤维素-L                  70mg

聚维酮(Plasdone K-90)           50mg

硬脂酸镁                    0.5mg

(2)助推层(每片)

海藻酸钠                    38mg

羧甲基淀粉钠                38mg

卡波姆                      14mg

氯化钠                      35mg

共聚维酮(Plasdone S630)     18mg

氧化铁红                    1mg

硬脂酸镁                    0.5mg

(3)隔离衣包衣液组成

羟丙基甲基纤维素(E5)        19g

聚乙二醇4000                1g

95％醇                      340ml

水                          60ml

                                                  

单片增重                    10mg(3％)

(4)半透膜(控释衣)包衣液组成

醋酸纤维素                  20g

邻苯二甲酸二乙酯            0.2g

丙酮                        500ml

                                                  

单片增重                    26mg(8％)

(5)美观外衣包衣液组成：

色缤兰粉红色                16g

水                          90ml

                                                  

单片增重                    16mg(5％)

制备工艺

(1)含药层颗粒的制备

避光操作。将处方量的过60目筛硝苯地平与辅料混合均匀，加入到流化床中，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜粒度时，停止制粒，进行干燥，过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

(2)助推层颗粒的制备

将处方量过60目筛的助推层辅料混合均匀后，加入流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜粒度时，停止制粒，进行干燥；过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

(3)片芯的压制

避光操作。将上述制备完成的含药层、助推层颗粒按照处方量，采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；先将含药层组合物加入片槽内，进行预压，然后加入助推层组合物，压制成双层片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

(4)片芯包隔离衣

按照实施例处方组成，配制隔离衣膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，用隔离衣膜包衣液进行包衣，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

(5)半透性薄膜(控释衣)包衣

按照实施例处方组成，配制半透膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至预定包衣增重；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

(6)包衣片打孔

将上述检验合格的包衣片采用激光打孔机或者机械的方式，在片剂的含药层表面打成一个直径为0.9mm的释药孔。

(7)包美学外衣

按照实施例处方组成，配制固含量为18％的美学外衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用美学外衣包衣溶液进行包衣，至预定包衣增重；45℃条件下，干燥12小时，即得。

释放度的测定

避光操作。取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，将片子放入小金属网篮内，以1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸缓冲液〔按7.15％磷酸氢二钠-2.1％枸橼酸(77.3∶22.7)配制，pH＝6.8，将此缓冲液按1→10稀释后使用〕900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，每隔一段时间，各取溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上述续滤液，作为供试品溶液。另取硝苯地平对照品约18mg，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇30ml溶解，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，用1％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。通过高效液相色谱方法测定各时间点释放的药物，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长为235nm。精密量取上述对照品和供试品溶液，各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的累积释放量。

药物释放结果：在2，4，8，12，16，20和24小时时的平均累积药物释放百分数分别为2.1％，8.8％，33.2％，55.8％，77.1％，91.2％和93.4％。(释放曲线见图1)。

实施例2

处方：

(1)含药层(每片)

硝苯地平                  60mg

羟丙基纤维素-L            60mg

聚维酮(Plasdone K-90)     60mg

硬脂酸镁                  0.5mg

(2)助推层(每片)

海藻酸钠                  38mg

羧甲基淀粉钠              38mg

卡波姆                    14mg

氯化钠                    35mg

共聚维酮(Plasdone S630)   18mg

氧化铁红                  1mg

硬脂酸镁                  0.5mg

(3)隔离衣包衣液组成

羟丙基甲基纤维素(E5)      19g

聚乙二醇4000              1g

95％乙醇                  340ml

水                        60ml

                                                 

单片增重                  10mg(3％)

(4)半透膜(控释衣)包衣液组成

醋酸纤维素                        20g

邻苯二甲酸二乙酯                  0.2g

丙酮                              500ml

                                                       

单片增重                          26mg(8％)

(5)美观外衣包衣液组成：

色缤兰粉红色                      16g

水                                90ml

                                                    

单片增重                          16mg(5％)

制备工艺和药物释放度测定方法同实施例1。

药物释放结果：在2，4，8，12，16，20和24小时时的平均累积药物释放百分数分别为2.5％，7.1％，28.3％，55.5％，81.8％，97.6％和100.2％。(释放曲线见图2)。

实施例3

除未加隔离衣外，处方及制备工艺同实施例2。

药物释放结果：在2，4，8，12，16，20和24小时时的平均累积药物释放百分数分别为3.2％，13.8％，41.8％，66.3％，80.2％，82.5％和83.4％。(释放曲线见图3)。

本实施例与实施例2相比，在没有隔离衣条件下，药物释放结果显示，前期药物释放较快，药物的最终累积释放量偏小。硝苯地平在丙酮中溶解度良好，药物在控释衣膜上的黏附导致了药物的最终释放量偏低。

实施例4

处方：

(1)含药层(每片)

硝苯地平                      60mg

羟丙基纤维素-L                60mg

聚维酮(Plasdone K-90)         60mg

硬脂酸镁                      0.5mg

(2)助推层(每片)

羧甲基淀粉钠                    76mg

卡波姆                          14mg

氯化钠                          35mg

共聚维酮(Plasdone S630)         18mg

氧化铁红                        1mg

硬脂酸镁                        0.5mg

(3)隔离衣包衣液组成

羟丙基甲基纤维素(E5)            19g

聚乙二醇4000                    1g

95％乙醇                        340ml

水                              60ml

                                                         

单片增重                        10mg(3％)

(4)半透膜(控释衣)包衣液组成

醋酸纤维素                      20g

邻苯二甲酸二乙酯                0.2g

丙酮                            500ml

                                                         

单片增重                        26mg(8％)

(5)美观外衣包衣液组成：

色缤兰粉红色                    16g

水                              90ml

                                                          

单片增重                        16mg(5％)

制备工艺和药物释放度测定方法同实施例1。

药物释放结果：在2，4，8，12，16，20和24小时时的平均累积药物释放百分数分别为1.1％，5.2％，20.5％，40.3％，60.4％，70.2％和73.4％。(释放曲线见图4)。

本实施例与实施例2相比，在未添加海藻酸钠的条件下，药物释放结果显示，药物的最终累积释放量偏小。可见，海藻酸钠作为吸水膨胀的促渗透聚合物用于能够控制药物释放的助推层中，海藻酸钠的加入可以很好地保证药物的最终释放。

实施例5

处方

(1)含药层(每片)

石杉碱甲                    0.5mg

羟丙基纤维素-L              70mg

聚维酮(Plasdone K-90)       40mg

氧化铁黄                    0.1mg

硬脂酸镁                    1mg

(2)助推层(每片)

海藻酸钠                    32mg

羧甲基淀粉钠                24mg

氯化钠                      24mg

共聚维酮(Plasdone S630)     14mg

氧化铁红                    1mg

硬脂酸镁                    1mg

(3)隔离衣包衣液组成

羟丙基甲基纤维素(E5)        19g

聚乙二醇4000                1g

95％醇                      340ml

水                          60ml

                                                     

单片增重                    26mg(10％)

(4)半透膜(控释衣)包衣液组成

醋酸纤维素                  20g

丙酮                        500ml

                                                

单片增重                    14mg(7％)

(5)美观外衣包衣液组成

欧巴代                      16g

水                          90ml

                                               

单片增重                    8mg(4％)

制备工艺：

(1)含药层颗粒的制备

将处方量过60目筛的石杉碱甲与辅料混合均匀后，加入到流化床中喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜粒度后，进行干燥；然后，过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用。

(2)助推层颗粒的制备

将过60目筛的处方量的辅料混合均匀后，加入流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒至适宜粒度后，进行干燥；然后，过20目筛，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

(3)片芯的压制

将上述制备完成的含药层、助推层颗粒按照处方量，采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的片芯；先将含药层组合物加入片槽内，进行预压，然后加入助推层组合物，压制成双层片芯。

(4)片芯包隔离衣

按照实施例的处方组成，配制隔离衣膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，用隔离衣膜包衣液进行包衣，包衣增重至处方所述重量；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

(5)半透性薄膜(控释衣)包衣

按照实施例的处方组成，配制半透膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，包衣增重至处方所述重量；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分。

(6)包衣片打孔

将上述检验合格的包衣片采用激光打孔机或者机械的方式，在片剂的含药层表面打成一个直径为0.9mm的释药孔。

(7)包美学外衣

按照实施例的处方组成，配制成固含量为18％的美学外衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用美学外衣包衣溶液进行包衣，至预定包衣增重；45℃条件下，干燥12小时，即得。

释放度的测定

释放度的测定取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，将片子放入小金属网篮内，以0.01M的盐酸溶液(2.25ml→2500ml)200ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，每隔一段时间，各取溶液5ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液，作为供试品溶液；称取石杉碱甲对照品12.5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解定容，摇匀。精密量取1ml，置50ml量瓶中，用0.01M的盐酸溶液定容，摇匀，作为对照品溶液；通过高效液相色谱方法，测定各时间点释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用等度洗脱的方式，以甲醇-醋酸铵缓冲液(醋酸铵6.16g，加水到500ml，用冰醋酸调节pH值至6.0±0.05(45∶55)为流动相，检测波长310nm，流速1.0ml/min，柱温25℃。精密量取上述对照品和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的累积释放量。

药物释放结果：在1，2，4，6，8，12，16和24小时时平均累积药物释放百分数分别为1.9％，19.0％，34.7％，51.8％，86.1％，100.7％和102.2％。(释放曲线见图5)。

实施例6

处方

(1)含药层(每片)

石杉碱甲                 0.5mg

羟丙基纤维素-L           100mg

聚维酮(Plasdone K-90)    50mg

氧化铁黄                 0.1mg

硬脂酸镁                 1mg

(2)助推层(每片)

海藻酸钠                 40mg

羧甲基淀粉钠             30mg

氯化钠                   30mg

共聚维酮(Plasdone S630)  18mg

氧化铁红                 1mg

硬脂酸镁                 1mg

(3)隔离衣包衣液组成

羟丙基甲基纤维素(E5)     19g

聚乙二醇4000             1g

95％乙醇                    340ml

水                          60ml

                                                   

单片增重                    28mg(10％)

(4)半透膜(控释衣)包衣液组成

醋酸纤维素                  20g

丙酮                        500ml

                                                   

单片增重                    20mg(7％)

(5)美观外衣包衣液组成

欧巴代                      16g

水                          90ml

                                                 

单片增重                    10mg(3％)

制备工艺和药物释放度测定方法同实施例5。

药物释放结果：在1，2，4，6，8，12，16和24小时时平均累积药物释放百分数分别为0.4％，0.9％，8.0％，18.5％，32.1％，62.3％，85.4％和96.3％。(释放曲线见图6)。

实施例7

除未加隔离衣外，处方及制备工艺同实施例5。

药物释放结果：在1，2，4，6，8，12，16和24小时时的平均累积药物释放百分数分别为0.9％，4.2％，16.3％，30.1％，43.5％，66.3％，80.6和82.3％。(释放曲线见图7)。

本实施例与实施例6相比，药物释放结果表明，前期药物释放明显偏快，24小时累积释放量偏小。

Claims (16)

1.一种渗透控释药物传递系统，该药物传递系统由内至外依次包括：

由含药层和助推层组成的片芯；

隔离衣层；

带释药孔的控释衣层；和

非必须的美学外衣；

其中，

所述含药层和助推层的重量比在4∶1～1∶2之间；

基于含药层的总重，所述含药层包含重量0.1～80％的低溶解性活性药物，重量20～99.9％的亲水性聚合物载体和重量0～10％的其他辅料；

基于助推层的总重，所述助推层包含重量10～60％的促渗透聚合物，重量10～60％不溶性聚合物，重量15～70％的渗透压促进剂和重量0～10％的其他辅料；

所述隔离衣层增重为片芯的1～30重量％；

所述控释衣层增重为片芯的2～25重量％；

其中，所述促渗透聚合物选自海藻酸及其衍生物中。

2.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的海藻酸及其衍生物选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸钾、海藻酸丙二醇和它们的混合物中，优选为海藻酸钠。

3.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的低溶解性活性药物为在水中溶解度不超过10mg/ml的药物。

4.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的含药层中的其他辅料选自助渗剂、抗静电剂、润滑剂、着色剂以及它们的混合物中。

5.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的含药层中的亲水性聚合物载体选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮聚合物以及它们的混合物中。

6.根据权利要求5所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的含药层中的亲水性聚合物载体包含：

(1)羟丙基纤维素；和

(2)在含药层中的比例不超过60％，优选不超过50％，更优选不超过40％的一种或多种聚乙烯吡咯酮聚合物。

7.根据权利要求5或6所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯酮聚合物选自聚维酮、共聚维酮以及它们的混合物中。

8.根据权利要求4所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的抗静电剂包括微粉硅胶、硬脂酸、聚乙二醇中的一种或者多种，优选为微粉硅胶。

9.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述助推层中的不溶性聚合物选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、卡波姆以及它们的混合物中。

10.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述助推层中的渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖以及它们的混合物中，优选为氯化钠。

11.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的隔离衣层由选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇以及它们的混合物中一种材料组成。

12.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述的控释衣层是由控释衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，控释衣包衣液由半透性控释衣膜材料、溶剂、增塑剂和致孔剂组成。

13.根据权利要求12所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述控释衣包衣液的半透性控释衣膜成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂以及它们的混合物中。

14.根据权利要求12所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述控释衣包衣液的溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇以及它们的混合物中。

15.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统，其特征在于，所述控释衣层上的释药孔为一个或多个，可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备。

16.根据权利要求1所述的渗透控释药物传递系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①将重量0.1～80％的低溶解性活性药物，重量20～99.9％的亲水性聚合物载体和重量0～10％的其他辅料混合均匀后制备含药层颗粒；

②重量10～60％的海藻酸和/或其衍生物，重量10～60％不溶性聚合物，重量15～70％的渗透压促进剂和重量0～10％的其他辅料混合均匀后制备助推层颗粒；

③将上述制备的含药层颗粒、助推层颗粒按照处方量压制成片芯；

④将上述片芯用隔离衣包衣液包衣；

⑤将用隔离衣包衣液包衣后的片芯用控释衣包衣液包衣；

⑥在步骤⑤中得到的包衣片上打释药孔；

⑦非必需地将在步骤⑥得到的控释片用美观外衣包衣液包衣。

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