CN101422443A - 非诺贝特渗透泵型控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开非诺贝特渗透泵型控释制剂及其制备方法。该制剂构成为渗透泵片心以及包裹在片心外的控释衣膜。按重量计算其渗透泵片心为：非诺贝特250mg/片；渗透活性物质为25mg～100mg/片；可使含药层药物易于释放的辅料为200mg～300mg/片，助推层中使药物易于释放的辅料为75～150mg/片，其余辅料适量。渗透泵包衣膜按照重量计算为：半透膜包衣高分子材料为15g～30g/100片，致孔剂2～10g/100片。本发明通过调整片心及包衣膜处方，可有效地调整药物的释放速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数，并且使药物的吸收不受进食与否以及体内环境的影响，提高患者的依从性。可广泛应用于高血脂的治疗。

Description

非诺贝特渗透泵型控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及非诺贝特渗透泵型控释制剂，确切的说是非诺贝特双层渗透泵型控释制剂及其制备方法。

背景技术

非诺贝特标准化胶囊最早由法国利博福尼制药公司研究开发，1994年被美国FDA批准为A类药物，是目前贝特类中使用最多的药物，成为治疗高血脂症的首要选择药物，国内的贝特类销售量占调血脂药品市场份额的13％-15％，其中进口药品约占了一半。医院常用的苯氧乙酸类药物是非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特3个品种，其中非诺贝特在调血脂购药金额中占据了最大份额。

非诺贝特控释片是具有降血脂作用的苯氧酸类前体药物，口服吸收迅速，在血液中转化为非诺贝特酸而发挥作用。但其生物利用度受体内环境影响很大，进食与否使得相对生物利用度相差可达50％。与非诺贝特普通制剂相比，非诺贝特控释片可减少普通片常见的血药浓度波动现象，达到更好的治疗效果。非诺贝特控释片每天服用一次，即可达到24小时降血脂的作用，且不受体内环境影响，大大提高了患者的顺应性。从理化角度：非诺贝特溶解度极低，目前市场上的产品主要致力于如何提高其体内溶解度，这给制剂过程中增添了许多繁杂的工艺；剂量大(250mg/片)，且分子式为酯类，极易水解，对于酸碱均不稳定。从生物学角度：体内吸收个体差异比较大，进食与否对药物的吸收有很大的影响。因此，开发日服一次的非诺贝特渗透泵制剂有很大的难度。

发明内容

本发明的目的是克服现有非诺贝特制剂技术中存在的不足之处，提供一种非诺贝特渗透泵型控释制剂，主要是非诺贝特双层渗透泵片，通过调整片心辅料既可以改善原有制剂中通过各种技术提高其体内溶解度的繁杂工艺，又可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数以及药物的体内环境的影响，提高患者的依从性。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

本发明包括非诺贝特的片芯和包裹在片芯外带一个或两个释药孔的控释半透包衣膜，所述包衣膜重量为30mg/片-90mg/片；所述的释药孔是在片表面一侧或两侧激光打孔和/或机械钻孔。

所述的片芯的重量组成：

所述片芯包括含药层和助推层，其中

含药层包括：

非诺贝特           250mg/片

渗透压活性物质     25mg～125mg/片

可使药物易于释放的辅料         200mg～300mg/片

其余辅料适量

助推层包括：

可使药物易于释放的辅料         75～150mg/片

渗透压活性物质                 0～100mg/片

所述的控释半透衣膜重量组：

半透膜包衣高分子材料           15g～30g/100片

致孔剂                         2～10g/100片。

所述的渗透压活性物质：氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸钠和/或碳酸氢钠和/或蔗糖和/或乳糖或甘露醇和/或木糖醇和/或葡萄糖和/或山梨醇中的一种多种。

所述的可使药物易于释放的辅料：聚氧乙烯和/或卡波姆和/或阿拉伯胶和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲基纤维素和/或低取代羟丙级纤维素和/或海藻酸钠。

所述的其他辅料为：润滑剂、粘合剂、片层识别剂。

所述的润滑剂为：硬脂酸镁和/或滑石粉和/或硬脂酸和/或淀粉和/或石蜡和/或富马酸钠中的一种或多种。所述的粘合剂为：聚乙烯吡咯烷酮和/或淀粉和/或羟丙甲基纤维素和/或水和/或水和醇的混合溶液中的一种或多种。所述的片层识别剂为：氧化铁红或氧化铁黄。

所述的半透膜包衣高分子材料为：醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇和/或羟丙甲基纤维素中的一种或多种。致孔剂选用聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇2000和/或聚乙二醇6000中的一种或多种。

所述的打孔技术为激光打孔或机械钻孔打一个或两个直径0.6-1.0毫米的孔。

非诺贝特渗透泵片制备方法如下：

〔1〕按片芯重量比称取非诺贝特、渗透压活性物质一种或几种、可使主药易于释放的含药层辅料一种或几种及润滑剂和粘合剂，将药物与过80目筛的渗透压活性物质、可使主药易于释放的含药层辅料混合均匀，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将易于药物释放的助推层辅料、渗透活性物质及片层识别剂用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片芯。

〔2〕按半透包衣膜重量比称取控释包衣液组分，将其溶解在有机溶剂或是有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌使之成为均一溶液。片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣工艺：喷雾速度5-6mL/min，包衣锅内温度约40℃，包衣锅转速45-50r/min。至片芯增重30mg/片-90mg/片，将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂。

〔3〕在所得药片表面一侧或两侧用激光或机械方法制备一个或两个0.6-1.0毫米之间直径的小孔，即得非诺贝特渗透泵型控释片。

本发明的优点是：利用先进的膜控技术，将大剂量难溶性药物非诺贝特制成双层渗透泵型控释片，通过调整片芯及包衣膜处万，可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物血药浓度的峰谷现象引起的副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。且该制剂释药不受胃肠道蠕动、pH值、胃排空等因素的影响，且体内外释药相关性较好。

附图说明：

图1为按照实施例1制备的非诺贝特渗透泵片的体外释放度12小时累积释放百分数-时间曲线。

具体实施方式：

实施例1 非诺贝特双层渗透泵

片芯处方(按照重量计)

药层：

非诺贝特                        250mg

NaCl                            65mg

聚氧乙烯WSR205                  200mg

硬脂酸镁                        适量

助推层：

聚氧乙烯WSR303                  145mg

乳糖                            10mg

氧化铁红                        1mg

95％乙醇                        适量

半透膜处方(按重量计算)

醋酸纤维素                      18g

聚乙二醇2000                    4g

溶解衣膜材料的溶剂处方(体积计算)

丙酮                            500ml

水                              50ml

制备工艺：

将处方量的药物与过80目筛的NaCl、WSR205混合均匀，以95％乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后即得药层，同样方法用剩余材料制得助推层，将两层辅料分两次压制即得片芯。将醋酸纤维素与致孔剂聚乙二醇2000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片芯进行包衣，增重49mg，包衣完毕后在干燥箱中40℃下干燥12小时挥干溶剂。然后在包衣片药层一侧用机械方法制备一0.8毫米直径释药小孔即得非诺贝特双层渗透泵型控释片。

实施例2 非诺贝特双层渗透泵

片芯处方(按照重量计算)

药层：

非诺贝特                          250mg

聚氧乙烯PEO 1105             100mg

聚氧乙烯PEO N80              100mg

木糖醇                       100mg

助推层：

海藻酸钠                     140mg

碳酸氢钠                     30mg

氧化铁红                     1mg

硬脂酸镁                     适量

10％PVP醇溶液                适量

半透膜处方(按照重量计算)

醋酸纤维素                   15g

PEG4000                      5g

包衣膜材料的溶剂配比(按照体积计算)

丙酮                         500ml

水                           30ml

将处方量的药物与过80目筛的NaCl、PEO 1105、PEO N80混合均匀，以10％PVP醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒干颗粒加润滑剂混匀后压片即得药层片芯，将剩余辅料同样方法制得助推层。将醋酸纤维素与致孔剂聚乙二醇4000溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片芯进行包衣，增重46mg，包衣完毕后在干燥箱中40℃烘干12小时出去溶剂。然后在包衣片药层一侧用机械方法制备一0.8毫米直径释药小孔即得非诺贝特双层渗透泵型控释片。

实施例3 非诺贝特双层渗透泵

片芯处方(按照重量计算)

含药层：

非诺贝特             250mg

聚氧乙烯PEO N12K     175mg

葡萄糖               125mg

助推层：

聚氧乙烯WSR 303      145mg

NaCl                 5mg

氧化铁红             适量

硬脂酸镁             适量

1％HPMC醇溶液        适量

半透膜处方(按照重量计算)

醋酸纤维素           25g

PEG1500              7g

包衣膜材料的溶剂配比(按照体积计算)

丙酮                 1000ml

水                   80ml

将处方量的药物与过80目筛的葡萄糖、PEO N12K混合均匀，以10％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂混匀后压片即得药层片芯，将剩余辅料同样方法制得助推层。将醋酸纤维素与致孔剂聚乙二醇1500溶解于丙酮-水的混合溶媒中，用包衣锅包衣法对片芯进行包衣，增重42mg，包衣完毕后在干燥箱中40℃下干燥12小时挥干溶剂。然后在包衣片药层一侧用机械方法制备一0.8毫米直径释药小孔即得非诺贝特双层渗透泵型控释片。

Claims (9)

1、一种非诺贝特渗透泵型控释制剂，它由含有非诺贝特的片芯和包裹在片芯外带一或两个释药孔的半透包衣膜组成，其特征在于：所述包衣膜重量为30mg-90mg/每片，所述的释药孔是在片的一面或两面用激光打孔或机械钻孔；所述的片芯组成为：非诺贝特250mg/片；渗透压活性物质为25mg～100mg/片；可使含药层药物易于释放的辅料为200mg～300mg/片，助推层中使药物易于释放的辅料为75～150mg/片，其余辅料适量；所述的控释半透衣膜重量组成：半透膜包衣高分子材料为15g～30g/100片，致孔剂2～10g/100片。

2、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于：所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸钠和/或碳酸氢钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇和/或木糖醇和/或山梨醇中的一种或多种。

3、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于：所述的可使药物易于释放的辅料选自聚氧乙烯和/或卡波姆和/或阿拉伯胶和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠和/或羟丙甲基纤维素和/或低取代羟丙级纤维素和/或海藻酸钠中的一种或多种。

4、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于：所述的其他辅料为：润滑剂、粘合剂、片层识别剂。

5、根据权利要求4所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉和/或富马酸钠和/或硬脂酸和/或淀粉和/或石蜡中的一种或多种；所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和/或淀粉和/或羟丙甲基纤维素和/或水和/或水和醇的混合溶液中的一种或多种；所述的片层识别剂为氧化铁红或氧化铁黄。

6、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于所述的半透膜包衣高分子材料为：醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇和/或羟丙甲基纤维素中的一种或多种。

7、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于：致孔剂选用聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇2000和/或聚乙二醇6000中的一种或多种。

8、根据权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂，其特征在于所述的激光打孔或机械钻孔打一个或两个直径0.6-1.0毫米的孔。

9、一种如权利要求1所述的非诺贝特渗透泵型控释制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

〔1〕按片芯重量比称取非诺贝特、渗透压活性物质、可使主药易于释放的含药层辅料及润滑剂和粘合剂，将药物与过80目筛的渗透压活性物质、可使主药易于释放的含药层辅料混合均匀，用粘合剂制软材，20目筛制粒，湿颗粒干燥后，用18目筛整粒，干颗粒加润滑剂后即为含药层颗粒；将易于药物释放的助推层辅料、渗透压活性物质及片层识别剂用同样方法制得助推层颗粒，通过两次压片即得双层渗透泵片芯；

〔2〕按半透包衣膜重量比称取控释包衣液组分，将其溶解在有机溶剂或是有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌使之成为均一溶液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣工艺：喷雾速度5-6mL/min，包衣锅内温度约40℃，包衣锅转速45-50r/min，至片芯增重30mg/片-90mg/片，将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；

〔3〕在所得药片表面一侧或两侧用激光或机械方法制备一个或两个0.6-1.0毫米之间直径的小孔，即得非诺贝特渗透泵型控释片。

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