CN103356500A - 一种瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐择时渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙和非诺贝特酸胆碱盐择时渗透泵控释片组成的复方制剂及其制备方法。在结构上，其由内至外依次包括：由含药层和助推层组成的片芯；待释药孔的控释衣膜；瑞舒伐他汀钙速释层，保护胃溶性薄膜衣层。制备方法包括如下步骤：①含药层的制备②助推层的制备③片芯的压制④包控释衣⑤包衣片打孔⑥包瑞舒伐他汀钙速释衣⑦包保护胃溶性薄膜衣。

Description

一种瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐择时渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种同时瑞舒伐他汀钙、非诺贝特酸胆碱盐的择时渗透泵控释片及其制备方法。 

背景技术：

近年来，随着人们生活条件的改善和饮食习惯的变化，高胆固醇血症和混合血脂异常的发病率逐渐增高。高胆固醇血症和混合血脂异常是动脉粥样硬化的主要原因，进而引起心、脑血管疾病，包括冠心病、中风、心肌梗死等，严重危害人类的健康。目前在各种疾病中，心、脑血管疾病的发病率和死亡率均居第一位。 

在血脂成分中，胆固醇和甘油三酯是动脉粥样硬化以及进一步引起心、脑血管疾病的主要诱因；而高密度脂蛋白则正好相反，能够将胆固醇分解和排出体外，因此被称为“抗动脉硬化因子”、“好胆固醇”、“冠心病的保护因子”等。 

目前临床上使用较广的调节血脂药物有三种：第一种，HMG-CoA还原酶抑制剂，又称“他汀”类，以降低胆固醇为主；第二种，苯氧酸类，又称“贝特”类，以降低甘油三酯为主；第三种，盐酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降低胆固醇和甘油三酯的作用。这些药物均有良好的药效，但疗效单一，不能满足患者的需要，因此研制多种疗效的复方制剂具有重大意义。 

非诺贝特酸胆碱盐化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸胆碱盐。研究表明，非诺贝特酸通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体α(PPARα)及PPARγ来调节血脂代谢。 

2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。对一些高血脂患者，临床治疗准则推荐采用贝特类与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。Trilipix是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合使用的贝特类药品。 

美国FDA批准Trilipix上市是基于评价非诺贝特酸与各种他汀类药物联合用药疗效和安全性迄今最大的临床研究数据。本品与3中最普通处方的他汀类药物(罗苏伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)对2698例混合型血脂异常患者进行了3项12周随机多中心双盲对照的疗效和安全性临场III期临床研究。研究纳入的患者LDL＞130mg/dL，甘油三酯150mg/dL，而男性＜40mg/dL、女性＜50mg/dL.总共1911例患者完成了12周的临床研究，而后进入52周长期开放式进一步的研究。此项III期临床研究结果均符合其主要治疗目标。联合用药治疗较单独使用他汀类药物明显改善了HDL和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了LDL。所有联合用药 和他汀类药物均具有降低LDL的临床作用。本品与处方量最大的他汀类药物联合用药改善3中脂质的效果较单一用药好。 

非诺贝特酸在整个胃肠道都有良好的吸收，Trilipix绝对生物利用度81％，在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4～5小时达峰。 

Trilipix批准的适应症如下：①用于混合性血脂异常患者和选用他汀类药物治疗冠心病或由冠心病风险以获得目标LDL-C的患者，与他汀类药物联合使用以降低这些患者的TG和增加HDL-C；②单独用于严重的高甘油三酯血症患者；③单独用于原发性高血脂症和混合血脂异常患者，已降低患者升高的LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B，并增加患者的HDL-C。 

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐-胆固醇的前体-的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。药代动力学研究表明大约在口服后5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20％。 

瑞舒伐他汀钙适用于原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(IIb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。 

在前期研究的基础上，本发明提供的复方瑞舒伐他汀钙择时渗透泵控释片具有如下优点：①释药行为不受介质环境pH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性好。②能最大程度的减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用。③可以明显减少服药次数，提高病人用药的顺应性和有效性。④技术含量高，研制成功率高、开发周期较短，易于实现工业化生产。⑤将非诺贝特酸胆碱盐作为缓释部分、瑞舒伐他汀钙作为速释部分，既能使各组分在体内发挥协同作用，全面调节血脂成分，从而最大程度发挥药效，又可降低药物的毒副作用，适用于治疗高胆固醇血症和混合血脂异常。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一宗复方瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐的择时渗透泵缓释片。 

本发明的复方瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐的择时渗透泵缓释片的处方组成： 

(1)择时控释部分： 

(3)胃溶性薄膜衣层成分        用量(g/g) 

胃溶性薄膜包衣预混剂         100％ 

II制备方法和步骤： 

(1)择时渗透泵控释部分制备 

a、将粉碎后的非诺贝特酸胆碱盐与促渗剂、渗透压活性物质混合均匀后制粒，即得含药层颗粒 

b、将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合均匀后制粒，即得助推层层颗粒。 

c、将含药层和助推层颗粒经两次压片瑚制得双层片芯。 

d、用含有成膜材料、增塑剂和/或致孔剂的包衣液包衣至规定增重。 

e、在含药层表面打上直径为0.4～1.0mm的小孔。 

(2)速释层上药 

将速释部分组分按处方配制成溶液，在高效包衣机内包于择时渗透泵控释片上。 

(3)包胃溶性薄膜衣 

在高效包衣机内，将已经进行完毕速释部分上药的片剂进行包衣至规定增重。 

本发明择时渗透泵控释片的辅料如下： 

(1)含药层促渗剂选自分子量30～200万聚氧乙烯，阿拉伯胶，分子量2000～6000的聚乙二醇，改性纤维素或他们的混合物，优选30～200万德聚氧乙烯。 

(2)推进层促渗剂选自分子量500～800万聚氧乙烯。 

(3)渗透压活性物质选自氯化钠，氯化钾，甘露醇，果糖，葡萄糖，蔗糖或它们的混合物。 

(4)粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等其中的一种或几种，使用时配成水溶液或乙醇-水溶液。 

(5)润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠其中的一种或几种。 

(6)成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯或其混合物。 

(7)致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、氯化钠、氯化钾、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物。 

(8)述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮或其混合物。 

本发明速释层的辅料如下： 

(1)粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇等其中的一种或几种，使用时配成水溶液或乙醇-水溶液。 

(2)碱性无机盐选自羟碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠等其中的一种或几种。 

本发明胃溶性薄膜衣层由市售胃溶性薄膜包衣预混剂组成。 

本发明复方瑞舒伐他汀钙非诺贝特酸胆碱盐的择时渗透泵缓释片，非诺贝特酸胆碱盐单剂量为45mg或135mg，瑞舒伐他汀钙单剂量为5mg或10mg。 

本发明中，非诺贝特酸胆碱盐释放特性如下： 

本发明中，瑞舒伐他汀钙的释放特性如下： 

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，分别以900ml(规 格10mg)或500ml(规格5mg)水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在242nm的波长处测定吸光度；另精密称取瑞舒伐他汀钙对照品适量，加适量甲醇使溶解，再用水稀释制成每1ml中含瑞舒伐他汀钙10μg的溶液，作为对照品溶液；同法测定，计算每片的溶出量。30分钟溶出量大于80％。 

附图说明

图1：不同实施例非诺贝特酸胆碱盐释放曲线比较。 

图2：不同实施例瑞舒伐他汀钙溶出曲线比较。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 

实施例1 

制备方法： 

(1)按照上述处方分别将含药层、助推层原辅料原辅料过筛混合制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯。 

(2)包衣液配制：将醋酸纤维和聚乙二醇加于适量乙醇中，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用。 

(3)将制得的片芯用上述包衣液包衣。 

(4)用激光或机械在含药层一侧打一个直径约0.6mm小孔。 

(5)将瑞舒伐他汀钙、聚乙二醇、碳酸氢钠溶解于50％乙醇中。 

(6)用高效包衣法将上述瑞舒伐他汀钙溶液喷于渗透泵片上。 

(7)用高效包衣法包胃溶性薄膜衣。 

实施例2 

制备方法：同实施例1 

表1各实施例普伐他汀钠溶出曲线测定 

表2各实施例瑞舒伐他汀钙溶出曲线测定 

Claims (7)

1.一种包含非诺贝特酸胆碱盐和瑞舒伐他汀钙为活性成分的择时释放渗透泵控释片及其制备方法。其特征在于：该缓释制剂由择时释放渗透泵控释部分和速释部分组成。其中非诺贝特酸胆碱盐为择时释放渗透泵控释部分，瑞舒伐他汀钙为速释部分。

2.如权利要求1所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于非诺贝特酸胆碱盐为择时释放渗透泵控释部分由含药层和推进层构成，其中含药层与推进层的比例为1∶10得到10∶1。

含药层的组成成分占双层片芯重量比为：药物10％～50％，促渗剂20％～60％，渗透压活性物质2％～10％，粘合剂0～10％，润滑剂0.1％～5％。

推进层的组成成分占双层片芯重量比为：促渗剂30％～60％，渗透压活性物质20％～50％，粘合剂0～10％，润滑剂0.1％～5％。

包衣膜的组成成分占双层片芯重量比为：成膜材料5％～25％，致孔剂0～2％，增塑剂0.1％～2.0％。

3.如权利要求1所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于瑞舒伐他汀钙为速释部分由瑞舒伐他汀钙、粘合剂、碱性无机盐组成。

4.如权利要求1-3其中任一项所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于，

所述含药层促渗剂选自分子量30～200万聚氧乙烯，阿拉伯胶，分子量2000～6000的聚乙二醇，改性纤维素或他们的混合物，优选30～200万德聚氧乙烯。

所述推进层促渗剂选自分子量500～800万聚氧乙烯。

所述渗透压活性物质选自氯化钠，氯化钾，甘露醇，果糖，葡萄糖，蔗糖或它们的混合物。

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等其中的一种或几种，使用时配成水溶液或乙醇-水溶液。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠其中的一种或几种。

所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素钛酸酯或其混合物。

所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、氯化钠、氯化钾、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其混合物。

所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮或其混合物。

5.如权利要求1-3其中任一项所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于，瑞舒伐他汀 该速释部分由含药层和胃溶性薄膜衣层组成。

含药层由活性成分、粘合剂、碱性无机盐组成。

含药层粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇等其中的一种或几种，使用时配成水溶液或乙醇-水溶液。

含药层碱性无机盐选自羟碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠等其中的一种或几种。

胃溶性薄膜衣层由市售胃溶性薄膜包衣预混剂组成。

6.如权利要求1～5其中任一项所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于，

所述的非诺贝特酸胆碱盐择时控释部分，其特征在于在体外溶出度试验中具有以下特征：

所述的瑞舒伐他汀该速释部分，在体外溶出度试验中，30分钟溶出度达80％以上。

7.如权利要求1所述的择时释放渗透泵控释片，其特征在于该制备方法包括以下处方和步骤：

I处方组成：

(1)择时控释部分：

(3)胃溶性薄膜衣层成分        用量(g/g)

胃溶性薄膜包衣预混剂         100％

II制备方法和步骤：

(1)择时渗透泵控释部分制备

a、将粉碎后的非诺贝特酸胆碱盐与促渗剂、渗透压活性物质混合均匀后制粒，即得含药层颗粒

b、将促渗剂、渗透压活性物质等辅料混合均匀后制粒，即得助推层层颗粒。

c、将含药层和助推层颗粒经两次压片瑚制得双层片芯。

d、用含有成膜材料、增塑剂和/或致孔剂的包衣液包衣至规定增重。

e、在含药层表面打上直径为0.4～1.0mm的小孔。

(2)速释层上药

将速释部分组分按处方配制成溶液，在高效包衣机内包于择时渗透泵控释片上。

(3)包胃溶性薄膜衣

在高效包衣机内，将已经进行完毕速释部分上药的片剂进行包衣至规定增重。 

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