CN101385731B - 治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有阿昔莫司和罗苏伐他汀及其它药用辅料的渗透泵制剂，其中阿昔莫司为控释部分，罗苏伐他汀为速释部分；或者阿昔莫司和罗苏伐他汀均为控释部分。另外，本发明还公开了该组合物的渗透泵片的制备方法，应用该方法制备的渗透泵片可以使阿昔莫司和罗苏伐他汀发挥更好的协同作用。

Description

治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及含有两种药物活性成分的治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物，其中一种药物为阿昔莫司，另一种药物为罗苏伐他汀。

背景技术

随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。

罗苏伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，由日本Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药，2002年11月在荷兰上市。与第一代药物相比，它能够更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯，被誉为超级他汀。罗苏伐他汀钙的结构式如下：

阿昔莫司(Acipimox)是一种人工合成的烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三酯(TG)在肝脏中的合成，并通过抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和总胆固醇(TC)的浓度下降。本品还可抑制 肝脏脂肪酶的活性，减少高密度脂蛋白(HDL)的分解。该药口服吸收迅速，药后2小时内血药浓度即达峰值，半衰期为2小时。该药不与血浆蛋白结合，不被代谢，主要以原形经尿排出。在临床上，阿昔莫司可有效治疗高甘油三酯症、高胆固醇血症及高甘油三酯合并高胆固醇血症，是一种安全、有效、耐受性好的调血脂药。

目前，该领域的研究趋势是将两种不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。

美国专利US526030SA公开了HMG-COA还原酶抑制剂普伐他汀和烟酸及其衍生物的组合物，具体公开了规格为普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的组合物的制备，但没有公开其有益效果及最佳配比的药理实验数据。中国专利申请CN1425374A公开了阿昔莫司和洛伐他汀组合物，公开的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比为25～50∶1，优选的比例是25∶1或37.5∶1；中国专利申请200410047857.5报道了阿昔莫司和以游离酸计的罗苏伐他汀钙复方制剂，但没有提到制备成渗透泵制剂。

渗透泵技术从20世纪70年代问世以来，一直是控制给药载体的典范，美国Alza公司于1970年首先开发了渗透泵片，将这类制剂定名为OROS

系统或OROS^TM技术。自1983年以来已有十多个产品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、维拉帕米、盐酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、盐酸伪麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、卡马西平、溴苯那敏、依那普利、地尔硫卓、他克林等药物的口服渗透泵制剂，多为一天用药一次的产品。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

发明内容

本发明的目的是通过一系列科学的处方设计，提供一种新的治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物，其优点是作用全面、毒副作用低和使用方便。本渗透泵制剂组合物含有特定比例的阿昔莫司和罗苏伐他汀(包括其药理上可接受的盐，如钙盐)。阿昔莫司和罗苏伐他汀重量比例(20～60)∶1：；由于两药作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；更重要的，通过动物实验研究，我们发现应用本发明提供的渗透泵制备方法所制备的渗透泵控释片，在预防和治疗家兔的动脉粥样硬化斑块过程中，体现出意想不到地的药效学作用。同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的顺应性。

由于复方制剂设计为一天给药一次，阿昔莫司的半衰期较短，仅为2h，其最小有效血药浓度为0.2ug/ml。普通的速释制剂和骨架型缓释制剂很难在给药间隔内维持有效的血药浓度，难以使复方药物产生更好的协同作用，采用渗透泵控释技术，使服药后药物在胃肠道平稳的从渗透泵中释放出来，药物从渗透泵的释放速度成为药物吸收的限速步骤，被肠道吸收后，维持稳定的血药浓度，在一次给药的绝大多数时间内，使阿昔莫司和罗苏伐他汀产生良好的协同作用。

由于罗苏伐他汀的消除半衰期为19h，半衰期较长，罗苏伐他汀如采用控释释药容易在体内造成药物的蓄积，所以采用双速释药的设计方案。为实现此设计方案，本发明提供含有特定比例的阿昔莫司和罗苏伐他汀的单室激光打孔或微孔渗透泵片和双室激光打孔或微孔渗透泵片。具体为以下两种释药方案：

(1)单室渗透泵片，包含由阿昔莫司和渗透促进剂、填充剂、润滑剂制成的片芯，外包一层包含成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，该半透膜外还有罗苏伐他汀与黏合剂、润滑剂和助溶剂组成薄膜包衣；其中所述半透膜一侧或两侧开有释药小孔，或通过包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。半透膜厚度控制在0.05mm～0.20mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.4mm～1.0mm的释药小孔即得。罗苏伐他汀与黏合剂组成的薄膜衣层包括他汀类药物、黏合剂、润滑剂、助溶剂。罗苏伐他汀与黏合剂的重量比例1∶0.1～1∶10，优选为1∶0.5～1∶3。黏合剂可以是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合物。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酷、单月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉或上述材料的混合物。助溶剂可以是十二烷基硫酸钠、Tween-80或上述材料的混合物。

(2)双室渗透泵片，包含三层片芯，即阿昔莫司层、罗苏伐他汀层和隔离层(附图3、4)。为实现此方案，本发明中采用了双室渗透泵双控释技术，利用渗透泵释药原理，采用的不同孔径的释药孔对阿昔莫司和罗苏伐他汀的释药速率进行调节，其中阿昔莫司面孔径为0.4-1.0mm，优选0.5mm，罗苏伐他汀面孔径为0.5-1.5，优选0.8mm。可将罗苏伐他汀的释药速率控制在8h释药90％左右，避免多剂量给药造成药物的蓄积。此外，在本发明中，当所述渗透泵制剂为片剂时，通过采用片芯的不对称外形设计，阿昔莫司层表面曲率较大，罗苏伐他汀层表面曲率较小，在包衣过程中由于不对称形片芯在包衣锅中的翻滚并不是完全随机的，小曲率面不易翻滚而使大曲率面有更多几率朝上，从而接受包衣，使其表面形 成的衣膜更厚，从而在释放过程中的衣膜的透水速率较慢，释药速率较慢(通常情况形渗透泵片的释药速率与半透膜透水的速率成正比)，与孔径不同的释药孔配合，可以的得到更好的双速控释效果。此外，为了双面分别打不同孔径的孔，工业化大生产必须解决不同面的识别问题，常见的方法是采用不同的颜色来标记，但是会增加工序，并需要复杂的识别设备，造成成本上升，不利于工业化大生产。本发明采用不对称表面可以很简便地实现识别两面以进行分别打孔。本发明的技术方案中，在压制片芯过程时，采用三层压片机压片，只需采用不同曲率的冲头，即可得到不同曲率的两面，例如，下层为深凹型冲，为阿昔莫司部分，曲率较大，上层为浅凹型冲，为罗苏伐他汀部分，曲率较小。这样可以较容易地区分不同药物的两面，从而准确地打不同孔径的孔。该方案生产成本低、工序简单、无需昂贵设备，符合工业化大生产要求。

本发明采用了单室激光打孔或微孔渗透泵技术和双室激光打孔或微孔渗透泵技术，制得单室激光打孔或微孔渗透泵制剂和双室激光打孔或微孔渗透泵制剂，极大的丰富了剂型的选择空间。在半透膜材料上，可以选用包括醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类等高分子材料及上述材料的混合物，本发明人主要研究了醋酸纤维素和乙基纤维素两种膜材。其中醋酸纤维素为国内外较常采用的渗透泵控释膜材，但是国内没有符合中国药政法规的药用辅料级商品，必须进口。而我们对乙基纤维素也进行了广泛的研究，并得到了与醋酸纤维素相当的体外释放曲线和体内药时曲线。乙基纤维素性质较醋酸纤维素稳定，且国内已有药用辅料级乙基纤维素，对于工业化大生产更具实用价值。另外，乙基纤维素溶于乙醇，在进行缓释包衣过程中不必使用醋酸纤维素使用的丙酮-乙醇-水体系，因为丙酮为属于限制使用溶剂，所以对于药品生产工艺中使用的丙酮需严格控制残留量，此外由于丙酮沸点低、易挥发，在包衣过程中容易发生爆炸，增加了使用时潜在的危险。因此本发明中采用的乙基纤维素制备渗透泵的方法，在工业化大生产中明显优于醋酸纤维素，具有现实的应用价值。

上述单室激光打孔或微孔渗透泵片和双室激光打孔或微孔渗透泵片，具有下述两种形式：

(1)由阿昔莫司和渗透促进剂、填充剂、润滑剂制成片芯，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和罗苏伐他汀与黏合剂、润滑剂和助溶剂组成的薄膜衣；

主要处方组成(按1000片计)

片芯组成：

阿昔莫司    100～300g

渗透促进剂        50～300g

填充剂            3～10g

润滑剂            3～10g

罗苏伐他汀包衣层：

罗苏伐他汀        4.5～30g

黏合剂            3～30g

助溶剂            3～10g

润滑剂            3～10g

其他辅料：

成膜材料          10～50g

增塑剂            2～20g

致孔剂            2～20g

制成            1000片

(2)由含阿昔莫司层、含罗苏伐他汀层及隔离层组成的三层片芯，片芯中同时还包括渗透促进剂，填充剂，润滑剂，片芯的两表面曲率不同，其中阿昔莫司药物层表面为曲率较大，罗苏伐他汀药物层表面曲率较小，及一层含有高分子成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，和/或由高分子材料组成的隔离薄膜衣组成；

主要处方组成(按1000片计)

阿昔莫司层：

阿昔莫司            100～300g

渗透促进剂          50～200g

填充剂              3～10g

润滑剂              3～10g

隔离层              20～100g

罗苏伐他汀层：

罗苏伐他汀          4.5～30g

渗透促进剂          20～100g

其他辅料：

黏合剂           3～30g

成膜材料         10～50g

增塑剂           2～20g

致孔剂           2～20g

制成             1000片

对于上述激光打孔型渗透泵，其特征在于：致孔剂为包衣膜重量的5％～45％，优选为15％～35％，半透膜为片芯重量的3％～15％，优选为5％～8％。

对于上述微孔型渗透泵，其特征在于：致孔剂为包衣膜重量的10％～50％，优选为35％～45％，半透膜为片芯重量的3％～15％，优选为为5％～8％。

对上述渗透泵控释片，其中所述的致孔剂，可以包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠等可溶性物质或上述材料的混合物，其中优选聚乙二醇(分子量2000～6000)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微粉化的乳糖/蔗糖等、氯化钠的一种或两种以上组成的混合物，进一步优选为聚乙二醇或羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。

上述渗透泵控释片，其中所述的成膜材料，可以为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素和乙基纤维素，进一步优选乙基纤维素。

上述渗透泵控释片，其中所述的渗透促进剂，可以为低分子糖类和无机盐类，其中低分子糖类选自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖中的一种或多种，无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之中的一种或多种。优选为果糖、乳糖、氯化钠和甘露醇。

上述渗透泵控释片，其中所述的半透膜中包含增塑剂。其中，所述的增塑剂，可以为甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇或上述材料的混合物，优选为癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。

上述渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含填充剂，包括乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、粉状纤维素或上述材料的混合物。

上述渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含助渗剂。其中，所述的助渗剂可以为微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酷、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。

上述渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含润滑剂。其中，所述的润滑剂，可以为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酷、单月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一 种或两种以上组成的混合物，优选为硬脂酸镁。

上述渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含黏合剂，包括聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素或上述材料的混合物。

上述渗透泵控释片，其中所述的片芯中还可以包含润湿剂，包括水、乙醇或上述材料的混合溶液。

上述单室渗透泵控释片，其中所述的速释药物层中还可以包含黏合剂，可以为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合物。

上述单室渗透泵控释片，其中所述的速释药物层中还可以包含助溶剂，可以为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油中一种或两种以上的混合物。

上述单室渗透泵控释片，其中所述的速释药物层中还可以包含增塑剂，可以为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯类、聚乙二醇中得一种或两种以上的混合物。

上述渗透促进剂、填充剂、助溶剂、成膜材料、增塑剂以及润滑剂等辅料，可以根据药物性质、剂型设计要求、释放效果以及具体应用，进行确定。对于本领域技术人员来说，可以通过常规试验确定其适宜用量。

作为本发明一个实施方案，对于所述的渗透泵控释片，如果需要，还可以在最外层包裹隔离薄膜衣层，所述的隔离薄膜衣层可以选用药学上常规的薄膜包衣材料，例如欧巴代II

，通过常规的薄膜包衣技术进行包衣。

附图说明：

附图1单室激光打孔渗透泵制剂的结构示意图。

附图2单室微孔型渗透泵制剂结构示意图。

附图3双室激光打孔渗透泵制剂的结构示意图。

附图4双室微孔型渗透泵制剂的结构示意图。

附图5实例1阿昔莫司体外累积释放度曲线。

附图6实例1罗苏伐他汀体外溶出度曲线。

附图7实例2阿昔莫司体外累积释放度曲线。

附图8实例2罗苏伐他汀体外溶出度曲线。

附图9实例3阿昔莫司体外累积释放度曲线。

附图10实例3罗苏伐他汀体外溶出度曲线。

附图11实例4阿昔莫司体外累积释放度曲线。

附图12实例4罗苏伐他汀体外溶出度曲线。

附图13实例5阿昔莫司/罗苏伐他汀体外累积释放度曲线。

附图14实例6阿昔莫司/罗苏伐他汀体外累积释放度曲线。

附图15罗苏伐他汀/阿昔莫司渗透泵片与阿昔莫司速释片在begle犬中的血药浓度-时间曲线(n＝6)。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。以下实施例1～6为渗透泵剂型的最佳制备方法，实施例7为药效学试验。

本发明的释放度测定方法参见中国药典2005年版二部附录XD第一法，以水为释放介质。

实施例1

片芯组成：

阿昔莫司            250g

NaCl                100g

PVPk30              5g

硬脂酸镁            5g

包衣膜组成：

醋酸纤维素          12g

聚乙二醇4000        3.5g

邻苯二甲酸二乙酯    2g

速释药物层组成：

罗苏伐他汀          4.5g

HPMC6cp             2.5g

滑石粉              0.4g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿 昔莫司混合均匀，以含8％PVPk30的70％  醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.4mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按罗苏伐他汀含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重1.5％即得。采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图5。罗苏伐他汀溶出曲线见图6。

将上述工艺操作中的醋酸纤维素换成等量乙基纤维素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得产品释放及溶出效果相当。

实施例2

片芯组成：

阿昔莫司          250g

果糖              50g

乳糖              50g

PVPk30            5g

硬脂酸镁          5g

包衣膜组成：

醋酸纤维素        12g

聚乙二醇4000      1.5g

癸二酸二丁酯      2g

速释药物层组成：

罗苏伐他汀        8g

HPMC6cp           5g

十二烷基硫酸钠    2g

钛白粉      1g

滑石粉      0.5g

通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含8％PVPk30的70％  醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.6mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按罗苏伐他汀含量计算包衣增重，平均增重2％即得。采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图7。罗苏伐他汀溶出曲线见图8。

将上述工艺操作中的醋酸纤维素换成等量乙基纤维素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得产品释放及溶出效果相当。

实施例3

片芯组成：

阿昔莫司          250g

NaCl              100g

PVPk30            5g

硬脂酸镁          5g

包衣膜组成：

乙基纤维素        12g

HPMC6cp           3g

聚乙二醇4000      1g

速释药物层组成：

罗苏伐他汀    12.5g

HPMC6cp       7g 

滑石粉        1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，5℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内溶物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.5mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按罗苏伐他汀含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图9。罗苏伐他汀溶出曲线见图10。

实施例4

片芯组成：

阿昔莫司        250g

乳糖            50g

蔗糖            100g

PVPk30          5g

硬脂酸镁        5g

包衣膜组成：

乙基纤维素      12g

HPMC6cp         3g

聚乙二醇4000        2.5g

速释药物层组成：

罗苏伐他汀          10g

HPMC6cp             6g

滑石粉              1g

隔离薄膜衣层：

爱勒易普通胃溶型薄膜衣

通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，5℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内溶物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。将微孔渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按罗苏伐他汀含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司的释放介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司的溶出介质为水，转速为100转/分，阿昔莫司累积释放曲线见图11。罗苏伐他汀溶出曲线见图12。采用实施例4的方法制备的罗苏伐他汀/阿昔莫司渗透泵片与阿昔莫司速释片进行了begle犬的单次给药的对比试验，结果如图15所示，阿昔莫司渗透泵片部分显示了良好的控释制剂特征，血药浓度在24h内保持平稳，并始终高于有效血药浓度(0.2μg/ml)，而相同剂量的速释制剂在12h时血药浓度就接近于0。

实施例5

双层片芯组成：

阿昔莫司部分：

阿昔莫司        250g

果糖            100g

PVPk30          5g

硬脂酸镁            5g

罗苏伐他汀部分：

罗苏伐他汀          6g

PEG4000             14g

甘露醇              50g

PVPk30              2g

硬脂酸镁            1g

中间层部分：

聚乙烯醇            20g

乙基纤维素          20g

包衣膜组成：

乙基纤维素          12g

聚乙二醇4000        2.5g

邻苯二甲酸二乙酯    1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

如附图2所示，通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；将处方量的罗苏伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均匀，以含5％PVPk30的70％的乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；取处方量的聚乙烯醇和乙  基纤维素，无水乙醇制软材，20目筛制粒，50℃烘干2h，三层压片机压片，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，上层为浅凹型冲，为罗苏伐他汀部分。(2)片芯包衣：取乙基纤维素，加乙醇320ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纤维素乙醇溶液中，边加边搅拌，内溶物全部溶解，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。应用激光打孔机将进行双面打孔，阿昔莫司面孔径为0.8mm，罗苏伐他汀面孔径为0.9mm。以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司以水为释放介质，转速100转/分； 罗苏伐他汀的释放介质为1％十二烷基硫酸钠溶液，转速为100转/分。累积释放曲线见附图13。

实施例6

双层片芯组成：

阿昔莫司部分：

阿昔莫司              250g

果糖                  100g

PVPk30                5g

硬脂酸镁              5g

罗苏伐他汀部分：

罗苏伐他汀            11g

PEG4000               20g

甘露醇                60g

PVPk30                2g

硬脂酸镁              1g

中间层部分：

聚乙烯醇              20g

乙基纤维素            20g

包衣膜组成：

醋酸纤维素            12g

聚乙二醇4000          2.5g

邻苯二甲酸二乙酯      1g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

如图3所示，通过如下制备方法制成1000片：(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与阿昔莫司混合均匀，以含5％HPMC6cp的50％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀；将处方量的罗苏伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均匀，以含5％PVPk30的70％的乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；取处方量的聚乙烯醇和乙 基纤维素，无水乙醇制软材，20目筛制粒，50℃烘干2h，三层压片机压片，下冲为深凹型冲，为阿昔莫司部分，上层为浅凹型冲，为罗苏伐他汀部分。(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重6％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂。将制备的微孔型渗透泵包隔离衣层，采用欧巴代II型薄膜包衣粉，进风温度为45℃，片床温度为30℃，平均增重2％即得。采用中国药典2005年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，其中阿昔莫司释放的释放介质为水，转速为100转/分；罗苏伐他汀的释放介质为1％十二烷基硫酸钠溶液，转速为100转/分。累积释放曲线见附图14；

实施例7阿昔莫司罗苏伐他汀复方渗透泵制剂对家兔动脉粥样硬化斑块的影响

1动物模型的建立与分组

选青壮年新西兰家兔40只，随机平均分成5组。模型对照组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)20天后，另外服用空白片剂；普通制剂组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)20天后，另外服用阿昔莫司罗苏伐他汀复方普通片剂(含阿昔莫司250g，罗苏伐他汀10g)；渗透泵制剂组按比例分为低比例组、中比例组、高比例组，每组8只，饲以高脂饲料(5g/kg胆固醇及150g/kg蛋黄粉)20天后，另外分别服用实施例1、实施例4、实施例6中所制备的渗透泵控释片。本实验采用口服给药法给药，给药均在动物进食后进行，可直接将药片塞入家兔舌根处让其吞下，连续给药70天，药用剂量1片/天。动物单笼饲养，饮水不限，自由饮食，每日每只进食150g左右。

2药效学结果观察与数据处理

实脸结束后，采用放血法处死全部动物，剪下主动脉从心脏根部向上至左颈及无名动脉1cm，剥去动脉外膜的结缔组织，从膜侧纵行剖开，并用数码相机进行拍照，肉眼观察动脉粥样硬化斑块的形态。用德国Leica图像分析仪处理粥样硬化斑块的动脉图像，分析斑块面积大小。

参照动脉粥样硬化斑块形成的分级标准，比较各组家兔的动脉粥样硬化斑块的大小、面积，分析结果如图1所示。动脉粥样硬化分级标准如下：

0级：内膜表面光滑，无奶油变化，即无斑块；

0.5级：内膜有广泛乳白色奶油变化，但无突出于表面的斑块；

1级：有肯定的奶油斑块，面积小于3mm；

2级：斑块面积大于3mm；

3级：有较多大小不同的斑块融合成片，大斑块的面积大于3mm；

4级：动脉内膜几乎全部被斑块所掩盖。

图1各组家兔动脉粥样硬化的分级

组别

n

0级

0.5级

1级

2级

3级

4级

x±s

模型对照组普通制剂组渗透泵低比例组渗透泵中比例组渗透泵高比例组

8 8 8 8 8

0    0    0    0    0

1    3    2    3    2

0    2    4    3    3

2    2    2    2    3

4    0    0    0    0

1    1    0    0    0

2.6±1.1    1.4±1.2    1.13±0.58<sup>#</sup>       1.06±0.62<sup>#</sup>       1.25±0.65<sup>*</sup>

#与模型对照组比较，p＜0.01；#与普通制剂组比较，p＜0.05；*与模型对照组比较，p＜0.05，与普通制剂组比较无显著性差别；渗透泵高、中、低比例组之间无显著性差别。

Claims (20)

1.一种含有阿昔莫司和罗苏伐他汀的药物组合物，其特征在于它是渗透泵控释制剂，所述的渗透泵制剂为：

(1)单室渗透泵片，包含由阿昔莫司和渗透促进剂、填充剂、润滑剂制成的片芯，外包一层包含成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣，该半透膜外还有罗苏伐他汀与黏合剂、润滑剂和助溶剂组成的薄膜包衣；其中所述的半透膜一侧或两侧开有释药小孔，或通过包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放；或

(2)双室渗透泵片，包含由含阿昔莫司药物层、含罗苏伐他汀层及隔离层组成的三层片芯，片芯中同时还包括渗透促进剂、填充剂、润滑剂，片芯的两表面曲率不同，其中阿昔莫司药物层表面曲率较大，罗苏伐他汀药物层表面曲率较小；片芯外包一层包含成膜材料、增塑剂和致孔剂的半渗透性质的薄膜包衣；其中所述的半渗透性质的薄膜包衣的一侧或两侧开有释药小孔，或通过包衣膜中的致孔剂遇水溶解形成微孔，药物从小孔或微孔中释放。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的渗透促进剂选自低分子糖类和无机盐类，所述的低分子糖类为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖或果糖中的一种或多种，所述的无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾或硫酸钠中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或粉状纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的片芯的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酷、单月桂蔗糖酸醋、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁或滑石粉中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素或丙烯酸树脂类中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或邻苯二甲酸酯类中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖或氯化钠类可溶性物质中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的片芯的黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或乙基纤维素中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的助溶剂为十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80中的一种或多种。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于阿昔莫司和罗苏伐他汀的重量比例为20∶1～60∶1。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的罗苏伐他汀包括其药理上可接受的盐。

12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于罗苏伐他汀与黏合剂的重量比例为1∶0.1～1∶10。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述渗透泵制剂的最外层还有隔离薄膜衣层欧巴代II。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于半透膜厚度控制在0.05mm～0.20mm，包衣完毕后将包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光单面打一直径为0.4mm～1.0mm的释药小孔即得。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于对于微孔型渗透泵，致孔剂为包衣膜重量的10％～50％，半透膜为片芯重量的3％～15％。

16.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于对于激光打孔型渗透泵，致孔剂为包衣膜重量的5％～45％，半透膜为片芯重量的3％～15％。

17.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的渗透促进剂为果糖、乳糖、氯化钠和甘露醇。

18.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的成膜材料为乙基纤维素。

19.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的增塑剂为聚乙二醇、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯。

20.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的致孔剂为聚乙二醇或羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。

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