CN104706614B - 坦度螺酮微孔渗透泵制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坦度螺酮微孔渗透泵制剂。该渗透泵制剂可以达到零级释放，达到24小时释药，可有效延长药物的作用时间，使患者减少每日服药次数，提高依从性。
Description
技术领域
本发明涉及坦度螺酮微孔渗透泵制剂及其制备方法和用途。
背景技术
坦度螺酮是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-HT1A受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗广泛性焦虑症和混合型焦虑抑郁症，安全性比较好，不良反应发生率低，程度轻。其作用机制是在脑内与5-HT1A受体选择性结合，主要作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-HT，抑制行动抑制系统的5-HT效应，从而发挥抗焦虑作用。
目前，市售的主要为坦度螺酮枸橼酸盐，制剂品种包括普通的片剂和胶囊剂，临床使用时需每日服用3次，每次用量为10mg。但是，普通片剂和胶囊剂具有口服吸收良好，达峰时间短的特点，对于枸橼酸坦度螺酮而言，其达峰时间仅为0.5-2h，在体内的消除半衰期为2～3h。因此，欲维持其在体内的有效血药浓度，需要频繁给药，这样无疑会导致病人服用顺应性差，血药浓度波动性大，不利于临床治疗的缺陷。
我们知道，口服缓控释制剂具有延长药物释放时间，减慢药物吸收速度，弥补药物生物半衰期短的缺点。因此，研究开发枸橼酸坦度螺酮缓控释剂型可以克服普通口服剂的缺陷，减少服药次数，大大提高患者的顺应性。同时，枸橼酸坦度螺酮的维持治疗时间一般较长，因此长时间的方便服药对患者是非常有好处的。此外，缓控释制剂可以控制释药速率，减少峰谷现象，避免较高血药浓度时引起的毒副作用，也可以避免较低血药浓度时药物起不到治疗作用的现象。
中国专利CN1899287B公开了一种枸橼酸坦度螺酮骨架型缓释制剂，虽然可以解决普通制剂给药频繁的麻烦，但由于其为一级释放而非恒速释药，药物的释放速率受到病人体内胃肠液等因素的影响，在一定程度上有不可控性。美国专利5185158，5246711，5246710，5330762，5858407，5688518中，公开了一种有孔型枸橼酸坦度螺酮渗透泵型控释制剂，包含双层片芯、包衣膜和释药孔，其中片芯由含药层和助推层组成，尽管该制剂释药相对平稳，但是影响其释药行为的因素较多，而且制备工艺繁琐，工艺的技术水平要求较高，比如双层片的压制、打孔时上下层的辨认等，对生产设备的性能要求较高，制剂成本也相应增高。
因此，对于具体的药物而言，需要选择合适的缓控释制剂类型，以及合适的配方组成，才能够达到该药物的最佳缓释效果。一般而言，在剂型的改造上面并不能够进行制剂上的简单套用，而需要通过大量实验及数据的筛选，同时结合该具体药物的理化性质，以将药物的药效更好的发挥出来，同时达到更好的缓释效果。
发明内容
本发明的目的在于提供坦度螺酮微孔渗透泵制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了坦度螺酮微孔渗透泵制剂，它是由片芯及其包衣膜组成的制剂：
片芯：由坦度螺酮或其盐、渗透压活性物质、阻滞剂、填充剂、溶解度调节剂、粘合剂和润滑剂制备而成；其中，渗透压活性物质为片芯总质量的15～40%、阻滞剂为片芯总质量的5～30%、填充剂为片芯总质量的20～50%、溶解度调节剂为片芯总质量的0～20%、粘合剂和润滑剂适量；
所述渗透压活性物质选自糖类或/和盐类，所述糖类选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、果糖、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，盐类选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐中的一种或两种以上混合物；
溶解度调节剂选自酸性物质或/和环糊精类包合材料，所述酸性物质选自苹果酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、磷酸二氢钾、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马来酸、扁桃酸中的一种或两种以上的混合物，所述环糊精类合材料选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精；
阻滞剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮中的一种或两种以上的混合物；
填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素、琼脂粉、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物；
包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂组成，其中，致孔剂用量为成膜材料质量的3～20%、增塑剂用量为成膜材料质量的10～40%；
所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的混合物；
致孔剂选自聚乙二醇类、聚乙烯醇类、甘油、丙二醇、水溶性无机盐、糖类中的一种或两种以上的混合物；
增塑剂选自邻苯二甲酸酯类、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇类、聚苯乙烯、甘油酯、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一种或两种以上的混合物。
其中，坦度螺酮的盐包括盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐或氨基酸盐；优选枸橼酸坦度螺酮。
其中，坦度螺酮或其盐的用量占片芯总质量的5～15%。
其中，包衣膜的重量为片芯重量的5～20%，优选为10～15%。
进一步地，所述渗透压活性物质选自蔗糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或两种以上的混合物，优选为蔗糖、氯化钠、氯化钠-蔗糖混合物、氯化钠-葡萄糖混合物或葡萄糖-山梨醇混合物；
所述溶解度调节剂选自苹果酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸二氢钾中的一种或两种以上的混合物；
所述阻滞剂选自聚维酮k30、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选为乙基纤维素、聚维酮k30、聚维酮k30-羧甲基纤维素钠混合物、甲基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物或羟丙基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物；
所述填充剂选自海藻酸钠、微晶纤维素、琼脂粉、乳糖、淀粉和糊精中的一种或两种以上的混合物，优选为微晶纤维素、乳糖-糊精混合物、或微晶纤维素-乳糖混合物；
所述成膜材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素，优选为醋酸纤维素；
所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选为聚乙二醇400、聚乙二醇1500、甘油、聚乙二醇1500-甘露醇混合物或聚乙二醇1500-甘油混合物；
所述增塑剂选自邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物；优选为邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯与癸二酸二丁酯的混合物，或邻苯二甲酸二乙酯与柠檬酸三丁酯，或邻苯二甲酸乙酯与癸二酸二丁酯的混合物。
更进一步地，渗透压活性物质为片芯总质量的20～35%、阻滞剂为片芯总质量的12～25%、填充剂为片芯总质量的29～42%、溶解度调节剂为片芯总质量的6～15%；致孔剂用量为成膜材料质量的5～14%、增塑剂用量为成膜材料质量的20～30%。
进一步地，所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮K15、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、明胶等中的一种或两种以上混合物的水或/和乙醇混合液；
润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
更进一步地，所述制剂由如下重量配比之一的原辅料制备而成：
（1）片芯处方：
包衣膜处方：
（2）片芯处方：
包衣膜处方：
（3）片芯处方：
包衣膜处方：
（4）片芯处方：
包衣膜处方：
（5）片芯处方：
包衣膜处方：
（6）片芯处方：
包衣膜处方：
（7）片芯处方：
包衣膜处方：
（8）片芯处方：
包衣膜处方：
（9）片芯处方：
包衣膜处方：
（10）片芯处方：
包衣膜处方：
（11）片芯处方：
包衣膜处方：
（12）片芯处方：
包衣膜处方：
本发明还提供了上述微孔渗透泵制剂的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按配比称取原辅料；
（2）取坦度螺酮或其盐、渗透压活性物质、阻滞剂、填充剂、溶解度调节剂，混匀后，加入粘合剂制粒，所得颗粒与润滑剂混合后，压片，即得片芯；
（3）取成膜材料、致孔剂、增塑剂溶于适宜溶剂中制得包衣液，对片芯进行包衣，干燥即得微孔渗透泵制剂。
进一步地，步骤（3）中所述溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水中的一种或两种以上的混合物；优选丙酮、异丙醇的一种或两种以上的混合物，体积比为2～5:0～1。
进一步地，步骤（3）中，包衣至片芯质量的5～20%，优选为10～15%。
本发明还提供了上述微孔渗透泵制剂在制备治疗焦虑症或抑郁症的药物中的用途。
本发明根据制备的需要还可以适当采用润滑剂和助流剂。其中润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠，聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、氢化植物油的一种或两种以上的混合物；其中助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、玉米淀粉的一种或两种以上的混合物。
本发明的有益效果：
1、本发明相比较市场上现有的坦度螺酮制剂，可以很好地控制释药速率，达到24小时释药，可有效延长药物的作用时间，使患者减少每日服药次数，提高依从性；
2、本发明的微孔渗透泵片达到了零级释放效果，具有更平稳的血药浓度，避免了峰谷现象，降低副作用的发生率；
3、本发明的微孔渗透泵片避免了“突释”现象，处方、工艺具有更稳定、安全的优点；
4、本发明采用的微孔渗透泵片无需使用单独打孔工艺，避免了打孔制剂中经常出现的局部药物浓度过高而引起的消化道刺激的问题，以及释药孔易被堵塞或过大，导致无规则释药使疗效降低或产生较大副作用的缺陷，同时还具有生产成本低，设备简单易得，工艺简单、可控性强，合格率高、产率高的优点。
具体实施方式
实施例1：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、氯化钠、蔗糖、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-400、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的14%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表1；释放度-时间曲线回归方程y=4.18x-10.308，R2=0.9931。
表1
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 1.5 | 5.2 | 13.2 | 19.6 | 39.6 | 59.8 | 75.9 | 87.3 |
实施例2：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、蔗糖、苹果酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-400、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的14%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表2；释放度-时间曲线回归方程y=4.3425x-8.5884，R2=0.9944。
表2
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 3.2 | 8.1 | 16.5 | 22.2 | 43.2 | 63.1 | 81.3 | 93.2 |
实施例3：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、蔗糖、苹果酸、聚维酮k30、羧甲基纤维素钠、乳糖和糊精过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-400、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表3；释放度-时间曲线回归方程y=4.3097x-8.9991，R2=0.9945。
表3
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 1.9 | 7.0 | 16.2 | 22.5 | 42.8 | 62.4 | 80.6 | 91.1 |
实施例4：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、葡萄糖、山梨醇、酒石酸、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和糊精过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-1500、甘油、邻苯二甲酸乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表4；释放度-时间曲线回归方程y=4.4287x-8.542，R2=0.9932。
表4
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 2.2 | 7.9 | 17.3 | 23.5 | 45.3 | 66.1 | 83.2 | 93.6 |
实施例5：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、葡萄糖、氯化钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和糊精过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-1500、甘油、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表5；释放度-时间曲线回归方程y=4.2526x-9.2927，R2=0.9928。
表5
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 2.5 | 7.2 | 15.6 | 20.1 | 41.3 | 60.4 | 79.6 | 90.2 |
实施例6：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、蔗糖、氯化钠、酒石酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和乳糖过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入月桂醇硫酸钠，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-1500、甘露醇、邻苯二甲酸乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表6；释放度-时间曲线回归方程y=4.2806x-8.5018，R2=0.9982。
表6
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 1.8 | 7.8 | 16.6 | 24.4 | 42.2 | 61.2 | 79.2 | 92.6 |
实施例7：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮、氯化钠、磷酸二氢钾、聚维酮k30、微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-1500、邻苯二甲酸二乙酯溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表7；释放度-时间曲线回归方程y=4.23x-4.0735，R2=0.9983。
表7
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 4.7 | 12.2 | 21.6 | 29.4 | 45.8 | 64.6 | 83.1 | 95.3 |
实施例8：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的盐酸坦度螺酮、氯化钠、蔗糖、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-400、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的14%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测盐酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，盐酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表8；释放度-时间曲线回归方程y=4.21x-10.071，R2=0.9936。
表8
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 1.7 | 5.6 | 13.7 | 20.1 | 40.2 | 60.6 | 76.5 | 88.4 |
实施例9：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的酒石酸坦度螺酮、氯化钠、磷酸二氢钾、聚维酮k30、微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-1500、邻苯二甲酸二乙酯溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的12%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测酒石酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，酒石酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表9；释放度-时间曲线回归方程y=4.18x-4.3242，R2=0.9943。
表9
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 4.4 | 11.8 | 21.2 | 28.6 | 44.2 | 64.1 | 82.2 | 93.5 |
实施例10：
片芯处方：
包衣液处方：
制备工艺：
将待制备量的草酸坦度螺酮、氯化钠、蔗糖、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料醋酸纤维素、聚乙二醇-400、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重至片心质量的14%，于45℃固化12小时。
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测草酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，草酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间呈零级释放模式。溶出数据见表10；释放度-时间曲线回归方程y=4.25x-10.426，R2=0.9935。
表10
| 时间（h） | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 |
| 累积释放度（%） | 1.8 | 5.4 | 13.5 | 19.7 | 40.6 | 60.6 | 76.8 | 89.4 |
实施例11处方筛选试验
筛选的处方如下表所示：
表11
其中，处方7～13依次为实施例1～7所述处方。
制备工艺：
将待制备量的枸橼酸坦度螺酮和相应处方中的其它辅料过80目筛并充分混合，加入适量的5%聚维酮k15的乙醇溶液制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好的颗粒用压片机压片。
将组成控释膜衣的原料，溶于由丙酮和异丙醇组成的混合溶剂中，对片芯进行控释膜包衣，使包衣增重12%～14%，于45℃固化12小时。
测定：
按照中国药典2010版二部附录中的释放度测定法，检测枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的体外释放度，枸橼酸坦度螺酮在24小时内的累积释放度与时间用零级方程做线性回归，R2≥0.99可认为符合零级释放过程，制剂达到控释要求，结果见下表：
表12
由上述检测结果可知，处方2、4～6的释放度曲线R2低于0.99，即不符合零级释放过程。
试验总结：
虽然微孔渗透泵制剂是已知剂型，但是要将具体的不同药物制备成该种剂型，仍需要解决许多技术问题。药物不同，所需的辅料的种类和用量也会有很大差异，所以只有通过大量实验摸索，并且克服所遇到的技术困难，才能够最终实现枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵片的制备。
发明人通过大量的实验发现，只有选择适宜的辅料，才能保证该微孔渗透泵控释片剂的体外零级释药效果：
（1）渗透压活性物质优选蔗糖、氯化钠、氯化钠-蔗糖混合物、氯化钠-葡萄糖混合物或葡萄糖-山梨醇混合物；
（2）阻滞剂优选为聚维酮k30、乙基纤维素、聚维酮k30-羧甲基纤维素钠混合物、甲基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物或羟丙基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物；
（3）填充剂优选为微晶纤维素、乳糖-糊精混合物、或微晶纤维素-乳糖混合物；
（4）成膜材料优选为醋酸纤维素；
（5）致孔剂优选为聚乙二醇400、聚乙二醇1500、甘油、聚乙二醇1500-甘露醇混合物或聚乙二醇1500-甘油混合物；
（6）增塑剂优选为邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯与癸二酸二丁酯的混合物，或邻苯二甲酸二乙酯与柠檬酸三丁酯，或邻苯二甲酸乙酯与癸二酸二丁酯的混合物。
Claims (6)
1.枸橼酸坦度螺酮微孔渗透泵制剂，其特征在于：它是由片芯及其包衣膜组成的制剂：
片芯：由枸橼酸坦度螺酮、渗透压活性物质、阻滞剂、填充剂、溶解度调节剂、粘合剂和润滑剂制备而成；其中，渗透压活性物质为片芯总质量的20~35%、阻滞剂为片芯总质量的12~25%、填充剂为片芯总质量的29~42%、溶解度调节剂为片芯总质量的6~15%、粘合剂和润滑剂适量；枸橼酸坦度螺酮的用量占片芯总质量的5~15%；包衣膜的重量为片芯重量的10~15%；
所述渗透压活性物质选自蔗糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或两种以上的混合物；
所述溶解度调节剂选自苹果酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸二氢钾中的一种或两种以上的混合物；
所述阻滞剂选自聚维酮k30、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物；
所述填充剂选自海藻酸钠、微晶纤维素、琼脂粉、乳糖、淀粉和糊精中的一种或两种以上的混合物；
包衣膜由成膜材料、致孔剂、增塑剂组成，其中，致孔剂用量为成膜材料质量的5~14%、增塑剂用量为成膜材料质量的20~30%；
所述成膜材料选自醋酸纤维素；
所述致孔剂选自聚乙二醇400或聚乙二醇1500或它们与甘油、甘露醇的组合；
所述增塑剂选自邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯中的一种或两种以上的混合物；
所述粘合剂选自5%的聚维酮K15的乙醇溶液；
润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的微孔渗透泵制剂，其特征在于：所述渗透压活性物质选为蔗糖、氯化钠、氯化钠-蔗糖混合物、氯化钠-葡萄糖混合物或葡萄糖-山梨醇混合物；
所述阻滞剂为乙基纤维素、聚维酮k30、聚维酮k30-羧甲基纤维素钠混合物、甲基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物或羟丙基纤维素-羧甲基纤维素钠混合物；
所述填充剂为微晶纤维素、乳糖-糊精混合物、或微晶纤维素-乳糖混合物；
所述增塑剂为邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯与癸二酸二丁酯的混合物，或邻苯二甲酸二乙酯与柠檬酸三丁酯，或邻苯二甲酸乙酯与癸二酸二丁酯的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的微孔渗透泵制剂，其特征在于：所述制剂由如下重量配比之一的原辅料制备而成：
（1）片芯处方：
包衣膜处方：
（2）片芯处方：
包衣膜处方：
（3）片芯处方：
包衣膜处方：
（4）片芯处方：
包衣膜处方：
（5）片芯处方：
包衣膜处方：
（6）片芯处方：
包衣膜处方：
（7）片芯处方：
包衣膜处方：
4.权利要求1~3任意一项所述微孔渗透泵制剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）按配比称取原辅料；
（2）取枸橼酸坦度螺酮、渗透压活性物质、阻滞剂、填充剂、溶解度调节剂，混匀后，加入粘合剂制粒，所得颗粒与润滑剂混合后，压片，即得片芯；
（3）取成膜材料、致孔剂、增塑剂溶于溶剂中制得包衣液，对片芯进行包衣，干燥即得微孔渗透泵制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为丙酮-异丙醇混合物，体积比为2~5:0~1。
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