KR20190064215A - 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어; 및 상기 코어 상에 수불용성 코팅기제 및 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 토파시티닙의 초기 방출이 억제되고, 초반 지연 시간(Lag time)을 가지는 약제학적 조성물을 제공하며, 토파시티닙의 유효 혈중농도를 유지시켜 1일 1회 복용이 가능한 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 토파시티닙의 함량균일성, 가용성, 안정성 및 생체이용률이 우수한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Tofacitinib}
본 발명은 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
토파시티닙은 3-((3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-3-옥소프로피오니트릴로, 하기 [화학식 1]의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
토파시티닙은 단백질 키나제 억제제이며, 구체적으로는 효소 야누스 키나아제(Janus Kinase)의 억제제로서 활용된다. 토파시티닙은 장기 이식, 이종 기관 이식, 낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 제1형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역 갑상선 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 및 면역억제가 바람직한 다른 징후에 대한 면역억제제로서 활용되고 있다.
현재 토파시티닙은 5 mg 내지 10 mg 범위의 용량으로 1일 2회 투여되는 즉시 방출 정제 형태로서 상용화되어 있다.
토파시티닙을 서방화하여 1일 1회 투여가능하게 하기 위한 다양한 연구가 진행된 바 있으나, 공지된 토파시티닙 매트릭스 서방정은 투여시 위장관에 부착되어 분리될 때, 또는 정제의 표면이 하이드로겔화 되기 전에 약물이 방출되어 초기방출 현상이 발생하며, 이로 인해 초반에 과다한 약물에 노출되어 부작용이 초래될 위험이 있었다.
따라서 초기 과량 방출 없이 토파시티닙의 혈중농도를 유효한 농도로 유지시켜, 1일 1회 투여를 가능하게 하는 서방성 제제에 대한 개발이 더 필요하다.
WO 2002/096909
종래의 매트릭스 서방정은 투여시 위장관에 부착되어 분리될 때, 또는 정제의 표면이 하이드로겔화 되기 전에 약물이 방출되어 초기방출 현상이 발생하였다. 이로 인해 초반에 과다한 약물에 노출되어 부작용이 초래될 위험이 있었다.
이와 같은 문제를 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 토파시티닙의 초기 방출이 억제되고, 초반 지연 시간(Lag time)을 가지는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 토파시티닙의 유효 혈중농도를 유지시켜 1일 1회 복용이 가능한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 토파시티닙의 함량균일성, 가용성, 안정성 및 생체이용률이 우수한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어; 및 상기 코어 상에 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도를 갖는 수불용성 코팅기제, 및 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 갖는 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 토파시티닙의 초기 과량 방출이 억제되고, 초반 지연시간을 나타내는 약제학적 조성물의 제공이 가능하다.
또한, 본 발명에 따르면, 함량균일성, 가용성, 안정성 및 생체이용률이 우수한 약제학적 조성물의 제공이 가능하다.
본 발명의 일 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성 제제이다. 상기 서방성이란 토파시티닙이 투여된 직후 즉시 모두 방출되지 않고, 일정 수준을 유지하면서 지속적으로 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 코어 전체에 코팅층이 코팅되어 있는 정제이며, 보다 바람직하게는 코어 전체에 코팅층이 균일하게 코팅되어 있는 정제이다. 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 코팅층에 500 ㎛ 이상의 구멍이 존재하지 않을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 코팅층에 의해 코어에 포함된 토파시티닙의 방출이 조절되며, 정제에 별도로 구멍을 형성하지 않고도 방출속도를 조절할 수 있다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 삼투성 정제와 달리 정제에 구멍을 형성하지 않아도 우수한 서방성을 나타내는 정제로 제형화될 수 있어, 정제의 제조에 천공을 위한 레이저 장비가 필요하지 않으며, 제조 공정이 간단하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 대한민국약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 6.8의 용출액 900 mL에서 패들을 50 rpm으로 회전시켰을 때 1 시간 이내에 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 전체 중량의 30 % 이하가 방출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 대한민국약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 6.8의 용출액 900 mL에서 패들을 50 rpm으로 회전시켰을 때 3시간 내지 8시간 사이에 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 전체 중량의 50 % 내지 100 %가 방출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.
약제학적 조성물의 코어는 바람직하게는 나정, 코팅된 정제, 펠렛 또는 과립과 같은 고형 제제일 수 있다.
본 발명에서 토파시티닙의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 토파시티닙의 아세트산염, 아스파르트산염, 락트산염, 숙신산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 클루콘산염, 메실산염, 토실산염, 벤조산염, 신남산염, 푸마르산염, 황산염, 인산염, 염산염, 브롬화수소산염, 아이오딘화수소산염, 술팜산염, 술폰산염, 메탄술폰산염 또는 벤젠술폰산염일 수 있으며, 바람직하게는 토피시티닙 시트레이트 또는 토파시티닙 아스파르테이트 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 코어의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 50 w/w%, 바람직하게는 1 내지 20 w/w%이며, 이는 토파시티닙 유리염기(free base)의 중량에 기초한다.
본 발명에서, 코팅층은 코어의 외부를 둘러싸는 층을 의미하며, 코팅기제는 상기 코팅층을 형성하는 물질을 의미한다.
본 발명에서 수불용성 코팅기제는 상온의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도일 수 있으며, 구체적으로는 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도를 가지는 코팅기제일 수 있다. 상기 수불용성 코팅기제는 바람직하게는 수불용성 중합체일 수 있으며, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트부티레이트, 아크릴 레진 또는 이들의 혼합물 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 수불용성 코팅기제는 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 더 구체적으로는 에틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본 발명에서 수용성 코팅기제는 상온의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 가지는 코팅기제일 수 있으며, 구체적으로는 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 가지는 코팅기제일 수 있다. 상기 수용성 코팅기제는 바람직하게는 수용성 중합체일 수 있으며, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리든 또는 이들의 혼합물 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 메타크릴레이트 공중합체는, 서로 같거나 다른 메타크릴산 유도체로 구성된 중합체를 모두 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 수용성 코팅기제는 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
본 발명에서 수불용성 코팅기제는 코팅층 전체 중량에 대하여 50 내지 97 w/w%로 함유될 수 있다. 또한, 본 발명에서 수용성 코팅기제는 코팅층 전체 중량에 대하여 3 내지 50 w/w%로 함유될 수 있다.
본 발명에서 수불용성 코팅기제의 수용성 코팅기제에 대한 비는 1:1 내지 30:1 일 수 있으며, 바람직하게는 1.5:1 내지 10:1 일 수 있다.
본 발명에서, 코팅층은 코어에 코팅용액을 적용하여 형성될 수 있다. 상기 코팅용액은 수불용성 코팅기제 및 수용성 코팅기제를 포함한다. 또한 상기 코팅용액은 용매로 예를 들어, C1-C4 알코올 수용액, 벤질 알코올, 푸르마릴 알코올, 사이클로헥산올, 아세톤, 디클로로메탄, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 코팅용액의 적용은 통상적 기술에 의해, 예를 들어, 팬 코팅기, 회전 과립화기 및 유동층 코팅기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 코팅층은 코어의 전체 중량에 대하여 2 내지 20 w/w%일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 10 w/w%이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 토파시티닙 외의 약학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 활성제는 질병의 진단, 예방 또는 치료에 활용될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명에서 투여는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약제학적 조성물의 경우 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여 될 때 1일 1회 투여되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 대상체는 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 이 분야 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코어에 서방성 고분자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 고분자를 더 포함하는 약제학적 조성물은, 서방성 고분자에 의해서 코어에 포함된 토파시티닙의 방출을 조절할 수 있다.
상기 서방성 고분자는 코어의 매트릭스 내에서 침식, 팽윤, 붕해, 분산, 또는 용해되어 토파시티닙의 방출을 조절하는 고분자를 의미하며, 선형, 분지형, 또는 가교형 고분자일 수 있고, 단독 또는 공중합체 일 수 있다. 본 발명에서 서방성 고분자는 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐알코올, 카보머, 알긴산 나트륨, 잔탄검, 폴리에틸렌옥사이드 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 서방성 고분자는 본 발명의 약제학적 조성물의 코어 전체 중량에 대하여 1 내지 80 w/w%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 50 w/w%로 함유된다.
본 발명에서, 약제학적 조성물의 코어에 포함되는 서방성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐알코올, 카보머, 알긴산 나트륨, 잔탄검, 폴리에틸렌옥사이드 또는 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코어에 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 예를 들어, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 방부제, 산화방지제, 감미제, 안정화제, pH 조절제, 착색제 및 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 것을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 부형제는 예를 들어, 유당, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성 실리카겔, 히드록시프로필전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 활택제는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 라우릴설페이트 나트륨, 탈크, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 오스모젠트를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명에서 코팅층은 추가의 코팅기제, 가소제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 가소제는 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 벤질 벤조에이트, 광유, 올레산, 스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 피마자유 및 옥수수유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 약제학적 조성물의 코팅층에 포함되는 가소제는 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트 또는 이의 혼합물에서 선택된다.
본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 가소제는 코팅층 전체 중량에 대하여 0 내지 40 w/w%일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 30 w/w%이다.
본 발명은 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어; 및 상기 코어 상에 수불용성 코팅기제 및 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 a) 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어를 형성하는 단계; b) 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도를 갖는 수불용성 코팅기제, 및 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 갖는 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅용액을 제조하는 단계; 및 c) 상기 코팅용액을 상기 코어상에 적용하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면, 본 발명의 제조방법은 삼투성 제제의 제조방법과는 달리 제제에 구멍을 형성하는 단계를 더 포함하지 않을 수 있다. 따라서 본 발명의 제조방법은 천공을 위한 레이저 장비가 반드시 필요하지 않으며, 제조공정이 간단하다.
토파시티닙, 수불용성 코팅기제, 수용성 코팅기제, 코어, 코팅층, 코팅용액 등은 앞서 상세히 설명한 바와 동일한 바, 이하에서 구체적으로 기재하지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 단계 a)의 코어의 형성 방법은 이 분야 통상의 기술자가 적절히 선택하여 적용할 수 있으며, 예를 들어, 건식과립법, 습식과립법, 직접압축법, 과립압축법 등을 적용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 토파시티닙을 함유하는 코어는 서방성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 서방성 고분자는 앞서 상세히 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 토파시티닙을 함유하는 코어는 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 예를 들어, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 방부제, 산화방지제, 감미제, 안정화제, pH 조절제, 착색제 및 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 것을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 상기 코팅용액은 용매로 예를 들어, C1-C4 알코올 수용액, 벤질 알코올, 푸르마릴 알코올, 사이클로헥산올, 아세톤, 디클로로메탄, 물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 코팅용액을 코어상에 적용하는 것은 통상적 기술에 의해, 예를 들어, 팬 코팅기, 회전 과립화기 및 유동층 코팅기를 사용하여 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 코팅용액은 가소제를 더 포함할 수 있으며, 상기 가소제는 앞서 상세히 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 단계 c)의 코팅층의 형성 방법은 이 분야 통상의 기술자가 적절히 선택하여 적용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에서, 단계 c)의 코팅층은 코어의 전체 중량에 대하여 2 내지 20 w/w%의 중량일 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 10 w/w%이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 토파시티닙의 초기 과량 방출이 억제되고, 초반 지연시간을 나타내게 함으로써, 토파시티닙을 효과적으로 서방출 시킨다. 따라서 혈류 내 장시간 동안 균일하게 토파시티닙의 농도를 유지할 수 있다. 또한, 일관된 치료 효과를 유지하면서 1일 1회 복용이 가능한 토파시티닙 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 토파시티닙 제제의 투여 횟수를 감소시킬 수 있다. 따라서, 이를 복용하는 환자의 복약 편의성을 향상시킬 수 있고, 복약 순응성을 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 토파시티닙의 함량균일성, 가용성, 안정성 및 생체이용률이 우수하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명의 제조방법은 정제에 구멍을 형성하지 않아도 우수한 서방성을 나타내는 정제로 제형화될 수 있어, 천공을 위한 별도의 장비가 필요하지 않으며, 제조 공정이 간단하다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 제조원가가 낮으며 대량생산에 유리하다.
도 1은 비교예와 본 발명의 약제학적 조성물의 실시예의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명한다. 그러나 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 범위로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 9: 코어의 제조
하기 표 1에 표시된 성분을 표시된 중량으로 혼합하였다. 혼합물을 20호체에 사과하여 정립한 후 스테아르산 마그네슘 1.5 g에 해당하는 양을 첨가하여 추가 혼합한 후 1정당 200 mg에 해당하는 무게에 맞추어 타정하였다.
[표 1]
Figure pat00002
제조예 10: 코어의 제조
23.54 g의 토파시티닙 아스파르테이트, 228.47 g의 유당, 45.00 g의 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 혼합하였다. 혼합물을 20호체에 사과하여 정립한 후 스테아르산 마그네슘 3 g에 해당하는 양을 첨가하여 추가 혼합 후 1정당 200 mg에 해당하는 무게에 맞추어 타정하였다.
실시예 1 내지 11: 본 발명의 약제학적 조성물의 제조
실시예 1
90 % 에탄올 수용액에 에틸셀룰로오스 32 g, 히드록시프로필셀룰로오스 8 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 8에서 수득한 코어에 약 6 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 2
제조예 9에서 수득한 코어를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 과정으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 3
90 % 에탄올 수용액에 에틸셀룰로오스 36 g, 히드록시프로필셀룰로오스 4 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 3에서 수득한 코어에 약 6 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 4
90 % 에탄올 수용액에 에틸셀룰로오스 20 g, 히드록시프로필셀룰로오스 20 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 3에서 수득한 코어에 약 10 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 5
90 % 에탄올 수용액에 에틸셀룰로오스 32 g, 히드록시프로필셀룰로오스 8 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 8에서 수득한 코어에 약 10 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 6
히드록시프로필셀룰로오스 4 g 대신 폴리비닐알코올 4 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 과정으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 7
히드록시프로필셀룰로오스 4 g 대신 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 과정으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 8
폴리에틸렌글리콜 대신 트리에틸시트레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 과정으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 9
90 % 에탄올 수용액에 에틸셀룰로오스 24 g, 히드록시프로필셀룰로오스 16 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 1에서 수득한 코어에 약 6 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 10
정제수에 폴리비닐아세테이트(Kollicoat 30D SR) 32 g, 히드록시프로필셀룰로오스 8 g, 폴리에틸렌글리콜 적량을 혼합하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 3에서 수득한 코어에 약 10 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실시예 11
제조예 10에서 수득한 코어를 약 11 mg의 코팅층이 형성되도록 하는 것을 제외하고 실시예 9와 동일한 과정으로 본 발명의 약학적 조성물을 제조하였다.
비교예 1 및 2: 코팅층을 포함하지 않는 약제학적 조성물의 제조
비교예 1
제조예 1에서 수득한 코어를 비교예 1로 하였다.
비교예 2
제조예 3에서 수득한 코어를 비교예 2로 하였다.
비교예 3 및 4: 수불용성 코팅기제를 포함하지 않는 약제학적 조성물의 제조
비교예 3
정제수에 오파드라이(히드록시프로필메틸셀룰로오스)를 첨가하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 3에서 수득한 코어에 약 10 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
비교예 4
정제수에 오파드라이(히드록시프로필메틸셀룰로오스)를 첨가하여 코팅용액을 제조하였다. 제조예 1에서 수득한 코어에 약 10 mg의 코팅층이 형성되도록 코팅액을 적용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하였다.
실험예: 용출시험
실시예 1, 3 및 6 내지 11, 그리고 비교예 1 내지 4를 사용하여, pH 6.8의 용출액에서 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 대한민국약전 용출 제2법인 패들법을 사용하였다. 용출액량은 900 mL, 교반속도는 50 rpm, 용출온도는 37 ± 0.5 ℃에서 수행하였다. 검액 채취시간은 정제 복용시 정제가 일반적으로 위장관계에 머무르는 시간을 고려하여 설정하였다. 검액은 시료 5 mL를 채취하였다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 토파시티닙을 정량하였다.
그 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다. 즉, 실시예는 상대적으로 긴 시간에 걸쳐 토파시티닙이 서서히 방출되었으나, 비교예 1 내지 4는 초기에 대량으로 방출되어 서방성 효과를 나타내지 못함을 확인할 수 있었다.

Claims (19)

  1. 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어; 및 상기 코어 상에 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도를 갖는 수불용성 코팅기제, 및 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 갖는 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅층을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 서방성 정제인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 코어 전체 중량에 대하여 0.1 내지 50 w/w%인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 토파시티닙 시트레이트 또는 토파시티닙 아스파르테이트중 어느 하나인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 수불용성 코팅기제가 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 수불용성 코팅기제는 코팅층 전체 중량에 대하여 50 내지 97 w/w%인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 수용성 코팅기제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐피롤리든, 폴리비닐알코올 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 수용성 코팅기제는 코팅층 전체 중량에 대하여 3 내지 50 w/w%인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 수불용성 코팅기제의 수용성 코팅기제에 대한 비가 1.5:1 내지 10:1인 약제학적 조성물
  10. 제1항에 있어서, 코팅층이 코어 전체 중량에 대하여 3 내지 10 w/w%인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 코어에 서방성 고분자를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 서방성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐알코올, 카보머, 알긴산 나트륨, 잔탄검, 폴리에틸렌옥사이드 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 서방성 고분자는 코어 전체 중량에 대하여 1 내지 80 w/w%인 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 코어에 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 코팅층에 가소제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 가소제는 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트 또는 이의 혼합물에서 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 가소제는 코팅층 전체 중량에 대하여 0 내지 40 w/w%인 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 대한민국약전에 따른 용출 제2법(패들법)에 따라, 37 ± 0.5 ℃, pH 6.8의 용출액 900 mL에서 패들을 50 rpm으로 회전시켰을 때 1 시간 이내에 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 전체 중량의 30 % 이하가 방출되고, 3시간 내지 8시간 사이에 토파시티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 전체 중량의 50 % 내지 100 %가 방출되는 용출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  19. a) 토파시티닙을 함유하는 코어를 형성하는 단계; b) 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 이하의 용해도를 갖는 수불용성 코팅기제, 및 15 ℃ 내지 25 ℃의 정제수에서 1 w/v% 초과의 용해도를 갖는 수용성 코팅기제를 함유하는 코팅용액을 제조하는 단계; 및 c) 상기 코팅용액을 상기 코어상에 적용하여 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 제1항의 약제학적 조성물의 제조방법.
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