PL188834B1

PL188834B1 - Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole oraz sposóbwytwarzania tych formulacji

Info

Publication number: PL188834B1
Application number: PL97331387A
Authority: PL
Inventors: Helmut Momberger; Marc Raber; Dieter Kuhn; Wolfgang Schmid
Original assignee: Viatris Gmbh
Priority date: 1996-07-25
Filing date: 1997-07-19
Publication date: 2005-04-29
Also published as: KR100474793B1; HUP9903053A2; WO1998004249A2; IL127915A; EE9900031A; KR20000029530A; PT917463E; IL127915A0; US6436438B1; SK285300B6; NZ333822A; BG63708B1; HU227971B1; CA2211284C; RU2201223C2; BR9710761A; US5955104A; ZA975408B; HK1020876A1; HUP9903053A3

Abstract

1. Farmaceutyczne formulacje zawierajace tramadol lub jego fizjologicznie akcep- towane sole, znamienne tym, ze skladaja sie z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub róznie opóznianym uwalnianiu, zlozone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materialu star- towego, który jest powleczony jedna lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowane- go uwalniania, zlozonymi z substancji z grupy etyloceluloz o róznym stopniu etylowania i o róznych dlugosciach lancucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiekczacza. 11. Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji okreslonych w zastrz. 1, zna- mienny tym, ze tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszanine na- klada sie na material startera za pomoca roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pomoca roztworu spoiwa, a nastepnie traktuje sie roztworem zlozo- nym z etyloceluloz o róznym stopniu etylowania i róznych dlugosciach lancuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiekczacza, ewentualnie z zastosowaniem srodków rozdzielaja- cych, w celu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzy- manymi granulkami napelnia sie nastepnie kapsulki lub sprasowuje sie te granulki w tabletki. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalaazk dotycay farmaccutycanych formulacji aawizrających tramadol lub jego fiajolrriczniz akczptowanz eolz oraa sposobu wytwaraania tych formulacji.

Tramadol (( 1 RS ;2RS)-2 [(dwumztyloamino)mztylo] -1 -)3-metoksyfenylr)-cyklohzksanrl) jest analrztykicm, ktdry jest stosowany pray silnych i średnio silnych bólach.

Farmaczutycanz postacie doustne tramadolu a opóźnionym uwalnianiem dntychcaas anajdujące się na rynku są formułowane na baaie preparatów tabletkowych, ktdrz mają anane wady postaci jednojednostkowej dawki w porównaniu a postacią dawki wielojednostkowej. Pojzdyncaz jednostki są oddaizlnymi postaciami leku, które praykładowo prazchodaą bea roakładu praea trakt żołądkowo-j zlitowy (tabletki eakieletrwe), stają się coraa mniejsaz na skutek ubytku (tabletki zroayjnz), albo ich substancja aktywna jest uwalniana tylko w jelicie (tabletki odporne na sok żołądkowy).

Jednostki wielokrotne są to postacie leku, które po prayjęciu roapadają się na wiele podjednostek, pray caym te podjednostki są nośnikami właściwości postaci leku. W praypadku jednojednoetkrwych leków o opóźnionym uwalnianiu mogą występować anacane wahania caasu praebywania w żołądku, co może prowadaić do nierównomiernego przechrdaenia praea trakt żołądkowo-j elitowy i praea to do różnych wartości poaiomu we krwi. W praypadku wielojednostkowych postaci leku można również mniej obawiać się lokalnych podrażnień niż w praypadku jednojednostkowych postaci leku. Dotycay to również niebeapiecaeńetwa „dose dumping”, abyt saybkiego uwalniania substancji caynnej a leków o opóźnionym uwalnianiu (H. Blume, Birpharmaaeutieche Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units, (Biofarmaceutycane aspekty wielojednrstkowych postaci dawkowania; porównanie a pojedyncaymi jednostkami), publikacja Capsugel, Baaylea (Sawajcaria), popraea sympoajum a listopada 1988 r. w Hamburgu).

Również postacie farmaceutycane tramadolu opisane w EP 147 780, EP 624 366, EP 654 263, EP 731 694 i DE 43 29 794 stanowią takie jednqjednoetkowe postacie farmaceutycane, które mogą posiadać wymienione wyżej wady. Formulacje farmaceutycane a powłokami opóźniającymi opisane są p^kładowo w EP 147 780 w postaci tabletek i granulek, które aawierają rdaeń a substancji caynnej i są powlecaone cienką warstwą alkoholu poliwinylowego. W EP 624 366 przedstawiono doustne preparaty tramadolu o opóźnionym uwalnianiu, które koraystnie mogą być podawane w postaci tabletek. Substancja caynna jest w tym praypadku u.mieeacaona w sakielecie opóźniającym uwalnianie /łożonym a hydrofitowych lub hydrofobowych polimerów, długołańcuchowych kwasów tłusacaowych lub alkoholi tłusacaowych oraa a jednego lub wielu glikoli prlialkilenrwych.

Jako alternatywę wobec tego opisano sferoidy powlecaone cienką warstwą. Substancja caynna jest umiesacaona w materiale „sferoniaującym”, takim jak mikrokrystalicana celnl^a, i jest powlecaony cienką warstwą kontrolowanego uwalniania.

W EP 731 694 (W095/14460) opisano formulacje opioidu o opóźnionym uwalnianiu, np. w postaci granulek, które aapewniają daiałanie analgetycane po podaniu doustnym praea praynajmniej 24 godainy.

Granulki te ałożone są a rdaenia aawierąjącegr substancję caynną, który jest osłonięty cienką warstwą polimeru nadającego się do opóźnionego uwalniania. Ta cienka warstwa opróca polimerów aawiera awłasacaa awiąaek rrapueacaalny w kwasie oraa amiękcaaca. Zastosowanie amiękcaacay może być jednak bardao niekoraystne.

Znane wady amiękcaacay mogą polegać na tym, że migrują one a membrany, co może w trakcie składowania wpływać na uwalnianie substancji aktywnej.

188 834

W EP 147 780 na stronie 2 opisano, że może nawet dojść do chemicznego oddziaływania pomiędzy zmiękczaczem a substancją czynną, co prowadzi do zmniejszenia wytrzymałości produktu.

W opracowaniu Sucker, Fuchs, Speiser - Pharmazeutische Technologie (Technologia farmaceutyczna), Thieme Verlag Stuttgart, 1978 podano również, że zmiękczacz oprócz swej zasadniczej właściwości ulepszania cienkiej warstwy ma wpływ na przepuszczanie pary wodnej i rozkład. Ponadto niewielkie, ale zauważalne ciśnienie pary powoduje odparowanie zmiękczaczy połączone ze zmianą właściwości fizycznych, takich jak prędkość rozpuszczania cienkiej warstwy.

Dotychczas na rynku nie ma jeszcze żadnej granulkowej postaci tramadolu. Formulacje granulkowe wyróżniają się dużym polem powierzchni ze względu na istnienie wielu, często kilkuset podjednostek w jednej dawce terapeutycznej. W przypadku łatwo rozpuszczalnych substancji, takich jak wodorochlorek tramadolu, może to prowadzić do konieczności stosowania materiału opóźniającego uwalnianie, który wyraźnie zmniejsza zawartość substancji czynnej w formulacji granulkowej w niepożądany sposób. Jest to szczególnie niepożądane w przypadku substancji aktywnych, które są podawane w stosunkowo dużej dawce, ponieważ potrzebna liczba granulek wymaga stosowania większej kapsułki z twardej żelatyny. Jest to terapeutycznie niepożądane, ponieważ jest nieprzyjemne dla pacjenta.

Zadaniem wynalazku jest zatem opracowanie wielojednostkowych formulacji tramadolu w postaci szczególnie akceptowanej i prostej dla pacjentów, które nie mają wad pojedynczych jednostek, a przez to zapewniają opóźnione, dobrze powtarzalne uwalnianie.

Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, według wynalazku, charakteryzują się tym, że składają się z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub różnie opóźnianym uwalnianiu, złożone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materiału startowego, który jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowanego uwalniania, złożonymi z substancji z grupy etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiękczacza.

Korzystnie, zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 30-85% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych.

Korzystnie, zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 50-75% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych.

Korzystnie, jako materiał startera stosuje się do granulek z opóźnianym uwalnianiem kryształy sacharozy lub nonparele (neutralne granulki, kulki cukru).

Korzystnie, stosunek pomiędzy substancją z grupy etyloceluloz i substancją z grupy szelaków wynosi 1:9 do 9:1.

Korzystnie, jako dalsze substancje pomocnicze mogą być zawarte środki rozdzielające i przeciwcieme, takie jak dwutlenek krzemu lub talk.

Korzystnie, średnica cząstek granulek o opóźnionym uwalnianiu wynosi 0,4-3,0 mm, korzystniej 0,6-1,6 mm.

Korzystnie, farmaceutyczne formulacje mają postać kapsułek lub tabletek.

Korzystnie, kapsułki są otwieralne i zawierają wyjmowalne granulki o opóźnionym uwalnianiu do oddzielnego podawania.

Korzystnie, farmaceutyczne formulacje stanowią preparaty do dozowania jednorazowego (preparat 24-godzinny) lub dwukrotnego (preparat 12-godzinny).

Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszaninę nakłada się na materiał startera za pomocą roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pomocą roztworu spoiwa, a następnie traktuje się roztworem złożonym z etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i różnych długościach łańcuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiękczacza, ewentualnie z zastosowaniem środków rozdzielających, w ceiu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzymanymi granulkami napełnia się następnie kapsułki lub sprasowuje się te granulki w tabletki.

188 834

Korzystnie, tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszkowej z roztworem substancji czynnej lub z odpowiednim rozpuszczalnikiem, albo z odpowiednim roztworem spoiwa.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton.

Korzystnie, jako spoiwo stosuje się etylocelulozy o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub szelaki bez dodatku zmiękczacza.

Korzystnie, tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszku z roztworem spoiwa złożonym z etylocelulozy i szelaku w mieszaninie etanolu z wodą.

Dzięki farmaceutycznym formulacjom według wynalazku, substancja aktywna jest uwalniana z granulek w trakcie żołądkowo-jelitowym z opóźnieniem.

Mechanizm kontrolujący uwalnianie substancji czynnej z granulek można zasadniczo opisać poprzez następujące zasady działania:

1) Pierwsza możliwość formulacji granulek o opóźnionym uwalnianiu polega na sterowaniu uwalniania przez zewnętrzną membranę.

2) Drugi sposób uzyskania opóźnionego uwalniania polega na zbudowaniu granulek pozbawionych zewnętrznej membrany, gdzie uwalnianie odbywa się poprzez szkielet o kontrolowanym uwalnianiu.

3) Trzecia możliwość polega wreszcie na połączeniu obu wymienionych środków, to znaczy na połączeniu sterowania szkieletowego i membranowego, aby osiągnąć pożądane właściwości.

Wodorochlorek tramadolu charakteryzuje się właściwościami rozpuszczalności, które są wykorzystywane w formulacj ach wielojednostkowych według wynalazku do formułowania typowych granulek dyfuzyjnych ze sterowaniem membranowym.

Granulki zawarte w formulacjach wielojednostkowych złożone są z rdzenia zawierającego substancję czynną, który jest powleczony jedną lub wieloma warstwami membranowymi, służącymi do sterowania uwalniania substancji czynnej.

Na membranę możną za pomocą odpowiedniego spoiwa nałożyć szybko rozkładającą się lub szybkorozpuszczalną warstwę substancji czynnej (dawka początkowa), która nadaje się do sterowania uwalniania bezpośrednio po podaniu.

Substancja aktywna może być przetwarzana w niezmienionej postaci lub też w postaci mieszanin, które mają pozytywny wpływ na możliwość przetwarzania substancji aktywnej. Przykładowo można stosować mieszaniny z krzemionką koloidalną, taką jak Aerosil 200, sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami.

Sam rdzeń granulki wykonany jest z wewnętrznego, obojętnego materiału startera, na który przy użyciu odpowiedniego roztworu nałożona jest substancja aktywna. Jako materiał początkowy do wytwarzania granulek można przykładowo zastosować kryształy sacharozy lub też granulki sacharozy i skrobi kukurydzianej (Nonpareilles, Neutralpellets, Sugar Spheres USP 23/NF 18).

Ze względu na dobrą rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie, niższych alkoholach, takich jak etanol, izopropanol i mieszaniny alkoholu z wodą lub w acetonie substancję czynną można nakładać na materiał startera w roztworach tych rozpuszczalników. Proces ten można przyspieszyć przez równoczesne nakładanie substancji czynnej w postaci proszku i substancji czynnej w postaci rozpuszczonej albo stosując tylko rozpuszczalniki.

Inna korzystna odmiana tego podetapu wytwarzania polega na nakładaniu substancji aktywnej na materiał startera w postaci proszku przy użyciu odpowiedniego roztworu spoiwa. Takie nakładanie substancji aktywnej przeprowadza się warstwami, tak że po nałożeniu większych lub mniejszych ilości proces przerywa się na dłuższy lub krótszy czas.

Roztworu spoiwa, który może zawierać spoiwo lub kombinację wielu spoiw, stosuje się tylko tyle, aby substancja czynna została zamocowana na materiale startera. Warstwa substancji czynnej złożona jest zatem głównie z samej substancji czynnej i tylko do 10% lub mniej jednego lub wielu spoiw.

Jako spoiwa i/lub materiały opóźniające uwalnianie można stosować polipirolidony winylowe, takie jak PVP 25, hydrofilowe etery celulozowe, takie jak hydropropylometyloceluloza,

188 834 etylocelulozy o różnym stopniu etylowania oraz o różnych długościach łańcucha, szelaki, kopolimery o charakterze anionowym na bazie kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu lub akrylanu etylu zgodnie z opisanymi w USP 23/NF 18 materiałami Methacrylic Acid Copolymer Type A, B i C, takimi jak Eudragit L®, Eudragit S® i Eudragit L 100-55®, albo Ammonio Methacrylate Copolymer Type A i B, takie jak Eudragit RL® i Eudragit RS®, octanoftalan celulozy i octanoftalan hydroksypropylometylocelulozy.

Jako rozpuszczalniki spoiw i/lub substancji opóźniających uwalnianie nadają się zwłaszcza woda, niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton.

Materiały do opóźniania uwalniania można przetwarzać oddzielnie lub w połączeniu ze sobą. Korzystnie stosuje się substancje z grupy etyloceluloz i/lub z grupy szelaków. Przykładowo mogą być stosowane połączenia etylocelulozy z szelakiem w stosunku 1:9 do 9:1. Podobnie nadają się kombinacje etylocelulozy z materiałem Eudragit S®.

Szczególnie korzystna postać realizacji przedmiotu wynalazku polega na tym, że mieszaniny etylocelulozy i szelaku stosuje się zarówno w charakterze spoiw jak i w charakterze substancji opóźniających uwalnianie. Przez stosowanie tych samych polimerów do nakładania substancji czynnej na materiał startowy oraz do opóźniania uwalniania uzyskuje się granulki tramadolu o szczególnie prostym składzie, które łatwo jest wytworzyć, zawierają mało różnych materiałów pomocniczych i przez to są bardzo korzystne dla pacjenta.

Jako dalsze składniki wielojednostkowe formulacje według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie użyteczne materiały pomocnicze, takie jak środki regulujące uwalnianie i przepływ, przykładowo krzemionkę o wysokim stopniu dyspersji, talk i stearynian magnezu.

Granulki mogą być ewentualnie opóźniane w różnym stopniu dzięki różnym grubościom warstwy membrany lub alternatywnie przez zastosowanie różnych środków opóźniających uwalnianie. Stanowi to dalszą możliwość sterowania uwalnianiem substancji czynnej. W przeciwieństwie do formulacji jednojednostkowych te granulki zawierające formulacje wielojednostkowe o identycznym lub różnym stopniu opóźnienia uwalniania przechodzą w sposób ciągły przez odźwiemik nawet w jego stanie zamkniętym i są rozprowadzane w całym obszarze żołądkowo-jelitowym. Prowadzi to do bardzo równomiernego przechodzenia przez trakt żołądkowo-j elitowy.

Granulki są wytwarzane konwencjonalnymi sposobami (Pharmaceutical Pelletization Technology, wydanie Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, Nowy Jork i Bazylea, 1989).

Korzystny sposób wytwarzania przeprowadza się następująco:

W kotle do drażetkowania lub w innym odpowiednim urządzeniu umieszcza się rdzenie startera, dodaje się do nich substancję czynną lub mieszaninę substancji czynnych ciągle lub nieciągłe i za pomocą roztworu spoiw mocuje się na materiale startera. Za pomocą tego samego lub innego roztworu spoiw i/lub materiałów regulujących uwalnianie po obciążeniu materiału startera substancją czynną nakłada się membranę, aż uwalnianie odpowiada wymaganym normom. Zawierające substancje czynną granulki uwalniające substancję czynną z opóźnieniem mogą być osłonięte dodatkową substancją czynną, która jest uwalniana bez opóźnienia i jako dawka początkowa, różnymi znanymi fachowcom sposobami, przykładowo przez drażetkowanie lub przez natryskiwanie z roztworów. Poza kotłem do drażetkowania osłanianie takie może być również przeprowadzane w złożu fluidalnym.

Za pomocą procesów suszenia podczas i/lub po poszczególnych etapach roboczych ustawia się możliwe do zaakceptowania wartości graniczne dla stosowanych rozpuszczalników.

W WO 95/14460 przedstawiono skomplikowany proces wytwarzania granulek z osłoną z etylocelulozy i zmiękczacza. W tak zwanym procesie utrwalania granulki zamiast normalnemu dosuszaniu poddawane są naprężeniu temperaturowo-wilgociowemu, które jest trudne do zrealizowania technicznego i które jest przeprowadzane przykładowo przy 60°C i 80% względnej wilgotności powietrza. Ze względu na ekstremalne warunki proces ten nie nadaje się do każdej substancji czynnej. Granulki tramadolu w takich warunkach rozpadają się ze względu na wrażliwość tramadolu na wilgoć.

Granulki tramadolu w farmaceutycznych formulacjach według wynalazku mają średnicę cząstek 0,4-3,0 mm, korzystnie średnica jest w zakresie 0,6-1,6 mm.

188 834

Do podawania doustnego granulki, które mają ewentualnie różny stopień opóźnienia uwalniania, mogą korzystnie być dozowane w kapsułkach z żelatyny albo mogą być prasowane w tabletki z odpowiednimi środkami pomocniczymi. Dozowanie w kapsułkach ma tę wielką zaletę, że w przypadku pacjentów mających problemy z połykaniem kapsułek lub tabletek przyjmowanie może być znacznie ułatwione. Przez otworzenie kapsułek można usunąć z nich granulki o opóźnionym uwalnianiu i połykać je wraz z cieczą lub miazgą pokarmową. Poza tym granulki o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku mogą być również podawane poprzez sondę żołądkową lub dwunastniczą.

Zawartość substancji aktywnej, która ma być uwalniana z opóźnieniem w formulacjach wielojednostkowych wynosi 30-85% wag. Korzystne są formulacje wielojednostkowe 0 zawartości substancji czynnej, która ma być uwalniana z opóźnieniem, w zakresie 50-75% wag. Zawartość akceptowanych farmaceutycznie substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wag.

Zależnie od wykonania formulacji według wynalazku możliwe jest podawanie dziennej dawki wymaganej do uzyskania pożądanych wyników terapeutycznych jednorazowo (preparat 24-godzinny) lub dwa razy na dobę (preparat 12-godzinny). Nie podano ograniczenia dawek i zakresu dawek. Ilość substancji czynnej i uwalnianie substancji czynnej mogą być dostosowane do wszelkich wymagań terapeutycznych. W badaniach przyswajalności biologicznej zostało potwierdzone, że po podaniu formulacji według wynalazku w postaci kapsułek, które zawierają przykładowo 50-200 mg wodorochlorku tramadolu, wszystkie parametry biofarmaceutyczne spełniają potrzebne według stanu wiedzy wymagania dotyczące preparatu o opóźnionym uwalnianiu tramadolu.

UWALNIANIE SUBSTANCJI CZYNNEJ

Odpowiedni model in vitro analitycznej oceny uwalniania substancji czynnej powinien rekonstruować fizjologiczny przebieg pH traktu żołądkowo-jelitowego i mieć ciecze testowe, które są w zakresie od kwaśnej poprzez słabo kwaśną aż do słabo alkalicznej wartości pH. Głównym kryterium jakościowej oceny in vitro uwalniania substancji czynnej z preparatów 0 opóźnionym uwalnianiu typu wielojednostkowego z substancjami czynnymi o właściwościach rozpuszczalności wodorochlorku tramadolu jest stwierdzenie wystarczającego opóźnienia w kwaśnym zakresie pH i oprócz żądanego stopnia opóźnienia zwłaszcza pełne uwalnianie substancji czynnej w zakresie od słabo kwaśnego do słabo alkalicznego. Urządzenie nadające się do tego typu badania opisane jest w amerykańskiej farmakopei (USP 23) jako „Apparatus. 3” na stronach 1793 i 3012, a szczegółowy opis tego urządzenia znajduje się w Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 80 (1991), s. 991-994.

Wynalazek zostanie dokładniej objaśniony na przykładach, które nie stanowią żadnych ograniczeń przedmiotu wynalazku.

Przykład 1

Wytwarzanie rdzeni zawierających substancję czynną

Na 1000 g neutralnych granulek o odpowiedniej wielkości (np. o średnicy 0,5-0,6 mm) nałożono za pomocą w przybliżeniu 1150 g 20-procentowego roztworu etylocelulozy/szelaku (2:8) w mieszaninie etanolu z wodą około 96% (obj./obj.) 4020 g mieszaniny wodorochlorku tramadolu z Aerosil® 200 w kotle do drażetkowania. Otrzymane rdzenie wysuszono następnie ΐ przesiano (0,8-1,4 mm).

NAKŁADANIE MEMBRANY

Na 5,25 kg tak wytworzonych rdzeni zawierających substancję czynną nałożono membrany, przy czym 390 g 20%-owego roztworu etylocelulozy/szelaku (2:8) dodano do mieszaniny etanolu z wodą około 96% (obj./obj.). Jako czynnik rozdzielający napylono 780 g talku.

Receptura

Wodorochlorek tramadolu Neutralne granulki

Części wagowe (%) 65,5 16,4

188 834

Etyloceluloza 1,0

Szelak 4,0

Aerosil 200 0,3

Talk 12,8

Mieszanina etanol/woda ok. 96% (obj./obj.) ile trzeba

Uwalnianie in vitro wodorochlorku tramadolu z granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 1 określono zgodnie z USP 23/NF 18 w urządzeniu 3. Temperatura czynnika uwalniania wynosiła 37°C, liczba ruchów rurek z próbkami wynosiła 20 ruchów na minutę, a ilość roztworu testowego na jeden interwał badania 175 ml.

Badanie rozpoczęto od roztworu testowego pH 1,5, po pierwszej godzinie rurki z próbkami w każdym przypadku zmieniono na 175 m 1 roztworu testowego pH 4,5, po druigiej godzinie na roztwór testowym pH 6,9, po czwartej godzinie na nowy roztwór eestowy 6,9, po szóstej godzinie na roztwór testowy pH 7,2, a po ósmej godzinie na roztwór testowy pH 7,5. Uwolnione ilości substancji czynnej, występujące w wymienionych wyżej czasach w medium roztworu określano sprktrpfptomrtrycznir. Określono następujące wartości uwalniania.

Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag.

Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 1 przedstawiona jest na fig. 1.

Przykład 2

Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury.

Części wagowe (%)

Wodorochlorek tramadolu 50,0

N eutralne granulki 12,2

Etyloceluloza 8,4

Eudragit S® 0,9

Aerosil 200® 0,2

Talk 28,3

Aceton ile trzeba

Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Określono następujące wartości uwalniania:

Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag.

Krzywa uwalniania in vitro granulek z opóźnionym uwalnianiem według przykładu 2 przedstawiana jest na fig. 2.

Przykład3

Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki o opóźnionym uwalnianiu według następującej receptury:

Części wagowe (%)

Wodorochlorek tramadolu 40,3

Neutralne granulki 10,1

Etyloceluloza 6,7

Aerosil 200® 0,2

188 834

Talk	42,7
Mieszanina etanol z wodą ok. 96% (obj./obj.)	ile trzeba
Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Okre-
ślono następujące wartości uwalniania:
Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag.
1	34
2	59
4	81
6	89
8	92
12	93
Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 3
przedstawiona jest na fig. 3.
Przykład 4 Analogicznie jak w przykładzie 1 wytworzono granulki	o opóźnionym uwalnianiu we-
dług następującej receptury:	Części wagowe (%)
Wodorochlorek tramadolu	59,7
Neutralne granulki	14,9
Etyloceluloza	0,7
Szelak	4,7
Aerosil 200®	0,3
Talk	19,7
Mieszanina etanol z wodąok. 96% (obj./obj.)	ile trzeba
Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Okre-
ślono następujące wartości uwalniania:
Czas w godzinach Zawartość uwolnionej substancji w % wag.
1	35
2	52
4	72
6	84
8	95
12	100

Krzywa uwalniania in vitro granulek o opóźnionym uwalnianiu według przykładu 4 przedstawiona jest na fig. 4.

Przykład 5

Wodorochlorek tramadolu	Części wagowe (%) 48,8
Neutralne granulki	12,2
Etyloceluloza	0,6
Szelak	2,3
Eudragit RS®	2,2
Aerosil 200®	0,2
Talk	33,7
Mieszanina etanol z wodąok. 96% (obj./obj.)	ile trzeba
Badanie uwalniania in vitro przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Okre-

ślono następujące wartości uwalniania:

Claims

1. Farmaceutyczne formulacje zawierające tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole, znamienne tym, że składają się z wielu podjednostek utworzonych przez pojedyncze granulki o jednakowo lub różnie opóźnianym uwalnianiu, złożone z powleczonego tramadolem lub jego fizjologicznie akceptowanymi solami materiału startowego, który jest powleczony jedną lub kilkoma warstwami membrany do kontrolowanego uwalniania, złożonymi z substancji z grupy etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub z grupy szelaków bez dodatku zmiękczacza.

2. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że zawartość uwalnianej z opóźnieniem substancji czynnej wynosi 30-85% wagowych, a zawartość farmaceutycznie akceptowanych substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych.

3. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że zawartość substancji czynnej uwalnianej z opóźnieniem wynosi 50-75% wagowych, a zawartość akceptowanych farmaceutycznie substancji opóźniających uwalnianie wynosi 2-40% wagowych.

4. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że jako materiał startera stosuje się do granulek z opóźnianym uwalnianiem kryształy sacharozy lub nonparele (neutralne granulki, kulki cukru).

5. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że stosunek pomiędzy substancją z grupy etyloceluloz i substancją z grupy szelaków wynosi korzystnie 1:9 do 9:1.

6. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że jako dalsze substancje pomocnicze mogą być zawarte środki rozdzielające i przeciwcieme, takie jak dwutlenek krzemu lub talk.

7. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że średnica cząstek granulek o opóźnionym uwalnianiu wynosi 0,4-3,0 mm, korzystnie 0,6-1,6 mm.

8. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że mają postać kapsułek lub tabletek.

9. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 8, znamienne tym, że kapsułki sąotwieralne i zawierają wyjmowalne granulki o opóźnionym uwalnianiu do oddzielnego podawania.

10. Farmaceutyczne formulacje według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią preparaty do dozowania jednorazowego (preparat 24-godzinny) lub dwukrotnego (preparat 12-godzinny).

11. Sposób wytwarzania farmaceutycznych formulacji określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole lub ich mieszaninę nakłada się na materiał startera za pomocą roztworu alkoholowego, alkoholowo-wodnego lub acetonowego albo za pomocą roztworu spoiwa, a następnie traktuje się roztworem złożonym z etyloceluloz o różnym stopniu etylowania i różnych długościach łańcuchów i/lub szelaków bez dodatku zmiękczacza, ewentualnie z zastosowaniem środków rozdzielających, w celu zbudowania odpowiedniej membrany do kontrolowanego uwalniania, a otrzymanymi granulkami napełnia się następnie kapsułki lub sprasowuje się te granulki w tabletki.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że tramadol lub jego fizjologicznie akceptowane sole nakłada się na materiał startera w postaci proszkowej z roztworem substancji czynnej lub z odpowiednim rozpuszczalnikiem, albo z odpowiednim roztworem spoiwa.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się niższe alkohole, takie jak etanol, izopropanol, mieszaniny alkoholu z wodą lub aceton.

14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako spoiwo stosuje się etylocelulozy o różnym stopniu etylowania i o różnych długościach łańcucha i/lub szelaki bez dodatku zmiękczacza.

188 834

15. Sposób według zastrz. albo zastrz. 13, albo zastrz. μ, znamienny ty™, że tramadol lub jego fiajologicanie akceptowane erlz nakłada się na materiał startera krrayetniz w postaci proeaku a roatworzm spoiwa złożonym a ztyloczluloay i eazlaku w mizeaaniniz ztanolu a wodą.