RU2201223C2 - Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2201223C2 RU2201223C2 RU99104404/14A RU99104404A RU2201223C2 RU 2201223 C2 RU2201223 C2 RU 2201223C2 RU 99104404/14 A RU99104404/14 A RU 99104404/14A RU 99104404 A RU99104404 A RU 99104404A RU 2201223 C2 RU2201223 C2 RU 2201223C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granules
- pharmaceutical composition
- composition according
- active substance
- release
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к созданию пероральных композиций, состоящих из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия и содержащих трамадол или его физиологически переносимые соли и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, замедляющее высвобождение активного вещества, а также к способу получения таких композиций. Техническим результатом изобретения является приготовление трамадолсодержащих композиций из множества субъединиц в простой и особенно приемлемой для пациентов форме, которая лишена недостатков, свойственных известным формам, и при этом обеспечивает замедленное, хорошо воспроизводимое высвобождение активного вещества. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 14 табл., 7 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к пероральным композициям, состоящим из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия и содержащих трамадол или его физиологически переносимые соли и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, замедляющее высвобождение активного вещества, а также к способам получения таких композиций.
Изобретение относится к пероральным композициям, состоящим из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия и содержащих трамадол или его физиологически переносимые соли и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, замедляющее высвобождение активного вещества, а также к способам получения таких композиций.
Уровень техники
Трамадол ((1RS; 2RS)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол) является анальгетиком, который используют при болях сильной и средней степени.
Трамадол ((1RS; 2RS)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол) является анальгетиком, который используют при болях сильной и средней степени.
Имеющиеся в продаже пероральные лекарственные средства на основе трамадола пролонгированного действия изготовлены в форме таблеток, которые характеризуются известными недостатками, свойственными формам (single unit), содержащим единичную дозу, по сравнению с формами (multiple unit), состоящими из множества субъединичных доз. Английскому термину "single units" соответствуют такие формы лекарственных средств, которые, к примеру, не разрушаясь, проходят через желудочно-кишечный тракт (структурированные таблетки) или которые по мере деструктурирования уменьшаются в размере (эрозионные таблетки), или которые высвобождают содержащееся в них активное вещество только при попадании в кишечник (устойчивые к действию желудочного сока таблетки).
Английскому термину "multiple units" соответствуют формы лекарственных средств, которые после приема внутрь разрушаются на множество субчастиц (субъединиц), а носитель этих субчастиц определяет свойства этой лекарственной формы.
При применении лекарственных форм single unit могут наблюдаться значительные колебания продолжительности их нахождения в желудке, что может привести к неравномерности прохождения через желудочно-кишечный тракт и тем самым - к различию показателей состава крови. Для лекарственных средств из множества субъединиц вероятность возникновения локальных раздражений также ниже по сравнению с лекарственными средствами single unit. To же самое относится к опасности "сбрасывания дозы", при котором происходит быстрое высвобождение активного вещества из лекарственного средства пролонгированного действия (H. Blume. "Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units", Druckschrift der Capsugel, Базель (Швейцария), материалы симпозиума в Гамбурге, ноябрь, 1988).
Трамадолсодержащие лекарственные средства, предпочтительно представленные в патентах ЕР 147780, ЕР 624366, ЕР 654263, ЕР 731694 и DE 4329794, являются лекарственными формами single unit, которые могут обладать указанными недостатками.
Например, в патенте ЕР 147780 описаны фармацевтические композиции в форме таблеток или гранул с оболочкой пролонгированного действия, которые содержат ядро из активного вещества, покрытое пленкой из поливинилового спирта. В патенте ЕР 624366 описаны трамадолсодержащие препараты для перорального введения, характеризующиеся замедленным высвобождением и которые можно использовать преимущественно в форме таблеток. В этих препаратах активное вещество прежде всего заключено в матрицу пролонгированного действия, содержащую гидрофильные или гидрофобные полимеры, жирные кислоты с длинной цепью или спирты жирного ряда и один или несколько полиалкиленгликолей.
В качестве другого варианта описаны покрытые пленкой шарики. Активное вещество внедрено в придающий сферическую форму материал, например микрокристаллическую целлюлозу, и покрыто пленкой, обеспечивающей регулируемое высвобождение активного вещества.
В патенте ЕР 731694 (W095/14460) описаны опиоидные композиции пролонгированного действия, например, в форме гранул, которые проявляют обезболивающее действие, по крайней мере, в течение 24 часов после приема внутрь.
Гранулы содержат ядро из активного вещества, заключенное в оболочку из подходящей полимерной пленки, обеспечивающей замедленное высвобождение. Пленка содержит наряду с полимерами прежде всего кислотнорастворимое соединение, а также пластификатор. Однако добавка пластификатора может оказывать негативное действие.
Известным недостатком пластификаторов является их миграция через мембрану, что приводит к высвобождению активного вещества в процессе хранения.
Как указано в патенте ЕР 147780, стр.2, химическое взаимодействие между пластификатором и активным веществом может привести к снижению стабильности продукта. В книге "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Fuchs, Speiser, Tieme Verlag, Штутгарт, 1978) указано также, что пластификаторы несмотря на улучшающие качество пленки свойства могут вызвать увеличение влагопроницаемости и разрушение гранул. Кроме того, давление паров хотя и незначительное, но заметное, приводит к улетучиванию пластификатора, которое сопровождается изменением физических свойств, таких как скорость растворения пленки.
До настоящего времени препараты трамадола в форме гранул не производятся серийно. Благодаря наличию большого, часто составляющего несколько сотен, числа субъединиц на одну терапевтическую дозу, композиции в форме гранул отличаются большой внешней поверхностью. В случае использования легкорастворимого гидрохлорида трамадола возникает необходимость в материале, замедляющем его высвобождение, который нежелательным образом значительно снижает содержание активного вещества в композиции.
Такое снижение является особенно нежелательным для активных соединений, которые следует вводить в больших дозах, так как требуемая масса гранулы приводит к образованию желатиновых капсул большого размера. Такие капсулы являются терапевтически непригодными ввиду невозможности их применения для пациентов.
В связи с этим в основу данного изобретения положена задача приготовления трамадолсодержащих композиций из множества субъединиц (multiple unit) в простой и особенно приемлемой для пациентов форме, которая лишена недостатков, свойственных формам single unit, и при этом обеспечивает замедленное, хорошо воспроизводимое высвобождение активного вещества.
Сущность изобретения
Соответственно вышесказанному предметом изобретения являются композиции из множества субъединиц, содержащие отдельные гранулы, с одинаковым или различным пролонгированием действия, которые состоят из исходного материала, заключенного в оболочку из трамадола или его физиологически переносимых солей, которые в свою очередь покрыты одним или несколькими слоями мембран, по крайней мере, из одного фармацевтически допустимого соединения, замедляющего высвобождение; при этом активное соединение постепенно высвобождается из гранул в желудочно-кишечный тракт.
Соответственно вышесказанному предметом изобретения являются композиции из множества субъединиц, содержащие отдельные гранулы, с одинаковым или различным пролонгированием действия, которые состоят из исходного материала, заключенного в оболочку из трамадола или его физиологически переносимых солей, которые в свою очередь покрыты одним или несколькими слоями мембран, по крайней мере, из одного фармацевтически допустимого соединения, замедляющего высвобождение; при этом активное соединение постепенно высвобождается из гранул в желудочно-кишечный тракт.
Механизм, регулирующий высвобождение активного вещества из гранул, можно описать, в общих чертах, с помощью следующих принципов:
- первый вариант заключается в контролируемом потоке активного вещества из гранул композиции замедленного действия через внешнюю мембрану;
- другой путь достижения желательного замедленного высвобождения заключается в изготовлении гранул, не имеющих внешней мембраны, в которых высвобождение регулируется с помощью входящей в их состав высвобождающей матрицы;
- наконец, третий вариант заключается в сочетании двух указанных выше вариантов и, следовательно, в сочетании контролируемого потока активного вещества через мембрану и через матрицу, что обеспечивает необходимые свойства.
- первый вариант заключается в контролируемом потоке активного вещества из гранул композиции замедленного действия через внешнюю мембрану;
- другой путь достижения желательного замедленного высвобождения заключается в изготовлении гранул, не имеющих внешней мембраны, в которых высвобождение регулируется с помощью входящей в их состав высвобождающей матрицы;
- наконец, третий вариант заключается в сочетании двух указанных выше вариантов и, следовательно, в сочетании контролируемого потока активного вещества через мембрану и через матрицу, что обеспечивает необходимые свойства.
Гидрохлорид трамадола характеризуется хорошей растворимостью, которая используется при приготовлении композиции из множества субъединиц согласно изобретению для получения типичных диффузионных гранул с контролируемым через мембрану высвобождением.
Содержащиеся в композициях из множества субъединиц гранулы состоят из ядра, содержащего активное вещество, которое заключено в один или несколько мембранных слоев, обеспечивающих регулируемое высвобождение активного вещества.
На мембрану можно нанести быстро разрушающийся или быстро растворимый слой активного вещества с подходящим связующим материалом (начальная доза), который предназначен для регулирования высвобождения непосредственно после приема лекарственного средства.
Активное вещество может обрабатываться в неизменной форме или в форме смеси, компоненты которой способствуют обработке активного вещества. Например, можно использовать смеси с коллоидными диоксидами кремния, такими как аэросил 200, сахарозой или другими подходящими веществами.
Само ядро гранулы представляет собой инертный исходный материал внутри, на который нанесен подходящий раствор активного вещества. В качестве исходного материала для приготовления гранул можно использовать, например, кристаллы сахарозы или гранулы из сахарозы и кукурузного крахмала (Nonpareilles, нейтральные гранулы, сахарозные шарики USP 23/NF 18).
Активное вещество благодаря своей хорошей растворимости в воде, низших спиртах, таких как этанол, изопропанол и в смеси спирт-вода или ацетоне, можно наносить на исходный материал в виде раствора в указанных растворителях. Процесс можно ускорить, если активное вещество наносить в порошкообразной форме и в растворенной форме или при одновременном смешении с растворителем.
Другим предпочтительным вариантом приготовления композиции является нанесение активного вещества в порошкообразной форме с подходящим связующим материалом на исходный материал. Нанесение активного вещества происходит послойно, так как после нанесения более или менее больших количеств вещества процесс следует прерывать на более или менее длинные периоды времени.
Раствор связующего материала, который может содержать один связующий материал или комбинацию нескольких связующих материалов, наносят в таком количестве, чтобы активное вещество было зафиксировано на исходном материале. Слой активного вещества состоит преимущественно из самого активного вещества, а содержание одного или нескольких связующих материалов составляет 10% или менее.
В качестве связующего материала и/или веществ, замедляющих высвобождение, могут быть использованы поливинилпирролидон, такой как PVP25, гидрофильные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза с различной степенью этилирования и различной длиной цепей, шеллак, анионные сополимеры на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата, которым соответствуют материалы, описанные в USP 23/NF 18: сополимеры метакриловой кислоты, типы А, В, С, такие как Eudragit L®, Eudragit S® и Eudragit L 100-55®, или сополимеры метакрилата аммония, типы А и В, такие как Eudragit RL® Eudragit RS®, ацетатфталат целлюлозы и ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
В качестве подходящих растворителей связующего материала и/или веществ, замедляющих высвобождение, используют предпочтительно воду, низшие спирты, такие как этанол, изопропанол, смеси вода-спирт или ацетон.
Вещества, замедляющие высвобождение, могут использоваться по отдельности или в комбинации друг с другом. В качестве веществ, замедляющих высвобождение, используют предпочтительно производные этилцеллюлозы и/или шеллаков.
Например, подходящей является комбинация этилцеллюлозы с шеллаком в соотношении от 1:9 до 9:1, а также комбинация этилцеллюлозы с Eudragit S®.
Наиболее предпочтительный вариант воплощения изобретения заключается в использовании смеси этилцеллюлозы и шеллака как в качестве связующего материала, так и в качестве вещества, замедляющего высвобождение. Благодаря использованию одного и того же полимера для нанесения активного вещества на исходный материал и для замедления высвобождения активного вещества получают трамадолсодержащие гранулы особенно простого состава, которые содержат небольшое количество различных вспомогательных веществ и которые легко изготовить. Такие гранулы оказывают благоприятное действие на пациентов.
В качестве других ингредиентов композиции из множества субъединиц согласно изобретению могут содержать используемые в фармацевтической промышленности вспомогательные вещества, такие как опудривающие средства, вещества, регулирующие текучесть, например высокодисперсные диоксид кремния, тальк и стеарат магния.
В данном случае замедленное высвобождение из гранул можно обеспечить различными способами: с помощью различной толщины мембранного слоя или с помощью нанесения различных замедляющих высвобождение средств. При этом имеется возможность для дальнейшей регулировки высвобождения активного вещества.
Такие отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированием действия, содержащиеся в композиции multiple unit, в отличие от композиций single unit при прохождении через пилорус сохраняют целостность структуры и распределяются во всей области желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает прямое равномерное прохождение через желудочно-кишечный тракт.
Для получения гранул используют известные способы (Pharmaceutical Pelletization Technology, ред. Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, Нью-Йорк и Базель, 1989).
Предпочтительный способ получения гранул заключается в следующем.
В аппарат для изготовления драже или в другой подходящий аппарат предварительно помещают ядра из исходного материала и непрерывно или периодически добавляют активное вещество или смесь активных веществ; активное вещество фиксируют на исходном материале с помощью раствора связующего материала. После нанесения активного вещества на ядра исходного материала полученные частицы покрывают мембранным слоем с помощью аналогичного или другого раствора связующего материала и/или регулирующих высвобождение веществ до тех пор, пока характеристики высвобождения не будут соответствовать требуемым нормам. Содержащие активное вещество гранулы пролонгированного действия могут быть покрыты дополнительным количеством активного вещества, которое будет свободно выделяться (в качестве начальной дозы), с помощью известных в этой области способов, например путем дражирования или распыления из раствора. Покрытие можно проводить как в аппарате для изготовления драже, так и в псевдоожиженном слое.
Посредством высушивания в процессе и/или после отдельных стадий технологического процесса для использованных растворителей устанавливают предельные значения параметров.
В публикации WO 95/14460 представлен сложный способ получения гранул путем их покрытия этилцеллюлозой и пластификатором.
Согласно так называемому "способу отверждения" ("curing") гранулы вместо общепринятого досушивания обрабатывают в жестких условиях (например, при 60oС и 80% относительной влажности воздуха). Такие условия трудно осуществить с технологической точки зрения. Кроме того, такой способ в виду жестких условий подходит не для всех активных веществ. Гранулы трамадола благодаря его чувствительности к влаге будут разлагаться.
Согласно изобретению диаметр гранул трамадола составляет 0,4 - 3,0 мм, предпочтительно 0,6 - 1,6 мм.
В данном случае гранулы с различной степенью пролонгированного действия используют для орального введения предпочтительно в виде заполненных капсул или таблеток, спрессованных с подходящим вспомогательным материалом.
Возможность заполнения в капсулы является большим преимуществом для чувствительных больных, для которых является проблемой глотание таблеток или капсул, так как прием гранул можно значительно облегчить. Можно открыть капсулу, отобрать из нее гранулы пролонгированного действия и проглотить их с жидкостью или пищей. Кроме того, гранулы пролонгированного действия согласно изобретению можно вводить также через желудочный или дуоденальный зонды.
Содержание активного вещества в композициях из множества субъединиц пролонгированного действия составляет от 30 до 85 мас.%, предпочтительно от 50 до 75 мас.%.
Содержание фармацевтически допустимых веществ, замедляющих высвобождение, составляет от 2 до 40 мас.%.
В зависимости от конкретной формы осуществления композиции согласно изобретению существует возможность суточную дозу, необходимую для достижения желаемого терапевтического эффекта, вводить путем однократного приема дозы (гранулы с продолжительностью действия 24 ч) или путем двухкратного приема (гранулы с продолжительностью действия 12 ч). На какие-либо определенные дозировки и на диапазон доз ограничений не накладывается. Количество активного вещества и характеристики высвобождения активного вещества могут быть приведены в соответствие всем терапевтическим требованиям. Биологические испытания подтвердили, что композиции согласно изобретению в форме капсул, содержащих, например, от 50 до 200 мг гидрохлорида трамадола, удовлетворяют всем биофармацевтическим параметрам, установленным в соответствии с современными научно-обоснованными требованиями по отношению к трамадолсодержащим препаратам.
Высвобождение активного вещества
В подходящей модели in vitro для аналитической оценки параметров высвобождения активного вещества значения рН в тестируемой жидкости должны соответствовать физиологическим значениям рН в желудочно-кишечном тракте, которые составляют от кислого и слабокислого до слабощелочного. Основным критерием для качественной оценки высвобождения активного вещества in vitro из препарата пролонгированного действия, выполненного по типу композиций из множества субъединиц и содержащего активное вещество с характером растворимости, подобным гидрохлориду трамадола, является достаточно замедленное высвобождение в кислой области рН и, особенно, наряду с желаемой степенью замедления высвобождения полное высвобождение активного вещества в диапазоне рН от слабокислого до слабощелочного.
В подходящей модели in vitro для аналитической оценки параметров высвобождения активного вещества значения рН в тестируемой жидкости должны соответствовать физиологическим значениям рН в желудочно-кишечном тракте, которые составляют от кислого и слабокислого до слабощелочного. Основным критерием для качественной оценки высвобождения активного вещества in vitro из препарата пролонгированного действия, выполненного по типу композиций из множества субъединиц и содержащего активное вещество с характером растворимости, подобным гидрохлориду трамадола, является достаточно замедленное высвобождение в кислой области рН и, особенно, наряду с желаемой степенью замедления высвобождения полное высвобождение активного вещества в диапазоне рН от слабокислого до слабощелочного.
Подходящий прибор для исследований в этой области техники описан как "Аппарат 3" в книге "Американская фармакопея" (USP 23) на стр.1793 и 3012 и подробно рассмотрен в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences, т.80 (1991), стр.991-994.
Сущность изобретения поясняется с помощью примеров, которые не ограничивают область изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1
Получение ядер, содержащих активное вещество
В аппарате для изготовления драже на 1000 г нейтральных гранул подходящего размера (например, с диаметром от 0,5 до 0,6 мм) наносят, с приблизительно 1150 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода, 4020 г смеси гидрохлорид трамaдaл-аэросил® 200. Полученные ядра высушивают и просеивают (0,8-1,4 мм).
Пример 1
Получение ядер, содержащих активное вещество
В аппарате для изготовления драже на 1000 г нейтральных гранул подходящего размера (например, с диаметром от 0,5 до 0,6 мм) наносят, с приблизительно 1150 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода, 4020 г смеси гидрохлорид трамaдaл-аэросил® 200. Полученные ядра высушивают и просеивают (0,8-1,4 мм).
Нанесение мембранного слоя
Для нанесения мембранного слоя 5,25 кг полученных ядер, содержащих активное вещество, обрабатывают 390 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода. В качестве опудривающего средства добавляют 780 г талька.
Для нанесения мембранного слоя 5,25 кг полученных ядер, содержащих активное вещество, обрабатывают 390 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода. В качестве опудривающего средства добавляют 780 г талька.
Таблица 1
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 65,5
Нейтральные гранулы - 16,4
Этилцеллюлоза - 1,0
Шеллак - 4,0
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 12,8
Смесь Этанол-вода, приблизительно 96% (об\об) - q.s.*
* quantum satis - достаточное количество.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 65,5
Нейтральные гранулы - 16,4
Этилцеллюлоза - 1,0
Шеллак - 4,0
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 12,8
Смесь Этанол-вода, приблизительно 96% (об\об) - q.s.*
* quantum satis - достаточное количество.
Высвобождение трамадола гидрохлорида из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, определяют in vitro в аппарате 3, как указано в USP 23/NF 18. Температура среды составляет 37oС, число ходов трубок с пробами составляет 20 ходов/мин, объем тестируемого раствора за период исследования - 175 мл.
Исследование начинают с рН 1,5 в тестируемом растворе, затем через первый час по необходимости трубки с пробами погружают в тестируемый раствор объемом 175 мл, рН 4,5, через 2 ч - в раствор, рН 6,9, через 4 ч -в новый раствор, рН 6,9, через 6 ч - в раствор, рН 7,2, через 8 ч - в раствор, рН 7,5. Через указанные промежутки времени в тестируемом растворе определяют содержание выделившегося активного вещества спектрофотометрическим методом. Полученные усредненные результаты приведены в табл.2.
Таблица 2
Высвобождение активного вещества
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 34
2 - 51
4 - 65
6 - 75
8 - 84
12 - 98
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, приведена на фиг.1.
Высвобождение активного вещества
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 34
2 - 51
4 - 65
6 - 75
8 - 84
12 - 98
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, приведена на фиг.1.
Пример 2
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 3
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 50,0
Нейтральные гранулы - 12,2
Этилцеллюлоза - 8,4
Eudragit S - 0,9
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 28,3
Ацетон - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 50,0
Нейтральные гранулы - 12,2
Этилцеллюлоза - 8,4
Eudragit S - 0,9
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 28,3
Ацетон - q.s.
Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.4.
Таблица 4
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 30
2 - 51
4 - 70
6 - 81
8 - 88
12 - 94
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 2, приведена на фиг.2.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 30
2 - 51
4 - 70
6 - 81
8 - 88
12 - 94
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 2, приведена на фиг.2.
Пример 3
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 5
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 40,3
Нейтральные гранулы - 10,1
Этилцеллюлоза - 6,7
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 42,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 40,3
Нейтральные гранулы - 10,1
Этилцеллюлоза - 6,7
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 42,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 6.
Таблица 6
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 34
2 - 59
4 - 81
6 - 89
8 - 92
12 - 93
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 3, приведена на фиг.3.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 34
2 - 59
4 - 81
6 - 89
8 - 92
12 - 93
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 3, приведена на фиг.3.
Пример 4
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 7
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 59,7
Нейтральные гранулы - 14,9
Этилцеллюлоза - 0,7
Шеллак - 4,7
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 19,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 59,7
Нейтральные гранулы - 14,9
Этилцеллюлоза - 0,7
Шеллак - 4,7
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 19,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Результаты определения in vitro высвободившегося активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.8.
Таблица 8
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 35
2 - 52
4 - 72
6 - 84
8 - 95
12 - 100
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 4, приведена на фиг.4.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 35
2 - 52
4 - 72
6 - 84
8 - 95
12 - 100
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 4, приведена на фиг.4.
Пример 5
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 9
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 48,8
Нейтральные гранулы - 12,2
Этилцеллюлоза - 0,6
Шеллак - 2,3
Eudragit RS - 2,2
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 33,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 48,8
Нейтральные гранулы - 12,2
Этилцеллюлоза - 0,6
Шеллак - 2,3
Eudragit RS - 2,2
Аэросил 200 - 0,2
Тальк - 33,7
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.10.
Таблица 10
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 31
2 - 58
4 - 76
6 - 83
8 - 86
12 - 89
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 5, приведена на фиг.5.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 31
2 - 58
4 - 76
6 - 83
8 - 86
12 - 89
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 5, приведена на фиг.5.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 11
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 64,4
Нейтральные гранулы - 16,1
Этилцеллюлоза - 3,5
Шеллак - 2,3
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 13,4
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 64,4
Нейтральные гранулы - 16,1
Этилцеллюлоза - 3,5
Шеллак - 2,3
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 13,4
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.12.
Таблица 12
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 39
2 - 57
4 - 70
6 - 78
8 - 84
12 - 93
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 6, приведена на фиг.6.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 39
2 - 57
4 - 70
6 - 78
8 - 84
12 - 93
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 6, приведена на фиг.6.
Пример 7
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре.
Таблица 13
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 58,9
Нейтральные гранулы - 14,8
Этилцеллюлоза - 0,6
Шеллак - 4,9
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 20,5
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Рецептура - Мас.ч. (%)
Трамадола гидрохлорид - 58,9
Нейтральные гранулы - 14,8
Этилцеллюлоза - 0,6
Шеллак - 4,9
Аэросил 200 - 0,3
Тальк - 20,5
Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) - q.s.
Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.14.
Таблица 14
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 3
2 - 11
6 - 47
10 - 69
14 - 82
22 - 98
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 7, приведена на фиг.7.
Время, ч - Высвобождение активного вещества, мас.%
1 - 3
2 - 11
6 - 47
10 - 69
14 - 82
22 - 98
Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 7, приведена на фиг.7.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция из множества субъединиц, содержащих исходный материал, покрытый активным веществом трамадолом или его физиологически допустимыми солями, который, в свою очередь, покрыт одним или несколькими мембранными слоями, обеспечивающими регулируемое высвобождение активного вещества и содержащими вещества группы производных этилцеллюлозы, отличающаяся тем, что указанные субъединицы представляют собой отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированием действия, содержащие один слой трамадола и имеющие диаметр 0,4-3,0 мм, а мембранные слои дополнительно содержат вещества из группы шеллаков и/или производные этилцеллюлозы с различной степенью этилирования и различной длиной цепи.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание постепенно высвобождающегося активного вещества составляет 30-85 мас. %, а содержание вещества, регулирующего высвобождение, 2-40%.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержание постепенно высвобождающегося активного вещества составляет 50-75 мас. %, а содержание вещества, регулирующего высвобождение, 2-40 мас. %.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве исходного материала для гранул пролонгированного действия она содержит кристаллы сахарозы, нейтральные гранулы или шарики сахарозы.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение вещества из группы этилцеллюлозы и вещества из группы шеллаков предпочтительно составляет 1: 9-9: 1.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные гранулы получены посредством нанесения на исходный материал трамадола или его физиологически переносимых солей в порошкообразной форме с помощью раствора трамадола в подходящем растворителе или вместе с подходящим раствором связующего средства.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты, такие, как этанол, изопропанол, смеси спирт-вода или ацетон.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве связующего средства используют производные этилцеллюлозы с различной степенью этилирования или различной длиной цепи и/или шеллаки.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 6-8, отличающаяся тем, что трамадол или его физиологически переносимые соли нанесены на исходный материал предпочтительно в порошкообразной форме вместе с раствором связующего средства, состоящего из этилцеллюлозы и шеллака, в смеси этанол-вода.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанные субъединицы дополнительно содержат другие вспомогательные вещества, такие, как опудривающие и регулирующие текучесть средства, выбранные из группы, включающей диоксид кремния, тальк или стеарат магния.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что диаметр гранул пролонгированного действия предпочтительно составляет 0,6-1,6 мм.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она применяется в форме капсул или таблеток.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что гранулы пролонгированного действия вынимаются из капсулы и при необходимости даются больным отдельно.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде гранул 24-часового действия, используемых для однократного дозирования, или в виде гранул 12-часового действия, используемых для двухкратного дозирования.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что активное вещество наносят на исходный материал с помощью спиртового, водно-спиртового, водного или ацетонового раствора или раствора связующего средства, затем обрабатывают раствором, состоящим из производного этилцеллюлозы и/или шеллака, при необходимости с использованием опудривающего средства, с получением подходящего мембранного слоя и полученными гранулами заполняют капсулы или гранулы запрессовывают в таблетки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630035A DE19630035A1 (de) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| DE19630035.5 | 1996-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99104404A RU99104404A (ru) | 2001-03-27 |
| RU2201223C2 true RU2201223C2 (ru) | 2003-03-27 |
Family
ID=7800815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99104404/14A RU2201223C2 (ru) | 1996-07-25 | 1997-07-19 | Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955104A (ru) |
| EP (1) | EP0917463B1 (ru) |
| JP (1) | JP3631762B2 (ru) |
| KR (1) | KR100474793B1 (ru) |
| CN (1) | CN1111402C (ru) |
| AR (1) | AR008002A1 (ru) |
| AT (1) | ATE213408T1 (ru) |
| AU (1) | AU737121B2 (ru) |
| BG (1) | BG63708B1 (ru) |
| BR (1) | BR9710761A (ru) |
| CA (1) | CA2211284C (ru) |
| CZ (1) | CZ296964B6 (ru) |
| DE (2) | DE19630035A1 (ru) |
| DK (1) | DK0917463T3 (ru) |
| EE (1) | EE03742B1 (ru) |
| ES (1) | ES2171268T3 (ru) |
| HK (1) | HK1020876A1 (ru) |
| HU (1) | HU227971B1 (ru) |
| IL (1) | IL127915A (ru) |
| NO (1) | NO324207B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ333822A (ru) |
| PL (1) | PL188834B1 (ru) |
| PT (1) | PT917463E (ru) |
| RU (1) | RU2201223C2 (ru) |
| SK (1) | SK285300B6 (ru) |
| TW (1) | TW495363B (ru) |
| UA (1) | UA52679C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998004249A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA975408B (ru) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| US6197347B1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
| DE19901686A1 (de) | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19901687B4 (de) * | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| HUP0203623A2 (hu) | 1999-08-31 | 2003-02-28 | Grünenthal GmbH | Tramadol-szacharinátot tartalmazó, késleltetett hatású adagolási forma és alkalmazása |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2013-01-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6620431B1 (en) | 2000-04-17 | 2003-09-16 | Charles Signorino | Shellac film coatings providing release at selected pH and method |
| WO2001096260A1 (fr) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Chisso Corporation | Procede de production de granules bioactifs enrobes |
| AU2001271875A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Delsys Pharmaceutical Corporation | Improved thyroid hormone formulations |
| EP1337244A4 (en) | 2000-10-30 | 2006-01-11 | Euro Celtique Sa | HYDROCODON FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| WO2003009805A2 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| NZ535456A (en) * | 2002-02-21 | 2006-08-31 | Biovail Lab Int Srl | Modified release formulations of at least one form of tramadol for oral administration |
| US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| US20050266072A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-12-01 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions |
| EP1424068B1 (de) * | 2002-11-27 | 2006-08-02 | ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Pellets, enthaltend ein tri- oder tetracyclisches Antidepressivum sowie diese Pellets enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2004064807A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations and method for producing the same |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| EP1677768A4 (en) * | 2003-10-03 | 2011-06-29 | Elite Lab Inc | PROLONGED RELEASE OPIOID FORMULATIONS AND METHOD OF USING THE FORMULATIONS |
| US8163114B2 (en) * | 2004-04-07 | 2012-04-24 | New Jersey Institute Of Technology | Netshape manufacturing processes and compositions |
| WO2006009403A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof |
| KR20070048272A (ko) | 2004-09-01 | 2007-05-08 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 용량 비례적 정상 상태 Ｃａｖｅ및 ＡＵＣ를 갖고, 용량비례적 단일 용량 Ｃｍａｘ보다 작은 오피오이드성 제형 |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| BRPI0518396A2 (pt) | 2004-12-27 | 2008-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia |
| SI1915137T1 (sl) * | 2005-08-10 | 2013-12-31 | Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Pripravek z nadzorovanim sproščanjem za peroralno dajanje |
| WO2007132293A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-11-22 | Circ Pharma Research And Development Limited | Once-daily administration of central nervous system drugs |
| US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
| US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
| US20070264346A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-11-15 | Flamel Technologies | Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration |
| US20070264335A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Sherman Bernard C | Modified release tablets comprising tramadol |
| US20080181932A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| DE602008002073D1 (de) * | 2007-03-02 | 2010-09-16 | Farnam Co Inc | Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung |
| EP2187873B1 (en) * | 2007-08-13 | 2018-07-25 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Abuse resistant drugs, method of use and method of making |
| CN101095666B (zh) * | 2007-08-14 | 2010-10-06 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法 |
| CZ300468B6 (cs) * | 2007-09-20 | 2009-05-27 | Zentiva, A. S | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
| WO2009087690A2 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Jubilant Organosys Limited | Multiparticulate extended release pharmaceutical composition of carbamazepine and process for manufacturing the same |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| CN102202654B (zh) * | 2008-09-04 | 2014-07-30 | 法纳姆公司 | 可咀嚼的缓释制剂 |
| FR2938431B1 (fr) * | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| HUE032275T2 (en) | 2008-11-18 | 2017-09-28 | Ucb Biopharma Sprl | Sustained release formulations containing a 2-oxo-pyrrolidine derivative |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
| FR2949062B1 (fr) | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
| AR082189A1 (es) | 2010-07-06 | 2012-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Formas de dosificacion gastrorretentivas, procedimiento |
| EP2872121B1 (en) | 2012-07-12 | 2018-09-05 | SpecGx LLC | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
| MX2015013231A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-07 | Inspirion Delivery Technologies Llc | Composiciones que disuaden el abuso y metodos de utilizacion. |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5344657A (en) * | 1988-04-27 | 1994-09-06 | Elf Sanofi | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5395626A (en) * | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| DE4428444A1 (de) * | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Selegilin zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
-
1996
- 1996-07-25 DE DE19630035A patent/DE19630035A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-19 ZA ZA9705408A patent/ZA975408B/xx unknown
- 1997-06-19 TW TW086108720A patent/TW495363B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 US US08/896,629 patent/US5955104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 DE DE59706441T patent/DE59706441D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 WO PCT/EP1997/003934 patent/WO1998004249A2/de active IP Right Grant
- 1997-07-19 EP EP97935532A patent/EP0917463B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 DK DK97935532T patent/DK0917463T3/da active
- 1997-07-19 NZ NZ333822A patent/NZ333822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 AU AU38491/97A patent/AU737121B2/en not_active Expired
- 1997-07-19 EE EEP199900031A patent/EE03742B1/xx unknown
- 1997-07-19 ES ES97935532T patent/ES2171268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 PL PL97331387A patent/PL188834B1/pl unknown
- 1997-07-19 SK SK98-99A patent/SK285300B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 IL IL12791597A patent/IL127915A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 JP JP50846698A patent/JP3631762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 BR BR9710761A patent/BR9710761A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 UA UA99021086A patent/UA52679C2/ru unknown
- 1997-07-19 HU HU9903053A patent/HU227971B1/hu unknown
- 1997-07-19 RU RU99104404/14A patent/RU2201223C2/ru active
- 1997-07-19 CZ CZ0018599A patent/CZ296964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 CN CN97196651A patent/CN1111402C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 KR KR10-1999-7000586A patent/KR100474793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 AT AT97935532T patent/ATE213408T1/de active
- 1997-07-19 PT PT97935532T patent/PT917463E/pt unknown
- 1997-07-24 CA CA002211284A patent/CA2211284C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 AR ARP970103383A patent/AR008002A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-21 NO NO19990261A patent/NO324207B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-09 BG BG103158A patent/BG63708B1/bg unknown
- 1999-07-08 US US09/349,564 patent/US6436438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 HK HK99106029A patent/HK1020876A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201223C2 (ru) | Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения | |
| KR100316206B1 (ko) | 모르핀의염을함유하는방출조절식제제 | |
| RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| RU2072840C1 (ru) | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| AU733801B2 (en) | Multiple unit effervescent dosage form | |
| RU2193395C2 (ru) | Лекарственная форма для перорального введения с отложенным немедленным высвобождением и способ ее приготовления | |
| RU2239417C2 (ru) | Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ | |
| AU2003246792B2 (en) | Oral suspension of active principle microcapsules | |
| EP0277127B1 (en) | New drug preparation with controlled release of the active compound, and a method for the manufacture thereof | |
| EP0235718B1 (en) | Granule remaining in stomach | |
| JP2009137956A (ja) | 塩酸ファスジルの経口徐放性製剤 | |
| US11564888B2 (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| JPH082783B2 (ja) | 新規な投与形態 | |
| JP2005526739A (ja) | コレステロール濃度を低下させる活性成分を含み、活性成分が遅延放出される薬剤 | |
| JP2000502066A (ja) | 徐放性シサプリド | |
| MXPA99000903A (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| FI102455B (fi) | Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamis eksi | |
| ZA200407594B (en) | Oral suspension of active principle microcapsules |