RU2239417C2 - Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ - Google Patents
Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2239417C2 RU2239417C2 RU2000101024/15A RU2000101024A RU2239417C2 RU 2239417 C2 RU2239417 C2 RU 2239417C2 RU 2000101024/15 A RU2000101024/15 A RU 2000101024/15A RU 2000101024 A RU2000101024 A RU 2000101024A RU 2239417 C2 RU2239417 C2 RU 2239417C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystals
- drug according
- coating
- cellulose
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложен новый предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в форме кристаллов с размером частиц от 10 мкм до 3 мм, предпочтительно от 50 мкм до 1 мм, имеющих по меньшей мере одну ретардирующую оболочку. Изобретение расширяет арсенал пероральных лекарственных форм опиоидных анальгетиков с замедленным выделением активного ингредиента. 15 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к вводимой орально лекарственной композиции, предназначенной для контролируемого высвобождения из нее опиоидного, обладающего анальгезирующим действием активного вещества.
Из уровня техники известен целый ряд содержащих анальгезирующие средства композиций, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного вещества. Так, в частности, в заявке ЕР-А 0647448 уже описан обладающий анальгезирующим действием препарат с замедленным, постепенным выделением активного вещества, в состав которого входят несколько представленных в ретардированной форме, содержащих опиоиды субстратов с диаметром от 0,1 до 3 мм, и который предназначен для введения в качестве суточной дозы. Пригодные для использования в этом препарате субстраты могут быть представлены в форме сфероидов, микрошариков, сферических гранул и обычных гранул. Для получения субстратов подобного типа требуются, как правило, связанные с относительно высокими затратами технологические операции, как, например, приготовление и нанесение покрытия на сферические гранулы или экструзия, сферонизация для получения сфероидов и придания им соответствующей формы.
С другой стороны, многие опиоидные активные вещества в процессе их получения образуются в виде кристаллов, а это в свою очередь создает проблему, связанную с возможностью их непосредственного, т.е. без проведения указанных дорогостоящих технологических операций, применения при изготовлении лекарственных средств.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного опиоидного активного вещества, в котором можно было бы непосредственно, т.е. без проведения связанных с высокими затратами технологических операций, использовать кристаллы, образующиеся в процессе получения активных веществ.
Согласно изобретению указанная задача решается благодаря созданию предназначенного для орального введения препарата с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в форме кристаллов с размером частиц от 10 мкм до 3 мм, имеющих по меньшей мере одну ретардирующую (способствующую замедленному выделению) оболочку. Предпочтительно размер кристаллических частиц составляет от 50 мкм до 1 мм.
В качестве анальгетического активного вещества препараты по изобретению содержат в своем составе по меньшей мере один опиоид в кристаллической форме. В качестве опиоидов могут применяться гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, кодеин, дигидроморфин, петидин, фентанил, пиритрамид, бупренорфин, тилидин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси. К наиболее предпочтительным анальгетикам относятся трамадол, трамадолгидрохлорид, морфин, морфингидрохлорид и/или морфинсульфат.
Активное кристаллическое вещество в препаратах по изобретению может представлять собой монокристаллы либо иметь поликристаллическую структуру.
Наряду с вышеназванными опиоидными анальгетиками в состав препарата согласно изобретению могут входить и неопиоидные анальгезирующие средства, которые при определенных условиях проявляют вместе с опиоидными анальгетиками синергетический эффект. К числу таких неопиоидных анальгетиков относятся среди прочих ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пропифеназон, парацетамол, напроксен, ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол и их соли, все предпочтительно в форме кристаллов.
Предлагаемые для применения согласно изобретению препараты отличаются контролируемым, предпочтительно постепенным выделением содержащихся в их составе анальгетиков. Этот эффект достигается за счет нанесения на кристаллы активного вещества по меньшей мере одной ретардирующей оболочки. Благодаря такой оболочке обеспечивается контролируемое замедленное, пролонгированное высвобождение активного вещества в течение определенного промежутка времени. Таким образом удается целенаправленно регулировать продолжительность действия предлагаемых в изобретении препаратов в отличие от традиционных лекарственных форм, т.е. форм, не имеющих указанного ретардирующего покрытия. При этом предусматривается, что для выделения активного вещества препарат достаточно вводить максимум два раза в сутки, предпочтительно даже только один раз.
В качестве покрывных материалов, т.е. материалов для оболочки, можно использовать все фармацевтически приемлемые для таких целей материалы, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительно использовать природные, а при определенных условиях модифицированные или синтетические полимеры. К таковым относятся, например, такие полимеры, как простые эфиры целлюлозы или акриловые смолы. Наиболее предпочтительны водонерастворимые либо водонабухаемые производные целлюлозы, такие как алкилцеллюлоза, предпочтительно этилцеллюлоза, или водонерастворимые акриловые смолы, такие как поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, в частности ее соли, амиды или эфиры. В качестве покрывного материала пригодны также водонерастворимые воски. Все эти материалы известны из уровня техники, например из публикации В. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Ueberzogene Arzneiformen", изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998, стр. 69 и далее, и включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Кроме водонерастворимых полимеров и восков, для регуляции скорости высвобождения активного вещества при необходимости можно использовать также в количестве до 30 мас.% и не обладающие ретардирующей способностью, предпочтительно водорастворимые полимеры, такие, например, как поливинилпирролидон, или водорастворимые производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза либо гидроксипропилцеллюлоза, и/или известные пластификаторы.
Помимо ретардирующей оболочки на кристаллы активного вещества можно наносить еще и иные покрытия. Такое покрытие при этом, выполненное, например, из материала, отличного от ретардирующей оболочки, может быть нанесено на поверхность кристаллов в виде неретардирующего разделительного слоя. В качестве покрывных материалов для этого разделительного слоя приемлемы предпочтительно простой эфир целлюлозы, поливидоны, полиакрилаты, равно как и полимерные природные вещества.
Другая возможность, альтернативная вышеописанной, состоит в том, что на оболочку, предпочтительно ретардирующую, наносят еще одно покрытие из кристаллического активного вещества либо из другого, отличного от последнего, предпочтительно опиоидного анальгетика, который высвобождается из этого дополнительного покрытия без замедления, сразу же после орального введения препарата. Такое многослойное покрытие должно обеспечить после введения препарата соответствующую быстродействующую начальную дозу анальгетика для снижения болей, при этом эффективность действия анальгетика в целом обеспечивается за счет последующего постепенного выделения активного вещества. В качестве покрывных материалов в указанных целях могут использоваться фармацевтически приемлемые материалы в сочетании с начальным активным веществом, как, например, простой эфир целлюлозы, поливидоны или полиакрилаты. В неретардирующем покрытии в качестве добавок к кристаллическому активному веществу либо вместо него или же вместо отличного от него другого, предпочтительно опиоидного, анальгетика можно предусмотреть иное фармацевтическое активное вещество.
Согласно другому варианту кристаллы активного вещества наряду с ретардирующей оболочкой могут иметь еще и другие покрытия, растворимость которых зависит от значения рН. Так, в частности, можно добиться того, что по меньшей мере часть кристаллов препарата проходит через желудочный тракт в нерастворенном виде и высвобождается только лишь при поступлении в кишечный тракт.
В другом предпочтительном варианте предусматривается, что предлагаемые в изобретении препараты наряду с имеющими ретардирующую оболочку и необязательно дополнительные покрытия кристаллами активного вещества, обеспечивающими контролируемое высвобождение активного вещества, содержат также кристаллы активного вещества с нанесенными на них одной либо несколькими неретардирующими покрытиями из числа вышеназванных.
Технология получения кристаллов опиоидного активного вещества известна. При этом кристаллы получают непосредственно в процессе требуемой в этих целях очистки.
На образующиеся непосредственно в процессе их получения, предпочтительно после перекристаллизации, кристаллы активного вещества наносят покрытия по обычным известным методам, например напылением растворов, дисперсий и/или эмульсий либо путем пульверизации. Приемлем также метод коацервации. Предпочтительно при этом сначала наносить на отдельные кристаллы соответствующий разделительный слой, причем данную операцию следует проводить по завершении последней стадии очистки, кристаллизации и сушки путем напыления лакового раствора или предпочтительно водной покрывной дисперсии. Затем на этот разделительный слой также напылением покрывной дисперсии и последующей сушкой наносят ретардирующую оболочку. Толщину этой оболочки можно варьировать в зависимости от требуемой продолжительности выделения активного вещества. Если предусматриваются еще и другие покрытия, то их предпочтительно наносить также с помощью выше описанного метода.
Объектом настоящего изобретения являются далее предназначенные для орального введения препараты в виде капсул, в которых содержатся кристаллы активного вещества с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в соответствии с требуемой в каждом случае продолжительностью такого высвобождения и с предусматриваемым количеством выделяемого анальгетика.
Количество кристаллов активного вещества в одной капсуле выбирают при этом предпочтительно таким образом, чтобы обеспечить дозу, достаточную для двухкратного, предпочтительно однократного приема. Технология изготовления этой ретардирующей композиции также не требует существенных затрат, поскольку уже имеющие покрытие кристаллы нужно лишь поместить в капсулы. Согласно изобретению кристаллы активного вещества можно расфасовывать в соответствующей унифицированной дозировке во флакончики либо саше или осуществлять объемную дозировку с помощью соответствующего дозатора. Не исключается и добавление обычных вспомогательных веществ, таких как наполнители, смазки или вещества, способствующие разложению покрытия.
Предназначенные для орального введения препараты по изобретению могут изготавливаться, кроме того, в виде таблеток, при этом кристаллы активного вещества таблетируют в соответствии с предусматриваемыми для конкретных случаев продолжительностью их высвобождения и выделяемым количеством опиоидного анальгетика с использованием обычных вспомогательных веществ и добавок либо без таковых. И в этих случаях количество кристаллов активного вещества, из которых прессуют таблетки, предпочтительно выбирать таким образом, чтобы обеспечить требуемые продолжительность высвобождения и количество выделяемого анальгетика, достаточные для двухкратного, предпочтительно однократного суточного приема. Предпочтительно изготавливать таблетки с высокой долей вспомогательных веществ с целью сохранить активное вещество для индивидуального назначения. При быстром распаде таблеток кристаллы, из которых происходит затем постепенное высвобождение активного вещества, выделяются. В случае разделения таблетки на части такое пролонгированное выделение активного вещества также сохраняется.
Другая возможность изготовления таблеток предусматривает низкое содержание в них вспомогательных веществ. При этом в процессе таблетирования может происходить агрегация покрытых кристаллов активного вещества между собой, благодаря чему образуется дополнительная ретардирующая матрица. Подобные таблетки распадаются уже не спонтанно и, таким образом, пролонгированное действие проявляется более четко по сравнению с кристаллами, имеющими покрытие в каждом конкретном случае.
Предпочтительно общая концентрация трамадола в препаратах согласно изобретению в пересчете на гидрохлоридную соль составляет от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 800 мг.
Примеры
Пример 1
В этом примере кристаллы трамадолгидрохлорида с поликристаллической структурой и размером частиц 250-500 мкм использовали после их получения и очистки без проведения последующей стадии приготовления композиции. Данные касательно количества этилцеллюлозы указаны в пересчете на сухую массу после нанесения водной дисперсии.
Указанные кристаллы трамадолгидрохлорида перемещали в аппарате с псевдоожиженным слоем с помощью нагретого воздуха и на эти кристаллы с помощью сопла для двухкомпонентных материалов медленно напыляли водную суспензию этилцеллюлозы, в которую предварительно при перемешивании добавляли дибутилсебакат. После нанесения суспензии кристаллы подвергали сушке.
Пример 2
Из покрытых в примере 1 кристаллов изготавливали капсулы. С этой целью покрытые кристаллы смешивали в кубическом смесителе с вышеуказанными вспомогательными веществами и с помощью капсулятора формировали капсулы с твердожелатиновой оболочкой размера 2.
Пример 3
250 г кристаллов с нанесенным согласно примеру 1 покрытием смешивали с 344 г микрокристаллической целлюлозы и 6 г стеарата магния и из этой смеси прессовали быстро распадающиеся таблетки диаметром 10 мм и весом 300 мг.
Пример 4
В этом примере по завершении процесса их получения и очистки использовали кристаллы трамадолгидрохлорида поликристаллической структуры с размером частиц 250-500 мкм. Данные касательно промежуточного слоя, равно как и ретардирующей оболочки, указаны в пересчете на сухую массу после нанесения водной дисперсии.
Указанные кристаллы трамадолгидрохлорида перемещали в аппарате с псевдоожиженным слоем с помощью нагретого воздуха и сначала для образования промежуточного слоя на них напыляли водную дисперсию, после чего проводили сушку. Затем на кристаллы с помощью сопла для двухкомпонентных материалов медленно напыляли водную суспензию этилцеллюлозы, в которую предварительно при перемешивании добавляли дибутилсебакат. После нанесения суспензии кристаллы сушили.
Claims (16)
1. Предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в форме кристаллов с размером частиц от 10 мкм до 3 мм, предпочтительно от 50 мкм до 1 мм, имеющих по меньшей мере одну ретардирующую оболочку.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что кристаллы представляют собой монокристаллы или имеют поликристаллическую структуру.
3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что ретардирующая оболочка выполнена на основе полимера.
4. Препарат по п.3, отличающийся тем, что ретардирующая оболочка содержит в своем составе до 30 мас.% не обладающего пролонгирующими свойствами полимера.
5. Препарат по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве полимеров используют акриловые смолы и/или производные целлюлозы, предпочтительно алкилцеллюлозу.
6. Препарат по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что в качестве полимеров используют этилцеллюлозу, и/или поли(мет)акриловую кислоту, и/или ее производные и необязательно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу либо поливидон в количестве до 30 мас.%.
7. Препарат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве опиоидного анальгетика используют гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, кодеин, дигидроморфин, петидин, пиритрамид, фентанил, тилидин, бупренорфин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси.
8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что опиоидный анальгетик представляет собой трамадол, трамадолгидрохлорид и/или морфин, морфингидрохлорид и/или морфинсульфат.
9. Препарат по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что кристаллы наряду с ретардирующей оболочкой имеют по меньшей мере еще одно покрытие.
10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что в качестве второго покрытия непосредственно на поверхность кристаллов нанесено покрытие в виде не обладающего пролонгирующими свойствами промежуточного (разделительного) слоя из материала, отличного от ретардирующей оболочки.
11. Препарат по п.9 или 10, отличающийся тем, что в качестве второго покрытия нанесено покрытие, обладающее устойчивостью к действию желудочного сока.
12. Препарат по любому из пп.9-11, отличающийся тем, что второе покрытие представляет собой покрытие, содержащее тот же самый опиоидный анальгетик, что и кристаллы, либо отличный от такового или какое-либо другое фармацевтически активное вещество.
13. Препарат по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что кристаллическое активное вещество представлено в капсулах, саше, флакончиках или дозаторах.
14. Препарат по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что кристаллы представлены в виде таблеток, спрессованных совместно с обычными вспомогательными веществами и добавками.
15. Препарат по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что кристаллы представлены в виде таблеток, спрессованных при необходимости совместно с не обладающими пролонгирующими свойствами фармацевтически активными веществами без вспомогательных веществ и добавок.
16. Препарат по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что общее количество трамадола в пересчете на гидрохлоридную соль составляет 10-1000 мг.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19901687A DE19901687B4 (de) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
DE19901687.9 | 1999-01-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000101024A RU2000101024A (ru) | 2001-11-10 |
RU2239417C2 true RU2239417C2 (ru) | 2004-11-10 |
Family
ID=7894566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000101024/15A RU2239417C2 (ru) | 1999-01-18 | 2000-01-17 | Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6685964B1 (ru) |
EP (1) | EP1020185B1 (ru) |
JP (1) | JP2000212072A (ru) |
KR (1) | KR20000071247A (ru) |
CN (1) | CN1244327C (ru) |
AR (1) | AR022254A1 (ru) |
AT (1) | ATE257012T1 (ru) |
AU (1) | AU771064B2 (ru) |
CA (1) | CA2295471A1 (ru) |
CO (1) | CO5251462A1 (ru) |
DE (2) | DE19901687B4 (ru) |
DK (1) | DK1020185T3 (ru) |
ES (1) | ES2213971T3 (ru) |
HK (1) | HK1029749A1 (ru) |
HU (1) | HUP0000138A3 (ru) |
IL (1) | IL134076A (ru) |
NZ (1) | NZ502261A (ru) |
PE (1) | PE20001395A1 (ru) |
PL (1) | PL337867A1 (ru) |
PT (1) | PT1020185E (ru) |
RU (1) | RU2239417C2 (ru) |
SI (1) | SI1020185T1 (ru) |
SK (1) | SK285129B6 (ru) |
ZA (1) | ZA200000173B (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2295043A1 (en) | 1999-10-29 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
PT1190712E (pt) * | 2000-09-22 | 2005-01-31 | Smb Technology | Composicao de esferas de tramadol para administracao oral uma vez por dia |
AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
ATE345112T1 (de) * | 2001-05-11 | 2006-12-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
CA2476565A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for reducing the development of drug tolerance and/or physical dependence |
US8128957B1 (en) | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
US20040156844A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Curtis Wright | Tamper resistant oral dosage form |
ATE386509T1 (de) * | 2002-09-21 | 2008-03-15 | Shuyi Zhang | Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung |
TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
CN100336501C (zh) * | 2003-08-06 | 2007-09-12 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法 |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
EP1754471A1 (de) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG | Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung |
CN101242856A (zh) | 2005-09-09 | 2008-08-13 | 莱博法姆公司 | 持续药物释放的组合物 |
US8343546B2 (en) * | 2005-09-13 | 2013-01-01 | Coating Place, Inc. | Ion exchange resin treated to control swelling |
US7842312B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-11-30 | Cordis Corporation | Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
JP5349059B2 (ja) * | 2006-03-06 | 2013-11-20 | ポーゼン インコーポレイテッド | 薬物の組み合わせを投与するための剤形 |
US9265732B2 (en) * | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
GB0625646D0 (en) * | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
GB0714790D0 (en) * | 2007-07-30 | 2007-09-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
AU2010211220B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-08-01 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
EP2448406B1 (en) * | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
WO2010149169A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations |
AU2010266026B2 (en) * | 2009-06-25 | 2014-08-07 | Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
MX2012012991A (es) | 2010-05-11 | 2012-11-30 | Cima Labs Inc | Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol. |
CN104519888A (zh) | 2011-12-28 | 2015-04-15 | 波曾公司 | 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法 |
BR112015000320B1 (pt) | 2012-07-12 | 2023-03-07 | SpecGx LLC | Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
CN106176683B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-04-16 | 贵州益康制药有限公司 | 一种盐酸曲马多缓释胶囊及其制备方法和用途 |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
WO2024193475A1 (zh) * | 2023-03-17 | 2024-09-26 | 浙江大学 | 一种控释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3306250A1 (de) * | 1983-02-23 | 1984-08-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke |
IE59287B1 (en) * | 1984-02-10 | 1994-02-09 | Benzon Pharma As | Diffusion coated multiple-units dosage form |
US5095151A (en) * | 1985-05-21 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Preparation of propranolol hydrochloride macrocrystals |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
HU218673B (hu) * | 1993-10-07 | 2000-10-28 | Euroceltique S.A. | Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
DE69429710T2 (de) * | 1993-11-23 | 2002-08-08 | Euro-Celtique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
DE19901683B4 (de) * | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
-
1999
- 1999-01-18 DE DE19901687A patent/DE19901687B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-21 EP EP99125470A patent/EP1020185B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 PT PT99125470T patent/PT1020185E/pt unknown
- 1999-12-21 DE DE59908195T patent/DE59908195D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 ES ES99125470T patent/ES2213971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-21 SI SI9930501T patent/SI1020185T1/xx unknown
- 1999-12-21 DK DK99125470T patent/DK1020185T3/da active
- 1999-12-21 AT AT99125470T patent/ATE257012T1/de active
-
2000
- 2000-01-05 AU AU10113/00A patent/AU771064B2/en not_active Ceased
- 2000-01-06 PE PE2000000012A patent/PE20001395A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-11 NZ NZ502261A patent/NZ502261A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-11 AR ARP000100111A patent/AR022254A1/es unknown
- 2000-01-14 CA CA002295471A patent/CA2295471A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 JP JP2000006879A patent/JP2000212072A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-15 KR KR1020000001839A patent/KR20000071247A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 RU RU2000101024/15A patent/RU2239417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 IL IL13407600A patent/IL134076A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 HU HU0000138A patent/HUP0000138A3/hu unknown
- 2000-01-17 CN CNB001045237A patent/CN1244327C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-17 ZA ZA200000173A patent/ZA200000173B/xx unknown
- 2000-01-17 SK SK64-2000A patent/SK285129B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 CO CO00002029A patent/CO5251462A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 PL PL00337867A patent/PL337867A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 US US09/484,016 patent/US6685964B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-05 HK HK01100109A patent/HK1029749A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
М.Д. МАШКОВСКИЙ. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.181, 184, 188-190. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR022254A1 (es) | 2002-09-04 |
US6685964B1 (en) | 2004-02-03 |
SK285129B6 (sk) | 2006-07-07 |
PL337867A1 (en) | 2000-07-31 |
NZ502261A (en) | 2001-11-30 |
JP2000212072A (ja) | 2000-08-02 |
CO5251462A1 (es) | 2003-02-28 |
PE20001395A1 (es) | 2000-12-23 |
IL134076A (en) | 2005-05-17 |
HK1029749A1 (en) | 2001-04-12 |
DE19901687A1 (de) | 2000-07-20 |
EP1020185A2 (de) | 2000-07-19 |
HUP0000138A3 (en) | 2001-03-28 |
CN1270029A (zh) | 2000-10-18 |
EP1020185A3 (de) | 2000-09-27 |
DE19901687B4 (de) | 2006-06-01 |
AU1011300A (en) | 2000-07-20 |
IL134076A0 (en) | 2001-04-30 |
DK1020185T3 (da) | 2004-02-16 |
ZA200000173B (en) | 2000-08-07 |
HU0000138D0 (en) | 2000-03-28 |
EP1020185B1 (de) | 2004-01-02 |
PT1020185E (pt) | 2004-05-31 |
CA2295471A1 (en) | 2000-07-18 |
HUP0000138A2 (hu) | 2001-02-28 |
AU771064B2 (en) | 2004-03-11 |
CN1244327C (zh) | 2006-03-08 |
SI1020185T1 (en) | 2004-04-30 |
ATE257012T1 (de) | 2004-01-15 |
SK642000A3 (en) | 2000-08-14 |
KR20000071247A (ko) | 2000-11-25 |
DE59908195D1 (de) | 2004-02-05 |
ES2213971T3 (es) | 2004-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2239417C2 (ru) | Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ | |
US7374781B2 (en) | Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol | |
RU2201223C2 (ru) | Фармацевтическая композиция из множества субъединиц и способ ее получения | |
JP5184774B2 (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
KR0140492B1 (ko) | 방출억제성 오피오이드 제형 | |
US4927640A (en) | Controlled release beads having glass or silicon dioxide core | |
RU2673882C1 (ru) | Новые и эффективные лекарственные формы тапентадола | |
JP2003522144A (ja) | オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 | |
EA003161B1 (ru) | Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента | |
MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
US10179130B2 (en) | Controlled release hydrocodone formulations | |
JP2014530250A (ja) | 安定化されたエペリゾン医薬造成物及びそれを含有する徐放性製剤 | |
AU1010700A (en) | Analgesic with Controlled Active Substance Release | |
WO1997033574A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique | |
ES2312413T3 (es) | Composiciones de liberacion controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide. | |
MXPA00000604A (en) | Opioid analgesics with controlled release | |
CZ2000171A3 (cs) | Orálně aplikovatelný preparát opioidních analgetik s kontrolovaným uvolňováním účinné látky | |
MXPA00000603A (en) | Analgesic compositionwith controlled release | |
CZ2000170A3 (cs) | Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080118 |