ES2312413T3 - Composiciones de liberacion controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide. - Google Patents

Composiciones de liberacion controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide. Download PDF

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Abstract

Un sistema de suministro transdérmico para un analgésico opioide, que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide contenidos en un depósito o matriz y que es capaz de suministrarlos desde el sistema de manera controlada, de forma que, cuando el sistema se aplica a la piel de un paciente humano, el agonista de opioide y el antagonista de opioide son liberados a velocidades sustancialmente proporcionales, el agonista de opioide se suministra a una velocidad de liberación relativa media eficaz para proporcionar analgesia al paciente durante al menos 3 días, y el antagonista de opioide se suministra a una velocidad de liberación relativa media suficiente para reducir un efecto secundario asociado con el agonista de opioide, seleccionándose dicho antagonista del grupo que consiste en naloxona, naltrexona, ciclazocina, levalorfano, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Composiciones de liberación controlada que contienen un agonista y antagonista de opioide.
Antecedentes de la invención
Los opioides, también conocidos como agonistas de opioides, son un grupo de fármacos que muestran propiedades similares al opio o a la morfina. Los agonistas de opioides son conocidos en la bibliografía y por los expertos en la técnica (Manual de Merck, 16ª Edición (1992)). Debido a su eficacia analgésica, los agonistas de opioide se han usado para proporcionar a los pacientes un alivio del dolor. También hay asociados efectos secundarios con el uso de analgésicos opioides. Por ejemplo, se ha dado a conocer que la administración de agonistas de opioides, tales como morfina, está asociada con efectos secundarios, incluyendo náuseas, vómito, prurito, retención urinaria, y depresión respiratoria. Gan, et al., Anesthesiology, vol. 87, nº 5, 1075-1081 (1997). También se ha dado a conocer que el uso crónico de morfina aumenta la dependencia física e incrementa la tolerancia del fármaco, Shen et al., Brain Res., Vol. 597, 74-83 (1992), e induce el estreñimiento.
También se han dado a conocer los intentos por reducir los efectos secundarios de los agonistas de opioides, sin afectar a su eficacia analgésica. Por ejemplo, Gan et al., Anesthesiology, vol. 87, nº 5, 1075-1081 (1997) da a conocer que la administración de 0,25 ug.kg^{-1}.h^{-1} ó 1 ug.kg^{-1}.h^{-1} de naloxona (antagonista de opioide) mediante infusión, concomitantemente con morfina intravenosa, fue eficaz reduciendo ciertos efectos secundarios potenciales de morfina (por ejemplo, la incidencia de náuseas, vómito y prurito).
Objetos y sumario de la invención
Es un objeto de la invención promover el cumplimiento terapéutico por parte del paciente e incrementar de ese modo la eficacia del tratamiento con el agonista de opioide en pacientes que están siendo tratados con el agonista de opioide.
Es un objeto adicional de la invención reducir los efectos secundarios asociados con el tratamiento con agonistas de opioides.
También es un objeto de la invención proporcionar una terapia agonista en la que las concentraciones sanguíneas analgésicamente eficaces del agonista de opioide se mantienen durante un período de tiempo prolongado, a la vez que también se mantienen las concentraciones sanguíneas farmacológicamente eficaces del antagonista para reducir los efectos secundarios asociados con el tratamiento con opioides.
También es un objeto de la invención potenciar la potencia analgésica de un agonista de opioide en forma de liberación controlada, y atenuar simultáneamente el desarrollo de la dependencia física, tolerancia y otros efectos secundarios indeseables provocados por la administración crónica del agonista de opioide.
También es un objeto de la invención proporcionar terapia con agonistas, en la que las concentraciones sanguíneas analgésicamente eficaces del agonista de opioide se mantienen durante un período de tiempo prolongado, mientras que también se potencia selectivamente la potencia analgésica del agonista de opioide. Preferiblemente, la potenciación selectiva de la potencia analgésica del agonista de opioide se produce mientras que se atenúa simultáneamente el desarrollo de la dependencia física, tolerancia y otros efectos secundarios indeseables provocados por la administración crónica del agonista de opioide.
A la vista de los objetos mencionados anteriormente y de otros, la invención se refiere a una forma de dosificación oral de liberación controlada que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide, en la que la forma de dosificación libera el agonista de opioide y el antagonista en forma de liberación controlada.
La invención se refiere además a una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide, en la que el agonista de opioide o el antagonista de opioide, antes de que se combine con el otro, se trata para modificar su velocidad de liberación, de forma que, cuando se combina en la forma de dosificación de liberación controlada, el agonista de opioide y el antagonista se liberan de la forma de dosificación a tiempos apropiadamente similares.
La invención se refiere además a una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide, en la que el agonista de opioide está presente en una cantidad que es analgésicamente eficaz cuando se administra a un ser humano, y en la que el antagonista de opioide está presente en una cantidad que no provoca una reducción en el nivel de analgesia proporcionado por la forma de dosificación hasta un nivel no terapéutico. En ciertas realizaciones, el antagonista de opioide también está presente en una cantidad que es eficaz reduciendo los efectos secundarios relacionados con opioides.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la forma de dosificación de liberación controlada comprende un sistema de suministro transdérmico, un sistema de suministro mucosal oral, una composición para la administración intranasal, una composición inyectable, y una composición oral sólida.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención comprende una forma de dosificación de liberación controlada que suministra un agonista de opioide y un antagonista de opioide durante un período de tiempo prolongado. En estas realizaciones orales, la forma de dosificación incluye una cantidad de un agonista de opioide, preferiblemente un agonista de opioide que actúa de forma biomodal, y una cantidad de un antagonista de opioide, y, con la administración, la forma de dosificación suministra una cantidad analgésica o subanalgésica de agonista de opioide durante el intervalo de dosificación, junto con una cantidad del antagonista de opioide eficaz para potenciar la potencia analgésica del agonista de opioide y atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a formas de dosificación de liberación controlada que comprenden un agonista de opioide y el antagonista de opioide, en las que el agonista de opioide o el antagonista de opioide, antes de que se combine con el otro, se trata para modificar su velocidad de liberación, de forma que, cuando se combinan en la forma de dosificación de liberación controlada, el agonista de opioide y el antagonista se liberan de la forma de dosificación a tiempos apropiadamente similares.
La presente invención también se refiere al uso de las formulaciones de liberación controlada mencionadas anteriormente, para el tratamiento de mantenimiento de adictos a opiáceos previamente desintoxicados.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioide se selecciona del grupo que consiste en hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, morfina, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioide es un agonista de opioide que actúa de forma bimodal, seleccionado de, por ejemplo, morfina, codeína, análogos de fentanilo, pentazocina, buprenorfina, metadona, encefalinas, dinorfinas, endorfinas, y alcaloides opiáceos y péptidos opiáceos que actúan de forma similar.
En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista de opioide se selecciona del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a formas de dosificación de liberación controlada que comprenden un agonista de opioide y un antagonista de opioide, proporcionando la forma de dosificación una liberación controlada del agonista de opioide y una liberación controlada del antagonista de opioide. En realizaciones preferidas, la velocidad de liberación del agonista y del antagonista a partir de la forma de dosificación se controla para mantener una cantidad analgésicamente eficaz del agonista en la sangre durante el período de dosificación, y para mantener la suficiente concentración del antagonista de opioide durante el período de dosificación para disminuir los efectos secundarios asociados con el agonista de opioide, pero no suficiente para anular la eficacia analgésica del agonista. En realizaciones preferidas, la invención se refiere a formas de dosificación sólidas de liberación controlada que liberan un agonista de opioide y un antagonista de opioide durante un período de tiempo prolongado. En estas realizaciones orales, la forma de dosificación incluye una cantidad de un agonista de opioide, preferiblemente un agonista de opioide que actúa de forma biomodal, y una cantidad de un antagonista de opioide, y, con la administración oral, la forma de dosificación libera una cantidad analgésica o subanalgésica del agonista de opioide durante el intervalo de dosificación, junto con una cantidad del antagonista de opioide eficaz para potenciar la potencia analgésica del agonista de opioide y atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide.
La presente invención se refiere además a una forma de dosificación oral sólida de liberación controlada, que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide, proporcionando la forma de dosificación una liberación controlada del agonista de opioide y una liberación controlada del antagonista de opioide, proporcionando la forma de dosificación, cuando se administra a pacientes, analgesia junto con una reducción de los efectos secundarios asociados con el agonista de opioide. Se prefiere que tal forma de dosificación libere el agonista de opioide y el antagonista a velocidades sustancialmente proporcionales. Preferiblemente, las velocidades de liberación del agonista de opioide y del antagonista son aproximadamente proporcionales a lo largo del tiempo, más preferiblemente durante un período de dosificación.
En ciertas realizaciones, la composición de liberación controlada de la presente invención proporciona una reducción de los efectos secundarios asociados con los opioides, por ejemplo náuseas, vómitos, prurito, retención urinaria, depresión respiratoria, estreñimiento, dependencia física, tolerancia, hiperexcitabilidad, e hiperalgesia.
Las patentes U.S. n^{os} 5.512.578, 5.472.943, 5.580.876 y 5.767.125 (Crain et al.) describen combinaciones de antagonistas de opioides con morfina u otros agonistas de opioides que actúan de forma bimodal. Se afirma que las combinaciones descritas allí potencian los efectos analgésicos de agonista de opioide bimodal, mientras que al mismo tiempo atenúan la dependencia física, la tolerancia, la hiperexcitabilidad, la hiperalgesia, y otros efectos secundarios indeseables (excitadores) asociados con el uso crónico de agonistas de opioides que actúan de forma bimodal. Sin embargo, estas patentes no contemplan proporcionar un mecanismo o manera de preparación de la forma de dosificación de la combinación en la que el agonista y el antagonista son liberados cada uno de la forma de dosificación en forma de liberación controlada, permitiendo que el agonista y el antagonista sean absorbidos por (o suministrados a) el paciente, de forma que a lo largo de un período de dosificación prolongado se pueda proporcionar el requisito de analgesia junto con la reducción de los efectos secundarios relacionados con los agonistas de opioides y/o con la reducción del aumento de la potencia del opioide. Los documentos citados anteriormente tampoco proporcionan formulaciones de liberación controlada para mantener las concentraciones sanguíneas analgésicamente eficaces de agonista durante un período prolongado de tiempo, mientras que al mismo tiempo mantienen las concentraciones de sangre farmacológicamente eficaces del antagonista para reducir los efectos secundarios asociados con el tratamiento con opioides. Tales composiciones de liberación controlada serían deseables, por ejemplo, porque permitirían la limitación de concentraciones pico y el aumento del cumplimiento terapéutico por el paciente, debido a que el fármaco se toma de forma menos frecuente.
La expresión "forma de dosificación de liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación que proporciona un período de respuesta farmacológica tras la administración del agonista y del antagonista más prolongado que el que se proporciona normalmente tras la administración de la forma de dosificación de liberación rápida. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma de dosificación de liberación controlada libera el agonista de opioide y el antagonista de opioide desde la forma de dosificación a una velocidad tal que la concentración (niveles) de sangre (por ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo analgésicamente eficaz (por encima de la concentración analgésica eficaz mínima o "MEAC") durante un período de dosificación. En ciertas realizaciones de la invención, el antagonista de opioide se libera a partir de la forma de dosificación de liberación controlada a una velocidad tal que la concentración sanguínea (por ejemplo, plasma) del antagonista se mantiene dentro del intervalo farmacológicamente eficaz para reducir los efectos secundarios asociados con el agonista de opioide, durante un periodo de dosificación. En otras realizaciones preferidas, el antagonista de opioide se suministra a partir de la forma de dosificación de liberación controlada a una velocidad tal que las formulaciones de liberación controlada proporcionan los beneficios expuestos en las patentes mencionadas anteriormente de Crain et al., a saber, potenciación de la potencia analgésica del agonista de opioide, a la vez que se atenúan simultáneamente los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide. El experto en la técnica entenderá que, debido a la potenciación de la analgesia provocada por las combinaciones particulares de agonista de opioide/antagonista de opioide englobadas por la presente invención, la eficacia analgésica puede ser mayor que la reflejada por los niveles de plasma sanguíneo del agonista de opioide. Para los fines de la presente invención, la liberación controlada obtenida vía un ensayo de disolución in vitro de la formulación (es decir, midiendo la liberación del agonista de opioide y del antagonista de opioide) puede servir como una medida sustituta del intervalo de dosificación para la forma de dosificación de liberación controlada in vivo, particularmente en el caso de formulaciones orales. Tal ensayo in vitro se puede realizar utilizando el Método de Paleta de la USP de la U.S. Pharmacopeia XXII (1990) a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH entre 1,6 y 7,2), a 37ºC. El método analítico puede ser, por ejemplo, la cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
En realizaciones preferidas, la forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención es administrable (es decir, proporciona los efectos requeridos expuestos anteriormente) al menos cada 8 horas. En ciertas realizaciones preferidas, la forma de dosificación de liberación controlada se puede administrar dos veces al día (cada 12 horas), o una vez al día (cada 24 horas). En realizaciones en las que la forma de dosificación de liberación controlada es un sistema de suministro transdérmico, el sistema de suministro transdérmico proporciona preferiblemente el efecto requerido durante al menos alrededor de 3 días. En ciertas realizaciones preferidas, el sistema de suministro transdérmico se puede llevar sobre la piel de un paciente humano durante al menos alrededor de 5 días, y preferiblemente alrededor de 7 días, a la vez que se proporciona una atenuación de los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide. Preferiblemente, el antagonista de opioide proporciona simultáneamente una potenciación de la potencia analgésica del agonista de opioide.
En la presente invención, una dosis muy baja de un antagonista de opioide se combina con una dosis de un agonista de opioide (analgésico) para potenciar el grado de analgesia y atenuar los efectos secundarios indeseados. La forma de dosificación se prepara en una manera que provoca que el agonista de opioide y el antagonista de opioide sean suministrados cuando la forma de dosificación se administra, por ejemplo, a un paciente humano.
La velocidad de suministro del agonista de opioide será tal que sustancialmente toda la dosis de agonista de opioide contenido en la forma de dosificación se libere desde la forma de dosificación tras la administración, en aquellas realizaciones en las que la forma de dosificación de liberación controlada es un sistema de suministro mucosal oral, una composición para administración intranasal, una composición inyectable, y una composición oral sólida. La velocidad de suministro del antagonista de opioide será tal que se suministre una cantidad eficaz del antagonista de opioide para atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide durante el intervalo de dosificación pretendido. Preferiblemente, la velocidad de suministro del antagonista de opioide será tal que se suministre una cantidad eficaz del antagonista de opioide para potenciar la potencia analgésica del analgésico opioide durante el intervalo de dosificación de la forma de dosificación de liberación controlada. Para cumplir estas metas, no es necesario que sustancialmente todo el antagonista de opioide sea suministrado desde la forma de dosificación de liberación controlada.
Cuando la forma de dosificación de liberación controlada comprende un sistema de suministro transdérmico, la velocidad de suministro del agonista de opioide será tal que se suministre desde la forma de dosificación transdérmica, con la administración, una velocidad de liberación relativa media (o velocidad de flujo) suficiente del agonista de opioide contenido en la forma de dosificación. La velocidad de suministro del antagonista de opioide será tal que se suministre una cantidad eficaz del antagonista de opioide para atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide durante el intervalo de dosificación pretendido. Preferiblemente, una velocidad de suministro del antagonista de opioide será tal que se suministre una cantidad eficaz del antagonista de opioide para potenciar la potencia analgésica del analgésico opioide durante el intervalo de dosificación de la forma de dosificación de liberación controlada. Para cumplir estos objetivos, no es necesario que sustancialmente todo el antagonista de opioide sea liberado desde la forma de dosificación de liberación controlada.
Según la presente invención, la dosis de antagonista de opioide que se libera desde la forma de dosificación durante el intervalo de dosificación es preferiblemente desde alrededor de 100 hasta alrededor de 1000 veces menor que la dosis del agonista de opioide (preferiblemente, agonista de opioide que actúa de forma bimodal) suministrado desde la forma de dosificación. Como se describe en las patentes de Crain et al. mencionadas anteriormente, los antagonistas de receptores de opioides excitadores se unen a e inactivan los receptores de opioides excitadores sobre las neuronas en las rutas nocirreceptivas. Los antagonistas de receptores de excitadores de la invención se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en naloxona, naltrexona, diprenorfina, etorfina y dihidroetorfina. En ciertas realizaciones de la invención, se prefieren especialmente naltrexona y naloxona.
Las formas de dosificación de liberación controlada de la presente invención suministran preferiblemente el antagonista de opioide (por ejemplo, antagonistas de receptores de opioides excitadores) a una concentración tal que el antagonista de opioide tiene una acción antagonista selectiva en los receptores de opioides excitadores, pero no inhibidores. Además, puesto que los antagonistas potencian preferiblemente la potencia analgésica de los agonistas, los agonistas se hacen eficaces cuando se administran a dosis reducidas, lo que de otro modo serían subanalgésicas. Puede ser posible lograr un efecto analgésico con dosis 10-100 veces menores de los agonistas de opioides (que actúan de forma bimodal) con los antagonistas de receptores de opioides excitadores de la invención que cuando el agonista de opioide se administra solo. Esto es debido a que los antagonistas de receptores de opioides excitadores pueden potenciar los efectos analgésicos de los agonistas de opioides atenuando los efectos secundarios excitadores antianalgésicos de los agonistas de opioides. Por lo tanto, en ciertas realizaciones preferidas de la invención, el agonista de opioide se incluye en la forma de dosificación y se suministra en una cantidad que es menor que aquella que se ha administrado típicamente para la analgesia. En ciertas realizaciones de la invención, el antagonista de opioide se suministra de forma que la cantidad de agonista de opioide incluida en la forma de dosificación sea, por ejemplo, alrededor de 10 hasta alrededor de 100 veces menor que la cantidad de ese agonista de opioide dosificado típicamente durante el intervalo de dosificación.
Ciertas realizaciones de la invención se refieren a formas de dosificación de liberación controlada que comprenden un agonista de opioide y el antagonista de opioide, en las que el agonista de opioide o el antagonista de opioide, antes de que se combine con el otro, se trata para modificar su velocidad de liberación, de forma que, cuando se combinan en la forma de dosificación de liberación controlada, el agonista de opioide y el antagonista son liberados a partir de la forma de dosificación a tiempos apropiadamente similares. Por ejemplo, uno de los fármacos se puede pretratar, por ejemplo, con un material de liberación controlada, para modificar su velocidad de liberación de forma que, cuando se combina en una forma de dosificación unitaria con el otro fármaco, las velocidades de liberación de los dos fármacos serán sustancialmente similares.
También puede ser posible obtener una velocidad de liberación similar para tanto el agonista de opioide como el antagonista de opioide, en situaciones en las que los fármacos escogidos proporcionarían velocidades de liberación diferentes a partir de la forma de dosificación de liberación controlada debido a que, por ejemplo, tienen solubilidades diferentes, escogiendo una sal de uno de los fármacos, la cual proporciona una mejor concordancia de las solubilidades. Adicionalmente (o como alternativa), se puede hacer que la elección particular del antagonista de opioide concuerde tanto como sea posible con respecto a la solubilidad del analgésico opioide.
Como alternativa, en ciertas realizaciones de la presente invención no es necesario ajustar las velocidades de liberación, etc., como se expone anteriormente, debido a la elección del agonista y/o antagonista que tiene, por ejemplo, una semivida prolongada.
Además, los antagonistas de receptores de opioides excitadores se pueden administrar en formulaciones de liberación controlada de la invención junto con dosis subanalgésicas de agonistas de receptores de opioides para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de personas adictas a opiáceos, cocaína y alcohol, previamente desintoxicadas, para prevenir la dependencia física prolongada.
Los agonistas de opioides útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, mezclas de cualquiera de los anteriores, sales de cualquiera de los anteriores y similares.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioide que actúa de forma bimodal se selecciona del grupo que consiste en morfina, codeína, análogos de fentanilo, pentazocina, metadona, buprenorfina, encefalinas, dinorfinas, endorfinas, y alcaloides opiáceos y péptidos opiáceos que actúan de forma similar.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioide se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, o sus sales o sus mezclas. En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioide es oxicodona o hidrocodona. En la Tabla 1 a continuación se exponen las dosis equianalgésicas de estos opioides, en comparación con una dosis de 15 mg de hidrocodona:
TABLA 1 Dosis equianalgésica de opioides
1
En ciertas realizaciones de la invención, el agonista de opioide es un agonista de opioide que actúa de forma bimodal. Los "agonistas de opioides que actúan de forma bimodal" son los agonistas de opioides que se unen a y activan tanto a receptores de opioides inhibidores como excitadores en neuronas nocirreceptivas que median el dolor. La activación de los receptores inhibidores da como resultado la analgesia del opioide, mientras que la activación de los receptores excitadores da como resultado efectos secundarios indeseables, incluyendo el desarrollo de dependencia física y tolerancia al agonista de opioide, acciones antianalgésicas, hiperexcitabilidad e hiperalgesia. Los ejemplos de agonistas de opioides que actúan de forma bimodal incluyen morfina, codeína, análogos de fentanilo, pentazocina, metadona, buprenorfina, encefalinas, dinorfinas, endorfinas, y alcaloides opiáceos y péptidos opiáceos que actúan de forma similar.
Los antagonistas de receptores de opioides excitadores se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en naloxona, naltrexona, diprenorfina, etorfina, dihidroetorfina, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. Otros antagonistas de opioides incluyen nalmefeno, ciclazacina, levalorfano, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista de opioide es naloxona o naltrexona.
Para los fines de la presente invención, la expresión "agonista de opioide" se puede intercambiar con el término "opioide" o con "analgésico opioide", y debe incluir la base del opioide, agonistas-antagonistas mixtos, agonistas parciales, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus estereoisómeros, sus éteres y ésteres, y sus mezclas.
Para los fines de la presente invención, la expresión "antagonista de opioide" debe incluir la base, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus estereoisómeros, sus éteres y ésteres, y sus mezclas.
La invención descrita aquí está destinada a englobar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas y antagonistas de opioides descritos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas, tales como la sal sódica, la sal potásica, la sal de cesio, y similares; metales alcalino-térreos, tales como la sal cálcica, la sal magnésica, y similares; sales de aminas orgánicas, tales como la sal de trietilamina, la sal de piridina, la sal de picolina, la sal de etanolamina, la sal de trietanolamina, la sal de diciclohexilamina, la sal de N,N'-dibenciletilendiamina, y similares; las sales de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, y similares; las sales de ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y similares; las sales de aminoácidos, tales como arginato, asparaginato, glutamato, y similares.
Algunos de los agonistas y antagonistas de opioides descritos aquí pueden contener uno o más centros asimétricos, y de este modo pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende englobar todas las citadas formas posibles, así como sus formas racémicas y resueltas, y sus mezclas. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y excepto que se especifique de otro modo, se pretende que incluyan tanto los isómeros geométricos E como Z. Se pretende igualmente que todos los tautómeros estén englobados por la presente invención.
Como se usa aquí, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono que tiene cuatro grupos diferentes unidos.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por tanto es ópticamente activa, en la que el enantiómero rota el plano de la luz polarizada en una dirección, y su imagen especular rota el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros, y que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o agotamiento de una de las dos formas enantiómeras de una molécula.
La presente invención se refiere además a un método para disminuir el potencial de abuso de un agonista de opioide en una forma de dosificación oral. El método comprende proporcionar el agonista de opioide en una forma de dosificación oral como se describe aquí.
Las composiciones de liberación controlada de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, un sistema de suministro transdérmico, un sistema de suministro mucosal oral, una composición para administración intranasal, una composición inyectable, y una composición oral sólida.
Sistema de suministro transdérmico
Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se pueden formular como un sistema de suministro transdérmico, tal como parches transdérmicos. En ciertas realizaciones de la presente invención, un parche transdérmico comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide contenidos en un depósito o en una matriz, y un adhesivo que permite que el dispositivo transdérmico se adhiera a la piel, permitiendo el paso del agente activo desde el dispositivo transdérmico a través de la piel del paciente. Una vez que el agonista/antagonista ha penetrado la capa de la piel, los fármacos son absorbidos en el torrente sanguíneo, en el que ejercen los efectos farmacéuticos deseados. El parche transdérmico libera tanto el agonista de opioide como el antagonista de opioide en forma de liberación controlada, de forma que las concentraciones sanguíneas del agonista de opioide se mantienen a un nivel analgésicamente eficaz durante el período de dosificación, y las concentraciones sanguíneas del antagonista se mantienen a una concentración que es suficiente para reducir los efectos secundarios asociados con el agonista de opioide, pero no suficiente para anular la eficacia analgésica del opioide. Preferiblemente, la cantidad de antagonista suministrada desde el sistema de suministro transdérmico es eficaz para potenciar la potencia analgésica del agonista de opioide suministrado desde la forma de dosificación.
En la patente U.S. nº 5.149.538, de Grander y Simon, se describe un sistema de suministro transdérmico que comprende un opioide y un antagonista de opioide.
Se conoce el sistema de suministro transdérmico que proporciona una liberación controlada de un agonista de opioide. Por ejemplo, el parche Duragesic® (comercialmente disponible de Janssen Pharmaceeutical) contiene un agonista de opioide (fentanilo), y se afirma que proporciona una analgesia adecuada durante un período de hasta 48 a 72 horas (2 a 3 días).
También están descritos los sistemas de suministro transdérmico que contienen buprenorfina (un agonista de opioide), para proporcionar analgesia prolongada. Aunque en la bibliografía se han dado a conocer otros tipos de formulaciones transdérmicas analgésicas de opioides (tales como fentanilo, descritas anteriormente), los sistemas de suministro transdérmico de buprenorfina son de particular interés debido a que la buprenorfina es un potente analgésico opioide agonista parcial con propiedades terapéuticas deseables. Por ejemplo, la buprenorfina es 50 a 100 veces más potente que la morfina, pero tiene un índice terapéutico mucho más seguro que la morfina (véase Wallenstein SL, et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5):225-235, 1986.
En la bibliografía existen varios tipos de formulaciones transdérmicas de buprenorfina dadas a conocer. Véanse, por ejemplo, la patente U.S. nº 5.240.711 (Hille et al.), la patente U.S. nº 5.225.199 (Hidaka et al.), la patente U.S. nº 5.069.909 (Sharma et al.), la patente U.S. nº 4.806.341 (Chien et al.), y la patente U.S. nº 5.026.556 (Drust et al.).
El sistema de suministro transdérmico usado en la presente invención también se puede preparar según la patente U.S. nº 5.069.909 (Sharma et al.). Esta patente describe un material compuesto en láminas para administrar transdérmicamente buprenorfina, para tratar el dolor. El sistema de suministro transdérmico usado en la presente invención también se puede preparar según la patente U.S. nº 4.806.341 (Chien et al.). Esta patente describe una unidad de dosificación transdérmica con matriz polimérica a base de un agente farmacéutico que consiste en un analgésico narcótico de tipo morfinano o un antagonista del mismo (incluyendo buprenorfina), unidad la cual tiene una capa posterior que es sustancialmente impermeable a la buprenorfina, y una capa en forma de disco de matriz polimérica que se adhiere a la capa posterior y que tiene, de forma microdispersa en ella, cantidades de dosificación eficaces de la buprenorfina.
El sistema de suministro transdérmico usado en la presente invención también puede ser el descrito en la patente U.S. nº 5.026.556 (Drust et al.). En ella, las composiciones para el suministro transdérmico de buprenorfina comprenden buprenorfina en un vehículo de un material disolvente polar seleccionado del grupo que consiste en dioles de C_{3}-C_{4}, trioles de C_{3}-C_{6}, y mezclas de los mismos, y un material lipídico polar seleccionado del grupo que consiste en ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, y sus mezclas; composiciones en las que el material disolvente polar y el material lipídico están presentes en una relación en peso de material disolvente:material lipídico de 60:40 hasta alrededor de 99:1. El sistema de suministro transdérmico usado en la presente invención también puede ser el descrito en la patente U.S. nº 4.588.580 (Gale, et al.). Ese sistema comprende un depósito para el fármaco, y tiene un área superficial liberadora de material, próxima a la piel, en el intervalo de alrededor de 5-100 cm^{2} y que contiene entre 0,1 y 50% en peso de una forma de la buprenorfina permeable a la piel. El depósito contiene un gel acuoso que comprende hasta alrededor de 47-95% de etanol, 1-10% de agente gelante, 0,1-10% de buprenorfina, y medios que controlan la velocidad de liberación dispuestos en la ruta de circulación del fármaco a la piel, lo que limita el flujo de la buprenorfina desde el sistema a través de la piel.
Se contempla que la presente invención englobe todas las formulaciones transdérmicas, por ejemplo las tecnologías descritas anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
Los sistemas de suministro transdérmico de la invención suministran preferiblemente una cantidad analgésica o subanalgésica del agonista de opioide, junto con una cantidad del antagonista de opioide eficaz para atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide. Preferiblemente, la cantidad de antagonista de opioide suministrada simultáneamente potencia la potencia analgésica del agonista de opioide suministrado desde el sistema de suministro transdérmico.
Los sistemas de suministro transdérmico pueden suministrar el agonista de opioide y/o el antagonista de opioide según una farmacocinética de primer orden, una farmacocinética de orden cero, o una farmacocinética tanto de primer orden como de orden cero, durante el intervalo de dosificación. La expresión farmacocinética de "primer orden" se define como concentraciones plasmáticas que aumentan durante un período de tiempo específico. La expresión farmacocinética de "orden cero" contempla una cantidad de fármaco liberado de una formulación de buprenorfina que mantiene sustancialmente concentraciones plasmáticas a un nivel relativamente constante. Para los fines de la presente invención, una concentración plasmática relativamente constante se define como una concentración que no disminuye más de alrededor de 30% durante un período de tiempo de 48 horas.
El término "suministra", cuando se usa con respecto a los dispositivos de suministro transdérmico, significa que el dispositivo de suministro transdérmico proporciona una velocidad media relativa de liberación o flujo del fármaco fuera del dispositivo y a través de la piel del paciente. La expresión "velocidad media relativa de liberación" se determina a partir de la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo desde el dispositivo de suministro transdérmico a través de la piel y en el torrente sanguíneo de un paciente humano. La velocidad media relativa de liberación se puede expresar, por ejemplo, como g de fármaco/cm^{2}/h. Por ejemplo, se considera que un dispositivo de suministro transdérmico que libera 1,2 mg de buprenorfina durante un período de tiempo de 72 horas tiene una velocidad relativa de liberación de 16,67 g/h. Para los fines de la invención, se entiende que las velocidades relativas de liberación pueden cambiar entre cualesquiera puntos de tiempo particulares dentro de un intervalo de dosificación particular, y la expresión por lo tanto sólo refleja la velocidad global de liberación durante el intervalo de dosificación particular. Para los fines de la presente invención, la velocidad relativa de liberación se debe de considerar sinónima del término "caudal".
Por ejemplo, el suministro de buprenorfina transdérmicamente a pacientes humanos se ha dado a conocer previamente, por ejemplo en la patente U.S. nº 5.968.547, de forma que se logran velocidades medias relativas de liberación según lo siguiente: una velocidad media relativa de liberación desde alrededor de 3 g/h hasta alrededor de 86 g/h desde el inicio del intervalo de dosificación hasta alrededor de 72 horas después; y una velocidad media relativa de liberación de alrededor de 0,3 g/h hasta alrededor de 9 g/h a partir de alrededor de 72 horas después del inicio del intervalo de dosificación hasta al menos alrededor de 120 horas después del inicio del intervalo de dosificación.
En ciertas realizaciones de la forma de dosificación transdérmica, es un parche transdérmico que comprende una capa posterior que es impermeable a la sustancia activa, una capa de depósito adhesiva sensible a la presión, y opcionalmente una capa protectora retirable, comprendiendo la capa de depósito, en peso, 20 a 90% de una matriz polimérica, 0,1 a 30% de un agente suavizante, 0,1 a 20% de dichos agonista de opioide y antagonista de opioide, y 0,1 a 30% de un disolvente para el agonista de opioide y el antagonista de opioide.
La forma de dosificación de liberación controlada también puede comprender un esparadrapo transdérmico, que comprende:
(1) una capa de película que comprende una película de poliéster de 0,5 a 4,9 \mum de grosor, 8 a 85 g/mm de resistencia, respectivamente en las dos direcciones que se cruzan sustancialmente en ángulos rectos, 30 a 150% de alargamiento, en las dos direcciones que se cruzan sustancialmente en ángulos rectos, y una relación de alargamiento de A a B de 1,0 a 5,0, en la que A y B representan datos en dos direcciones que se cruzan en ángulos rectos, y A es mayor que B, y en la que dicha película de poliéster comprende 0,01 a 1,0% en peso, basado en el peso total de dicha película de poliéster, de partículas finas sólidas, en las que
(a) el tamaño medio de partículas es 0,001 a 3,0 \mum, y (b) el tamaño medio de partículas no es sustancialmente mayor que 1,5 veces el grosor de dicha película de poliéster; y (2) una capa adhesiva (a) que está compuesta de un adhesivo que contiene dichos agonista de opioide y antagonista de opioide, y además en el que dicha capa adhesiva (a) se lamina sobre dicha capa de película sobre la superficie con un grosor de 2 a 60 \mum.
La forma de dosificación de liberación controlada puede ser un parche transdérmico que comprende un material compuesto en láminas para administrar transdérmicamente dichos agonista de opioide y antagonista de opioide a un individuo, que comprende: (a) una capa posterior de polímero que es sustancialmente impermeable a dichos agonista de opioide y antagonista de opioide; y (b) una capa de depósito que comprende un adhesivo sensible a la presión, de acrilato a base de agua, 1 a 12% en peso de agonista de opioide y de antagonista de opioide, y 2 a 25% en peso de un potenciador de la permeación que comprende monolaurato de propilenglicol en combinación con ácido cáprico o ácido oleico, en el que el área de contacto con la piel del material compuesto es 10 a 100 cm^{2}, y la velocidad de administración desde el material compuesto es alrededor de 1 hasta alrededor de 100 \mug/h.
La forma de dosificación de liberación controlada puede ser un parche transdérmico que comprende:
(a) una capa posterior que es sustancialmente impermeable a dichos agonista de opioide y antagonista de opioide; y (b) una capa de matriz polimérica que se adhiere a dicha capa posterior y que tiene dispersos en ella dichos agonista de opioide y antagonista de opioide, siendo dicho polímero bioaceptable, y permitiendo que dichos agonista de opioide y antagonista de opioide sean transmitidos para la absorción transdérmica, siendo dichos agonista de opioide y antagonista de opioide estables en dicha matriz polimérica.
La forma de dosificación de liberación controlada puede ser un parche transdérmico que comprende (a) un material disolvente polar seleccionado del grupo que consiste en dioles de C_{3}-C_{4}, trioles de C_{3}-C_{6}, y sus mezclas; y (b) un material lipídico polar seleccionado del grupo que consiste en ésteres de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, y sus mezclas; en el que dicho material disolvente polar y dicho material lipídico polar están presentes en una relación en peso de material disolvente:material lipídico de alrededor de 60:40 hasta alrededor de 99:1.
Sistema de suministro mucosal oral
En ciertas realizaciones de la presente invención, la formulación de agonista/antagonista de opioide, de liberación controlada, se puede preparar como un sistema de suministro mucosal oral de liberación controlada. Tal sistema es descrito por McQuinn, R. L. et al., ``Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers J. Controlled Release; (34) 1995 (243-250). En ella, se prepararon parches mucosales orales mezclando de forma homogénea la base libre de buprenorfina (8%), Carbopol 934 (52%), poliisobutileno (35%) y poliisopreno (5%, p/p), vía un molino de dos rodillos, y comprimiendo después la mezcla hasta el grosor apropiado. Se aplicó un respaldo de membrana (etilcelulosa) a un lado del material comprimido, y después se perforaron discos circulares (0,5 cm^{2}) a partir del material. El respaldo se incluyó a fin de retrasar la liberación del fármaco desde un lado del disco, y para prohibir la adhesión a tejidos del lado opuesto. Cada disco flexible, blando, tenía un grosor de aproximadamente 0,6 mm, y contenía 2,9 mg de buprenorfina. Estos parches fueron llevados por los sujetos durante 12 horas. Se evaluó la aplicación a las encías y al labio, aunque la adhesión al sitio de las encías se consideró superior. Después de la aparición inicial de buprenorfina sérica (\geq 25 pg/ml), los niveles aumentaron generalmente de forma relativamente rápida, y persistieron hasta que se retiró el parche. Después de que se retiró el parche, los niveles de buprenorfina cayeron rápidamente y estaban en un nivel relativamente bajo (pero medible) a las 24 horas después de la dosis. Se estimó que se suministraron 0,42 \pm 0,18 mg vía el tratamiento de las encías. A partir de esta discusión, está claro que se puede preparar un parche mucosal oral que proporcionará concentraciones plasmáticas consideradas deseables según la presente
invención.
Se contempla que la presente invención englobe todos los sistemas de suministro mucosales orales, por ejemplo las tecnologías descritas anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
Por ejemplo, el dispositivo de suministro mucosal oral puede comprender una mezcla comprimida que comprende un polímero con un respaldo de celulosa. El polímero se puede seleccionar del grupo que consiste en Carbopol 934, poliisobutileno, poliisopreno, y mezclas de los mismos, y dicha celulosa puede ser una alquilcelulosa, por ejemplo etilcelulosa.
Supositorios
Las formulaciones de liberación controlada de la presente invención se pueden formular como un supositorio farmacéutico para la administración rectal, que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide en una matriz de liberación controlada, y un vehículo para supositorio (base). La preparación de formulaciones para supositorios de liberación controlada se describe en, por ejemplo, la patente U.S. nº 5.215.758.
Antes de la absorción, el fármaco debe de estar en disolución. En el caso de supositorios, la disolución debe ir precedida por la disolución de la base, o la fusión de la base y el reparto subsiguiente del fármaco desde la base hacia el interior del fluido rectal. La absorción del fármaco en el cuerpo se puede alterar mediante la base del supositorio. De este modo, la base particular a usar conjuntamente con un fármaco particular se debe de escoger teniendo en cuenta las propiedades físicas del fármaco. Por ejemplo, los fármacos solubles en lípidos no se repartirán fácilmente en el fluido rectal, pero los fármacos que son sólo ligeramente solubles en la base lipídica se repartirán fácilmente en el fluido rectal.
Entre los diferentes factores que afectan al tiempo de disolución (o velocidad de liberación) de los fármacos están el área superficial de la sustancia farmacéutica presentada al medio disolvente de la disolución, el pH de la disolución, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas responsables de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio disolvente. Generalmente, el factor que afecta a la absorción de los fármacos a partir de supositorios administrados rectamente incluye el vehículo del supositorio, el pH del sitio de absorción, el pKa del fármaco, el grado de ionización, y la solubilidad del lípido.
La base del supositorio escogida debería de ser compatible con el agonista/antagonista de opioide que se incorpora en la composición. Además, la base del supositorio es preferiblemente no tóxica y no irritante para las membranas mucosas, se funde o se disuelve en los fluidos rectales, y es estable durante el almacenamiento.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención tanto para fármacos solubles en agua como insolubles en agua, la base del supositorio comprende una cera de ácido graso seleccionada del grupo que consiste en mono-, di- y triglicéridos de ácido grasos naturales, saturados, de longitud de cadena de C_{12} a C_{18}.
Para preparar los supositorios de la presente invención, se pueden usar otros excipientes. Por ejemplo, se puede usar una cera para dar la forma apropiada para la administración por vía rectal. Este sistema también se puede usar sin la cera, pero con la adición de un diluyente introducido en una cápsula de gelatina, tanto para la administración rectal como oral.
Los ejemplos de mono-, di- y triglicéridos adecuados, comercialmente disponibles, incluyen ácidos grasos naturales saturados, de cadena de 12-18 átomos de carbono, vendidos con el nombre comercial Novata TM (tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299), fabricado por Henkel, y Witepsol TM (tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), fabricado por Dynamit Nobel.
Otras bases de supositorios farmacéuticamente aceptables se pueden sustituir en todo o en parte por los mono-, di- y triglicéridos mencionados anteriormente. La cantidad de base en el supositorio se determina por el tamaño (es decir, peso real) de la forma de dosificación, la cantidad de alginato y de fármaco usada. Generalmente, la cantidad de base de supositorio es de alrededor de 20 por ciento hasta alrededor de 90 por ciento en peso del peso total del supositorio. Preferiblemente, la cantidad de base en el supositorio es de alrededor de 65 por ciento hasta alrededor de 80 por ciento en peso del peso total del supositorio.
En ciertas realizaciones, la matriz de liberación controlada comprende un alginato de sodio farmacéuticamente aceptable y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, estando la sal de calcio en una cantidad suficiente para reticularse con el alginato de sodio y proporcionar de ese modo una liberación controlada del agonista de opioide y del antagonista a partir de la matriz cuando la base de supositorio se funde tras la administración.
Se contempla que la presente invención englobe todos los sistemas de supositorios, por ejemplo las tecnologías descritas anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
Por ejemplo, el supositorio puede comprender una matriz de liberación controlada que comprende un alginato de sodio farmacéuticamente aceptable y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, y un vehículo adecuado que se funde o se disuelve en los fluidos rectales, estando dicha sal de calcio en una cantidad suficiente para reticularse con el alginato de sodio y proporcionar de ese modo una liberación controlada de dicho agente terapéuticamente activo a partir de dicha matriz cuando dicho vehículo se funde o se disuelve. La sal de calcio se puede seleccionar del grupo que consiste en fosfato de calcio, fosfato dicálcico, cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, gluconato de calcio, y sus mezclas.
Composiciones para la administración intranasal
La formulación de liberación controlada de la presente invención incluye composiciones para la administración nasal. Las formas de dosificación de liberación controlada que contienen un agonista de opioide se describen en la patente europea nº EP 205282 y en la Solicitud PCT nº WO 8203768 (proporcionando ambas una liberación controlada de morfina), y también en la patente U.S. nº 5.629.011 (morfin-6-glucurónido y morfin-6-sulfato, siendo ambos metabolitos de morfina). Se contempla que la presente invención englobe todas las citadas formulaciones nasales como se describen anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en forma de liberación controlada.
En ciertas realizaciones, la composición nasal comprende un agonista de opioide y el antagonista de opioide en microesferas bioadhesivas. Preferiblemente, las microesferas se preparan a partir de un material biocompatible que se hará un gel en contacto con la superficie de la mucosa. Se prefieren microesferas sólidas sustancialmente uniformes. Un material preferido son las microesferas de almidón (si es necesario, reticuladas). Otros materiales que se pueden usar para formar microesferas incluyen derivados de almidón, almidones modificados tales como amilodextrina, gelatina, albúmina, colágeno, dextrano y derivados de dextrano, poli(alcohol vinílico), polilactida-co-glicolida, ácido hialurónico y sus derivados tales como ésteres bencílicos y etílicos, goma de gelano y sus derivados tales como ésteres bencílicos y etílicos, y pectina y sus derivados tales como ésteres bencílicos y etílicos. Por el término "derivados" se quiere decir particularmente ésteres y éteres del compuesto progenitor que pueden no estar funcionalizados o que pueden ser funcionalizados para que contengan, por ejemplo, agrupamientos iónicos.
Los derivados de almidón adecuados incluyen hidroxietilalmidón, hidroxipropilalmidón, carboximetilalmidón, almidón catiónico, almidón acetilado, almidón fosforilado, derivados de succinato de almidón, y almidones injertados. Tales derivados de almidón son bien conocidos y se describen en la técnica (por ejemplo, Modified Starches: Properties and Uses, O.B. Wurzburg, CRC Press Boca Raton (1986)).
Los derivados de dextrano adecuados incluyen dimetilaminoetildextrano (DEAE-dextrano), sulfato de dextrano, metil-bencilamidasulfonatos de dextrano, metil-bencilamidacarboxilatos de dextrano, carboximetildextrano, difosfonato de dextrano, hidrazida de dextrano, palmitoildextrano, y fosfato de dextrano.
La preparación de estas microesferas está bien descrita en la bibliografía farmacéutica (véase, por ejemplo, Davis et al., (Eds.), "Microspheres and Drug Therapy", Elsevier Biomedical Press, 1984, que se incorpora aquí como referencia). Son adecuados tanto los métodos de emulsión como los de separación de fases. Por ejemplo, las microesferas de albúminas se pueden obtener usando el método de emulsionamiento de agua en aceite, en el que se produce una dispersión de albúmina en un aceite adecuado mediante técnicas de homogeneización o técnicas de agitación, con la adición, si es necesario, de pequeñas cantidades de un agente tensioactivo apropiado. El tamaño de las microesferas viene dictado principalmente por la velocidad de las condiciones de agitación o de homogeneización. La agitación se puede proporcionar mediante un agitador simple de laboratorio, o mediante dispositivos más sofisticados tales como un microfluidizador o un homogeneizador. También se usan las técnicas de emulsionamiento para producir microesferas de almidón, como se describen en los documentos GB 1.518.121 y EP 223.303, así como para la preparación de microesferas de gelatina. Las microesferas proteinosas también se pueden preparar mediante métodos de coacervación, tales como coacervación simple o compleja, o mediante técnicas de separación de fases usando una disolución electrolítica o un disolvente apropiados. Los detalles completos de los métodos para preparar estos sistemas se pueden obtener de libros de texto estándares (véase, por ejemplo, Florence y Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy 2ª Ed., MacMillan Press, 1988, Capítulo 8).
La composición nasal de liberación controlada, según la invención, se puede administrar mediante cualquier método apropiado según su forma. Una composición que comprende microesferas o un polvo se puede administrar usando un dispositivo insuflador nasal. Los ejemplos de estos ya se emplean para sistemas comerciales de polvo, destinados a la aplicación nasal (por ejemplo, Fisons Lomudal System).
El insuflador produce una nube finamente dividida del polvo seco o de las microesferas. El insuflador va provisto preferiblemente de un medio para asegurar la administración de una cantidad sustancialmente fija de la composición. El polvo o las microesferas se pueden usar directamente con un insuflador, el cual está provisto de una botella o recipiente para el polvo o las microesferas. Como alternativa, el polvo o las microesferas se pueden introducir en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina, o en otro dispositivo de dosificación individual, adaptado para la administración nasal. El insuflador tiene preferiblemente un medio para romper la cápsula u otro dispositivo.
Una composición que comprende una disolución o dispersión en un medio acuoso se puede administrar como una pulverización usando un dispositivo apropiado tal como una válvula de aerosol de dosis medida o una bomba de dosis medida. Se puede usar un propelente gaseoso o líquido. Los detalles de otros dispositivos se pueden encontrar en la bibliografía farmacéutica (véase, por ejemplo, Bell, A. Intranasal Delivery Devices, en Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications, Tyle P. (ed.), Dekker, New York, 1988, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., 1975).
Se contempla que la presente invención englobe todas las formulaciones nasales, por ejemplo las tecnologías descritas anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en una forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
Por ejemplo, la formulación intranasal puede comprender una cantidad eficaz de un agente promotor de la absorción, para permitir la absorción nasal de los agentes tras la administración nasal de la composición. El agente promotor de la absorción se puede seleccionar del grupo que consiste en un polímero catiónico, un agente tensioactivo, un agente quelante, un agente mucolítico, una ciclodextrina, y sus combinaciones.
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Formulaciones inyectables
Las composiciones inyectables de liberación controlada que contienen un antagonista de opioide se describen, por ejemplo, en la patente U.S. nº 5.942.241 de Chasin et al. Se contempla que la presente invención englobe todas las citadas formulaciones inyectables, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere también en forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
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En ciertas realizaciones, la composición inyectable de liberación controlada comprende un agonista de opioide y un antagonista en micropartículas de liberación controlada, por ejemplo microesferas o microcápsulas. La liberación lenta de los fármacos es provocada mediante la difusión controlada hacia fuera de la matriz, y/o mediante la ruptura selectiva del revestimiento de la preparación, o la ruptura selectiva de una matriz polimérica.
En ciertas realizaciones, la formulación de liberación lenta se prepara como microesferas en un intervalo de distribución de tamaños adecuado para la infiltración o inyección local. El diámetro y forma de las microesferas u otras partículas se pueden manipular para modificar las características de liberación. Por ejemplo, las microesferas de diámetro más grande proporcionarán típicamente velocidades más lentas de liberación y una penetración reducida en el tejido, y los diámetros más pequeños de las microesferas producirán efectos opuestos, con relación a microesferas de diferente diámetro medio pero de la misma composición. Además, otras formas de las partículas, tales como, por ejemplo, las formas cilíndricas, también pueden modificar las velocidades de liberación en virtud del aumento de relación de área superficial a masa, inherente a tales formas geométricas alternativas, con respecto a una forma esférica. El diámetro de las microesferas inyectables está en un intervalo de tamaños de, por ejemplo, alrededor de 5 micrómetros hasta alrededor de 200 micrómetros de diámetro. En una realización más preferida, el intervalo de diámetros de las microesferas es desde alrededor de 20 hasta alrededor de 120 micrómetros.
Para proporcionar las formas de dosificación inyectables de liberación controlada, se puede utilizar una amplia variedad de materiales biodegradables. Se puede utilizar cualesquiera polímeros biodegradables, farmacéuticamente aceptables, conocidos por los expertos en la técnica. Se prefiere que el material de liberación controlada biodegradable se degrade in vivo durante un período menor que alrededor de dos años, degradándose al menos 50% del material de liberación controlada en alrededor de un año, y más preferiblemente seis meses o menos. Más preferiblemente, el material de liberación controlada se degradará significativamente en uno a tres meses, degradándose al menos el 50% del material en residuos no tóxicos que son eliminados por el organismo, y liberándose el 100% del fármaco en un período de tiempo desde alrededor de dos semanas hasta alrededor de dos meses. El material de liberación controlada se debería de degradar preferiblemente mediante hidrólisis, y lo más preferible mediante erosión superficial, en vez de mediante erosión indiscriminada, de forma que la liberación no sólo se sostenga sino que también proporcione velocidades de liberación deseables. Sin embargo, el perfil de liberación farmacocinético de estas formulaciones puede ser de primer orden, de orden cero, bi- o multifásico, para proporcionar el efecto anestésico local reversible deseado, durante el período de tiempo deseado.
El material de liberación controlada debería de ser biocompatible. En el caso de materiales poliméricos, la biocompatibilidad se potencia mediante recristalización de los monómeros que forman el polímero, y/o de los polímeros, usando técnicas estándar.
Como material de liberación controlada se pueden utilizar polímeros biodegradables adecuados. El material polimérico puede comprender una polilactida, una poliglicolida, una poli(lactida-co-glicolida), un polianhídrido, un poliortoéster, policaprolactonas, polifosfacenos, polisacáridos, polímeros proteinosos, derivados solubles de polisacáridos, derivados solubles de polímeros proteinosos, polipéptidos, poliésteres, y poliortoésteres, o mezclas o preparaciones de cualquiera de estos. Los polisacáridos pueden ser poli-1,4-glucanos, por ejemplo glucógeno de almidón, amilosa, amilopectina, y sus mezclas. El polímero hidrófilo o hidrófobo biodegradable puede ser un derivado soluble en agua de un poli-1,4-glucano, incluyendo amilopectina hidrolizada, derivados hidroxialquílicos de amilopectina hidrolizada, tales como hidroxietilalmidón (HES), hidroxietilamilosa, almidón dialdehídico, y similares. Los materiales de liberación controlada preferidos, que son útiles en las formulaciones de la invención, incluyen los polianhídridos, copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, en los que la relación en peso de ácido láctico a ácido glicólico no es mayor que 4:1 (es decir, 80% o menos de ácido láctico a 20% o menos de ácido glicólico en peso), y poliortoésteres que contienen un catalizador o un compuesto que potencia la degradación, por ejemplo que contienen al menos 1% en peso de un catalizador de tipo anhídrido tal como anhídrido maleico. Otros polímeros útiles incluyen polímeros proteínicos tales como gelatina y fibrina, y polisacáridos tales como ácido hialurónico. Puesto que el poli(ácido láctico) toma al menos un año para que se degrade in vivo, este polímero se debería de utilizar por sí solo solamente en circunstancias en las que tal velocidad de degradación sea deseable o aceptable.
El material polimérico se puede preparar mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando el material polimérico está compuesto de un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, este copolímero se puede preparar mediante el procedimiento expuesto en la patente U.S. nº 4.293.539 (Ludwig, et al.). De forma breve, Ludwig prepara tales copolímeros mediante condensación de ácido láctico y ácido glicólico en presencia de un catalizador de la polimerización fácilmente eliminable (por ejemplo, una resina de intercambio iónico ácida fuerte, tal como Dowex HCR-W2-H). La cantidad de catalizador no es crítica para la polimerización, pero es típicamente de alrededor de 0,01 hasta alrededor de 20 partes en peso con relación al peso total de ácido láctico y ácido glicólico combinados. La reacción de polimerización se puede realizar sin disolventes, a una temperatura desde alrededor de 100ºC hasta alrededor de 250ºC durante alrededor de 48 hasta alrededor de 96 horas, preferiblemente a presión reducida para facilitar la eliminación de agua y de los subproductos. Después, el copolímero se recupera filtrando la mezcla de reacción fundida, para eliminar sustancialmente todo el catalizador, o enfriando y disolviendo después la mezcla de reacción en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o acetona, y filtrando después para eliminar el catalizador.
Los sustratos de las formulaciones descritas en el presente, en ciertas realizaciones preferidas, se fabrican usando un método que dispersa de forma uniforme el anestésico local por toda la formulación, tal como preparación en emulsión, moldeo de disolvente, secado por pulverización o fusión en caliente, en lugar de un método tal como moldeado por compresión. Se puede lograr un perfil de liberación deseado usando una mezcla de polímeros que tengan diferentes velocidades de liberación.
Los métodos para fabricar microesferas son bien conocidos y se tipifican en los siguientes ejemplos. Los ejemplos de métodos adecuados para obtener microesferas incluyen la evaporación del disolvente, la separación de fases y el revestimiento en lecho fluidizado.
En los procedimientos de evaporación del disolvente, el agente anestésico local, si es soluble en disolventes orgánicos, se puede atrapar en el polímero biodegradable disolviendo el polímero en un disolvente orgánico volátil, añadiendo el fármaco a la fase orgánica, emulsionando la fase orgánica en agua que contiene menos de 2% de poli(alcohol vinílico), y eliminando finalmente el disolvente a vacío para formar microesferas monolíticas endurecidas, discretas.
Los procedimientos de microencapsulación mediante separación de fases son adecuados para atrapar agentes solubles en agua en el polímero para preparar microcápsulas y microesferas. La separación de fases implica la coacervación del polímero a partir de un disolvente orgánico mediante adición de un no disolvente, tal como aceite de silicona. En una realización preferida, las microesferas se pueden preparar mediante el proceso de Ramstack et al., 1995, en la Solicitud de Patente Internacional publicada WO 95/13799. El proceso de Ramstack et al. proporciona esencialmente una primera fase, que incluye un agente activo y un polímero, y una segunda fase, que son bombeadas a través de una mezcladora estática en un líquido de enfriamiento para formar micropartículas que contienen el agente activo. Opcionalmente, las fases primera y segunda pueden ser sustancialmente inmiscibles, y preferiblemente la segunda fase está libre de disolventes para el polímero y el agente activo, e incluye una disolución acuosa de un emulsionante.
En el revestimiento mediante lecho fluidizado, el fármaco se disuelve en un disolvente orgánico junto con el polímero. Después, la disolución se procesa, por ejemplo a través de un aparato Wurster de revestimiento mediante suspensión en aire, para formar el producto de microcápsulas final.
Se contempla que la presente invención englobe todas las formulaciones inyectables, por ejemplo las tecnologías descritas anteriormente, con la inclusión de un antagonista de opioide, de forma que el antagonista de opioide se libere en una forma de liberación controlada junto con el agonista de opioide.
Por ejemplo, la composición inyectable puede comprender una pluralidad de sustratos en un medio farmacéuticamente aceptable para inyección, comprendiendo dichos sustratos una cantidad eficaz de un material de liberación controlada biodegradable, biocompatible, que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en polianhídridos, copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poliésteres, poliortoésteres, proteínas, polisacáridos, y sus combinaciones.
Formas de dosificación oral de liberación controlada
La combinación de agonista y antagonista de opioide se puede formular como una forma de dosificación oral de liberación controlada, incluyendo comprimidos y cápsulas. En realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral de liberación controlada proporciona una liberación controlada de un agonista de opioide y una liberación controlada de un antagonista de opioide, de forma que, cuando la forma de dosificación se administra a un ser humano, las concentraciones sanguíneas del agonista se mantienen durante todo el período de dosificación en una cantidad analgésicamente eficaz, y el antagonista en una cantidad suficiente para disminuir los efectos secundarios asociados con el agonista de opioide, pero no suficiente para anular el efecto analgésico del agonista de opioide.
La expresión "velocidad de liberación", como se usa en la Solicitud, se refiere a una velocidad a la que se libera un fármaco a partir de la forma de dosificación. El patrón de liberación de un fármaco es función de sus propiedades, tales como sus propiedades fisicoquímicas. La solubilidad es una de tales propiedades, puesto que el fármaco debe de estar en disolución antes de que se pueda absorber por el organismo. La velocidad de liberación del fármaco a partir de una forma de dosificación oral se puede medir, por ejemplo, midiendo la velocidad de disolución del fármaco a partir de la forma de dosificación usando un método de ensayo in vitro realizado en condiciones estándar, por ejemplo la paleta de la U.S.P., 100 rpm en fluido gástrico simulado durante la primera hora, y después en fluido intestinal simulado. Para los fines de la presente invención, la velocidad de liberación se puede usar como una medida sustitutiva del suministro in vivo del fármaco.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la relación del agonista de opioide al antagonista, en la forma de dosificación oral de liberación controlada, es alrededor de 1:1 hasta alrededor de 100:1 en peso. En realizaciones preferidas, la relación del agonista de opioide al antagonista de opioide es alrededor de 40:1 hasta alrededor de 50:1 en peso, más preferiblemente alrededor de 20:1. En otras realizaciones preferidas de la invención, la cantidad del antagonista del receptor de opioide administrado es alrededor de 100 hasta alrededor de 1000 veces menos que la cantidad del agonista de opioide administrado.
Las formas de dosificación oral de liberación controlada según la invención se pueden preparar usando los métodos disponibles para el experto en la técnica. En ciertas realizaciones de la presente invención, los comprimidos de liberación controlada comprenden el agonista y el antagonista de opioide en una matriz de liberación controlada. La matriz de liberación controlada puede incluir materiales hidrófilos y/o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; no se pretende que la lista sea exclusiva, y se puede usar según la presente invención cualquier material hidrófobo o material hidrófilo farmacéuticamente aceptable que sea capaz de proporcionar una liberación controlada del opioide. Las partículas del agonista de opioide se pueden revestir, alternativa o adicionalmente, con una película con un material que permite la liberación del agonista de opioide a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El revestimiento de película se escoge para lograr, en combinación con las otras propiedades señaladas, una velocidad de liberación in vitro deseada. Las formulaciones de revestimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían ser capaces de producir una película continua fuerte que sea suave y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de revestimiento, que sea no tóxica, inerte, y que esté libre de pegajosidad.
Las formas de dosificación que comprenden un agonista de opioide y un antagonista de opioide se pueden revestir opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación del agonista de opioide, o para la protección de la formulación. En una realización, los revestimientos se proporcionan para permitir la liberación dependiente del pH o independiente del pH, por ejemplo cuando se expone a fluido gastrointestinal. Un revestimiento dependiente del pH sirve para liberar el opioide en áreas deseadas del tubo digestivo (GI), por ejemplo el estómago o el intestino delgado, de forma que se proporcione un perfil de absorción que sea capaz de proporcionar al menos alrededor de ocho horas y preferiblemente alrededor de doce horas hasta alrededor de veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Cuando se desea un revestimiento independiente del pH, el revestimiento se diseña para lograr una liberación óptima del opioide independientemente de los cambios de pH en el fluido medioambiental, por ejemplo el tubo digestivo GI. También es posible formular composiciones que liberen una parte de la dosis en un área deseada del tubo digestivo GI, por ejemplo el estómago, y liberar el resto de la dosis en otra área del tubo digestivo GI, por ejemplo el intestino delgado.
Las formulaciones según la invención que utilizan revestimientos dependientes del pH para obtener formulaciones también pueden proporcionar un efecto de acción repetida, con lo que el fármaco sin proteger se reviste sobre el revestimiento entérico y se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el revestimiento entérico, es liberado posteriormente más abajo del tubo digestivo. Los revestimientos dependientes del pH que se pueden usar según la presente invención incluyen goma laca, acetato-ftalato de celulosa (CAP), poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácidos metacrílicos, ceína, y similares.
En ciertas realizaciones preferidas, el sustrato (por ejemplo, perla de núcleo de comprimido, partícula de matriz), que contiene la combinación de agonista de opioide/antagonista de opioide, se reviste con un material hidrófobo seleccionado de (i) una alquilcelulosa, (ii) un polímero acrílico, o (iii) sus mezclas. El revestimiento se puede aplicar en forma de una disolución o dispersión orgánica o acuosa. El revestimiento se puede aplicar para obtener una ganancia en peso de alrededor de 2 hasta alrededor de 25% del sustrato, a fin de obtener un perfil de liberación sostenida deseado. Los revestimientos derivados de dispersiones acuosas se describen, por ejemplo, con detalle en las patentes U.S. n^{os} 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al Cesionario de la presente invención.
Otros ejemplos de formulaciones de liberación sostenida y revestimientos que se pueden usar según la presente invención incluyen las patentes U.S. n^{os} 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712 del Cesionario.
Polímeros de alquilcelulosa
Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos muy adecuados para el revestimiento de las perlas según la invención. Simplemente a título de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el experto apreciará que se pueden emplear fácilmente otros polímeros de celulosa y/o de alquilcelulosa, solos o en cualquier combinación, como todo o parte de un revestimiento hidrófobo según la invención.
Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia,
Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible con el agua, y después emulsionando el mismo en agua en presencia de un tensioactivo y un estabilizante. Tras la homogeneización para generar gotitas submicrométricas, el disolvente orgánico se evapora a vacío para formar un pseudolátex. Durante la fase de fabricación no se incorpora en el pseudolátex el plastificante. De este modo, antes de usarlo como revestimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquecoat® con un plastificante adecuado, antes del uso.
Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está comercialmente disponible como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando un plastificante en la dispersión, durante el proceso de fabricación. Se prepara una masa fundida caliente de un polímero, un plastificante (sebacato de dibutilo) y un estabilizante (ácido oleico) como una mezcla homogénea, que entonces se diluye con una disolución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre sustratos.
Polímeros acrílicos
En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo que comprende el revestimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico con alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
A fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tengan propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos de amonio cuaternario a los ésteres (met)acrílicos neutros.
Ciertos polímeros de tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar revestimientos dependientes del pH, que se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, también conocidos como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® de Röhm Tech, Inc. Hay varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelve en medios ácidos. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a alrededor de pH < 5,7, y es soluble a alrededor de pH > 6. Eudragit® S no se hincha a alrededor de pH < 6,5 y es soluble a alrededor de pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH; sin embargo, las formas de dosificación revestidas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En ciertas realizaciones preferidas, el revestimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario, siendo la relación molar de grupos de amonio a los ésteres (met)acrílicos neutros que quedan 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es alrededor de 150.000. Las denominaciones de los códigos RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. Sin embargo, los revestimientos formados a partir de las mismas con hinchables y permeables en disoluciones acuosas y en fluidos digestivos.
Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada, a fin de obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tenga un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación sostenida deseables se pueden obtener, por ejemplo, a partir de un revestimiento retardante derivado de 100% de Eudragit RL, 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS, y 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Por supuesto, el experto en la técnica reconocerá que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.
En realizaciones de la presente invención en las que el revestimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del revestimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente elevada y no forma películas flexibles en condiciones de revestimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un revestimiento de liberación sostenida que contiene etilcelulosa antes de usar el mismo como material de revestimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante incluida en una disolución de revestimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, muy a menudo de alrededor de 1 a alrededor de 50 por ciento en peso del formador de película. Sin embargo, la concentración del plastificante sólo se puede determinar apropiadamente tras la experimentación cuidadosa con la disolución de revestimiento particular y con el método de aplicación.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua, tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se usen otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de etilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para potenciar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como disoluciones de lacas de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.
Se ha encontrado además que la adición de una pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesamiento, y actúa como un agente pulidor.
Cuando se usa un material de revestimiento de liberación controlada hidrófobo para revestir perlas farmacéuticas inertes, tales como perlas Nu-Pareil 18/20, que ya están revestidas con un agonista de opioide, se puede colocar después una pluralidad de las perlas de liberación controlada sólidas resultantes en una cápsula de gelatina, con el antagonista de opioide en una forma sustancialmente no liberable. La forma de dosificación proporciona una dosis de liberación controlada eficaz del agonista de opioide cuando se ingiere y se pone en contacto mediante un fluido medioambiental, por ejemplo fluido gástrico o medio de disolución.
Las formulaciones de perlas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agonista de opioide, por ejemplo cuando se ingieren y se exponen a fluidos gástricos, y después a los fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención se puede alterar, por ejemplo, variando la cantidad de sobrerrevestimiento con el material hidrófobo, alterando la manera en la que se añade el plastificante al material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con relación al material hidrófobo, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etc. También se puede modificar el perfil de disolución del producto final, por ejemplo incrementando o disminuyendo el grosor del revestimiento retardante.
Los esteroides o perlas revestidos con un agonista de opioide se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo el fármaco en agua y pulverizando después la disolución sobre un sustrato, por ejemplo perlas Nu-Pareil 18/20, usando un inserto de Wurster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes adicionales antes de revestir las perlas, a fin de ayudar a la unión del opioide a las perlas, y/o para colorear la disolución, etc. Por ejemplo, se puede añadir a la disolución un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc., con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, comercialmente disponible de Colorcon, Inc.), y la disolución se puede mezclar (por ejemplo, durante alrededor de 1 hora) antes de aplicar la misma sobre las perlas. El sustrato revestido resultante, en este ejemplo las perlas, se puede sobrerrevestir entonces opcionalmente con un agente barrera, para separar el agente terapéuticamente activo del revestimiento de liberación controlada hidrófobo. Un ejemplo de un agente barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, se puede usar cualquier formador de película conocido en la técnica. Se prefiere que el agente barrera no afecte a la velocidad de disolución del producto final.
Las perlas se pueden sobrerrevestir entonces con una dispersión acuosa del material hidrófobo. La dispersión acuosa de material hidrófobo preferiblemente incluye además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas de etilcelulosa preformuladas, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario añadir separadamente un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas preformuladas de polímeros acrílicos, tales como Eudragit®.
Las disoluciones de revestimiento de la presente invención contienen preferiblemente, además del formador de película, del plastificante, y del sistema de disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción del producto. El color se puede añadir a la disolución del agente terapéuticamente activo en lugar de, o además de, la dispersión acuosa de material hidrófobo. Por ejemplo, se puede añadir color a Aquacoat® vía el uso de dispersiones coloreadas a base de alcohol o de propilenglicol, pigmentos brillantes de aluminio molidos, y opacificantes tales como dióxido de titanio, añadiendo color con cizallamiento a la disolución polimérica soluble en agua, y usando después un cizallamiento bajo para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos coloreados, tales como pigmentos de óxido de hierro. Sin embargo, la incorporación de pigmentos puede incrementar el efecto retardante del revestimiento.
El material hidrófobo plastificado se puede aplicar sobre el sustrato que comprende el agente terapéuticamente activo pulverizando mediante el uso de cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. En un método preferido, se usa un sistema de lecho fluidizado de tipo Wurster, en el que un chorro de aire, inyectado desde la parte de abajo, fluidiza el material central y efectúa el secado mientras que se le pulveriza el revestimiento de polímero acrílico. Preferiblemente se aplica una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada del agonista de opioide y del antagonista de opioide cuando el sustrato revestido se expone a disoluciones acuosas, por ejemplo el fluido gástrico, teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la manera de incorporar el plastificante, etc. Tras revestir con el material hidrófobo, opcionalmente se aplica a las perlas un sobrerrevestimiento adicional de un formador de película, tal como Opadry®. Este sobrerrevestimiento se proporciona, si es que se proporciona, a fin de reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.
La liberación del agente terapéuticamente activo a partir de la formulación de liberación controlada de la presente invención se puede ver influenciada además, es decir, ajustada hasta una velocidad deseada, mediante adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más pasadizos a través del revestimiento. La relación de material hidrófobo a material soluble en agua está determinada, entre otros factores, por la velocidad de liberación requerida y por las características de solubilidad de los materiales seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberación, que funcionan como formadores de poros, pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del revestimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa. El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable. En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores. Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión, tales como almidón y gomas.
Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para obtener láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos de poliésteres lineales de ácido carbónico en los que los grupos carbonato vuelven a aparecer en la cadena polimérica.
Los revestimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir un medio de salida que comprende al menos un pasadizo, orificio, o similar. El pasadizo se puede formar mediante métodos tales como los descritos en las patentes U.S. n^{os} 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El pasadizo puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.
En otras realizaciones de la presente invención, la formulación de liberación controlada se logra vía una matriz que tiene un revestimiento de liberación controlada como se expone anteriormente. La presente invención también comprende comprimidos de liberación sostenida que comprenden partículas de agonista de opioide y de antagonista de opioide, en los que el agonista y el antagonista están dispersos en una matriz de liberación controlada que proporciona velocidades de disolución in vitro del agonista de opioide dentro de los intervalos preferidos, y que libera el agonista de opioide de una manera dependiente del pH o independiente del pH. Los materiales adecuados para la inclusión en una matriz de liberación controlada dependerán del método usado para formar la matriz.
Por ejemplo, una matriz, además del agonista de opioide y del antagonista de opioide, puede incluir materiales hidrófilos y/o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas. Tales matrices también pueden incluir hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digestibles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras, y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles. De estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre 1% y 80% (en peso) de al menos un material hidrófilo o hidrófobo. Cuando el material hidrófobo es un hidrocarburo, el hidrocarburo tiene preferiblemente un punto de fusión entre 25º y 90ºC. De los materiales de tipo hidrocarburo de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digestible. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral contiene hasta 60% (en peso) de al menos un polialquilenglicol como parte de la matriz de liberación controlada.
El material hidrófobo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, ceína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, o sus mezclas. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y de ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido acrílico con alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(anhídrido) de (ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrófobo se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de los anteriores. Los materiales hidrófobos preferidos son insolubles en agua, con tendencias hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferiblemente, los materiales hidrófobos útiles en la invención tienen un punto de fusión de alrededor de 30º hasta alrededor de 200ºC, preferiblemente de alrededor de 45º hasta alrededor de 90ºC. La lista no pretende ser exclusiva, y según la presente invención se puede usar cualquier material hidrófobo o material hidrófilo farmacéuticamente aceptable que sea capaz de proporcionar una liberación controlada del agonista de opioide y del antagonista de opioide.
El material hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico, o preferiblemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo pero sin limitarse a ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono-, di- y triglicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico, y materiales hidrófobos e hidrófilos que tienen cadenas principales hidrocarbonadas. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, glucocera, cera de ricino y cera de carnauba. Para los fines de la presente invención, una sustancia similar a una cera se define como cualquier material que es normalmente sólido a temperatura ambiente, y tiene un punto de fusión de alrededor de 30º hasta alrededor de 100ºC.
Los materiales hidrófobos adecuados que se pueden usar según la presente invención incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digestibles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales, y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusión entre 25º y 90ºC. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga, en ciertas realizaciones se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga digestible.
En las formulaciones de la matriz se puede incluir una combinación de dos o más materiales hidrófobos. Si se incluye un material hidrófobo adicional, se selecciona preferiblemente de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen cera de abejas, cera de carnauba, ácido esteárico y ácido estearílico. Esta lista no pretende ser exclusiva.
Un ejemplo de una matriz adecuada comprende al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, al menos un alcohol alifático de C_{12}-C_{36}, preferiblemente de C_{14}-C_{22}, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La al menos una hidroxialquilcelulosa es preferiblemente una hidroxialquil (C a C_{6})celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación estará determinada, entre otros, por la velocidad precisa de liberación de opioide requerida. El al menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. En realizaciones particularmente preferidas de la forma de dosificación oral presente, sin embargo, el al menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del al menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral estará determinada, como antes, por la velocidad precisa de liberación de opioide requerida. También dependerá de si el al menos un polialquilenglicol está presente o ausente de la forma de dosificación oral. En ausencia del al menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferiblemente entre 20% y 50% (en peso) del al menos un alcohol alifático. Cuando el al menos un polialquilenglicol está presente en la forma de dosificación oral, entonces el peso combinado del al menos un alcohol alifático y el al menos un polialquilenglicol constituye preferiblemente entre el 20% y 50% (en peso) de la dosificación total.
En una realización, la relación, por ejemplo, del al menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica al al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, en gran medida, la velocidad de liberación del opioide desde la formulación. Se prefiere una relación de la al menos una hidroxialquilcelulosa al al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol entre 1:2 y 1:4, siendo particularmente preferida una relación entre 1:3 y 1:4.
El al menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, lo cual se prefiere, polietilenglicol. El peso molecular medio numérico del al menos un polietilenglicol está preferiblemente entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000.
Otra matriz de liberación controlada adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático de C_{12} a C_{36}, y, opcionalmente, un polialquilenglicol.
En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de al menos dos materiales hidófobos.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de la granulación, colorantes, aromatizantes y agentes deslizantes, que son convencionales en la técnica farmacéutica.
A fin de facilitar la preparación de una forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida, según esta invención, se puede usar cualquier método de preparación de una formulación de matriz conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede efectuar la incorporación en la matriz, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprenden al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y el agonista de opioide/antagonista de opioide; (b) mezclando los gránulos que contienen hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifático de C_{12}-C_{36}; y (c) opcionalmente comprimiendo y dando forma a los gránulos. Preferiblemente, los gránulos se forman granulando en húmedo la hidroxialquilcelulosa/agonista de opioide/antagonista de opioide con agua. En una realización particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua añadida durante la etapa de granulación en húmedo es preferiblemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del opioide.
En aún otras realizaciones alternativas, se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (nombre comercial, FMC Corporation). En tales realizaciones, además del ingrediente activo y del agente esferonizante, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefieren hidroxialquilcelulosas inferiores solubles en agua, tales como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En tales realizaciones, el revestimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material hidrófobo tal como (a) una cera, ya sea sola o en mezcla con un alcohol graso, o (b) goma laca o ceína.
Las matrices de liberación sostenida también se pueden preparar vía técnicas de granulación en estado fundido o de extrusión en estado fundido. Generalmente, las técnicas de granulación en estado fundido implican fundir un material hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo una cera, e incorporar en él un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede ser necesario incorporar una sustancia hidrófoba adicional, por ejemplo etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrófobo de cera fundida. Los ejemplos de formulaciones de liberación sostenida, preparadas vía técnicas de granulación en estado fundido, se encuentran en la patente U.S. nº 4.861.598, cedida al Cesionario de la presente invención.
El material hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas similares a cera insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o más sustancias termoplásticas similares a cera que son menos hidrófobas que dicha una o más sustancias similares a cera insolubles en agua. A fin de lograr una liberación constante, las sustancias similares a cera individuales en la formulación deberían de ser sustancialmente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberación. Las sustancias similares a cera insolubles en agua útiles pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que es menor que alrededor de 1:5.000 (p/p).
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de la granulación, colorantes, aromatizantes y agentes deslizantes, que son convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada. Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpora múltiples partículas extruídas en estado fundido también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de la granulación, colorantes, aromatizantes y agentes deslizantes, que son convencionales en la técnica farmacéutica, en cantidades de hasta alrededor de 50% en peso del material en partículas, si se desea.
Los ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
La preparación de una matriz adecuada extruída en estado fundido según la presente invención puede incluir, por ejemplo, las etapas de amasar el agonista de opioide, el antagonista de opioide, junto con al menos un material hidrófobo, y preferiblemente el material hidrófobo adicional, para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se calienta entonces hasta una temperatura suficiente para al menos ablandar la mezcla suficientemente para extruirla. La mezcla homogénea resultante se extruye entonces en forma de hebras. El extrusado se enfría preferiblemente y se corta en múltiples partículas mediante cualquier medio conocido en la técnica. Las hebras se enfrían y se cortan en múltiples partículas. El extrusado tiene preferiblemente un diámetro de alrededor de 0,1 hasta alrededor de 5 mm, y proporciona una liberación sostenida del agonista de opioide y del antagonista durante un período de tiempo de alrededor de 8 hasta alrededor de 24 horas.
Un procedimiento opcional para preparar las extrusiones en estado fundido de la presente invención incluye meter directamente en una extrusora un material hidrófobo, el agonista y el antagonista de opioide, y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extruir la mezcla homogénea para formar de ese modo hebras; enfriar las hebras que contienen la mezcla homogénea; cortas las hebras en partículas que tienen un tamaño de alrededor de 0,1 mm hasta alrededor de 12 mm. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.
El diámetro de la abertura o puerta de salida de la extrusora también se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruídas. Además, la parte de salida de la extrusora no necesita ser redonda; puede ser oblonga, rectangular, etc. Las hebras que salen se pueden reducir a partículas usando un cortador de alambre caliente, una guillotina, etc.
El sistema de múltiples partículas extruídas en estado fundido puede estar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides o peletes, dependiendo del orificio de salida de la extrusora. Para los fines de la presente invención, las expresiones "múltiples partículas extruídas en estado fundido" y "sistema o sistemas de múltiples partículas extruídas en estado fundido" y "partículas extruídas en estado fundido" se deben referir a una pluralidad de unidades, preferiblemente en un intervalo de tamaño y/o forma similar y que contienen uno o más agentes activos y uno o más excipientes, incluyendo preferiblemente un material hidrófobo como se describe aquí. A este respecto, las múltiples partículas extruídas en estado fundido estarán en un intervalo de alrededor de 0,1 hasta alrededor de 12 mm de longitud, y tienen un diámetro de alrededor de 0,1 hasta alrededor de 5 mm. Además, se entenderá que las múltiples partículas extruídas en estado fundido pueden tener cualquier forma geométrica dentro de su intervalo de tamaños. Como alternativa, el extrusado se puede cortar simplemente en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de una etapa de esferonización.
En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan para que incluyan en una cápsula una cantidad eficaz de múltiples partículas extruídas en estado fundido. Por ejemplo, se puede colocar en una cápsula de gelatina una pluralidad de las múltiples partículas extruídas en estado fundido, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación sostenida eficaz cuando se ingiere y se pone en contacto con el fluido gástrico.
En otra realización preferida, se combina una cantidad adecuada del extrusado de múltiples partículas con las partículas de antagonista de opioide revestidas, y se comprime en un comprimido oral usando un equipo convencional formador de comprimidos, usando técnicas estándar. Las técnicas y composiciones para obtener comprimidos (prensados y moldeados), cápsulas (de gelatina duras y blandas) y tabletas también se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).
En aún otra realización preferida, el extrusado se puede conformar en comprimidos como se expone en la patente U.S. nº 4.957.681 (Klimesch, et al.), descrita con más detalle anteriormente.
Opcionalmente, los sistemas o comprimidos de múltiples partículas extruídas en estado fundido, de liberación sostenida, se pueden revestir, o la cápsula de gelatina se puede revestir adicionalmente, con un revestimiento de liberación sostenida tal como los revestimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Tales revestimientos incluyen preferiblemente una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de ganancia de peso de alrededor de 2 hasta alrededor de 30 por ciento, aunque el sobrerrevestimiento puede ser mayor, dependiendo de las propiedades físicas del compuesto analgésico de opioide particular utilizado y de la velocidad de liberación deseada, entre otras cosas.
Las formas de dosificación unitaria extruídas en estado fundido de la presente invención pueden incluir además combinaciones de múltiples partículas extruídas en estado fundido que contienen uno o más de los agentes terapéuticamente activos descritos anteriormente, antes de ser encapsuladas. Además, las formas de dosificación unitaria también pueden incluir una cantidad de un agonista de opioide de liberación inmediata, para un efecto terapéutico rápido. El agonista de opioide de liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como peletes separados dentro de una cápsula de gelatina, o se pueden revestir sobre la superficie de las múltiples partículas tras la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, revestimiento de liberación controlada, o a base de matriz). Las formas de dosificación unitaria de la presente invención también pueden contener una combinación de perlas de liberación controlada y múltiples partículas en matriz, para lograr un efecto deseado.
Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan preferiblemente de forma lenta el agonista de opioide, por ejemplo cuando se ingiere y se expone a fluidos gástricos, y después a fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruídas en estado fundido de la invención se puede alterar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con relación al material hidrófobo, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etc.
En otras realizaciones de la invención, el material extruído en estado fundido se prepara sin la inclusión del agonista de opioide y/o de las partículas de antagonista de opioide revestidas, que se añaden después al extrusado. Tales formulaciones tendrán típicamente los fármacos mezclados junto con el material de matriz extruído, y después la mezcla se comprimiría a fin de proporcionar una liberación lenta del agonista de opioide. Tales formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación es sensible a las temperaturas necesarias para reblandecer el material hidrófobo y/o el material retardante.
En ciertas realizaciones, el antagonista de opioide está presente como granulados que comprenden el antagonista de opioide disperso en una primera matriz de liberación controlada, y el agonista de opioide está presente como granulados que comprenden el agonista de opioide disperso en una segunda matriz de liberación controlada, proporcionando la primera matriz de liberación controlada una liberación controlada del antagonista de opioide, y proporcionando la segunda matriz una liberación controlada del agonista de opioide. En ciertas realizaciones preferidas, las matrices primera y segunda provocan que el agonista de opioide y el antagonista de opioide sean liberados a sustancialmente la misma velocidad. En otras realizaciones, el antagonista de opioide se prepara como granulados que comprenden el antagonista disperso en una matriz de liberación controlada, combinándose dichos granulados con el agonista de opioide y un material de liberación controlada adicional, de forma que el antagonista de opioide y el agonista de opioide se liberan preferiblemente a sustancialmente la misma velocidad.
Fármacos Adicionales
La forma de dosificación oral de la presente invención puede incluir adicionalmente, además de un agonista y un antagonista de opioide, uno o más fármacos que pueden actuar o no sinérgicamente con ellos. De este modo, en ciertas realizaciones, se puede incluir en la forma de dosificación una combinación de dos agonistas de opioides, además del antagonista de opioide. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir dos agonistas de opioides que tienen propiedades diferentes, tales como la semivida, la solubilidad, la potencia, y una combinación de cualquiera de los anteriores. En aún otras realizaciones, se incluye uno o más agonistas de opioides y también se incluye otro fármaco no opiáceo, además del antagonista de opioide. Tales fármacos no opiáceos proporcionarían preferiblemente analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno; fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAIDS"), por ejemplo ibuprofeno, quetoprofeno, etc.; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), por ejemplo un morfinano tal como dextrometorfano o dextrorfano, o cetamina; inhibidores de la ciclooxigenasa II ("inhibidores de COX-II"); y/o antagonistas del receptor de glicina.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de menores dosis del analgésico opioide, en virtud de la inclusión de un agonista no opiáceo adicional, tal como un NSAID o un inhibidor de COX-2. Mediante el uso de cantidades menores de cualquiera o de ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento eficaz del dolor en seres humanos.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, quetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosis útiles de estos fármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y engloban, por ejemplo, morfinanos tales como dextrometorpano o dextrorfano, quetamina, d-metadona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para los fines de la presente invención, se considera que la expresión "antagonista de NMDA" también engloba fármacos que bloquean una consecuencia intracelular principal de la activación del receptor de NMDA, por ejemplo un gangliósido tal como GM_{1} o GT_{1b}, una fenotiazina tal como trifluoperazina, o una naftalensulfonamida tal como N-(6-aminohexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida. En las patentes U.S. n^{os} 5.321.012 y 5.556.838 (ambas de Mayer, et al.) se afirma que ciertos fármacos inhiben el desarrollo de la tolerancia a y/o dependencia de fármacos adictivos, por ejemplo analgésicos narcóticos tales como morfina, codeína, etc., y en la patente U.S. nº 5.502.058 (Mayer, et al.) se afirma que tratan el dolor crónico. El antagonista de NMDA se puede incluir solo, o en combinación con un anestésico local tal como lidocaína, como se describe en estas patentes de Mayer, et al.
En la patente U.S. nº 5.514.680 (Weber, et al.) se describe el tratamiento de dolor crónico vía el uso de antagonistas del receptor de glicina, y la identificación de tales fármacos.
Los inhibidores de COX-2 se han dado a conocer en la técnica, y se sabe que muchas estructuras químicas producen inhibición de ciclooxigenasa-2. Los inhibidores de COX-2 se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. n^{os} 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; y 5.130.311. Ciertos inhibidores de COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), MK-966 (también conocido como Vioxx), nabumetona (profármaco de 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, o combinaciones de los mismos. Los niveles de dosificación del inhibidor de COX-2 del orden de alrededor de 0,005 mg hasta alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son terapéuticamente eficaces en combinación con un analgésico opioide. Como alternativa, se administra alrededor de 0,25 mg hasta alrededor de 7 g por paciente por día de un inhibidor de COX-2 en combinación con un analgésico opioide.
En aún otras realizaciones, se puede incluir un fármaco no opiáceo que proporcione un efecto deseado distinto de la analgesia, por ejemplo fármacos antitusivos, expectorantes, descongestionantes, antihistamínicos, anestésicos locales, y similares.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, la forma de dosificación oral de liberación controlada comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide en combinación con acetominofeno.
El acetominofeno es un fármaco analgésico/antipirético que se ha utilizado para tratar el dolor leve a moderado, tal como cefalea, neuralgia, y dolor musculoesquelético. La dosis diaria recomendada para adulto es alrededor de 325 a alrededor de 650 mg cada 4 horas, no excediendo una dosis total de 4 g en 24 horas. La dosis máxima de acetaminofeno de liberación intermedia se considera generalmente que es alrededor de 1000 mg.
Se contempla que las formulaciones de combinación y los métodos de la presente invención pueden incluir tales dosis de acetaminofeno como las expuestas anteriormente, o dosis menores por intervalo de dosificación de 4 horas. De este modo, es posible que las formulaciones de liberación controlada, preparadas según la presente invención, incluyan una dosis total de acetaminofeno mayor que la dosis de 325-650 mg, pero esa dosis se liberará en forma de liberación controlada a lo largo de un intervalo de dosificación más prolongado (por ejemplo, durante 8 horas o más).
Se contempla que la dosificación de acetaminofeno y de agonista de opioide en las formulaciones y métodos de la presente invención puedan ser similares o la misma que las dosificaciones que ya están comercialmente disponibles y que se aceptan por los médicos. El acetaminofeno está comercialmente disponible en los Estados Unidos de América en una combinación fija con agonistas de opioides, a saber, codeína, oxicodona e hidrocodona. Las dosificaciones de cápsulas orales típicas de combinaciones de acetaminofeno/codeína incluyen 325 mg de acetaminofeno y 15 mg de fosfato de codeína, 325 mg de acetaminofeno y 30 mg de fosfato de codeína, y 325 mg de acetaminofeno y 60 mg de fosfato de codeína. Los comprimidos incluyen típicamente 300 mg de acetaminofeno y 7,5 mg de fosfato de codeína, 300 mg de acetaminofeno y 15 mg de fosfato de codeína, 300 mg de acetaminofeno y 30 mg de fosfato de codeína, y 300 mg de acetaminofeno y 60 mg de fosfato de codeína.
Las cápsulas de hidrocodona/acetaminofeno están típicamente disponibles en combinaciones fijas de 5 mg de hidrocodona (como la sal de bitartrato) y 500 mg de acetaminofeno. Los comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno están típicamente disponibles en combinaciones fijas de 500 mg de acetaminofeno y 2,5 mg de bitartrato de hidrocodona, 500 mg de acetaminofeno y 5 mg de bitartrato de hidrocodona, 500 mg de acetaminofeno y 7,5 mg de hidrocodona, 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 ó 750 mg de acetaminofeno, y 10 mg de bitartrato de hidrocodona y 500, 650, 660 mg de acetaminofeno. Las cápsulas y comprimidos oblongos de oxicodona/acetaminofeno están disponibles en combinación fija de 5 mg de oxicodona (como la sal de hidrocloruro) y 500 mg de acetaminofeno, y en comprimidos como 5 mg de hidrocloruro de oxicodona y 325 mg de acetaminofeno.
Las combinaciones fijas descritas anteriormente sólo tienen fines informativos y no pretenden limitar las posibles cantidades relativas de opioide y de acetaminofeno contenidas en las formulaciones englobadas en la presente invención. Como se describe aquí, y según la presente invención, se contempla que en ciertas realizaciones las combinaciones de agonista de opioide/antagonista de opioide/acetaminofeno englobadas aquí tendrán dosificaciones mayores o menores del agonista de opioide o del acetaminofeno, y que la relación de agonista de opioide a acetaminofeno variará basándose en el agonista de opioide y el antagonista de opioide particulares escogidos para una formulación y la cantidad de antagonista de opioide incluida en ella, entre otras cosas.
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En ciertas realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral comprende un agonista de opioide (hidrocodona u oxicodona), un antagonista de opioide (naltrexona, naloxona y nalmefeno) y acetaminofeno.
En aún otras realizaciones, se puede incluir un fármaco no opiáceo que proporcione un efecto deseado distinto de la analgesia, por ejemplo fármacos antitusivos, expectorantes, descongestionantes, antihistamínicos, anestésicos locales, y similares.
Descripción detallada de ciertas realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención. No se deben de interpretar como limitantes de las reivindicaciones de ninguna de las maneras.
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Ejemplo 1 de referencia
Perlas de Morfina/Naltrexona de Liberación Controlada
El objetivo de este Ejemplo es preparar una perla de naltrexona (antagonista) de liberación controlada para incorporarla en productos de opioides (agonista) de liberación controlada.
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Cápsula de Liberación Controlada (CR) de Morfina/Naltrexona
Se desarrolló una perla de liberación controlada de naltrexona (NXCR), que se puede incorporar en cápsulas de gelatina duras que contienen otras perlas de liberación controlada de opioides. Se formularon perlas de liberación controlada de sulfato de morfina (MSCR) como un ejemplo a mezclar con las perlas de NXCR, y la mezcla se encapsuló.
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Fórmula IA
Perlas de NXCR
2
3 
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Procedimiento de Fabricación de las Perlas (perlas de NXCR)
1.
Disolver naltrexona HCl y plasdona en agua. Pulverizar la disolución del fármaco sobre las perlas con forma de gragea en un revestidor de lecho fluidizado con inserto de Wurster. Pulverizar la disolución de Opadry Clear como un revestimiento de cierre hermético.
2.
Pulverizar Opadry Clear sobre las perlas cargadas con el fármaco como un revestimiento de cierre hermético en el revestidor de lecho fluidizado.
3.
Dispersar Eudragit RS30D, citrato de tributilo, Tween 80 y talco en agua. Pulverizar la dispersión sobre las perlas en el revestidor de lecho fluidizado.
4.
Disolver Opadry Clear en agua. Pulverizar la disolución sobre las perlas en el revestidor de lecho fluidizado.
5.
Curar las perlas a 60ºC durante 24 horas.
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Método de Disolución
1.
Aparato - USP tipo II (paleta), 50 rpm a 37ºC.
2.
Tiempo de muestreo - 1, 2, 4, 12, 24 y 36 horas.
3.
Medio - 900 ml de tampón de fosfato pH 6,5.
4.
Método analítico - cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
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Resultados y Discusión
Se encontró que las perlas de NXCR tienen los siguientes resultados de disolución:
4
Los resultados de disolución muestran que la velocidad de liberación del fármaco de naltrexona podría ser adecuada para una dosificación cada 24 horas.
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Fórmula 1B
Formulación para las Perlas de Morfina - Perlas de MSCR
5 
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Procedimiento de Fabricación (perlas de MSCR)
1.
Dispersar povidona y Eudragit RS30D en agua. Amasar el sulfato de morfina y la lactosa.
2.
Cargar las perlas en el procesador rotor. Pulverizar la mezcla en polvo del fármaco y la disolución del aglutinante sobre las perlas.
3.
Revestir con una película las perlas anteriores en el procesador rotor.
4.
Dispersar Eudragit RS30D, RL30D, citrato de trietilo, talco y citrato de trietilo en agua. Revestir las perlas anteriores en un revestidor de lecho fluidizado con el inserto de Wurster.
5.
Curar las perlas.
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Método de Disolución
1.
Aparato - USP tipo II (paleta), 100 rpm a 37ºC.
2.
Tiempo de muestreo - 1, 2, 4, 12, 24 y 36 horas.
3.
Medio - 700 ml de SGF durante los primeros 55 minutos, después se convierte en 900 ml de SIF.
4.
Método analítico - cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
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Resultados y Discusión
Se encontró que las perlas de MSCR tienen los siguientes resultados de disolución:
7
Los resultados de disolución muestran que la velocidad de liberación del fármaco de sulfato de morfina podría ser adecuada para la dosificación cada 24 horas
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Ejemplo 1C Cápsula de CR de Morfina/CR de Naltrexona
8 
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Procedimiento de Fabricación (cápsula de MSCR/NXCR)
Introdúzcanse 112,675 mg de las perlas de MSCR (Ejemplo 1B) y 140 mg de las perlas de CR de naltrexona (Ejemplo 1A) en una cápsula de tamaño adecuado.
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Ejemplo 2 de referencia
Cápsula de CR de Hidromorfona/Naltrexona
Se desarrollaron peletes de liberación controlada de naltrexona, que se pueden incorporar en cápsulas de gelatina duras que contienen otros peletes de liberación controlada de opioide. Los peletes de liberación controlada de hidromorfona HCl (HHCR) se formulan como un ejemplo para ser mezclados con peletes de CR de naltrexona, y la mezcla se encapsula.
\newpage
Fórmula 2A
Peletes de CR de Naltrexona HCl
9 
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Procedimiento
1.
Amasar naltrexona HCl, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, y ácido esteárico en una amasadora de tambores gemelos.
2.
Alimentar de forma continua en una extrusora de doble tornillo el material amasado, y recoger las hebras resultantes en una cinta transportadora.
3.
Permitir que las hebras se enfríen en una cinta transportadora.
4.
Cortar en peletes las hebras enfriadas, usando un aparato para formar peletes.
5.
Tamizar los peletes y recoger la porción de tamiz deseado.
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Método de Disolución
1.
Aparato - USP tipo I (cesto), 75 rpm a 37ºC.
2.
Tiempo de toma de muestras: 1, 2, 4, 8, 12
3.
Medio: 700 ml de SGF durante 1 hora; 900 ml de SIF después.
4.
Método analítico: cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
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Resultados
10 
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Fórmula 2B
Peletes de CR de Hidromorfona HCl
11
Procedimiento
1.
Hacer pasar los copos de alcohol estearílico a través de un molino de impactos.
2.
Amasar la hidromorfona HCl, Eudragit, la etilcelulosa, y el alcohol estearílico molido, en una amasadora de tambores gemelos.
3.
Alimentar de forma continua en una extrusora de doble tornillo el material amasado, y recoger sobre una cinta transportadora las hebras resultantes.
4.
Permitir que las hebras se enfríen en una cinta transportadora.
5.
Cortar en peletes las hebras enfriadas, usando un aparato formador de peletes.
6.
Tamizar los peletes y recoger la porción de tamiz deseado.
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Método de Disolución
1.
Aparato - USP tipo I (cesto), 100 rpm a 37ºC.
2.
Tiempo de toma de muestras: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24
3.
Medio: 900 ml de (USP) SIF + 3 g de NaCl/l.
4.
Método analítico: cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
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Resultados 
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12 
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Fórmula 2C
Cápsula de CR de Hidromorfona HCl/CR de Naltrexona 
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13 
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Procedimiento
1.
Introdúzcanse 120,0 mg de peletes de CR de hidromorfona HCl (Ejemplo 3B) y 120 mg de peletes de CR de naltrexona HCl (Ejemplo 3A) en una cápsula de tamaño adecuado.
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Ejemplo 3 de referencia
Granulado de CR de Agonista/Antagonista de Opioide (Comprimido)
Se preparan comprimidos de liberación controlada que contienen un agonista de opioide (oxicodona HCl) y un antagonista de opioide (naltrexona HCl) en los que ambos fármacos están presentes como granulados, comprendiendo los granulados el agonista de opioide y el antagonista dispersos en una matriz de liberación controlada. Los granulados se combinan con cera fundida (alcohol estearílico) para producir granulados encerados, que entonces se muelen y se mezclan con otros excipientes, y se comprimen en comprimidos.
14 
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Procedimiento
1. Preparación de la disolución
plastificar el Eudragit con triacetina, mezclando. Disolver naltrexona HCl en la disolución plastificada.
2. Granulación
colocar oxicodona HCl, lactosa secada por pulverización, y povidona en un granulador de lecho fluidizado, y aplicar la disolución anterior.
3. Molienda
hacer pasar la granulación a través de un molino impulsor giratorio.
4. Secado
secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado alto.
5. Adición de la cera
fundir alcohol estearílico y aplicar la cera a la granulación anterior, añadiendo sobre la granulación el alcohol estearílico fundido, mientras se mezcla.
6. Enfriamiento
enfriar en una secadora de lecho fluidizado la granulación con la cera.
7. Molienda
hacer pasar a través de un molino impulsor giratorio la granulación con la cera enfriada.
8. Amasado
amasar la granulación con la cera molida, el talco y el estearato de magnesio.
9. Compresión
comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
10. Revestimiento
preparar una disolución de revestimiento de película dispersando el Opadry en agua pura, y aplicándolo sobre los núcleos de los comprimidos.
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Ejemplo 4 de referencia
Granulado de CR de Agonista/Antagonista de Opioide (Comprimido)
Se prepararon comprimidos de liberación controlada que contienen un agonista de opioide (sulfato de morfina) y un antagonista de opioide (naltrexona HCl). Los comprimidos de liberación controlada comprenden granulados que comprenden el agonista de opioide y el antagonista dispersos en una matriz de liberación controlada. Los granulados se combinan con cera fundida (alcohol cetoestearílico) para producir granulados con cera, que entonces se muelen y se mezclan con otros excipientes, y se comprimen en comprimidos.
15 
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Procedimiento
1. Preparación de la disolución
disolver naltrexona HCl en agua pura mezclando.
2. Granulación
colocar sulfato de morfina, lactosa secada por pulverización e hidroxietilcelulosa en una mezcladora, y granular con la disolución de naltrexona HCl anterior.
3. Secado
secar la granulación anterior en una secadora de lecho fluidizado.
4. Molienda
hacer pasar la granulación a través de un molino.
5. Secado
secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado.
6. Adición de la cera
fundir alcohol cetoestearílico y añadir la cera a la granulación anterior, añadiendo sobre la granulación, mientras se mezcla, el alcohol cetoestearílico fundido.
7. Enfriamiento
enfriar en una secadora de lecho fluidizado la granulación a la que se le ha añadido la cera.
8. Molienda
hacer pasar a través de un molino la granulación enfriada a la que se le ha añadido la cera.
9. Amasado
amasar la granulación molida a la que se le ha añadido la cera, el talco y el estearato de magnesio.
10. Compresión
comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
11. Revestimiento
preparar una disolución de revestimiento de película dispersando Opadry en agua pura, y aplicándolo sobre los núcleos de los comprimidos.
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Ejemplo 5 de referencia
Extrusado de CR Comprimido de Agonista/Antagonista de Opioide
Se preparan cápsulas de liberación controlada que contienen un agonista de opioide (hidromorfona HCl) y un antagonista de opioide (naltrexona). Los peletes extruídos que contienen el fármaco se preparan combinando una cera con etilcelulosa y Eudragit, y alimentando la mezcla en una extrusora de doble tornillo. Después, los peletes se rellenan en cápsulas de gelatina duras.
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Fórmula
17 
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Procedimiento
1. Molienda
hacer pasar copos de alcohol estearílico a través de un molino de impactos.
2. Amasado
mezclar hidromorfona HCl, Eudragit, etilcelulosa, alcohol estearílico molido, y naltrexona HCl en una mezcladora de tambores gemelos.
3. Extrusión
alimentar continuamente en una extrusora de doble tornillo el material amasado, y recoger en una cinta transportadora las hebras resultantes.
4. Enfriamiento
permitir que las hebras se enfríen en una cinta transportadora.
5. Formación de peletes
cortar las hebras enfriadas en peletes usando un aparato formador de peletes.
6. Tamizado
tamizar los peletes y recoger la parte de tamiz deseada.
7. Encapsulamiento
Introducir los peletes extruídos en cápsulas de gelatina duras, a 120 mg.
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Ejemplo 6 de referencia
Extrusado de CR Comprimido de Agonista/Antagonista de Opioide
Se preparan comprimidos de liberación controlada que contienen un agonista de opioide (bitartrato de hidrocodona) y un antagonista de opioide (naltrexona HCl). Los comprimidos contienen los fármacos en forma de peletes extruídos.
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Fórmula
18 
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Procedimiento
1. Molienda
hacer pasar los copos de alcohol estearílico a través de un molino oscilante.
2. Amasado
mezclar el bitartrato de hidrocodona, naloxona HCl, el alcohol estearílico molido, fosfato dicálcico anhidro, celulosa microcristalina, y behenato de glicerilo, en una mezcladora de tambores gemelos.
3. Extrusión
alimentar de forma continua en una extrusora de doble tornillo el material amasado, y recoger el material calentado resultante en una cinta transportadora.
4. Enfriamiento
permitir que el extrusado se enfríe en la cinta transportadora.
5. Molienda
moler el extrusado enfriado, usando un molino oscilante.
6. Amasado
amasar el extrusado molido y estearato de magnesio.
7. Compresión
comprimir la granulación resultante, usando una prensa para comprimidos.
8. Revestimiento
preparar una disolución de revestimiento de película dispersando Opadry en agua pura y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
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Ejemplo 7 de referencia
Agonista/Antagonista de Opioide de CR Comprimido (Liberación Modificada)
Se preparan comprimidos de liberación controlada que contienen un agonista de opioide (sulfato de morfina) y un antagonista de opioide (naltrexona HCl). En este Ejemplo, el antagonista de opioide se trató con un vehículo de liberación controlada (Eudragit RS 30D), para modificar su velocidad de liberación antes de que se combine con el agonista de opioide y se formule en un comprimido de liberación controlada.
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Fórmula
20 
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Procedimiento
1. Preparación de la disolución
plastificar el Eudragit mezclándolo con triacetina.
2. Pregranulación
pregranular la naltrexona HCl en una granuladora de lecho fluidizado aplicando la disolución anterior.
3. Granulación
colocar la granulación de naltrexona HCl (procedente de lo anterior), sulfato de morfina, lactosa secada por pulverización, e hidroxietilcelulosa, en una mezcladora, y granular con agua pura.
4. Secado
secar la granulación anterior en una secadora de lecho fluidizado.
5. Molienda
hacer pasar la granulación a través de un molino.
6. Secado
secar la granulación si el contenido de humedad es demasiado elevado.
7. Adición de la cera
fundir el alcohol cetoestearílico y añadir la cera a la granulación anterior, añadiendo el alcohol cetoestearílico fundido sobre la granulación mientras se mezcla.
8. Enfriamiento
enfriar en una secadora de lecho fluidizado la granulación a la que se le ha añadido la cera.
9. Molienda
hacer pasar a través de un molino la granulación enfriada a la que se le ha añadido la cera.
10. Amasado
amasar la granulación molida a la que se le ha añadido la cera, el talco y estearato de magnesio.
11. Compresión
comprimir la granulación resultante usando una prensa para comprimidos.
12. Revestimiento
preparar una disolución de revestimiento de película dispersando Opadry en agua pura y aplicándolo a los núcleos de los comprimidos.
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Ejemplo 8 Sistema de Suministro Transdérmico
Se preparó un parche transdérmico de acuerdo con la descripción del documento WO 96/19975 para el Ejemplo 1 allí, según lo siguiente, con la modificación de que se incluye una cantidad obligatoria de naltrexona: se homogeneizaron 1,139 g de una disolución al 47,83% en peso de poliacrilato que contiene copolímeros de acrilato que forman redes por sí mismos y que contienen acrilatos de 2-etilhexilo, acetatos de vinilo, ácido acrílico (agente disolvente:acetato de etilo:heptano:isopropanol:acetilacetonato en la relación 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo y 100 g de base de buprenorfina y 1 g de naltrexona. La mezcla se agitó durante alrededor de 2 horas y después se examinó visualmente para determinar si todas las sustancias sólidas se habían disuelto. Se ha de controlar la pérdida por evaporación mediante el método de volver a pesar y, si es necesario, completar el disolvente con la ayuda de acetato de etilo. Después, la mezcla se coloca en una lámina de poliéster transparente, de 420 mm de ancho, puesto que el peso superficial de la capa seca de pasta es 80 g por m^{2}. La lámina de poliéster que se puede disolver nuevamente con un tratamiento de silicona sirve como capa protectora. El disolvente se elimina secando con aire caliente, que es conducido sobre una fila de humedad. Con este tratamiento calefactor no sólo se evapora el disolvente sino que también se funde el ácido levulínico. Después, la película sellante se cubre con una lámina de poliéster 15.mu.ab. Se corta una superficie de alrededor de 16 cm^{2} con la ayuda de una herramienta cortante apropiada, y los ribetes que se dejan entre los sistemas individuales se eliminan.
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Ejemplo 9
La formulación utilizada para el Ejemplo 8 es sustancialmente la misma que la descrita en el Ejemplo 3 del documento WO 96/19975, que se prepara según el Ejemplo 8 y que se afirma allí que incluye 10% de buprenorfina (con una cantidad proporcional de naltrexona como se expone en el Ejemplo anterior), 10% de ácido levulínico, 10% de polivinilpirrolidona, 10% de oleato de oleílo, y comprendiendo el resto poliacrilato. A fin de lograr la velocidad de suministro nominal de 25 ug/h esperada para la formulación del Ejemplo 1, el total de buprenorfina incluida en el parche transdérmico es alrededor de 10 mg, el área superficial activa es alrededor de 12,5 cm^{2}, y el tamaño del parche puede ser, por ejemplo, alrededor de 30,6 cm^{2}.
El régimen de dosificación fue un (1) parche que contiene 10 mg de base de buprenorfina y 0,1 mg de naltrexona/depósito de parche, aplicado a la piel del sujeto y mantenido en contacto con la piel durante un período de tiempo de siete (7) días.
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Ejemplo 10 Dispositivo transdérmico
Los siguientes ingredientes se usan para obtener los discos de matriz polimérica que contienen el fármaco: agente activo, 10 partes (que consiste en hidromorfona y naltrexona en una relación 10:1); fluido médico de polisiloxano DC-360 (20 cps), 10 partes; elastómero de silicona 382 (grado médico), 80 partes; catalizador M, 20 gotas por 100 g de la mezcla.
El agente activo se dispersa a conciencia en 80 partes del elastómero Silastic 382 de grado médico, usando una mezcladora de torque elevado (vendida por Cole-Parmer Company) a alrededor de 1000 rpm.
Con agitación continua, se añaden a la mezcla microdispersa de agente activo-elastómero 20 partes de DC-360 (fluido médico de silicona) y 20 gotas (por cada 100 g de la mezcla) de un agente de reticulación, denominado como catalizador M, que es octanoato estannoso. Después de cada adición a la mezcla, el material se mezcla a conciencia, y la mezcla dispersa se coloca a vacío para eliminar el aire atrapado.
La dispersión de agente activo-polidimetilsiloxano se coloca en un dispositivo y se reticula a una temperatura elevada (25 grados-100 grados C) para formar una lámina polimérica medicada, reticulada, que tiene un grosor de 0,2-3 mm.
La lámina polimérica medicada se retira del dispositivo y se corta en discos circulares de alrededor de 3-20 cm^{2}. Los discos se pegan a una capa soporte de película de poliéster termosellable, que se lamina a un papel de aluminio. Este laminado es vendido por 3M Company como Scotchpak 1006. Los discos medicados se pegan usando una disolución de polímero adhesivo, que es un polímero adhesivo de silicona vendido por Dow Corning como DC-355. Como alternativa, los discos se pueden formar directamente sobre la capa soporte.
La película adhesiva potenciadora de la permeación de la piel se obtiene usando los siguientes ingredientes: potenciador de la permeación de la piel, 6,5 partes; acetona, 30 partes; y disolución de polímero adhesivo, 100 partes. La capa adhesiva potenciadora de la permeación de la piel se obtienen disolviendo las 6,5 partes en peso de un potenciador de la permeación de la piel en 30 partes de acetona. La disolución acetónica se añade entonces a 100 partes de una disolución adhesiva de silicona, vendida por Dow-Corning con el nombre DC-355.
La mezcla se mezcla a conciencia para formar una mezcla homogénea del potenciador de la permeación de la piel y del polímero adhesivo, la cual se aplica a una tira de un forro de liberación que se siliconiza, o a una película de poliéster revestida con teflón, para permitir la retirada fácil del forro de liberación justo antes de la aplicación de la unidad de dosificación final en forma de disco de matriz polimérica al sujeto a tratar transdérmicamente. La mezcla adhesiva se aplica a un grosor controlado. La capa formada tiene un grosor de alrededor de 50-200 micrómetros. La capa se seca completamente a vacío para eliminar la materia volátil.
La capa de potenciador de la permeación de la piel-polímero adhesivo, con el forro de liberación, se aplica a presión constante sobre el disco de matriz polimérica que contiene el agente activo, con la capa soporte pegada, para proporcionar una tira firmemente adherida de una estructura de cuatro capas, según lo siguiente:
1.
Capa soporte
2.
Capa de matriz polimérica que contiene el agente activo
3.
Capa de potenciador de la permeación de la piel-adhesivo
4.
Capa de película de liberación que se puede retirar fácilmente para permitir la aplicación a la piel del sujeto para que reciba transdérmicamente el agente activo.
Mediante el uso de un cortador apropiado, la tira se corta para proporcionar las unidades de dosificación de matriz polimérica transdérmicas que tienen forma circular y un área de alrededor de 10 cm^{2}.
Las unidades de dosificación anteriores con forma de disco de matriz polimérica se obtienen usando los siguientes potenciadores de la permeación de la piel: 1-dodecilazacicloheptan-2-ona (vendida con la marca Azone), miristato de propilo y oleato de propilo.
La absorción transdérmica del agente activo a partir de las unidades de dosificación de matriz polimérica de esta invención se evalúa usando una muestra de piel procedente de un ratón (sin pelo) o un cadáver humano, siguiendo el procedimiento descrito por P. R. Keshary e Y. W. Chien, en Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984).
\newpage
Ejemplo 11 de referencia
Sistema de suministro mucosal oral
Se preparan parches mucosales orales mezclando homogéneamente base libre de buprenorfina y naltrexona (8%, en una relación 20:1), Carbopol 934 (52%), poliisobutileno (35%) y poliisopreno (5%, p/p), vía un molino de dos rodillos, y comprimiendo después la mezcla hasta el grosor apropiado. Se aplica un soporte de tipo membrana (etilcelulosa) a un lado del material comprimido, y después se taladran del material discos circulares (0,5 cm^{2}). El soporte se incluye a fin de retrasar la liberación del fármaco desde un lado del disco, y para prohibir la adhesión a los tejidos del lado opuesto. Cada disco flexible, blando, tiene un grosor de aproximadamente 0,6 mm, y contiene aproximadamente 3 mg de buprenorfina y una cantidad apropiada de naltrexona. Los parches son adecuados para la aplicación a las encías y a los labios.
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Ejemplos 12-14
Supositorios de referencia
Se evaluaron la morfina y la naltrexona en el sistema de liberación controlada de la invención.
Las siguientes formulaciones de tres supositorios, expuestas en la Tabla 1, demuestran el principio de la invención con respecto a un supositorio de liberación controlada:
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TABLA 1
22 
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Novata-B es una mezcla de mono-, di- y triglicéridos a base de ácidos grasos naturales saturados, de longitudes de cadena de C_{12} a C_{18}, con un intervalo específico de fusión (33,4 grados C-25,5 grados C).
Los supositorios se prepararon según el siguiente método: se hicieron pasar a través de un tamiz #200, individualmente, polvo de sulfato de morfina, polvo de naltrexona HCl, alginato de sodio y fosfato de calcio. Los tres polvos se mezclaron íntimamente en un aparato de mezclamiento adecuado. Novata B se fundió en una cazuela de acero inoxidable, manteniendo la temperatura por debajo de 60 grados C.
Después, el polvo mezclado se añadió a la cera completamente fundida (alrededor de 50 grados C), con agitación constante. La temperatura se enfrió entonces lentamente hasta 40 grados C, y se mantuvo constante a esa temperatura. La suspensión uniforme se transfirió entonces a una cazuela de llenado automatizado de supositorios, y se agitó continuamente a 38 grados C.
Después de que se determinó el peso del relleno, los moldes del supositorio se rellenaron a una temperatura de alrededor de 37 grados C (por ejemplo, entre 36 grados-38 grados C) hasta el peso de llenado sugerido. Los supositorios se dejaron enfriar, y después se cerraron herméticamente.
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Ejemplos 15-19 de referencia
Composiciones para administración nasal
En los Ejemplos 15-19, las formulaciones ejemplificadas en la patente U.S. nº 5.629.011 se modifican a fin de incluir un antagonista de opioide, de acuerdo con la presente invención.
En el Ejemplo 15, se prepara una formulación en polvo bioadhesiva de morfina-6-glucurónido y naltrexona, usando microesferas de almidón reticulado. Las microesferas se preparan mediante el método descrito en el documento EP 223302. Un tamaño preferido de las microesferas es 1-100 \mum. La formulación se puede preparar disolviendo 75 mg del agonista y una cantidad suficiente de naltrexona en 30 ml de agua, y mezclando con 1 g de microesferas de almidón. El producto se liofiliza para producir un polvo que fluye libremente. El polvo se puede administrar a la cavidad nasal usando un dispositivo insuflador.
En el Ejemplo 16, se prepara el sistema de microesferas bioadhesivo descrito en el Ejemplo 15, pero además se emplea un agente potenciador de la absorción. Un material preferido es lisofosfatidilglicerol (LPG). Se añaden 100 mg de LPG a la suspensión del metabolito de morfina y de las microesferas.
En el Ejemplo 17, se prepara una formulación líquida con un agente potenciador de la absorción añadido, según lo siguiente: se disuelven 150 mg de morfina-6-glucurónido y una cantidad suficiente de naltrexona en 10 ml de una disolución al 0,5% de quitosán de grado de viscosidad medio (80% de grado de desacetilación, Protan Limited). Se añade el material ciclodextrínico sustituido, dimetil-beta-ciclodextrina (Sigma Chemical Comp.), para proporcionar una concentración de 5%. La formulación líquida se puede administrar usando un dispositivo de pulverización de bomba convencional.
En el Ejemplo 18, se prepara la formulación descrita en el Ejemplo 17, pero se añade alfa-ciclodextrina (Sigma Chemical Co.) en lugar de dimetil-beta-ciclodextrina, a la misma concentración de 50 mg/ml.
En el Ejemplo 19, se prepara la formulación de microesferas descrita en el Ejemplo 16, pero en lugar del agente potenciador se emplea un agente quelante en forma de EDTA. Se añaden 50 mg de EDTA a la suspensión de metabolito de morfina y de las microesferas. El producto se liofiliza como se detalla en el Ejemplo 15.
Ejemplo 20 de referencia
Microesferas para inyección
En el Ejemplo 20, se preparan microesferas de buprenorfina/naltrexona disolviendo los agentes y el polímero en acetato de etilo. El polímero es poli[ácido (D,L)-láctico-co-glicólico] 50:50, que tiene una composición en porcentaje en moles de 50% de lactida y 50% de glicolida. Esta fase dispersa se añade entonces a una disolución de poli(alcohol vinílico) (PVA) en agua (la fase continua), con agitación. La emulsión resultante se monitoriza para determinar el tamaño de las gotitas, que a su vez se controla mediante la velocidad de agitación. La emulsión se añade entonces a agua, para extraer el disolvente y endurecer las microesferas. La mezcla se filtra entonces, y las microesferas se secan a vacío a temperatura ambiente. Después, la fracción de tamaño de partículas deseada se recoge por tamización. Las microesferas se suspenden entonces en un medio adecuado para inyección, tal como agua.
Conclusión
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con respecto a ciertos ejemplos, las realizaciones presentadas en estos ejemplos son meramente ilustrativas de diversos aspectos de la invención. En particular, los Ejemplos anteriores pretenden proporcionar una guía para los expertos en la técnica en cuanto a la fabricación de formas de dosificación de liberación controlada que se comportan según la presente invención. El experto en la técnica apreciará que estas formas de dosificación no se han ensayado in vivo para asegurar que se logran los efectos requeridos de la invención, a saber, que la cantidad del antagonista de opioide incluido y suministrado desde la forma de dosificación de liberación controlada durante el intervalo de dosificación pretendido es de hecho eficaz para potenciar la potencia analgésica del agonista de opioide y atenuar los efectos de antianalgesia, hiperalgesia, hiperexcitabilidad, dependencia física y/o tolerancia del agonista de opioide, o para potenciar la potencia analgésica del agonista de opioide hasta el grado en que se puede suministrar una cantidad subanalgésica del agonista de opioide a partir de la forma de dosificación de liberación controlada durante el intervalo de dosificación. Sin embargo, basándose en los datos contenidos en las patentes U.S. n^{os} 5.512.578; 5.472.943; 5.580.876; y 5.767.125, todas ellas de Crain et al. ("las patentes de Crain"), el experto en la técnica, utilizando la información contenida aquí, sería capaz de ajustar la dosificación del antagonista de opioide contenido en la forma de dosificación y su velocidad de liberación sin una experimentación excesiva, para lograr los requisitos de las reivindicaciones anejas. Además, el experto en la técnica, utilizando la información contenida aquí, reconocerá que la dosis de agonista de opioide incluido en los ejemplos expuestos aquí se considera generalmente como "dosis analgésicas", y que la dosis de agonista de opioide se puede ajustar a la baja para compensar la potenciación de la potencia analgésica proporcionada por el suministro concurrente del antagonista de opioide.
Se pueden realizar muchas modificaciones obvias a los ejemplos ilustrados, y se considera que tales modificaciones están dentro del alcance de la presente invención.

Claims (10)

1. Un sistema de suministro transdérmico para un analgésico opioide, que comprende un agonista de opioide y un antagonista de opioide contenidos en un depósito o matriz y que es capaz de suministrarlos desde el sistema de manera controlada, de forma que, cuando el sistema se aplica a la piel de un paciente humano, el agonista de opioide y el antagonista de opioide son liberados a velocidades sustancialmente proporcionales, el agonista de opioide se suministra a una velocidad de liberación relativa media eficaz para proporcionar analgesia al paciente durante al menos 3 días, y el antagonista de opioide se suministra a una velocidad de liberación relativa media suficiente para reducir un efecto secundario asociado con el agonista de opioide, seleccionándose dicho antagonista del grupo que consiste en naloxona, naltrexona, ciclazocina, levalorfano, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, en el que dicho antagonista de opioide comprende naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, en el que dicho antagonista de opioide comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, en el que dicho agonista de opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de opioide comprende fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de opioide comprende buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de opioide comprende morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de opioide comprende hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 4, en el que dicho agonista de opioide comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. El sistema de suministro transdérmico de la reivindicación 1, en el que el antagonista de opioide se trata para modificar su velocidad de liberación antes de que se combine con el agonista de opioide, de forma que, cuando el agonista de opioide y el antagonista tratado se combinan en el sistema de suministro transdérmico, el agonista y el antagonista de opioide se liberan desde el sistema a una velocidad sustancialmente proporcional.
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