JP3301024B2 - グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 - Google Patents

グリシンレセプター拮抗物質及びその用途

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、合衆国政府の援助によりなされた。従っ
て、合衆国政府は発明に一定の権利を有する。
関連出願の相互参照 これは、1992年６月22日に出願された合衆国出願番号
07/903,080の一部継続である、1992年12月22日に出願さ
れた合衆国出願番号07/995,167の一部継続であり、これ
らの各内容を全て引用して明細書記載の一部とする。
発明の分野 本発明は薬化学の分野にある。本発明はグリシン結合
部位に高親和性を有し、PCP副作用がなく、そして高濃
度で血液・脳関門を通過する化合物に関する。特に本発
明は、新規な1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
類並びに虚血、ニューロン変性に関連する病理生理学的
症状、痙攣、慢性不安疼痛を処置又は予防するための、
及び麻酔を誘導するためのそれらの用途に関する。発明
は又、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類の特
定の高可溶性アンモニウム塩類に関する。
発明の背景 グルタメートは脳での主な興奮性神経伝達物質である
と考えられている。CNSにグルタメートレセプター類の
三つの主要サブタイプがある。通常、カイネート、AMPA
及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（NMDA）
レセプター類として引用される（ワトキンス及びオルバ
ーマン、トレンス・イン・ニューロサイエンス7:265−2
72（1987））。NMDAレセプター類は、脳のほとんど全て
のニューロン膜に見出される。NMDAレセプター類は、そ
れらがグルタメート又はアスパラギン酸エステルにより
（非選択性、内因性拮抗物質）或はNMDAにより（選択
性、全身性拮抗物質）活性化されると、Na+、K+及びCa
++を通過させるリガンドゲートカチオンチャンネルであ
る（ウォング及びケンプ、アン・レブ・ファルマコル・
トキシコル31:401−424（1991））。
グルタメートだけではNMDAレセプターを活性化できな
い。グルタメートにより活性化されるために、NMDAレセ
プタチャンネルが、レセプター蛋白のグルタメート/NMD
A結合部位から離れている特異的高親和性グリシン結合
部位でグリシンとまず結合しなければならない（ジョン
ソン及びアスカー、ネイチャー325:329−331（198
7））。従って、グリシンはNMDAレセプター／チャンネ
ルコンプレックスの必須共アゴニストである（ケンプ
等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ィ・オブ・サイエンシズUSA 85:6546−6550（198
8））。
グルタメート/NMDA及びグリシンに対する結合部位の
外に、NMDAは多くの他の機能的に重要な結合部位を保持
する。これらは、Mg++、Zn++、ポリアミン類、アラキド
ン酸及びフェンシクリジン（PCP）に関する結合部位を
含む（レイノルズ及びミラー、アドブ・イン・ファルマ
コル、21:101−126（1990）：ミラー,B等、ネイチャー3
55:722−725（1992））。PCP結合部位−−現在、通常PC
Pレセプターといわれる−−は、NMDAレセプター／チャ
ンネルコンプレックスのイオノファの細孔内部に位置す
る（ウォング,E.H.F.等、プロシーディングス・オブ・
ナショナル・アカデミィ・オブ・サイエンシズUSA83:71
04−7018（1986）；ヒュートナー及びビーン、プロシー
ディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サ
イエンシズUSA85:1307−1311（1988）；マクドナルド,
J.F.等、ニューロフィジオロジィ58:251−266（198
7））。PCPがPCPレセプターに接近するために、チャン
ネルはまず、グルタメート及びグリシンにより開かれな
ければならない。グルタメート及びグリシンの不存在で
は、幾つかの研究はグルタメート及びグリシンの不存在
でも少量のPCP結合が起きることを示唆しているけれど
も、PCPはPCPレセプターに結合できない（シーカー及び
ズキン、ブレイン・リサーチ、556:280−284（199
1））。PCPがPCPレセプターに結合すると、それは開い
たチャンネルを通るイオン流をブロックする。従ってPC
Pは、開放チャンネルグロッカー及びNMDAレセプター／
チャンネルコンプレックスでの非競合グルタメート拮抗
物質である。
PCPレセプターに結合するほとんどの有効且つ選択薬
物の一つは抗痙攣剤薬物MK801である。本薬物はPCPレセ
プターに約3nMのKdを有する（ウォング,E.H.F.等、プロ
シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ
・サイエンシズUSA83:7104−7108（1986））。
PCP及びMK801並びに他のPCPレセプターリガンド［例
えばデキストロメトルファン、ケタミン及びN,N'−ジ置
換グアニジン類］は、インビトロ及びインビボで神経保
護効力を有する（ギル,R.等、ジャーナル・オブ・ニュ
ーロサイエンス7:3343−3349（1987）；ケアナ,J.F.W.
等、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ィ・オブ・サイエンシズUSA86:5631−5635（1989）；ス
タインバーグ,G.K.等、ニューロサイエンス・レターズ8
9:193−197（1988）；チャーチ,J.等、シグマ・アンド
・フェンシクリジン−ライク・コンパウンズ・アズ・モ
レキュラー・プローブス・イン・バイオロジィ、ドミノ
及びカネンカ編集、アン・アーバー:NPPブックスpp747
−756（1988））。これらの薬物のよく特徴付けられた
神経保護効力は、脳虚血（例えば発作、心臓停止虚血等
で）の状態での過剰グルタメート放出により過剰活性化
されたNMDAレセプターチャンネルを通るニューロンへの
過剰Ca++流入をブロックするそれらの能力に大きく依存
している（コリンズ,R.C.、メタポリック・ブレイン・
ディジーズ1:231−240（1986）；コリンズ,R.C.等、ア
ンナルス・イント・メド110:992−1000（1989））。
しかしながら、これらのPCPレセプター薬物の発作に
おける虚血救済剤としての治療可能性は、これらの薬物
がこれらの薬物とPCPレセプターの相互反応によるとみ
られる強いPCP様機能的副作用（精神異常発現性機能的
作用）を有するという事実によりきびしく防けられて来
た（トリクルバンク,M.D.等、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジィ167:127−135（1989）；コ
ーク,W.等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・ア
ンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス245:96
9（1986）；ウィレッツ及びボースター、ニューロファ
ーマコロジィ27:1249（1988））。これらのPCP様機能的
副作用は、虚血救済剤として臨床開発からMK801の撤退
を起こしたように見える。さらに、これらのPCPレセプ
ターリガンドは、PCP自身の乱用障害により示されるよ
うなかなりの乱用可能性を有するように思われる。
PCPレセプターリガンド類のPCP様機能的影響は、動物
モデルで証明できる。PCP及び関連PCPレセプターリガン
ド類は、齧歯類（トリクルバンク,M.D.等、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ167:127−135
（1989）及びハトの特徴的カタレプシィ（コーク等、ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペ
リメンタル・テラピューティクス245:969（1989）；ウ
ィレッツ及びボースター、ニューロファーマコロジィ2
7:1249（1988））で機能的励起（過移動（hyperlocomot
ion）を起こす。薬物区別パラダイムで、これらの薬物
のPCPレセプター親和性とPCP特定反応能度を誘発する能
力の間には強い相関がある（ズキン,S.R.等、ブレイン
・リサーチ294:174（1984）；ブラディ,K.T.等サイエン
ス215:178（1982）；トリクルバンク,M.D.等、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ141:497（1
987））。
NMDAレセプターのグルタメート結合部位で競合拮抗物
質として作用する薬物、例えばCGS19755及びLY274614
も、これらの薬物が−−−PCPレセプターリガンド類の
ように−−−虚血でNMDAレセプター／チャンネルを通る
過剰Ca++流を防ぐことができるので、神経保護効率を有
する（ボースト,C.A.等、ブレイン・リサーチ442:345−
348（1988）；ショップ,D.D.等、ジャーナル・オブ・ト
ランスミッション85:131−143（1991））。しかしなが
ら、競合NMDAレセプター拮抗物質類も、MK801及びPCPほ
ど強力ではないが動物モデル（PCP薬物区別試験での機
能的励起活性）でPCP様機能的副作用を示す（トリクル
バンク,M.D.等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジィ167:127−135（1989））。
NMDAレセプターチャンネル活性化を阻害する別の方法
は、NMDAレセプターのグリシン結合部位での拮抗物質を
用いることによる。グリシンは、グルタメートのチャン
ネル開口をもたらすためにはグリシン部部位に結合しな
ければならないので（ジョンソン及びアスカー、ネイチ
ャー325:329−331（1987）；ケンプ,J.A.等、プロシー
ディングス・オブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サ
イエンシズUSA85:6547−6550（1988））、グリシン拮抗
物質は−−大量のグルタメートの存在においても−−NM
DAレセプターチャンネルを通るイオン流を完全に防ぐこ
とができる。
最近のインビボミクロ透析研究は、ラット病巣虚血モ
デルで、グリシン放出で有意な増加を伴わない、虚血脳
部分でグルタメート放出の大きな増加があることを証明
した（グロブス,M.Y.T.等、ジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリィ57:470−478（1991））。従って、理論
的にグリシン拮抗物質は、それらがグルタメートにより
非競合的にNMDAチャンネルの開口を防止でき、従って−
−競合NMDA拮抗物質と異なり−−虚血脳部分に放出され
る高濃度の内因性グルタメートを阻害する必要がないの
で、非常に強力な神経保護剤である。
さらに、グリシン拮抗物質はグルタメート/NMDAで
も、PCP結合部位でもNMDAチャンネル開口を防止するよ
う作用しないので、これらの薬物は、PCPレセプターリ
ガンド及び競合NMDAレセプター拮抗物質で見られるPCP
様機能的副作用を起こさない（トリクルバンク,M.D.
等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ィ167:127−135（1989）；コーク,W.等、ジャーナル・
オブ・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル
・セラピューティクス245:969（1989）；ウィレッツ及
びボースター・ニューロファーマコロジィ27;1249（198
8）；トリクルバンド,M.D.等、ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジィ141:497（1987））。グリ
シン拮抗物質がPCP様機能的副作用を本当に欠いている
かも知れないことは、入手可能なグリシン拮抗物質を齧
歯類の脳に直接注射してPCP−様状態とはならなかった
最近の研究により示唆されている（トリクルバンド,M.
D.等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジィ167:127−135（1989））。
しかしながら、臨床的に有用な神経保護剤としてのグ
リシン拮抗物質類の開発を防げる二つの大きな問題があ
った。
A.インビトロで比較的高いレセプター結合親和性を有す
る最も入手可能なグリシン拮抗物質類、例えば７−Cl−
キヌレン酸（ケンプ,J.A.等、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミィ・オブ・サイエンシズUSA8
5:6547−6550（1988））、5,7−ジクロロキヌレン酸
（マクナマラ,D.等、ニューロサイエンス・レターズ12
0:17−20（1990））及びインドール−２−カルボン酸
（グレイ,N.M.等、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリィ34:1283−1290（1991））は、血液／脳関
門を通過することができず、従って、治療剤としての有
用性がない。
B.血液／脳関門を十分に通過する唯一の入手可能なグリ
シン拮抗物質−−薬物HA−966（フレッチャー及びロッ
ジ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ィ151:161−162（1988）−−は、グリシン結合部位への
ミクロモル親和性のみを有する部分的拮抗物質である。
従ってインビボでのHA−966の神経保護効力は、証明さ
れなかったし、他の入手可能なグリシン拮抗物質につい
ても、それらはインビボで生体内利用性に欠けるので、
証明されていない。
非NMDA、NMDA及びグリシンレセプター類により仲介さ
れた病理生理学的症状を処置するのに有用である置換1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類は、文献に多
くの報告がある。例えば米国特許第4,975,430号（199
0）は、式 （式中、各Ｘは独立してニトロ又はシアノであり、各Ｙ
は独立してＨ、低級アルキル、低級アルコキシ又はCF3
である） の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合物類を
開示する。
これらの化合物は、報告によれば、NMDAレセプターの
刺激と関連するニューロン条件の処置に有効である。
米国特許第3,962,440号（1976）は、式 〔式中、R1は水素又はメチルであり得、Rnは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シクロプロピ
ル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C2のフルオロアル
キル（トリフルオロメチル）アミノ又は置換アミノであ
りうる。そしてｎは０、１又は２でありうる。〕 を開示する。これらの化合物は、報告によれば催眠剤と
して有効である。
米国特許第4,812,458号（1989）は、式 （式中、R1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
エチニル又はN3であり、R2はSO2C1-3−アルキル、トリ
フルオロメチル、ニトロ、エチニル又はシアノである）
を有する1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合
物類を開示する。これらの化合物は、報告によれば興奮
性神経伝達物質、特にキスカレートレセプターの過剰活
性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として有
効である。
米国特許第4,659,713号（1987）は、式 （式中、Ｘは水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨー
ド、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル又はトリフルオロメチルを表し、ｎは１又
は２を表わす） を有する1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合
物類を開示する。これらの化合物は、報告によれば動物
のコクシジウム症の調整に有効である。
米国特許第4,948,794号（1990）は、式 〔式中、R1は、所望により水酸基、ホルミル、カルボキ
シ、カルボン酸エステル類、アミド類又はアミン類によ
り置換されうるC1-12アルキル、C3-8シクロアルキル、
アリール、アラルキルであり、R6は水素、ハロゲン、C
N、CF3、NO2又はOR'（R'はC1-4アルキルである）であ
り、R5、R7及びR8は水素である（但し、R6はR'がCH3の
とき、CF3、OCH3、NO2、Cl又はBrではない）。或は、R6
とR7は独立してNO2、ハロゲン、CN、CF3又はOR'（R'はC
1-4アルキルである）であり、R5及びR6は水素である
か、或は、R5とR6は、両者で融合芳香環を形成し、それ
はハロゲン、NO2、CN、CF3又はOR'（R'はC1-4アルキル
である）により置換されうるか、或はR7とR8は両者で融
合芳香環を形成し、それはハロゲン、NO2、CN、CF3又は
OR'（R'はC1-4アルキルである）で置換され得、そしてR
5とR6は独立して水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2又はOR'
（R'はC1-4アルキルである）である〕 を有する1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合
物類を開示する。これらの化合物は、報告によれば興奮
性神経伝達物質、特にキスカレートレセプターの過剰活
性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として有
効である。
ヨネダ及びオギタ、バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ164:841
−849（1989）は、以下の1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン類が、NMDAレセプターコンプレックスの他
の結合部位に影響を及ぼすことなく、［3H］グリシンの
ストリキニン−不反応結合を競合的に置換したことを開
示する： 著者達によれば、キノキサリン類の間の構造−活性関係
は、ベンゼン環の６及び７位の両塩素基がGly部位に対
する拮抗物質能力について重要であることを示す。分子
から一塩素の除去は、Gly部位に対する親和性が10倍減
ずることになる。
クレクナー及びジングルダイン、モレキュラー・ファ
ーマコロジィ36:430−436（1989）は、6,7−ジニトロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び６−シア
ノ−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オンがグリシンよりもカイネートのより強力な拮抗物質
であれが、６位の特に６及び７位のClの置換はグリシン
部位で効力を増すことを開示する。さらに、著者達は、
グリシン部位の拮抗物質類はNMDAレセプター仲介神経病
理学に対して有効であろうことを示唆する。
ラロ,T.S.、ニューロファーマコロジィ29:1031−1035
（1990）は、6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン及び７−シアノ−６−ニトロ−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオンがインビボでNMDA関
連グリシン認識部位によって伝達される反応に拮抗する
ことを開示する。
ペレグリニ−ギアムピートロ,D.E.等、ブリティッシ
ュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ98:1281−128
6（1989）は、６−シアノ−７−ニトロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン及び6,7−ジヒトロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンが、NMDAレセプタ
ーイオンチャンネルコンプレックスのグリシン認識部位
と相互反応することによりＬ−グルタメートに対する反
応に拮抗することを開示する。
オギタ及びヨネダ、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
スイリィ54:699−702（1990）は、6,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンがNMDAレセプタ
ーコンプレックスのストリキニン−不反応［3H］グリシ
ン結合部位に特異的な競合拮抗物質であることを開示す
る。著者達によれば、キノキサリンのベンゼン環の６及
び７位の２つの塩素ラジカルがグリシン結合部位に対す
る拮抗物質効力に重要であることを開示する。
ケスラー,M.等、ブレイン・リサーチ489:377−382（1
982）は、6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン及び６−シアノ−７−ニトロ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンがNMDAレセプターと関
連するストリキニン−不反応グリシン結合部位への
［3H］グリシン結合を阻害することを開示する。
1990年７月11日に公開されたヨーロッパ特許出願公開
番号第0,377,112号は、式 （式中、とりわけR1は水素基、アルコキシ、アリールオ
キシ、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ又
はアシルオキシであり得、R5、R6R7及びR8は独立して水
素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
SO2NR'R'、SO2R'又はOR'（R'は水素又はC1-4アルキルで
ある）でありうる） を有する1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合
物類を開示する。これらの化合物は、報告によれば、興
奮性神経伝達物質、特にキスカレートレセプターの過剰
活性により起きる徴候の処置に、及び神経弛緩剤として
有効である。
レスター,R.A.等、モレキュラー・ファーマコロジィ3
5:565−570（1989）は、６−シアノ−７−ニトロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンがグリシン結合
部位の競合相互反応によりNMDAレセプター仲介反応に拮
抗することを開示する。
パテル,J.等、ジャーナル・オブ・ニューケミストリ
ィ55:114−121（1990）は、6,7−ジニトロ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンの神経保護作用がNMDA
レセプターチャンネルコンプレックスでのグリシンのコ
アゴニスト作用の拮抗現象によることを開示する。
ホーナー,L.等、ケミカル・アブストラクツ48:2692
（1953）は、6,8−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンを開示する。
チーズマン,G.W.H.、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサエティ1170−1176（1962）は6,7−ジブロモ−2,3−
ジヒドロキノキサリン（6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンとしても知られる）を開示
する。
ホナー,T.等、サイエンス241:701−703（1988）は、
6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン及び７−シアノ−６−ニトロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオンが強力な非NMDAグルタメートレ
セプター拮抗物質であることを開示する。
シェーダウン,M.J.等、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジィ174:197−204（1989）は、5,7
−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
がストリキニン不反応グリシンレセプターの強力な拮抗
物質であり、抗痙攣剤性質を有することを開示する。し
かしながら、シェーダウン等は、又、5,7−ジニトロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン並びにDNQX及
びCNQXが中枢神経系にほとんど接近しないことを開示す
る。
国際出願公開番号WO91/13878は、グリシンレセプター
に結合する以下のＮ−置換1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン類を開示する。
（式中、Ｒは水素、C1-6アルキル又はアラルキルを表
し、ｎは０ないし５の整数である、R4は水素又は水酸基
を表す、R5、R6、R7及びR8は独立して水素、ニトロ、ハ
ロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、
C1-6アルキル又はアリールを表す、R9は水素、低級アル
キル又はアリール基を表す、R10は水素又はアルキルを
表す）並びにその製薬上許容しうる塩類。
リーソン等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミス
トリィ34:1243−1252（1991）は非選択的興奮性アミノ
酸拮抗物質キヌレン酸の多数の誘導体を開示する。又、
グリシン/NMDA拮抗物質でもあるが選択的でなく、キヌ
レン酸誘導体よりもずっと効力の小さい多数の構造上関
連するキノキサリン−2,3−ジオン類も開示される。キ
ノキサリン−2,3−ジオン類は、構造 （式中、ＲはＨ、５−Cl、７−Cl、5,7−Cl2、6,7−（C
H3）２、６−NO2又は6,7−（NO2）２である）を有す
る。多数のＮ−メチル誘導体も開示される。
スワーツ等、モレキュラー・ファーマコロジィ41:113
0−1141（1992）は、幾つかの置換又は未置換ベンズア
ザピンが培養皮膚ニューロンのグルタメートレセプター
チャンネルの競合拮抗物質であることを開示する。
式 （式中、R1−R4は水素、C1-3過フルオロアルキル、ハ
ロ、ニトロ又はシアノであり得、R5は水素又はC1-3アル
キル基でありうる）の化合物類がNMDAレセプターコンプ
レックスのグリジン結合部位の拮抗物質であることを開
示する国際出願公開番号WO92/11854をも参照。
・PCP様NMDAチャンネルブロッカー、例えばMK801に又は
競合NMDAレセプター拮抗物質、例えばCGS19755に普通の
PCP様機能的副作用に欠ける、 ・NMDAレセプターでそれらのグルタメート拮抗現象の非
競合性質のために強力な抗虚血効力を示す、 ・効力に十分な濃度で血液・脳関門を通過する、 ・PCP様NMDAチャンネルブロッカー又は競合NMDA拮抗物
質よりも低い副作用を有する新規抗痙攣剤としての有用
性を有する ・インビボでNMDAレセプターのグリシン結合部位の機能
的意味を定義づけるのを助ける、 有力な選択的グリシン/NMDA拮抗物質が存在する必要が
ある。
発明の要約 発明はストリキニン−不反応グリシン結合部位に高親
和性を示し、PCP副作用を示さず、そして高濃度で血液
・脳関門を通る一群の化合物の発見に係る。これは他の
化合物類、例えば特に1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン類及びHA−966が血液／脳関門を通過できない
か低濃度でしか通過できないという文献での他の報告と
対照的である。さらに、これらの化合物の多くは他のレ
セプター部位に低い結合親和性しか示さない。従って、
本発明は、グリシン結合部位について高親和性を有し、
PCP副作用に欠け、そして高濃度で血液・脳関門を通過
する化合物類、但し化合物は置換又は未置換2,5−ジヒ
ドロ−2,5−ジオキソ−３−ヒドロキシ−1H−ベンズア
ゼピンではない、に係る。従って、本発明の化合物類
は、有意な副作用又は毒性がなく、病理生理学的状態を
処置するのに極めて有効である。
発明は、又、そのような処置の必要な動物に、グリシ
ン結合部位に高親和性を有し、PCP副作用が無く、高濃
度で血液・脳関門を通過する化合物を投与することを含
む、発作、虚血、CNS傷害、低血糖及び外科手術と関連
するニューロン欠損の処置又は防止、並びにアルツハイ
マー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びダウ
ン症候群を含む神経変性病の処置、興奮性アミノ酸の過
剰刺激の逆結果を処置又は防止、並びに不安、痙攣、慢
性痛、精神病及び誘発麻酔の処置方法に係る。
好ましくは、そのような化合物類は、式II 又はその互変異性体を有する。
｛式中、Ｒは水素、水酸基、アミノ、−CH2CONHAr、−N
HCONHAr、−NHCOCH2Ar、−COCH2Ar〔Arはアリール基又
は式 （式中、R6は水素、低級C1-6アルキル又はアリールであ
る、R7は水素又は低級C1-6アルキルである、ｎは０ない
し５の整数である、そしてR8は水素、C1-6アルキル又は
アラルキルである）を有するラジカルである〕である； R1は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル
又はニトロである； R2は水素、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロ又はハ
ロアルキルである； R3は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキ
ルである；そして R4は水素、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル
又はニトロである｝ 本発明は、又、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン類の特定の高可溶性アンモニウム塩、特にコリン、
トリス（トロメタミンとしても知られる２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール）、ビス
−トリスプロパン、アルギニン及びＮ−メチル−グルカ
ミン塩に係る。
本発明は又、式 を有する化合物とシュウ酸との水性酸溶液中、式 〔式中、R1は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ、ハロ
アルキル又はニトロである； R2は水素、アシルアミノ、ニトロ、アミノ、ハロアルキ
ル又はハロである； R3は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ又はハロアルキ
ルである；そして R4は水素、アシルアミノ、ハロ、アミノ、ハロアルキル
又はニトロである〕 を有する1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを与
える縮合反応をもたらすのに十分な時間及び温度での、
縮合を含む、1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
の製造法に係る。
R1−R4のいずれか一つがアミノである場合、一つはア
ミノ基の少なくとも２つが互いにオルトであるトリアミ
ノベンゼンで開始する。生成物は、２つのオルト−アミ
ノ基がキノキサリンジオンの1,4−窒素となった対応す
るアミノ置換1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
であろう。
本発明は又、式 の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン又はその互
変異性体 ｛式中、Ｒは水素、水酸基、アミノ、−CH2CONHAr、−N
HCONHAr、−NHCOCH2Ar、−COCH2Ar〔Arはアリール基又
は式 （式中、R6は水素、低級C1-6アルキル又はアリールであ
る;R7は水素又は低級C1-6アルキルである;nは０ないし
５の整数である；そしてR8は水素、C1-6アルキル又はア
ラルキルである）を有するラジカルである〕である； R1は水素、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキル又はニト
ロである； R2は水素、アシルアミノ、水素、ニトロ、ハロアルキル
又はハロである； R3は水素、アシルアミノ、ハロ又はハロアルキルであ
る；そして R4はアシルアミノ、水素、ハロ、ハロアルキル又はニト
ロである｝ とヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸との塩基性条件下
での対応するＮ−アミノ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンを与える反応により得られるＮ−アミノ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンに係る。
発明は又、発作、虚血、CNS傷害、低血糖及び外科手
術と関連するニューロン欠損の処置又は防止、並びにア
ルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病
及びダウン症候群を含む神経変性病の処置、興奮性アミ
ノ酸の過剰刺激の逆結果を処置又は防止、並びに不安、
痙攣、慢性痛、精神病及び誘発麻酔の処置方法におい
て、上記方法によって得られるＮ−アミノ−1,4−キノ
キサリン−2,3−ジオン類の、異性体の混合物又は純品
としての、用途に係る。
図面の説明 図１は、食塩水で前処理したアレチネズミの正常のコ
ントロール運動活性を示す棒グラフを描く。正常なコン
トロールアレチネズミは、６時間運動活性評価期間の直
前に腹腔内注射した。６匹のアレチネズミのグループを
用い、データは平均±標準誤差で表した。
図２は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）
及び1.0mg/kgの化合物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動
活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を示す棒
グラフを描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間
の直前に腹腔内注射をした。コントロール動物は食塩水
の注意を行った。６匹のアレチネズミのグループを用
い、データは平均±標準誤差で表した。
図３は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）
及び3.2mg/kgの化合物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動
活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を示す棒
グラフを描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間
の直前に腹腔内注射した。コントロール動物は食塩水の
注射を行った。６匹のアレチネズミのグループを用い、
データは平均±標準誤差で表した。
図４は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）
及び10mg/kgの化合物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動
活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を示す棒
グラフを描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間
の直前に腹腔内注射をした。コントロール動物は食塩水
の注射を行った。６匹のアレチネズミのグループを用
い、データは平均±標準誤差で表した。
図５は、正常なコントロールアレチネズミ（内空棒）
及び32mg/kgの化合物を与えた動物（黒ぬり棒）の運動
活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を示す棒
グラフを描く。アレチネズミは６時間運動活性評価期間
の直前に腹腔内注射をした。コントロール動物は食塩水
の注射を行った。６匹のアレチネズミのグループを用
い、データは平均±標準誤差で表した。
図６は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、
食塩水により前処理の影響を示すグラフを描く。動物は
左右双方の頸動脈閉塞を受けていないコントロール動物
に比べ虚血再灌流傷害後、４連続時間の動物活性の変化
を試験した。データは、食塩水前処理を伴う５分間の左
右双方の頸動脈閉塞（黒印）又は、食塩水で前処理した
が左右双方の頸動脈閉塞を伴わない（中空印）６匹のア
レチネズミの各グループの平均値で表される。動物は、
示したように連続４時間運動活性室に入れた。
図７は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、
５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（0.32mg/kg）による前処理
の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害
後、４連続時間、運動活性の変化を試験した。データ
は、薬物前処理した５分間の左右双方の頸動脈閉塞の
（黒印）又は食塩水で前処理したが、左右双方の頸動脈
閉塞傷害を伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各
グループの平均値として表される。動物は、示したよう
に４連続時間運動活性室に入れた。
図８は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、
５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（3.2mg/kg）による前処理
の影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害
後、４連続時間、運動活性の変化を試験した。データ
は、薬物前処理した５分間の左右双方の頸動脈閉塞の
（黒印）又は食塩水で又はしたが、左右双方の頸動脈閉
塞傷害を伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グ
ループの平均値として表される。動物は、示したように
４連続時間運動活性室に入れた。
図９は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、
５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（10mg/kg）による前処理の
影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、
４連続時間、運動活性の変化を試験した。データは、薬
物前処理した５分間の左右双方の頸動脈閉塞の（黒印）
又は食塩水で又はしたが、左右双方の頸動脈閉塞傷害を
伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの
平均値として表される。動物は、示したように４連続時
間運動活性室に入れた。
図10は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞の開始直前、
５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（32mg/kg）による前処理の
影響を示すグラフを描く。動物は、虚血再灌流傷害後、
４連続時間、運動活性の変化を試験した。データは、薬
物前処理した５分間の左右双方の頸動脈閉塞の（黒印）
又は食塩水で又はしたが、左右双方の頸動脈閉塞傷害を
伴わない（中空印）６匹のアレチネズミの各グループの
平均値として表される。動物は、示したように４連続時
間運動活性室に入れた。
図11は、食塩水及び非虚血コントロール値として比較
した、最初の１時間運動活性に対する５−クロロ−７−
トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンの影響を示す棒グラフを描く。これらのデータ
は、先の図面からまとめられ、虚血に続く最初の１時間
に0.32mg/kg以上の投与量で５−クロロ−７−トリフル
オロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
を与えた運動の自然運動活性に有意な改善があることを
示す。対照的に、虚血再灌流傷害にさらされなかったコ
ントロール動物は、虚血アレチネズミに比べ最初の１時
間の検査で有意に高レベルの運動活性を示した。
図12は、５分間の左右双方の頸動脈閉塞後、４時間の
試験で運動活性に対する５−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンによ
る前処理の影響を示す棒グラフを描く。虚血にされされ
ていない動物は、運動活性室に４時間入れられた健康動
物にとって正常である低診査活性を示した。食塩水前処
理は、普通に観察される運動活性の虚血後増加を妨害し
なかった。0.32−32mg/kgの化合物は、運動活性室の円
形競技場内での診査活性の虚血惹起増加を有意に減少し
なかった。データは、６匹の対象の平均±標準誤差によ
り表される。
図13は、１時間試験開催期間虚血後、24時間５−クロ
ロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオン（AG1）による処理の結果として運動
活性の変化を示す棒グラフを描く。動物は虚血再灌流傷
害後24時間運動活性室に入れ、運動活性の変化を評価し
た。コントロール動物は、食塩水／薬物注射後24時間、
室に入れた食塩水コントロール非虚血又は薬物コントロ
ール非虚血動物であった。虚血（ISC）動物は、食塩水
前処理し、再灌流の開始後24時間運動活性室に入れた動
物を表す。これらの動物は、又、先の図面に示される運
動活性の虚血後毎時間の変化について試験されたもので
ある。化合物による前処理を与えた動物は、動きの即時
の再灌流変化について先の図面に示された動物であっ
た。
図14は、32mg/kgの５−クロロ−トリフルオロメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンによる前及
び後処理の影響を示す棒グラフを描く。コントロール
（CON）動物は、虚血を受けず、食塩水コントロール動
物（SAL）は虚血を受けたが、薬物の代わりに食塩水前
処理を伴った。前処理動物は、５分間の左右双方の頸動
脈閉塞の開始６、４及び２時間、並びに30分に32mg/kg
の多重注射を受けた。後処理動物は、再還流後30分、２
時間、４時間及び６時間に投与量を受けた。試験は、再
還流後24時間に実施した。各グループは処理グループ当
り６匹の動物に関し、平均±標準誤差を示す。見られる
ように、前及び後処理とも有意な行動防御効果を生じ
た。32mg/kgで防御の明らかな表示が起きた。
図15は、24時間前、５分間の左右双方の頸動脈閉塞に
さらし、示された投与量の５−クロロ−７−トリフルオ
ロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンに
より前処理した、アレチネズミの放射状アーム迷路での
虚血後変化を示す棒グラフを描く。動物は、８アーム迷
路での巡回行動についての運動活性試験後、直ちに試験
した。本８アーム迷路は他の研究が行われない部屋に置
く。全ての８つのアーム迷路は、寸法及び形が同一であ
った。アームは餌を付けなかった。動物は、それらが８
つのアームに入り探査するまで試験した。全ての動物
は、除かれる前に全探査学習を完了した。各カラムは処
理条件当り６匹の動物についての平均±標準誤差を表
す。コントロール動物は、虚血を受けず、食塩水（SA
L）動物は虚血は受けたが薬物は受けなかった。虚血プ
ラス0.32−32mg/kg薬物による処理を受けている動物
は、巡回行動の虚血誘発変化からの有意な行動防御を示
した。
図16は、アレチネズミの脊髄海馬（CA−１）のニュー
ロン細胞の密度に対する５−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影
響を示す棒グラフを描く。アレチネズミは、先の図面に
記載される通りの５−クロロ−７−トリフルオロメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンにより前処
理し、組織の麻酔及び固定前７日間の虚血再灌流傷害の
ために回収した。組織を凍結し、切断し、そして染色
し、ニューロン核は、海馬のCA−１部分のほの暗い（di
screet）領域で計数した。データは、６匹の対象につい
て平均±標準誤差で表す（各対象は、ニューロン欠損の
ため、脊髄海馬の３つの連続部分の最小で評価した）。
0.32−32mg/kgの薬物による前処理は、虚血誘発ニュー
ロン細胞欠損の有意な防御を与えた。
図17は、アレチネズミの脊髄海馬（CA−１）でのニュ
ーロン密度に対する５−クロロ−７−トリフルオロメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を
示す棒グラフを描く。アレチネズミは前処理し、3.2mg/
kg5−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンで後処理し、そして組織の
麻酔及び固定前７日間虚血再灌流傷害のために回収し
た。組織を凍結し、切断し、そして染色し、ニューロン
核は、CA−１のほの暗い領域で計数した。データは、６
匹の対象についての平均±標準誤差として示す（各対象
は、ニューロン損失について脊髄海馬の３連続部分の最
小として評価した）。3.2mg/kg薬物による前及び後処理
は、共に虚血誘発ニューロン細胞損失を有意に防御し
た。
図18は、１、５、10、20、30及び40mg/kgの５−クロ
ロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンによるマウスでのホルマリン誘発痛
の阻止を示す棒グラフを描く。マウスは、後足の足の裏
表面への20μｌの５％ホルマリンの皮下注射30分前に、
DMSO（溶剤コントロール）で又はDMSO中薬物を腹腔内注
射した。次いでマウスを観察して、示した期間中、５分
間隔で注射した後足をなめているマウスにより消費され
た時間を記載した。注射した後足をなめるのに費やした
時間は、動物により感じた痛みの指標である。図18に示
すように、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、慢性痛の本
動物モデルでの強力な抗傷害受容効力を示す投与量依存
方法で、ホルマリン誘発なめを阻止した。
図19は、５、10、20及び40mg/kgの6,7−ジクロロ−５
−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンに
よるマウスのホルマリン誘発痛の阻止を示す棒グラフを
描く。マウスは、後足の足の裏表面への20mlの５％ホル
マリンの皮下注射30分前に、DMSO（溶剤コントロール）
で又はDMSO中薬物を腹腔内注射した。次いでマウスを観
察して、示した期間中、５分間隔で注射した後足をなめ
ているマウスにより消費された時間を記載した。注射し
た後足をなめるのに費やした時間は、動物により感じた
痛みの指標である。図19に示すように、５−クロロ−７
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンは、慢性痛の本動物モデルでの強力な抗侵
害受容効力を示す投与量依存方法で、ホルマリン誘発な
めを阻止した。
図20A及び20Bは、１、５、10、20及び40mg/kg6,7−ジ
ブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンによるマウスでのホルマリン誘発痛の阻止を示
す線グラフを描く。マウスは、後足の足の裏表面への20
mlの５％ホルマリンの皮下注射30分前に、DMSO（溶剤コ
ントロール）で又はDMSO中薬物を腹腔内注射した。次い
でマウスを観察して、示した期間中、５分間隔で注射し
た後足をなめているマウスにより消費された時間を記載
した。注射した後足をなめるのに費やした時間は、動物
により感じた痛みの指標である。
図20A及び20Bに示すように、6,7−ジブロモ−５−ニ
トロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、慢
性痛の本動物モデルで、痛み（なめること）反応の初期
相（０−５分、図20A）及び強力な抗抗侵害受容効力を
示す痛みなめ反応の後期（15−50分、図20B）の両方
で、投与量依存方法でのホルマリン誘発なめを阻止し
た。
図21は、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、そのコリン
塩、モノカリウム塩及びジカリウム塩の溶解性を示す図
表を描く。
図22Aは、5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンの腹腔内後超過時間のマウスの鎮静作
用〔反射を調整すること（righting reflex）の欠損〕
（化合物番号1:図22B参照）を、6,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（化合物番号2:図2
2B参照：不活性）及びケタミン（化合物番号3:図22B参
照）と比較して示すグラフを描く。
図23A及び23Bは、2mg/kgPCPと食塩水を区別するよう
訓練したラットでの種々の投与量のPCP、５−クロロ−
７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン及び５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの影響を示すグラ
フを描く。図23Aは、PCP−肝臓部分の平均パーセントで
示されるPCP様効果の程度を示す。図23Bは、反応性の全
てのラットに対する影響を示す。SAL、PCP及びDMSO上の
値は、PCP、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−ニトロ
−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオンの試験前に行った食塩水、2mg/kgPCP及び0.5mg/k
gDMSOによるコントロール試験の結果を示す。値は６匹
のラットの平均を示す。
図24は、DMSO中の５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン又は食塩水中のMK8
01の腹腔内注射後、スイス／ウエブスターマウスの運動
活性を示す棒グラフを描く。少なくとも６匹のマウスの
群はそれぞれ、溶剤を或はDMSO中、５−ニトロ−6,7−
ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの
増加する投与量又は食塩水中MK801を注射した。次いで
運動活性を４連続15分間目に記録した。二回目の15分間
隔の運動活性を示す。
好ましい実施態様の説明 本発明はグリシン結合部位に高親和性を有し、PCP副
作用がなく、高濃度で血液・脳関門を通過する化合物に
係る。そのような化合物の例は、NMDAレセプターのグリ
シン結合部位の高選択性競合拮抗物質である1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンを含む。本発明の1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、以下の式
（Ｉ） 又はその互変異性体を有する （式中、R1はアミノ、ヒドロアミノ、アシルアミノ、ハ
ロ、ハロアルキル又はニトロである； R2はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、
ニトロ、ハロアルキル又はハロである； R3はアミノ、ヒドロアミノ、アシルアミノ、ハロ又はハ
ロアルキルである；そして R4はアミノ、ヒドロキイアミノ、アシルアミノ、水素、
ハロ、ハロアルキル又はニトロである）。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、R1がハロ又はニト
ロであり、R2がニトロ又はハロであり、R3がハロ又はハ
ロアルキルであり、R4が水素である。他の好ましい化合
物は、R1−R4の一つがアミノである。特に好ましい化合
物は、R1がアミノ又はニトロであり、R2がハロであり、
R3がハロ又はハロアルキルであり、そしてR4が水素であ
る。
本発明は又、式（II） 又はその互変異性体を有する特定のＮ−置換1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンに係る ｛式中、Ｒは水素、水酸基、アミノ、−CH2CONHAr、−N
HCONHAr、−NHCOCH2Ar、−COCH2Ar〔式中、Arはアリー
ル基、又は式（III） （式中、R6は水素、低級C1-6アルキル又はアリールであ
り、R7は水素又は低級C1-6アルキルであり、ｎは０ない
し５の整数であり、そしてR8は水素、C1-6アルキル又は
アラルキルである） を有するラジカルである〕である； R1は水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、
ハロ、ハロアルキル又はニトロである； R2はアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、水素、
ニトロ、ハロアルキル又はハロである； R3は水素、アミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、
ハロ又はハロアルキルである；そして R4はアミノ、ヒドロキシミノ、アシルアミノ、水素、ハ
ロ、ハロアルキル又はニトロである｝。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、式III
を有するラジカルにより置換され、ラジカルはカルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロ
ピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキペンチル、
６−カルボキシヘキシル、１−カルボキシエチル、１−
カルボキシプロピル、１−カルボキシブチル、１−カル
ボキシペンチル、１−カルボキシヘキシル、２−カルボ
キシプロピル、２−カルボキシブチル、２−カルボキシ
ペンチル、２−カルボキシヘキシル、３−カルボキシブ
チル、３−カルボキシペンチル、３−カルボキシヘキシ
ル、５−カルボキシペンチル、５−カルボキシヘキシル
等を含むC2-7カルボキシアルキル基でありうる。
式IIIに含まれる典型的C8-12カルボキシアラルキル基
は、１−アリール−２−カルボキシエチル、１−アリー
ル−３−カルボキシプロピル、１−アリール−４−カル
ボキシブチル、１−アリール−５−カルボキシペンチ
ル、１−アリール−６−カルボキシヘキシル、１−アリ
ール−１−カルボキシエチル、１−アリール−１−カル
ボキシプロピル、１−アリール−１−カルボキシブチ
ル、１−アリール−１−カルボキシペンチル、１−アリ
ール−１−カルボキシヘキシル、１−アリール−２−カ
ルボキシプロピル、１−アリール−２−カルボキシブチ
ル、１−アリール−２−カルボキシペンチル、１−アリ
ール−２−カルボキシヘキシル、１−アリール−３−カ
ルボキシブチル、１−アリール−３−カルボキシペンチ
ル、１−アリール−３−カルボキシヘキシル、１−アリ
ール−５−カルボキシペンチル、１−アリール−５−カ
ルボキシヘキシル、２−アリール−２−カルボキシエチ
ル、２−アリール−３−カルボキシプロピル、２−アリ
ール−４−カルボキシブチル、２−アリール−５−カル
ボキシペンチル、２−アリール−６−カルボキシヘキシ
ル、２−アリール−１−カルボキシエチル、２−アリー
ル−１−カルボキシプロピル、２−アリール−１−カル
ボキシブチル、１−アリール−１−カルボキシペンチ
ル、２−アリール−１−カルボキシヘキシル、２−アリ
ール−２−カルボキシプロピル、２−アリール−２−カ
ルボキシブチル、２−アリール−２−カルボキシペンチ
ル、２−アリール−２−カルボキシヘキシル、２−アリ
ール−３−カルボキシブチル、２−アリール−３−カル
ボキシペンチル、２−アリール−３−カルボキシヘキシ
ル、２−アリール−５−カルボキシペンチル、２−アリ
ール−５−カルボキシヘキシル等を含む。
典型的C1-6アルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、
第三ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、
ネペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、
２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチ
ル、４−メチル−１−ペンチル等を含む。
典型的C6-14アリール基は、フェニル、ナフチル、フ
ルオレニル、フェナントリル及びアントラシル基を含
む。
典型的ハロ基は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含
む。
典型的ハロアルキル基は、１又はそれ以上のフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素で置換されたC1-6アルキル基、例
えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチ
ル及びトリクロロメチル基を含む。
典型的アミノ基は、−NH2、NHR9及び−NR9R10（式
中、R9及びR10は、上記したC1-6アルキル基の一つであ
る）を含む。
典型的アシルアミノ基は、C2-6アシル基、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル及びヘ
キサノイル基により置換されたアミノ基を含む。
本発明の特に好ましいキノキサリン−2,3−ジオン
は、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオン、6,7−ジフルオロ−５−ニトロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジフ
ルオロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、６−クロロ−５−ニトロ−７−ブロモ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ
−５−ブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ン、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオン、５−クロロ−６−ニ
トロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオン、６−クロロ−５−ニトロ−７−
トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、５−クロロ−８−ニトロ−７−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、5,
7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ン、５−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、５−ブロモ−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、5,6,7,8
−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン、5,7−ジブロモ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオン、５−ブロモ−７−ト
リフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジブロモ−５−ニトロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カル
ボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ン、４−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメチ
ル−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、４−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン、４−アミノ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カ
ルボキシメチル−6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメ
チル−6,7−ジクロロ−５−ブロモ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメチル−５−
クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメチル−５−
クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオロメチル−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシ
メチル−５−クロロ−８−ニトロ−７−トリフルオロメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−
カルボキシメチル−5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメチル−５−
クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、４−カルボキシ−5,6,7,8−テトラフルオロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カルボ
キシメチル−５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カルボキシメチル
−5,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−７−トリ
フルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、４−カルボキシメチル−５−ブロモ−７−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、４−カ
ルボキシメチル−6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、５−アミノ−6,7−
ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、
５−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン、７−クロロ−６−ニトロ−５−トリ
フルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、６−アミノ−７−クロロ−５−トリフルオロメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、７−ク
ロロ−５−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオン、７−ブロモ−６−ニトロ−５−
トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、６−アミノ−７−ブロモ−５−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、７
−ブロモ−５−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン、７−フルオロ−６−ニトロ
−５−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン、６−アミノ−７−フルオロ−５−ト
リフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、８−アミノ−
5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、８−アミノ−５−クロロ−７−トリフルオロメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、６−ア
ミノ−５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ−５
−ヒドロキシアミノ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン及び6,7−ジブロモ−５−ヒドロキシアミノ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを含むが、こ
れに限定されない。
特に好ましい化合物は、6,7−ジクロロ−５−ニトロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジ
ブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、6,7−ジフルオロ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン、５−クロロ−７−トリ
フルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、６−クロロ−５−ニトロ−７−トリフルオロメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び７−
ブロモ−６−クロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−クロ
ロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンである。6,7−ジクロロ−５−ニトロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−ク
ロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンは、アレチネズミ完全虚血モデル
で腹腔内投与後、虚血誘発神経細胞死を防止する。6,7
−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン、6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−クロロ−７
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンは、３匹の動物モデル中少なくとも２匹
で、腹腔内投与後、強力な抗痙攣剤である。５−クロロ
−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び6,7−ジブロモ
−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ンは、又、慢性（ホルマリン誘発）痛の動物で腹腔内投
与後、鎮静効果を示すことが判った。
本発明の化合物は、カイネート、AMPA及びキスカレー
トレセプター並びにNMDAレセプターのグルタメート及び
PCP結合部位との低交叉反応性を示し、従って、全ての
これまでに記載された1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン類、特に米国特許第4,975,430号に記載された
６−シアノ−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン及び6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオンと異なる。
本発明の化合物は、ニューロン欠損、神経変性疾患、
慢性疼痛の処置又は防止に活性であり、抗痙攣剤として
活性であり、他のレセプター、特にカイネート、AMPA及
びキスカレートレセプター並びにNMDAレセプターと関連
したPCP及びグルタメートレセプターとの非選択結合に
より起きる不都合な副作用のない麻酔剤を含む。さら
に、本発明の化合物は、興奮性アミノ酸、例えばNMDAレ
セプター系に含まれるものの過剰活性の逆結果を、グリ
シンレセプターをブロックし、開口からリガンドゲート
カチオンチャンネルを阻止して、麻酔の間に起きるCa++
のニューロンへの過剰流入を可能にすることにより、処
置又は防止するのに有効である。
本発明の化合物により処置しうる神経変性疾患は、ア
ルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病
及びダウン症候群からなる群から選ばれるものを含む。
本発明の化合物は、痴呆を起こす多発性発作に関連す
るニューロン欠損の処置又は防止に特異的有用性を見出
す。患者が発作にかかっていると診断された後、本発明
の化合物を投与して、即時の虚血を改善し、再発する発
作からさらにニューロン傷害が起きるのを防止しうる。
さらに、本発明の化合物は、腹腔内投与後、血液／脳
関門を通過することができない６−シアノ−７−ニトロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンや6,7−ジ
ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン並び
に他の6,7−ジ置換1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン（タースキ,L.等、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジィ・アンド・エクスペリメンタル・テラピューテ
ィクス245:969（1989）参照）と対照的に血液／脳関門
を通過することができる。5,7−ジニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジニトロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び６−シアノ−
７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
が中枢神経系をほとんど通過しないことを開示する、シ
ェアダウン等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジィ174:197−204（1989）をも参照。
インビボ効力、即ち血液・脳関門を通過する能力を示
し始める化合物については、化合物は約100mg/kg動物体
重より小のED50を示すべきである。好ましくは、本発明
の化合物は、約20mg/kg以下の、より好ましくは約10mg/
kg以下のED50を示す。
本発明の化合物は、外科手術の逆神経学結果の処置又
は防止に特別の有用性を見出す。例えば冠バイパス手術
は、脳にゆだねられうる循環系に気泡を導入しがちな心
肺器の使用を必要とする。そのような気泡の存在は、ニ
ューロン組織から酸素をうばい、その結果、酸素欠乏症
及び虚血となる。本発明の1,4−ジヒドロキノキサリン
類の手術前又は後投与は、その結果生じる虚血を治療し
又は防止するであろう。好ましい実施態様では、本発明
の化合物は、心肺バイパス手術又は頸動脈内膜切除手術
を受けている患者に投与される。
本発明の化合物は、又、慢性疼痛の治療又は防止に有
用性を見出す。そのような慢性疼痛は手術、外傷、頭
痛、関節炎又は他の変性疾患の結果でありうる。本発明
の化合物は、四肢の切断から起きる幻想肢痛の処置に特
別の有用性を見出す。痛みの処置に加えて、本発明の化
合物は、又、例えば手術中、全身又は局所麻酔のいずれ
かの麻酔を誘導するのにも有用である。
全部で30以上の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン誘導体を合成し、インビボでのグリシン拮抗物質活
性を試験した。これらの新規な薬物中から、グリシン/N
MDAレセプターに特に高親和性を有する幾つかの化合物
を確認した。最も強力な類似体の構造の調査から、1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン環系でNO2基と２
つのハロゲン元素、例えばクロロ又はブロモとの、或は
ClとCF3との組合せが特に強力なグリシン拮抗物質を与
えるようである。実際、それぞれ6nM及び8nMのグリシン
結合部位への親和性を有する6,7−ジブロモ−５−ニト
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及び6,7
−ジクロロ−５−ニトロ−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンは、今日までに発見された最も強力なグリシン
/NMDA拮抗物質である。6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合物のNO2基
が、その親化合物、6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン（DCQX）、それは他者により強
力且つ選択的グリシン拮抗物質であると記載されている
（ヨネダ及びオギタ、バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミュニケーション164:841−8
49（1989）、のグリシンレセプター親和性を数百倍増加
したことは注目に値する。驚くべきことに、6,7−ジブ
ロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン及び6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンのニトロ基を除いて、これ
もグリシン結合部位に高結合親和性を有すアミノ置換−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを得ることも
可能である。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類、特にCN
QX及びDNQXは強力なカイネート及びAMPA拮抗物質である
ことが知られているので、本発明の新規化合物をカイネ
ート及びAMPA結合検定で試験し、これらの非NMDAレセプ
ターでの交差反応性を測定した。強力なグリシン拮抗物
質はカイネート及びAMPA部位で有意な交差反応性を有し
ないか又はごくわずかな交差反応性のあることが判っ
た。従って、本発明は又、強力なグリシン拮抗物質であ
るが、カイネート及びAMPA部位で交差反応性をほとんど
示さないか全く示さない化合物に係る。
好ましくは、本発明の化合物は、Ki＝約10μＭ又はそ
れ以下、より好ましくは１μＭ又はそれ以下、さらに好
ましくは500μＭ又はそれ以下、そしてより好ましくは1
00μＭ又はそれ以下、そして最も好ましくは約10μＭ又
はそれ以下のグリシン結合部位に対する結合親和性を示
す。又、Ki＝１μＭより小でない、そしてより好ましく
は10μＭよりも小でないカイネート及びAMPA部位で結合
を示す化合物も好ましい。
次いで新規グリシン拮抗物質は、マウスで多数の抗痙
攣剤を用い腹腔内注射後、インビボ活性を試験した（DB
A−２マウスの聴覚原性発作モデル、マウスのペンチレ
ンテトラゾール誘発発作、マウスのNMAD誘発死）。試験
した全化合物は、３つのモデルの１又はそれ以上で活性
を示した。6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（化合物＃１、表IV）は、
特に聴覚原性発作モデル（ED50＝5mg/kg）及びNMDA誘発
死モデル（ED50＝20mg/kg）で５つのうち最も強力なも
のであった。6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン（化合物＃13、表IV）
も、特に聴覚原性発作モデル（ED50＝10mg/kg）で非常
に強力であった。しかしながら、これら２つの化合物
は、マウスの回転棒運動失調試験により測定されるよう
に運動失調副作用を起こす異なる傾向を示した。特に6,
7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンは、本試験でTD50＝200mg/kgを示した。
従って、本化合物は、運動失調副作用を起こすものより
もずっと低い投与量で発作を防止するのに有効である。
これは、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンに対する回転棒運動失調試験
でのTD50＝27mg/kgと比べものにならないほどすぐれて
いる。
従って、本発明は、約100mg/kgより大、より好ましく
は約200mg/kgより大の投与量の濃度での回転棒運動失調
試験で運動失調副作用を示す化合物にも係る。
二つの化合物（＃１（表IV））及び５−クロロ−７−
トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン（化合物＃２（表IV））は、又、アレチネズミ
全身虚血モデルで腹腔内注射後、神経保護効力について
試験し、本枠組で強力な神経保護効力を有することが判
った。同じ化合物は、又、PCPと食塩水を区別するよう
訓練したラットで薬物区別試験をした。二つの化合物
は、いずれも、これらの薬物区別研究でどの投与量でも
PCPまで一般化しなかった。さらに、化合物はいずれも
マウスでの運動活性試験で、行動励起を生じなかった。
これらの研究結果は、本発明の新規なグリシン拮抗物質
は、NMDAチャンネルブロッカー、例えばMK801及びPCP
に、又は競合NMDA拮抗物質、例えばCGS19755に普通であ
るPCP様行動副作用を示さないことを示唆する。
新規グリシン拮抗物質は、これらの化合物が血液／脳
関門を通過することができることを示唆する膜腔内注射
後、インビボで強力な活性を示したことは重要である。
他の研究者達は、発明者等により確認された発見、1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類似体CNQX及びD
NQXが血液／脳関門を通過できないことを報告した（タ
ースキ,L.等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ・
アンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス260:
742−747（1992））。明らかに、1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンのベンゼン環置換基の変更は、グ
リシンレセプター親和性の劇的増加とAMPA/カイネート
レセプター親和性の欠損となるだけでなく、血液・脳関
門を通過するのに全く十分な能力を有する化合物を生成
することができる（ターキス,L.等、ジャーナル・オブ
・ファーマコロジィ・アンド・エクスペリメンタル・テ
ラピューティクス260:742−747（1992））参照）。
本発明以前は、クリシン拮抗現象についての一次薬作
用発生団の一つは、芳香環上の置換基を求引する、従っ
てアミド水素のpKaを低下させる電子の置換を起こす能
力を増強する1,4−ジヒドロ−2,3−ミノキサリンジオン
のアミノ基であると考えられた（グレイ等、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリィ34:1283（199
1）；リーソン,P.D.等、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリィ34:1243（1991））。本発明で記載さ
れる研究は一般に本提案を実証したが、環上の置換基の
相対位置並びに基を求引する電子の確認も重要であるこ
とが今や明らかにされた。本発明は本発見に向けられ
る。
さらに、アミド水素の一方又は双方がアミン、水酸
基、カルボキシアルキル及びカルボキシアラルキル基に
より置換しうること、そして得られる化合物がグリシン
レセプターへの高結合を維持することも発見された。本
発明は、本発見にもかかる。
本発明の一部である最も強力な新規拮抗物質は、6,7
−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン（Ki＝6nM）である。第二の最も強力な拮
抗物質は6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン（Ki＝8nM）である。他の強力
な拮抗物質は、ニトロ化５−クロロ−７−トリフルオロ
メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの混
合物（3x及び3y（表Ｉ並びに化合物＃及び４、表IV）を
含む。1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン系列で
合成された他の強力な拮抗物質は、５−クロロ−７−ト
リフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン（3h、表Ｉ及び化合物＃２、表IV）である。感知
できるが、はるかに効力が低い他の誘導体は、６−ニト
ロ−７−（トリフルオロメチル）−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン（3k、表Ｉ）である。環上の基を
求引する電子の配置と型は、1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−キノキサリンジオン環の５−及び７−位の置
換基がグリシン結合部位の能力を増強するようにみえる
ので、重要であるようである。イオン化しうる基、例え
ばスルホナート、第一スルホンアミド（31−ｎ、表Ｉ）
及びカルボン酸による６−位の置換は、グリシンレセプ
ターへの化合物の結合能力を失わせる。スルホンアミド
のアルキル化（3o−ｐ、表Ｉ）も酸のメチル化も、活性
を増加しなかった。キノキサリン環のアミド窒素のメチ
ル化も、6,7−ジニトロ−Ｎ−メチル−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオンの活性の欠失により明らかな
ように、化合物の結合能力を失わせる。1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンのピリジン類似体（実施例26）及
びプテリジン類似体（実施例27）の合成は、不活性化合
物を生じた。
本発明の他の重要な局面は、アミノ置換1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンもグリシン結合部位に高
結合親和性を有することの発見に係る。これは、アミノ
基が電子供与であるという事実及び電子引性基が高結合
親和性に重要であるという期待を考慮すると思いもよら
ないことであった。
潜在性グリシン拮抗物質としての試験用に合成した化
合物は、以下にまとめてある（表１）。ほとんどは、チ
ーズマン,G.W.H.、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ1171（1962）に従って、シュウ酸ジエチルと対応
するジアミノベンゼンとの簡単な縮合により入手し得
た。1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン類がシュ
ウ酸と対応するＯ−ジアミンを約100ないし約140℃に１
ないし10時間、強鉱酸、例えばHCl、H2SO4、H3PO4等の
存在下に加熱することにより高収率で容易に製造しうる
ことも発見された。好ましい実施態様では、シュウ酸と
Ｏ−ジアミンを2N HCl中、125℃で2.5時間加熱し、対応
する1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンを高収率
で得る。本発明は又、1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリ
ンジオン類を製造する改良方法に向けられる。
開始のＯ−ジアミノベンゼン類は、製造業者から直接
入手しうるか、又はベラミィ,F.D.及びオウ,K.、テトラ
ヘドロン・レターズ25:839（1984）に従って、対応する
Ｏ−ニトロアニリンの還元により容易に得られた（略図
Ｉ、式１）。ニトロ化は、濃H2SO4中、KNO3による1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの処理により実施
した（略図III、式２）。５−ハロ−6,7−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン類は、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミドによる
4,5−ジフルオロ−２−ニトロアミンの処理（ミッチェ
ル,R.H.等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリィ44:4733（1979）、続く還元及びシュウ酸ジエチ
ルとの縮合により製造した。化合物は、ラット又はモル
モット脳膜ホモジネート中、１μＭグリシン活性化
［3H］−MK−801の結合の阻止を観察することにより潜
在的拮抗物質活性を試験した。より強力なグリシン拮抗
物質、［3H］−MK−801は、［3H］−MK−801結合部位
（PCPレセプター）がグルタメート及びグリシンによる
イオンチャンネルの開口によつてのみ得られる（フレッ
チャー,E.L.等、グリシン・ニューロトランスミッショ
ン、オッターソン,P.等（編集）ジェン・ウイリィ及び
リンズ（1990）中；ジョンソン,J.W.等、ネイチャー32
5:529（1987））ので、少ししか結合できなかった。
スルホネート及び誘導体は、クロロスルホン酸による
親の1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの処理
と、続く所望のアミンとの処理によりスルホンアミドを
作ることにより製造した（略図Ｉ、式３）。ミッシェル
等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ4
4:4733（1979）参照。５−ブロモ−７−フルオロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミドによる４−フルオロ−２−ニトロアニリ
ンの処理、続く還元及びシュウ酸との縮合により製造し
た。
式VI（CR＝CH2CONHAr）を有する化合物は、対応する
置換Ｏ−フェニレンジアミンとクロロ酢酸ナトリウム水
溶液との反応、続く酸性化により対応するN'−ガルボキ
シメチルキノキサリン−３（1H）−オンを得ることによ
り製造しうる。本生成物のアルカリ性KMnO4による酸化
は、Ｎ−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンを与える。本化合物は、DMF中、シクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下、アリールアミンとの
縮合によりアリールアミドに変換しうる（略図II参
照）。
別法として、式:VI（Ｒ＝CH2CONHAr）の化合物は、ｏ
−フェニレンジアミンとグリオキサル酸とをエタノール
中で縮合させて対応するキノキサリン−３（2H）−３−
オンを得ることにより製造しうる（バートン,D.E.;ラ
ム,A.J.;レイン,D.L.J.;ニューボルド,G.T.;パーシバ
ル,D.J.、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
（Ｃ）,1268（1968）参照）。この生成物はナトリウム
・アルコキシドおよび反応性α−ハロ・エステルでＮ−
アルキル化してN4−カルボキシメチルキノキサリン−３
（2H）−オン・エチルエステルを得うる。最後に、過酸
化水素で酸化してＮ−カルボキシメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンを得る（工程図III参
照）。
別法として、式:VI（Ｒ＝CH2CONHAr）の化合物は、対
応するアニオンを反応性ハライドでＮ−アルキル化する
ことにより製造することができる（工程図IV参照）。た
とえば、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン（III）を塩基、たとえばリチ
ウム・ジイソプロピルアミドで脱プロトン化すると、対
応するアニオン（IV）を得ることができる。α−ハロエ
ステル、たとえばブロモ酢酸メチルでアルキル化し、次
いでエステルの加水分解を行うと、対応する酸（Ｖ）を
得ることができる。酸とアリールアルコールとをDCCの
ような脱水剤の存在下に縮合すると、アニリド（VI）を
得ることができる。
Ｒ＝−NHCONHAr（VII）の場合、その化合物は、アミ
ネート・アニオンIVのクロルアミンまたはメシチレンス
ルホニル・オキシアミンとの反応によりＮ−アミノ1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン中間体VIIIを得
ることで、製造することができる（タムラ,Y等、シンセ
シス1,1977）。別法として、その窒素は、シン,S.D.及
びリー,Y.Y.、ジャーナル・オブ・コリアン・ケミカル
・ソサエティ27:382−384（1983）に従って、水酸化ナ
トリウム水溶液中、1,4−キノキサリン−2,3−ジオンと
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸との反応によって
アミノ化し、N1−および／またはN4−アミノ−1,4−キ
ノキサリン−2,3−ジオンを得ることができる。本発明
はまた、以下の式の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオンまたはその互変異性体 ｛式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、アミノ、−CH2CONHA
r、−NHCONHAr、−NHCOCH2Ar、−COCH2Ar、〔Arはアリ
ール基または以下の式で示されるラジカルである （R6は水素、炭素数１〜６の低級アルキルまたはアリー
ル、R7は水素または炭素数１〜６の低級アルキル、ｎは
０〜５の整数、R8は水素、炭素数１〜６のアルキルまた
はアラルキル R1は水素、アシルアミノ、ハロアルキル、ハロまたは
ニトロ、 R2は水素、ニトロ、ハロアルキルまたはハロ、 R3は水素、アシルアミノ、ハロまたはハロアルキル、 R4は水素、アシルアミノ、ハロ、ハロアルキルまたは
ニトロである）〕である。｝ をヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸と塩基性条件下に
反応させてＮ−アミノ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンを生成することにより得られるＮ−アミノ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンに係る。か
かる塩基性条件には水性KOH、NaOH、LiOHなどが包含さ
れる。
他の方法では、アミドの窒素原子の１つのＮ−ニトロ
シル化し、次いで還元して、Ｎ−アミノ・1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン中間体を得ることができ
る。遊離のアミノ基を例えばフェニルイソシアネートで
アシル化すると、VIIを得ることができる。別法とし
て、Ｒが−NHCOCH2Ar（IX）の場合、中間体VIIIをフェ
ニルアセチル・クロライドでアシル化して、IXに導くこ
とができる（工程図Ｖ参照）。
別法として、式VIの化合物は、Ｎ−アルキル化フェニ
レンジアミンＸから、シュウ酸ジエチルとの縮合により
中間体XIを得ることにより製造することができる。XIを
硝酸／硫酸でニトロ化して、異性体ニトロ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンIVおよびXIIを得、次い
でこれらを、たとえばカラムクロマトグラフィで分離し
うる（工程図VI参照）。また、国際特許出願公開番号WO
91/13878を参照のこと。この内容を全て本明細書の記載
の一部とし、かかるＮ−置換カルボキシアルキルおよび
カルボキシアラルキル1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン並びにＮ−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンの製法の参考とする。
本発明の任意の特定化合物の抗不安活性は、いかなる
不安用の認識された動物モデルを用いることによっても
測定しうる。好ましいモデルはジョーンズ,B.J.等、ブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ9
3:985〜993（1988））によって記載されている。このモ
デルは当該化合物を基本的不安レベルが高いマウスに投
与することを含む。この試験は、かかるマウスを暗闇の
試験室の暗闇生活環境から取り出して白色に塗布し明る
く光を照射した区域に置いた場合に当該マウスに嫌悪感
が見られるという知見に基づく。試験箱は２つの隔室を
有し、一方は白色で明るく光が照射され、他方は黒色で
光は照射されていない。マウスは２つの隔室の間のしき
りの床レベルの開口部を通って、両隔室へ接近できる状
態にある。マウスを明るい照射区域の中央に置く。暗闇
区域への開口部を設置したのち、マウスは２つの隔室の
間を自由に往復できる状態とする。対照のマウスは、暗
闇隔室において過ごす時間の割合が大きくなる傾向を示
す。抗不安剤を与えると、マウスはより明るく照射され
た隔室を探索する時間が長くなって、暗闇隔室へ移動す
るための潜伏時間が遅延する。加えて、抗不安剤で処置
したマウスは、探索の読取りおよび線の横切り（ライン
・クロッシング）によって測定されるように、白色隔室
においてより多くの挙動を示す。マウスは、テスト状況
に慣れるため、ナイーブなマウスをテストに常に使用す
べきである。５つのパラメーターを測定することができ
る：暗闇隔室に入ることの潜伏性、各隔室で消費された
時間、両隔室の間の移動回数、各隔室において横断した
線の数、および各隔室におけるリアー（rear）の回数。
化合物の投与は、マウスがテスト室の大きくかつ明るく
照射された隔室において、より長い時間過ごす結果が期
待される。
明／暗探索モデルにおいて、活性が予想される薬剤の
抗不安活性は、対照のマウスと比較して、暗闇室での線
の横切り及びリアーの回数を犠牲にした暗隔室での線横
切り及びリアーの回数の増加によって確認することがで
きる。
第２の好ましい動物モデルは、ジョーンズ,B.J.前掲
により記載されたラット・社会相互作用試験であり、こ
こでは、２匹のマウスが社会相互作用に費やした時間を
定量化する。活性が予想される薬剤の抗不安活性は、１
対の雄ラットが活動的な社会相互作用に費やす時間の増
加によって確認することができる（本質的には、90％の
挙動性質を研究する）。テスト隔室の親密性および光照
射レベルの両方を操作することができる。薬剤非投与ラ
ットは、テスト隔室が親密で低光源で照射した場合に最
も高レベルの社会相互作用を示す。社会的相互作用は、
テスト隔室が非親密性であるか、又は明るい光で照射す
ると、減少する。抗不安剤はこの減少を防止する。ま
た、運動活性の総レベルを測定して、社会挙動に特異的
な薬剤作用を検出することができる。
本発明は、また本明細書に開示される化合物の鎮静−
睡眠薬としての用途に係る。グリシン/NMDA拮抗物質、
5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オンがマウスへの静脈内注射後、強力な鎮静−睡眠活性
を示すことが判明した。これに対し、6,7−ジクロロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは全く鎮静−
睡眠活性に欠ける（図22A参照）。5,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、ヒトの麻酔
薬として使用されるNMDAチャネル遮断剤であるケタミン
よりも鎮静−睡眠薬として著しくより強力であって長期
間持続する。
グリシン・レセプターにおける5,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの結合親和性（Ki
＝0.9μＭ）は、6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンの結合親和性（Ki＝0.33μＭ）と
は本質的には異ならない。また、5,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンおよび6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのカイネ
ートおよびAMPA結合親和性は、実質的に相異しない。し
たがって、２つの化合物の間の鎮静−睡眠活性の相異
は、5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンが容易に血液／障壁を通過するが、6,7−ジク
ロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンはそう
ではないという事実に起因するようである。これら２つ
の化合物の間のインビボ作用の当該相異は、抗痙攣作用
テストでも観察される。
本発明の範囲内の組成物には本発明の化合物をその意
図した目的を達成する量で含有する全ての組成物が包含
される。当業者ならば、個々の必要性を変化させなが
ら、各成分の有効量の最適範囲を決定することができ
る。典型的には、当該化合物を哺乳類、たとえばヒト
に、以下のような不安症、例えば汎発性不安症、恐怖
症、神経症、パニック症ポスト外力性ストレス変調が治
療される哺乳類の体重1kgにつき１日当たり経口で0.002
5〜50mg/kg投与量または等量のその製薬上許容される塩
を投与する。好適には、約0.01〜約10mg/kgを経口投与
してかかる疾患を処理または予防する。筋肉内注射につ
いては、その投与量は、一般に経口投与量の約半分であ
る。たとえば、不安症の治療／予防には、適切な筋肉内
投与量は約0.0025〜約15mg/kg、最も好ましくは約0.01
〜約10mg/kgである。
虚血でのニューロン損失、脳および脊髄の外傷、低酸
素症、低血糖症、及び手術の処置または予防、並びに、
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン
病、およびダウン症候群の処置の方法において、或は疾
病の病体生理学が興奮性アミノ酸の過剰活性またはNMDA
レセプター−イオン・チャネル関連神経毒性を含む疾患
の治療法において、本発明の医薬組成物は、本発明の化
合物を単位投与量レベル約0.01〜約50mg/体重kgで、又
は等量のその製薬上許容される塩を、１日当たり１〜４
回レジメで含む慢性の疼痛の処置や、麻酔に誘導するの
に使用する場合、本発明の化合物は、単位投与用量レベ
ル約0.01〜約50mg/体重1kgで、又は等量のその製薬上許
容される塩を、１日当たり１〜４回レジメで投与しう
る。もちろん、正確な処置濃度は治療される動物、たと
えばヒトの病歴に依存する。正確な治療レベルは当業者
により過度の実験を要しないで決定することができる。
単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1
〜約10mgの化合物からなる。単位投与量を１日当たり１
またはそれ以上の回数で１またはそれ以上の錠剤で投与
し、各錠剤は約0.1〜約10mg、便宜的には約0.25〜50mg
の化合物またはその溶媒和物を含む。
当該化合物の原料化学物質としての投与に加え、本発
明の化合物は当該化合物を製薬的に使用することができ
る製剤に加工処理するのを促進する賦形剤および補助剤
を含む好切な製薬上許容されうる担体を含む医薬製剤の
一部として投与しうる。。好ましくは、製剤、特に経口
的に投与でき、好適なタイプの投与に使用できる製剤、
たとえば錠剤、糖衣錠、及びカプセル；直腸内投与可能
な製剤、たとえば座薬；並びに注射または経口による投
与に適した溶液は、約0.01〜99％、好ましくは0.25〜0.
75％の活性化合物（複数を含む）を賦形剤とともに含有
する。
また、本発明の化合物の製薬上許容される非毒性の塩
も本発明の範囲に包含される。酸付加塩は、当該化合物
の溶液を製薬上許容される非毒性の酸、たとえば塩酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの溶液と混合するこ
とにより、形成される。たとえば、塩基性塩は、1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの溶液を、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの製薬上許容される非
毒性の塩基の溶液と混合することにより、形成される。
本発明の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの
好ましい塩は、炭素数３〜24のアンモニウム対イオンか
らなる、高度に可溶性の塩であって、そのアルキル基の
１つはヒドロキシ基で置換することができる。殆どの1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは水溶液中に非
常に溶けにくい。すなわち、1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンの静脈内投与は、活性剤が比較的不溶
性のため制限される。高度に可溶性のアンモニウム塩は
たとえば1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを、
１モル当量の対応する水酸化アンモニウムまたはアミノ
化合物の溶液に溶解することにより調製することができ
る。
アンモニウム対イオンは、溶液中1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオンとの混合によりプロトン化アン
モニウム塩を形成する四級アンモニウムカチオンまたは
モノ、ジまたはトリ置換アミンでありうる。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのモノコリ
ン塩は、使用される1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオンに応じてpH7.8〜9.8を有する。別法として、1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを、まず２モル
当量の水酸化アンモニウムを含む溶液中に溶解する。ジ
コリン塩は、単離するかまたはその溶液のpHを約7,8〜
9.8に、１当量の酢酸で調節することができる。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのアンモニ
ウム塩は、溶液の共沸蒸留により水中に非常によく溶け
る乾燥粉末を得ることで、容易に純粋な形態で単離する
ことができる。1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ンのモノコリン塩を90mg/mlまたはそれ以上、水に溶解
して、透明な溶液を得る。塩はまた静脈内注射に適した
等張性のグルコース溶液に溶解することができる。
本発明により溶解することができる1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンの具体例は、本明細書に開示
のもの並びに以下の文献に記載のものを含む：米国特許
第5109001,5081123,5079250,5075306,5057516,5026704,
5061706,4977155,4975430,4889855,5812458,3992378,39
62440,4812458,4659713,4948794号、国際特許出願公開W
O91/13878、ヨネダ及びオギタ，バイオケミカル・アン
ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
ズ164:841〜（1989））、クレックナー及びジングルダ
イン，モレキュラー・ファーマコロジィ,36:430−436
（1989）、ラオー,T.S.等,29:1031−1035（1990））、
ペレグリニ−ジャムピエトロ,D.E.等，ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィ98:1281−1286
（1989）、オーギタ及びヨネダ，ジャーナル・オブ・ニ
ューロケミストリィ54:699−702（1990）、ケスラー,M.
等，ブレイン・リサーチ489:377−382（377−382））、
ヨーロッパ特許出願公開第0377112、0315959および2604
67号、レスター,R.A.等，モレキュラー・ファーマコロ
ジィ35:565−570（1989）、パテール等，ジャーナル・
オブ・ニューロケミストリィ55:114−121（1990）、ホ
ーナー等，ケミカル・アブストラクツ48:2692（195
3）、チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティ:1170−1176（1962）、ホナー,T等，サイ
エンス241:701−703（1988）、及びシェアーダウン,M.
J.等，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジィ174:197−204（1989）（これらの開示を全て引用し
て本明細書記載の一部とする）。
本発明のアンモニウム塩を製造するのに使用できる水
酸化アンモニウムの例示には以下のものが包含される：
任意のテトラ−炭素数１〜６のアルキルのアンモニウム
水酸化物、たとえば水酸化テトラメチルアンモニウム、
水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチル
アンモニウム、水酸化テトラペンチルアンモニウム、水
酸化テトラヘキシルアンモニウム、並びに任意のトリ−
炭素数１〜６のアルキル−炭素数１〜６アルカノールア
ンモニウム水酸化物、たとえば水酸化コリン、水酸化
（３−ヒドロキシプロピル）トリメチルアンモニウム、
水酸化（４−ヒドロキシブチル）トリメチルアンモニウ
ム、水酸化（２−ヒドロキシエチル）トリエチルアンモ
ニウム、水酸化（２−ヒドロキシエチル）トリプロピル
アンモニウムおよび水酸化（２−ヒドロキシエチル）ト
リブチルアンモニウム。好ましくは、水酸化アンモニウ
ムは水酸化コリンである。加えて、任意の炭素数６〜12
アラルキル−炭素数１〜６トリアルキルアンモニウム水
酸化物、たとえば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ムを使用することができる。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの塩製造に
使用しうるアミノ化合物の例は、以下のものを含むが、
これらに限定されるものではない：エチレンジアミン、
ジエチレントリアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、
ジ−（２−エタノール）アミン、トリ−（２−エタノー
ル）アミン、スペルミジン、スペルミン及びアミノ炭水
化物、例えばグルコサミン、Ｎ−メチル−グルカミン、
ガラクトサミン、マンノサミン、キシロサミン、セルビ
オサミン、およびマルトサミン。本発明の1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンのアンモニウム塩の製造
に使用できる他のアミノ化合物には、モノ−Ｎ、ジ−
（N,NおよびN,N'）、トリ−（N,N,N'）およびテトラ−
（N,N,N',N'）炭素数１〜６のアルキルグアニジン並び
にビグアニジン、ポリ炭素数１〜６のアルキル置換ビグ
アニジン、アミジン、アルギニン、Ｎ−炭素数１〜６の
アミジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７
−エン（DBU）、トリス（ヒロドキシメチル）アミノメ
タン（トリス、トロメタミン）およびビス−トリス−プ
ロパンを含む。
図21に示すように、５−クロロ−７−トリフルオロメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのモノ
カリウム塩が調製されると、それは水に不溶性である。
しかし、５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのジカリウム塩は
水溶性であって、pH12.7の溶液を得るには４当量のKOH
の添加が必要である。1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンは、１当量の酢酸の添加によりpHを11.9に低下
すれば可溶性のままである。しかし、二次当量の酢酸の
添加により沈澱物の形成を引き起こす。pHが11に達する
時点までに、沈澱は完了する。意外にも、５−クロロ−
７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンが１当量のみの水酸化コリン中に容易に
溶解することを、見出した。酢酸を添加した場合、pHが
約9.2に達するまで沈澱の形成は開始しない。同様に、
6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンは、水中で１当量の水酸化コリンに溶
解することができる。pHは、沈澱物を形成することなく
約８に調節することができる。乾燥モノコリン塩は、た
とえば水溶液の凍結乾燥により純粋な形態で単離でき、
非常に高濃度で溶解される（少なくとも90mg/ml）。す
なわち、本発明のこの実施態様は、静脈内投与用の1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの濃厚水溶液の
製造が可能であるので、当該分野で非常に有利である。
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを溶解する
のに有用な幾つかのアンモニウム対イオン、たとえば水
酸化テトラメチルアンモニウムおよび水酸化テトラエチ
ルアンモニウムは、静脈内投与ののちに毒性を示す。多
数の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン（トリス、トロメタミ
ンUSP）の0.05〜0.5M溶液に容易に溶解することができ
ることが見出される。トロメタミンは、ヒトに静脈内投
与した場合に実質的に非毒性である。すなわち、1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのトロメタミン溶
液はヒトへの静脈内投与に非常に有用であって、1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン溶液のヒト静脈内
投与の使用の達成における大きな障害を克服することが
できる。本発明は一部この知見に向けられる。トロメタ
ミンに代えて、哺乳類の低毒性しか示さないトロメタミ
ンの同族体であるビス−トリス−プロパン（1,3−ビス
［トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミノ］プロパ
ン）を使用することができる。ビス−トリス−プロパン
はトロメタミンよりも高いpKを示し、従ってトロメタミ
ンに容易に溶解しない幾つかの1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンを溶解するのに有用である。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果
を受け入れうる全ての動物に投与することができる。か
かる動物のうち、ヒトが最も重要であるが、本発明はこ
れに限定されない。
本発明の医薬組成物は、その意図した目的を達成する
いずれの手段によって投与することもできる。たとえ
ば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、
経皮、バッカルまたは眼球経路によりうる。別個に、あ
るいは同時に、経口経路によって投与することができ
る。投与される投与用量は患者の年令、健康状態および
体重、（仮にある場合は）併用される処置の種類、処置
回数および所望の作用特性に依存する。
本発明の組成物を眼球に投与すると、局所又は全身投
与を達成しうる。例えば、本発明の組成物は、涙と実質
的に等張であるアイドロップの形で投与しうる。好まし
くは、そのような組成物は、本発明の化合物の全身吸収
を助ける通過促進剤を含む。米国特許第5,182,258号参
照。別法として、本発明の組成物は眼球に投与し、視神
経変性を治療又は予防しうる。本実施態様では、本発明
の化合物は上述のようにアイドロップの形で投与する
か、又は視神経の近くに注入しうる。別に、本発明の化
合物を徐放する薄い接眼インプラントを用いうる。
薬理学的に活性な化合物に加えて、新規な医薬調製物
は、製薬上使用できる調製物への活性化合物の通過を促
進する賦形剤及び補助剤を含有する適当な製薬上許容さ
れうる担体を含みうる。好ましくは、調製物、経口投与
でき、好ましい型、例えば錠剤、糖衣錠及びカプセルの
投与に用いることができ、又、直腸投与できる調製物、
例えば坐薬薬、並びに注射又は経口による投与に適した
溶液は、約0.01ないし99％の濃度で、賦形剤と共に存在
する。
本発明の医薬調製物は、それ自体既知の方法、例えば
慣用の混合、顆粒、糖衣、溶解又は凍結方法により製造
される。従って、経口使用の医薬調製物は、活性化合物
を固体賦形剤と混合し、所望により又は必要ならば適切
な補助剤を混合後、所望により得られる混合物を粉砕
し、顆粒の混合物とすることにより錠剤又は糖衣核を得
ることにより製造できる。
特に適切な例は、充填剤、例えば多糖、例えばラクト
ース又はシュークロース、マンニトール又はソルビトー
ル、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例
えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム並び
に例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、バレイ
ショ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンを用
いる澱粉ペーストのような結合剤である。所望により、
例えば上記のような澱粉類やカルボキシメチル澱粉、架
橋ポリビニルピロリドン、寒天或はアルギン酸又はその
塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩解剤を添加
し得る。補助剤は、とりわけ、流動調節剤及び潤滑剤、
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩、例え
ばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウ
ム及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣核
は、所望により胃液に耐性である適切なコーチングによ
り得られる。本目的のために、所望によりアラビアガ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール及び／又は二酸化チタニウム、ラッカー溶液及び
適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含みうる濃厚多糖溶液
を用いうる。胃液に耐性のコーチング剤を製造するため
に、適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロー
スリン酸又はヒドロキシプロピルメチルセルロースリン
酸を用いる。染料又は色素を、例えば同定又は活性化合
物投与量の組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣コ
ーチング剤に加えうる。
経口に用いることができる多の医薬調製物は、ゼラチ
ンから造った押出し適合（push−fit）カプセル、並び
にゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビ
トールから造られたソフトシールカプセルを含む。押出
し適合カプセルは、活性化合物を充填剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えば澱粉類及び／又は潤滑剤、例えば
タルク又はステアリン酸マグネシウム並びに所望により
安定剤を混合しうる顆粒の形で得ることができる。ソフ
トカプセルでは、活性化合物は、好ましくは適当な溶
液、例えば脂肪油又は流動パラフィンに溶解又は懸濁す
る。さらに、安定剤を加えうる。
直腸に使用できる可能な医薬調製物は、例えば一又は
それ以上の活性化合物と坐薬基剤とからなる坐薬を含
む。適切な坐薬基剤は、例えば天然又は合成トリグリセ
リド又はパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合
物と基剤の組合せからなるゼラチン直腸カプセルを用い
ることも可能である。可能な基剤材料は、例えば、液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィ
ン炭化水素を含む。
非経口投与に適した処方は、水溶性形の活性化合物の
水溶液、例えば水溶性アンモニウム（特にトリス、ビス
−トリス−プロパン及びコリン）塩及びアルカリ性溶液
を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液として活性化合
物の懸濁液を投与しうる。適切な親油性溶媒又はビヒク
ルは脂肪油、例えばゴマ油又は合成脂肪酸エステル、例
えばオレイン酸エチル又はトリグセリド或はポリエチレ
ングリコール−400（化合物はPEG−400に可溶である）
を含む。水性注射懸濁液は、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキスト
ランを含む懸濁液の粘度を高める物質を含みうる。所望
により、懸濁液はさらに安定剤を含みうる。
インビトロでのグリシン結合部位の特徴付けは、選択
的薬物リガンドの欠失のために困難であった。従って、
本発明のグリシンリガンドはグリシン結合部位を特徴付
けるのに用いうる。本目的に用いうる特に好ましい置換
1,4−ジヒドロキシキノサリン−2,3−ジオンは、同位元
素放射標識誘導体、例えば一又はそれ以上の原子が、
3H、11C、14C、15N又は18Fで置換されたものである。さ
らに、ポジトロンエミッター、例えば11C及び18Fは、グ
リシン結合部位の位置決定のためのポジトロンエミッシ
ョントモグラフィ（PET）に用いるために、1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンに取り込まれうる。さら
に、123I−置換1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ンは、グリシン結合部位の単一陽子エミッションコンピ
ューター化トモグラフィ（SPECT）イメージングに用い
うる。さらに、代謝研究に用いるために放射活性でない
同定元素標識化合物、例えば一又はそれ以上の水素及び
／又は炭素が2H又は13Cに強化（enrich）されたものを
調製しうる。
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物を示すがこ
れらに限定されない。臨床治療で普通に出会い、当業者
にとって明らかである種々の状態及びパラメーターの他
の適当な修飾及び修正は、本発明の精神及び範囲内にあ
る。
実施例1. 6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンジオンの製造 Ａ法： 6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオン。（１）422mg（2.5mmol）の4,5−ジクロロ−ｏ
−フェニレンジアミン（ファルツ＆バウアー社（Pfaltz
＆ Bauer,Inc.）、購入したまま使用）と1.10g（7.5mm
ol）の蓚酸ジエチル（シグマ、購入したまま使用）との
混合液を、アルゴン下、160℃で２時間、その後さらに1
80℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温（22℃）まで
放冷し、ヘキサン（10ml）で希釈し、沈澱は遠心分離で
集め、ヘキサン（2x10ml）で洗浄した。こで得た灰色の
固体は、40mlのNaOH水溶液（約1N）と活性炭（0.4g）と
共に、室温で30分間攪拌し、活性炭を減圧濾過で除去、
蒸留水（6x10ml）で洗浄してから、始めの濾液を合わせ
て、約4NのHCl水溶液（約20ml）で酸性にした。白色沈
澱を減圧濾過で集め、蒸留水（5x10ml）とEtOH（3x5m
l）で洗浄してから、60℃、0.1mmHg下、８時間乾燥する
と、426mg（73.8％）の１がクリーム色の固体として得
られた。mp.＞400℃。1HNMR（DMSO−d6）12.010（s,2
H）7.226（s,2H）ppm。
6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン。（２） 化合物１（416mg,1.80mm
ol）を5.5mlの濃硫酸に０℃で攪拌しながら溶解した。
ここで得た濃い灰色溶液に、202mg（2.22mmol）の細か
く粉砕したKNO3（ベイカー、購入したまま使用）を０℃
で攪拌下に加えた。この混合物は、０℃で３時間、その
後さらに室温（22℃）で30時間攪拌した。反応混合物を
氷−H2O（60g）にあけ、沈澱を減圧濾過で集め、蒸留水
（5x10ml）とEtOH（3x5ml）で洗浄し、0.1mmHg下、80℃
で２時間乾燥すると,443.5mg（89.6％）の粗製の２がク
リーム色の無定形固体として得られた（1HNMRでは、純
度95−98％を示した）。
その後の精製は以下に示す様に行った。
443mgの粗製の２（上で得た）を約1NのNaOH水溶液（1
20ml）に室温で溶解し、活性炭（1g）を加え、室温で15
分間攪拌した。活性炭を減圧濾過で除去、蒸留水（2x10
ml）で洗浄する。合わせた濾液を約4NをHCl水溶液（約5
0ml）でpH2の酸性にした。沈澱を減圧濾過で集め、蒸留
水（5x10ml）とEtOH（2x5ml）で洗浄してから、80℃、
0.1mmHg下、２時間乾燥すると、327mg（74％回収率）の
実質的に純粋な２が得られた、mp.350−４℃。（1HNMR
は、不純物が殆ど存在しないことを示した）。
再結晶:315mgの精製した２（上で得た）を45mlのDMSO
に溶解し、これに、沈澱が生成するまで、H2O（約1ml）
を滴下した。この混合液を攪拌しながら（小さい磁気回
転子を使い）加熱し（100−105℃の油浴中で）。濁った
混合物が生成するまで、H2O（約1ml）を滴下し、続いて
DMSOを滴下して透明液を得た。室温で８時間放置後、黄
色の微結晶を減圧濾過で集め、H2O（5x10ml）とEtOH（2
x3ml）で洗浄してから、80℃、0.1mmHg下、３時間乾燥
すると、286mg（90.8％回収率）の純粋な２が得られ
た、mp.354−７℃。
Ｂ法： 4,5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン（１） 6.
21g（30.0mmol）の4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリン
（アルドリッチ、購入したまま使用）のEtOH（100ml）
中の懸濁液に310mgの５％Pd/Cを加え、混合物は30−20p
arrのH2下４時間水素添加してから濾過した。濾液は回
転蒸発乾固した。黒色の固体残分は、250mlの2NのHCl水
溶液と20分間攪拌してから濾過した。濾液は、4NのNaOH
水溶液（125ml）でpH13のアルカリ性とした。沈澱をガ
ラスロート上で減圧濾過で集め、蒸留水（5x10ml）で洗
浄してから、40℃、0.1mmHg下、16時間乾燥すると、3.7
2g（70％）の粗生成物がコーヒ色の粉末として得られ
た。
上で得た粗生成物（3.70g）をベンゼン（60ml）から
の結晶化で精製して、3.17g（85％回収率）を微紫色の
鱗片結晶として得たが、これはTLC（CHCl3:EtOH＝9:1）
で純粋であった。Mp159−60℃（アルドリッチ:159−62
℃）。
6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン:2.655g（15.0mmol）の4,5−ジクロロフェニレン
−1,2−ジアミンと1.986g（15.75mmol）の蓚酸二水和物
（フィシャー・サイエンティフィック社、購入したまま
使用）の22.5mlの2NのHCl水溶液中の懸濁液を攪拌下、1
25℃（浴温）で2.5時間還流した（始めの５分間の加熱
で、懸濁液は殆ど溶液になり、それから沈澱が生成し始
めた）。反応混合液を22℃にまで放冷し、H2O（50ml）
を加えた。沈澱は、ヒルシュ（Hirch）ロート上で減圧
濾過で集め、蒸留水（6x25ml）で洗浄してから、60℃、
0.1mmHg下、12時間乾燥すると、3.39g（98％）の6,7−
ジクロロキノキサリン−2,3−ジオンが濃ピンク色の粉
末として得られた。Mp.＞400℃。1HNMR（DMSO−d6）：
δ12.016（s,2H）,7.234（s,2H）．この生成物は、さら
に精製することなく次の反応に用いた。
6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオン:3.335g（14.5mmol）の6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを65mlの
濃硫酸中に攪拌下、氷−H2O浴中で溶解し、ついで2.20g
（21.76mmol）のKNO3（ベイカー、購入したまま使用）
を10分間にわたり少しづつ、攪拌下に加えた。ここで得
た混合液は、22℃でN2下、20時間攪拌してから、氷−H2
O（400ml）中に攪拌下、ゆっくりと加えた。沈澱は、ガ
ラスロート上で減圧濾過で集め、H2O（5x10ml）で洗浄
してから、60℃、0.1mmHg下、12時間乾燥すると、3.39g
（85％）の粗6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンが灰−黄色の粉末として
得られた。純度:HPLC分析により＞98.5％。
この化合物は以下のように精製した。3.365gの上で得
た6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンを550mlの1NのNaOH水溶液に加えて、
20分間激しく攪拌した。ここで得た混合液はガラスロー
ト上で減圧濾過して、少量の不溶物を取り除いた。濾液
に、激しく攪拌下、濃塩酸（約43ml）をゆっくり（滴下
して）加えて、pHを13から11に調節した（pHメーターを
用いモニターした）。（このニトロ化反応の出発原料で
ある6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンは,pHが9.5−８の範囲にあるような条件での
み、その1NのNaOH水溶液から沈澱化する事がブランク実
験で示された。）沈澱は、ガラスロート上で減圧濾過で
集め、H2O（5x50ml）で洗浄した。この湿った生成物を2
00mlのH2Oに加え、得られた懸濁液に濃塩酸をゆっくり
（滴下して）加えpHを５に調節した。沈澱は、ヒルシュ
（Hirsh）ロート上で減圧濾過で集め、H2O（8x50ml）で
洗浄してから、60℃、0.1mmHg下、16時間乾燥すると、
3.12g（92.9％回収率）のより純粋な6,7−ジクロロ−５
−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンが
得られた。Mp.347−８℃。1HNMR（DMSO−d6）:12.265
（bs,2H）,7.379（s,1H）．純度:HPLC分析により＞99.2
％。
実施例2. ５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの製造 439.0mg（3.0mmol）の蓚酸ジエチル（シグマから、購
入したまま使用）を210.5mg（1.0mmol）の1,2−ジアミ
ノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（PC
R社から、購入したまま使用）に加え、得られた黄色溶
液を180℃（浴温）でアルゴン下、攪拌しながら3.5時間
加熱すると、溶液はクリーム色の沈澱の形成と共に粘調
となり、攪拌困難となった。反応混合物は室温にまで放
冷し、ヘキサン（10ml）で粉砕した。沈澱を減圧濾過で
集め、ヘキサン（2x10ml）で洗浄してから（合併したヘ
キサン濾液は保存）、0.1mmHg下、４時間乾燥すると、1
34.6mg（58％）の粗製の目的物が黄色粉末として得られ
た（NMRによる純度は、95−98％）。mp.330−２℃（分
解）（予熱ブロック）。
上で得た粗生成物の一部（125.5mg）を1NのNaOH水溶
液（10ml）と共に攪拌し、得られた透明黄色の塩基性溶
液は、振り混ぜしながら室温で5Nの塩酸水溶液（約1.2m
l）を滴下してpH2の酸性にした。白色結晶を遠心分離で
集め、H2O（5x10ml）で洗浄してから、EtOH（2x10ml）
と共に40℃で共蒸発させて乾燥して,118.8mg（94.6％回
収率）の純粋な（NMRより）化合物を黄色がかった白色
粉末として得た、mp.334−６℃（分解）（予熱ブロッ
ク）。EtOH、EtOH−H2O及びDMSO−H2Oからの再結晶の試
みは失敗に終わった（これらの溶液は沈澱のみを生成す
るか全く生成しないかであった）。1HNMR（DMSO−d6）:
7.349（s,1H）,7.604（s,1H）,11.724（s,1H）,12.222
（s,1H）ppm. 上で得た合併ヘキサン液を40℃で回転蒸発乾固してか
ら、残査（粘調なオレンジ色の油）は180℃で５時間加
熱した。ここで得た褐色のかさ高い固体は、ヘキサン
（5ml）で粉砕し、沈澱を遠心分離で集め、ヘキサン（4
x5ml）で洗浄してから、1NのNaOH水溶液（4.5ml）と共
に攪拌し、少量の黒色固体を遠心分離で取り除き、上澄
み液は、振り混ぜながら室温で5NのHCl水溶液（約1ml）
を滴下してpH2の酸性にした。黄色の沈澱を遠心分離で
集め、H2O（5x5ml）で洗浄してから、EtOH（3x5ml）と
共に40℃で共蒸発させて乾燥して,51.8mg（最初の反応
での出発原料のジアミンから22.3％）の標題化合物を黄
色がかった粉末として得た（NMRにより実質的に純
粋）、mp.334−６℃（予熱ブロック）。
回収混合物を再使用した後では、合計収率は約77％で
あった。
ここで報告した結果は、三回の実験の一つに拠るもの
で再現性があった。このジアミンと蓚酸エステルとの比
率を1:2とした反応を、1:3比率の反応と同じ操作法で試
みたが、複雑な生成物を得たにすぎなかった。
これに代えて、標記化合物をチーズマン,G.W.H.,ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171（19
62）の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（1.
34g,9.60mmol）と1,2−ジアミノ−３−クロロ−５−ト
リフルオロメチルベンゼン（200mg,0.95mmol）の混合物
をN2下、還流しながら２時間加熱した。反応混合物は室
温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、氷冷したEtOH
（10ml）ですすぎ洗いした。この黄白色固体を1NのNaOH
（15ml）に溶かして、少量の不溶粒子は重力濾過で除去
した。溶液は脱色炭で処理し、混液をセライトのパッド
を通して濾過し、得られた溶液を4NのHClで酸性とし
た。生成した沈澱は、減圧濾過で集め、水（20ml）で洗
浄した。この白色固体を乾燥ピスト管中（0.05トル,78
℃）で乾燥すると、91.9mg（36.0％）,mp.346−348℃
（分解）が得られた。1 H NMR（d6−dmso）δ7.30（s,1H,ArH）,7.53（s,1H,Ar
H）,11.9（br s,2H,NH）.19F NMR（C6F6外部標準，δ−
162.9）δ−58.43（ｓ）.EIHRMS:C9H4ClF3N2O2としての
計算値263.9912、実測値263.9891。
実施例3. ５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの製造 ２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン ２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリンは、
ミッチェル等（ミッチェル,R.H.等、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー44:4733（1979））の方
法の変法により製造した。４−フルオロ−２−ニトロア
ニリン（500mg,3.2mmol）の乾燥したDMF（10ml）溶液に
N2下、Ｎ−クロロコハク酸イミド（426mg,3.2mmol）の
乾燥したDMF（16ml）溶液を滴下した。反応液は一夜攪
拌した。次いで、この溶液を100mlのH2O中にあけ、得ら
れた濁った懸濁液を酢酸エチル4x25mlで抽出した。合併
した有機相はH2Oの4x25mlと飽和NaCl液25mlで洗浄し乾
燥した（MgSO4）。このMgSO4を減圧濾過し、溶媒を回転
蒸発させると褐色の結晶性固体が得られ、これを更にフ
ラッシュクロマトグラフィー（2:1ヘキサン：酢酸エチ
ル）で精製して、424mgのオレンジ色の結晶性固体（69.
5％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ6.46（br s,2H,NH2）,
7.42（dd,JH5-3＝3Hz,JH3-F＝7.2Hz,H−４）,7.85（dd,
JH5-3＝3Hz,JH5-F＝8.7Hz,H−５）． 1,2−ジアミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン 1,2−ジアミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン
はベラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レ
ターズ25:839（1984））の方法の変法により製造した。
２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロアニリン（424m
g,2.22mmol）とSnCl2・2H2O（2.50g,11.1mmol）を酢酸
エチル7mlと無水エタノール3mlに溶かした混合液をN
2下、70℃で25時間加熱した。全ての出発原料が反応し
た事をTLC（シリカゲル、2:1ヘキサン：酢酸エチル）で
確認した。反応液は、室温まで放冷し砕いた氷20ml中に
注入した。必要十分な固体のNaHCO3を加えて（発泡！）
pHを６にした。次いで、濃厚な黄白色懸濁液を酢酸エチ
ル3x25mlで抽出し、合併した有機相は飽和NaCl液で洗浄
した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧濾過して、
溶媒を回転蒸発させると暗褐色の油が得られ、これを放
置して結晶化させて290mg（82％）を得た。1H NMR（CDC
l3）δ3.59（br s,4H,2（NH2））;6.37（dd,1H,H5,J4-5
＝2.7,JH-F＝9.3）;6.55（dd,1H,H4,J4-5＝2.7,JHF＝8.
4）． ５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン ５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオンは、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（2.64g,18.1mmol）と1,2−ジアミノ−３−クロロ−
５−フルオロベンゼン（290mg,1.81mmol）の混合物をN2
下、還流しながら10時間加熱した。反応混合物は室温に
まで放冷し、光沢のある黄褐色結晶を減圧濾過で集め、
EtOH（10ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥し164.1mg（42
％）を得た。この固体の一部を取り、1NのNaOH液10mlに
溶かした。溶液は脱色炭で処理し、セライトのパッドを
通して濾過した。得られた溶液は1NのHClで注意深く酸
性（pH＝６）にした。淡黄色の針状晶が溶液中に徐々に
生成するが、これを減圧濾過で集め、20mlのH2Oですす
ぎ洗いし、更に真空（0.1トル,78℃）で乾燥すると、6
7.8mgの粉末性淡黄色結晶を得た。mp.306−308℃（分
解）、1H NMR（d6−DMSO）δ7.28（s,1H,ArH）,7.56
（s,1H,ArH）,11.7（br s,2H,NH）,EIMS m/z 216（Ｍ＋
2,34）,214（Ｍ＋,bp）,188（21）,186（68）,123（6
1）,131（62）.EIHRMS:C8H4ClFN2O2としての計算値213.
9945、実測値213.9961。
実施例4. ５−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンの製造 ２−クロロ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリン ２−クロロ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
は、ミッチェル等（ミッチェル,R.H.等、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー44:4733（1979））
の方法の変法により製造した。4,5−ジフルオロ−２−
ニトロアニリン（500mg,2.87mmol）のDMF（16ml）溶液
にN2下、Ｎ−クロロコハク酸イミド（401mg,3.00mmol）
のDMF溶液を加えた。反応液は48時間攪拌した。次い
で、この溶液を75mlのH2O中にあけ、得られた濁ったオ
レンジ色の懸濁液を4x25mlの塩化メチレンで抽出した。
合併した有機相は5x25mlのH2Oと25mlの飽和NaCl液で洗
浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、この乾燥剤をを減
圧濾過で除去した。溶媒を回転蒸発させると黄色いオレ
ンジ色の油が得られ、これを放置すると結晶化した。1H
NMRにより、この固体は塩素化生成物と出発原料の混合
物であることが示された。この混合物を更にフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、3:1ヘキサン：酢酸
エチル）で分離し、162mgの黄色の結晶性固体（27％）
を得た。NMRにより、これは17％の出発原料が混ざって
いた。1H NMR（CDCl3）δ6.60（br s,2H,NH2）,8.00
（m,1H,H−５）． ３−クロロ−4,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン ３−クロロ−4,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼ
ンはペラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・
レターズ25:839（1984））の方法の変法により製造し
た。２−クロロ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリ
ン（160mg,0.767mmol）とSnCl2・2H2O（0.863g,3.84mmo
l）を酢酸エチル5mlと無水エタノール2mlに溶かした混
合液をN2下、70℃で５時間加熱した。反応液は、室温ま
で放冷しH2O中50ml中に注いだ。必要十分な飽和NaHCO3
液を加えて（発泡！）pHを７にした。得られた混合液を
酢酸エチル3x20mlで抽出し、合併した有機相は飽和NaCl
液20mlで洗浄した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、減
圧で濾過して、溶媒を回転蒸発させると褐色の油が得ら
れた、124mg（91％）。1H NMR（CDCl3）δ3.52（br s,4
H,2（NH2））;6.49（dd,1H,JHF＝7.5,10.8Hz,H−６）.N
MRによると、13％の4,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベ
ンゼンが存在していた。
５−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（981mg,6.72mmol）と３−クロロ−4,5−ジフルオロ
−1,2−ジアミノベンゼン（120mg,0.670mmol）の混合物
をN2下、還流しながら15時間加熱した。反応混合物は室
温にまで放冷し、灰色の固体を減圧濾過で集め、氷冷し
たEtOH（10ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥した。この固
体を取り、1NのNaOH液5mlに加熱溶解した。溶液は脱色
炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。得ら
れた溶液は1NのHClで注意深く酸性（pH＝１）にした。
白色の粉末がpH＝６で溶液中に生成するが、1NのNaOH数
滴で溶液は透明になり、1NのHCl数滴の添加で徐々に白
色針状結晶が溶液中に生成した。これを減圧濾過で集
め、20mlのH2Oですすぎ洗いし、真空で（0.1トル,78
℃）で乾燥して、24.9mg（16％）の淡黄色結晶を得た。
1H NMR（d6−DMSO）δ7.05（dd,1H,J＝10.5,H−８）,1
1.6（br s,1H,NH）,12.0（br s,1H,NH）.NMRによると、
13％の6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオンが存在していた。
実施例5. ５−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ２−ブロモ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリン ２−ブロモ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
は、ミッチェル等（ミッチェル,R.H.等、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー44:4733（1979））
の方法の変法により製造した。4,5−ジフルオロ−２−
ニトロアニリン（500mg,2.87mmol）のDMF（25ml）溶液
にN2下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（511mg,2.87mmol）
の乾燥DMF（16ml）溶液を一挙に加えた。反応液は一夜
攪拌した。TLC（1:1ヘキサン：酢酸エチル）は幾らかの
出発原料がなお残存している事を示した。追加のＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（100mg）を加え、反応液を更に12
時間攪拌した。次いで、この溶液を100mlのH2O中にあ
け、得られた濁った懸濁液を3x20mlの塩化メチレンで抽
出した。合併した有機相は4x25mlのH2Oと25mlの飽和NaC
l液で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。このMgSO4を減圧濾
過で除去し、溶媒を回転蒸発させると黄褐色の油が得ら
れ、これは徐々に結晶化して700mg（96％）を得た。1H
NMR（CDCl3）δ6.70（br s,2H,NH2）,7.99（m,1H,H−
５）． ３−ブロモ−4,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン ３−ブロモ−4,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼ
ンはベラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・
レターズ25:839（1984））の方法の変法により製造し
た。２−ブロモ−3,4−ジフルオロ−６−ニトロアニリ
ン（700mg,2.78mmol）とSnCl2・2H2O（3.14g,13.9mmo
l）を酢酸エチル7mlと無水エタノール3mlに溶かした混
合液をN2下、75℃で２時間加熱した。全ての出発原料が
反応した事をTLC（シリカゲル、2:1ヘキサン：酢酸エチ
ル）で確認した。反応液は、室温まで放冷し、20mlの砕
いた氷に注いだ。必要十分な飽和NaHCO3液を加えて（発
泡！）pHを５にした。濃厚な黄白色の懸濁液を酢酸エチ
ル3x25mlで抽出し、合併した有機層は飽和NaCl液で洗浄
した。この有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧で濾過し、
溶媒を回転蒸発させると暗褐色の油が得られ、放置する
と結晶化し、410mg（66％）が得られた。1H NMR（CDC
l3）δ3.59（br s,4H,2（NH2））;6.52（m,1H,H−
６）． ５−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（2.70g,18.5mmol）と３−ブロモ−4,5−ジフルオロ
−1,2−ジアミノベンゼン（410mg,1.85mmol）の混合物
をN2下、還流しながら15時間加熱した。反応混合物は室
温にまで放冷し、暗褐色の固体を減圧濾過で集め、EtOH
（20ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥し215mg（42％）を
得た。この固体の一部（150mg）を取り、1NのNaOH液20m
lに加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理し、セライトの
パッドを通して濾過した。得られた溶液は1NのHClで注
意深く酸性（pH＝１）にした。徐々に淡黄色針状結晶が
溶液中に生成し、これを減圧濾過で集め、20mlのH2Oで
すすぎ洗いし、真空（0.1トル,78℃）で乾燥して、67.8
mgの粉末性の淡黄色結晶、mp.306−310℃（分解）を得
た。1H NMR（d6−DMSO）δ7.09（dd,1H,J＝7.5,H−
８）,11.3（br s,1H,NH）,12.1（br s,1H,NH）.EIMS m/
z 278（Ｍ＋2,75）,276（Ｍ＋,77）,250（56）,248（5
7）,141（bp）.EIHRMS:C8H4BrF2N2O2としての計算値27
5.9346、実測値275.9331。
実施例6. ６−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの製造 ４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン ４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリンは、
ミッチェル等（ミッチェル,R.H.等、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー44:4733（1979））の方
法の変法により製造した。３−フルオロ−６−ニトロア
ニリン（500mg,3.2mmol）の乾燥DMF（15ml）溶液にN
2下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（626mg,3.2mmol）の乾
燥DMF溶液を滴下して加えた。反応液は48時間攪拌し
た。次いで、この溶液を100mlのH2O中に注入した。生成
した濁った黄色懸濁液を4x25mlの塩化メチレンで抽出し
た。合併した有機層は4x25mlのH2Oと25mlの飽和NaCl液
で洗浄した。有機層を乾燥し（MgSO4）、この乾燥剤を
減圧濾過で除去した。溶媒を回転蒸発させると黄橙色の
油が得られ、これは放置すると結晶化した。1HNMRによ
り、この固体はモノ−及びジ臭素化生成物を3.8:1の比
率で含む混合物であることが示された。この混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（2:1ヘキサン：酢酸エチ
ル）で分離して、324mgの黄色固体（43％）を得た。1H
NMR（CDCl3）δ6.19（br s,2H,NH2）6.58（d,1H,JHF＝
9.6,ArH）;8.39（d,1H,JHF＝6.9,ArH）． ４−ブロモ−５−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼン ４−ブロモ−５−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼン
はベラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レ
ターズ25:839（1984））の方法の変法により製造した。
４−ブロモ−３−フルオロ−６−ニトロアニリン（320m
g,1.36mmol）とSnCl2・2H2O（1.53g,6.81mmol）を酢酸
エチル7mlと無水エタノール3mlに溶かした混合液をN
2下、75℃で８時間加熱した。単に１時間の加熱では、
いくらかの出発原料が残っていた（TLCより）。８時間
後には、全ての出発原料が反応した事をTLC（シリカゲ
ル、3:1ヘキサン：酢酸エチル）で確認した。反応液
は、室温まで放冷し50mlのH2O中に注入した。必要十分
な飽和NaHCO3液を加えて（発泡！）pHを５にした。ここ
で得た混合液を酢酸エチル3x25mlで抽出し、合併した有
機層は飽和NaCl液20mlで洗浄した。この有機層を乾燥し
（MgSO4）、減圧で濾過し、溶媒を回転蒸発させると白
色粉末277mg（99％）が得られた。1H NMR（CDCl3）δ3.
22（br s,2H,NH2）;3.60（br s,2H,NH2）;6.50（d,1H,J
HF＝9.6Hz,H−６）;6.83（d,1H,JHF＝6.6Hz,H−３）． ６−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（1.97ml,13.5mmol）と４−ブロモ−５−フルオロ−
1,2−ジアミノベンゼン（277mg,1.35mmol）の混合物をN
2下、還流しながら12時間加熱した。反応混合物は室温
にまで放冷し、暗褐色の固体を減圧濾過で集め、EtOH
（20ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥すると、233mg（67
％）の粉末性の褐色固体が得られた。この固体の一部
（100mg）を取り、1NのNaOH液5mlに加熱溶解した。溶液
は脱色炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過し
た。このセライトを10mlの追加NaOH溶液ですすぎ洗いし
た。得られた溶液は1NのHClで注意深く酸性（pH＝５）
にした。徐々に明るい黄色針状結晶が溶液中に生成し、
これを減圧濾過で集め、15mlのH2Oですすぎ洗いし、真
空（0.1トル,78℃）で乾燥して、40.0mgの黄色結晶を得
た。1H NMR（d6−DMSO）δ6.99（d,1H,J＝9.3,H−８）,
7.29（d,1H,J＝6.3,H−６）,11.95（bs s,2H,2（N
H））.EIMS m/z 260（Ｍ＋2,96）,258（Ｍ＋（bp））,2
32（51）,230（52）,123（83）.EIHRMS:C8H4BrFN2O2と
しての計算値256.9941、実測値257.9441。
実施例7. 5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンの製造 3,5−ジクロロ−1,2−ジアミノベンゼン 3,5−ジクロロ−1,2−ジアミノベンゼンはベラミー等
（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レターズ25:839
（1984））の方法の変法により製造した。2,4−ジクロ
ロ−６−ニトロアニリン（1.00g,4.8mmol）とSnCl2・2H
2O（5.41g,24.1mmol）を酢酸エチル10mlと無水エタノー
ル5mlに溶かした混合液をN2下、70℃で１時間加熱し
た。全ての出発原料が反応した事をTLC（シリカゲル、
3:1ヘキサン：酢酸エチル）で確認した。反応液は、室
温まで放冷し、砕いた氷40mlに注いだ。必要十分な飽和
NaHCO3液を加えて（発泡！）pHを５にした。このオレン
ジ色の油／濃厚な白色懸濁液を酢酸エチル3x25mlで抽出
し、合併した有機層は飽和NaCl液で洗浄した。この有機
層を乾燥し（MgSO4）、減圧で濾過し、溶媒を回転蒸発
させると淡オレンジ色の油が得られ、これは放置すると
結晶化し、789mg（93％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ3.
69（br s,4H,2（NH2））;6.61（s,1H,H−６）;6.82（s,
1H,H−４）． 5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン 標題の化合物（リーソン,P.D.等，ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー34:1243（1991））はチ
ーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変法
を用いて製造した。蓚酸ジエチル（4.12g,28.2mmol）と
3,5−ジクロロ−1,2−ジアミノベンゼン（500mg,2.82mm
ol）の混合物をN2下、還流しながら６時間加熱した。反
応混合物は室温にまで放冷し、淡黄色のきらきら光る固
体を減圧濾過で集め、EtOH（20ml）ですすぎ洗いし、空
気乾燥すると、286mg（44％）が得られた。mp326−328
℃（分解）（文献値337−340）。1H NMR（d6−DMSO）δ
7.05（d,1H,J＝1.8,H−８）,7.32（d,1H,J＝1.8,H−
６）,11.5（br s,1H,NH）,12.1（br s,1H,NH）.EIMS m/
e 234（Ｍ＋4,12）,232（Ｍ＋2,67）,230（Ｍ＋,bp）,2
04（52）,202（77）,141（19）,142（59）,EIHRMS:C8H4
Cl2N2O2としての計算値229.9650、実測値229.9646。
実施例8. 5,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンの製造 3,5−ジブロモ−1,2−ジアミノベンゼン 3,5−ジブロモ−1,2−ジアミノベンゼンはベラミー等
（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レターズ25:839
（1984））の方法の変法により製造した。2,4−ジブロ
モ−６−ニトロアニリン（500mg,1.69mmol）とSnCl2・2
H2O（1.90g,8.45mmol）を酢酸エチル5mlと無水エタノー
ル2mlに溶かした混合液をN2下、70℃で１時間加熱し
た。全ての出発原料が反応した事をTLC（シリカゲル、
3:1ヘキサン：酢酸エチル）で確認した。反応液は、室
温まで放冷し砕いた氷20mlに注いだ。必要十分な飽和Na
HCO3液を加えて（発泡！）pHを５にした。この濃厚な黄
白色懸濁液を減圧で濾過し、濾液を酢酸エチル3x25mlで
抽出し、合併した有機層は飽和NaCl液で洗浄した。この
有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧で濾過し、溶媒を回転
蒸発させると淡黄色の油が得られ、これは放置すると結
晶化し、400mg（89％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ3.62
（br s,4H,2（NH2））;6.78（d,J＝1.8,1H,H−６）;7.0
1（d,J＝1.8,1H,H−４）． 5,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（2.19g,15.0mmol）と3,5−ジブロモ−1,2−ジアミノ
ベンゼン（400mg,1.50mmol）の混合物をN2下、還流しな
がら６時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、
薄褐色のきらきら光る固体を減圧濾過で集め、EtOH（20
ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥すると、264mg（55％）
が得られた。この固体の一部（150mg）を取り、1NのNaO
H液20mlに加熱溶解した。溶液は脱色炭で処理し、セラ
イトのパッドを通して濾過した。得られた溶液は2NのHC
lで注意深く酸性（pH＝１）にした。徐々に淡黄色針状
結晶が溶液中に生成し、これを減圧濾過で集め、20mlの
H2Oですすぎ洗いし、真空（0.1トル,78℃）で乾燥し
て、50.0mgの粉末性白色固体、mp356−358（分解）を得
た。1H NMR（d6−DMSO）δ7.21（d,1H,J＝2.1,H−８）,
7.53（d,1H,J＝2.1,H−６）,11.1（bs s,1H,NH）,12.1
（br s,1H,NH）.EIMS m/z 322（Ｍ＋4,51.3）,320（Ｍ
＋2,bp）,318（Ｍ＋,53.9）,294（32.2）,292（62.6）,
290（28.7）,185（24.3）,183（25.2）.EIHRMS:C8H4Br2
N2O2としての計算値317.8641、実測値317.8642。
実施例9. 5,6,7,8−テトラクロロ−1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオンの製造 1,2−ジアミノ−3,4,5,6−テトラクロロベンゼンはベ
ラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レター
ズ25:839（1984））の方法の変法により製造した。1,2
−ジニトロ−3,4,5,6−テトラクロロベンゼン（1.00g,
3.27mmol）とSnCl2・2H2O（3.69g,16.4mmol）を酢酸エ
チル10mlと無水エタノール5mlに溶かした混合液をN
2下、80℃で１時間加熱した。反応液は、室温まで放冷
し砕いた氷20mlに注入した。必要十分な飽和NaHCO3液を
加えて（発泡！）pHを６にした。この濃厚な白色懸濁液
を酢酸エチル3x25mlで抽出し、合併した有機抽出液は飽
和NaCl液で洗浄した。この有機相を乾燥し（MgSO4）、
減圧で濾過し、溶媒を回転蒸発させると褐色の固体569m
g（71％）が得られた。1H NMR（CDCl3）δ3.96（br s,2
（NH2））.13C NMR（CDCl3）δ118.2,127.0,132.0. 5,6,7,8−テトラクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（バートン,D.E.;ラム,A.J.;レーン,D.L.
J.;ニューボールド,G.T.;パーシバル,D.、ジャーナル・
オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー・（Ｃ）,1268（1
968）。
5,6,7,8−テトラクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンは、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（2.97g,20.0mmol）と1,2−ジアミノ−3,4,5,6−テト
ラクロロベンゼン（500mg,2.03mmol）の混合物をN2下、
還流しながら６時間加熱した。反応混合物は室温にまで
放冷し、オレンジ色の固体を減圧濾過で集め、EtOH（10
ml）ですすぎ洗いし、空気乾燥した。この固体を無水エ
タノールから再結晶して、97.0mg（16％）のオレンジ色
固体、mp326−328℃（分解）（文献値、＞360℃）を得
た。FT−IR:3198,3135cm-1（Ｎ−Ｈ）,1750,1623cm
-1（Ｃ＝Ｏ）.1H NMRδ（d6−DMSO）δ11.7（br s,2H,N
−Ｈ）EIMS m/z 306（Ｍ＋8,1.7）,304（Ｍ＋6,11.5）,
302（Ｍ＋4,47.4）,300（Ｍ＋2,93.9）,288（Ｍ＋,76.
7）,274（50.0）,272（bp）,270（79.0）,209（61.0）,
207（64.0）.EIHRMS:C8H2Cl4N2O2としての計算値297.88
70、実測値297.8864。
実施例10. ５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフルオ
ロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン及
び５−クロロ−８−ニトロ−７−トリフルオロメチル−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。６−クロロ
−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン（500mg,1.89mmol）を15mlの濃硫酸に溶
解し、透明な溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。これ
にKNO3（191mg,1.89mmol）を少量づつ加えた。反応液
は、０℃で１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌し
た。次いで、淡黄色の反応混合物を50mlの氷−H2O中に
注入した。生成物は、減圧濾過で白色固体として分離
し、これを少量の冷H2Oですすぎ洗いをしてから空気乾
燥した。この白色固体を最低量の熱いDMSOに溶解した。
沸騰したH2Oを、各添加後毎に加熱しながら、沈澱が溶
けなくなる迄、滴下して添加した。数滴のDMSOを溶液が
透明に成るまで添加してから、その溶液を室温にまで徐
々に放冷した。白色固体は減圧濾過で分離し空気乾燥さ
せた。この固体を更に減圧（0.1トル、25℃）で乾燥さ
せると、241.6mgの６−ニトロと８−ニトロ化体の混合
物が、1HNMRより3.3:1の比率で得られた。上の濾液中に
生成した沈澱を減圧濾過で分離し、50mlのH2Oですすぎ
洗いをし、上のように乾燥すると、白色粉末（80.7mg）
を得たが、これは12.6:1の比率で６−ニトロと８−ニト
ロ化体を含む混合物であった。上のサンプルを合わせる
と、未反応の出発原料を補正した収率は55％となった。
この3.3:1の混合物の一部を取り、上述のようにDMSO:H2
Oから再結晶すると、小さい針状様結晶が生成したが、
これを減圧濾過で分離して、1:1.76の比率で６−ニトロ
と８−ニトロ化体を含む混合物を21.1mg得た。生成混合
物の比率は、1HNMRで、δ7.45と7.84における芳香族水
素の積分強度を測定することにより決定した。置換位置
は暫定的であり、芳香族水素の相対的た化学シフトに基
づいている。1H NMR（d6−DMSO）δ7.45（s,8−H,6−ニ
トロ生成物），（s,6−H,8−生成物）,12.18（s,N−
Ｈ）,12.41（s,N−Ｈ）.EIMS m/z 311（Ｍ＋2,35）,309
（Ｍ＋,bp）,251（60）,235（95）.EIHRMS:C9H3ClF3N3O
4としての計算値308.9733、実測値308.9768。EIHRMS:C9
H3ClF3N3O4としての計算値308.9733、実測値308.9768。
主要生成物の５−クロロ−６−ニトロ−７−トリフル
オロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン
は、DMSO−水からの再結晶により64％収率で純粋に単離
された。Mp343−347℃。この構造はＸ線分析により確定
された。
実施例11. ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンの製造 ３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼン ３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンは辻（Tuji）
等（辻（Tuji）等、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー55:580（1990））の方法の変法により製造
した。Zn粉末（10.5g,0.160mol）、CaCl2（1.05g）とH2
Oの40mlEtOH中での懸濁液をN2下、攪拌しながら加熱還
流した。これに、４−フルオロ−２−ニトロアニリン
（2.00g,12.8mmol）の10mlEtOH溶液を徐々に滴下して加
えた。反応混合液は８時間還流した。TLC分析（シリカ
ゲル、2:1ベンゼン:EtOAc）は出発原料の完全な消失を
示した。このZnを減圧濾過で取り除き、溶媒を回転蒸発
させた。残渣を50mlのEt2Oに溶解し、溶液を3x25mlの1N
のHClで抽出した。水層を合わせて50％NaOH（6g）でア
ルカリ性にし、ここで得た溶液を3x25mlのEt2Oで抽出し
た。Et2O層を合わせて乾燥（MgSO4）した。溶媒を回転
蒸発させると1.36g（84％）の褐色の固体が得られた。m
p90−92℃。1H NMR（CDCl3）δ3.18（brs,2H,NH2）;3.5
8（brs,2H,NH2）;6.44（m,2H,ArH）,6.61（m,1H,Ar
H）． ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ン 標題の化合物（サージズ,R.等、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー33:2240（1990））は、チ
ーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変法
を用いて製造した。蓚酸ジエチル（17.4g,0.100mol）と
３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼン（1.00g,7.93mmo
l）の混合物をN2下、還流しながら２時間加熱した。反
応混合物は室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、
EtOH（50ml）ですすぎ洗いし、得られた灰褐色の固体を
更に減圧（0.1トル、25℃）で乾燥させると、NMRで＞98
％純度の1.06g（74.4％）が得られた。分析用純粋試料
を調製するために、この固体の60mgを1.0NのNaOH液に溶
解し、溶液は脱色炭で処理した。この混液をセライトの
パッドを通して濾過し、1NのHClで酸性にすると、細か
い白色針状結晶が生成し、これを減圧濾過で集め、H2O
ですすぎ洗いし、真空で（0.1トル,25℃）更に乾燥し
て、25.5mgの白色針状結晶、mp375−380℃（分解）（文
献値、＞300℃（サージズ,R.等、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー33:2240（1990））を得た。1
H NMR（d6−DMSO）δ6.90（m,2H,ArH）,7.09（dd,J＝9,
J＝5.4）,11.9（s,1H,NH）,11.96（s,1H,NH）.EIMS m/z
180（100,M＋）,152（44）,124（63）,97（43）,28（5
3）.EIHRMS:C8H5FN2O2としての計算値180.0334、実測値
180.0337。
実施例12. ６−シアノ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンの製造 3,4−ジアミノベンゾニトリル 3,4−ジアミノベンゾニトリルはツジ等（ツジ等、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー55:580
（1990））の方法の変法により製造した。Zn粉末（2.51
g,38.3mmol）、CaCl2（251mg）、H2O（3.0ml）及び9.0m
lのEtOHを混合し、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼ
ン（実施例11）に記載している様に還流させ、この混合
液に、４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル（500mg,
3.06mmol）の20mlEtOH溶液を徐々に滴下して加えた。分
析と後処理は、反応残査を20mlの1NのHClに溶解した以
外は、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンについて
記載している通りであった。次いで、この溶液を20mlの
1.5MのNaOHでアルカリ性にした。細かい黄褐色針状晶と
して分離した沈澱を減圧濾過で集め、冷たいH2Oですす
ぎ洗いし、真空デシケーター中（0.5トル,25℃）CaSO4
上で乾燥させると275mg（67％）の黄褐色の結晶が得ら
れた。1H NMR（CDCl3）δ3.42（br s,2H,NH2）,3.86（b
r s,2H,NH2）,6.70（d,J＝8,1H,ArH）,6.96（d,J＝1,1
H,ArH）,7.06（dd,J＝8,J＝1,1H,ArH）． ６−シアノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（3.90g,27.6mmol）と3,4−ジアミノベンゾニトリル
（275mg、2.06mmol）の混合物をN2下、還流しながら２
時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を
減圧濾過で集め、EtOHですすぎ洗いした。黄褐色の固体
を空気乾燥させると、1HNMRで＞98％純度の156.6mg（4
0.8％）が得られた。分析用純粋試料を調製するため
に、100mgを10mlの氷酢酸で再結晶して、21.2mgの細か
い白色結晶を得た。1H NMR（d6−DMSO）δ7.20（d,J＝
8.1,1H,ArH）,7.39（d,J＝1.2,1H,ArH）,7.50（dd,J＝
1.2,J＝8.4,1H,ArH）,12.09（s,1H,NH）,12.22（s,1H,N
H）.EIMS m/z 187（87,M＋）,159（100,bp）,131（8
3）,104（77）,77（65）,53（43）,28（30）.EIHRMS:C9
H5N3O2としての計算値187.0381、実測値187.0377。
実施例13. ６−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンの製造 1,2−ジアミノ−３−ベンゾトリフルオリド 1,2−ジアミノ−３−ベンゾトリフルオリドはツジ等
（ツジ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー55:580（1990））の方法の変法により製造した。Zn
粉末（3.93g,60.1mmol）、CaCl2（393mg）、H2O（4.65m
l）及び14.1mlのEtOHを混合し、３−フルオロ−1,2−ジ
アミノベンゼン（実施例11参照）に記載している様に還
流しさせ、この混合液に、４−アミノ−３−ニトロベン
ゾトリフルオリドの5mlEtOH溶液を徐々に滴下して加え
た。分析と後処理は、反応残分を30mlの1NのHClに溶解
した以外は、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンに
ついて記載している通りであった（実施例11を参照）。
次いで、ここで得た溶液を3x25mlのEt2Oで洗浄した。水
層は50％NaOHでアルカリ性にし、得られた溶液を3x25ml
のEt2Oで抽出した。有機層を合わせて乾燥（MgSO4）
し、溶媒を回転蒸発させると641mg（75.6％）の暗褐色
の固体が得られた。1H NMR（CDCl3）δ3.54（br s,4H,N
H2）,6.73（m,1H,ArH）,6.93（m,2H,ArH）． ６−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（3.72g,25.5mmol）と1,2−ジアミノ−３−ベンゾト
リフルオリド（300mg,1.70mmol）の混合物をN2下、還流
しながら２時間加熱した。反応混合物は室温にまで放冷
し、固体を減圧濾過で集めた。黄褐色の固体はヘキサン
ですすぎ洗いをして、空気乾燥した。更に減圧（0.1ト
ル、25℃）で乾燥させると、1HNMRで＞95％純度の240.1
mg（61.4％）が得られた。分析用純粋試料を調製するた
めに、アセトン−エーテルで再結晶して、黄白色の固体
を得た。1H NMR（d6−DMSO）δ7.44（t,2H,ArH）,7.56
（s,1H,ArH）,10.98（brs,1H,NH）,11.08（br s,1H,N
H）.EIMS m/z 230（100,bp,M＋）,202（46）． 実施例14. 6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオンの製造 3,4−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン 3,4−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼンはツジ等
（ツジ等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー55:580（1990））の方法の変法により製造した。Zn
粉末（942mg,14.4mmol）、CaCl2（94.4mg）、H2O（1.0m
l）及び4.0mlのEtOHを混合し、３−フルオロ−1,2−ジ
アミノベンゼンについて（実施例11参照）に記載してい
る様に還流させ、この混合液に、４、５−ジフルオロ−
２−ニトロアニリン（200mg,1.15mmol）の2mlEtOH溶液
を徐々に滴下して加えた。分析と後処理は、反応残分を
5mlのH2Oに溶解し、この溶液を3x25mlのEt2Oで抽出した
以外は、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンについ
て記載している通りであった（実施例11）。有機層を合
わせて脱色炭で処理し、乾燥（MgSO4）し、シーライト
のパッドを通して濾過した。溶媒を回転蒸発させると11
1.5mg（67.3％）の褐色の結晶性固体が得られた。1H NM
R（CDCl3）δ3.34（br s,4H,NH2）、6.53（t,2H,Ar
H）． 6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオン 標題の化合物（サージズ,R.等、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー33:2240（1990））は、チ
ーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変法
を用いて製造した。蓚酸ジエチル（1.11g,7.63mol）と
3,4−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン（110mg,0.76
3mmol）の混合物をN2下、還流しながら２時間加熱し
た。反応混合物は室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で
集め、ヘキサンですすぎ洗いし、空気乾燥した。この灰
褐色の固体を20mlのEtOHから再結晶し、褐白色の結晶を
減圧濾過で集め、更に減圧（0.5トル、25℃）で乾燥さ
せ、45.3mg（30.0％）、mp＞360℃（文献値、＞310℃）
を得た。1H NMR（d6−アセトン）δ7.19（t,2H,ArH,J
H-F＝9.3）,10.9（br s,2H,NH）． 実施例15. 5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの製造 ２−ニトロ−3,4,5,6−テトラフルオロアニリン ２−ニトロ−3,4,5,6−テトラフルオロアニリンは、
ブローク等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アティー802（1961）の方法の変法を用いて製造した。
ペンタフルオロニトロベンゼン（3.00g,114.1mmol）の
無水ジエチルエーテル200mlの溶液中にアンモニアガス
を４時間にわたって吹き込んだ。この時間の間に、色は
透明な白から濃い黄色に変わり、白い沈澱が生成した。
この沈澱（フッ化アンモニウム）は減圧濾過で分離し、
エーテル（30ml）で洗浄した。濾液を回転蒸発して得た
オレンジ色の結晶は、TLC（アルミナ、ベンゼン）で３
スポットを示した。このサンプルの精製は、カラムクロ
マトグラフィー（塩基性アルミナ、ベンゼン）で達成し
た。このサンプルの精製は、1.5"x20"のカラム上のカラ
ムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、活性II）で達
成した。最初のバンドを集めて濃縮して、1.88g（63.0
％）、mp44.5−45℃（文献値、42.5−43.5℃を得た。19
F NMR（C6F6外部標準，δ−162.9）δ−149.9（ｍ）。
−156.6（ｍ），−162.0（ｍ），−178.3（ｍ）． 3,4,5,6−テトラフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン 3,4,5,6−テトラフルオロ−1,2−ジアミノベンゼンは
辻（Tsuji）等（辻（Tsuji）等、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー55:580（1990））の方法の変
法により製造した。Zn粉末（1.95g,29.8mmol）、CaCl2
（195mg）とH2O（2.3ml）の7mlEtOH中での懸濁液をN
2下、攪拌しながら加熱還流した。これに、２−ニトロ
−3,4,5,6−テトラフルオロアニリン（2g,12.8mmol）の
5mlEtOH溶液を徐々に滴下して加えた。反応混合液は５
時間還流した。TLC分析（シリカゲル、2:1ベンゼン:EtO
Ac）は出発原料の完全な消失を示した。このZnを減圧濾
過で取り除き、そのZnはEtOH（30ml）ですすぎ洗いし
た。溶媒を回転蒸発させ、残分を20mlのEt2Oに溶解し、
その溶液を2x15mlのH2Oと15mlの飽和NaClで洗浄した。
有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧濾過した。溶媒を回転
蒸発させると396.6mg（92.5％）の紫褐色の固体、mp120
−125℃が得られたが、これは更に精製することなく使
用した。
5,6,7,8−テトラフルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン 標題の化合物（アリソン等、ジャーナル・オブ・フル
オリン・ケミストリー1:59（1971））は、チーズマン
（チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイアティー1171（1962））の方法の変法を用いて
製造した。蓚酸ジエチル（2.86ml,4.1mmol）と3,4,5,6
−テトラフルオロ−1,2−ジアミノベンゼン（380mg,2.1
1mmol）の混合物をN2下、還流しながら８時間加熱し
た。反応混合物は室温に冷却すると、少量の沈澱が見ら
れた。過剰の蓚酸ジエチルを蒸発させ、ここで得た固体
をヘキサン20ml中に懸濁し、減圧濾過、固体をヘキサン
（20ml）と酢酸エチル（10ml）ですすぎ洗いした。この
結晶を空気乾燥させ、244.8mg（49.9％）、mp330−331
℃（文献値、約300℃分解）を得た。1H NMR（d6−DMS
O）δ12.33（br s,NH）.19F NMR（C6F6外部標準，δ−1
62.9），δ−157.7（ｍ），−167.9（ｍ）． 実施例16. ５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの製造 ６−ブロモ−４−フルオロ−２ニトロアニリン ６−ブロモ−４−フルオロ−２ニトロアニリンは、ミ
ッチェル等（ミッチェル,R.H.等、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー44:4733（1979））の方法
の変法により製造した。４−フルオロ−２−ニトロアニ
リン（500mg,3.2mmol）の乾燥DMF（16ml）溶液にN2下、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（570mg,3.2mmol）の乾燥DMF
（16ml）溶液を滴下して加えた。反応液は24時間攪拌し
た。次いでこの溶液を100mlのH2O中に注入し、この水相
は4x25mlのCH2Cl2で抽出した。合併した有機相は3x4ml
のH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。このMgSO4を減圧
濾過で除去し、溶媒を回転蒸発させると褐色の油が得ら
れ、これは放置すると結晶化した。642mg（85.4％）。1
H NMR（CDCl3）δ6.51（br s,2H,NH2）,7.58（dd,JH4-3
＝3Hz,JH4-F＝6.5Hz,H−４）,7.92（dd,JH3-4＝3Hz,J
H3-F＝8.7Hz,H−３）． 1,2−ジアミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン 1,2−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンは
ベラミー等（ベラミー,F.D.等、テトラヘドロン・レタ
ーズ25:839（1984））の方法の変法により製造した。６
−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロアニリン（673mg,
2.87mmol）とSnCl2・2H2O（3.23g,14.3ml）を酢酸エチ
ル6mlと無水エタノール3mlに溶かした混合液をN2下、70
℃で30分加熱した。全ての出発原料が反応した事をTLC
（シリカゲル、2:1ヘキサン：酢酸エチル）で確認し
た。反応液を室温まで放冷し、20mmolの砕いた氷中に注
入した。必要十分な固体のNaHCO3を加えて（発泡！）pH
を7.5にした。ここで得た混合液を酢酸エチル3x20mlで
抽出し、合併した有機相は飽和NaCl液で洗浄した。この
有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧濾過し、溶媒を回転蒸
発させると暗褐色の液体510mg（86.7％）が得られた。1
H NMR（CDCl3）δ3.64（br s,4H,2（NH2））,6.44（dd,
1H,H5,J4-5＝2.7,JH-F＝9.8）,6.72（dd,1H,H4,J4-5＝
2.7,JHF＝8.4）． ５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチ
ル（3.31ml,24.4mmol）と1,2−ジアミノ−３−ブロモ−
５−フルオロベンゼン（500mg,2.44mmol）の混合物をN2
下、還流しながら５時間加熱した。反応混合物は暗褐色
であった。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減圧
濾過で集め、EtOH（30ml）ですすぎ洗いした。この褐色
の固体を１時間空気乾燥すると、250mg（39.6％粗収
率）が得られた。この固体の一部を取り、1NのNaOH液
（10ml）に溶解し、少量の不溶粒子は重力濾過で取り除
いた。溶液を脱色炭で処理し、混合物をシーライトのパ
ッドを通して濾過し、得られた溶液は1NのHClで酸性に
した。生成した白色結晶を減圧濾過で単離し、水（20m
l）ですすぎ洗いをした。この結果を乾燥用ピストン管
中（0.05トル,78℃）で乾燥すると、54.1mg、mp308−31
0℃（分解）が得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ6.2（d
d,1H,JH6-8＝2.7,JH-F＝9.3,ArH）,7.35（dd,1H,JH6-8
＝2.4,JHF＝8.4Hz）,11.1（br s,1H,NH）,12.1（brs,1
H,NH）.EIHRMS:C8H4BrFN2O2としての計算値257.9940、
実測値257.9455。
実施例17.6−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171（1962）の方法
の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（1.85g,1.25mm
ol）と1,2−ジアミノ−４−クロロ−５−フルオロベン
ゼン（200mg,1.25mmol）の混合物をN2下、還流しながら
２時間加熱した。この反応物を室温にまで放冷し、固体
を減圧濾過で集め、EtOHですすぎ洗いした。この固体を
1NのNaOH液（20ml）に溶解し、溶液を脱色炭で処理し
た。混合液をシーライトのパッドを通して濾過し、得ら
れた薄オレンジ色の溶液は4NのHClで酸性にした。生成
した沈澱を減圧濾過で単離し、水ですすぎ洗いをした。
黄褐色の固体を乾燥用ピストン管中（0.05トル,78℃）
で乾燥すると、121.7mg（45.5％）、mp344−348℃（分
解）が得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ6.93（d,1H,J
H8-F＝10.2Hz,H−８）,7.08（d,1H,JH4-F＝7.2Hz,H−
４）.19F NMR（C6F6外部標準，δ−162.9）δ−124.7
（ｓ）,EIHRMS:C8H4ClFN2O2としての計算値213.9945、
実測値213.9961。
実施例18. ５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン,G.W.H.,ジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171（1962）の方法
の変法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（1.15g,7.91mm
ol）と1,2−ジアミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロ
メチルベンゼン（200mg,0.95mmol）の混合物をN2下、還
流しながら２時間加熱した。この反応物を室温にまで放
冷し、固体を減圧濾過で集め、EtOH（15ml）ですすぎ洗
いした。この白色の固体を乾燥用ピストン管中（0.05ト
ル,78℃）で乾燥すると、148.3mg（60.7％）、mp301−3
04℃（分解）が得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ7.28
（s,1H,ArH）,7.56（s,1H,ArH）,11.7（br s,2H,NH）.
19F NMR（C6F6外部標準，δ−162.9）δ−57.97（ｓ）.
EIHRMS:C9H4BrF3N2O2としての計算値307.9408、実測値3
07.9411。
実施例19. ６−フルオロ−７−ニトロ−1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（200mg,
1.10mmol）を3mlの濃硫酸に溶解し、青緑色の溶液を攪
拌しながら０℃に冷却した。これにKNO3（110mg,1.10mm
ol）を少量づつ加えた。反応液は、０℃で１時間攪拌し
てから室温にし、一夜攪拌した。次いで、茶オレンジ色
の反応混液を10mlの氷/H2O中に注入した。生成物は、減
圧濾過で単離し、得られた黄褐色の結晶を少量の冷H2O
ですすぎ洗いをしてから空気乾燥した。この結晶を更に
真空（0.1トル、25℃）で乾燥させると、174.3mg（70.0
％収率）が得られた。
分析用のサンプルを調製するために、この粗生成物75
mgを5mlの1NのNaOH液に溶解し、溶液を脱色炭で処理し
た。懸濁物をシーライトのパッドを通して減圧濾過し、
得られた溶液は濃塩酸で注意深く酸性にすると黄色結晶
が沈澱した。この結晶を減圧濾過で単離し、上述のよう
に乾燥すると、38.9mgの明黄色の結晶、mp348−350℃
（分解）が得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ12.4（s,1
H,NH）,12.1（s,1H,NH）,7.8（d,JH-F meta＝7.2,1H,Ar
H）,7.0（d,JH-Fortho＝12,1H,ArH）.EIMS m/z 225（10
0,M＋）,167（10）,45（41）,28（96）.EIHRMS:C8H4FN3
O4としての計算値225.0185、実測値225.0196。
実施例20. ６−トリフルオロメチル−７−ニトロ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（チーズマン,G.W.H.,ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー1171
（1962））の方法の変法を用いて製造した。６−トリフ
ルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ン（200mg,0.869mmol）を8mlの濃硫酸に溶解し、黄緑色
の溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。これにKNO3（8
7.8mg,1.10mmol）を少量づつ加えた。反応液は、０℃で
１時間攪拌してから室温にし、一夜攪拌した。次いで、
茶オレンジ色の反応混液を10mlの氷・H2O中に注入し
た。生成物は、減圧濾過で単離し、得られた淡黄色の結
晶を少量の冷H2Oですすぎ洗いをしてから空気乾燥し
た。この結晶を更に減圧（0.1トル、25℃）で乾燥させ
ると、121.1mg（50.6％収率）が得られた。1H NMR（d6
−DMSO）δ7.53（s,1H,ArH）,7.80（s,1H,ArH）,12.4
（s,2H,NH）.EIMS m/z 275（81,M＋）,217（36）,201
（100,bp）.EIHRMS:C9H4N3O4F3としての計算値275.015
3、実測値257.0170。
実施例21. ６−スルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオンの製造 ６−クロロスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオンは、キーナ等（ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー48:3654（1983））の方法の変法
により製造した。1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（1.0g,6.2mmol）に3.0mlのクロロスルホン酸を一
挙に加えた。この混合液はN2下、60℃で２時間攪拌し、
室温まで放冷し、次いで、この溶液を25mlの砕いた氷中
にゆっくりと滴下して加えた。生成した固体は、減圧濾
過し、氷/H2Oですすぎ洗いをした。この白色の固体を更
に0.5トル（25℃）でCaSO4上で乾燥させると、1.1g（68
％）が得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ7.07（d,J7-8＝
8.1,1H,H8）、7.29（dd,J7-8＝8.1,J6-7＝1.0,1H,H7）,
7.40（d,J5-7＝1.0,1H,H5）.EIMS m/z 262（Ｍ＋2,1
5）,260（Ｍ＋,40）,225（35）,105（43）,36（100,b
p）.EIHRMS:C8H5ClN2O4Sとして計算値259.9687、実測値
259.9645。
６−スルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン ６−スルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオンは、キーナ等（ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー48:3654（1983））の方法の変法により
製造した。６−クロロスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン（142.7g,0.546mmol）の5.0mlのH
2O中の懸濁液を50℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧で留
去し、得られた固体を更に真空（0.5トル、50℃）で乾
燥させると、121.6mg（91.8％）の粉末性の薄オレンジ
色固体が得られた。1H NMR（D2O）7.2（br m,2H,ArH）,
7.5（br m,1H,ArH）.EIMS m/z 242（Ｍ＋,5）,162（3
7）,106（100）,80（89）． 実施例22. ６−スルホンアミド−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオンの製造 ６−クロロスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（200mg,0.770mmol）に濃アンモニア水2ml
を一挙に加えた。この混合液は、時々振り混ぜながら、
蒸気浴上で穏やかに加温した。溶液が加熱されるにつれ
て、白色の沈澱が生成した。この溶液を20分間加熱し、
室温に冷却してから、混合液を1NのHClで酸性にした。
生成固体は、減圧濾過で単離し、冷H2Oですすぎ洗いを
した。この固体を更に減圧（0.5トル、25℃）で乾燥さ
せると、1HNMRで＞95％純度の98.2mg（53.0％）が得ら
れた。分析用のサンプルを調製するために、この固体の
45mgを1mlの1NのNaOHに溶解し、続いてその溶液を1NのH
Clで酸性にした。淡黄色の針状結晶として沈澱したスル
ホンアミド体を減圧濾過で単離し、冷H2Oですすぎ洗い
をしてから、真空（0.5トル、25℃）で乾燥させると、2
8.9mgが得られた。1H NMR（d6−DMSO）7.20（d,J7-8＝
8.4,1H,H8）,7.34（s,2H,NH2）,7.50（dd,J7-5＝1.8,J
7-8＝8.4,1H,H7）,7.56（d,J5-7＝1.8,1H,H5）,12.14
（s,1H,NH）,12.11（s,1H,NH）.EIMS m/z 241（Ｍ＋,8
3）,133（63）,105（bp,100）,64（75）,28（80）.EIHR
MS:C8H7N3O4Sとしての計算値241.0156、実測値241.013
9。
実施例23. ６−（Ｎ−プロピルスルホニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、アダムス等（ジャーナル・オブ・ザ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー73:1147（195
1））の方法の変法を用いて製造した。ｎ−プロピルア
ミン（50mg,0.846mmol）のピリジン0.5ml中の混合液
に、０℃で６−クロロスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン（100mg,0.385mmol）を少量づつ
加えた。この溶液は室温にまで放置加温してから、N
2下、８時間攪拌した。この反応混合物を、5mlの1:1、H
2O:濃塩酸と氷3gの混合液中に注入した。１時間後には
結晶が生成し始めるが、その溶液は一夜放置した。この
結晶は、淡黄色の針状結晶として減圧濾過で単離し、冷
H2Oですすぎ洗いをしてから、更に真空（0.1トル、25
℃）で乾燥させると、47.5mg（44.1％）が得られた。1H
NMR（d6−DMSO）δ0.74（t,3H,CH3）,1.32（m,2H,C
H2）,2.62（m,2H,CH2）,7.20（d,J＝8.4,1H,H7）,7.42
（d,J＝7.4,1H,H5）,7.50（m,2H,NH,H6）,12.07（s,1H,
NH）,12.14（s,1H,NH）． 実施例24. ６−（N,N−ジメチルスルホニル）−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 標題の化合物は、アダムス等（ジャーナル・オブ・ザ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー73:1147（195
1））の方法の変法を用いて製造した。ジメチルアミン
（40％液、52.2mg,131μl,1.16mmol）とピリジン0.5ml
中の混合液に、０℃で６−クロロスルホニル−1,4−ジ
ヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（100mg,0.385mmol）
を少量づつ加えた。この溶液は室温まで加温し、N2下、
８時間攪拌した。この反応混合物を、5mlの1:1、H2O:濃
塩酸と氷3gの混合液中に注入した。１時間後には結晶が
生成し始めるが、その溶液は一夜放置した。この結晶
は、白色の針状結晶として減圧濾過で単離し、冷H2Oで
すすぎ洗いをしてから、更に真空（0.1トル、25℃）で
乾燥させると、44.2mg（42.6％）が得られた。1H NMR
（d6−DMSO）δ2.57（s,6H,CH2）,7.28（d,J7-8＝8.4,1
H,H8）,7.44（dd,J＝8.7,J＝1.8,2H H5,H7）,12.03（s,
1H,NH）,12.22（s,1H,NH）.EIMS m/z 269（Ｍ＋,83）,2
25（26）,161（bp,100）,106（94）． 実施例25.N−メチル−6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオンの製造 Ｎ−メチル−1,2−ジアミノベンゼン Ｎ−メチル−1,2−ジアミノベンゼンはツジ等（ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー55:580（19
90））の方法の変法により製造した。Zn粉末（8.07g,0.
123mmol）、CaCl2（807mg）、H2O（9.9ml）及び30mlのE
tOHを混合し、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンに
ついて（実施例11参照）に記載している様に還流させ、
この混合液に、Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（1.50
g,9.86mmol）の15mlEtOH溶液を徐々に滴下して加えた。
分析と後処理は、反応残分を50mlのEt2Oに溶解した以外
は、３−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンについて記
載している通りであった。このEt2O溶液は、次いで、3x
25mlの1NのHClで抽出し、水層を合わせて5gの50％NaOH
液でアルカリ性にした。この溶液は、次いで、3x25mlの
Et2Oで抽出した。これらのEt2O層を合わせて乾燥（MgSO
4）し、溶媒を減圧で回転蒸発させると911.1mg（76.1
％）の暗褐色の油が得られた。1H NMR（CDCl3）δ2.87
（s,3H,CH3）,3.31（br s,3H,NH）,6.67（m,3H,ArH）,
6.86（m,1H,ArH）． Ｎ−メチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン Ｎ−メチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ンは、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイアティー1171（1962））の方法の変法を用いて製
造した。蓚酸ジエチル（3.23g,2.72mmol）とＮ−メチル
−1,2−ジアミノベンゼン（332mg,2.72mmol）の混合物
をN2下、還流しながら２時間加熱した。この反応物を室
温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、EtOHですすぎ
洗いした。この灰褐色の固体を更に真空（0.1トル,25
℃）で乾燥すると、274.3mg（57.2％）が得られた。こ
の固体の一部を取り、EtOH50mlからの再結晶と脱色炭処
理で更に精製すると、綿毛状の淡黄色結晶が得られ、こ
れを減圧濾過で単離し、冷EtOHですすぎ洗いすると、10
4.9mgが得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ3.50（s,3H,CH
3）,7.16（m,3H,ArH）,7.36（m,1H,ArH）,12.01（s,1H,
NH）.EIMS 176（Ｍ＋,52）,148（33）,119（100,bp）． Ｎ−メチル−6,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオン 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変
法を用いて製造した。Ｎ−メチル−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン（200mg,1.13mmol）を3mlの濃硫
酸に溶解し、青緑色の溶液を攪拌しながら０℃に冷却し
た。これにKNO3（228mg,2.26mmol）を少量づつ加えた。
暗オレンジ色の反応液は、０℃で１時間攪拌してから室
温にし、一夜攪拌した。次いで、茶オレンジ色の反応液
を10mlの氷・H2O中に注入した。生成物は、減圧濾過で
単離し、得られた黄白色の固体を10mlの冷H2Oですすぎ
洗いしをしてから空気乾燥した。この結晶を更に真空
（0.1トル、25℃）で乾燥させると、220mg（72％）が得
られた。分析用のサンプルを調製するために、この粗生
成物の120mgを氷酢酸から再結晶した。得られた結晶を
減圧濾過で集め、H2Oですすぎ洗いをしてから、真空
（0.1トル,60℃）で乾燥すると、34.2mgの黄色の結晶が
得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ3.52（s,3H,CH3）,7.8
0（s,1H,ArH）,8.10（s,1H,ArH）,12.6（s,1H,NH）． 実施例26. 2,3−（4N）−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオンの製造 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変
法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（6.22ml,45.5mmo
l）と1,2−ジアミノピリジン（500mg、4.58mmol）の混
合物をN2下、還流しながら２時間加熱した。この反応物
を室温にまで放冷し、固体を減圧濾過で集め、EtOH（20
ml）ですすぎ洗いをし、得られた黄白色の固体を更に真
空（0.1トル,25℃）で乾燥すると、693mg（93.0％）が
得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ7.11（dd,1H,H−７）,
7.43（dd,1H,J＝8.1Hz,1.2Hz,H−８）,8.05（dd,1H,J＝
5.1Hz,J＝1.2Hz,H−６）． 実施例27. 2,3,6,8−テトラケト−5,6−ジメチルプテ
リジンの製造 標題の化合物は、チーズマン（ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティー1171（1962））の方法の変
法を用いて製造した。蓚酸ジエチル（1.75ml,12.8mmo
l）と5,6−ジアミノ−1,3−ジメチルウラシル水和物（2
00mg,1.18mmol）の混合物をN2下、還流しながら８時間
加熱した。この反応物を室温にまで放冷し、固体を減圧
濾過で集め、EtOH（10ml）ですすぎ洗いをして得られた
黄色の固体を真空乾燥すると76.0mg（66.6％）が得ら
れ、これを更に真空（0.1トル,25℃）で乾燥すると、NM
Rで＞98％純度の1.06g（74.4％）が得られた。この固体
の一部（100mg）を1NのNaOH液（5ml）に溶解した。その
溶液を6NのHClで酸性にすると、明るい黄色の固体が得
られ、減圧濾過で単離し、H2O（10ml）ですすぎ洗いを
してから、乾燥用ピストン管（0.05トル、78℃）で乾燥
させると、42.4mgが得られた。1H NMR（d6−DMSO）δ3.
20（s,6H,CH3）,11.59（br s,2H,NH）.mp370−372（de
c.）,EIMS m/z 224（100,M＋）,196（80）． 以下の実施例28−44においては、特記しない限り、試
薬は購入したままで使用した。融点は、メル−テンプ
（Mel−Temp）融点測定装置で測り、未補正である。温
度が＞250℃の時には、融解前の分解を最小限にするた
めに、サンプルをブロックの中に置いた。カラムクロマ
トグラフィーは、特記しない限り、ダビジル（Davisi
l）のシリカゲル（200−425メッシュ）を使ってフラッ
シュ方式で実施した。分析薄層クロマトグラフィーはア
ルミニウム板−シリカゲル60F254プレート上で実施し、
視覚化は紫外線ランプで行った。1H NMRスペクトルは30
0MHzジェネラル・エレクトリックQE−300型で記録し
た：化学シフトはデルタ単位で報告しているが、重水素
化溶媒の残存プロトンのシグナル（CHCl3,δ7.26;CHD2O
D,δ3.30;CD3SOCD2H,δ2.49;CD3COCD2H,δ2.04）を基準
にしている。13CNMRスペクトルは75MHzで測定した。赤
外線スペクトルはニコレット5DXB FT−IR分光光度計で
測定した。吸収は波数（cm-1）で記録し、吸収強度は小
文字のｓ（強）、ｍ（中）、及びｗ（弱）で表示してい
る。質量スペクトルは,VG−11−250データシステムを備
えたVG ZAB−２−HF質量分析計で測定したが、特記し
ない限り、電子イオン化方式（70eV）である。微量分析
は、タスコンのデザート分析会社（Desert Analytics o
f Tuscon）、アリゾナ州で実施した。
実施例28. １−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオンの製造 ウォーリス,R.G.、オーガニック・プレパレーション
ズ・アンド・プロセデュアーズ・インターナショナル1
4:269（1982）の方法を採用した。蒸留水（4ml）中に1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（162mg、1.00m
mol、アルドリッチ）を入れて攪拌した懸濁液中に、25
℃でNaOH（100mg,2.5mmol）を添加した。５分後、得ら
れた溶液に、ヒドロキシルアミノ−ｏ−スルホン酸（11
3mg、1.00mmol、アルドリッチ）を10分間にわたって少
しづつ加えた。反応は室温で行った。１時間後には白色
の沈澱が析出するが、続けて更に１時間攪拌してから集
めて、70mg（40％）の粗製の１−アミノ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオン（遊離塩基Na+、出発原料
対生成物の比率＝5:95、NMR,D2Oより）を得た。濾液を1
NのHCl（〜1.5ml）でpH＝２の酸性にすると、白色沈澱5
0mgが得られたが、これは、1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンと１−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオン塩酸塩との1:1混合物（NMR,DMSOよ
り）であった。１−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンの合計収率は51％である。
この粗製１−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサ
リンジオンの70mgサンプルを蒸留水（5ml）に溶解して
から、AcOHでpH＝５の酸性にし、そしてその溶液を25℃
で一日放置すると、白色の針状結晶が析出した。この結
晶を濾過して集めてから、蒸留水（2x2ml）で次いでエ
タノール（2x1ml）で洗浄すると、61mg（34.5％）の純
粋な１−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（遊離塩基Ｈ）が白色針状結晶として得られた;mp:
226−８℃（昇華）;260−２℃（分解）（文献、シン,S.
C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ27（５）:
382−４（1983）、228℃昇華）。IR（KBr,cm-1）:3306,
1687,1631,1587.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.880（s,2
H）;7.143（m,3H）;7.601（d,1H）;12.061（s,1H）.HRM
S:C8H7N3O2（M+）m/zとしての計算値:177.0537;実測値:
177.0536。
実施例29. １−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ウォーリス,R.G.、オーガニック・プレパレーション
ズ・アンド・プロセデュアーズ・インターナショナル1
4:269（1982）の方法を採用した。蒸留水（15ml）中に
6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（189mg、0.82mmol）を入れて攪拌した懸濁液中
に、60℃でNaOH（335mg,8.37mmol）を添加した。30分
後、得られた溶液に、ヒドロキシルアミノ−ｏ−スルホ
ン酸（111mg、0.98mmol、アルドリッチ）を10分間にわ
たって少しづつ加えた。反応は室温で行った。10分後に
は白色の沈澱が析出した。この混合液を25℃で８時間攪
拌してから、50℃で濾過して集め、180mg（90％）の粗
製の１−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオンを白色の無定形固体（出発原料対
生成物の比率＝10:90、1HNMR,D2Oより）として得た。収
率は81％である。この粗製１−アミノ−6,7−ジクロロ
−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの109mgサ
ンプル（遊離塩基Na+、0.445mmol）を1NのNaOH（10ml）
中に30分間、50℃で懸濁してから、濾過で集めた。沈澱
（87mg）は熱い蒸留水（80ml）中に溶解し、不溶物を濾
過で取り除いた。次いで、濾液をAcOHでpH＝５の酸性に
した。得られた懸濁液を60−70℃で加熱して、透明な溶
液を得てから、徐々に25℃に冷却すると、白色の針状結
晶が析出した。この結晶を濾過して集めてから、蒸留水
（2x2ml）で、次いでエタノール（2x1ml）で洗浄し、回
転乾燥機で４時間、60℃で乾燥すると、73mg（84％）の
純粋な１−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオン（遊離塩基Ｈ）が得られた。そ
れから融点を測定した。１−アミノ−6,7−ジクロロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの色は335℃
で黄色に変化した;1−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジ
ヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの分解は340℃で明ら
かになり、そして343−５℃で黒色の液体となって融解
した。IR（KBr,cm-1）:3337;3225;3056;1706;1668;158
1.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.791（s,2H）;7.271（s,1
H）;7.721（s,1H）;12.115（s,1H）.HRMS:C8H5N3O2Cl2
（M+）m/zとしての計算値:244,9756;実測値:244.9767。
実施例30.1−アセトアミド−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンの製造 １−アミノ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ン（53mg,0.30mmol）とピリジン（1ml、使用前にKOHよ
り新たに蒸留）及び無水酢酸（1ml、アルドリッチ）の
混合液を窒素下、60℃で４時間攪拌した。反応混合液は
透明な溶液となった。次いで、全ての溶媒と試薬を減圧
下に蒸発させ、ベンゼン：シクロヘキサン＝1:1（2x2m
l）とエーテル（2x2ml）で洗浄してから、60℃で２時
間、回転乾燥機で乾燥すると、純粋な１−アセトアミド
−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンが白色の粉
末として得られた;mp211−213℃。IR（KBr,cm-1）:343
0;3127;1741;1717;1668.NMR（1H,DMSO−d6）δ:2.326
（s,3H）;7.121−7.287（m,4H）;12.345（s,1H）．マ
ス:C10H9N3O3（M+）m/zとしての計算値:219.0641;実測
値:219.0651。
実施例31. １−［［（ｏ−トリルアミノ）カルボニ
ル］アミノ］−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ンの製造 リーソン,P.D.等、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー35:1954−68（1992）の方法を採用し
た。ピリジン（2.5ml）中１−アミノ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオン（37mg,0.21mmol）の懸濁液を
70℃で、溶解が完了するまで攪拌した。次に、この溶液
にｏ−トリルイソシアン酸エステル（27.8mg,0.21mmo
l、アルドリッチ）を添加し、60℃で２時間、次いで室
温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエ
ーテル（2x2ml）で洗浄すると59mgの粗製の１−
［［（ｏ−トリルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（1HNMRより、目
的の生成物66％；トリル−副生成物30％;1−アミノ−1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン４％）が得られ
た。100％ベンゼン（20ml）、とベンゼン：アセトン＝
1:1（20ml）及び100％アセトン（20ml）で溶出するシリ
カゲル（2g）カラムを使用するクロマトグラフィーで分
離し、大部分の不純物を除去した。残渣（43mgの１−
［［（ｏ−トリルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン）をエタノール
（2x2ml）とエーテル（2x1ml）で洗浄すると、38mgの純
粋な１−［［（ｏ−トリルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンが白色
の粉末として得られた。Mp:265℃から分解。IR（KBr,cm
-1）:3375;3237;1718;1693;1675.NMR（1H,DMSO−d6）
δ:2.161（s,3H）;6.996−7.380（m,8H）;8.530（s,1
H）,9.343（s,1H）;12.155（s,1H）． 実施例32. １−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン（Ａ法）：ジョーゼンソン,A.K.等、国際特許出
願公開WO91/13878号およびケミカル・アブストラクト11
5（25）:280059u（1991）、の方法を採用した。濃硫酸
（10ml）中1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン
（1.62g,10.00mmol、アルドリッチ）およびAg2SO4（3.4
3g,11.00mmol）の攪拌懸濁液に、室温で臭素（3.52g,〜
1.13ml,22.00mmol）を30分にわたって添加した。混合液
をそれから室温で24時間攪拌した。次いで、四塩化炭素
（10ml）を加えてから、反応混液を50℃で２時間攪拌し
た。不溶物は濾過で取り除き、濾液を氷水（200ml）中
に注入し、分離した黄色の固体は濾過して集め空気中で
乾燥した。この粗製の6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンを1NのNaOH（20ml）と水（20m
l）に溶解し、黄色の沈澱は濾過で除去した。濾液を4N
のHClでpH＝２の酸性にすると、白色の沈澱が析出し、
これを蒸留水（2x2ml）とエタノール（2x1）で洗浄する
と、1.082gの6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンが灰色の細かい粉末（NMRで95％純度）
として得られた。黄色い沈澱の上の方法で処理すつと、
第二晶として927mgの6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンが得られた。合計収率は65％
である。DMSO/H2Oから結晶化すると白色の微細結晶（85
％回収）が得られた。Mp:335℃から分解。IR（KBr,c
m-1）:3200;1718;1693.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.336
（s,2H）;11.962（s,2H）.HRMS:C8H4N2O2Br2（M+）m/z
としての計算値317.8639;実測値:317.8619。
6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン（Ｂ法）：ミッチェル等（ミッチェル,R.H.等、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー44:473
3（1979））の方法を採用した。乾燥DMF（100ml）中1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（3.24g,20.00mm
ol、アルドリッチ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド（14.24g,80.00mmol、アルドリッチ）を加え
て、混合液を25℃で0.5時間攪拌すると、淡黄色の溶液
が生成した。反応を25℃24時間継続すると、白色の沈澱
が得られ、これを濾過で集めてから、蒸留水（2x1ml）
および次いで95％エタノール（2x2ml）で洗浄すると、
2.216gの純粋な6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（NMRより）が白色の粉末として得
られた。濾液は200mlの氷水に注入し、沈澱を濾過で集
めてから、蒸留水（2x2ml）および次いで95％エタノー
ル（2x2ml）で洗浄すると、3.627gの6,7−ジブロモ−1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（NMRより１％
の不純物含有）が得られ、これを1NのNaOH（50ml）に溶
解し、濾液を4NのHClでpH＝２の酸性にすると、白クリ
ーム色の沈澱が析出した。この沈澱を濾取し、蒸留水
（2x2ml）に続けて95％エタノール（2x2）で洗浄し、50
℃で８時間、空気中で乾燥すると、3.517g（合計収率89
％）の純粋な6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオン（NMRより）が白色の粉末として得ら
れた。DMSO/H2Oから結晶化すると白色の微細結晶が得ら
れた。この6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンの融点を測定したところ:335℃から分解
した。（55） IR（KBr,cm-1）:3200,1718,1693.NMR（1H,DMSO−d6）：
δ7.336（s,2H）;11.962（s,2H）.HRMS:C8H4Br2N2O2（M
+）m/zとしての計算値:317.8639;実測値:317.8619。
6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオン（Ｃ法）：乾燥DMF（10ml）中1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオン（550mg,3.39mmol、アルドリッ
チ）の攪拌懸濁液に、臭素（1.07g,6.77mmol、アルドリ
ッチ）の乾燥DMF（0.5ml）溶液を１時間以内で滴下して
加えてから、反応液を25℃で30時間攪拌した。次いで、
四塩化炭素（10ml）を加えてから、反応混液を50℃で２
時間攪拌した。この反応混液を氷水（50ml）中に注入
し、沈澱を濾過で集めてから、蒸留水（2x1ml）および
次いで95％エタノール（2x1ml）で洗浄すると、粗製の
6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（NMRより１％の不純物を含有）が白色の粉末とし
て得られた。この粗生成物を1NのNaOH（10ml）に溶解し
てから、4NのHClでpH＝２の酸性にすると、白クリーム
色の沈澱が析出した。この沈澱を濾過で集めてから、蒸
留水（2x1ml）および次いで95％エタノール（2x1ml）で
洗浄し、50℃で８時間、空気中で乾燥すると、770mg
（収率72％）の純粋な6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオン（NMRより）が白色の粉末とし
て得られた。DMSO/H2Oから結晶化すると白色の微細結晶
が得られた。この6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオンの融点を測定したところ:335℃か
ら分解した。IR（KBr,cm-1）:3200,1718,1693.NMR（1H,
DMSO−d6）：δ7.336（s,2H）;11.962（s,2H）.HRMS:C8
H4Br2N2O2（M+）m/zとしての計算値:317.8639;実測値:3
17.8619。
１−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオン。ウォールス,R.G.、オーガニック・
プレパレーションズ・アンド・プロセデュアーズ・イン
ターナショナル14:169（1982）の方法を採用した。蒸留
水（10ml）中6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン（100mg,0.312mmol）の攪拌した懸濁液
に、60℃でNaOH（400mg,10mmol）を添加した。30分後、
得られた溶液に、ヒドロキシルアミノ−ｏ−スルホン酸
（40mg,0.35mmol、アルドリッチ）の水（0.5ml）溶液を
10分間にわたって滴下しながら加えた。反応は60℃で行
った。15分後には白色の沈澱が析出した。反応混液は60
℃で１時間攪拌した。白色の沈澱を濾過で集めてから、
蒸留水（2x2ml）および次いでエタノール（2x2ml）で洗
浄すると、72mg（68％）の１−アミノ−6,7−ジブロモ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンが、60℃で
２時間乾燥後に、白色の粉末として得られた。濾液を4N
のHClで酸性にすると、NMRにより25％の１−アミノ−6,
7−ジブロモ−1,4−ジヒドロミノキサリン−2,3−ジオ
ンおよび75％の6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロミノキサ
リン−2,3−ジオンから成る混合物35mgを得た。72mgサ
ンプルの粗製の１−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒ
ドロミノキサリン−2,3−ジオンを蒸留水（15ml）に60
℃で溶解し、不溶物を濾去し、濾液をAcOHでpH＝５の酸
性にすると、白色の沈澱が析出したが、この沈澱を濾過
で集めてから、蒸留水（2x2ml）および次いでエタノー
ル（2x1ml）で洗浄した。この固体は60℃で２時間、回
転乾燥機で乾燥すると、43mgの純粋な１−アミノ−6,7
−ジブロモ−1,4−ジヒドロミノキサリン−2,3−ジオン
が白色の粉末として得られた;mp:335−338℃（分解）。
IR（KBr,cm-1）:3337;3212;3062;1706;1668;1575.NMR（
1H,DMSO−d6）：δ5.784（s,2H）;7.391（s,1H）;7.841
（s,1H）;12.158（s,1H）.HRMS:C8H5N3O2Br2（M+）m/z
としての計算値:332.8746;実測値:332.8741。
実施例33. ５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン,G.W.H.、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアティー1170（1962）の方法を採用した。濃
硫酸（6ml）中の6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（576mg,1.8mmol）を０℃で30分間
攪拌した懸濁液に、KNO3（220mg,2.18mmol、ベイカー）
を一度に加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌して
から室温にし、一日攪拌した。混合液の色は赤から黄褐
色へと変化した。次いで、この反応液を氷（60g）中に
注入し、分離してきた明黄色の沈澱を蒸留水（2x2ml）
で続いてエタノール（2x1）で洗浄すると、498mgの粗製
の５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（76％、NMRより少量の不純物を含
有）が得られた。DMSO/H2Oから結晶化すると、純粋な５
−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンが明黄色の微細結晶として得られた;mp:
352−354℃（分解）。IR（KBr,cm-1）:3387;3256;1756;
1700;1537.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.475（s,1H）;12.2
17（s,1H）;12.265（s,1H）.HRMS:C8H3N3O4Br2（M+）m/
zとしての計算値:362.8489;実測値:362.8509。
実施例34. １−アミノ−５−ニトロ−6,7−ジクロロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコア・チ
27（５）:382−４（1983）の方法を採用した。蒸留水
（5ml）中に6,7−ジクロロ−２−ニトロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオン（100mg,0.36mmol、チー
ズマン、上記）と3NのKOH（2ml）を溶かした赤色溶液中
に、65℃でNH2OSO3H（75mg,0.66mmol、アルドリッチ）
を蒸留水（0.5ml）に溶かした溶液を攪拌しながら、滴
下して加えた。10分後には黄色の沈澱が析出した。この
混合液を65℃で１時間攪拌してから、室温で一夜放置
し、それから沈澱を50℃で濾過して集め、蒸留水（2m
l）で洗浄してから50℃で一夜乾燥すると、85mg（80
％）の粗製の１アミノ−５−ニトロ−6,7−ジクロロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンを黄色の無定
形固体（NMRより80％の目的の１−アミノ−５−ニトロ
−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオンおよび20％の出発原料を含む））として得た。こ
の粗製の１−アミノ−５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの85mgサンプル
（遊離塩基Na+、0.293mmol）を蒸留水（10ml）中に50℃
で溶解してから、AcOHでpH＝５の酸性にした。不溶物を
濾過で取り除いた後、混合液を60−70℃で加熱して、透
明な溶液を得てから、徐々に冷却すると、黄色の沈澱が
析出した。この沈澱を熱いエタノールから結晶化して、
得られた黄色の微細結晶を濾過して集め、冷エタノール
（2ml）で洗浄してから、空気中で４時間、60℃で乾燥
すると、31mg（29％）の純粋な１−アミノ−５−ニトロ
−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリン
ジオンが得られた。それから融点を測定した。１−アミ
ノ−５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオンの色は275℃で暗黄色に変化した;
1−アミノ−５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの分解は280℃で明らかに
なり、そして290−１℃で黒色の液体となって融解し
た。（59） IR（KBr,cm-1）:3442;3315;3231;1747;1723;1680;1632;
1547.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.848（s,2H）;7.951（s,
1H）;12.595（s,1H）.HRMS:C8H4N4O4Cl2（M+）m/zとし
ての計算値:289.9623;実測値:289.9616。
実施例35. １（又は４−）−アミノ−５−ニトロ−6,7
−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン
の製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコア・チ
27（５）:382−４（1983）の方法を採用した。蒸留水
（5ml）中５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンジオン（120mg,0.33mmol）と3NのK
OH（2ml）攪拌赤色溶液に、65℃でNH2OSO3H（56mg,0.50
mmol）を蒸留水（0.5ml）に溶かした無色の溶液を攪拌
しながら、滴下して加えたところ、５分後には黄色の沈
澱が析出した。この混合液を65℃で１時間攪拌してか
ら、室温で一夜放置し、それから沈澱を50℃で濾過して
集め、蒸留水（2ml）で洗浄してから50℃で一夜乾燥す
ると、80mg（64％）の粗製の１−アミノ−５−ニトロ−
6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（遊離塩基Na+、NMR,D2Oより）を黄色の無定形固体
（NMRより80％の目的の１−アミノ−５−ニトロ−6,7−
ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンお
よび20％の出発原料を含む）として得た。（この反応で
は、１−アミノか４−アミノ異性体のどちらが実際に生
成するのか知られていない）。この粗製の１（４）−ア
ミノ−５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオンの80mgサンプル（0.211mmol）を
蒸留水（10ml）50℃で溶解してから、AcOHでpH＝５の酸
性にした。不溶物を濾過で取り除いた後、混合液を60−
70℃で加熱して、透明な溶液を得てから、徐々に冷却す
ると、黄色の沈澱が析出した。この沈澱を熱いエタノー
ルから結晶化して、濾過して集め、冷エタノール（2m
l）で洗浄してから、空気中で４時間、60℃で乾燥する
と、57mg（45.6％）の純粋な１（４）−アミノ−５−ニ
トロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサ
リンジオン（遊離塩基Ｈ）が得られた。NH2OSO3H（40m
g、0.35mmol）を母液に添加し、上と同じ方法を用い、6
5−70℃で30分間反応させると、第二晶として、純粋な
１（４）−アミノ−５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（26mg,21％）が得
られた。合計収率は66％である。それから融点を測定し
た。１（４）−アミノ−５−ニトロ−6,7−ジブロモ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの色は301℃
で暗黄色に変化した;1（４）−アミノ−５−ニトロ−6,
7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ンの分解は310℃で明らかになり、そして320−１℃で黒
色の液体となって融解した。IR（KBr,cm-1）:3414;321
1;1745;1728;1682;1631;1546.NMR（1H,DMSO−d6）：δ
5.832（s,2H）;8.047（s,1H）;12.565（s,1H）.HRMS:C8
H4N4O4Br2（M+）m/zとしての計算値:377.8613;実測値:3
77.8583。
実施例36. ６−ニトロ−5,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（3m
l）中の5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン（239mg,1.03mmol）を０℃で30分間かけて
溶解し、その溶液に、KNO3（125.3mg,1.24mmol、ベイカ
ー）を加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌してか
ら室温にして30時間攪拌した。次いで、この反応液を氷
水（15g）中に注入した。析出してきた沈澱を濾過で集
め、1NのKOH（10ml）に溶解し、赤い沈澱物を濾過で取
り除いた。続いて溶液を4NのHClでpH＝２の酸性にする
と、クリーム色の沈澱が生成し、それを濾過で集めてか
ら50℃で４時間、空気中で乾燥すると、純粋な６−ニト
ロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリ
ンジオンが黄色の微細結晶として得られた;mp:320−325
℃（290℃から分解）。IR（KBr,cm-1）:3467,3140,305
5,2946,1717,1693,1541.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.221
（s,1H）,11.932（s,1H）,12.312（s,1H）.HRMS:C8H3N3
O4Cl2（M+）m/zとしての計算値:274.9499;実測値:274.9
509。
実施例37. ６−ニトロ−5,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（1m
l）中の5,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン（74mg,0.23mmol）を０℃で30分間かけて溶
解し、次いでその溶液液に、KNO3（28mg,0.27mmol、ベ
イカー）を加えた。反応混合液は、０℃で３時間攪拌し
てから室温にして30時間攪拌した。この反応液を氷水
（8g）中に注入し、沈澱を濾過で集め、1NのKOH（5ml）
に溶解し、赤い沈澱物を濾過で取り除いた。続いて溶液
を4NのHClでpH＝２の酸性にすると、クリーム色の沈澱
が生成し、それを濾過で集めてから50℃で４時間、空気
中で乾燥すると、純粋な６−ニトロ−6,7−ブロモ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（71mg,84.5％）
が黄色の粉末として得られた。;mp:318−20℃（分
解）。IR（KBr,cm-1）:3468,3131,3062,2931,1712,159
3,1537.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.392（s,1H）,11.566
（s,1H）,12.274（s,1H）.HRMS:C8H3N3O4Br2（M+）m/z
としての計算値:362.8489;実測値:362.8478。
実施例38. ５−クロロ−６−ニトロ−７−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（0.5m
l）中の５−クロロ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオン（30mg,0.14mmol）を０℃で30分
間かけて溶解し、その溶液液に、KNO3（17mg,0.17mmo
l、ベイカー）一度に加えた。反応混合液は、０℃で３
時間攪拌してから室温にして30時間攪拌した。この反応
液を氷水（5g）中に注入し、沈澱を濾過で集めた。沈澱
は、1NのNaOH（5ml）に溶解し、続いて4NのHClでpH＝２
の酸性にすると、クリーム色の沈澱が生成し、それを濾
過で集めてから50℃で４時間、空気中で乾燥すると、純
粋な（NMRより）標題化合物５−クロロ−６−ニトロ−
７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ン（31mg,85.4％）が白色の無定形固体として得られた;
mp:280℃から分解。IR（KBr,cm-1）:3600,3462,3131,17
12,1612,1550.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.106（d,J＝10.
2Hz,1H）,11.800（s,1H）,12.371（s,1H）.HRMS:C8H3N3
O4ClF（M+）m/zとしての計算値:258.9795;実測値:258.9
790。
実施例39. ５−ブロモ−６ニトロ−７−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（1m
l）中の５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン（77mg,0.30mmol）を０℃で30分
間かけて溶解し、その溶液液に、KNO3（35mg,0.346mmo
l、ベイカー）を加えた。反応混合液は、０℃で３時間
攪拌してから室温にして30時間攪拌した。次いで、この
反応液を氷水（5g）中に注入し、沈澱を濾過で集めた。
この沈澱を1NのNaOH（10ml）に溶解し、溶液を4NのHCl
でpH＝２の酸性にすると、クリーム色の沈澱が生成し、
それを濾過で集めてから50℃で４時間、空気中で乾燥す
ると、純粋な（NMRより）５−ブロモ−６ニトロ−７−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンが
白色の無定形固体として得られた;mp:320−25℃（290℃
から分解）。IR（KBr,cm-1）:3416,3071,2952,1721,160
9,1546.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.146（d,J＝10.2Hz,1
H）,11.432（s,1H）,12.340（s,1H）.HRMS:C8H3N3O4BrF
（M+）m/zとしての計算値:302.9290;実測値:302.9290。
実施例40. ５−ブロモ−６（８）−ニトロ−７−トリ
フルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オンの製造 チーズマン，上記、の方法を採用した。濃硫酸（1m
l）中の５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（75mg,0.24mmol）を
０℃で攪拌しながら溶解し、これにKNO3（30mg,0.28mmo
l、ベイカー）を攪拌しながら０℃で加えた。反応混合
液は、０℃で２時間攪拌してから室温にして一日攪拌し
た。混合液の色は黄褐色に変化した。次いで、この反応
液を氷水（10g）中に注入すると、淡黄色の沈澱が分離
してきた。この沈澱を濾過で集め、蒸留水（1ml）に次
いでエタノール（2x1ml）で洗浄すると、NMRより若干の
異性体を含む粗製の５−ブロモ−６（８）−ニトロ−７
−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサ
リンジオン（78mg,92％）が得られた。DMSO/H2Oから結
晶化すると、純粋な生成物が白色の微細結晶として得ら
れた;mp:290−２℃。IR（KBr,cm-1）:3435;3143;1713;1
613;1555.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.519（s,1H）６−ニ
トロ対につき;7.960（s,1H）８−ニトロ体につき（6:8
＝70:30）;11.811（s,1H）;12.391（s,1H）.HRMS:C9H3N
3O4F3Br（M+）m/zとしての計算値:352.9258;実測値:35
2.9270。
実施例41. １（４）−アミノ−5,7−ジブロモ−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコウ・チ
27（５）:382−４（1983）の方法を採用した。5,7−ジ
ブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（46
mg,0.144mmol）を3NのKOH（2ml）に60℃、１時間で溶解
し、この溶液にNH2OSO3H（20mg,0.172mmol、アルドリッ
チ）を蒸留水（0.5ml）に溶かした溶液を攪拌しなが
ら、60℃で滴下して加えた。15分後には幾らかの沈澱が
析出したが、引き続きNH2OSO3Hの第二20mg部分を加え
た。。この混合液を室温でで１時間攪拌した。白色の沈
澱を濾過して集め、冷蒸留水（0.5ml）で洗浄してから6
0℃で２時間空気中で乾燥すると、粗製の１アミノ−5,7
−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン
（38mg,79％）（NMRより異性体の４−アミノ−5,7−ジ
ブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンを含
むが、どちらがより多量に生成しているかは不明であ
る）を得た。この粗製の１−アミノ−5,7−ジブロモ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの38mgサンプ
ルを蒸留水（4ml）中に60℃で溶解し、不溶物を濾過で
取り除いた後、濾液をAcOHでpH＝５の酸性にすると白色
の沈澱が析出したが、これを濾過して集め、冷蒸留水
（2x1ml）で洗浄した。この沈澱を２時間、60℃で乾燥
すると、１−アミノ−5,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオン（28mg,58.5％）が、若干の異
性体を含有する白色粉末として得られた。Mp:273−５℃
（270℃から分解）。IR（KBr,cm-1）:3435;3289;3190;1
719;1672;1625;1584.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.831（s,
2H）;7.672（d,J＝15Hz,1H）;7.810（d,J＝15Hz,1H）;1
1.275（s,1H）.HRMS:C8H5N3O2Br2（M+）m/zとしての計
算値:332.8746;実測値:332.8744。
実施例42. １（４）−アミノ−5,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ウォールス,R.G.、オーガニック・プレパレーション
ズ・アンド・プロセデュアーズ・インターナショナル1
4:269（1982）の方法を採用した。5,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（52mg。0.225mm
ol）を3NのKOH（1ml）に60℃、0.5時間で溶解し、この
溶液にNH2OSO3H（30mg,0.265mmol、アルドリッチ）を蒸
留水（0.5ml）に溶かした溶液を攪拌しながら、60℃で
滴下して加えた。15分後には幾らかの沈澱が析出した。
この混合液を室温でで一夜攪拌した。白色の沈澱を濾過
して集め、冷蒸留水（0.5ml）で洗浄してから60℃で２
時間、回転乾燥機で乾燥すると、粗製の１−アミノ−5,
7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ン（38mg,69％）を得たが、これは1HNMRより少しの異性
体（４−アミノ−5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン）を含んでいた（どちらの異性体
がより多量に生成しているかは不明である）。
この粗製の１（４）−アミノ−5,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの38mgサンプルを
蒸留水（4ml）中に60℃で溶解し、不溶物を濾過で取り
除いた後、濾液をAcOHでpH＝５の酸性にすると白色の沈
澱が析出したが、これを濾過して集め、冷蒸留水（2x1m
l）で洗浄した。この沈澱を２時間、回転乾燥機で60℃
で乾燥すると、１−（４）アミノ−5,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオン（29mg,53.5％）
が、白色粉末として得られた。mp:294−６℃（分解）。
IR（KBr,cm-1）:3450;3325;3200;3075;1693;1625;1593;
1500;1368.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.838（s,2H）;7.45
4（d,J＝2.1Hz,1H）;S7.639（d,J＝2.1Hz,1H）;11.691
（s,1H）.HRMS:C8H5Cl2N3O2（M+）m/zとしての計算値:2
44.9757;実測値:244.9769。
実施例43. １−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 シン,S.C.及びリー,Y.Y.、テーハン・ファハコア・チ
27（５）:382−４（1983）の方法を採用した。５−ブロ
モ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン（85mg,0.33mmol）を3NのKOH（1.5ml）に60℃、
0.5時間で溶解すると、透明な褐色溶液が得られ、この
溶液にNH2OSO3H（45mg,0.396mmol、アルドリッチ）を蒸
留水（0.5ml）に溶かした溶液を攪拌しながら、60℃で
滴下して加えた。15分後には幾らかの沈澱が析出した。
次いで、この混合液を室温でで一夜攪拌した。褐色の沈
澱を濾過して集め、冷蒸留水（0.5ml）で洗浄してから6
0℃で２時間、回転乾燥機で乾燥すると、粗製の１−ア
ミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3
−キノキサリンジオン（59mg,65.5％、NMRより異性体の
４−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンを５％含む）を得た。
この粗製の１−アミノ−５−ブロモ−７−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの59mgサンプ
ルを蒸留水（5ml）中に60℃で溶解し、不溶物を濾過で
取り除いた後、濾液をAcOHでpH＝５の酸性にすると褐色
の沈澱が析出したが、これを濾過して集め、冷蒸留水
（2x1ml）で洗浄した。この沈澱を回転乾燥機で２時
間、60℃で乾燥すると、純粋な１−アミノ−５−ブロモ
−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジ
オン（49mg,54.5％）が、褐色粉末として得られた。mp:
293−５℃（分解）。IR（KBr,cm-1）:3443;3318;3206;3
081;1731;1668;1612;1600;1506;1343.NMR（1H,DMSO−
d6）：δ5.832（s,2H）;7.439−7.519（m,2H）;11.207
（s,1H）.HRMS:C8H5BrFN3O2（M+）m/zとしての計算値:2
72.9548;実測値:272.9569。
実施例44. 5,6−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミ
ダゾールの製造 バン・アラン,J.A.V.とディーコン,B.D.、オーガニッ
ク・シンセシス.IV:569の方法を採用した。1,2−ジアミ
ノ−4,5−ジクロロベンゼン（510mg,2.88mmol、アルド
リッチ）、水酸化カリウム（190mg,3.40mmol）、二硫化
炭素（260mg,3.40mmol）、95％エタノール（3ml）及び
水（0.45ml）から成る混合液を３時間、還流下に加熱し
た。次いで、活性炭（120mg）を注意深く加えて、その
混合液を10分間、還流温度で加熱した後、活性炭を濾過
で取り除いた。濾液は60−70℃で加熱し、温水（3ml）
を加えてから、水（0.5ml）中の酢酸（0.25ml）を加え
て一夜よく攪拌した。混合液を冷蔵庫に３時間放置する
と、二種類の結晶（褐色と白色）を析出した。褐色の結
晶は、クロロホルム（5ml）で洗浄して取り除いた。熱
いEtOH/H2Oから再結晶すると、純粋な5,6−ジクロロ−
２−メルカプトベンゾイミダゾール（545mg,86％）が白
色の長い針状結晶として得られた。融点を測定すると:
5,6−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾールの
色は303℃で黄色に変化し、5,6−ジクロロ−２−メルカ
プトベンゾイミダゾールの分解は305℃で明らかにな
り、それは308−10℃で黒色の液体に融解した。IR（KB
r,cm-1）:3447;3107;3043;1607;1496;1461.NMR（1H,DMS
O−d6）：δ7.305（s,2H）;12.781（s,2H）.HRMS:C7H4C
l2N2S（M+）m/zとしての計算値:217.9425;実測値:217.9
482。
以下の実施例45−55においては、融点は、開封の細管
中でトーマス・フーバー（Thomas Hoover）並びにメル
−テンプ（Mel−Temp）の融点測定装置で測り、未補正
である。全ての化合物のIRとH1NMRスペクトルは特定し
た構造と合致しており、得られる限りの既報告のデータ
と一致した。H1NMRスペクトルは300MHzジェネラル・エ
レクトリックQE−300型で記録した：化学シフトはデル
タ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロトン
のシグナル（CD3SOCD2H,δ2.49）を基準にしている。赤
外線スペクトルはニコレット5DXB FT−IR分光光度計で
測定した。吸収は波数（cm-1）で記録した。質量スペク
トルは,VG−11−250データシステムを備えたVG ZAB−
２−HF質量分析計で測定したが、特記しない限り、電子
イオン化方式（70eV）である。溶媒は全て試薬級であっ
た。試薬は、特記しない限り、購入したまま使用した。
実施例45. １−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロ−2,
3−ミノキサリンジオンの製造 １−カルボキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
キサリン−３−オン。ボーサカー,N.等、インディアン
・ジャーナル・オブ・ケミストリー20B:822（1981）の
方法を採用した。クロロ酢酸（19.000,0.200mol）を水
（100ml）中で攪拌した溶液を炭酸ナトリウム（10.600
g,0.100mol）で中和し、これにｏ−フェニレンジアミン
（10.800g,0.100mol、アルドリッチ）を加えた。透明な
溶液を４時間還流し、冷却、0.3Mの炭酸ナトリウム水溶
液（150ml）でアルカリ性（pH〜10）にした。少量の残
存固体は濾過で取り除いた。この透明な濾液を濃塩酸で
酸性（pH〜２）にした。灰色に着色した固体が沈澱して
きた。それを濾過し、真空（水流アスピレーター）で乾
燥すると、17.2g（83％、H1NMRにより純粋）の生成物が
淡灰色の粉末として得られた,m.p.227−230℃（文献値
m.p.228−230℃、チーズマン、上記）。これは次の反応
に使用するには十分に純粋であった。
１−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン。ボーサカー,N.等、インディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー20B:822（1981）の方法を
採用した。１−カルボキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノキサリン−３−オン（15.400g,0.075mol）と水
酸化ナトリウム（5.20g,0.13mol）を水（250ml）中で攪
拌した溶液に、ゆっくりとKNnO4（20,800g,0.132mol）
のNaOH水溶液（４％w/v,120ml）を添加し、暗紫色に着
色した溶液は４時間還流してから、冷却、濾過した。透
明な濾液は濃塩酸で酸性（pH〜２）にした。真空（水流
アスピレーター）で濾過すると、9.200g（H1NMRにより5
6％純度）の１−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロ−2,
3−キノキサリンジオンがクリーム色に着色した粉末と
して得られた,m.p.＞300℃（分解）（文献値m.p.＞300
℃、ボーサカー、上記）。これは次の反応に使用するに
は十分に純粋であった。1H NMR:δ4.84（s,2H）,7.13−
7.27（m,4H）,12.16（s,1H）;IR（KBr,cm-1）:3431,174
3,1687,1481,1406,1393,1250. 実施例46. １−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ジョージェンソン等、上記、の方法を採用した。濃硫
酸（7.5ml）中に１−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンジオン（1.500g,0.068mol）および
Ag2SO4（2.232g,0.071mol）を入れて懸濁させた。この
液中に、28℃で臭素（0.75ml,0.014mol、アルドリッ
チ）を添加し、懸濁液をそれから28℃で24時間攪拌し
た。次いで、四塩化炭素（7.5ml）を加えてから、この
懸濁液を50℃で２時間攪拌した。次いで、それを氷水
（75g）中に注入した。沈澱した白色の固体は濾過して
集め、水（10ml）で洗浄し、真空（水流アスピレータ
ー）で乾燥した。これを4MのNaOH水溶液（60ml）で処理
した。不溶残分は濾過で除去し、透明な濾液は濃塩酸で
酸性（pH〜３）にした。沈澱した白色の固体を濾過し、
乾燥すると、1.81g（H1NMRにより70％純度）の１−カル
ボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオンが白色の粉末として得られた、m.p.
＞300℃（分解）（文献値m.p.＞300℃、ジョルジュセン
等、上記）。
実施例47. １−カルボキシメチル−6,7−ジクロロ−1,
4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 6,7−ジクロロキノキサリン−２（1H）−オン。カジ
ミアーズク,Z.等、リービッヒ・アンナーレン・デル・
フェミー75（1982）の方法を採用した。4,5−ジクロロ
−1,2−フェニレンジアミン（500mg,2.82mmol、ファル
ツとバウエル（Pfalts and Bauer））とグリオキシル酸
一水和物（839mg,4.23mmol、アルドリッチ）をエタノー
ル（8ml）に溶かした溶液を12時間還流した。28℃に冷
却すると、紫色に着色した固体が沈澱し、これを真空
（水流アスピレーター）で濾過し、冷エタノール（20m
l）で洗浄し、更に真空で乾燥すると、575mg（H1NMRに
より94％純度）の6,7−ジクロロキノキサリン−２（1
H）−オンが淡紫色に着色した粉末として得られた、m.
p.325−328℃（文献値m.p.＞300℃、カジミアーズク
等、上記）。1H NMR:δ7.40（s,1H）,8.02（s,1H）,8.1
8（s,1H）,12.52（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:1668,1606,1
468,1387. 6,7−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチルキノ
キサリン−２（1H）−オン。ジョーゲンソン等、上記、
の方法を採用した。窒素雰囲気下に、ナトリウム（60m
g,2.60mmol）を無水エタノール（20ml）に溶解し、それ
に6,7−ジクロロキノキサリン−２（1H）−オン（520m
g,2.420mmol）を加えた。暗紫色に着色した溶液は30分
間還流し、28℃に冷却してから、それにブロモ酢酸エチ
ル（485mg,2.900mmol、アルドリッチ）を加え、更に２
時間還流した。この間に紫色に着色した固体が分離した
が、これを濾過し、無水エタノール（10ml）で洗浄し、
空気中で一夜乾燥すると、636mg（H1NMRにより91％純
度）の6,7−ジクロロ−１−エトキシカルボニルメチル
キノキサリン−２（1H）−オンが淡紫色に着色した粉末
として得られた、m.p.207−210℃（文献値m.p.報告無
し）。これは次の反応に使用するには十分に純粋であっ
た。1H NMR:δ1.18（t,3H,6.9Hz）,4.14（q,2H,J＝6.9H
z）,5.04（s,2H）,8.01（s,1H）,8.13（s,1H）,8.33
（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:1737,1662,1400,1231. １−カルボキシメチル−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン。ジョージェンソン等、
上記、の方法を採用した。6,7−ジクロロ−１−エトキ
シカルボニルメチルキノキサリン−２（1H）−オン（52
8mg,1.840mmol）を0.63MのNaOH水溶液（25ml）に懸濁
し、これに30％H2O2（0.700ml）を加えた。この懸濁液
を70−80℃で５時間攪拌したが、この間に暗赤色に着色
した溶液が生成した。ついで、それを氷浴中で冷却し、
濃塩酸で酸性（pH〜２）にした。沈澱した固体を濾過す
ると、484mgの淡紫色に着色した粉末が得られた。DMF−
水から結晶化すると、457mg（H1NMRにより85％純度）の
１−カルボキシメチル−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンが、灰色に着色した粉末と
して得られた;m.p.317−320℃（文献値m.p.317−319
℃、ジョルジュセン等、上記）。
実施例48. 6,7−ジクロロ−８−ニトロキノキサリン−
２（1h）−オンの製造 6,7−ジクロロキノキサリン−２（1H）−オン（100m
g,0.465mmol）をH2SO4（1.5ml）中に攪拌した懸濁液に
水（1.0ml）を加えて溶液とした。これを次いで５−10
℃に冷却し、KNO（50mg,0.46mmol）を一度に加えた。KN
O3を添加すると、暗緑色に着色した溶液が生成するが、
それは、５−10℃で３時間攪拌してから28℃で60時間攪
拌した。得られた黄色の懸濁液を氷水（15g）中に注入
し、析出した黄色の固体を濾過し、一夜空気中で乾燥す
ると、78mgの粗製生成物を黄色の粉末として得た。DMSO
−水から結晶化すると、45mg（37％、H1NMRにより純
粋）の6,7−ジクロロ−８−ニトロキノキサリン−２（1
H）−オンが黄色の固体として得られた;m.p.330−332℃
（分解）。1H NMR:δ7.59（s,1H）,8.28（s,1H）;IR（K
Br,cm-1）:1695,1654,1555,1367;HRMS:C8H2Cl2N3O
3（M+）m/zとしての計算値258.9551;実測値m/z258.955
0。
実施例49. １−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−５
−ニトロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの
製造 １−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオン（100mg,0.264mmol）をH2
SO4（1.5ml）中に５−10℃で攪拌した溶液に、KNO3（28
mg,0.28mmol）を一度に加えた。得られた暗緑色に着色
した溶液は、５−10℃で30分攪拌してから28℃で一夜攪
拌した。得られた黄色に着色した懸濁液を氷水（15g）
中に注入し、析出したきらきら光る黄色の固体を濾過
し、真空で乾燥すると、53mg（47％、H1NMRにより純
粋）の１−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−５−ニ
トロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンがきら
きら光る黄色の粉末として得られた;M.p.260−264℃。1
H NMR:δ4.91（s,1H）,7.98（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:1
701,1543,1391,1244.HRMS:C10H5Br2N3O6（M+）m/zとし
ての計算値:420.8546;実測値m/z420.8559。
実施例50. 6,7−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−1,4−ジ
ヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 全ての反応は窒素雰囲気下で行った。特記しない限
り、試薬は購入したままで使用した。融点は、メル−テ
ンプ（Mel−Temp）融点測定装置で測り、未補正であ
る。温度が＞250℃の時には、融解前の分解を最小限に
するために、サンプルをブロックの中に置いた。テトラ
ヒドロフラン（THF）は、青色のナトリウムベンゾフェ
ノンケチル溶液から蒸留した。DMFはモレキュラーシー
ブで乾燥した。H1NMRスペクトルは300MHzジェネラル・
エレクトリックQE−300型で記録した：化学シフトはデ
ルタ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロト
ンのシグナル（CHCl3,δ7.26;CD3SOCD2H,δ2.49）を基
準にしている。赤外線スペクトルはニコレット5DXB FT
−IR分光光度計で測定した。
Ｎ−（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニル）オキサ
ミド酸エチル。Ｎ−（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェ
ニル）オキサミド酸エチルは、ローブ等、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー28:363（1985）の方
法の変法を用いて製造した。4,5−ジクロロ−２−ニト
ロアニリン（2.07g,0.01mol）を乾燥THF（15ml）とトリ
エチルアミン（1.5ml,0.011mol）中に０℃で攪拌した溶
液に、塩化オキサリルエチル（4.6g、0.015mol）を滴下
して加えた。得られた黄色の懸濁液を水浴中で25℃に温
め、それから３時間攪拌した。ここで得た褐色の懸濁液
を75mlの氷水中に注入した。褐色の沈澱が生成した。混
合液は真空で濾過し、固体を１時間風乾すると、3.27g
の暗褐色の固体が得られたが、これをエタノール（38m
l）中に、70℃に加熱して溶解した。水（6ml）を沈澱が
析出するまで加えた。この沈澱が再び溶解するまで、こ
の混合液を再加熱した。褐色の溶液をゆっくりと放冷す
ると、黄色の針状様の結晶が得られた。この混合液を減
圧濾過し、結晶を２時間風乾すると、1.7322g（5.64mmo
l）のＮ−（4,5−ジクロロ−２ニトロフェニル）オキサ
ミド酸エチルを淡黄色針状結晶（56.4％）として得た:m
p95−97℃。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.897（brs,1H,
NH）,9.067（s,1H,H−３）,8.412（s,1H,H−６）4.463
（q,1H CH2）,1.435（t,3H,CH3）． 6,7−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン。この化合物は、ローブ等、上
記、の方法の変法を用いて製造した。Ｎ−（4,5−ジク
ロロ−２−ニトロフェニル）オキサミド酸エチル（0.30
7g,1mmol）と0.04gの５％Pd−Ｃの5mlのDMF中の混合液
を45psiで1.5時間、水素添加した。反応混合液を濾過
し、溶液は水（18ml）に添加した。白色の沈澱が析出し
た。混合液は真空濾過した。この固体を水（5x2ml）で
すすぎ洗いし、１時間風乾すると、215.14mg（0.87mmo
l）の6,7−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンが、薄黄色固体（87％）と
して得られた。この薄黄色固体（215mg,0.87mmol）を4m
lのDMSO中に加熱して溶解した。水（0.8ml）を沈澱が析
出するまで加えた。この沈澱が再び溶解するまで、この
混合液を再加熱した。黄色の溶液を冷却した。薄黄色の
結晶が析出したが、これを減圧濾過で集め、水（5x2m
l）ですすぎ洗いをし、真空で乾燥すると、173mg（0.70
mmol）の6,7−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンを薄黄色の結晶として得
た。Mp＞300℃（分解）。1H NMR（300MHz,DMSO−d6）δ
12.244（br s,1H,NH）,11.953（br s,1H,N−OH）,7.562
（s,1H,H−８）,7.318（s,1H,H−５）.HRMS:C8H4Cl2N2O
3としての計算値245.9599;実測値245.600。
実施例51. Ｎ−（N'−フェニルカルボキサミジル）メ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの製造 １−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン（100mg、0.450mmol）とアニリン（62mg,
0.66mmol）を乾燥DMF（2ml）中にN2下、28℃で攪拌した
溶液に、DDC（95mg,0.46mmol、アルドリッチ）を一度に
加えた。この溶液は28℃で４時間攪拌した。不溶の固体
を濾過し、DMF（1ml）で洗浄した。透明な濾液を水（30
ml）中に注入した。斯くして得られた固体は濾過し、真
空（水流アスピレーター）で乾燥すると、133mgの粗生
成物が灰色の粉末として得られた。これを沸騰エタノー
ル（20ml）中で、油浴温度を120℃に保ちながら、４時
間ソックスレー抽出をして精製した。この不溶物質（円
筒濾紙中）を真空で乾燥すると、55mgの純粋な（H1NMR
により）Ｎ−（N'−フェニルカルボキサミジル）メチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを白色の固
体（若干の生成物も又熱エタノールにより抽出される事
が本純生成物の低収率の原因である）として得た。M.p.
＞300℃（分解）。1H NMR:δ4.92（s,1H）,7.01−7.30
（m,7H）,7.51（d,2H,J＝6.9Hz）,10.26（s,1H）,12.13
（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:3148,1715,1671,1600,1557.H
RMS:C16H13N3O3としての計算値、295.0951;実測値、29
6.1033。
実施例52. Ｎ−（N'−（ｐ−ニトロフェニル）カルボ
キサミジル）メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン（250mg,0.140mmol）とｐ−ニトロアニリ
ン（156mg,1.140mmol）を乾燥DMF（3ml）中にN2下、０
℃で攪拌した溶液に、DDC（233mg,1.140mmol）を一度に
加えた。この溶液は28℃に温めてから、室温で一夜攪拌
した。析出した固体を濾過し、透明な濾液を水（30ml）
中に注入した。斯くして得られた固体は濾過し、真空
（水流アスピレーター）で乾燥すると、100mgの粗生成
物が黄色の粉末として得られた。この粗生成物を沸騰エ
タノール（20ml）中で、油浴温度を120℃に保ちなが
ら、４時間ソックスレー抽出をして精製した。この不溶
物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、23mgの純粋な
（H1NMRにより）Ｎ−（N'−（ｐ−ニトロフェニル）カ
ルボキサミジル）メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンを淡黄色の粉末（若干の生成物も又熱エ
タノールにより抽出される事が本純生成物の低収率の原
因である）として得た。M.p.＞300℃（分解）。1H NMR:
δ5.02（s,1H）,7.13−7.3（m,4H）,7.78（d,1H,J＝8.4
Hz）,8.21（d,1H,J＝8.4Hz）,10.92（s,1H）,12.16（s,
1H）.IR（KBr,cm-1）:3453,1701,1684,1625,1572,1509.
HRMS:C16H12N4O5としての計算値、340.0808;実測値、34
0.0811。
実施例53. Ｎ−（N'−（ｐ−アミノフェニル）カルボ
キサミジル）メチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオン（200mg,0.910mmol）とｐ−フェニレンジ
アミン（98mg,0.91mmol）を乾燥DMF（2ml）中にN2下、
０℃で攪拌した溶液に、DDC（190mg,0.910mmol）を一度
に加えた。この溶液は28℃に温めてから、その温度で一
夜攪拌した。析出した固体を濾過し、透明な濾液を水
（10ml）中に注入した。斯くして得られた固体は濾過
し、真空（水流アスピレーター）で乾燥すると、180mg
の粗生成物が褐色の粉末として得られた。この生成物を
沸騰エタノール（20ml）中で、油浴温度を120℃に保ち
ながら、４時間ソックスレー抽出をして精製した。この
不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、135mgの
純粋な（H1NMRにより）Ｎ−（N'−（ｐ−アミノフェニ
ル）カルボキサミジル）メチル−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンを白色の粉末として得た。M.p.＞3
00℃（分解）。1H NMR:δ4.84（s,2H）,4.93（s,2H）,
6.5（d,2H,J＝8.4Hz）,7.15−7.25（m,6H）,9.83（s,1
H）,12.15（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:3462,3143,1793,16
93,1593,1443.HRMS:C16H14N4O3としての計算値、310.10
66;実測値、310.1071。
実施例54. Ｎ−（N'−フェニルカルボキサミジル）メ
チル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,
3−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン（100mg,0.250mmol）とア
ニリン（25mg,0.25mmol）を乾燥DMF（1.5ml）中にN
2下、28℃で攪拌した溶液に、DDC（55mg、0.25mmol）を
一度に加えた。この溶液は28℃で18時間攪拌した。析出
した白色の固体を濾過し、透明な濾液を水（6ml）中に
注入した。析出した固体は濾過し、風乾すると、113mg
粗生成物が灰色の粉末として得られた。次いで、この粗
生成物を沸騰エタノール（20ml）中で、油浴温度を120
℃に保ちながら、５時間ソックスレー抽出をして精製し
た。この残渣（円筒濾紙中）を乾燥機（約70−80℃）で
一夜乾燥すると、35mgの純粋な（H1NMRにより）Ｎ−
（N'−フェニルカルボキサミジル）メチル−6,7−ジブ
ロモ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを淡灰
色の粉末として得た;m.p.＞300℃（分解）。1H NMR:δ
4.97（s,1H）,6.99−7.11（m,1H）,7.23−7.37（m,2
H）,7.44（s,1H）,7.52（d,2H,J＝8.4Hz）,7.73（s,1
H）,10.25（s,1H）,12.25（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:362
0,3468,1714,1694,1595,1542.HRMS:C16H11Br2N3O3とし
ての計算値、450.9168;実測値、450.9177。
実施例55. Ｎ−（N'−（ｍ−ニトロフェニル）カルボ
キサミジル）メチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンの製造 Ｎ−カルボキシメチル−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン（100mg,0.260mmol）とｍ
−ニトロアニリン（40mg,0.29mmol）を乾燥DMF（2ml）
中にN2下、28℃で攪拌した溶液に、DDC（60mg、0.29mmo
l）を一度に加えた。この溶液は28℃で４時間攪拌し
た。不溶の固体を濾過し、DMF（1ml）で洗浄した。次い
で、透明な濾液を水（30ml）中に注入した。析出した固
体は濾過し、真空（水流アスピレーター）で乾燥する
と、65mg粗生成物が黄色の粉末として得られた。この粗
生成物を沸騰エタノール（20ml）中で、油浴温度を120
℃に保ちながら、４時間ソックスレー抽出をして精製し
た。この不溶物質（円筒濾紙中）を真空で乾燥すると、
30mgの純粋な（H1NMRにより）Ｎ−（N'（ｍ−ニトロフ
ェニル）カルボキサミジル）メチル−6,7−ジブロモ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを白灰色の粉
末（若干の生成物も又熱エタノールにより抽出される事
が本純品の低収率の原因である）として得た。M.p.＞30
0℃（分解）。1H NMR:δ4.98（s,1H）,7.45（s,1H）,7.
61（d of d seen as a t,J＝8.1Hz）,7.79（s,1H）,7.8
6（d,1H,J＝9Hz）,7.91（d,1H,J＝8.4Hz）,8.54（s,1
H）,10.76（s,1H）,12.28（s,1H）.IR（KBr,cm-1）:344
4,3289,1707,1686,1672,1602.HRMS:C16H10Br2N4O5とし
ての計算値、495.9018;実測値、495.9088。
一般事項 以下の製造においては、特記しない限り、試薬は購入
したままで使用した。融点は、メル−テンプ（Mel−Tem
p）融点測定装置で測り、未補正である。温度が＞250℃
の時には、融解前の分解の最小限にするために、サンプ
ルをブロックの中に置いた。カラムグロマトグラフィー
は、特記しない限り、ダビジル（Davisil）のシリカゲ
ル（200−425メッシュ）を使ってフラッシュ方式で実施
した。分析薄層クロマトグラフィーはアルミニウム板−
シリカゲル60F254プレート上で実施し、視覚化は紫外線
ランプで行った。H1NMRスペクトルは300MHzジェネラル
・エレクトリックQE−300型で記録した：化学シフトは
デルタ単位で報告しているが、重水素化溶媒の残存プロ
トンのシグナル（CHCl3,δ7.26;CHD2OD,δ3.30;CD3SOCD
2H,δ2.49;CD3COCD2H,δ2.04）を基準にしている。13CN
MRスペクトルは75MHzで測定した。赤外線スペクトルは
ニコレット5DXB FT−IR分光光度計で測定した。吸収は
波数（cm-1）で記録し、吸収強度は小文字のｓ（強）、
ｍ（中）、及びｗ（弱）で表示している。質量スペクト
ルは,VG−11−250データシステムを備えたVG ZAB−２
−HF質量分析計で測定したが、特記しない限り、電子イ
オン化方式（70eV）である。微量分析は、タスコンのデ
ザート分析会社（Desert Analytics of Tuscon）、アリ
ゾナ州で実施した。
実施例56. ５−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ５−ニトロ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（327mg,0.89mmol）をエタノール
（10ml）中で攪拌した混合液に、SnCl2・2H2O（1.0g,4.
45mmol）を一度に添加した。混合物は80℃（油浴90℃）
で４時間還流した。次いで、この混合液を室温に冷却
し、黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノール（2x
1ml）で洗浄すると、227mg（76％）の粗製の標題化合物
（NMRにより少量の不純物を含有）が得られた。DMSO/H2
Oから結晶化すると、193mgの純粋な標題化合物が明るい
黄色の針状結晶として得られた;mp:324−６℃（分
解）、270℃から変色。IR（KBr,cm-1）:3456;3281;170
0;1643.NMR（1H,DMSO−d6）:d5.844（s,2H）;6.732（s,
1H）;11.257（s,1H）;11.810（s,1H）．純度:HPLCより
＞96.96％。HRMS:C8H5N3O2Br2（M+）m/zとしての計算
値:332.8747;実測値:332.8754。DCKとの相対活性:341
％。
実施例57. ５−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（110mg,0.40mmol）をエタノール
（6ml）中で攪拌した混合液に、SnCl2・2H2O（448mg,2.
0mmol）を一度に添加した。混合物は80℃（油浴90℃）
で１時間攪拌しながら、透明な溶液になるまで還流し、
引き続き更に３時間還流した。次いで、この混合液を室
温に冷却し、黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノ
ール（2x1ml）で洗浄すると、61mg（62％）の粗製の標
題化合物（NMRにより少量の不純物を含有）が得られ
た。DMSO/H2Oから結晶化すると、43mgの純粋な標題化合
物が明るい黄色の針状結晶として得られた、mp＞350℃
（分解）、320℃から変色。IR（KBr,cm-1）:3468;3389;
3057;1695;1636;1596;1397.NMR（1H,DMSO−d6）：δ5.9
35（s,2H）;6.595（s,1H）,11.317（s,1H）,11.868（s,
1H）．純度:HPLCより＞98.95％。HRMS:C8H5N3O2Cl
2（M+）m/zとしての計算値:244.9757;実測値:244.974
0。DCKとの相対活性:323％。
実施例58. ５−アセトアミド−6,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ５−アミノ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（61.5mg,0.25mmol）をDMF（7ml）
中で攪拌した溶液に、トリエチルアミン（33mg,0.32mmo
l、使用前に蒸留）及び塩化アセチル（20mg,0.255mmo
l、使用前に蒸留）を添加した。２分後にその混合物は
黄色の溶液になった。25℃で２時間後には沈澱が生成し
たが、一夜攪拌を続け、その間にさらに多くの白色沈澱
が析出した。この沈澱は濾過で集めてから、水（2x1m
l）で洗浄すると、34mgの粗製の標題化合物（NMRにより
少量の不純物を含有）である白色の粉末が得られた。濾
液を水（15ml）に加えると、沈澱が析出するが、これを
濾過で集め、水（2x1ml）で洗浄すると、29mgの純粋な
生成物（NMRより）を得た。合計収率は88％であった。D
MSO/H2Oから結晶化すると、25mgの純粋な標題化合物が
明るい白色の微細結晶として得られた;mp:320−２℃（3
15℃から分解）。IR（KBr,cm-1）:3500,3162,3056,170
6,1606,1531.NMR（1H,DMSO−d6）:d2.065（s,3H）;7.23
6（s,1H）;9.621（s,1H）;11.655（s,1H）;12.096（s,1
H）.HRMS:C10H7N3O3Cl2（M+）m/zとしての計算値:286.9
863;実測値:286.9859。DCKとの相対活性:44％。
実施例59. ６−アミノ−5,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 ６−ニトロ−5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−
キノキサリンジオン（81mg,0.295mmol）をエタノール
（3ml）中で攪拌した混合液に、SnCl2・2H2O（331mg,1.
47mmol）を一度に添加した。混合物は80℃（油浴90℃）
で0.5時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き
続き更に0.5時間還流した。次いで、この混合液を室温
に冷却し、黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノー
ル（2x1ml）で洗浄すると、70mg（97％）の粗製の標題
化合物（NMRにより少量の不純物を含有）が得られた。D
MSO/H2Oから結晶化すると、32mgの純粋な標題化合物が
明るい黄色の針状結晶として得られた;mp:342−５℃（3
35℃から分解）、325℃より変色。IR（KBr,cm-1）:346
8,3362,3193,1693,1631,1493,1375;NMR（1H,DMSO−
d6）：δ5.418（s,2H）;6.999（s,1H）;11.238（s,1
H）;11.776（s,1H）.HRMS:C8H5N3O2Cl2（M+）m/zとして
の計算値:244.9757;実測値:244.9769。DCKとの相対活
性:8.6％。
実施例60. ６−アミノ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオンの製造 ６−ニトロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン（35mg,0.145mmol）をエタノール（2m
l）中で攪拌した混合液に、SnCl2・2H2O（163mg,0.724m
mol）を一度に添加した。混合物は80℃（油浴90℃）で
0.5時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続
き更に0.5時間還流した。次いで、この混合液を室温に
冷却し、黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノール
（1x1ml）で洗浄すると、25mg（82％）の粗製の標題化
合物（NMRにより少量の不純物を含有）が得られた。DMS
O/H2Oから結晶化すると、14mgの純粋な標題化合物が明
るい黄色の針状結晶として得られた;mp:＞350℃（335℃
から分解）。IR（KBr,cm-1）:3406,3356,3212,1668,163
7,1518,1437.NMR（1H,DMSO−d6）:d5.306（s,2H）;6.55
1（s,1H）;6.940（s,1H）;11.606（s,1H）;11.788（s,1
H）.HRMS:C8H6N3O2Cl2（M+）m/zとしての計算値:211.01
47;実測値:211.0159。DCKとの相対活性:28.0％。
実施例61. ６−アミノ−７−ブロモ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオンの合成 ６−ニトロ−７−ブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオン（87mg,0.30mmol）をエタノール（3ml）
とDMSO（0.5ml）中で攪拌した混合液に、SnCl2・2H2O
（343mg,1.50mmol）を一度に添加した。混合物は80℃
（油浴90℃）で１時間還流すると、透明な溶液を生成し
たが、引き続き更に１時間還流した。次いで、これを室
温に冷却し、黄色の沈澱は濾過で集めてから、冷エタノ
ール（2x1ml）で洗浄すると、50mg（67％）の粗製の標
題化合物（NMRにより少量の不純物を含有）が得られ
た。DMSO/H2Oから結晶化すると、21mgの純粋な標題化合
物が明るい黄色の針状結晶として得られた;mp:＞300℃
（315℃から分解）、300℃から変色（89） 7.087（s,1H）NMR（1H,DMSO−d6）:d5.257（s,2H）;6.5
58（s,1H）;11.599（s,1H）;11.792（s,1H）.HRMS:C8H6
N3O2Br（M+）m/zとしての計算値:254.9642;実測値:254.
9630。DCKとの相対活性:7.1％。
実施例62. ５−ヨード−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−
2,3−キノキサリンジオンの合成 A.4−クロロ−２−ヨード−６−ニトロアニリンの合
成：リーソン,P.D.等、（ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー34:1243−1252（1991））の方法を
採用した。氷酢酸（16ml）中に４−クロロ−２−ニトロ
アニリン（2.15g,12.45mmol、アルドリッチ、購入した
まま使用）を入れた溶液に、一塩化ヨウ素（2.114g,12.
90mmol、アルドリッチ）を加えた。この混合液は120℃
で５時間加熱してから、冷却し、氷水（30g）中に注入
した。沈澱を集め、10％亜硫酸ナトリウム溶液（20ml）
で洗浄し、次いでMeOHから結晶化すると、４−クロロ−
２−ヨード−６−ニトロアニリン（1.05g,28％）が、長
い褐色の針状結晶、m.p.134−５℃、として得られた。N
MR（1H,CDCl3）：δ6.660（s,2H）;7.906（d,1H,J＝2.1
Hz）;8.188（d,1H,J＝1.8Hz）． B.2−アミノ−４−クロロ−６−ヨードアニリン合成:4
−クロロ−２−ヨード−６−ニトロアニリン（389mg,1.
305mmol）をエタノール（10ml）中で攪拌した混合液
に、SnCl2・2H2O（1.464g,6.526mmol）を一度に添加し
た。混合物は80℃（油浴90℃）で攪拌しながら0.5時間
還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更に0.
5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水（20g）
を加えた。pHをpH〜７に調整し、混合物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固すると、3
36mg（96％）の２−アミノ−４−クロロ−６−ヨードア
ニリンが、褐色の固体として得られた。NMR（1H,CDC
l3）：δ3.536（s,2H）;3.763（s,2H）;7.165（d,1H,J
＝1.8Hz）,6.671（d,1H,J＝1.8Hz）． C.5−ヨード−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノ
キサリンジオンの合成：フォゲット,C.及びジャーナル,
P.（ジャーナル・オブ・ラベルド・カンパウンズ・アン
ド・ラジオファーマシュウティカルズXXXI（５）:365−
373（1992））の方法を採用した。２−アミノ−４−ク
ロロ−６−ヨードアニリン（366mg,1.253mmol）を2NのH
Cl（30ml）中に攪拌した混合液に、蓚酸（160mg,1.269m
mol、購入したまま使用）を一度に添加した。混合液
は、120−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷却
した。この混合液を遠心分離し、液体層は取り除いた。
赤色の固体を冷水（2x2ml）で二回洗浄し、濾過して集
めて、減圧下60℃で２時間乾燥すると、300mgの粗製の
５−ヨード−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（74％）が、幾らかの不純物を含む（NMR
により）赤色の粉末として得られた。粗生成物の300mg
サンプルを1NのNaOH（10ml）に溶解した。若干の不溶物
質を濾過で取り除き、濾液をpH＝６の酸性にすると、26
0mgのより純粋な生成物が得られた。DMSO/H2Oから結晶
化して、169mgの純粋な生成物（42％）を赤色の微細結
晶として得た、mp:＞350℃（295℃より分解）。HRMS:C8
H4N2O2ClI（M+）m/zとしての計算値:321.9004;実測値:3
21.8995。DCKとの相対活性:28.4％。
実施例63. ５−ヨード−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−2,3−キノキサリンジオンの合成 A.4−フルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンの合
成：サイ,W.W.、（シンセティック・コムニケイション
ズ22（22）:3215−19（1992））の方法を採用した。エ
タノール（40ml）中４−フルオロ−２−ニトロアニリン
（312mg,2.0mmol、アルドリッチ、購入したまま使用）
の溶液に、ヨウ素（0.508g,2.0mmol、購入したまま使
用）及びAgSO4（622mg,2.0mmol、購入したまま使用）を
加えた。この混合液は室温で一日攪拌した。混合液のTL
C（CHCl3）は、これが40％の出発原料と60％の生成物よ
り成ることを示した。追加のヨウ素（127mg,0.5mmol）
及びAg2SO4（311mg,1mmol）を加えた。この混合液は室
温で更に一日間攪拌してから、析出した黄色の沈澱を濾
過で取り除き、濾液は減圧下で蒸発乾固すると、774mg
の粗製の４−フルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリ
ンが得られた。これを塩化メチレンに溶解し、５％の水
酸化ナトリウム溶液（20ml）で、続いて水で洗浄した。
各層を分離後、有機層はMgSO4で乾燥し、蒸発乾固し
た。残分をシリカゲルでクロマトグラフしクロロホルム
で溶出すると、粗製の４−フルオロ−６−ヨード−２−
ニトロアニリンが得られた。このサンプルを分離TLC
（クロロホルムで溶出）で精製すると、純粋な４−フル
オロ−６−ヨード−２−ニトロアニリン（466mg,83％）
が、黄色の粉末として得られた（93） NMR（1H,CDCl3）：δ6.538（σ,2H）;7.768（q,J1＝3H
z,J2＝6.9Hz,1H）;7.939（q,J1＝3Hz,J2＝6.9Hz,1H）． B.2−アミノ−４−フルオロ−６−ヨードアニリンの合
成:4−フルオロ−６−ヨード−２−ニトロアニリン（35
9mg,1.273mmol）をエタノール（10ml）中で攪拌した混
合液に、SnCl2・2H2O（1.432g,6.365mmol）を一度に添
加した。混合物は80℃（油浴90℃）で攪拌しながら0.5
時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更
に0.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水（2
0g）を加えた。pHをpH〜７に調整し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固する
と、232mg（73％）の２−アミノ−４−フルオロ−６−
ヨードアニリンが、褐色の固体として得られた。NMR（1
H,CDCl3）：δ4.366（s,2H）;5.149（s,2H）;6.368（te
tra,1H,J1＝3Hz,J2＝6.9Hz）;6.655（tetra,J1＝3.0Hz,
J2＝6.9Hz,1H）． C.5−ヨード−７−フルオロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオンの合成：フォゲット,C.及びジャーナ
ル,P.（ジャーナル・オブ・ラベルド・カンパウンズ・
アンド・ラジオファーマシュウティカルズXXXI（５）:3
65−373（1992））の方法を採用した。２−アミノ−４
−フルオロ−６−ヨードアニリン（232mg,0.92mmol）を
2NのHCl（10ml）中に攪拌した混合液に、蓚酸（126mg,
1.0mmol、購入したまま使用）を一度に添加した。混合
液は、120−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷
却した。この混合液を遠心分離し、液体層は取り除い
た。赤色の沈澱を冷水（2x2ml）で洗浄し、濾過して集
めて、減圧下60℃で２時間乾燥すると、160mgの粗製の
標題化合物（57％）が、幾らかの不純物を含む（NMRに
より）赤色の粉末として得られた。この粗生成物のサン
プルを1NのNaOH（10ml）に溶解し、若干の不溶物質は濾
過で取り除いた、。濾液をpH＝６の酸性にすると、156m
gのより精製された生成物を得た。DMSO/H2Oから結晶化
して、149mgの純粋な生成物（51％）を赤色の微細結晶
として得た、mp:310−２℃（242℃より変色）。IR（KB
r,cm-1）:3431,3350,3062,1743,1718,1606,1518,1400.N
MR（1H,DMSO−d6）：δ6.947（q,1H,J1＝2,7Hz,J2＝9.3
Hz）;6.963（q,1H,J1＝2.7Hz,J2＝9.3Hz）;10.313（s,1
H）;12.054（s,1H）.HRMS:C8H4N2O2FI（M+）m/zとして
の計算値:305.9301;実測値:305.9288。DCKとの相対活
性：部分的に活性。
実施例64. ５−ヨード−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロ−2,3−キノキサリンジオンの合成 A.4,5−ジクロロ−６−ヨード−２−ニトロアニリンの
合成：サイ,W.W.、（シンセティック・コムニケイショ
ンズ22（22）:3215−19（1992））の方法を採用した。
エタノール（40ml）中4,5−ジクロロ−２−ニトロアニ
リン（324mg,2.0mmol、購入したまま使用）の溶液に、
ヨウ素（521mg,2.05mmol、購入したまま使用）及びAg2S
O4（622mg,2.0mmol、購入したまま使用）を加えた。こ
の混合液は室温で一日攪拌し（TLCにより反応を追
跡）、析出した黄色の沈澱を濾過で取り除いた。濾液を
減圧下で蒸発乾固すると、600mgの粗製の4,5−ジクロロ
−６−ヨード−２−ニトロアニリンが得られた。これを
塩化メチレンに溶解し、５％の水酸化ナトリウム溶液
（20ml）で、続いて水で洗浄した。有機層はMgSO4で乾
燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フしクロロホルムで溶出すると、粗製の生成物が得られ
た。これを分離TLC（クロロホルムで溶出）で精製する
と、純粋な4,5−ジクロロ−６−ヨード−２−ニトロア
ニリン（356mg,853％）が、黄色の粉末として得られ
た。NMR（1H,CDCl3）；δ6.940（s,2H）;8.378（s,1
H）． B.1,2−ジアミノ−4,5−ジクロロ−６−ヨードベンゼン
の合成:2−ニトロ−4,5−ジクロロ−６−ヨードアニリ
ン（216mg,0.648mmol）をエタノール（5ml）中で攪拌し
た混合液に、SnCl2・2H2O（730mg,3.24mmol）を一度に
添加した。混合物は80℃（油浴90℃）で攪拌しながら0.
5時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き
更に0.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水
（10g）を加えた。pHを５％NaHCO3水溶液でpH〜７に調
整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をMgSO4
で乾燥し、蒸発乾固すると、156mg（80％）の1,2−ジア
ミノ−4,5−ジクロロ−６−ヨードアニリンが、褐色の
固体として得られた。NMR（1H,DMSO−d6）：δ4.954
（s,2H）;5.162（s,2H）;6.722（s,1H）． C.5−ヨード−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キ
ノキサリンジオンの合成：フォゲット,C.及びジャーナ
ル,P.（ジャーナル・オブ・ラベルド・カンパウンズ・
アンド・ラジオファーマシュウティカルズXXXI（５）:3
65−373（1992））の方法を採用した。1,2−ジアミノ−
4,5−ジクロロ−６−ヨードベンゼン（70mg,0.23mmol）
を2NのHCl（10ml）中に攪拌した混合液に、蓚酸（32mg,
0.25mmol、購入したまま使用）を一度に添加した。混合
液は、120−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷
却した。この混合液を遠心分離し、赤色の沈澱を冷水
（2x2ml）で二回洗浄し、濾過して集めて、減圧下60℃
で２時間乾燥すると、60mgの粗製の標題化合物（73％）
が赤色の粉末として得られた。このサンプルを1NのNaOH
（8ml）に溶解し、不溶物質は濾過で取り除いた、。濾
液をpH＝６の酸性にすると、46mgの標題化合物を得た。
DMSO/H2Oから結晶化すると、19mgの純粋な生成物（23
％）を赤色の微細結晶として得た、mp:335−８℃（330
℃より分解開始）。IR（KBr,cm-1）:3437,3325,1750,17
12,1475,1393.NMR（1H,DMSO−d6）：δ7.273（s,1H）;1
0.282（s,1H）;12.038（s,1H）.HRMS:C8H3N2O2Cl2I
（M+）m/zとしての計算値:355.8614;実測値:355.8603。
DCKとの相対活性:152％。
実施例65. ５−ヨード−６−ニトロ−７−クロロ−1,4
−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン,G.W.H.（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアティー1170（1962））の方法を採用した。
５−ヨード−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（96mg,0.33mmol）を濃硫酸（1.0ml）中に
０℃で30分間攪拌して溶解し、この溶解液に、KNO3（36
mg,0.36mmol、ベイカー）を加えた。反応混合液は、０
℃で0.5時間攪拌してから室温にし、30時間攪拌した。
この反応液をの氷水（5g）中に注入した。沈澱が析出す
るので、これを濾過して集めると、101mgの粗製の標題
化合物が得られた。このサンプルを1NのKOH（5ml）に溶
解し、赤色の沈澱は濾過で取り除いた。濾液を4NのHCl
でpH＝２の酸性にすると、褐色の沈澱が得られ、これを
濾過で集めてから50℃で４時間風乾燥した。この標題化
合物（75mg,67％）は褐色の粉末として得られた。DMSO/
H2Oから結晶化すると、純粋な生成物（34mg）を褐色の
微細結晶として得た。mp:388−90℃。（99） IR（KBr,cm-1）:3462,3200,3050,1712,1587,1537.NMR（
1H,DMSO−d6）：δ7.289（s,1H）,10.846（s,1H）,12.2
25（s,1H）.HRMS:C8H3N3O4ClI（M+）m/zとしての計算
値:366.8855;実測値：測定中。DCKとの相対活性：部分
的に活性。
実施例66. ５−ヨード−７−クロロ−6,8−ジニトロ−
1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 チーズマン,G.W.H.（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアティー1170（1962））の方法を採用した。
５−ヨード−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（74mg,0.23mmol）を濃硫酸（1.0ml）中に
25℃で30分間攪拌して溶解し、この溶解液に、KNO3（11
6mg,1.17mmol、ベイカー）を加えた。この混合液は、25
℃で12時間及び100℃で４時間攪拌した。この混合液は
室温に冷却して氷水（5g）中に注入した。沈澱が析出す
るので、これを濾過して集めた。これを1NのKOH（10m
l）に溶解し、濾過し、濾液を4NのHClでpH＝５の酸性に
すると、赤色の沈澱が得られた。これを50℃で４時間乾
燥すると、標題化合物（27mg,28％）が暗赤色の粉末と
して得られた、mp:240−２℃（180−５℃から変色し分
解）。IR（KBr,cm-1）:3431,3218,3143,1712,1550,140
0,559.HRMS:C8H2N4O6ClI（M+）m/zとしての計算値:411.
8705;実測値:411.8713。DCKとの相対活性：測定中。
実施例67. 5,8−ジヨード−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒ
ドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 リーゾン,P.D.等、（ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー34:1234−1252（1991））の方法を採
用した。6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（92mg,0.40mmol）を濃硫酸（2.0ml）中に
室温で30分間溶解し、次いでこの溶液に、ICl（383mg,
2.16mmol、アルドリッチ）を加えた。この混合液は115
−20℃で14時間加熱した。これを室温に冷却し、氷水
（10g）中に注入した。沈澱が析出するので、これを濾
過して集めた。この沈澱を1NのKOH（10ml）に溶解し、
濾過し、濾液を4NのHClでpH＝５の酸性にすると、赤色
の沈澱が得られた。これを濾過して集めて、50℃で４時
間乾燥すると、標題化合物（147mg,75％）が白色の粉末
として得られた。DMSO/H2Oから結晶化すると、白色の微
細結晶（96mg,50％）が得られた、mp:353−４℃（315℃
から分解）。IR（KBr,cm-1）:3428,3189,3142,1741,168
8,1462,1396,579.HRMS:C8H2N2O2Cl2I2（M+）m/zとして
の計算値:481.7579;実測値:481.7575。DCKとの相対活
性：測定中。
実施例68. ６−ヨード−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオンの合成 A.4−ヨード−２−ニトロアニリンの合成：シ,W.W.、
（シンセティック・コムニケイションズ22（22）:3215
−19（1992））の方法を採用した。エタノール（100m
l）中の２−ニトロアニリン（1.38g,10.0mmol、アルド
リッチ、購入したまま使用）溶液に、ヨウ素（2.54g,1
0.0mmol、購入したまま使用）及びAg2SO4（3.11g,10.0m
mol、購入したまま使用）を加えた。この混合液は室温
で１時間攪拌した（TLCによりモニター）。析出した黄
色の沈澱を濾過で取り除き、濾液を減圧下で蒸発乾固す
ると、2.74gの粗製の生成物が得られた。このサンプル
を塩化メチレンに溶解し、５％の水酸化ナトリウム溶液
（40ml）で、続いて水で洗浄した。有機層はMgSO4で乾
燥し、蒸発乾固した。残分をシリカゲルでクロマトグラ
フしクロロホルムで溶出した。分離TLC（クロロホルム
で溶出）により、純粋な４−ヨード−２−ニトロアニリ
ン（1.8g,68.0％）が黄色の粉末として得られた。NMR（
1H,CDCl3）：δ4.832（s,2H）;6.658（d,J＝8.7Hz,1
H）;7.595（tetra,J1＝1.5Hz,J2＝8.7Hz,1H）;8.442
（d,J＝1.5Hz,1H）． B.6−ヨード−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキサリンジオ
ンの合成：フォゲッド,C.及びジャーナルP.（ジャーナ
ル・オブ・ラベルド・カンパウンズ・アンド・ラジオフ
ァーマシュウティカルズXXXI（５）:365−373（199
2））の方法を採用した。２−ニトロ−４−ヨードアニ
リン（1.8g,6.9mmol）をエタノール（40ml）中で攪拌し
た混合液に、SnCl2・2H2O（7.8g,34.6mmol）を一度に添
加した。混合物は80℃（油浴90℃）で攪拌しながら0.5
時間還流すると、透明な溶液を生成したが、引き続き更
に1.5時間還流した。この溶液を室温に冷却し、氷水（1
00g）を加えた。pHをpH−７に調整し、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固す
ると、1.235g（78％）の標題化合物が、褐色の固体とし
て得られた。この生成物（450mg,1.92mmol）を4NのHCl
（20ml）中に攪拌した混合液に、蓚酸（267mg,2.115mmo
l、購入したまま使用）を一度に添加した。混合液は、1
20−５℃で３時間還流してから、室温に一夜冷却した。
この混合液を遠心分離し、赤色の沈澱を冷水（2x2ml）
で洗浄し、濾過して集めて、減圧下60℃で２時間乾燥す
ると、140mg（25％）の粗製の生成物が白色の粉末とし
て得られた。このサンプルを1NのNaOH（10ml）に溶解
し、濾過し、濾液をpH＝６の酸性にすると、130mgの生
成物を得，これをEtOH（2ml）で洗浄した。DMSO/H2Oか
ら結晶化すると、19mgの純粋な標題化合物を白色の微細
結晶として得た、mp:355−７℃。（103）IR（KBr,c
m-1）3459,3148,1750,1704,1392,NMR（1H,DMSO−d6）：
δ6.727（d,J＝8.1Hz,1H）,7.053（q,J1＝1.8Hz,J2＝8.
4Hz,1H）,11.952（s,1H）,11.998（s,1H）.HRMS:C8H5N2
O2I（M+）m/zとしての計算値:287.9393;実測値:287.939
0。DCKとの相対活性:4.7％。
実施例69. 6,7−ジブロモ−5,8−ジヨード−1,4−ジヒ
ドロ−2,3−キノキサリンジオンの製造 リーゾン,P.D.等、（ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー34:1243−1252（1991））の方法を採
用した。6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ−2,3−キノキ
サリンジオン（105mg,0.33mmol）を濃硫酸（2.0ml）中
に０℃で30分間溶解した。次いでこの溶液に、ICl（358
mg,2.19mmol、ベイカー）を加えた。この混合液は120℃
で14時間攪拌してから、室温に冷却し、氷水（5g）中に
注入した。沈澱が析出するので、これを濾過して集め
た。この沈澱を1NのKOH（10ml）に溶解した。赤い沈澱
を濾過して取り除き、濾液を4NのHClでpH＝２の酸性に
すると、白色の沈澱が析出した。これを濾過で集め、50
℃で４時間、空気中で乾燥すると、標題化合物（240mg,
＞100％）が白色の粉末として得られた。EtOHから結晶
化すると、純粋な標題化合物（140mg,75％）が得られ
た、mp:＞350℃。IR（KBr,cm-1）:3437,3287,1718,159
3,1550.NMR（1H,DMSO−d6）δ12.297（s,2H）.HRMS:C8H
2N2O2Br2I2（M+）m/zとしての計算値:569.6569。実測
値：測定中。DCKとの相対活性：測定中。
実施例70. 1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
を使用する結合検定と動物モデル 方法 A. １μＭグリシン刺激［3H］−MK801の結合検定 イン・ビトロにおけるグリシン拮抗物質の力価は、１
μＭグリシン刺激［3H］−MK801の結合検定を用い測定
した。この検定は、NMDAチャンネルの細孔内部のPCPレ
セプターに対する［3H］−MK801の結合が、グルタメー
トとグリシン両者の存在に依存していると言う事実を利
用している。グリシンが無くて、グルタメートが存在し
ている場合、［3H］−MK801はPCPレセプターに対し効果
的に結合できない。この理由は、NMDAチャンネルが閉じ
たままになっていて、閉じたチャンネルの細孔内部のPC
Pレセプターに対する［3H］−MK801の接近が、厳しく制
限されるからである。
この検定は、NMDAレセプターが豊富に存在するラット
脳の膜のホモジネートを用いて行った。膜は、次の様に
調製された。冷凍したラット脳（ペル・フリーズ、ロー
ジャー、アーカンサスから入手）は、15倍容（重量／容
積）の氷冷した0.32M蔗糖溶液中で均一化した。ホモジ
ネートは1,000xgで10分間回転した。上清を集め、44,00
0xgで20分間回転した。ペレットは、15倍量（最初の脳
の重量比）の水に懸濁した。ホモジネートは、再度44,0
00xgで20分間回転した。ペレットを５倍量の水に再懸濁
し、懸濁液を２回凍結解凍する。最後の解凍サイクル
後、懸濁液を水で15倍容にして44,000xgで20分間回転し
た。0.04％トリトンＸ−100を含むKOHでpH7.4に調節さ
れた５倍量の氷冷10mM・HEPESにペレットを再懸濁し
た。膜をトリトン/HEPES緩衝液と37℃で15分間インキュ
ベートした。この容積を氷冷したpH7.4の10mM・HEPESで
15倍容にし、洗浄の間44,000xgの回転で回転洗浄を３回
行った。最終のペレットを３倍容の50mM・HEPES、pH7.4
で懸濁し、標準的な色素結合蛋白質検定（バイオ・ラッ
ド社、リッチモンド、CA）を用いて蛋白質の濃度を測定
した。この懸濁液は使用する迄、−80℃に保管した。す
べての緩衝液、懸濁液および洗浄液の調製には、HPLC用
品質の水のみを使用した。出来るだけ膜調製品から内因
性のグリシンを除去する為に多くの洗浄が必要である。
検定の当日は、予め調製された膜を解凍し、これに5m
Mのトリス・塩酸緩衝液、pH7.4を加えて最終の蛋白濃度
を0.156mg/mlにした。結合検定の為に、0.8mlの膜をピ
ペットでポリプロピレン管の中へ取り、これに0.033ml
の15.1μＭ・5,7−ジクロロキヌレン酸（DCK）、0.033m
lの30.3μＭグリシン含有緩衝液（或いは緩衝液単
独）、0.033mlの303μＭグルタメート含有緩衝液（或い
は対照用にDCK/gly/gluの代替として0.1mM・PCP）、0.0
33mlのグリシン拮抗物質含有緩衝液（或いは緩衝液単
独）、および200.000cpm［3H］−MK801を含有する0.1ml
緩衝液を加えた。PCPがない時と存在（最終濃度:100μ
Ｍ）する時との結合の差を、非特異的結合と定義した。
［3H］−MK801の結合における１μＭのグリシンの影響
を測定するため、10μＭグルタメート（最終濃度）のみ
が存在する時の結合放射能を、10μＭグルタメートと１
μＭのグリシン（最終濃度）の両者が存在する時の結合
放射能から引き算して決めた。5,7−ジクロロキヌレン
酸（DCK）を最終濃度500nMになる様に、すべての検定管
に添加した。グリシン拮抗物質DCKのこの濃度は、膜調
製過程で実行された回数の多い洗浄によって除去できな
い、外因性残存グリシンの大部分を「緩衝化した」。50
0nMのDCKは、１μＭの外因性グリシンの添加により影響
される［3H］−MK801結合の刺激によっては干渉されな
かった。
検定は、室温120分間のインキュベートして行い、そ
の後0.3％のポリエチレンイミンで前処理したワットマ
ン製ガラス繊維濾紙を用いて真空濾過をする事によっ
て、膜に結合した放射能を、遊離の放射能から分離し
た。濾過は、ブランデル48ウエル細胞収集器を使用して
実施した。濾過された膜は、各3mlの氷冷緩衝液で３回
洗浄した。濾紙をシンチレーションバイアルに移し、5m
lのシンチレーション・カクテルを加えた。バイアルを
終夜振盪し、放射能を液体シンチレーション分光器で計
測した。検定は３重に行ない、すべての実験は少なくて
も３回実施した。
阻止用量反応曲線は、グリシン拮抗物質の濃度を5nM
から330μＭまで増量して作成した。IC50値は、１μＭ
のグリシンで刺激された［3H］−MK801結合を阻害する
活性のある化合物を、阻害曲線のコンピュータによるプ
ロットと補間によって決められた。グリシンで刺激され
た［3H］−MK801の結合を阻害する化合物が見出された
場合、グリシンで刺激された［3H］−MK801結合の阻害
が、実際にNMDAレセプターのグリシン結合部位を介して
いるか否かを決定する実験が行なわれた。この実験にお
いては、グリシンで刺激された［3H］−MK801結合を95
％以上阻害するに十分な拮抗物質の一定濃度で、グリシ
ンを追加しない（１μＭ以上）時と、グリシンを追加し
て（２μＭから１μＭ）濃度を増して存在する時の両条
件で、膜をインキュベーションした。もしも1mMのグリ
シン存在下で薬剤により［3H］−MK801結合の阻害が、
グリシンの濃度を追加増量する事により十分に復帰する
ならば、［3H］−MK801結合の阻害は、NMDAレセプター
のグリシン結合部位で拮抗物質として働いている薬剤に
よって、伝達されているとした。
阻止用量反応曲線を作成し、グリシンの可逆性を決定
した後、グリシン拮抗物質のKi値が、実験的に決められ
たIC50値と、検定におけるグリシンの既知濃度（１μ
Ｍ）およびNMDAレセプターのグリシン結合部位に対する
グリシンの既知の親和力（100nM）を用いて、チェンと
プルソフの式により計算された。
B. ［3H］−AMPAの放射性リガンド結合検定 １μＭのグリシンで刺激された［3H］−MK801の結合
検定に使用したのと同じラット脳の膜ホモジネートが、
この検定に用いられた。検定の当日は、凍結膜（上述の
通りに調製された）を解凍し、膜の最終濃度が1.25mg/m
l膜蛋白となる様に2.5mMのCaCl2と100mMのKSCNを含む30
mMトリス・塩酸緩衝液、pH7.4で希釈した。結合検定の
為に、0.8mlの膜ホモジネートがポリプロピレン管に加
えられ、次に0.033mlの薬剤と0.067mlの緩衝液（或い
は、対照として0.1mlの緩衝液のみ）と200,000cpmの［3
H］−AMPAを含む0.1mlの緩衝液が加えられた。検定は、
氷上で30分インキュベートした。結合放射能は、ブラン
デル48ウエル細胞収集器を使用して、（0.3％のポリエ
チレンイミンで前処理した）ワットマンガラス繊維濾紙
を用いての濾過により、遊離の放射能を分離した。
濾過された膜は、各3mlの氷冷緩衝液で３回洗浄し
た。濾紙をシンチレーションバイアルに移し、5mlのシ
ンチレーション・カクテルを加えた。バイアルを終夜振
盪し、放射能を液体シンチレーション分光器で計測し
た。非特異的結合は、10mMのグルタメート存在下、膜に
結合して残っている放射能より測定した。阻止用量反応
曲線は、薬剤の濃度を10nMから100μＭまで添加増量し
て作成した。
C. ［3H］−カイネートの放射性リガンド結合検定 ［3H］−AMPAの結合検定に使用したものと同じ膜調製
品が用いられた。検定の当日は、凍結ラット脳膜を解凍
し、膜の最終濃度が0.5mg/ml膜蛋白となる様に5mMトリ
ス・塩酸緩衝液、pH7.4を加えた。結合検定の為には、
0.8mlの膜ホモジネートがポリプロピレン管に加えら
れ、次に0.033mlの薬剤と0.067mlの緩衝液（或いは、対
照として0.1mlの緩衝液のみ）と200,000cpmの［3H］−
カイネートを含む0.1mlの緩衝液が加えられた。検定
は、氷上で２時間インキュベートした。結合放射能は、
ブランデル48ウエル細胞収集器を使用して、（0.3％の
ポリエチレンイミンで前処理した）ワットマンガラス繊
維濾紙を用いての濾過により、遊離の放射能を分離し
た。濾過された膜は、各3mlの氷冷緩衝液で３回洗浄し
た。濾紙をシンチレーションバイアルに移し、5mlのシ
ンチレーション・カクテルを加えた。バイアルを終夜振
盪し、放射能を液体シンチレーション分光器で計測し
た。非特異的結合は、10mMのグルタメート存在下、膜に
結合して残っている放射能により測定した。阻止用量反
応曲線は、薬剤の濃度を250nMから330μＭまで添加増量
して作成した。
D. ラット脳皮質ニューロン細胞培養系におけるグルタ
メート神経毒性の阻害に対するグリシン拮抗物質の効力
の評価 チョー（D.W.チョー、ジャーナル・ニューロサイエン
ス.7:357（1987））により開発されたモデルを修正した
興奮毒性モデルが、新規グリシン拮抗物質の抗興奮毒性
効力を試験するために使用された。ラット胚芽19日の胎
児がタイムメイト（時間交尾）の妊娠ラットから取り出
された。胎児から脳を取り出して、大脳皮質を切開し
た。切開された皮質から、ランドンとロビンスの方法
（メソード・イン・エンザイモロジー124:412（198
6））に従って機械的攪拌と酵素的消化との組合わせに
より細胞が分離された。分離された細胞を、80ミクロン
のナイテックス篩に通し、細胞の生存度をトリパンブル
ーにより検定した。細胞をポリＤ−リジン被覆板の上に
置き、91％O2/9％CO2を含む気流中で、37℃でインキュ
ベートした。６日後にフルオル−ｄ−ウラシルを非神経
細胞の増殖を抑制するために、２日間添加した。培養12
日目に、初代ニューロン培養を、グリシン拮抗物質、或
いは他の薬剤の投与量増加をするか、もしくはせずに、
５分間100μＭのグルタメートに曝した。５分後に培養
物を洗浄し37℃24時間インキュベートした。神経細胞の
損傷は、培養の培地中に放出された乳酸デヒドロゲナー
ゼ（LDH）活性を測定する事により検定された。LDH活性
はデッカー等の方法（デッカー他、ジャーナル・イムノ
ロジカル・メソード、15:16（1988））に従って測定さ
れた。
E. DBA−２マウスの聴原性発作モデルにおけるグリシ
ン拮抗物質の抗痙攣活性の算定 DBA−２マウスは、ジャクソン・ラボラトリー（バー
・ハーバー、メイン）から入手した。生後27日令以下の
このマウスは、110デシベル（dB）で14KHz（湾曲波）の
音に曝された時、５−10秒以内に強直性の発作を生じ、
そして死に至る（ロンダール,D.、ディビロープメント
・ファマコロジー・セオリー.4:28（1982））。音に曝
される30分前に薬剤を投与された動物が、１分間音に曝
されている間に発作を生ぜず、また死に至らない場合
を、発作の保護と定義した。21日令のDBA−２マウスを
すべての実験に使用した。化合物は、常に生理食塩水、
DMSO、或いはポリエチレングリコール−400溶液で腹腔
内に投与された。固有の溶媒コントロールは、常に各実
験に含めた。投与量応答曲線は、薬剤の投与量を1mg/kg
から100mg/kgまで増量投与して作成した。各々の投与量
群（或いは溶媒コントロール）は、少なくとも６匹から
成っていた。
F. ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発発作試験にお
ける新規薬物の抗痙攣効力の検定 50mg/kgのPTZを投与（腹腔内）した時、スイス／ウェ
ブスター・マウスは、薬物投与後５−15分以内に約５秒
間、最小の痙攣性発作が生じる。グリシン拮抗物質（或
いは他の薬剤）の抗痙攣効力は、PTZを使用する前30分
に薬剤を投与し、PTZ服用後45分まで発作が生じない時
に、発作なしと定義した。グリシン拮抗物質、或いは他
の薬剤は、常に生理食塩水、DMSO、或いはポリエチレン
グリコール−400溶液で腹腔内に投与された。固有の溶
媒コントロールは、常に各実験に含めた。投与量応答曲
線は、薬剤の投与量を1mg/kgから100mg/kgまで増量投与
して作成した。各々の投与量群（或いは溶媒コントロー
ル）は、少なくとも６匹から成っていた。
G. NMDA誘発死からマウスを保護するグリシン拮抗物質
の効力検定 マウスに200mg/kgのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
（NMDA）を腹腔内投与した時、マウスは薬物投与後５−
10分以内に発作が生じ、続いて死に至る。NMDAを使用す
る前30分に薬剤を腹腔内投与する事によって、グリシン
拮抗物質のNMDA誘発死を保護する能力を試験した。グリ
シン拮抗物質、或いは他の薬剤は、常に生理食塩水、DM
SO、或いはポリエチレングリコール−400溶液で腹腔内
に投与された。特定の溶媒コントロールは常に各実験に
含めた。用量反応曲線は、薬剤の投与量を1mg/kgから10
0mg/kgまで増量投与して作成した。各々の投与量群（或
いは溶媒コントロール）は、少なくとも６匹から成って
いた。
H. 回転棒（ロトロッド）運動失調試験によるマウスの
運動失調性副作用の算定 運動神経の調整不良の程度は、標準的なマウス回転棒
の踏み車（フゴ・バジール、バレース、イタリー）を使
用する事により評価した。マウスは、本番の実験の前に
踏み車の上に乗せる事により、それに順応させる。正常
な運動神経の調整は、任意に決めた時間（１分）の間は
連続的に回転棒の上に滞在する事が出来るマウスの能力
として定義される。この事は、運動神経の調整不良に対
する各薬剤の影響を評価する基礎として役立つ。ダル,
M.S.、ジャーナル・ファマシュウティカル・ファマコロ
ジー.40:482−487（1988）；ダル,M.S.他、ライフ・サ
イエンス.33:1363−1374（1983）；およびダルとウッ
ド、ライフ・サイエンス.39:1429−1437（1986）参照。
ビヒクル（DMSO）、DMSOに溶かした6,7−ジクロロ−５
−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン或
いは6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオを１−300mg/kgの投与量（腹腔内投
与；薬剤投与量或いはビヒクルコントロール当り６匹の
動物）でマウスに投与した。投与後30分して、マウスを
回転棒踏み車の上に乗るせた。踏み車は、6rpmの速度で
操作した。踏み車の上に60秒間滞在する事が出来るマウ
スは、有意な運動不調和は無しと、見做された。毒性投
与量50（TD50）は、動物の50％が回転棒踏み車から60秒
以下の内に落下する様な薬物の投与量として定義した。
結果 表IIは、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（＃１）と５−クロロ−７
−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン（＃２）に対するグリシン結合部位、カイ
ネートレセプターおよびAMPAレセプターでの結合検定の
結果を示している。
表IIIは、化合物＃１、＃２および＃３を用いて抗痙
攣動物モデルに対するイン・ビボ実験の結果を示してい
る（DBA−２マウスの聴原性発作；スイス／ウェブスタ
ー・マウスのペンチレンテトラゾール誘発発作；および
スイス／ウェブスター・マウスのNMDA誘発発作／死）。
表IVは、他の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ンに対する結合のデータ、抗痙攣動物モデルによるイン
・ビボ実験および神経保護の効力試験（イン・ビトロ）
の結果を示している。
表Ｖは、脳細胞培養を含む興奮毒性モデルを用いての
イン・ビトロ検定の結果を示しており、それは、化合物
＃１および＃２が神経細胞死を保護する事を表わしてい
る。
表VIはDBA−２マウスの聴原性発作モデルにおける6,7
−ジ置換1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのイ
ン・ビボ試験の結果を示している。
表VIIは、グリシン刺激［3H］−MK801結合の検定にお
ける、あるＮ−置換6,7−ジ置換1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンの結果を示している。
実施例71. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンによる全体的虚
血保護 健常なアレチネズミおよび５分間両側の頸動脈を閉塞
した動物における化合物の生物活性を測定するために、
５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの用量について一連のいろ
いろな評価を実施した。図表VIIを参照。
これらの研究には、知覚があり且つ他の薬理的作用物
を投与していない動物で行なわれた。使用されるペント
バルビタール麻酔剤を完全に消去するために、虚血48時
間前に、アレチネズミに予備処置を施した。薬剤で試験
する時、動物に５−クロロ−７−トリフルオルメチル−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、或いはビヒ
クルを腹腔内投与する。複合投与の場合は、２時間離し
て動物に腹腔内投与し、最後の投与は局所虚血させる時
期の30分前に施すか、或いは後処置の場合には、局所虚
血の再灌流後30分、２時間、４時間及び６時間に投与し
た。
この化合物の直接の薬理活性、或いは潜在的活性を評
価する為に、天然のアレチネズミに生理食塩水、或いは
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンを、投与量を変えて投与し
た。動作の変化は、光ビーム運動活動性チャンバーを用
いて評価した。このチャンバーは、直径２フィートの光
ビーム検出付き円形台で出来ている。動物は、個々に直
径２フィートのチャンバーの中に入れられた。このチャ
ンバーは、密封されたキャビネットに収容されており、
また素地が無色のノイズ発生器と送風機を使用する事に
より、物音が軽減されている。６時間間隔の最初の薬理
的評価の場合に、動物はこのチャンバーに入れられ、各
々の連続時間内の全活性がコンピュター制御系により累
積される。
最初の１時間の活性のレベルが約1600カウントを示す
対照動物により、図１に示す様に、生理食塩水は初期の
活性度が高い事を表わした。この対照活性の程度は、こ
の様な実験条件では、アレチネズミにとって典型的であ
る。活動期間が進むに従い動物の探究活性は減少し、最
終期間で１時間当り約250カウントに衰退した。
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンは、投与量試験（1.0−32
mg/kg）の範囲を横断して、自発的な運動活動性におけ
る一貫性のある変化を起こさなかった。対照の挙動は、
活動期間の最初の時間における高い活性度と、６時間の
活動期間の最終時間における顕著な活性の低下度により
特徴づけられた。運動活動性試験につけ加えてアレチネ
ズミの観察は、32mg/kgの高投与量が正常な挙動を変化
させない事を示した。1.0mg/kg、3.2mg/kg、10mg/kg、
及び32mg/kgの５−クロロ−７−トリルオルロメチル−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、最初の探
究度、或いは最終の探究の程度に対して有意な影響を与
えなかった（図２−５）。更に投与量を増加した時に表
われる微細な差異がみられたが、それは実際の所、ある
挙動上の鎮静作用効果であるのかも知れない。32mg/kg
の投与量では、最初の探究活性は、生理食塩水の対照群
における1200カウントに比較して、約850から900カウン
トであった（図５）。時間が進むにつれて、活性は生理
食塩水のコントロールと同じ様式で衰退し、最後には、
（最初の時間に比して）明らかに低いレベルまで衰退し
たが、それは、種々の投与量の違いに関係なく同じであ
った。従って５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、NMDAレセプ
ター拮抗剤MK801（U.S.特許番号4,888,347参照）及びCG
S−19755（シス−４−フォスフォノ−メチル−２−ピペ
リジン−カルボン酸）に認められる様な、重篤な挙動上
の興奮性（PCP様）或いは鎮静効果を有していないよう
である。すべての動物は、32mg/kgまでの投与に対して
全く良好な耐薬性があり、また重篤な毒性の証拠を示さ
なかった。動物はすべて、これらの投与量後７日の間生
存していた。
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンの評価に関する次の段階
において、アレチネズミをこの化合物の種々の投与量で
予処置した後に、両側の頸動脈を５分間閉塞したままに
した。再灌流の開始に続いて、動物を円形の運動活動性
試験装置の中へ入れ、再灌流に続く最初の時間の初めか
らその後の４時間に亘って、活性を追跡した。
虚血に曝されずに、運動活動性チャンバーの中へ入れ
られる前に生理食塩水を投与された対照動物は、運動活
動性の最初の時間における活性が、すべての他の時間の
間よりも十分に高く、そして次第に衰退して４時間を超
えると極めて低値になると言う、特徴的なパターンを示
した。図６（白丸記号）は、新規の運動活動性試験の環
境に置かれた時に、大抵の齧歯類動物を代表する様な対
照動物の活性パターンを示す。４時間の試験期間中の累
進的な活性の衰退に較べて、皮質の局所虚血に５分間曝
された対照動物は、完全に異なった運動活動性パターン
を示した。最初の時間中は、極めて衰退した活性である
が、それに続いて累進的な増加を示し、４時間の間に活
性は、頸動脈閉塞を受けなかった動物が示す活性の10倍
高くなった（図６、黒丸記号）。これらの結果は代表的
なものであり、またアレチネズミを５分間両側の頸動脈
を閉塞した時に起る変化の確実な結果である。
別のアレチネズミ群は、頸動脈の閉塞開始前30分に、
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンで予備処置されてから、運
動活動性チャンバーの中へ入れられて１時間再灌流され
た。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンは、活性に関して局所
虚血後の減少と増加を共に妨げた（図７−10、黒丸記
号）。局所虚血後における活性の減少は、再灌流の最初
の時間中、零に近かった。５−クロロ−７−トリフルオ
ルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンに
よる予備処置は、この行動の初期的抑圧状態を確実に減
少するか、或いは予防した。その上、５−クロロ−７−
トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンは行動の局所虚血後の興奮を予防した。再灌流
の３番目と４番目の時間中に確実に起る活性の興奮を、
すべての投与量が予防した（図７−10参照）。局所虚血
後の期間の評価に関する、最初と４番目の時間中の局所
虚血後の行動パターンの変化を、図11と12に示す。特に
図12は、５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの投与量0.32−32m
g/kgによる検定において、４番目の時間中、局所虚血後
に見られる機能亢進の激的な減少を、明瞭に示してい
る。
比較する目的で我々はまた、非ストリキニン性グリシ
ン拮抗物質である３−アミノ−１−ヒドロキシピロリド
−２−オン（HA966）の用いて、種々の腹腔内投与によ
る前処置の効果を評価した。HA966を投与量を局所虚血
を開始する１時間前に服用すると、不活性と活性の投与
量間で明らかな分離が見られた。HA966の1mg/kgは効果
がないか、或いは動物が再灌流後24時間の運動活動性を
試験された時、再灌流後に起る行動の変化を悪化させる
かであった。同様にHA966の3.2mg/kgを用いて試験する
と、運動活動性において一層大きな変化が見られた。こ
の条件では、対照動物の活性レベル総計が、毎時約3361
カウントであった。投与量をごくわずか増量すると、両
側の頸動脈閉塞による行動の変化に対して有意な保護作
用が観察された。5.6mg/kgと10mg/kgのHA966は共に、局
所虚血後24時間における活性の増加を予防する上で、有
効であると思われた。それ故に、５−クロロ−７−トリ
フルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オンとHA966は、アレチネズミにおいて大脳の局所虚血
応答の特徴である所の、この特別な行動変化の減少に対
して有効である。
単回投与量による前処置の評価を完成してから、続い
てアレチネズミに５−クロロ−７−トリフルオルメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを多回投与
して評価した。５分間の局所虚血開始の前、６時間、４
時間、２時間、30分に腹腔内投与した。後処置方式にお
いては、32と100mg/kgの投与量を再灌流の開始後30分、
２時間、４時間、６時間に服用させた。６−トリフルオ
ルメチル−７−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン及び5,7−ジニトロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオン（MNQX）に対比して、５−クロロ
−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンを用いての単回投与量による後処置に
おいては、意味ある効果が観察された。５−クロロ−７
−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンを用いての局所虚血後の治療は、運動活動
性の増加を投与量依存的に予防した（図13）。その上、
多回の後処置は、灌流後の機能亢進において有意な減少
が認められた（図14）。この活性のレベルは、同投与量
による単回の後処置とは明らかに異なっていた。
すべての動物は24時間中、８本腕の光迷路によって巡
回行動の差異が評価された。この手順においては、動物
を迷路の中央出発チャンバーの中へ入れて、防壁を除
き、動物が間違った時間の量と数を、迷路の８本の腕木
中での探究を完成する前に記録した。エラーは、動物に
より尾を含まない全身の範囲まで入った事を、一本の腕
を再巡回したとして定義された。もし動物が、５分以上
腕木から立去るのを辛抱したり、或いは失敗したら、こ
のセッションは終了とした。これらすべての評価の場合
に動物は、決して５分間の削除点を超過しなかったし、
またエラーの程度は違っていたが、８本の腕木すべてを
成功裡に探究した。動物の対照母集団においては、前経
験なし（自然）の迷路のエラーと探究の数は約６回の間
違いであった。これは、Ｎが28のアレチネズミにとって
平均的な値である。５分間の両側の頸動脈閉塞後、24時
間での試験は、アレチネズミのエラーの数が平均21にな
った。動物を５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンで前処置とする
と、発生するエラーの数は明らかに減少した。（Ｘ＝1
4）これらのデータは、図15に示されているが、次の事
を表わしている。即ち、５分間の局所虚血の前に前処置
して投与すると、５−クロロ−７−トリフルオルメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンにより生じ
る24時間の運動活動性に変化が見られるのみでなく、光
の腕木迷路の動作において誘導される挙動上のわずかな
変化もあるらしいと言う事を表している。
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンの32mg/kgで後処置して
も、局所虚血／再灌流後24時間の短期記憶損傷が軽減さ
れた。これは、このモデルで試験された化合物の中で唯
一の発見である。その上、明白な挙動上の影響がない事
は、この中でのより積極的な試験、及び他のイン・ビボ
のモデルが保証されている事を示唆している。５−クロ
ロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンの高投与量により明白な毒性応答が
ないのは、この化合物が良質な治療上の候補になる上で
安全性の限界を持つている事を示唆している。
背面の海馬における神経細胞死に対して５分間両側の
頸動脈を閉塞した影響を、局所虚血と再灌流の負傷後７
日の動物で評価した。神経の変質は、大脳の局所虚血に
続いて約３日後に始まる事が、予備的な研究により示さ
れている。７日までには、影響を受けたこれらのニュー
ロンは細胞が溶解して変質が完結するか、或いはうす黒
い細胞核に見える様になって、細胞核が変性核のある好
酸性原形質に置換されてしまう。局所虚血の５分間の損
傷は、本質的に海馬内の背面海馬のCA1領域に制限され
ている。角質の中間側面区域は影響を受けておらず、ま
た歯状回と／或いは、CA3内には病状が認められなかっ
た。アレチネズミは、60mg/kgのペントバルビタールで
局所虚血させて後７日目に麻酔がかけられた。氷冷生理
食塩水に続いて10％のパラホルムアルデヒドで緩衝液
で、心臓を介して脳の灌流を行った。脳を取り出して固
定液に浸し、切片を作った。切片をヘマトキシリン・エ
オシンで染色し、神経細胞数を100マイクロメーター当
りの神経核の数によって勘定した。図16は、対照の健常
動物（局所虚血と再灌流の負傷を受けていない）では、
この領域内にある正常密度の細胞核に有意な変化が認め
られなかった。５分間両側の頸動脈を閉塞しておくと、
CA1領域にある細胞核の数が、明らかに減少する結果に
なった。一般的にこの損傷は、10分間の局所虚血が行な
われた時に見られる集密的な壊死の代わりに、不調和な
壊死になってしまう。0.32−32mg/kgの投与量で５−ク
ロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンを前処置すると、海馬神経の変質
が明らかに保護される（図16）。32mg/kgで後処置する
と、局所虚血と再灌流の負傷後に起るCA−１内の細胞損
失の程度は減少した（図17）。
結果の要約 1. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒ
ドロキノキサリ2,3−ジオンは、コントロールの健常動
物に有意な行動上の副作用を示さなかった。
2. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンの0.32−32mg/kg投与量
による前処置は、５分間の大脳の局所虚血による行動の
影響に対して、保護作用が投与量に依存して生じる。
3. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンの3.2mg/kgの投与量を
局所虚血後に投与すると、海馬のCA−１細胞に対する局
所虚血後の損傷を予防した。0.32−32mg/kgの４投与量
を所局虚血前に投与すると、CA−１領域の海馬細胞に対
する局所虚血後の損傷を予防した。
4. 行動上の保護作用は、海馬細胞の損傷に対する保護
作用よりも感度が良好であった。
5. 32mg/kgの５−クロロ−７−トリフルオルチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンによる後処置
は、行動上の影響を減少させ、また５分間の両側の頸動
脈閉塞による組織病理学的結果を減少させるか、或いは
予防させた。
結論 検定した３種類の化合物、即ち６−ニトロ,7−トリフ
ルオル−QXと5,7−ジニトロ−QX,5−クロロ−７−トリ
フルオル−QXの中で、５−クロロ−７−トリフルオルメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンが、ア
レチネズミの局所虚血保護にとって抜群に良い化合物で
ある。この化合物には、行動上重篤な直接の影響が全く
なかった。然しながら、これは局所虚血の前に服用する
と、強力な保護剤であった。その上、前処置並びに後処
置の複合投与量は、有意な保護作用を示した。行動上の
保護作用は、運動活動性と光腕木迷路の動作の両方に及
んだ。この強い行動上の保護作用と両立して、５−クロ
ロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンは、またニューロンの損傷に対して
も保護作用を示した。
実施例72. 慢性の痛みにおける５−クロロ−７−トリ
フルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、及び6,7−ジブロモ−５−ニト
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの効果 NMDAレセプターは、神経や組織の損傷に続いて生じる
持続的な痛みの発生に深く関与している事が知られてい
る。試験動物の後足に少量のホルマリンの皮下注射によ
って起る様な組織の損傷が、脊髄中のグルタメートとア
スパラギン酸を即時的に増加させる事は、スキリングに
より示されている（スキリング,S.R.他．、ジャーナル
・ニューロサイエンス、10:1309−1318（1990））。NMD
Aレセプター遮断薬の服用は、ホルマリンの注射に続い
て生じる脊髄の背部角質ニューロン応答を減少する（デ
ィケンスとエイダー、ニューロサイエンス・レター、12
1:263−266（1991）；ハレー,J.E.他．、ブレン・リサ
ーチ、518:218−226（1990））。これらの背部角質ニュ
ーロンは、脊髄から脳へ痛みのシグナルを伝達するのに
重要であり、またこれらニューロンの応答の減少は、ホ
ルマリンの皮下注射によって痛みを負わされた試験動物
が知覚する痛みの減少を表わしている。
NMDAレセプター拮抗物質が、ホルマリンの皮下注射に
よって誘発される背部角質ニューロンの応答を遮断し得
ると言う観察から、NMDAレセプター拮抗物質は、手術
か、切断（錯覚的な痛み）か、或いは他の負傷の苦痛
（負傷痛）により生じる痛みの様な慢性的な痛みの治療
にとって潜在力がある。然しながら、慢性的な痛みを予
防したり、或いは治療したりするのに使うMK801やCGS19
755の様な普通のNMDA拮抗物質の使用は、これらの薬剤
により生じる有害なPCP様行動の副作用によって、きび
しく制限されている。この発明の主題であるNMDAレセプ
ターのグリシン結合部位に作用する1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン系の拮抗物質は、動物の後足へ
のホルマリンの皮下注射によって誘発される、マウスの
慢性的な痛みの予防に対し、極めて効果的である。本発
明の1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン系のグリ
シン拮抗物質は、PCP的副作用がないので、これらの薬
剤は、PCP様不利益な挙動上の副作用を誘導する事のな
い、慢性的な痛みの予防、或いは治療において高い有効
性がある。
25−35グラムの雄スイス／ウェブスター系マウス５匹
を、餌や水への通路が自由な檻に収容して、12時間照明
（８時に点灯開始）を持続した。５−クロロ−７−トリ
フルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン（１−40mg/kg）、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン（５−40mg/k
g）、或いは6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン（１−40mg/kg）、をDMSO
に溶解した。DMSOがビヒクルとして用いられた。すべて
の薬剤は、皮下に注射（１μl/g）された。ホルマリン
試験は、デュビソンとデニスの記載（ペイン、4:H161−
174（1977））により行なった。径25cm、高さ30cmのプ
レキシグラス製シリンダーの中で、マウスを観察した。
一本の後足の裏表面に、５％ホルマリンの20μｌを皮下
に注射した。動物が次の時間間隔、即ち０−5'（初期
相）;5'−10'、10'−15'そして15'−50'（後期相）の
間、ホルマリン注射された後足をなめる事に使う時間量
を測定して痛みの程度を決めた。２種類のグリシン拮抗
物質が実験動物の慢性的痛みを予防するか否かを試験す
るために、1mg/kgから40mg/kgの投与量にビヒクルで溶
解したビヒクル（DMSO）や薬剤を、ホルマリン注射の30
分前に皮下注射した。薬剤やビヒクルコントロールは、
各投与量ごとに少なくとも６匹の動物に投与された。
図18は次の事を示している、即ち、後足へのホルマリ
ン注射前30分に行なう５−クロロ−７−トリフルオルメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの皮下
注射は、ビヒクルコントロールに比較してホルマリン誘
導の痛みを投与量依存的に有意義に阻止した。この結果
は、マウスがホルマリン注射された足をなめる事に使う
時間の、グリシン拮抗物質の投与量増加による減少で判
定した。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、初期と後期の
両相においてすべての投与量（１−40mg/kg）で、ホル
マリン誘導のなめる動作を阻止した。
図19は、次の事を示している、即ち、6,7−ジクロロ
−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
ンの腹腔内注射もまた、動物がホルマリンを注射された
後足をなめる時間を抑制する事により判定する所の、ホ
ルマリン誘導の痛みを、ビヒクルコントロールに比較し
て阻止した。6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンは、後期相では５−40mg/
kgでホルマリン誘導のなめる動作を阻止した。一方、初
期相においては10−40mg/kgの投与量で阻止された。6,7
−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンは、マウスのホルマリン誘導の痛みに対
して、5mg/kgのED50で予防効果を示した。
図20Aと20Bに示す様に6,7−ジブロモ−５−ニトロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、痛み（な
める）応答の初期相（０−５分、図20A）、及び痛みを
なめる応答の後期相（15−50分、図20B）の両相で、ホ
ルマリン誘導のなめる動作を投与量依存的に阻止した
が、これは、慢性痛の動物モデルにおける強い抗疼痛
（抗モシセプティブ）効力を示している。
これらの結果は、５−クロロ−７−トリフルオルメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−
ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン、及び6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、ホルマリンの
皮下注射により誘導される慢性痛の治療に効果がある事
を示している。両化合物は、NMDAレセプターのグリシン
部位に働く拮抗物質である為、これらの結果は、グリシ
ン拮抗物質によるNMDAレセプターのグリシン部位の封鎖
が、哺乳動物の慢性痛の治療に対して新しい方法を意味
するものである事を、示唆している。本発明のグリシン
拮抗物質は、NMDAレセプター遮断薬に共通の重篤な行動
上の（PCP様）副作用がないので、この発明は、できれ
ばヒトをも含めて哺乳動物の慢性痛治療に対して、新し
く、また非常に改良された方法を与えるものである。
実施例73. 1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
のコリン塩とカリウム塩の溶解性の比較 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンは水に不溶であるが、４
当量のKOH（又は５当量のNaOH）存在下溶解する。その
とき液のpHは12.7である。この塩は、１当量の酢酸を加
えてpHを11.9に下げても可溶性のままである。更に１当
量の酢酸を加えると沈殿を形成する。pH11になるまでに
沈殿は本質的に完了する。
スペクトルの観測（300MHz1NMR、FTIR）及び融点測定
により、pH沈殿物は、５−クロロ−７−トリフルオルメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのモノ
Ｋ又はモノNa+塩であり、そのモノ塩は水には全く不溶
であることが示唆される。
意外なことに、５−クロロ−７−トリフルオルメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは１又は２
当量の水酸化コリンに容易に溶けることがわかった。５
−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンを１当量の水酸化コリンに溶
かし、酢酸を加えると、pH9.4になるまで沈殿は形成し
ない。このように、５−クロロ−７−トリフルオルメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンを１当量
の水酸化コリンに溶解するとモノコリン塩ができ、これ
はナトリウムやカリウム塩と異なり水によく溶ける。図
21参照。
モノコリン塩は溶液の凍結乾燥により単離した。単褐
色の乾燥粉末が得られた。水を加えて90mg/1mlの水溶液
とする。粉末は直ちに溶解し、澄明な単褐色の溶液とな
る。このようにして５−クロロ−７−トリフルオルメチ
ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのモノコ
リン塩は純粋な形で単離することができる。
２番目の実験では、6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのモノコリン塩
も水溶性が高いことがわかった。この化合物を１当量の
水酸化コリンに溶かした後、酢酸を加えていくと、pH8
になって初めて沈殿する。
このようにして水溶性の高いキノキサリンジオンのア
ンモニウム塩が調製できる。水溶性は医療用には不可欠
であるので、この発見は技術的に重要な前進である。
実施例74. ５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンのトリス（トロメタミ
ン）中での製剤化 ５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンの5mg/mlの溶液は、５−ニトロ−6,7
−キノキサリン−2,3−ジオンを、10％ポリエチレング
リコール400（PEG400）、0.45％ツィーン−80及び0.18M
トリス（トロメタミン）を含んだ水溶液に、５−ニトロ
−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオンの最終濃度が5mg/mlとなるように溶かすことによ
り調製した。５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンはこの製剤に容易に溶け
た。溶液をオートクレーブで滅菌したものは２ヶ月以上
安定であることがわかった。この溶液は最低１〜２年間
は安定であると予測される。５−ニトロ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの10mg/m
lの溶液は、この化合物を、50％ PEG−400、0.5％ ツ
ィーン−80、及び0.1Mトリス（トロメタミン）を含んだ
水溶液に溶かすことにより調製した。５−ニトロ−6,7
−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
は、60〜100℃に加温するとこの溶液に容易に溶けた。
溶液をオートクレーブにかけたものは２ヶ月以上安定で
あることがわかった。この溶液は最低１〜２年間は安定
であると予測される。５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの5mg/mlの溶液
は、この化合物を、0.05Mトリス（トロメタミン）、0.5
％ツィーン−80、及び５％グルコースを含んだ水溶液に
溶かすことにより、PEG−400を用いなくても調製でき
た。溶液を滅菌したものは２ヶ月以上安定であることが
わかった。この溶液は最低１〜２年間は安定であると予
測される。
実施例75. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのビス−トリス
−プロパン中での製剤化 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンの10mg/mlの溶液は、この
化合物を、0.1Mビス−トリス−プロパン、50％PEG−400
又はプロピレングリコール、0.75％ツィーン−80に溶か
し、調製した。この化合物は、沸騰水浴中で加温するこ
とにより容易に溶けた。溶液をオートクレーブにかけた
ものは２ヶ月以上安定であることがわかった。ビス−ト
リス−プロパン中のこの化合物は最低１〜２年間は安定
であると予測される。
実施例76. 5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオン、及び6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンのマウスの正向反射試験に
おける鎮静／催眠作用 マウスを仰向けにすると直ちに向き直って立ち上が
る。鎮静催眠剤又は麻酔剤は低投与量では正向反射を遅
延させ、高投与量では動物をより長時間仰向けのままに
させる。5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン、及びその類似体の6,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンについてマウスの
腹腔内に注射した後の正向反射に対する効果を調べるた
めに実験を行った。２種のキノキサリンジオンを、麻酔
作用を持つ既知のNMDAチャンネル遮断薬であるケタミン
と比較した。
雄のスイス／ウェブスター・マウス（25〜30g）の腹
腔内に、5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオン、或いは6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオンのDMSO溶液（１μl/g）をどち
らも50mg/kgの投与量で、若しくはケタミンの生理食塩
水溶液（１μl/g）を50mg/kgの投与量で注射した。正向
反射は動物を５分ごとに仰向けにして試験した。薬物の
正向反射に対する効果は次のように採点した：仰向けに
したあとすぐに立ち直った動物は０点とする;1〜２秒間
で立ち直った動物は１点とする;2〜10秒間で立ち直った
動物は２点とする;10秒後も立ち直らなかった動物は３
点とする。5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン
−2,3−ジオンの群は13匹で試験し、6,7−ジクロロ−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンの群は10匹で試
験し、ケタミンの群は10匹で試験した。
図22Aは３種の薬物の正向反射に対する効果を示す。5
0mg/kgの5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンは強力で持続性のある正向反射阻害を示し
た。対照的に、6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンは同投与量（50mg/kg）で全く作用を
示さなかった。ケタミンは50mg/kgで約15分間持続する
短時間の正向反射阻害を示した。ケタミンは、5,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンで認
められた程度の正向反射阻害には達しなかった。このよ
うに、グリシン/NMDA拮抗物質である5,7−ジクロロ−1,
4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、臨床で麻酔
薬として用いられているケタミンよりもかなり高い効力
を有する鎮静／催眠及び麻酔作用を持つ化合物である。
ケタミンはNMDAレセプターのPCP部位に作用するので、P
CP様行動の副作用を持つ。5,7−ジクロロ−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオンはグリシン拮抗物質であ
るので,PCP様の副作用はない。
5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−
ジオン、及び6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2,3−ジオンのグリシン、カイネート塩及びAMPAレ
セプターに対する結合親和性は、二化合物で実質上は異
ならないので、それらの鎮静／催眠効果での差は、5,7
−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
が血液・脳関門を通過するのに対し、6,7−ジクロロ−
1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは通過しない
という事実によるものと結論できる。これらの発見は、
5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オンはDAB−２マウスにおける音誘導発作を強く防止す
る作用があるが、6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンは全く作用を示さないという既出
の結果にも適用できる。
キノキサリン環の５位の置換は、鎮静／催眠及び鎮痙
作用を含め、系統的投与後のイン・ビボの作用を達成す
るのに必須であると結論できる。今回の発明はこの発見
を目指すものである。
実施例77. ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、及び５−ニト
ロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンのラットにおけるPCPの識別 フェンシクリジン（PCP）は乱用という点で重要な薬
剤であり、麻酔作用を示さないような投与量を摂取して
も障害となるような中毒を引き起こす（バルスター,R.
L.“フェンシクリジンの行動薬理学”サイコファマコロ
ジー：ザ・サード・ジェネレーション・オブ・プログレ
ス、メルツァー,H.Y.、編より、レイヴン・プレス、ニ
ューヨーク、1573〜1579頁（1987））。薬剤がヒトでPC
P様の中毒を引き起こす力を予測できる動物モデルが開
発された。このモデルでは、動物にPCP中毒を知覚する
よう教えるという薬剤識別訓練方法を用いている。毎
日、食餌を補給してほしいときにはレバーを押すよう訓
練されたラットに、ケージ中の２個のレバーのうちどち
らが正しいかを選択させる。正しいレバーを選択するた
めに受ける刺激は、ラットがPCPを注射されたか、賦形
薬を注射されたかを検知する能力のみである。約２箇月
間の訓練の後、PCPの注射と賦形薬の注射をよく識別で
きるようになり、他の薬剤についてそれをPCPと識別で
きるかどうか調べる試験に用いられるようになる。
この方法で試験を行うと、PCP様の中毒を引き起こす
ことが知られている他の薬剤はPCPの代用となる。これ
らの薬物には、ケタミン、シグマ・アゴニスト薬剤であ
るＮ−アリルノルメタゾシン、及び1,3−置換ジオキソ
ランであるデキソキサドロール及びエトキサドロールの
ような種々のPCP類似体が含まれる（ブラディー他、フ
ァマコロジー・バイオケミカル・ビヘビアー.17:291−2
95（1982）；ブラディー他、サイエンス.212:178−180
（1982）；ブラディー他、ジャーナル・ファマコロジカ
ル・エクスペリメンタル・セオリ.220:56−62（198
2）；スライファーとバルスター、サブスト・アルコー
ル・アクションズ／ミズース.5:273−280（1984）；バ
ルスターとウィレッツ、“レセプター・メディエーショ
ン・オブ・ザ・ディスクリミネーティブ・スティミラス
・プロパティ・オブ・フェンシクリジン・アンド・シグ
マ−オピオイド・アゴニスト."トランスダクション・メ
カニズム・オブ・ドラッグ・スティムリ、コルペアト・
アンド・バルスター編より、シュプリンガー・フェアラ
ーク、ベルリン、122−135頁（1988））。
この研究のために、2mg/kgのPCPと生理食塩水の賦形
薬を識別できるように訓練されたラットを用いて、５−
クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノ
キサリン−2,3−ジオン、及び５−ニトロ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンについて
試験を行った。各化合物の投与量範囲は、脳及び行動に
効果をもたらすに十分な高投与量で確実に試験できるよ
う注意して選択した。
方法 それぞれ別に収容し、食餌摂取を制限した成熟した雄
のスプレーグ・ドーリー・ラット（COBS CD、チャール
ズ・リバー・ファームズ、ウィルミントン、DE）６匹
を、被検動物とした。
装置． 実験は、市販のレバーの２個ついた、音と光を
減じるための仕切りに囲まれたラットの操作チャンバー
の中で行った。チャンバーは45mgの小球を出すディスペ
ンサーを備え付けている。実験中は刺激光を点灯した。
訓練． この研究を始めるに先立って、毎日（月曜日か
ら金曜日まで）30分間にわたり、一定の割合の32のスケ
ジュールのもとに、食餌補給を求めるときにはレバーを
押すようラットを訓練した。訓練中は、片方のレバーに
のみ応答したときのみ食餌が補給され、正しくないレバ
ーに応答したときは、正しいレバーについての一定の割
合の要求事項を変えた。訓練中は、各レバーは2mg/kgの
PCP、或いは生理食塩水の注射と対応させた。PCPと生理
食塩水の訓練は二交替制で行った。訓練は、被検動物が
連続４回の訓練期間中、各期間を正しいレバーで始めら
れるようになるまで続けた。訓練終了後（２〜３ヶ
月）、試験を開始した。
試験． 一般化試験は一週間に２回（火曜日と金曜日）
行った。試験の間の期間は、動物にはPCPと生理食塩水
注射の訓練を続けさせた。先の訓練期間中に、最初に一
定の割合で正しいレバーを押し、正答率が85％を超えた
とき、試験を行った。試験中はどちらのレバーに応答し
ても食餌は補給した。2.0mg/kgのPCP、及び生理食塩水
の試験は、各投与量反応曲線を求める最初に行った。試
験は、PCP（0.5、1.0、2.0、4.0、及び8.0mg/kg）、５
−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2,3−ジオン（6.0、12.5、及び25mg/k
g）、及び５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン（2.0、4.0、6.0、8.0、及
び16.0mg/kg）について行った。５−クロロ−７−トリ
フルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジ
オン、及び５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンの試験に先立って、0.5ml/k
gのDMSOビヒクルについても試験を行った。
薬剤． フェンシクリジン塩酸塩は、ナショナル・イン
スティチュート・オン・ドラッグ・アビュースから入手
した。生理食塩水に溶かし、訓練及び試験の15分前に1.
0ml/kgを腹腔内に投与した。投与量は塩酸塩で示した。
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオン、及び５−ニトロ−6,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、
どの投与量でも注射容量が0.5ml/kgとなるようにDMSOに
溶かした。５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4
−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、及び５−ニト
ロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオンとも、試験の40分前に腹腔内に注射した。
データ解析． 試験薬剤のPCP2.0mg/kgとの同等性は、P
CPのレバーに対する応答率の平均値に反映されている。
行動に対する非特異的効果は、生理食塩水コントロール
に対する平均応答率の差に表れている。高い薬剤投与量
での応答率が0.05秒未満しか下がらなければ、その試験
におけるその被検動物のPCPレバーへの応答率は群平均
には含めなかった。こうしたのは、被検動物がひどく損
傷を受けている場合はレバー選択のデータを解釈するの
が困難であることによる。
結果 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−ニトロ−6,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンにつ
いての結果を図23A及び23Bに示す。図の左側に、1.0mg/
kgの生理食塩水、2mg/kgのPCP、及び0.5ml/kgのDMSOに
よるコントロール試験の結果を示す。生理食塩水、及び
DMSOとも試験したいずれの場合にも０％のPCPレバー応
答を示した（上の図）。PCPは、各投与量反応曲線測定
の前に試験したときは100％のPCPレバー応答を示した。
このように一貫して正確であるということが、この識別
実験で典型的にみられることである。生理食塩水、PC
P、及びDMSO（下の図）のあとの応答率はいくぶん変動
しやすいが、PCPにもDMSOにも、生理食塩水によるコン
トロール試験の応答率と異なった値を示させるだけの明
確な効果はなかった。
異なった投与量のPCPで試験したとき、PCPレバー応答
は投与量依存的に増加を示した。2mg/kg以上では100％
一般化できる。PCP投与量が8mg/kgのときだけ応答率は
減少したが、このことはこの方法が低投与量のPCP様の
識別刺激効果に特異的であることを示すものである。
５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−ニトロ−6,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのい
ずれも、試験したどの投与量においてもPCPレバー応答
を示さなかった。５−クロロ−７−トリフルオルメチル
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、12.5、
及び25mg/kgにおいて投与量依存性の応答率の減少効果
があった。５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
キノキサリン−2,3−ジオンは、６、８、及び16mg/kgに
おいて応答率の減少効果があった。これらのデータのば
らつきを考慮すると、５−クロロ−７−トリフルオルメ
チル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンより
も、５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキ
サリン−2,3−ジオンが応答率に対する効果において、
確実に強力であると結論づけることはできない。しかし
ながら、両化合物の、行動に対し活性を有する投与量範
囲を評価できたことは明らかである。
検討及び結論 ５−クロロ−７−トリフルオルメチル−1,4−ジヒド
ロキノキサリン−2,3−ジオン及び５−ニトロ−6,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンと
も、PCP様の識別刺激効果は全くなかった。この点で
は、この実験において完全にPCPの代用となりうるPCP、
ジゾシルピン、ケタミン、（＋）−Ｎ−アリルノルメタ
ゾシン等のPCP部位に競合しないNMDA拮抗物質とは劇的
に差を示した（ブラディ他、サイエンス.212:178−180
（1982）；ウィレッツとバルスター、ヨーロッピイアン
・ジャーナル・ファマコロジー.146:167−169（198
8））。試験した化合物がラットにおいてPCP様効果を示
せるということは、ヒトにおいてPCP様の精神病類似の
効果を示し、乱用の危険性があるということを予測させ
る。このように、これらのデータから５−クロロ−７−
トリフルオルメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
−ジオン、及び５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンともこれらPCP様の副作
用がないと結論づけることができよう。他方、これらの
データからではこれらの化合物に他の副作用がないとは
結論できず、PCPにより引き超こされる副作用に類似し
たものではないだろうと結論づけられるのみである。
実施例78. マウスにおける５−ニトロ−6,7−ジクロロ
−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンによるPCP
様の運動性刺激の欠如 序論 NMDAレセプター拮抗物質、特にNMDAチャンネル遮断薬
は齧歯類に行動刺激を起こす（ケーク他、ジャーナル・
ファマコロジカル・エクスペリメンタル・セオリ.245:9
69（1988））。行動刺激はヒトにおけるPCPの精神病類
似の副作用のもとになっていると考えられる（ケーク
他、ジャーナル・ファマコロジカル・エクスペリメンタ
ル・セオリ.245:969（1988）；トリックルバンク他、ヨ
ーロッピイアン・ジャーナル・ファマコロジー.167:127
−135（1989））。行動刺激は、MK801やPCP等のNMDAチ
ャンネル遮断薬で特に顕著であるが、CGS19755のような
競合的NMDA拮抗物質によっても引き起こされる（トリッ
クルバンク等、ヨーロッピイアン・ジャーナル・ファマ
コロジー.167:127−135（1989））。
５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンが齧歯類において行動刺激効果があ
るかどうか試験するために、同化合物について運動活動
性試験を行った。５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジ
ヒドロキノキサリン−2,3−ジオンは、麻酔剤レベル以
下の投与量では、運動活動性により判断する限り、行動
刺激を引き起こさないことがわかった。対照的に、MK08
1は麻酔作用に至らない投与量で運動行動に強い刺激を
示した。これらの結果から、５−ニトロ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンはPCP様
の行動刺激効果はないことが示唆される。
方法及び材料 雄のスイス／ウェブスター・マウス（25〜30g）はサ
イモンセンから入手し、温度管理し、照明・暗黒の周期
を12時間とした部屋に８〜10匹の群に分けて収容した。
食餌及び水は自由に摂取させた。
運動活動性はオムニテック運動活動性装置を用いて試
験した。動物には、DMSO、或いは５−ニトロ−6,7−ジ
クロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのDM
SO溶液を、0.1、0.25、0.5、１、及び5mg/kgの投与量で
腹腔内に注射した。注射容量は1ml/kgとした。次に動物
を運動活動性チャンバーに入れ、その運動行動を15分間
隔で４回連続して記録した。他の動物には、生理食塩水
又はMK801の生理食塩水溶液を、0.1、0.25、0.5、１、
及び5mg/kgの投与量で注射（腹腔内）し、運動活動性を
記録した。
結果 MK801をスイス／ウェブスター・マウスに注射（腹腔
内）すると、投与量に依存して運動活動性が増加した
（図24）。最高の運動活動性レベルは、２回目の15分間
隔で得られた。そこで、薬剤注射後２回目の15分間隔に
おける運動活動性を図24に示す。運動活動性のピークは
MK801の投与量が0.25mg/kgのときであった。MK801の投
与量を更に増量しても、0.25mg/kgの投与量のときに比
べて運動活動性は低かった。MK801の投与量が5mg/kgの
ときには、運動活動性は低下し、ベースラインを下回っ
た。対照的に、５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2,3−ジオンはベースラインを超え
る運動活動性刺激を全く示さなかった（図24）。５−ニ
トロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,
3−ジオンの投与量が5mg/kgのときには、運動活動性は
低下し、ベースラインを下回った。より高投与量の５−
ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
2,3−ジオンについても試験した（10、20、及び50mg/k
g）。どの投与量でも運動活動性刺激を認めなかった。5
0mg/kgの投与量では、動物は腹腔内注射後30分間全く正
向反射を示さなかった。また５−ニトロ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン50mg/kg
の投与量では、麻酔作用を示唆する痛覚応答の顕著な消
失を認めた。
結論 ５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロキノキサ
リン−2,3−ジオンは、マウスに運動活動性刺激を示さ
なかった。対照的に、NMDAチャンネル遮断薬であるMK−
801は、強い運動活動性刺激を示したが、これはこの化
合物により引き起こされるPCP様の行動効果と矛盾しな
い。PCP様の行動刺激効果を欠いているということは、N
MDA/グリシン拮抗物質である５−ニトロ−6,7−ジクロ
ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンには、他
種類のNMDA拮抗物質の臨床開発を障害した行動刺激の副
作用がないことを示唆している。
この発明についてすべてを記載し終えたが、この分野
で通常の技術レベルを持つ人なら、この発明の範囲及び
発明の実施に影響を及ぼすことなく、条件、製剤化、そ
の他の点において広くかつ同等の範囲で、同じことが実
施できると理解できるだろう。ここで引用した全ての特
許及び出版物は、丸ごとこの中の参考文献に完全に組み
込まれる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/28 25/28 (72)発明者 ウェバー、エッカード アメリカ合衆国92651 カリフォルニア、 ラグナ・ビーチ、モーニングサイド・ド ライブ 1290番 (72)発明者 キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ アメリカ合衆国97405 オレゴン、ユー ジーン、オニックス・ストリート 3854 番

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： で示される化合物またはその互換異性体もしくはそれら
    の医薬的に許容される塩 〔式中、R1はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アシ
    ルアミノ、ハロアルキルまたはニトロ、R2はアミノ、ヒ
    ドロキシルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロアルキ
    ルまたはハロ、R3はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミ
    ノ、アシルアミノまたはハロアルキル、R4は水素であ
    る。ただし、R2がアミノであるとき、R3はハロではな
    い。〕。
  2. 【請求項２】R1がハロまたはニトロ、R2がハロ、R3がハ
    ロまたはハロアルキルである、請求項１記載の化合物ま
    たはその互換異性体もしくはそれらの医薬的に許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】R1〜R3の少なくとも一つがアミノまたはア
    シルアミノである、請求項１記載の化合物またはその互
    換異性体もしくはそれらの医薬的に許容される塩。
  4. 【請求項４】6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
    ロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジフルオロ−５−
    ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、６
    −クロロ−５−ニトロ−７−ブロモ−1,4−ジヒドロキ
    ノキサリン−2,3−ジオン、５−クロロ−６−ニトロ−
    ７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン
    −2,3−ジオン、６−クロロ−５−ニトロ−７−トリフ
    ルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
    ン、５−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノ
    キサリン−2,3−ジオン、５−ブロモ−6,7−ジフルオロ
    −1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジ
    ブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
    −ジオン、５−アミノ−6,7−ジブロモ−1,4−ジヒドロ
    キノキサリン−2,3−ジオン、５−アミノ−6,7−ジクロ
    ロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、７−ク
    ロロ−６−ニトロ−５−トリフルオロメチル−1,4−ジ
    ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、６−アミノ−７−
    クロロ−５−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノ
    キサリン−2,3−ジオン、７−ブロモ−６−ニトロ−５
    −トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
    2,3−ジオン、６−アミノ−７−ブロモ−５−トリフル
    オロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオ
    ン、７−フルオロ−６−ニトロ−５−トリフルオロメチ
    ル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、６−ア
    ミノ−７−フルオロ−５−トリフルオロメチル−1,4−
    ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、６−アミノ−５
    −クロロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキ
    ノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ−５−ヒドロ
    キシアミノ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン
    および6,7−ジブロモ−５−ヒドロキシアミノ−1,4−ジ
    ヒドロキノキサリン−2,3−ジオンから選択された請求
    項１記載の化合物またはその互換異性体もしくはそれら
    の医薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
    ロキノキサリン−2,3−ジオン、6,7−ジクロロ−５−ニ
    トロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、７−
    ブロモ−６−クロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノ
    キサリン−2,3−ジオン、６−クロロ−７−トリフルオ
    ロメチル−５−ニトロ−1,4−ジヒドロキノキサリン−
    2,3−ジオンおよび５−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4
    −ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンから選択された
    請求項１記載の化合物またはその互換異性体もしくはそ
    れらの医薬的に許容される塩。
  6. 【請求項６】6,7−ジクロロ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
    ロキノキサリン−2,3−ジオンである請求項５記載の化
    合物またはその互換異性体もしくはそれらの医薬的に許
    容される塩。
  7. 【請求項７】6,7−ジブロモ−５−ニトロ−1,4−ジヒド
    ロキノキサリン−2,3−ジオンである請求項５記載の化
    合物またはその互換異性体もしくはそれらの医薬的に許
    容される塩。
  8. 【請求項８】５−クロロ−７−トリフルオロメチル−1,
    4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、５−クロロ−
    ８−ニトロ−７−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ
    キノキサリン−2,3−ジオン、5,7−ジブロモ−1,4−ジ
    ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン、５−ブロモ−７−
    トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3
    −ジオンおよび５−ブロモ−７−フルオロ−1,4−ジヒ
    ドロキノキサリン−2,3−ジオンからなる群から選択さ
    れた化合物またはその互換異性体もしくはそれらの医薬
    的に許容される塩。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載の1,4−ジ
    ヒドロキノキサリン−2,3−ジオン化合物のアンモニウ
    ム塩。
  10. 【請求項１０】テトラ−C1-6アルキルアミン、トリ−C
    1-6アルキル−C1-6アルカノールアミン、C6-12アラルキ
    ル−C1-6トリアルキルアミン、エチレンジアミン、ジエ
    チレントリアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、ジ−
    （２−エタノール）アミン、トリ−（２−エタノールア
    ミン）、スペルミジン、スペルミン、アミノカルボハイ
    ドレート、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、Ｎ−C
    1-6アルキルグアニジン、N,N−ジ−C1-6アルキルグアニ
    ジン、N,N'−ジ−C1-6アルキルグアニジン、N,N,N'−ト
    リ−C1-6アルキルグアニジン、N,N,N',N'−テトラ−C
    1-6アルキルグアニジン、ビグアニジン、Ｎ−C1-6アル
    キルビグアニジン、N,N−C1-6ジアルキルビグアニジ
    ン、N,N'−C1-6ジアルキルビグアニジン、アミジン、Ｎ
    −C1-4アルキルアミジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
    0］ウンデカ−７−エンおよびトリスから選択されたア
    ミノ化合物の塩である、請求項９記載のアンモニウム
    塩。
  11. 【請求項１１】コリン塩、トリス塩、ビス−トリス−プ
    ロパン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩またはアルギニン塩
    である、請求項９記載のアンモニウム塩。
  12. 【請求項１２】５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒ
    ドロキノキサリン−2,3−ジオンのトリス塩である、請
    求項11記載のアンモニウム塩。
  13. 【請求項１３】５−クロロ−７−トリフルオロメチル−
    1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオンのビス−トリ
    ス塩である、請求項11のアンモニウム塩。
  14. 【請求項１４】５−ニトロ−6,7−ジクロロ−1,4−ジヒ
    ドロキノキサリン−2,3−ジオンまたは５−クロロ−７
    −トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロキノキサリン−
    2,3−ジオンのＮ−メチルグルカミン塩である、請求項1
    1記載のアンモニウム塩。
  15. 【請求項１５】NMDAレセプターコンプレックス上のスト
    リキニン−不反応グリシン結合部位に高親和性を示し、
    PCP副作用を有していない、動物の血液脳関門を通過す
    ることが出来る、請求項１〜14のいずれかに記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】請求項１〜15のいずれかに記載の少なく
    とも一つの化合物を有効成分とする、次ぎのいずれかの
    疾病の全身性（systemic）処置および／または予防のた
    めの薬剤： （ａ）発作、虚血、CNS損傷、低血糖または手術に関連
    したニューロン損失、 （ｂ）アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
    ントン病およびダウン症候群から選択された神経変性
    病、 （ｃ）興奮性アミノ酸の過剰刺激の逆効果、 （ｄ）NMDAレセプターの過剰刺激の逆効果、 （ｅ）慢性痛、 （ｆ）不安、 （ｇ）痙攣、 （ｈ）精神病。
  17. 【請求項１７】ニューロン損失が次ぎのいずれかの結果
    として生じたものである、請求項16記載の薬剤： （ａ）手術の間または直後に脳にとどまる気泡、 （ｂ）心肺バイパス手術、 （ｃ）頚動脈血管内膜切除手術、 （ｄ）痴呆に至る多数回発作。
  18. 【請求項１８】麻酔または催眠効果を有する、請求項16
    または17記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】経口、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、
    経皮または口腔内投与に適した剤形を有する、請求項16
    〜18のいずれか記載の薬剤。
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