JP2003528096A - デカヒドロ−イソキノリン - Google Patents

デカヒドロ−イソキノリン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （本発明の分野） 本発明は、新規なデカヒドロ−イソキノリン誘導体、これらの調整法、医薬品
としてのこれらの使用法、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 （本発明の背景） より具体的には本発明は、式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒは、水素又は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ａ及びＢは独立して式（ａ
）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）
【化６】 〔式中、 Ｘ、Ｘ1、及びＸ2は、独立して−ＣＲ1＝、又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＮＨ−であり、 Ｒ1、及びＲ'1は、独立して水素、（Ｃ1-4）アルキル、又は（Ｃ1-4）アルコキ
シであり、 Ｒ2は、水素、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ
カルボニル、又はハロゲンであり、そして Ｒ3、及びＲ4は、独立して水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1- 4 ）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、又は（
Ｃ1-4）アルカノイル〕 で示される基である〕で示される遊離塩基又は酸付加塩の形態の化合物を提供す
る。
【０００３】 式Ｉで示される化合物又はその塩に存在する不斉炭素により、当該化合物は、
光学的に活性な形態又は光学異性体の混合物の形態（例えばラセミ混合物の形態
）で存在し得る。ラセミ混合物を含むすべての光学異性体及びその混合物は、本
発明の一部である。 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、フッ素又は塩素であるの
が好ましい。上記で定義したアルキル及びアルコキシ基は、メチル及びメトキシ
を示すのが好ましい。
【０００４】 更なる態様において本発明は、式II
【化７】 〔式中、Ｂは上記で定義の通り〕 で示す化合物が、式III
【化８】 〔式中、Ａ及びＲは上記で定義の通り〕 で示す化合物と反応し、それゆえ式Ｉで示す化合物を遊離塩基又は酸付加塩の形
態で回収することにより、式Ｉで示す化合物及びその塩の製造工程を提供する。 当該反応は、既知のアミン形成法により達成可能である。
【０００５】 上記の工程による調製と、これにより得られる化合物の精製は、既知の手順に
従って実施され得る。 酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造され得、逆もまた同様である。
【０００６】 式IIで示す化合物は、従来法を用いて既知の化合物から、例えば式IV
【化９】 〔式中、Ｂはtert−ブトキシカルボニル−オクタヒドロ−イソキノリン−４−カ
ルボン酸を有して上記で定義の通り〕 で示す化合物のアミド化により製造され得、例えば実施例１、工程ｂ）〜ｅ）に
示すようにイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルから調製可能である。
【０００７】 式IIIで示す化合物は、式Ｖ
【化１０】 〔式中、Ａ及びＲは上記で定義の通り〕 で示す化合物から、例えば実施例１、工程ｈ）及びｉ）に示すように従来方法で
製造され得る。
【０００８】 式Ｖで示す化合物は、例えば式VI及びVII
【化１１】 〔式中、Ａ及びＲは上記で定義の通り〕 で示す化合物から、例えば実施例１、工程ｆ）及びｇ）に示すように、又は式VI
II及びIX
【化１２】 〔式中、Ａ及びＲは上記で定義の通り〕 で示す化合物から従来法において製造され得る。式Ｖで示す結果生成する化合物
は、例えば実施例１、工程ｈ）に示すように式Ｖで示す別の化合物に変換され得
る。
【０００９】 式ＩＶ、ＶＩ、及びVIIで示す出発化合物は既知であるか、又は既知の化合物
と類似の方法で製造され得る。
【００１０】 式Ｉで示す化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩は、これ以降本発明の
薬剤といい、インビトロでソマトスタチン（ソマトスタトロピン遊離抑制因子、
ＳＲＩＦ）レセプター発現細胞培地を用いて、及び動物においてテストすると、
重要な薬学定特性を呈し、従って医薬品として有益である。
【００１１】 特には本発明の薬剤は、ソマトスタチンレセプターに対して高親和性を示す。
より具体的には、それらは、ラジオリガンドバインディング及びセカンドメッセ
ンジャーの研究〔例えばK. Kaupmann et al, FEBS LETTERS 1993, 331: 53-59、
S. Siehler et al. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 488-4
99参照〕において決定されるように、従来ＳＳＴＲ-３レセプター（Hoyer et al
., TiPS, 1995, 16; 86-88参照）と呼ばれるソマトスタチンｓｓｔ3レセプター
に選択的なアンタゴニストであり、ｐＫｄ値が約７.５〜９.０であるｓｓｔ3レ
セプターに対して選択的親和性を呈する。
【００１２】 本発明の薬剤は、従って以下に示すような標準的なテストの範囲で確証される
ように、不安症、鬱病、対人恐怖症、パニック障害、心的外傷ストレス障害、Ａ
ＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、双極性障害、陰性症状を含む精神分裂症、学習
／記憶障害、痴呆、老年性記憶障害、ＳＤＡＴといった神経変性疾患における処
置、腫瘍の処置、そして血管障害及び免疫性疾患に対して有益である： 約０.３〜３mg/kgの容量で経口投与すると、本発明の薬剤は、半分開放され半
分閉じられたプラットホーム内でのマウスの探索行動を増大させ、これは抗不安
活性を予測するモデルである（Psychopharmacology, 1986. 89: 31-37）。
【００１３】 同様の半分閉じられたプラットホームモデルにおいて、本発明の薬剤はまた、
上記の容量でマウスの覚醒度を高める。従って当該化合物は、鬱病、精神分裂病
、及び痴呆、特にはアルツハイマー型老年性痴呆（ＳＤＡＴ）を処置に適応があ
る。
【００１４】 イントルーダーマウステスト〔Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psych
iatry, 1994, 55:9(suppl.B) 4-7〕において、本発明の薬剤は、約１〜約１０mg
/kgの容量で皮下投与した処置イントルーダーマウスにおける社会的な詮索を高
めて、防御的躊躇を減少させ、これはカルバマゼピン及びリチウム様の抗躁プロ
ファイル、クロザピン様の神経弛緩プロファイル、及びジアゼパム様の抗不安プ
ロファイルを示唆するものである。
【００１５】 マウスのストレス惹起性ハイパーサーミアパラダイム（stress-induced hyper
thermia paradigm）及び高架式十字迷路パラダイム〔それぞれ、Lecci et al.,
Psychopharmacology 101: 255-261(1990)及びRodgers R.J. Behav. Pharmacol.
8: 477-496(1998)〕において、本発明の薬剤は、それぞれ体温上昇を減少させ、
オープンアーム上で過ごす時間を増加させた。従ってそれらは、不安障害及びパ
ニック障害を処置に適応がある。
【００１６】 更に既述の用量で、（急に与えられた）本発明の薬剤は、マウスのマッチドペ
ア・シチュエーションテスト(Matched Pairs Situation test)〔Dixon et al.,
J. Clin. Psychiatry 55: (9)[Suppl.B] 4-7(1994)〕において攻撃的行動（攻撃
、追跡、咬合）を増大させる。上述のようにイントルーダーマウステストにおい
てそれらは付加的に防御的行動を軽減させるので、本発明の薬剤は、クロザピン
と非常に良く似た、そして抗繰薬（リチウム、カルバマゼピン、バルプロン酸）
とある程度似た行動薬理学的プロファイルを示す。従ってそれらは、行動安定化
が所望される例えば繰鬱病といった双極性障害を含む情動障害、例えば躁病、精
神分裂症、及び過度な気分変動といった極端な精神症状を処置することが示され
る。加えて、当該化合物は、社会的なストレス及び広場恐怖症のみならず全般性
不安といった不安状態にも、引きこもりより特徴付けられる行動状態、例えば陰
性症状〔Dixon AK Brit. J. Med. Psychol. 71; 417-445、Dixon AK Fisch HU N
euroscience and Biobehavioural Reviews. 23(1990) 345-358〕及び心的外傷ス
トレス障害にも適応がある。
【００１７】 更に約０.０３〜３mg/kgの容量でげっ歯類に経口投与すると、本発明の薬剤は
、電気ショック誘発性記憶喪失を妨げ、受動性回避パラダイム（Mondadori et a
l, Pharmacology Communications 1992, 2: 93-97）における保持能力を高め、
社会認識（Mondadori et al, Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229
）を改善する。従って当該化合物は、認知障害及び学習／記憶障害の処置にも適
応がある。
【００１８】 本発明の薬剤より示される社会的要素に結びついた記憶の習得／保持への良好
な効果は、これらがＡＤＨＤ及びアルツハイマーを含む種々のタイプの痴呆の処
置に有益であることが明らかとなることを示唆する。
【００１９】 また、本発明の薬剤は、種々の異なる癌細胞株を用いた増殖試験において、及
びホルモン依存性腫瘍〔例えば：G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994
, 54: 6334-6337参照〕を有するヌードマウスにおける腫瘍成長実験において示
されるように、種々の腫瘍、特にはｓｓｔ3レセプター保有腫瘍の処置に効果的
でる。従って、当該化合物は、例えば胸部、前立腺、大腸、膵臓、脳、及び肺（
小細胞肺癌）の癌の処置、及びｓｓｔ3レセプター保有腫瘍のインビボでのイメ
ージングに適応がある。
【００２０】 上述の適応症に関する限り、もちろん適切な用量は、例えば使用される化合物
、ホスト、投与方法、及び処置されるべき症状の特質及び重要度次第で様々であ
る。しかしながら概して、動物において満足度のいく結果は、１日投与量が約０
.１〜約１０mg/kg（動物の体重）で得られることが示されている。更に大きな哺
乳類、例えばヒトでは、示された１日投与量は、約５〜約２００mg、好ましくは
約１０〜約１００mgの範囲の化合物で、１日最大４回に用量を分けて、あるいは
持続的に遊離する形態で好適に投与される。
【００２１】 本発明の薬剤は、遊離した形態で投与されても薬学的に許容される塩の形態で
投与されてもよい。当該塩は、従来法で調製され得、遊離型化合物と同程度の活
性を示す。
【００２２】 従って更なる態様において、本発明は、医薬品として、より具体的には上述の
症状、例えば精神分裂症、鬱病、不安症、及び双極性障害の処置に使用される本
発明の薬剤を提供する。
【００２３】 更に本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と一緒に
本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。当該組成物は、従来法で形成され得
る。剤形単位で、例えば本発明に従って約０.２５〜約５０mgの薬剤を含有する
。
【００２４】 本発明の薬剤は、任意の従来的なルートで、例えば注射用の溶液又は懸濁液の
形態で非経口的に、あるいは例えば錠剤又はカプセル剤の形態で経腸的に、好ま
しくは経口的に投与され得る。 好ましい適応症は、精神分裂病（特には陰性兆候及び認知障害）、鬱病、不安
症、及び双極性不安障害を含む情動障害、例えば躁病である。
【００２５】 好ましい化合物は実施例３２で示す化合物である、上述のテストを参照して、
イントルーダーマウスにおいてこの化合物は、０.３、１、３mg/kgの用量の経口
投与で注意力と社会探索を増大させ、防御的躊躇を減少させ、逃亡を阻止した。
社会認識テストにおいて、それは、０.３、１、３mg/kgの用量の経口投与で記憶
力を増大させる。またそれは、０.３、１、３mg/kgの用量の経口投与でマウスに
おけるストレス惹起性ハイパーサーミアを低減させる。
【００２６】 前述に従って本発明はまた、医薬品として、例えば精神分裂症、鬱病、不安症
、及び双極性障害の処置への本発明の薬剤の使用法を提供する。 更には、本発明は、上述の任意の症状、例えば精神分裂症、鬱病、不安症、及
び双極性障害の処置用の薬物の製造への本発明の薬剤の使用法を提供する。
【００２７】 更なる態様において、本発明は、処置を必要とする患者に上述の任意の症状、
例えば精神分裂症、鬱病、不安症、及び双極性障害の処置法を提供し、当該処置
は当該患者に治療上有効な量の本発明の薬剤を投与することを含む。
【００２８】 以下に続く実施例は、本発明を説明するものである。温度は、摂氏で提供され
ており、正しい表記にはなっていない。
【００２９】実施例１：[４−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−[(
４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(２(Ｓ)−メチル−３−キノキサリン−６−イル−プ ロピル)−デカヒドロ−イソキノリン−４−イル]−メタノン ａ）イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル R.A.Head et al., Tetrahedron Letters 1984, 25(5l), 5939に従って、Ｐｄ(
０)触媒カルボニル化を介して４−ブロモ−イソキノリンから調製する。
【００３０】 ｂ）(+/-)−(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−デカヒドロ−イソキノリン−４−カルボン
酸エチルエステル イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル(８５.７ｇ、０.４２６mol)を
ＨＯＡｃ(１０００ｍｌ)に溶解し、１５０バール、６０°で２時間、５％ Ｒｈ/
Ｃ(８６ｇ)存在下で水素付加する。混合物を濾過し、濾液を減圧留去する。残渣
をＭＴＢＥ(５００ｍｌ)に溶解し、２Ｎ ＫＨＣＯ3(４００ｍｌ)及び食塩水(bri
ne、１００ｍｌ)で洗浄する。混合水層を、ＤＣＭで徹底的に抽出し(３ｘ１５０
ｍｌ)、その抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧留去して所望の生成物の粗酢
酸塩を得る。ＤＣＭ/Ｅｔ2Ｏからの再結晶化により純酢酸塩を得る。この塩を水
(２００ｍｌ)に溶解し、０°まで冷却する。冷えた２Ｎ ＮａＯＨ(１５０ｍｌ)
をゆっくりと添加し、その混合物をＤＣＭで抽出する(１ｘ２５０ｍｌ、２ｘ１
５０ｍｌ、１ｘ１００ｍｌ)。抽出物を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧留去する。残
渣を−２０°で３００ｍｌへキサンから再結晶させて純生成物を白色結晶パウダ
ー、融点４４°〜５２°として得る。ＴＬＣ(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ
/ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１）：ｒｆ ０.２５。幾分低い融点(４２°〜５２°及
び３８°〜５１°)である更に２つの部分が、母液から結晶化可能である。
【００３１】 ｃ）(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−デカヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチル
エステル ラセミのデカヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル(１３.６
７ｇ)をＥｔＯＨ(７０ｍｌ)に溶解し、[-]−ジ−Ｏ,Ｏ'ｐ−トルオリル−Ｌ−酒
石酸の無水ＥｔＯＨ溶液(７０ｍｌ)に添加する。混合物を室温で３日間、結晶化
のために放置し、その後濾過し、固体物を冷えたＥｔＯＨ及びＥｔ2Ｏで洗浄し
、真空中で乾燥する。融点１８４°〜１８７°の酒石酸塩の白色プレートが得ら
れる。ＥｔＯＨ(８５ｍｌ)からの再結晶化により融点１８４°〜１８８°の純塩
が得られる。この酒石酸塩を水(５０ｍｌ)、２５％ ＮＨ4ＯＨ(１.５ｍｌ)及び
２Ｎ Ｋ2ＣＯ3(２５ｍｌ)に溶解し、ＤＣＭ(５０ｍｌ)を加えて１５分間力強く
攪拌する。層を分離し、水層をＤＣＭ(２ｘ２５ｍｌ)で抽出し、混合有機層を乾
燥(Ｎａ2ＳＯ4)して減圧留去する。遊離塩基を無色油状物として得、暖かいヘキ
サン(３０ｍｌ)に溶解し、濾過し、−２０°までゆっくりと冷却する。−２０°
で一晩静置し、濾過し、冷たいヘキサンで洗浄し、そして乾燥することにより融
点５９.５°〜６１.５°の白色固体が産出する。第２の産出物が母液から得えら
れる。ｅｅ＞９９％（キラル固定層を用いたキャピラリー電気泳動）。[α]D 20
＝−２.８°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。絶対配置はモッシャーの(moshers)酸アミド
に関するＮＯＥ ＮＭＲ実験、及び同じ誘導体のＸ線結晶学により（４Ｓ,４ａ
Ｓ,８ａＲ）であることが判明している。
【００３２】 ｄ）(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−tert−ブトキシカルボニル−デカヒドロ−イソキノ
リン−４−カルボン酸 (４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−デカヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル(２１.１３ｇ、０.１mol)の無水ＥｔＯＨ溶液(２００ｍｌ)を０°まで冷
却する。ＥｔＯＨ(５０ｍｌ)中にＢｏｃ2Ｏ(２４ｇ、０.１１mol)を２０分以上
かけて滴下し、溶液を室温で２時間攪拌する。およそ６５ｍｌのＥｔＯＨを減圧
下で蒸留する。１Ｎ ＬｉＯＨ(１４０ｍｌ、０.１４mol)を添加し、混合物を室
温で３日間攪拌する。溶媒のほとんどを減圧下で蒸留し、食塩水(２５０ｍｌ)を
添加し、溶液をＭＴＢＥ(１００ｍｌ)で抽出し、その有機抽出物を食塩水(２ｘ
１０ｍｌ)で再抽出する。混合食塩水層を２Ｎ ＨＯＡｃ(７５ｍｌ)で酸性化し、
次にＤＣＭ(１ｘ２５０ｍｌ、２ｘ１５０ｍｌ、１ｘ１００ｍｌ)で抽出する。混
合抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、溶媒を減圧留去し、そして−２０°でヘキサン
(２５０ｍｌ)からの再結晶すると、所望の酸が白色短針状物、融点１１２〜１１
８°として産出する。ＴＬＣ(シリカゲル、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ4ＯＨ ８５：
１５：１）：ｒｆ ０.３２。
【００３３】 e）(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−デカヒドロ−イソキノリン−４−イル)−[４−(３,
４−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン (４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−tert−ブトキシカルボニル−オクタヒドロ−イソキノ
リン−４−カルボン酸(１０.７８ｇ、３８mmol)のＤＣＭ溶液(２００ｍｌ)を−
７５°まで冷却する。ヘキサクロロアセトン(５.４４ｇ、１９.９３mmol)を添加
し、続いて１,２−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−エタン(７.９７ｇ、２０mmo
l)のＤＣＭ(１００ｍｌ)溶液を４５分以上かけて滴下する。混合物を−７５°で
１時間攪拌し、次に４−(３,４−ジフルオロ−フェニル)ピペラジン(７.９２ｇ
、３９.９５mmol)及びＥｔ3Ｎ(４.０４ｇ、４０mmol)のＤＣＭ溶液(６０ｍｌ)を
滴下して３０分以上かけて処置する。混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧留
去して乾固する。残基をＭＴＢＥ(３００ｍｌ)に懸濁し、３０分間０°まで冷却
して濾過する。濾液を減圧留去すると、粗カップリング生成物が茶色油状物とし
て産出する。それをＤＣＭ(１３０ｍｌ)に溶解し、０°まで冷却して、トリフル
オロ酢酸(４４ｍｌ)でゆっくりと処置する。室温で１時間攪拌後、ＤＣＭ(１３
０ｍｌ)を添加し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3(５７０ｍｌ)を０°で滴下する。その層を
分離し、有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して約５０ｍｌの容量まで減圧留去する。Ｅ
ｔ2Ｏ(１００ｍｌ)を添加してその混合物を結晶化のために５°で一晩放置する
。真空中で濾過して乾燥すると、所望の生成物が淡褐色の短針状物、融点１９０
〜１９９°として産出する。ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ4ＯＨ
８５：１５：１）：ｒｆ ０.１８。
【００３４】 ｆ）(Ｓ)−３−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)
−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル]−２,Ｎ−ジメチル−プ
ロピオンアミド 水を含まないＬｉＣｌ(５９.４ｇ、１.４mol)を６００°で１０分間、真空中
で注意深く乾燥し、次にその容器をアルゴンでパージする。ＴＨＦ(４６０ｍｌ)
を添加し、０°まで冷却する。ＬＤＡ(ＴＨＦ/ヘプタン/Ｅｔ2Ｏ中に２Ｍ、２０
０ｍｌ、０.４mol)溶液を添加し、−７５°まで冷却する。Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−
２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル]−Ｎ−メチル−プロピオ
ンアミド(４４.４ｇ、０.２mol)のＴＨＦ溶液４６０ｍｌを内部温度を−６２°
〜−６９°に維持しながら１７０分以上かけて滴下する。−７５°で１時間攪拌
後、冷却バスを３０分間除去すると、その間に温度は−３０°まで上昇する。混
合物を−７５°まで再冷却し、次に５−ブロモメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジ
アゾール(３４.８ｇ、０.１５２mol)のＴＨＦ溶液２６０ｍｌで８５分間、−７
０°〜−７８°で処置する。混合物をその後−７８°で４０分間攪拌する。１５
％ ＮＨ4Ｃｌ溶液(１０００ｍｌ)を添加して混合物を十分攪拌する。ＥｔＯＡｃ
(２ｘ５００ｍｌ)で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、そして減圧留去すると粗生成
物が産出する。ＭＰＬＣ精製（２ｋｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２/１
）すると純生成物がオレンジ色の油状物として産出する。ジアステレオマー比
９２：８（ＮＭＲ、１２０°）。ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２
：１）：ｒｆ ０.３８。
【００３５】 ｇ）(Ｓ)−３−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル−２−メチル−プロ
パン−１−オール ２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ/ヘプタン/Ｅｔ2Ｏ溶液(１４７ｍｌ、０.２９４mol)を４
１５ｍｌ ＴＨＦで希釈し、０°まで冷却する。５°〜１０°で、ＢＨ3ＮＨ3(１
０.０５ｇ、０.２９３mol)を少量ずつ添加する。該溶液を０°で１５分間、室温
で１５分間攪拌し、その後０°まで冷却する。次に、(Ｓ)−３−ベンゾ[１,２,
５]チアジアゾール−５−イル-Ｎ-[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチル
−２−フェニル−エチル]−２,Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド(２７.２ｇ、０
.０７３６mol)のＴＨＦ溶液(１２０ｍｌ)を３０分以上かけて滴下する。深赤色
の溶液を０°で３時間攪拌する。２Ｎ ＨＣｌ(７００ｍｌ)を０°で添加し、そ
の混合物をこの温度で３０分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ及び２００ｍ
ｌ)で抽出し、食塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧留去
すると、粗生成物が黄褐色油状物として産出する。ＭＰＬＣ精製（シリカゲル
１ｋｇ、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２：１）すると、純(Ｓ)−３−ベンゾ[１,２,５]
チアジアゾール−５−イル−２−メチル−プロパン−１−オールが黄色油状物と
して産出する。ｅｅ＝９３.３％（キラル固定層上でのＨＰＬＣ）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２：１）：ｒｆ ０.６。
【００３６】 ｈ）(Ｓ)−２−メチル−３−キノキサリン−６−イル−プロパン−１−オール (Ｓ)−３−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イル−２−メチル−プロパ
ン−１−オール(５ｇ、２４mmol)のＥｔＯＨ溶液(６０ｍｌ)を０°まで冷却し、
次に半濃縮ＨＣｌ(４０ｍｌ、約２００mmol)で処置する。Ｚｎ塵(８.５ｇ、１３
０mmol)を０°で１ｇずつ、５分おきに１回ずつ添加する。最後の添加の後、混
合物を１０°〜１５°で４５分間攪拌する。氷冷下、半濃縮ＮＨ4ＯＨ(４０ｍｌ
、約２９０mmol)を滴下する。混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、その濾液を減圧
下で濃縮して、残りの水層をＥｔＯＡｃで２回(１５０ｍｌ、５０ｍｌ)抽出する
。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧留去すると、ジアミノ中間体が褐色がかった透明
な油状物として得られ、これは光と空気に暴露すると黒ずんでいく傾向がある。
この中間体を無水ＥｔＯＨ(６０ｍｌ)に溶解し、０°まで冷却する。１,４−ジ
オキサン−２,３−ジオール(３.７５ｇ、３１.２mmol)を１回添加し、その溶液
を室温で２時間、攪拌する。当該混合物を減圧留去して乾固し、その残渣を食塩
水(５０ｍｌ)とＤＣＭ(５０ｍｌ)間に分配し、有機層を食塩水(２５ｍｌ)で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧留去すると、(Ｓ)−２−メチル−３−キノキサ
リン−６−イル−プロパン−１−オールが、次の工程に十分な純度の褐色がかっ
た透明な粘性油状物として産出する。ｅｅ＝９１％（キラル固定層上でのＨＰＬ
Ｃ）。ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ4ＯＨ ８５：１５：１）：ｒ
ｆ ０.６８。
【００３７】 ｉ）(Ｓ)−２−メチル−３−キノキサリン−６−イル−プロピオンアルデヒド 粗(Ｓ)−２−メチル−３−キノキサリン−６−イル−プロパン−１−オール(
３.６８ｇ、１８.１９mmol)のトルエン溶液(３７ｍｌ)をＴＥＭＰＯ(２８.４ｍ
ｇ、０.１５２mmol)及びＫＢｒ(２１６.５ｍｇ、１.８２mmol)の水溶液０.９ｍ
ｌで処置する。０.５Ｍ 次亜塩素酸ナトリウム溶液３７ｍｌ、ｐＨ８〜９（１６
ｍｌの水を有する０.７５Ｍ 次亜塩素酸ナトリウム溶液３４ｍｌとＮａＨＣＯ3
０.８５ｇを混合することにより調製）を５°〜８°で２０分以上かけて滴下す
る。０°で５分間攪拌後、２層混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過して、当該層を分離
し、有機層を１１６ｍｇ ＫＩの１Ｎ ＨＣＬ溶液１５ｍｌ、次いで５％ Ｎａ2Ｓ 2 Ｏ3溶液１５ｍｌ、最後に食塩水１５ｍｌで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し減
圧留去すると、粗アルデヒドが産出する。ＭＰＬＣ精製（シリカゲル、ＥｔＯＡ
ｃ/ヘキサン ２：１）すると、純(Ｓ)−２−メチル−３−キノキサリン−６−イ
ル−プロピオンアルデヒドが淡黄色の透明な油状物として得られる。ＴＬＣ（シ
リカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２：１）：ｒｆ ０.３７。
【００３８】 ｊ）[４−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−[(４Ｓ,４
ａＳ,８ａＲ)−２−(２(Ｓ)−メチル−３−キノキサリン−６−イル−プロピル)
−デカヒドロ−イソキノリン−４−イル]−メタノン (Ｓ)−２−メチル−３−キノキサリン−６−プロピオンアルデヒド(２７ｇ、
１３.４８mmol)のジクロロエタン溶液(１００ｍｌ)に、(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−
デカヒドロ−イソキノリン−４−イル)−[４−(３,４−ジフルオロ−フェニル)
−ピペラジン−１−イル]−メタノン(５.３６ｇ、１１.２２mmol)を添加し、５
分間攪拌する。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3(３.５６ｇ、１６.８mmol)を添加し、その混
合物を１時間攪拌する。１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍｌ)を添加し、１５分間
激しく攪拌する。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧留去すると
、７.２ｇの粗生成物が産生する。ＭＰＬＣ精製（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、次
にＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ ５：１）して、純[４−(３,４−ジフルオロ−フェニル)
−ピペラジン−１−イル]−[(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−２−(２(Ｓ)−メチル−３
−キノキサリン−６−イル−プロピル)−デカヒドロ−イソキノリン−４−イル]
−メタノンを得る。この塩基を６０ｍｌの温かいＭｅＯＨに溶解し、マレイン酸
(１.３ｇ、１１.２２mmol)ＭｅＯＨ溶液２０ｍｌで処置する。その溶液をＥｔ2
Ｏ(４５０ｍｌ)で希釈し、僅かに混濁した溶液をＨｙｆｌｏを通じて濾過する。
最初に室温で、次いで５°で結晶化するとマレイン酸塩、融点１２０°〜１２３
°が産出する。５０ｍｌ ＭｅＯＨ及び１００ｍｌ Ｅｔ2Ｏから再結晶化して、
純マレイン酸塩、融点１２９°〜１３１°を得る。
【００３９】 以下に示す化合物は、実施例１と同様に調製される：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】 Ｍｅ＝メチル；ｉ-Ｐｒ＝イソプロリル 「コア」は、デカヒドロ−イソキノリンでの立体配置を示す：(+/-)は(４ＳＲ,
４ａＳＲ,８ａＲＳ)；(+)は(４Ｒ,４ａＲ,８ａＳ)；(-)は(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)
「Ｍ.ｐ.」は、特に指示されない限りは、遊離塩基の融点である。 ＊ ：フマル酸塩 ＊＊：ジヒドロクロリド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 405/14 405/14 413/06 413/06 413/12 413/12 413/14 413/14 417/06 417/06 417/14 417/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ １０７ １０７Ｅ １０８ １０８Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 AL10 4C063 AA01 AA03 BB03 CC14 CC52 CC67 CC81 CC82 DD12 DD14 EE01 4C065 AA03 BB03 CC01 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP12 QQ05 4C072 AA01 BB02 CC03 CC11 EE02 FF07 GG01 HH05 HH07 HH08 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 BC52 BC66 BC70 BC78 CB05 CB22 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA11 ZA12 ZA18

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒは、水素又は（Ｃ1-4）アルキルであり、Ａ及びＢは独立して式（ａ
    ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ） 【化２】 Ｘ、Ｘ1、及びＸ2は、独立して−ＣＲ1＝、又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＮＨ−であり、 Ｒ1、及びＲ'1は、独立して水素、（Ｃ1-4）アルキル、又は（Ｃ1-4）アルコキ
    シであり、 Ｒ2は、水素、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ
    カルボニル、又はハロゲンであり、そして Ｒ3、及びＲ4は、独立して水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1- 4 ）アルキル、（Ｃ1-4）アルコキシ、（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、又は（
    Ｃ1-4）アルカノイル〕 で示される基である〕で示す、遊離塩基又は酸付加塩の形態にある、化合物。
  2. 【請求項２】 遊離塩基又は酸付加塩の形態にある、[４−(３,４−ジフル
    オロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−{(４Ｓ,４ａＳ,８ａＲ)−２−[(Ｓ)
    −３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−メチル−プロピル]−デカヒ
    ドロ−イソキノリン−４−イル}−メタノン。
  3. 【請求項３】 式II 【化３】 〔式中、Ｂは請求項１で定義の通り〕 で示す化合物が、式III 【化４】 〔式中、Ａ及びＲは請求項１で定義の通り〕 で示す化合物と反応し、それゆえ式Ｉで示す化合物を遊離塩基又は酸付加塩の形
    態で回収する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉで示す化合物又はその塩の調製
    法。
  4. 【請求項４】 医薬品として使用される、遊離塩基又は薬学的に許容される
    酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 精神分裂症、鬱病、不安症、及び双極性障害の処置に使用さ
    れる、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１
    に記載の化合物を、医薬品担体又は賦形剤と共に含む、医薬品組成物。
  7. 【請求項７】 精神分裂症、鬱病、不安症、及び双極性障害の処置用の医薬
    品としての、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載
    の化合物の使用法。
  8. 【請求項８】 精神分裂症、鬱病、不安症、及び双極性障害の処置用の薬物
    製造のための、遊離塩基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記
    載の化合物の使用法。
  9. 【請求項９】 処置の必要な患者における精神分裂症、鬱病、不安症、及び
    双極性障害の処置法であって、当該処置が、当該患者に治療上有効な量の遊離塩
    基又は薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を投与する
    ことを含む、処置法。
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