CN112105610B - 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式I的化合物以及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐。本文描述的化合物，其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐是为PD‑1/PD‑L1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物。

Description

作为PD1/PD-L1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
发明的技术领域
本发明涉及式I的取代的双环化合物以及其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其为PD1/PD-L1相互作用的抑制剂。本发明还涉及合成式I的化合物的方法。
本文所述的化合物是PD1/PD-L1活化的抑制剂，并且可以用于治疗癌症以及与PD1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病况。
本发明的背景
肿瘤的发展和存活涉及癌细胞、正常基质细胞和宿主防御机制之间的相互作用(Vinay D.S.等人,Seminars in Cancer Biology,2015,35:S185-S198)。通常，CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T(Th1)细胞通过通常涉及干扰素(IFN)-γ和细胞毒素产生的机制来抑制癌症发展(Zamarron BF等人,Intl.J.Biol.Sciences,2011,7(5):651-658)。然而，肿瘤已经进化出许多逃避免疫消除的机制。PD-1/PD-L1分子途径是这种癌症免疫逃避的主要机制之一。
PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白。它是扩展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成员，并且是T细胞表达的最重要的抑制性协同受体之一(He J等人,ScientificReports,2015,5:1-9)。PD-1在静息T细胞上不存在，而是在活化的T细胞上被诱导。它还在B细胞、NK细胞、树突细胞(DC)和巨噬细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白(PD-1)下调免疫系统并阻止其杀死体内存在的癌细胞。在癌症中，在肿瘤浸润性T细胞中检测到高水平的PD-1，且这种表达与CD8+T细胞功能受损有关。(Leung J等人,Immune Network,2014,14(6):265–276).
PD-1具有两个配体：PD-L1(也被称为B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)，它们均具有共抑制作用(Flies D.B.等人,Yale J.Biology Medicine,2011,84(4):409–421)。在几乎所有鼠类肿瘤细胞上表达的PD-L1是PD-1介导的免疫抑制的主要配体。它在APC上组成性表达，并在细胞活化后可在淋巴组织和非淋巴外周组织的细胞上广泛诱导(FliesD.B.等人,Yale J.Biology Medicine,2011,84(4):409–421；Dong Y等人,Oncotarget,2017,8(2):2171-2186)。由于PD-L1启动子区域中的IFN-γ反应元件，细胞因子IFN-γ在上调PD-L1表达方面特别有效(Lee S.J.等人,FEBS Letters,2006,580:755–762；Flies D.B.等人,Immunotherapy,2007,30(3):251-260)。B7-DC/PD-L2的表达在很大程度上局限于淋巴室中的髓样树突细胞(DC)和巨噬细胞中，并且在外周组织中未广泛表达(Flies D.B.等人,Yale J.Biology Medicine,2011,84(4):409–421)。在癌症中，PD-L1在各种实体恶性肿瘤(如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、脑癌、甲状腺癌、胸腺癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌等)的肿瘤细胞表面上表达(Topalian S.L.等人,Curr.Opin.Immunol.,2012,24(2):207-212；Wang X等人,Oncotargets and Therapy,2016,9:5023-5039)。在肝细胞癌、黑色素瘤和乳腺癌中，PD-L1阳性与预后较差相关(Muenst S等人,Breast Cancer Res.Treat.,2014,146(1):15-24；Leung J等人,ImmuneNetwork,2014,14(6):265–276；Wang Q等人,Medicine(Baltimore),2017,96(18):e6369)。相比之下，正常人体组织很少在其细胞表面上表达PD-L1蛋白，表明PD-L1可以是抗肿瘤治疗的选择性靶标(Chen L等人,J.Clin.Invest.,2015,125(9):3384-3391)。
癌症微环境控制着PD-1/PD-L1途径；PD-L1表达的诱导与抑制针对癌症的免疫反应相关，从而允许癌症进展和转移(He J.等人,Scientific Reports,2015,5:1-9；BardhanK等人,Frontiers in Immunology,2016,7(550):1-17)。PD-1/PD-L1途径的活化诱导了活化的T细胞的凋亡(Dong H.等人,Nature Medicine,2002,8(8):793-800；Curiel T.J.等人,Nature Medicine,2003,9(5):562-567)，促进T细胞无能和衰竭(Barber D.L.等人,Nature,2005,439(7077):682-687)，增强了调节性T细胞的功能(Francisco L.M.等人,J.Exp.Med.,2009,206(13):3015-3029)，并抑制T细胞的增殖(Sheppard K.A.等人,FEBSLetters,2004,574:37-41；Patsoukis N.等人,Cell Cycle,2012,11(23):4305–4309)。因此，阻断该途径可恢复CTL的增殖和细胞毒性，抑制调节性T细胞(Treg)的功能，并导致T细胞凋亡减少。
已经显示通过治疗性抗体对PD-1/PD-L1途径的阻断可以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答(Zou W等人,Sci.Transl.Med.,2016,8(328):328rv4；Smahel M.,Int.J.Mol.Sci.,2017,18(6):1331)。迄今为止，已经开发出了许多针对PD-1的癌症免疫治疗剂，并已批准用于包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和尿路上皮癌的多种恶性肿瘤。FDA于2016年5月批准了首个治疗性抗PD-L1抗体用于治疗患有转移性尿路上皮癌和非小细胞肺癌的患者，同时还有许多另外的疗法正在进行中。目前，针对20种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的PD-1/PD-L1抗体在进行至少500项临床研究。然而，对于PD-1/PD-L1途径的有效的和选择性的小分子抑制剂仍有需求。
抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的常见药物相关不良反应(AE)包括疲劳、皮疹、腹泻、瘙痒、食欲下降、关节痛和恶心。已经报告了与免疫有关的AE(irAE)，如皮炎、结肠炎、肝炎、白癜风和甲状腺炎，约10％的患者发展为3级或4级irAE(Hamanishi J等人,Int.J.Clin.Oncol.,2016,21:462–473)。单克隆抗体(mAb)的长滞留时间可能有助于这些AE，使用小分子抑制剂可以部分避免这些AE。此外，使用较小的细胞穿透生物制品和DNA适体进行的研究已经显示出发挥抗体模拟功能，并且由于其化学合成性质、低免疫原性和有效的组织穿透性而优于抗体(Lai W.Y.等人,Mol.Therapy–Nucl.Acids,2016,5:e397)。因此，小分子抑制剂可提供增强的口服生物利用度、增强的生物效率和缩短的半衰期活性以更可控地治疗，尤其是在自身免疫或其他不良事件的情况下。
如所讨论的，PD-1/PD-L1抑制性化合物在上调免疫系统以有效对抗癌症方面具有广泛的用途。因此，必须识别有助于该抑制的化学部分，尤其是小分子抑制剂。因此，识别和开发治疗癌症以及与PD-1/PD-L1的活化有关的其他疾病或病况的新的PD-1/PD-L1抑制剂化合物将在癌症治疗领域中提供新的机会。
发明内容
在本公开内容的一个方面中，提供了式I的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；X选自CR3或N；R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；m为1或2；环A选自取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基以及取代或未取代的具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的另个一方面中，提供了式II的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基；
环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的又一个方面中，提供了式III的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个方面中，提供了式IV的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个方面中，提供了式V的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个方面中，提供了式VI的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，
其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中所述C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；
Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中所述C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
本公开内容进一步描述了制备式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的方法。
本公开内容还公开了用于治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或包含式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物或式VI的化合物的药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂。
本公开内容进一步公开了式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或包含式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物或式VI的化合物的药物组合物用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病，或者用于与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起治疗癌症的用途。
本公开内容还公开了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或者包含式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物或式VI的化合物的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂的组合。
本公开内容进一步描述了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物或者药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂试剂的组合。
参考以下描述，将更好地理解本技术主题的这些和其他特征、方面和优点。提供本发明内容是为了以简化形式介绍一系列概念。本发明内容既不旨在标识本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制技术主题的范围。
详细描述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的内容以外，本公开内容可以进行变化和修改。应该理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还单独地或共同地包括在该说明书中提及或指示的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及这样的步骤或特征中的任一个或多个的的任意组合和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集说明书和实施例中采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读，并且应被本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员公认的含义，然而，为了方便和完整起见，下面列出了特定的术语及其含义。
冠词“一”、“一个”和“所述”用于指代该冠词的语法对象中的一个或一个以上(即，至少一个)。
在整个说明书和所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”之类的变体将被理解为意指包括所述的整数或步骤或者整数的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文以及在整个本公开内容中给出的结构式中，除非另外具体说明，否则以下术语已被指明含义。
此外，式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映异构体、几何异构体、多晶型物、溶剂化物、共晶体、中间体、代谢产物、前药或药学上可接受的盐及药物组合物。
式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、共晶体、中间体、药学上可接受的盐及其代谢物也可以被称为“本公开内容的化合物”。
式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物可以包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以作为单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构的形式，或作为其混合物存在。手性中心，如手性碳原子，也可以存在于取代基如烷基中。在未指定式I、式II、式III、式IV、式V、式VI或本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学的情况下，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，包含一个或多个手性中心的根据式I-VI的化合物可以用作包括外消旋混合物和外消旋体的外消旋变体、富集对映体的混合物、或作为对映体纯的单独的立体异构体。
本文公开的化合物包括氢、碳、氧、氟、氯、碘和硫的同位素，其可以掺入化合物中，例如但不限于2H(D)、3H(T)、c11C、13C、14C、15N、18F、35S、36Cl和125I。其中原子被同位素(例如放射性同位素，例如3H、13C、14C等)标记的本发明的化合物可以用于代谢研究和动力学研究。其中用氘取代氢的本发明的化合物可以改善药物的代谢稳定性和药代动力学特性，例如体内半衰期。
包含一个或多个不对称中心的根据式I-VI的化合物的单独的立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这种拆分可以(1)通过非对映异构盐、复合物或其他衍生物的形成进行；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化反应或还原反应进行；或者(3)在手性环境中，例如，在手性载体(如具有结合的手性配体的二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下，通过气液色谱或液相色谱进行。应当理解，在通过上述分离方法之一将所需的立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要进一步的步骤以分离所需的形式。
可替代地，可以通过使用光学活性剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过经由不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成特定的立体异构体。
应该理解的是，本文对式I-VI的化合物及其盐的引用涵盖了作为游离碱或作为其盐的式I-VI的化合物，例如作为其药学上可接受的盐。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离碱的式I-VI的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式I-VI的化合物及其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式I-VI的化合物及其药学上可接受的盐。
应当理解，可以制备根据式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、或式VI的化合物的药学上可接受的盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，与各自的游离碱相比，根据式I-VI的化合物的药学上可接受的盐可能是优选的，因为此类盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而利于将其配制成剂型。因此，本发明进一步涉及式I-VI的化合物及其药学上可接受的盐。
在“本发明的化合物”的范围内包括式I-VI的化合物及其盐的所有溶剂化物(包括水合物)、复合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体。
本发明的化合物可以固态或液态存在。在固态下，本发明的化合物可以结晶或非结晶形式或作为其混合物存在。对于结晶形式的本发明的化合物，技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中在结晶过程中溶剂分子进入晶格中。溶剂化物可包含非水溶剂，如乙醇、异丙醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可以包含水作为进入晶格中的溶剂。其中进入晶格中的溶剂是水的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。
将进一步理解，以结晶形式存在的本发明的某些化合物，包括其各种溶剂化物，可表现出多晶型(即在不同晶体结构中出现的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。本发明包括这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性性质方面有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用来鉴别。应当理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可以自发转化为另一种多晶型物。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可具有不同的物理性质，如，例如，熔化温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱，这是分子在晶格中的排列或构象的结果。
关于基团，术语“取代的”表示连接至基团内的一个成员原子上的氢原子被取代。应当理解的是，术语“取代的”包括隐含的规定，该取代遵照取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物(即，化合物不会自发进行转化，如重排、环化反应或消去反应)。在某些实施方案中，单个原子可以被一个以上取代基取代，只要这种取代遵照原子的允许的化合价即可。本文为每个取代的或任选取代的基团定义了合适的取代基。
术语“前药”是指式Ia的化合物和式I的化合物的前体，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。通常，此类前药将是本发明化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为本发明化合物。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃链。例如但不限于，C1-6烷基是指具有1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的基团。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”是指经由氧键连接至分子其余部分的烷基。例如，C1-6烷氧基是指经由氧键连接至分子其余部分的具有1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。优选的烷氧基包括但不限于–OCH3(甲氧基)、–OC2H5(乙氧基)等。
术语“卤代烷基”是指经由烷基键连接至分子其余部分的含有卤素的如上定义的烷基。例如，C1-6卤代烷基是指其中一个或多个氢原子被相同数量的相同或不同的卤素原子取代的具有1-6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2Cl-、-CHCl2、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
术语“卤代烷氧基”是指经由氧键进一步连接至分子其余部分的含有卤素的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指经由卤素键进一步连接的具有1-6个碳原子或1-3个碳原子的烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2Cl-、-OCHCl2等。
术语“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃环，其可以是单环或多环的。例如但不限于，C3-10环烷基是指具有3至10个成员原子或3至6个成员原子的环烷基。多环表示含有两个或更多个具有一个或多个共有环碳原子的环系统的烃系统，即螺环、稠合或桥接结构。例如但不限于，C3-6环烷基是指具有3至6个成员原子的环烷基。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)和降冰片基、桥接的环状基团或螺二环基团，例如螺[4.4]壬-2-基等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数的芳环。例如，C5-6芳基是指具有5或6个成员原子、或6个成员原子的芳基。C6-10芳基是指具有6-10个成员原子的芳基。优选的芳基包括但不限于苯基等。
术语“杂芳基”是指在环中含有1至3个杂原子的芳族环。如果本文如此定义，则“杂芳基”基团可以被一个或多个取代基取代。“C1-6杂芳基”环具有1至6个碳作为成员原子。术语“5-14元杂芳基”具有5至14个碳作为成员原子。“杂芳基”包括吡啶基、四唑基和吡唑基。“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
术语“杂环”是指含有包含1-3个杂原子的5、6或7个环成员的饱和或不饱和单环脂族环，或指含有包含1-3个杂原子的5、6或7个环成员的饱和或不饱和的双环、三环、四环脂族环，其可以包括螺环、稠环或桥环系统。在某些实施方案中，“杂环”基团是饱和的。在其他实施方案中，“杂环”基团是不饱和的。含有多于一个杂原子的“杂环”基团可以包含不同的杂原子。“杂环”基团可以被一个或多个如本文定义的取代基取代。“杂环”包括哌啶基、四氢吡喃基、氮杂卓基、氧氮杂卓基、氮杂双环[3.1.0]己基(hexanyl)。
术语“杂环烷基-”是指经由烷基键进一步连接至分子其余部分的如上所定义的杂环基。例如，4-10元杂环烷基是指经由烷基键进一步连接至分子其余部分的如上所定义的杂环基。
短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，符合合理的收益/风险比。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物的期望的生物活性并且表现出最小的不期望的毒理作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的酸单独反应来制备。
具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如，用作在制备其他的式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物及其药学上可接受的盐中的中间体。因此，本发明的一个实施方案包括式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物及其盐。式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物含有碱性官能团，因此能够通过用合适的酸处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯(methylnitrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乙酸苯酯、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
术语“PD-1/PD-L1抑制剂或抑制性化合物”或者“PD-1/PD-L1活化的抑制剂”用于识别化合物，该化合物能够阻断PD-1/PD-L1途径以防止来自癌细胞的抑制性信号传导，并使CTL能够引发针对靶细胞/癌细胞的免疫应答，从而治疗癌症以及与PD-1/PD-L1的活化相关的其他疾病或病症。
术语“细胞毒剂”或“抑制剂”用于识别能够杀死包括癌细胞在内的细胞的任何试剂或药物。这些试剂或10抑制剂可阻止癌细胞的生长和分裂，并可导致肿瘤尺寸缩小。
术语“非细胞毒剂”或“抑制剂”用于识别不直接杀死细胞而是影响细胞转运和代谢功能以最终导致细胞死亡的任何试剂或抑制剂。
术语“免疫检查点抑制剂试剂”或“免疫调节剂试剂”用于识别阻断由某些类型的免疫系统细胞(如T细胞)和某些癌细胞制造的某些蛋白质的任何试剂或抑制剂。这些蛋白质有助于抑制免疫应答，并可以防止T细胞杀死癌细胞。当这些蛋白质被阻断时，免疫系统的“制动器”被释放20，并且T细胞能够更好地杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子的抑制剂，如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1ΒΒ)、ICOS、A2AR、Β7-Η3、Β7-Η4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2。在整个本公开内容中，术语“免疫调节剂试剂”和“免疫检查点抑制剂”可互换使用。
如背景技术部分中所讨论的，治疗癌症和与PD-1/PD-L1的活化有关的其他疾病或病况的新PD-1/PD-L1抑制剂化合物的识别和开发将在癌症治疗领域中开辟新机会。
在整个公开内容中，术语一旦描述，则相同的含义适用于该术语。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；X选自CR3或N；R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；m为1或2；环A选自取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基以及取代或未取代的具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；X为CR3；R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；m为1或2；环A选自取代或未取代的C5-10芳基；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式II的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R1、R2、R3,R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式II的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R3独立地选自氢、卤素、C(O)ORa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、或C3-10环烷基；R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；
Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式III的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R1、R2、R3,R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式III的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中X1选自-CH2O-、-OCH2-或-C(O)NH-；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R3独立地选自氢、卤素、C(O)ORa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、或C3-10环烷基；R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；
R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式IV的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；
Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式IV的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R3独立地选自氢、卤素、C(O)ORa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、或C3-10环烷基；R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式V的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式V的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R3独立地选自氢、卤素、C(O)ORa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、或C3-10环烷基；R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基,任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式VI的化合物
其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；
R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基；其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R1、R2、R3、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式VI的化合物、其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其中R5选自C1-4烷基、氰基、或C1-4卤代烷基；R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；R3独立地选自氢、卤素、C(O)ORa、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、或C3-10环烷基；R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基,或4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rf取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基,任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基,或4-10元杂环烷基任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物，或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐，其选自：
(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(1)，
N-(2-(((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(2)，
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(3)，
(S)-1-((6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(4)，
(S)-1-((6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(5)，
7-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(6)，
(S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(7)，
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(8)，
(S)-1-((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(9)
N-(2-(((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(10)
(S)-5-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(11)
(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(12)
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(13)
N-(2-(((5-(1-(3-氰基苯基)乙氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(14)
N-(1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺(15)
N-(2-(((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(16)
6-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(17)
2-(羟基甲基)-2-(((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)丙烷-1,3-二醇(18)
1-(((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸(19)
((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(20)
3-(((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)丙酸(21)
N-甲基-N-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(22)
3-(((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)丁酸(23)
((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)丙氨酸(24)
(2S,4R)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(25)
(S)-1-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(26)
1-((4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-2-甲酸(27)
N-(2-(((6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(28)
(2S,4R)-4-羟基-1-((6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(29)
N-(2-(((6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(30)
(2S,4R)-1-((6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(31)
N-(2-(((7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(32)
(2S,4R)-1-((7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(33)
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(34)
(2S,4R)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(35)
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(36)
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酰胺(37)
3-(((4-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(38)
3-(((4-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(39)
3-(((4-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(40)
((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(41)
(S)-5-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(42)
外消旋-(1R,6S)-2-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(43)
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)丁酸(44)
(1R,6S)-2-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(45)
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(46)
(2S,4R)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(47)
N-(2-(((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(48)
5-(((4-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(49)
(S)-4-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(50)
外消旋-(1R,6S)-2-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(51)
(S)-5-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(52)
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)乙酰胺(53)
N-(2-(((5-((4-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(54)
(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(55)
N-(2-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(56)
(2S,4R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(57)
3-(((7-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(58)
(S)-4-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(59)
((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(60)
(S)-5-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(61)
外消旋-(1R,6S)-2-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(62)
2-(1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸(63)
N-(2-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(64)
5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸(65)
5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酰胺(66)
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(67)
(S)-1-((5-((5-氨基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(68)
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(69)
(2S,4R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70)
(R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-甲酸(71)
外消旋-(1R,6S)-2-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式；外消旋)(72)
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(73)
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(74)
(S)-1-((5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(75)
(2S,4R)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(76)
(2S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(77)
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(78)
N-(2-(((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(79)
(S)-1-((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酰胺(80)
(2S,4R)-1-((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(81)
(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-羧基环丙基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(82)
(1R,2S)-2-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(83)
(S)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(84)
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(85)
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(86)
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(87)
(S)-1-((5-((3-氨基甲酰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(88)
3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(89)
N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(90)
6-乙酰氨基-N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)己酰胺(91)
3-(((4-((二甲基氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(92)
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸(93)
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酰胺(94)
3-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(95)
(S)-1-((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(96)
N-(2-(((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(97)
(S)-4-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(98)
5-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(99)
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的化合物或其多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂化物及其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式I的方法，包括以下步骤：(a)使式I(a)的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式I的方法，包括以下步骤：(a)在溶剂的存在下使式I(a)的化合物与取代的胺反应以获得式I的化合物，其中式I(a)和式I的X1选自-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；式I(a)和式I的R4选自氢、羟基、C1-6烷基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基、或C1-6杂芳基，其中C1-6烷基任选地被选自氢、羟基、氨基、-C(O)ORa1、C(O)NRb1Rc1、C5-6芳基和C1-6杂芳基的一个或多个基团取代；Ra1、Rb1和Rc1独立地选自氢或C1-6烷基；式I(a)和式I的X选自CR3或N；式I(a)和式I的R1、R2、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra或S(O)2NRaRa、，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-14元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-14元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3或4个Rb取代基取代；Ra选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；Rb选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rd取代基取代；Rc选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
Rd选自氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(═NRe)NReRe、NReC(═NRe)NReRe、NReC(═NOH)NReRe、NReC(═NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe或S(O)2NReRe，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rf取代基取代；
Rf选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤素、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(═NRg)NRgRg、NRgC(═NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg或S(O)2NRgRg；其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代；Rg选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rp取代基取代；Rn选自氰基、卤素、C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(═NR)NRoRo、NRoC(═NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo或S(O)2NRoRo，其中C1-4烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rp选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(═NRr)NRrRr、NRrC(═NRr)NRrRr、NRrC(═NOH)NRrRr、NRrC(═NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr或S(O)2NRrRr，其中C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Re、Ri、Rk、Ro和Rr独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被1、2或3个Rq取代基取代；Rq选自羟基、氰基、氨基、卤素、COOH、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR8、NR8R8和C1-4卤代烷氧基，其中C1-6烷基、C5-6芳基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、COOH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基取代；R8为C1-6烷基；m为1或2；环A选自取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的C3-6环烷基以及取代或未取代的具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环；环B选自C5-10芳基、C3-6环烷基、具有1-3个选自N、S或O的杂原子的5-10元单环或双环饱和或不饱和的杂环。
在一个实施方案中，本公开内容涉及药物组合物，其包含如本文所述的式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物，或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及如本文所描述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所描述的式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自：衍生自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn；有机碱的盐如N,N'-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、铵、取代的铵盐、铝盐等。盐还包括氨基酸盐，如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和胍。盐可以适当地包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐(hydrohalides)、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗和/或预防增生性病症或癌症的方法，包括向患有增生性病症或癌症的个体施用治疗有效量的式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，以及向有需要的个体施用其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物或者其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体一起用于治疗和/或预防增生性病症或癌症，或与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起用于治疗癌症的用途。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物或者其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病，或与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂一起治疗癌症的用途，其中30所述其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂选自卡铂、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、多柔比星、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素白喉毒素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、伊马替尼、甲氨蝶呤、伊立替康、托普替康、长春花碱、依托泊苷、长春新碱、卡莫司汀、紫杉醇、伏立诺他、贝利司他、帕比司他(panbinostat)、罗米地辛、西达本胺(chiadamide)、恩替司他、莫西司他(mocetinostat)、阿非替尼、伯舒替尼、西妥昔单抗、恩曲替尼(enterctinib)、拉帕替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、威罗菲尼(vermurafenib)、阿昔替尼、吉非替尼、考比替尼、卡博替尼、替莫唑胺、伊达比星、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、别嘌呤醇、六甲密胺、阿那曲唑、天冬酰胺酶、贝沙罗汀、巴瑞替尼(baricitinib)、博来霉素、白消安、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、钠、达沙替尼、来曲唑、他莫昔芬、奥沙利铂、普鲁苄肼、唑来膦酸盐(酯)(zoleronate)及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗如本文所描述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物或者其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体与其他临床相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合。
在本公开内容的一个方面提供了治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病的各种疾病的方法，包括向患有病毒性感染性疾病(如HIV、流感、疱疹病毒、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎)的个体施用治疗有效量的所述式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或所述药物组合物，以及向有需要的个体施用其他临床相关的抗病毒药物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗如本文所述的癌症的方法，其中所述方法包括向有需要的个体施用所述式I的化合物、或式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物、或式V的化合物、或式VI的化合物或者所述药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂试剂的组合。
实施例
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或the Journalof Biological Chemistry中使用的那些一致。通常使用标准的单字母或三字母缩写来表示氨基酸残基，除非另有说明，否则假定其为L-构型。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
如本文所用，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或the Journalof Biological Chemistry中使用的那些一致。通常使用标准的单字母或三字母缩写来表示氨基酸残基，除非另有说明，否则假定其为L-构型。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
缩写：
Ac 乙酰基；
Ac2O 乙酸酐；
ACN 乙腈；
AIBN Azo双(异丁腈)；
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基；
BMS 硼烷-二甲基硫醚复合物；
Bn 苄基；
Boc 叔丁氧基羰基；
Boc2O 二碳酸二叔丁酯；
BuLi 丁基锂；
CsF 氟化铯；
DCE 1,2-二氯乙烷；
DCM 二氯甲烷；
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；
DMS 二甲基硫；
ATP 三磷酸腺苷；
双-频哪醇合二硼 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二噁环戊硼烷；
BSA 牛血清白蛋白；
C18 指HPLC固定相中硅上的18-碳烷基；
CH3CN 乙腈；
Cy 环己基；
DIPEA Hünig碱，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺；
二噁烷 1,4-二噁烷；
DMAP 4-二甲基氨基吡啶；
DME 1,2-二甲氧基乙烷；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲亚砜；
DPPA 叠氮化磷酸二苯酯；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
Et2O 二乙醚；
HOAc 乙酸；
HPLC 高压液相色谱；
HMDS 六甲基二硅胺(Hexamethyldisilazide)；
IPA 异丙醇；
LAH 氢化铝锂；
LDA 二异丙基氨基锂；
LHMDS 六甲基二硅基胺基锂；
MeOH 甲醇；
MPLC 中压液相色谱；
MTBE 甲基叔丁醚；
mCPBA 间氯过氧苯甲酸；
NaHMDS 六甲基二硅基胺基钠；
NBS N-溴代丁二酰亚胺；
NMR 核磁共振；
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd(dppf)Cl2.DCM复合物 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).二氯甲烷复合物；
RPHPLC 反相高压液相色谱；
RT 室温；
Sat. 饱和的；
SGC 硅胶色谱；
SM 起始材料；
TCL 薄层色谱；
TEA 三乙胺；
TFA 三氟乙酸；和
THF 四氢呋喃。
以下实施例提供了关于本公开内容的化合物的合成、活性和应用的细节。应该理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中阐述的细节限制。
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学法。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。说明性的一般合成方法在以下方案中列出，并且可以容易地适于制备本发明的其他化合物。
还提供了以下方案1中所示的制备式I的化合物的方法，其中所有基团如前所定义。
合成式I公开的化合物的通用流程：
本发明的化合物(VI)通常根据方案-1制备
方案-1：
化合物B由二甲氧基苯基丙酸A通过与多磷酸反应来制备。使用BBr3进行化合物B的选择性脱甲基作用以获得化合物C。使用还原剂进行C的脱羰作用，获得化合物D。使用二氯(甲氧基)甲烷和四氯化钛进行化合物D的甲酰化作用，得到化合物E。使用取代的联苯甲基溴E1进行E的O-烷基化，得到化合物F。在本发明的一些情况下，使用联苯甲醇E1a代替联苯甲基溴E1，随后使用Mitsunobu反应条件以得到中间体F。用各种取代的脂族、芳族、杂环状和环状胺(E1)进行中间体E的还原胺化，得到本发明的通式(VI)的化合物。或者，R1修饰，例如通式VI的O-苄基取代的化合物通过E的脱甲基作用制备，以得到5,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛。使用E1进行7-羟基的选择性苄基化作用，随后使用E5或E5a进行5-羟基的第二次苄基化作用，得到中间体E6。用不同的胺对E6进行还原胺化，得到通式(VI)的化合物。
或者，根据方案-2制备未取代的茚满核。使用三氟乙酸和三乙基硅烷进行G的脱羰作用，以获得中间体H。后续步骤按照方案-1中所述的流程进行，以获得通式V和VI的化合物。
方案2:
根据方案3制备烷基取代的茚满衍生物。邻甲酚的甲酰化作用得到化合物L。通过使中间体L与乙酸酐反应，获得化合物M，将其氢化得到8-甲基色满-2-酮N。用氯化铝处理化合物N，得到茚满酮(indenone)衍生物O。进行O的脱羰作用，随后进行甲酰化作用，得到中间体Q。按照方案-1所述的流程进行后续步骤，获得通式VI的化合物。
联苯甲基溴(E1)或相应的醇通过遵循Suzuki偶联反应，使用相应的取代的苯基硼酸和取代的溴苯来制备。
方案3:
根据方案-4制备卤素取代的茚满衍生物。进行4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮S的脱羰作用，随后进行氯化作用得到5-氯-2,3-二氢-1H-茚-4-醇U。将中间体U甲酰化以得到6-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛V。后续步骤按照方案-1中所述的流程进行，以获得通式VI的化合物。
方案4:
根据方案-5制备酯取代的茚满衍生物。4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛的O-烷基化反应得到中间体Y。使用磷酸二氢钠和过氧化氢将醛氧化成酸，得到中间体Z。在碳酸钾的存在下使用甲基碘将中间体Z转化为相应的酯Z1。用TFA和六胺处理中间体Z1以得到苄基脱保护的醛化合物7-甲酰基-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯Z2。后续步骤按照方案-1中所述的流程进行以获得通式VI的化合物。
方案5:
还根据方案-6制备了本发明的化合物(VI)
方案-6:
将化合物E6用硼氢化钠还原以得到E7，其在TPP和DIAD的存在下与邻苯二甲酰亚胺反应以获得中间体E8。邻苯二甲酰亚胺基团的脱保护得到通式(VI)的游离胺。在碱的存在下使通式VI的胺与卤代烷反应或使用醛进行还原胺化，得到通式VI的烷基胺。通式VI的酰胺是通过胺与取代的酸或酰基氯反应获得的。
根据方案-7制备式I的含氮双环杂环化合物。使环戊酮与丙二腈和二硫化碳反应，得到双环杂环中间体E11。使用碱进行水解和脱羧基作用以得到E12。在氧化银或碱的存在下，使用碱和碘甲烷进行硫醇基的甲基化作用以及使用卤代烷进行O-烷基化，得到中间体E14。溴化作用得到中间体E15。E15的磺化氧化作用得到中间体E16。用E1a亲核取代E6，得到中间体E17。通过Stille偶联进行溴至乙烯基的转化，将乙烯基氧化成醛以得到E19。用不同的胺进行E19的还原胺化，得到通式I的化合物。
方案-7:
本发明中使用的一些中间体是按照以下方案中描述的流程制备的。
方案-8：5-(氯甲基)烟酸腈的合成
步骤1：用氮吹扫5-溴烟酸腈(22g，0.120mol)和三丁基乙烯基锡(95.3g，0.300mol)在DMF(200mL)中的经搅拌的溶液10分钟。向该混合物中，加入Pd(PPh3)4(13.84g，0.012mol)，并再次用氮吹扫20分钟。然后将混合物在80℃下加热4小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(3×200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用10％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为灰白色固体的5-乙烯基烟酸腈(产量：10.5g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ5.55(d,J＝10.8Hz,1H),6.17(d,J＝17.6Hz,1H),6.80(m,1H),8.52(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H)。
步骤-2：在0℃下向5-乙烯基烟酸腈(10.5g，0.081mol)在丙酮(200mL)和水(40mL)中的经搅拌的溶液中加入OsO4(82mL，2.5重量％的叔丁醇溶液)和N-甲基吗啉N-氧化物(29g，0.242mol)并搅拌3小时。向该混合物中加入NaIO4(60g，0.282mol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(300mL)稀释，并用DCM(2×400mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物在使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash色谱法上纯化，以得到为黄色固体的5-甲酰基烟酸腈(3)(产量：7.9g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.77(s,1H),9.29(s,1H),9.31(s,1H),10.12(s,1H)。
步骤-3：在0℃下向5-甲酰基烟酸腈(12g，0.091mol)在甲醇(100mL)中的经搅拌的溶液中分批加入硼氢化钠(5.12g，0.136mol)持续30分钟，并在0℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用水(100mL)和DCM(200mL)稀释。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用1％MeOH的DCM溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，以获得为黄色固体的5-(羟基甲基)烟酸腈(产量：7.4g，60.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ,8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.19(s,1H),5.54(s,2H),4.50(bs,1H)。
步骤4：向5-(羟基甲基)烟酸腈(3g，0.022mol)在DCM(30mL)中的经搅拌的溶液中，加入4M HCl的1,4-二氧六环(5mL)溶液，并在真空下浓缩混合物。向所得残余物中，加入氯化亚砜(20mL)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。完成后，将反应冷却至室温，并用甲苯(150mL)稀释，并滤出沉淀出的固体。将滤液用DCM(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得为黄色固体的5-(氯甲基)烟酸腈(产量：1.2g，35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ4.86(s,2H),8.42(s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H)。
方案-9：3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈的合成
步骤-1：在0℃下，向2-氨基-3-溴苯甲酸(10.0g，0.046mol)在干燥THF(100mL)中的溶液中加入硼烷-DMS(118mL，1M的THF溶液，5当量)并在室温下搅拌混合物24小时。完成后，将反应用甲醇(20mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(500mL)稀释，并用水(300mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)、盐水(200mL)洗涤，并浓缩以获得为灰白色固体的(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(产量：7.3g，78％)。LCMS(ES)m/z＝183.96[M-H2O+H]+&185.93[M+2-H2O+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δppm:4.43(m,2H),5.05(bs,2H),5.21(m,1H),6.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤-2：将(2-氨基-3-溴苯基)甲醇(9.70g，0.048mol)和苯基硼酸(7.65g，0.062mol)在水(60mL)、甲苯(60mL)和甲醇(70mL)中的溶液用氮脱气15分钟。向该混合物中，加入Pd(PPh3)2Cl2(3.37g，0.0048mol)和碳酸钠(13.4g，0.127mol)，并将混合物在80℃下搅拌8小时。完成后，将混合物经硅藻土过滤，并用EtOAc(2×200mL)洗涤。滤液用盐水(20mL)洗涤并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱(catridge))纯化，以获得为灰白色固体的(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(产量：8.2g，85％)。LCMS(ES)m/z＝200.34[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:4.46(m,2H),4.57(bs,2H),5.14(m,1H),6.67(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.39(m,3H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤3：在(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(2.5g，12.5mmol)在水(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液中加入浓HCl(6mL)并将混合物冷却至0℃。向该混合物中缓慢加入亚硝酸钠(1.7g，18.8mmol)的水(5mL)溶液，并在0℃下继续搅拌1.5小时。使用碳酸钠溶液将溶液的pH调节至6.0。在60℃下将该重氮化合物溶液缓慢加入到CuSO4(2.3g，15mmol)和氰化钠(3.07g，62.5mmol)在水(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液中。在60℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。滤液的有机层用盐水(20mL)洗涤并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，以获得为棕色液体的3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(产量：450mg，17％)。LCMS(ES)m/z＝210.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:4.73(m,2H),5.63(m,1H),7.47-7.56(m,6H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H)。
步骤4：在0℃下，向3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(3.5g，16.7mmol)在DCM(50mL)中的经搅拌的溶液中加入三苯基膦(6.5g25.1mmol)和四溴化碳(8.31g，25.1mmol)，并在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(3×200mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，12g SNAP)纯化，以获得为棕色固体的3-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(产量：3.05g，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:4.87(s,2H),7.49-7.59(m,6H),7.75-7.80(m,2H)。
方案-10：3-(氯甲基)-5-氟吡啶的合成
步骤-1：在-78℃于氮气氛下，向5-氟烟酸甲酯(9.2g，59mmol)在干燥THF(40mL)中的经搅拌的溶液中滴加2.5M LiAlH4的THF(31mL，77mmol)溶液，并在相同温度下将混合物搅拌40分钟。完成后，在相同温度下用饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，并倾倒入冰冷水(100mL)中。混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以获得为红色液体的(5-氟吡啶-3-基)甲醇(产量：7.1g，95％)。LCMS(ES)m/z＝128.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.57(m,2H),5.46(t,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝10.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H)。
步骤-2:在0℃下向(5-氟吡啶-3-基)甲醇(0.5g，3.93mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(1.63mL，11.80mmol)和对甲苯磺酰氯(2.24g，90mmol)，然后将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用DCM(3×40mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，以获得为灰白色固体的3-(氯甲基)-5-氟吡啶(产量：502mg，87％)。LCMS(ES)m/z＝146.28[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.85(s,2H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H)。
方案-11：N-(2-氨基乙基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤-1：向(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，25.7mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.50g，25.7mmol)，并在60℃下将混合物搅拌6小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。残余物用二乙醚(2×10mL)洗涤，以获得为白色固体的(2-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(产量：5.8g，74％)。LCMS(ES)m/z＝305.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.97(s,6H),1.09(s,3H),2.77(s,3H),3.43(m,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),7.86(m,4H)。
步骤-2：向(2-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6g，19.7mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二氧六环(50mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。所得残余物用二乙醚(2×10mL)洗涤，以获得为白色固体的2-(2-(甲基氨基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的HCl盐(产量：4.0g，98％)。LCMS(ES)m/z＝205.40[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.56(s,3H),3.18(m,2H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),7.88(m,4H),8.83(bs,1H)。
步骤-3：向2-(2-(甲基氨基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.5g，17.1mmol)的DMF(40mL)溶液中加入三乙胺(5.2g，51.3mmol)和乙酰氯(2g，25mmol)，并在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用二乙醚和戊烷洗涤，以获得为白色固体的N-(2-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)乙基)-N-甲基乙酰胺(产量：2.5g，59％)。LCMS(ES)m/z＝247.20[M+H]+。
步骤-4：向N-(2-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)乙基)-N-甲基乙酰胺(2.2g，8.93mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入水合肼(0.58g，11.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将混合物浓缩。将所得残余物用戊烷(50mL)稀释并过滤。浓缩滤液，得到为油状物的N-(2-氨基乙基)-N-甲基乙酰胺(产量：106mg，10.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.78(s,3H),2.25(s,3H),2.48(m,2H),3.09(m,2H),3.22(m,2H)。
方案-12：N-(2-氨基乙基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤-1：向3-乙酰苯甲腈(2.0g，13.7mmol)在甲醇(30mL)中的经搅拌的溶液中加入硼氢化钠(0.62g，15.5mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为无色液体的3-(1-羟基乙基)苯甲腈(产量：1.8mg，91％)。LCMS(ES)m/z＝146.05[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.32(d,J＝6.4Hz,3H),4.77(m,1H),5.39(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(s,1H)。
步骤-2：向3-(1-羟基乙基)苯甲腈(1.0g，6.8mmol)在DCM(20mL)中的经搅拌的溶液中加入四溴化碳(2.67g，10mmol)和三苯基膦(3.37g，10mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并分离各层。将水层进一步用DCM(2×20mL)萃取，并将合并的有机层干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为无色液体的3-(1-溴乙基)苯甲腈(产量：600mg，42％)。LCMS(ES)m/z＝146.05[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.0(d,J＝6.8Hz,3H),5.54(m,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H)。
方案-13：N-(哌啶-3-基)乙酰胺的合成
步骤-1：在0℃下向3-氨基吡啶(3.0g，31.9mmol)在THF(25mL)中的经搅拌的溶液中加入乙酸酐(3.70g，38mmol)，并将混合物在室温下搅拌8小时。完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，获得为白色固体的N-(吡啶-3-基)乙酰胺(产量：2.5g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.07(s,3H),7.32(m,1H),8.02(m,1H),8.23(m,1H),8.70(s,1H),10.13(s,1H)。
步骤-2：将N-(吡啶-3-基)乙酰胺(1.5g，11.0mmol)、HCl(3mL)的乙醇(50mL)溶液用氮气脱气10分钟。向混合物中加入PtO2(300mg，22mmol)，并将混合物在100Psi压力下氢化24小时。完成后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。所得残余物用EtOAc(10mL)洗涤，以获得为灰白色固体的N-(哌啶-3-基)乙酰胺(产量：1.0g，64％)。LCMS(ES)m/z＝143.18[M+H]+。
方案-14：3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯的合成
步骤-1：将1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(15g，62mmol)、苯基硼酸(22.7g，186mmol)、2M碳酸钠(150mL)、甲苯(225mL)和MeOH(75mL)用氮气脱气10分钟。向该混合物中加入PdCl2(dppf)DCM复合物(5.75g，8.21mmol)，并用氮再脱气5分钟。密封容器后，将混合物在90℃加热12小时。完成后，将反应用水(300mL)稀释，并用EtOAc(3×300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-1％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化以获得为无色液体的3-氟-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(产量：17g，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.21(d,J＝7.6Hz,1H)7.31-7.34(m,2H),7.44-7.50(m,3H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.78(m,1H)。
步骤-2：向3-氟-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(17.0g，70.83mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入KCN(4.6g，70.83mmol)并在150℃下将混合物搅拌16小时。完成后，将反应用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-5％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化获得为黄色固体的2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(产量：10.0g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.31-7.34(m,2H),7.44-7.50(m,3H),7.74(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤-3：在-65℃下向2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(1.0g，4.0mmol)在干燥DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入DIBAl-H(1M的己烷溶液，6.0mL，6.0mmol)，并将混合物在-65℃搅拌1h。完成后，将反应物用冷水(20mL)淬灭，并用DCM(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-10％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化以获得为无色液体的2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(产量：0.4g，39.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.35(m,2H),7.47(m,3H),7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),10.37(s,1H)。
步骤-4：在0℃下向2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲醛(3.0g，12mmol)在EtOH(30mL)和THF(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.90g，24mmol)并在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，获得为黄色粘性液体的(2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(产量：2.70g，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.73(s,2H),5.53(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,2H),7.38-7.43(m,3H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤-5：在0℃下，向(2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.1g，0.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.25g，0.99mmol)和四溴化碳(0.33g，0.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应用水(10mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩以获得为灰白色固体的3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(产量：100mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：4.87(s,1H),4.95(s,1H),7.26-7.28(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.42(m,3H),7.68-7.76(m,2H)。
方案-15：(1R,2S)-2-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
步骤-1：向(1R，2S)-环丙烷-1,2-二甲酸二甲酯(2.0g，12.6mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中缓慢加入氢氧化锂一水合物(0.53g，12.6mmol)的水(40mL)溶液并搅拌约1小时。将反应冷却至0℃，并将pH调节至5-6。用5％MeOH的DCM溶液(3×50mL)萃取含水混合物，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以获得为无色液体的(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(产量：0.80g，44％)。LCMS(ES)m/z＝143[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.17(m,1H),1.32(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.10-2.16(m,1H),3.56(s,3H),12.33(s,1H)。
步骤-2：在0℃下于氮气氛中向(1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(0.80g，5.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入硼烷-DMS(0.84g，11.1mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应在0℃下用MeOH(10mL)淬灭，并在真空下浓缩。所得粗品通过使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为无色液体的(1R,2S)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(产量：0.550g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.82(m,1H),1.05(m,1H),1.50(m,1H),1.72(m,1H),3.38(m,1H),3.58(s,3H),3.62(m,1H),4.51(m,1H)。
步骤-3：向(1R,2S)-2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(0.25g，1.9mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌的溶液中加入三乙胺(0.58g，5.7mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)并搅拌10分钟。向该混合物中加入对甲苯磺酰氯(0.55g，2.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，以获得为无色液体的(1R,2S)-2-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(产量：0.330g，60％)。
以下实施例说明本发明。这些实施例并不意在限制本发明的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种变化和修改。
表1：制备型-HPLC方法：
实施例1
(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(1)
步骤1：在室温下向4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g，13.5mmol)的TFA(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(5.3mL，33.72mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残余物用碳酸氢钠溶液淬灭，萃取到乙酸乙酯中。有机层经硫酸钠干燥并蒸发以获得粗产物，将其在使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化以得到为淡棕色液体的2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1.8g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.90-1.96(m,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),9.04(s,1H)。
步骤2：在0℃下向2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1.8g，13.43mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入TiCl4(2.7mL，24.17mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。在0℃下将二氯(甲氧基)甲烷(1.3mL，14.77mmol)加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冷水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得粗产物，将其在使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.31g，粗品)。LCMS(ES)m/z＝163.1[M+H.]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.00-2.04(m,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),9.86(s,1H),10.34(s,1H)。
步骤3：向7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.31g，1.91mmol，1当量)在ACN(10mL)中的混合物中加入碳酸钾(0.39g，2.87mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.5g，1.91mmol，1.0当量)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得粗产物，将其在使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.6g，92％)。LCMS(ES)m/z＝343.2[M+H.]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.02-2.09(m,2H),2.19(s,3H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),3.20(t,J＝7.6Hz,2H),5.28(s,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.31(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.42-7.46(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),9.95(s,1H)。
步骤4：在室温下向7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.1g，0.29mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(0.045g，0.35mmol)在DMF:MeOH(10mL)中的混合物中加入一滴乙酸，并将反应混合物搅拌15分钟。将氰基硼氢化钠(0.054g，0.87mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，以获得粗产物，将其在使用20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(15mg，11％)。LCMS(ES)m/z＝456.2[M+H.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.35-1.46(m,3H),1.71-1.73(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.18-2.25(m,4H),2.78-3.05(m,6H),3.41-3.71(m,2H),3.81-4.45(m,2H),5.12(s,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),7.34-7.37(m,1H),7.42-7.45(m,3H)。
实施例2
N-(2-(((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(2)
/>
步骤1：在80℃下将3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸(10.0g，147.61mmol)在多磷酸(100mL)中的溶液搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用水淬灭，使用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得得到粗产物，将其在使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为淡棕色固体的5,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.0g，43％)。LCMS(ES)m/z＝193.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.63-2.69(m,2H),3.00-3.03(m,2H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),6.29(s,1H),6.48(s,1H)。
步骤2：在0℃下经5分钟的时间段向5,7-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.5g，18.22mmol)的DCM(50mL)溶液中逐滴加入BBr3(1.71mL,17.18mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰水淬灭，并用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以获得粗产物，将其在使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为淡棕色固体的7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.5g，粗品)。LCMS(ES)m/z＝179.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.48-2.52(m,2H),2.92-2.95(m,2H),3.77(s,3H),6.24(s,1H),6.51(s,1H),9.85(s,1H)。
步骤3：在0℃下经10分钟的时间段向硼氢化钠(2.24g，58.98mmol)在THF(50mL)中的混合物中逐滴加入BF3.Et2O(24.2mL,196.66mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.5g，19.66mmol)的THF(20mL)溶液加入到反应混合物中，将其进一步在室温下搅拌16小时。将反应混合物用冰水淬灭，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，获得粗产物，将其在使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为淡棕色固体的6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(2.5g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.89-1.96(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.72-2.76(m,2H),3.62(s,3H),6.12(s,1H),6.25(s,1H),9.08(s,1H)。
步骤4：在0℃下向6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(2.5g，15.24mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TiCl4(3.0mL,27.13mmol)并搅拌15分钟。在0℃下将二氯(甲氧基)甲烷(1.5mL,16.76mmol)加入到反应混合物中，并在室温下再搅拌12小时。将反应混合物用冷水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，获得粗产物，将其在使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.1g，粗品)。LCMS(ES)m/z＝193.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.91-1.97(m,2H),2.60-2.64(m,2H),3.04-3.08(m,2H),3.78(s,3H),6.34(s,1H),10.22(s,1H),10.41(s,1H)。
步骤5：在室温下向7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.1g，0.52mmol)的ACN(15mL)溶液中加入碳酸钾(0.10g，0.78mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后在室温下将3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.13g，0.52mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物进一步搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发获得粗产物，将其在使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.1g，粗品)。LCMS(ES)m/z＝373.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.96-2.00(m,2H),2.21(s,3H),2.65-2.70(m,2H),3.08-3.11(m,2H),3.92(s,3H),5.31(s,2H),6.78(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.27-7.38(m,4H),7.42-7.50(m,3H),10.29(s,1H)。
步骤6：在室温下向5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.05g，0.13mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.02g，0.20mmol)在DMF:MeOH(10mL)中的混合物中加入一滴乙酸。将混合物搅拌15分钟，并将氰基硼氢化钠(0.025g，0.40mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物进一步在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发获得粗产物，将其在使用20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色固体的N-(2-(((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(10mg，16％)。LCMS(ES)m/z＝459.2[M+H.]+.HPLC纯度98.29％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.22(bs,2H),1.75(s,3H),1.94-1.97(s,2H),2.20(s,3H),2.71-2.75(m,2H),2.82-2.86(s,2H),3.08-3.09(s,2H),3.57(s,2H),3.77(s,3H),5.15(s,2H),6.61(s,1H),7.16-7.38(m,5H),7.42-7.47(m,3H),7.73(bs,1H)。
实施例3
(S)-1-((7-((3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(3)
/>
步骤1：在0℃下向5-溴吲哚(1g，5.1mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaH(0.22g，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下将1-溴-3-氯丙烷(0.88g，5.6mmol)加入到反应混合物中，并将反应在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水淬灭，并萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗残余物，将其在使用9％乙酸乙酯的己烷溶液的combiflash MPLC上纯化，以得到为黄色粘稠液体的4-溴-1-(3-氯丙基)-1H-吲哚(1.2g，86％)。LCMS(ES)m/z＝272.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.18(t,J＝5.4Hz,2H),3.53(t,J＝6.0Hz,2H),4.31(t,J＝6.8Hz,2H)),6.40(bs,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.54(m,2H)。
步骤2：向4-溴-1-(3-氯丙基)-1H-吲哚(0.9g，3.3mmol)和(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(0.98g，3.97mmol)在二氧六环:水(20mL:4mL)中的经搅拌的溶液中同时加入Xphos(0.3g，0.33mmol)、CsF(1g，6.6mmol)和Pd2(dba)3(0.27g，0.33mmol)，并将反应混合物用氮吹扫15分钟。然后将反应混合物在密封管中于85℃加热14小时。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液用水稀释，并萃取至乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗残余物，将其在使用10％乙酸乙酯的己烷溶液的combiflash MPLC上纯化，得到为棕色粘稠液体的(3-(1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.8g，96％)。LCMS(ES)m/z＝314.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.13-1.22(m,4H),1.99(s,3H),2.19-2.24(m,2H),3.58(t,J＝6Hz,2H),4.32(bs,2H),4.54-4.55(m,2H),5.07(bs,1H),6.00(s,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(q,J＝8Hz,2H),7.33-7.34(m,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤3：向(3-(1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.2g，0.6mmol)的DMF(10mL)溶液中同时加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(0.133g，0.95mmol)、碘化钠(0.143g，0.95mmol)和K2CO3(0.172g，1.27mmol)，并将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用冰冷水稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗残余物，将其在使用15％乙酸乙酯的己烷溶液的combiflashMPLC上纯化，得到为棕色粘稠液体的(3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.13g，43％)。；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.90-1.97(m,2H),2.00(s,3H),2.12-2.18(m,2H),2.37-2.48(m,2H),2.62-2.64(m,2H),2.81-2.87(m,2H),4.18-4.25(bs,2H),451-4.52(m,2H),5.12-5.20(m,1H),5.97(s,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.32(bs,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤4：在0℃下向(3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苯基)甲醇(0.3g，0.78mmol)在DCM(20mL)中的经搅拌的溶液中逐滴加入PBr3(0.42g，1.56mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到为无色粘稠液体的4-(3-(溴甲基)-2-甲基苯基)-1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚(0.2g，59％)。LCMS(ES)m/z＝447,449[M,M+2H]+。
步骤5：向7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.05g，0.13mmol)和4-(3-(溴甲基)-2-甲基苯基)-1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚(0.2，0.34mmol)在ACN(10mL)中的经搅拌的溶液中加入K2CO3(0.07g，0.41mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水淬灭，萃取至乙酸乙酯(2×50mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物在使用20％-乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为无色粘稠油状物的7-((3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.09g，36％)。LCMS(ES)m/z＝529.3,[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.14-1.18(m,3H),1.91-1.94(m,2H),1.97(s,2H),2.05-2.10(m,5H),2.19-2.26(m,2H),2.81-2.88(m,4H),4.23(bs,2H),5.31(s,2H),5.99(s,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.28(m,4H),7.35-7.36(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.72-7.25(m,1H),9.95(s,1H)。
步骤6：向7-((3-(1-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.05g，0.09mmol)在MeOH(2mL)和DMF(2mL)中的溶液中同时加入(S)-哌啶-2-甲酸(0.037g，0.28mmol)和乙酸(0.05mL)，并将反应混合物在50℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至0℃，加入NaCNBH3(0.030g，0.283mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发；将粗品吸收在DCM(15mL)中并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到粗残余物，将其在使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂的combiflash MPLC上纯化，得到为白色结晶固体的1-((4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-2-甲酸(0.006g，10％)。LCMS(ES)m/z＝642.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.35-1.55(m,5H),1.72(bs,2H),1.92-1.99(m,5H),2.09(s,3H),2.21-2.26(m,3H),2.31-2.37(m,4H),2.81-2.91(m,7H),3.81-3.84(m,1H),4.22(bs,2H),5.14(s,2H),5.99(s,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.35(s,1H),7.45-7.48(m,2H)。
实施例4
(S)-1-((6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(4)
步骤-1：向邻甲酚(4.0g，0.0369mol)的乙腈(100mL)溶液中加入氯化镁(5.2g，0.055mol)和三乙胺(9.35g，0.092mol)，并将混合物搅拌15分钟。加入多聚甲醛(5.5g，0.185mol)，并将混合物在90℃加热3小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩并将残余物用1N HCl水溶液(100mL)稀释。用EtOAc(2×100mL)萃取含水混合物，并用盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用4％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g)纯化，得到为浅绿色固体的2-羟基-3-甲基苯甲醛(产量：1.7g，34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.28(s,3H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),9.88(s,1H),11.27(s,1H)。
步骤-2：向2-羟基-3-甲基苯甲醛(10g，70mmol)的乙酸酐(15g，146mmol)溶液中加入乙酸钠(15g，183mmol)。将混合物在180℃下加热10小时。反应完成后，将混合物冷却并用水(300mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×500mL)萃取，合并的萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗混合物通过使用15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，40g)纯化，以得到为灰白色固体的8-甲基-2H-色烯-2-酮(产量：4.1g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.46(s,3H),6.41(t,J＝9.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H)。
步骤-3：在氮下，向8-甲基-2H-色烯-2-酮(8.0g，50mmol)在AcOH(60mL)中的溶液中，添加在碳(50％湿，4.0g)上的10％钯，并使用氢气球在室温下将所得混合物将氢化4小时。反应完成后，将反应混合物经硅藻土床过滤，并将该床用EtOAc(20mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得8-甲基色满-2-酮(3.40g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.30(s,3H),2.77(m,2H),2.98(m,2H),6.97-7.02(m,2H),7.10(d,J＝6.0Hz,1H)。
步骤-4：将8-甲基色满-2-酮(2.0g，13.5mmol)和无水AlCl3(5.4g，40.5mmol)的混合物在180℃下加热2小时。反应完成后，将其冷却并用冰冷水(100mL)淬灭。用EtOAc(3×100mL)萃取含水混合物，并将EtOAc萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物与戊烷一起研磨并过滤，获得为棕色固体的4-羟基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(产量：1.7g，67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.24(s,3H),2.59(m,2H),2.95(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),9.19(s,1H)。
步骤-5：在室温下于氮气氛中，向4-羟基-5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.70g，4.3mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中缓慢加入氰基硼氢化钠(0.8g，12.9mmol)和ZnI2(5.5g，17mmol)，并将所得混合物在80℃下加热16小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并通过硅藻土床过滤。用EtOAc(200mL)洗涤床，并将滤液经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，得到为白色固体的5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(产量：0.50g，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.10(m,2H),2.23(s,3H),2.82(m,2H),2.90(m,2H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H)。
步骤-6：向5-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(0.50g，3.3mmol)的TFA(12.5mL)溶液中加入六胺(0.56g，4.0mmol)，并将混合物在120℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃后，加入10％H2SO4水溶液(12.5mL)，并将混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用固体碳酸氢钠淬灭直至泡腾停止。用水(50mL)稀释混合物后，将其用DCM(3×50mL)萃取，有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，以获得为黄色固体的7-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：220mg，38％)。LCMS(ES)m/z＝177.24[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.18(m,2H),2.29(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),5.05(m,1H),7.46(s,1H),9.97(s,1H)。
步骤-7：向7-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.22g，1.25mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.25g，1.86mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.32g，1.25mmol)，并将反应混合物搅拌5小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化获得为白色固体的6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.35g，79％)。LCMS(ES)m/z＝357.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.07(m,2H),2.24(s,6H),2.99(m,2H),3.19(m,2H),5.14(s,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.38(m,1H),7.44-7.49(m,3H),7.56(s,1H),10.01(s,1H)。
步骤-8：将6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(100mg，0.28mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(50mg，0.42mmol)和乙酸(1滴)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(50mg，0.84mmol)，并将混合物搅拌16小时。完成后，将反应混合物浓缩并将残余物用水(10mL)稀释。用10％MeOH的DCM溶液(3×10mL)萃取含水混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：62mg，46％)。
LCMS(ES)m/z＝470.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.22-1.34(m,2H),1.48(m,3H),1.78(m,2H),1.99(m,2H),2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.83(m,1H),2.88(m,4H),3.09(m,1H),3.41(d,J＝12.8Hz,1H),3.81(d,J＝12.8Hz,1H),4.94(s,2H),6.97(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例5
(S)-1-((6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(5)
步骤-1：在室温下于氮气氛中，向4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g，33.7mmol)的1,2-二氯乙烷(500mL)溶液中缓慢加入氰基硼氢化钠(8.48g，135mmol)和ZnI2(43g，135mmol)，并将所得混合物在80℃下加热5小时。反应完成后，将反应混合物在温暖的条件下通过硅胶床过滤，并用温暖的DCM(500mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到为棕色粘稠固体的2,3-二氢-1H-茚-4-醇(产量：3.3g，75％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.99(m,2H),2.67(m,2H),2.82(m,2H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H),9.15(s,1H)。
步骤-2：在60℃下向2,3-二氢-1H-茚-4-醇(3.3g，24.6mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.2g，24.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入浓HCl(1mL)，并将混合物回流10小时。完成后，将反应混合物冷却并用水(100mL)稀释。用DCM(2×100mL)萃取含水混合物，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用0至40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g)纯化，得到为黄色液体的5-氯-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(产量：1.3g，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.99(m,2H),2.82(m,4H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),9.24(s,1H)。
步骤-3：向5-氯-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1.3g，7.7mmol)的TFA(50mL)溶液中加入六胺(940mg，9.25mmol)，并将混合物在120℃下加热2小时。完成后，将反应混合物用固体碳酸氢钠(5g)淬灭。用水(30mL)稀释后，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0至40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶)纯化，得到为黄色液体的6-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.6g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.06(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),7.69(s,1H),9.87(s,1H),10.52(bs,1H)。
步骤-4：向6-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.60g，3.06mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.63g，4.6mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向混合物中加入3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.79g，3.06mmol)并持续16小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为黄色固体的6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.70g，64％)。LCMS(ES)m/z＝377.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.08(m,2H),2.27(s,3H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),5.14(s,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.30(m,3H),7.36(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.82(s,1H),10.00(s,1H)。
步骤-5：将6-甲基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(120mg，0.30mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(60mg，0.40mmol)和乙酸(1滴)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(54mg，0.90mmol)，并将反应混合物进一步搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，并将残余物用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)萃取含水混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((6-氯-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：80mg，57％)。LCMS(ES)m/z＝490.14[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.22-1.34(m,2H),1.48(m,3H),1.75(m,2H),2.01(m,2H),2.26(s,3H),2.82-2.88(m,5H),3.08(m,1H),3.36(d,J＝13.6Hz,1H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),5.04(s,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例6
7-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(6)
步骤-1：向4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(0.50g，3.08mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.64g，4.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，加入3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.79g，3.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为粘性固体的4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(产量：1.05g，99.5％)。LCMS(ES)m/z＝343.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.13(m,2H),2.28(s,3H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),5.16(s,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.38-7.44(m,4H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),10.29(s,1H)。
步骤-2：在0℃下向4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(0.80g，2.3mmol)在乙腈(30mL)和水(2mL)中的溶液中依次加入NaH2PO4(112mg，0.9mmol)、30％过氧化氢溶液(4mL)和亚氯酸钠(0.63g，7.0mmol)。在0℃下搅拌3小时后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用DCM(3×50mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得为白色固体的4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(产量：0.80g,95％)。LCMS(ES)m/z＝357.43[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.02(m,2H),2.22(s,3H),2.87(m,4H),5.06(s,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),7.38(m,1H),7.43-7.47(m,2H),7.49-7.52(m,2H),12.77(bs,1H)。
步骤-3：向4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(0.30g，0.837mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.29g，2.09mmol)和甲基碘(0.18g，1.26mmol)。将反应混合物加热至回流4小时。反应完成后，将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并将所得粗品通过使用5％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶)纯化，获得为白色固体的4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(产量：0.30g，96％)。LCMS(ES)m/z＝373.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.04(m,2H),2.23(s,3H),2.92(m,4H),3.74(s,3H),5.03(s,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H)7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H)7.38(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H)。
步骤-4：向4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(0.20g，0.537mmol)的TFA(5mL)溶液中加入六胺(0.112g，0.805mmol)。将混合物在120℃下搅拌3小时。将混合物冷却至0℃后，加入10％H2SO4水溶液(5mL)，并在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用固体碳酸氢钠淬灭直至泡腾停止。用水(25mL)稀释混合物后，将其用DCM(3×50mL)萃取，有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用10％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为白色固体的7-甲酰基-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(产量：80mg，67.6％)。LCMS(ES)m/z＝221.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.10(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.94(s,3H),8.22(s,1H),9.96(s,1H),11.13(bs,1H)。
步骤-5：向7-甲酰基-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(0.12g，0.54mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.11g，0.82mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。向混合物中加入3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.14g，0.54mmol)。将反应混合物搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为灰白色固体的7-甲酰基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(产量：70mg，58％)。LCMS(ES)m/z＝401.14[M+H]+。
步骤-6：将7-甲酰基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(70mg，0.175mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(30mg，0.26mmol)和乙酸(1滴)在DMF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(33mg，0.525mmol)，并将反应混合物进一步搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，并将残余物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗品通过使用0-20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为粘性固体的7-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(产量：33mg，41％)。LCMS(ES)m/z＝487.21[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.88(s,3H),2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.56(m,2H),2.91(m,4H),3.14(m,2H),3.64(s,2H),3.76(s,3H),5.01(s,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),7.38(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.55(s,1H),7.77(m,1H)。
实施例7
(S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(7)
步骤-1：向3-溴-2-甲基苯酚(9.8g，52mmol)的DMF(80mL)溶液中加入1,3-二氯丙烷(11.73g，10mmol)和碳酸钾(21.5g，156mmol)。将反应混合物在80℃下于氮气氛下搅拌12小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释，用冰冷水(50mL)和盐水(30mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。所得粗品通过使用10％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，得到为黄色液体的1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(产量：10.1g,73.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：2.25-2.31(m,5H),3.77(m,2H),4.12(m,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H)。
步骤-2：向1-溴-3-(3-氯丙氧基)-2-甲基苯(10.1g，38mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中加入3,3-二氟吡咯烷(11g，76mmol)、碳酸钾(22.5g，163mmol)和碘化钠(8.5g，57mmol)，并于氮气氛下将反应混合物在80℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释，用冰冷水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到粗产物。所得粗品通过使用15％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，得到为黄色液体的1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(7.1g，56.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1.96(m,2H),2.22-2.33(m,5H),2.66(m,2H),2.75(m,2H),2.94(m,2H),4.01(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤-3：在室温下向1-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-3,3-二氟吡咯烷(2g，0.059mol)和(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.78g，71mmol)在甲苯:乙醇:水(1:1:1)(30mL)中的溶液中，加入碳酸钾(2.47g，17mmol)，并将反应混合物用氮吹扫15分钟。向该混合物中加入Pd(dppf)Cl2·DCM(0.24g，0.29mmol)，并将反应混合物用氮再吹扫10分钟，并在95℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水(100mL)稀释，并将混合物用EtOAc(2×500mL)萃取。有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到粗化合物。所得粗品通过使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，得到为灰白色固体的(3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(产量：2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.77(s,3H),1.94(s,3H),2.20-2.32(m,4H),2.62-2.68(m,4H),2.92(m,2H),4.06(m,2H),4.54(m,2H),5.09(m,1H),6.64(d,J＝7.44Hz,1H),6.94(d,J＝7.84Hz,2H),7.15-7.22(m,2H),7.39(d,J＝7.44Hz,1H)。
步骤-4：于氮气氛下在0℃下向(3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.55g，14mmol)和7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.28g，14mmol)在干燥THF(20mL)中的经搅拌的溶液中加入三苯基膦(0.96g，35mmol)和DEAD(1.15g，66mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用冰冷水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到粗产物，其通过使用30％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，得到为白色固体的7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.110g，13％)。LCMS(ES)m/z＝550.25[M+H]+。
步骤-5：将7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(100mg，0.185mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(36mg，0.27mmol)和乙酸(1滴)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(34mg，0.55mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水(10mL)稀释，并将含水混合物用10％MeOH的DCM溶液(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用10％MeOH的DCM溶液作为溶剂系统的制备型-TLC纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((3'-(3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(36,产量：50mg，44％)。LCMS：(ES)m/z＝663.31[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.76(m,2H),1.82(s,3H),1.90-2.00(m,9H),2.19(m,4H),2.50-2.72(m,7H),2.75-2.89(m,5H),2.98-3.11(m,2H),3.73(m,1H),3.80(s,3H),3.89(m,1H),4.05(m,2H),5.18(s,2H),6.63(s,1H),6.86(d,J＝7.48Hz,1H),6.96(d,J＝8.16Hz,1H),7.06(d,J＝7.36Hz,1H),7.17-7.28(m,2H),7.47(d,J＝7.52Hz,1H)。
实施例8
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(8)
步骤-1：将7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(20g，0.1122mol)在DCE(200mL)、碘化锌(107.48g，0.337mol)和氰基硼氢化钠(28.21g，0.448mol)中的混合物在75℃下加热8小时。将反应混合物过滤并将残余物用DCM(200mL)洗涤。滤液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得粗品通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为白色固体的6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(产量：17g，92％)。LCMS(ES)m/z＝165.04[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95(m,2H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),3.64(s,3H),6.14(s,1H),6.27(s,1H),9.11(s,1H)。
步骤-2：向6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇(1g，0.006mol)在10％NaOH水溶液(45mL)中的溶液中加入β-环糊精(8g，0.007mol)，并将混合物加热至60℃。向该混合物中缓慢加入氯仿(6mL，0.125mol)持续3小时。起始物料消耗完之后，将反应混合物冷却至室温，并用1N HCl溶液酸化至pH＝2。水层用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶)纯化，获得为灰白色固体的7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：200mg，17％)。LCMS(ES)m/z＝193.03[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.99(m,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.80(s,3H),6.36(s,1H),10.24(s,1H),10.45(s,1H)。
步骤-3：在0℃下向7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(600mg，3.12mmol)的DCM(100mL)溶液中缓慢加入1M BBr3的DCM(4.7mL，4.68mmol)溶液，并将溶液在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用DCM(2×100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法纯化，获得为白色固体的5,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：405mg，71％)。LCMS(ES)m/z＝177.28[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.00(m,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.177(s,1H),9.97(s,1H),10.59(s,1H),11.10(s,1H)。
步骤-4：向5,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.40g，2.247mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.37g，2.69mmol)和3-(溴甲基)-2-甲基-1,1'-联苯(0.59g，2.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g)纯化，获得为白色固体的5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.70g，87％)。LCMS(ES)m/z＝359.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.05(m,2H),2.19(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.55(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.38(m,1H),7.44-7.48(m,3H),10.05(s,1H),11.31(s,1H)。
步骤-5：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.50g，1.39mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.35g，2.5mmol)和3-(氯甲基)苯甲腈(0.41g，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：0.505g，75％)。LCMS(ES)m/z＝474.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.00(m,2H),2.21(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),5.30(s,2H),5.38(s,2H),6.92(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.33(m,3H),7.38(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(m,2H),8.01(s,1H),10.39(s,1H)。
步骤-6：将3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(100mg，0.21mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(40.8mg，0.32mmol)、氰基硼氢化钠(66.4mg，1.06mmol)和乙酸(2滴)在DMF(5mL)中的溶液在70℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物倾倒入冰冷水(10mL)中。将固体过滤并溶解在DCM中。有机溶剂经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：26mg，46％)。LCMS(ES)m/z＝587.15[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.32-1.45(m,4H),1.78(m,2H),1.97(m,2H),2.20(s,3H),2.32(m,1H),2.73(m,2H),2.81(m,1H),2.94-3.03(m,2H),3.14(m,1H),3.71(d,J＝12.4Hz,1H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),5.14(s,2H),5.23(s,2H),6.73(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.49(m,3H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H)。
实施例9
(S)-1-((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.40g，1.117mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.46g，3.38mmol)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶(0.325g，2.25mmol)，并在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用DCM作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.201g，38％)。LCMS(ES)m/z＝468.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.99-2.00(m,2H),2.22(s,3H),2.71(m,2H),3.13(m,2H),5.32(s,2H),5.40(s,2H),6.95(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.62(s,1H),10.35(s,1H)。
步骤-2：向5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(50mg，0.11mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(52mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(19mg，0.32mmol)和乙酸(2滴)，并将混合物在室温下搅拌8小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：30mg，48％)。LCMS(ES)m/z＝581.47[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.32-1.45(m,4H),1.75(m,2H),1.97(m,2H),2.32(m,3H),2.49(m,1H),2.74(m,2H),2.81-3.05(m,3H),3.14(m,1H),3.68(d,J＝12.8Hz,1H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),5.16(s,2H),5.26(m,2H),6.78(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.47(m,3H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.61(s,1H)。
实施例10
N-(2-(((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺通过遵循类似于实施例9的流程制备
LCMS(ES)m/z＝554.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.75(s,3H),1.97-2.01(m,2H),2.20(m,3H),2.61(m,2H),2.76(m,2H),2.89(m,2H),3.13(m,2H),3.71(s,2H),5.16(s,2H),5.26(m,2H),6.77(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.47(m,3H),7.80(bs,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.59(s,1H)。
实施例11
(S)-5-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸的合成
步骤-1：在0℃下向(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(1.0g，3.6mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中滴加4M HCl的1,4-二氧六环(15mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，获得为灰白色固体的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸盐酸盐(700mg，粗品)。LCMS(ES)m/z＝142.28[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.64(m,4H),1.97-2.02(m,1H),2.22(m,1H),3.12(m,2H),4.44(m,1H),8.91(bs,1H),10.24(bs,1H)。
步骤-2：将5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(200mg，0.42mmol)、(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸盐酸盐(89mg，0.50mmol)和乙酸(2滴)在MeOH(2.5mL)和DMF(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(39mg，0.63mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×15mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-5-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(产量：90mg，45％)。LCMS(ES)m/z＝498.43[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.46(m,1H),0.58-0.64(m 3H),1.81-1.99(m,1H),1.99-2.04(m,2H),2.22(s,3H),2.36(m,1H),2.75(m,2H),2.86-3.06(m,4H),3.85(m,1H),3.86(s,3H),4.15(m,2H),5.21(s,2H),6.72(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.50(m,3H)。
实施例12
(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向三氟乙醇(500mg，5.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(1.5g，15mmol)并冷却至0℃。向该混合物中，加入对甲苯磺酰氯(1.2g，6.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并分离各层。将水层进一步用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为油状物的2,2,2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(产量：405mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.44(s,3H),4.86(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H)。
步骤-2：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.40g，1.12mmol)和2,2,2-三氟乙基4-甲基苯磺酸酯(0.34g，1.34mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.28g，2.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：102mg，21％)。LCMS(ES)m/z＝441.57[M+H]+。
步骤-3：将7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(100mg，0.23mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(87mg，0.68mmol)、氰基硼氢化钠(42.2mg，0.68mmol)和乙酸(2滴)在MeOH(2mL)和DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×25mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释，并用DM水(4mL)洗涤。浓缩有机层，并使用方法-A通过反相HPLC纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：20mg，16％)。LCMS(ES)m/z＝554.47[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.47(m,1H),1.60(m,3H),1.73(m,1H),2.03(m,3H),2.21(s,3H),2.79(m,2H),2.83(bs,1H),3.11(m,3H),3.85(bs,1H),3.95-4.02(m,2H),4.84(m,2H),5.20(s,2H),6.86(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.47(m,3H)。
实施例13
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤-5：向3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(135mg，0.29mmol)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基乙酰胺(100mg，0.86mmol)在MeOH和DMF的1:1混合物(5mL)中的溶液中加入乙酸(2滴)并搅拌15分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(53mg，0.86mmol)，并在室温下继续搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(产量：46mg，28％)。LCMS(ES)m/z＝574.54[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.72(s,3H),1.97(m,2H),2.09(s,3H),2.20(s,3H),2.36(m,2H),2.74(m,2H),2.88(m,2H),3.13(m,2H),3.40(s,2H),5.13(s,2H),5.20(s,2H),6.72(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(m,1H),7.33(m,2H),7.37(m,1H),7.44-7.49(m,3H),7.59-7.61(m,2H),7.81(t,J＝8.8Hz,2H),7.95(s,1H)。
实施例14
N-(2-(((5-(1-(3-氰基苯基)乙氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的合成
步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.250g，0.68mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.192g，1.39mmol)和3-(1-溴乙基)苯甲腈(0.22g，1.04mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(1-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)苯甲腈(产量：0.275g，80％)。LCMS(ES)m/z＝488.34[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.97(m,2H),2.18(s,3H),2.65(m,2H),3.08(m,2H),5.10(d,J＝12.4Hz,1H),5.26(d,J＝12.4Hz,1H),5.86(m,1H),6.73(s,1H),7.27(m,2H),7.30-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,2H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),10.45(s,1H)。
步骤-2：向3-(1-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)苯甲腈(150mg，0.31mmol)、N N-(2-氨基乙基)乙酰胺(47mg，0.46mmol)在MeOH和DMF(5mL)的1:1混合物中的溶液中加入乙酸(5滴)并搅拌15分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(38mg，0.62mmol)，并在室温下继续搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-(2-(((5-(1-(3-氰基苯基)乙氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产量：55mg，31％)。LCMS(ES)m/z＝574.51[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.78(s,3H),1.94-1.97(m,2H),2.15(s,3H),2.61(m,2H),2.67-2.75(m,2H),2.86(m,2H),3.16(m,2H),3.69(bs,2H),4.89(d,J＝12.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),5.60(m,1H),6.46(s,1H),7.15-7.22(m,2H),7.25-7.31(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(bs,1H),7.94(s,1H)。
实施例15
N-(1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺的合成
步骤-1：将3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(150mg，0.40mmol)、N-(哌啶-3-基)乙酰胺(170mg，1.20mmol)在三乙胺(82mg)和乙酸(5滴)中的溶液搅拌1小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(74.6mg，1.20mmol)，并在室温下继续搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-(1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺(产量：23mg，9.5％)。LCMS(ES)m/z＝600.55[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.10(m,1H),1.39(m,1H),1.58-1.74(m,6H),1.83-1.99(m,3H),2.21(s,3H),2.61.2.76(m,4H),2.88(m,2H),3.39(m,2H),3.60(m,1H),5.13(s,2H),5.20(s,2H),6.72(s,1H),7.20(d,J＝7.52Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.37(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.63(m,2H),7.80(d,J＝7.36Hz,1H),7.86(d,J＝7.52Hz,1H),7.97(s,1H)。
按照上述流程制备以下化合物
表2
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实施例46:
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.20g，0.55mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.30g，2.23mmol)和5-(氯甲基)烟酸腈(5，0.25g，1.67mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，以获得为白色固体的5-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(产量：0.07g，26％)。LCMS(ES)m/z＝475.47[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.97-2.00(m,2H),2.21(s,3H),2.71(m,2H),3.13(m,2H),5.32(s,2H),5.42(s,2H),6.92(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.40(m,3H),7.44-7.48(m,3H),8.52(s,1H),9.01(s,2H),10.37(s,1H)。
步骤-6：5-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(100mg，0.21mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(40.8mg，0.32mmol)、氰基硼氢化钠(66.4mg，1.06mmol)和乙酸(2滴)的DMF(5mL)溶液，将该反应混合物在70℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并通过过滤收集白色固体。将白色固体的DCM溶液(20mL)经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法-B通过反相HPLC将产物进一步纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：26mg，46％)。LCMS(ES)m/z＝588.38[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.32-1.45(m,4H),1.75(m,2H),1.97(m,2H),2.21(s,3H),2.32(m,1H),2.76(m,2H),2.81-3.03(m,3H),3.11(m,1H),3.68(d,J＝12.28Hz,1H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),5.14(s,2H),5.28(m,2H),6.77(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.39(m,1H),7.44-7.47(m,3H),8.48(s,1H),9.01(m,1H)。
按照类似上述流程制备以下化合物
表3
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实施例53:
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)乙酰胺的合成
步骤-1：向N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(1，0.3g，0.523mmol)在DMF(8mL)中的经搅拌的溶液中，加入甲醛(64.4mg，2.14mmol)和甲酸(98mg，2.14mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(133mg，2.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用10％DCM的MeOH溶液(3×25mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，然后从THF和戊烷中重结晶，获得为白色固体的N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产量：68mg，21％)。LCMS(ES)m/z＝574.60[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.72(s,3H),1.95-1.99(m,2H),2.09(s,3H),2.21(s,3H),2.36(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),3.12(m,2H),3.40(s,2H),5.13(s,2H),5.21(s,2H),6.73(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.31(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.59-7.63(m,2H),7.81(t,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H)。
实施例54:
N-(2-(((5-((4-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的合成
步骤-1：4-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈的制备
向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(1，0.30g，0.83mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.34g，2.4mmol)和4-(氯甲基)苯甲腈(0.16g，0.83mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：0.35g，89.27％)。
LCMS(ES)m/z＝474.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.00(m,2H),2.21(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),5.30(s,2H),5.38(s,2H),6.92(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.33(m,3H),7.38(m,1H),7.44-7.48(m,3H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(m,2H),8.01(s,1H),10.39(s,1H)。
步骤-2：N-(2-(((5-((4-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
将4-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(150mg，0.31mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(32mg，0.31mmol)和乙酸(2滴)在DMF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(60mg，0.93mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并通过过滤收集白色固体。将白色固体的DCM溶液(20mL)经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-(2-(((5-((4-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产量：90mg，52％)。LCMS(ES)m/z＝560.49[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.77(s,3H),1.99(m,2H),2.20(s,3H),2.74-2.78(m,4H),2.90(m,2H),3.21(m,2H),3.85(bs,2H),5.14(m,2H),5.29(s,2H),6.74(s,1H),7.20(d,J＝7.48Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.08Hz,2H),7.36-7.48(m,4H),7.70(d,J＝5.92Hz,2H),7.87(d,J＝8.16Hz,2H),7.92(bs,1H)。
实施例55:
(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(918mg，4.7mmol)和3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(1.0g，4.7mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中，加入三苯基膦(3g，0.035mol)，并将混合物冷却至0℃。向该混合物中，加入DEAD(266mg，0.014mol)，并将混合物搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(产量：450mg，24.5％)。LCMS(ES)m/z＝384.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95-2.01(m,2H),2.71(m,2H),3.11(m,2H),4.04(s,3H),5.50(s,2H),6.79(s,1H),7.48-7.65(m,6H),7.78-7.84(m,2H),10.30(s,1H)。
步骤-2：向3-(((7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(60mg，0.156mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(26mg，0.20mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入乙酸(3滴)，并将反应混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(29mg，0.47mmol)，并在70℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用冰冷水(10mL)稀释，并通过过滤收集所得固体。将固体进一步溶解在DCM(30mL)中，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：15mg，19％)。LCMS(ES)m/z＝497.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.48(m,4H),1.77(m,2H),1.95-2.01(m,2H),2.73(m,2H),2.83(m,1H),2.92(m,1H),3.07(m,2H),3.14(m,1H),3.74(m,1H),3.79(s,3H),3.88(m,1H),5.36(s,2H),6.65(s,1H),7.48-7.62(m,6H),7.77(t,J＝7.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H)。
按照类似上述流程制备以下化合物
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实施例-64:
N-(2-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺的合成
步骤-1：3-(((7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(250mg，0.65mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(115mg，1.30mmol)和乙酸(2滴)在DMF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(40mg，0.130mmol)并搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用DCM(3×50mL)萃取，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((6-甲氧基-7-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(产量：100mg，33％)。LCMS(ES)m/z＝456.30[M+H]+。
步骤-2：向3-(((6-甲氧基-7-((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(80mg，0.176mmol)、AcOH(5滴)在DMF(5mL)中的溶液中加入HOBt(35mg，0.26mmol)、EDC.HCl(50mg，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(68mg，0.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-(2-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(产量：12mg)。LCMS(ES)m/z＝498.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.90-2.14(m,8H),2.48(m,2H),2.58(m,1H),2.77-2.86(m,6H),3.32-3.37(bs,3H),3.76(s,3H),3.78(m,1H),5.35(s,2H),6.68(s,1H),7.50-7.61(m,6H),7.75-7.84(m,3H)。
实施例-65:
5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸的合成
步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.40g，1.12mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.46g，3.38mmol)和5-溴戊酸甲酯(0.217g，1.22mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的5-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(产量：0.310g，58％)。LCMS(ES)m/z＝473.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.71-1.81(m,4H),1.99-2.00(m,2H),2.22(s,3H),2.41(m,2H),2.69(m,2H),3.13(m,2H),3.58(s,3H),4.16(m,2H),5.32(s,2H),6.78(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),7.44-7.50(m,3H),10.35(s,1H)。
步骤-2：向5-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(150mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(32.7mg，0.48mmol)和乙酸(3滴)，并将反应混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(57mg，0.935mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(产量：80mg，45％)。LCMS(ES)m/z＝559.55[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.70-1.76(m,4H),1.78(s,3H),1.99-2.00(m,2H),2.33(s,3H),2.39(m,2H),2.57(m,2H),2.75(m,2H),2.88(m,2H),3.18(m,2H),3.59(s,3H),3.72(m,2H),4.01(m,2H),5.18(s,2H),6.70(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H),7.86(bs,1H)。
步骤-3：向5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(70mg，0.125mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的经搅拌的溶液中加入氢氧化锂(10.5mg，0.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释，并用1N HCl酸化。用EtOAc(3×20mL)萃取该含水混合物，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用10％MeOH在DCM中的氨化溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸(产量：20mg，29％)。LCMS(ES)m/z＝545.46[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.67-1.74(m,4H),1.76(s,3H),1.95-1.98(m,2H),2.21(s,3H),2.28(m,2H),2.55(m,2H),2.74(m,2H),2.85(m,2H),3.12(m,2H),3.60(s,2H),3.98(m,2H),5.15(s,2H),6.61(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.39(m,4H),7.44-7.48(m,3H),7.83(bs,1H)。
实施例-66:
5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酰胺的合成
步骤-1：于-60℃在钢制反应釜(steel bomb)中，向5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(60mg，0.107mmol)在MeOH(10mL)中的经搅拌的溶液中吹扫氨气10分钟，在将钢制反应釜密封后将混合物在60℃下加热并搅拌16小时。完成后，通过冲洗氮气去除过量的氨并浓缩反应混合物。粗品通过使用10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酰胺(产量：30mg，51％)。LCMS(ES)m/z＝544.42[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.67-1.74(m,4H),1.76(s,3H),1.95-1.98(m,2H),2.21(s,3H),2.45(m,2H),2.56(m,2H),2.75(m,2H),2.86(m,2H),3.12(m,2H),3.63(s,2H),3.98(m,2H),5.16(s,2H),6.62(s,1H),6.74(bs,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.39(m,5H),7.44-7.48(m,3H),7.80(bs,1H)。
实施例-67:
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向5-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(340mg，0.71mmol)在MeOH(4mL)和DMF(4mL)中的溶液中加入(S)-哌啶-2-甲酸(102mg，0.79mmol)和乙酸(3滴)，并搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(134mg，2.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为浅黄色固体的(S)-1-((5-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：245mg，59％)。LCMS(ES)m/z＝584.63[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.45(m,4H),1.74(m,7H),1.96-2.00(m,2H),2.21(s,3H),2.39(m,2H),2.75(m,2H),2.80(m,1H),2.95(m,1H),3.05(m,1H),3.11(m,1H),3.59(s,3H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(d,J＝12.0Hz,1H),4.00(m,2H),5.20(s,2H),6.64(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.44-7.49(m,3H)。
步骤-2：向(S)-1-((5-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(70mg，0.11mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的经搅拌的溶液中加入氢氧化锂(10.5mg，0.23mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用1N HCl酸化。用EtOAc(3×20mL)萃取含水混合物，将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用10％MeOH在DCM中的氨化溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：38mg，61％)。LCMS(ES)m/z＝572.39[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.38-1.49(m,4H),1.74(m,6H),1.95-1.98(m,2H),2.21(s,3H),2.26(m,2H),2.73(m,2H),2.81(m,1H),3.03(m,2H),3.12(m,2H),3.84(s,2H),3.98(m,2H),5.16(s,2H),6.63(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.39(m,4H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例-68:
(S)-1-((5-((5-氨基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：于-35℃在钢制反应釜中向(S)-1-((5-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(103mg，0.18mmol)在MeOH(10mL)中的经搅拌的溶液中吹扫氨气5分钟。在将钢制反应釜密封后，将混合物在55℃下加热并搅拌36小时。完成后，通过冲洗氮气去除过量的氨并浓缩反应混合物。粗品通过使用8％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为灰白色固体的(S)-1-((5-((5-氨基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：60mg，60％)。LCMS(ES)m/z＝571.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.43-1.74(m,5H),1.74(m,4H),1.95-1.98(m,3H),2.11-2.13(m,2H),2.21(s,3H),2.73(m,2H),2.83(m,1H),3.05(m,2H),3.50(m,2H),3.96-4.03(m,4H),5.19(s,2H),6.67(s,1H),6.75(bs,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.39(m,5H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例-69:
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向5,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.34g，1.92mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.31g，2.30mmol)和3-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(0.50g，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为黄色固体的3-(((7-甲酰基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(产量：0.50g，71％)。LCMS(ES)m/z＝370.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.04(m,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝7.6Hz,2H),5.41(s,2H),6.53(s,1H),7.51-7.63(m,6H),7.75(m,1H),7.83(m,1H),10.08(s,1H),11.22(s,1H)。
步骤-2：向3-(((7-甲酰基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(0.75g，2.03mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(0.82g，6.09mmol)和5-(氯甲基)烟酸腈(0.92g，6.09mmol)，并在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用冰冷水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为灰白色固体的5-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(产量：0.55g，57％)。LCMS(ES)m/z＝486.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.99-2.02(m,2H),2.73(m,2H),3.14(m,2H),5.42(s,2H),5.49(s,2H),6.94(s,1H),7.51-7.64(m,6H),7.74(m,1H),7.82(m,1H),8.51(s,1H),9.01(d,J＝5.2Hz,2H),10.38(s,1H)。
步骤-3：向5-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(180mg，0.37mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(40mg，0.33mmol)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入乙酸(2滴)，并将混合物搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(68mg，1.11mmol)并在室温下继续搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用5％MeOH的DCM溶液(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：30mg，14％)。LCMS(ES)m/z＝599.55[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.33-1.46(m,4H),1.74(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.30(m,1H),2.81(m,2H),2.82-3.08(m,4H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.86(d,J＝12.4Hz,1H),5.28(s,2H),5.33(m,2H),6.76(s,1H),7.50-7.61(m,6H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.98(s,1H),9.00(s,1H)。
按照类似上述流程制备以下化合物
表4:
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实施例-74:
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的合成
步骤-1：向4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(160mg，0.24mmol)在THF(6mL)和水(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(83mg，1.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取。使用3N HCl溶液将水层酸化至pH 4，并将反应混合物用10％MeOH的DCM溶液(2x100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(产量：50mg，32％)。LCMS(ES)m/z＝627.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.73(m,12H),2.00(m,2H),2.20(s,3H),2.77(m,2H),3.02(m,2H),3.86(m,2H),5.20-5.22(m,4H),6.82(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.32(m,3H),7.39(m,1H),7.43-7.47(m,3H),7.66(t,J＝8.56Hz,1H),7.87(m,2H),8.02(s,1H),8.43(bs,1H),12.14(bs,1H)。
实施例-75:
(S)-1-((5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.50g，1.5mmol)和3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)-1,1'-联苯(0.29g，1.5mmol)在ACN(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.31g，2.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为灰白色固体的5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.3g，47％)。LCMS(ES)m/z＝427.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.98-2.04(m,2H),2.70(m,2H),3.12(m,2H),3.91(s,3H),5.47(s,2H),6.69(s,1H),7.30(d,J＝6.0Hz,2H),7.37-7.46(m,4H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),10.31(s,1H)。
步骤-2：向5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.10g，0.23mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(27mg，0.21mmol)在DMF(1mL)和MeOH(1mL)中的经搅拌的溶液中加入乙酸(2滴)，并继续搅拌混合物1小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(40mg，0.69mmol)，在室温下继续搅拌16小时，并将混合物在50℃加热5小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用10％MeOH的DCM溶液(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：30mg，25％)。LCMS(ES)m/z＝540.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.33-1.46(m,4H),1.77(m,2H),1.97-2.00(m,2H),2.42(m,1H),2.76(m,2H),2.84(m,1H),2.91(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.14(m,1H),3.73-3.76(m,4H),3.88(d,J＝12.4Hz,1H),5.34(s,2H),6.54(s,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.46(m,3H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H)。
按照类似上述流程制备以下化合物
实施例76
(2S,4R)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸。
LCMS(ES)m/z＝542.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95-1.99(m,3H),2.09(m,1H),2.26-2.79(m,3H),2.86-3.02(m,2H),3.25(m,1H),3.66(m,1H),3.81(s,3H),4.05-4.12(m,2H),4.23(bs,1H),5.26(bs,1H),5.36(s,2H),6.59(s,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.46(m,3H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H)。
实施例-77:
(2S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：在0℃下向1-甲基-3-羟基甲基哌啶(2g，15.5mmol)在DCM(30mL)中的经搅拌的溶液中加入三乙胺(4.9g，46mmol)和对甲苯磺酰氯(4.41g，23.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的(1-甲基哌啶-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(产量：2.50g，58％)。LCMS(ES)m/z＝284.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.87-0.95(m,1H),1.33-1.50(m,4H),1.63(m,1H),1.80-1.85(m,2H),2.06(s,3H),2.42(s,3H),2.46-2.52(m,1H),3.90(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H)。7.78(d,J＝8.0Hz,2H)。
步骤-2：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(200mg，0.558mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(231mg，1.67mmol)和(1-甲基哌啶-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(238mg，0.84mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用冰冷水(15mL)稀释，并用5％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，以获得为白色固体的7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.15g，57％)。LCMS(ES)m/z＝470.54[M+H]+；
步骤-3：向7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(150mg，0.319mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(123mg，0.96mmol)在DMF(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中加入乙酸(3滴)，并将混合物搅拌1小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(60mg，0.96mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用10％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为白色固体的(2S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：18mg，9.6％)。LCMS(ES)m/z＝583.57[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.47(m,5H),1.64(m,4H),1.74(m,2H),1.98-2.04(m,4H),2.21(s,6H),2.74(m,2H),2.82(m,3H),2.98-3.04(m,3H),3.15(m,1H),3.72(d,J＝12.4Hz,1H),3.89(m,3H),5.17(s,2H),6.61(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.48(m,3H)。
实施例-78:
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向3-(((7-甲酰基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(0.25g，0.697mmol)的ACN(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.280g，2.03mmol)和5-溴戊酸甲酯(0.396g，2.03mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的5-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(产量：0.150g，45％)。LCMS(ES)m/z＝484.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.69-1.80(m,4H),1.95-2.02(m,2H),2.40(m,2H),2.69(m,2H),3.13(m,2H),3.58(s,3H),4.16(m,2H),5.48(s,2H),6.78(s,1H),7.49-7.58(m,6H),7.75(m,1H),7.83(m,1H),10.33(s,1H)。
步骤-2：向5-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸甲酯(220mg，0.46mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(176mg，1.366mmol)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入乙酸(6滴)，搅拌30分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(86mg，1.366mmol)并在室温下继续搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：80mg，29％)。LCMS(ES)m/z＝597.68[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.33-1.46(m,4H),1.69-1.80(m,5H),1.95-2.02(m,2H),2.45(m,2H),2.78(m,2H),2.82-3.08(m,4H),3.12(m,2H),3.58(s,3H),3.71(d,J＝12.4Hz,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(m,2H),5.34(m,2H),6.62(s,1H),7.50-7.62(m,6H),7.75(m,1H),7.83(m,1H)。
步骤-3：向(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-甲氧基-5-氧代戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(70mg，0.117mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的经搅拌的溶液中加入氢氧化锂(9.8mg，0.23mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用1N HCl酸化。用EtOAc(3×20mL)萃取含水混合物，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用0-15％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：15mg，22％)。LCMS(ES)m/z＝583.48[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.38-1.49(m,4H),1.76(m,6H),1.95-1.98(m,2H),2.29(m,2H),2.73(m,2H),2.81(m,1H),3.03(m,3H),3.15(m,1H),3.78(d,J＝12.4Hz,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,1H),3.99(m,2H),5.35(s,2H),6.63(s,1H),7.50-7.62(m,6H),7.75(m,1H),7.83(m,1H)。
实施例-79:
N-(2-(((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的合成
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步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.50g，1.39mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.288g，2.08mmol)和5-溴戊烷腈(0.25g，1.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的5-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊烷腈(产量：0.425g，69％)。LCMS(ES)m/z＝440.51[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.74-1.80(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.21(s,3H),2.59(m,2H),2.69(m,2H),3.11(m,2H),4.20(m,2H),5.31(s,2H),6.79(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H),10.34(s,1H)。
步骤-2：向5-((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊烷腈(150mg，0.35mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(45mg，0.44mmol)和乙酸(2滴)，并搅拌10分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(32mg，0.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法-E通过反相HPLC将所得产物进一步纯化，获得为粘性液体的N-(2-(((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产量：40mg)。LCMS(ES)m/z＝526.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.78-1.82(m,5H),1.84(m,2H),1.97-1.99(m,2H),2.21(s,3H),2.50(m,2H),2.59(m,2H),2.73(m,2H),2.86(m,2H),3.11(m,2H),3.60(m,2H),4.02(m,2H),5.15(s,2H),6.63(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H),7.76(bs,1H)。
按照上述流程制备以下化合物
实施例80
(S)-1-((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酰胺，LCMS(ES)m/z＝552.52[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.47(m,1H),1.58(m,2H),1.72-1.79(m,6H),1.93-1.97(m,3H),2.21(s,3H),2.59(m,3H),2.66-2.83(m,5H),2.94-3.02(m,1H),3.15(d,J＝12.0Hz,1H),3.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.02(m,2H),5.15(s,2H),6.62(s,1H),7.06(bd,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例81
(2S,4R)-1-((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，LCMS(ES)m/z＝551.51[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.78-1.81(m,2H),1.84-1.90(m,2H),1.96-2.05(m,3H),2.13(m,1H),2.22(s,3H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.81(m,3H),2.88-2.98(m,2H),3.27(m,1H),3.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.18(m,4H),4.25(m,1H),5.19(s,2H),5.29(bs,1H),6.70(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例-82:
(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-羧基环丙基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向5-羟基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.20g，0.55mmol)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾(0.227g，1.6mmol)和(1R,2S)-2-((对甲苯磺酰基氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(0.321g，1.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(6mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为黄色固体的(1R,2S)-2-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(产量：0.330g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.85(m,1H),1.07(m,1H),1.66(m,1H),1.74-1.80(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.21(s,3H),2.71(m,2H),3.10(m,1H),3.53(s,3H),5.31(s,2H),6.78(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H),10.24(s,1H)。
步骤-2：向(1R,2S)-2-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸甲酯(150mg，0.32mmol)在DMF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入(S)-哌啶-2-甲酸(61mg，0.48mmol)和乙酸(2滴)，并将混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(60mg，0.95mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗品通过使用0-12％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为灰白色固体的(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：180mg)。LCMS(ES)m/z＝584.59[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.95(m,1H),1.03(m,1H),1.39(m,1H),1.43-1.54(m,5H),1.78-1.90(m,4H),1.97-1.99(m,2H),2.21(s,3H),2.72(m,2H),2.84(m,2H),3.03(m,2H),3.51(s,3H),3.79(m,1H),3.92(m,1H),4.34(m,1H),5.16(s,2H),6.59(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H)。
步骤-3：向(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(100mg，0.17mmol)在THF(3mL)和水(1.5mL)中的经搅拌的溶液中加入氢氧化锂(14mg，0.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释，并用1N HCl(pH 5-6)酸化。用10％MeOH的DCM溶液(3×10mL)萃取含水混合物，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用0-30％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化。所得产物通过反相柱色谱法进一步纯化，获得为灰白色固体的(S)-1-((5-(((1S,2R)-2-羧基环丙基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：45mg，46％)。LCMS(ES)m/z＝570.57[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.95(m,1H),1.07(m,1H),1.39(m,1H),1.43-1.54(m,3H),1.78-1.90(m,4H),1.97-1.99(m,2H),2.21(s,3H),2.72(m,2H),2.84(m,2H),3.03(m,3H),3.79(m,1H),3.97(m,2H),4.39(s,1H),5.17(s,2H),6.65(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.40(m,4H),7.44-7.48(m,3H)。
按照上述流程制备以下化合物
实施例83
(1R,2S)-2-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸,LCMS(ES)m/z＝543.54[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.95(m,2H),1.67(m,2H),1.78(s,3H),1.97-2.00(m,2H),2.20(s,3H),2.73(m,2H),2.88(m,4H),3.26-3.32(m,2H),3.73(m,1H),3.89(m,1H),3.95(d,J＝12.8Hz,1H),4.56(m,1H),5.18(s,2H),6.69(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.39(m,4H),7.44-7.49(m,3H),8.64(bs,1H)。
实施例-84
(S)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：将6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(5g，0.023mol)、(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(8.6g，0.034mol)、碳酸钾(9.5g.0.069mol)、甲苯(50mL)、水(50mL)和EtOH(50mL)的混合物用氮气脱气15分钟。向该混合物中加入PdCl2(dppf)DCM(0.93g，1.15mmol)，并用氮气再脱气5分钟。将容器密封后，将混合物在90℃下加热8小时。完成后，将反应用水(300mL)稀释，并用EtOAc(3×300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化获得为黄色粘性液体(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(产量：5.8g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.11(s,3H),4.27(s,4H),4.51(m,2H),5.10(m,1H),6.69-6.74(m,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H)。
步骤-2：在0℃下向7-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(500mg，2.6mmol)和(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苯基)甲醇(866mg，3.3mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.7g，6.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。向该混合物中加入DEAD(1.355g，7.8mmol)，并将混合物搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：350mg，27％)。LCMS(ES)m/z＝431.43[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95-2.01(m,2H),2.23(s,3H),2.71(m,2H),3.11(m,2H),3.94(s,3H),4.28(s,4H),5.31(s,2H),6.73-6.79(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),10.30(s,1H)。
步骤-3：向7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(100mg，0.23mmol)和(S)-哌啶-2-甲酸(36mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入乙酸(3滴)并搅拌10分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(43mg，0.69mmol)，并将混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用冰冷水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×)萃取，将固体进一步溶解在DCM(30mL)中，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法B通过反相制备型HPLC将产物进一步纯化，获得为白色固体的(S)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：35mg，28％)。LCMS(ES)m/z＝544.39[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.38(m,1H),1.48(m,3H),1.76(m,2H),1.95-1.98(m,2H),2.22(s,3H),2.42(m,1H),2.73(m,2H),2.82-2.90(m,2H),3.00-3.08(m,2H),3.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.87(d,J＝12.4Hz,1H),4.28(s,4H),5.16(s,2H),6.64(s,1H),6.74-6.78(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H)。
按照上述流程制备以下化合物
实施例85
(2S,4R)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，LCMS(ES)m/z＝546.31[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95-1.99(m,3H),2.09(m,1H),2.23(s,3H),2.73-2.77(m,3H),2.86-2.96(m,2H),3.27(m,1H),3.67(m,1H),3.85(s,3H),4.09(m,2H),4.24(m,1H),4.28(s,4H),5.18(s,2H),5.27(bs,1H),6.70(s,1H),6.74-6.78(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H)。
实施例-86:
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺的合成
步骤-1：将(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(2g，9.95mmol)、邻甲苯基硼酸(4.06g，29.84mmol)、碳酸钠(12.4g.0.117mol)、甲苯(27mL)、水(9mL)和MeOH(9mL)的混合物用氮气脱气15分钟。向该混合物中，加入Pd(PPh3)4(1.1g，0.99mmol)，并用氮气再脱气5分钟。将容器密封后，将混合物在90℃下加热16小时。完成后，将反应用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液的柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化，获得为无色液体的(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(产量：2.05g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.90(s,3H),1.97(s,3H),4.54(m,2H),5.12(m,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.19-7.28(m,4H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H)。
步骤-2：在0℃下向(2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(1.7g，8.01mmol)的DCM(5mL)溶液中加入PBr3(2.38g，8.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，粗品通过使用0-10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为无色粘性液体的3-(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(产量：1.7g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.97(s,3H),2.04(s,3H),4.79(s,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.33(m,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H)。
步骤-3：向5,7-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.31g，1.7mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.28g，2.01mmol)和3-(溴甲基)-2,2'-二甲基-1,1'-联苯(0.47g，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为浅黄色固体的7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(产量：0.61g，94％)。LCMS(ES)m/z＝373.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.97(s,3H),2.02(m,2H),2.04(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.55(s,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.33(m,4H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),10.35(s,1H),11.31(s,1H)。
步骤-4：向7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(0.56g，1.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.416g，3.0mmol)和3-(氯甲基)苯甲腈(0.29g，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为浅黄色固体的3-(((7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：0.705g，96％)。LCMS(ES)m/z＝488.41[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.00(m,2H),2.02(s,3H),2.21(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(m,2H),5.12(s,2H),5.20(s,2H),6.72(s,1H),7.05-7.07(m,2H),7.23-7.32(m,4H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(m,2H),7.96(s,1H),10.37(s,1H)。
步骤-5：向3-(((7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(150mg，0.30mmol)在DMF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(31mg，0.30mmol)和乙酸(2滴)，并将混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(56mg，0.90mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(15mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法-A通过反相HPLC将所得产物进一步纯化，获得为白色固体的N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(产量：100mg，21％)。LCMS(ES)m/z＝574.52[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.74(s,3H),1.96-2.00(m,8H),2.53(m,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.13(m,2H),3.64(s,2H),5.12(s,2H),5.20(s,2H),6.71(s,1H),7.05-7.07(m,2H),7.23-7.32(m,4H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(m,1H),7.80-7.82(m,2H),7.94(s,1H)，
按照上述流程制备以下化合物
实施例87
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((4'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺，LCMS(ES)m/z＝578.44[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.79(s,3H),1.96-2.01(m,2H),2.18(s,3H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.90-2.97(m,4H),3.27(m,2H),4.00(s,2H),5.17(s,2H),5.28(s,2H),6.79(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.37(m,5H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),8.00(bs,1H),8.07(bs,1H)，
实施例-88:
(S)-1-((5-((3-氨基甲酰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
向(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(90mg，0.15mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入水(5mL)、1,4-二氧六环(3mL)和氢氧化钠(10mg)，并将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。将有机层浓缩，粗品通过使用0-15％MeOH的DCM溶液的快速色谱法纯化(硅胶，4g柱)，获得为白色固体的(S)-1-((5-((3-氨基甲酰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：40mg，44％)。LCMS(ES)m/z＝605.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.33-1.48(m,4H),1.79(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.21(s,3H),2.74(m,2H),2.83(m,1H),2.96-3.02(m,3H),3.17(m,1H),3.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(d,J＝12.8Hz,1H),5.15(s,2H),5.23(s,2H),6.79(bs,1H),7.19(m,1H),7.25-7.33(m,4H),7.39(m,1H),7.44-7.48(m,4H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.31(bs,1H)。
实施例-89:
3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈的合成
步骤-1：在0℃下向3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(60mg，0.126mmol)在MeOH(2mL)、THF(2mL)中的溶液中缓慢加入硼氢化钠(12mg，0.40mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应用水(10mL)淬灭，并用DCM(2×100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法纯化，获得为白色固体的3-(((4-(羟基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：50mg，83％)。LCMS(ES)m/z＝476[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.94-2.02(m,2H),2.19(s,3H),2.74(m,2H),2.91(m,2H),4.45(m,2H),4.54(m,1H),5.13(s,2H),5.20(s,2H),6.69(s,1H),7.32(d,J＝7.28Hz,1H)7.35-7.47(m,4H),7.60(m,1H),7.81(m,2H),7.95(s,1H)。
步骤-2：向3-(((4-(羟基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(250mg，0.526mmol)和邻苯二甲酰亚胺(229mg，1.31mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(345mg，1.31mmol)，并将混合物冷却至0℃。向该混合物中加入DIAD(266mg，1.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法纯化，获得为白色固体的3-(((4-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：300mg，94％)。LCMS(ES)m/z＝605.31[M+H]+
步骤-3：在室温下向3-(((4-((1,3-二氧异吲哚啉-2-基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(300mg，0.495mmol)的EtOH(15mL)溶液中缓慢加入水合肼溶液(2mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应用水(10mL)淬灭，并用DCM(2×100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法纯化，获得为白色固体的3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：35mg，15％)。LCMS(ES)m/z＝475.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.98(m,2H),2.19(s,3H),2.74(m,2H),2.89(m,2H),3.62(s,2H),5.12(s,2H),5.21(s,2H),6.69(s,1H),7.17(d,J＝7.24Hz,1H),7.25(m,1H),7.32(d,J＝7.04Hz,1H),7.37-7.47(m,4H),7.59(m,1H),7.78-7.86(m,2H),7.91(m,1H)。
实施例-90:
N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺的合成
步骤-1：将3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(40mg，0.084mmol)、三乙胺(12.7mg，0.21mmmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃。向该混合物中加入乙酰氯(16mg，0.021mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水(10mL)稀释，并将含水混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(产量：32mg，73％)。LCMS(ES)m/z＝517.34[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.79(s,3H),1.98(m,2H),2.19(s,3H),2.74(m,2H),2.87(m,2H),4.21(m,2H),5.12(s,2H),5.21(s,2H),6.72(s,1H),7.19(d,J＝7.08Hz,1H),7.25(m,1H),7.32(d,J＝7.04Hz,2H),7.40-7.47(m,4H),7.59(m,1H),7.78-7.82(m,3H),7.91(s,1H)。
实施例-91:
6-乙酰氨基-N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)己酰胺的合成
步骤-1：将3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(150mg，0.31mmol)、6-乙酰氨基己酸(82mg，0.47mmol)、HOBt(64mg，0.47mmol)、EDC.HCl(90mg，0.47mmol)和DIPEA(244mg，1.89mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释，并用10％MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的6-乙酰氨基-N-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)己酰胺(产量：80mg，40％)。LCMS(ES)m/z＝630.68[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.16-1.21(m,2H),1.29-1.36(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.75(s,3H),1.93-2.06(m,4H),2.19(s,3H),2.66-2.74(m,2H),2.87(m,2H),2.96(m,2H),4.21(m,2H),5.13(s,2H),5.21(s,2H),6.72(s,1H),7.19(d,J＝7.36Hz,1H),7.25(m,1H),7.32(d,J＝7.04Hz,1H),7.37-7.47(m,4H),7.59(t,J＝7.76Hz,1H),7.78-7.82(m,4H),7.93(s,1H)。
实施例-92:
3-(((4-((二甲基氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈的合成
步骤-1：将3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(120mg，0.25mmol)、二甲基胺的甲醇溶液(4mL)和乙酸(1滴)在DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(47mg，0.76mmol)并搅拌12小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并通过过滤收集白色固体。将白色固体的DCM溶液(20mL)经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((4-((二甲基氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(产量：12mg，9.6％)。LCMS(ES)m/z＝503.5[M-H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.01(m,2H),2.20(s,3H),2.62-2.79(m,8H),2.97(m,2H),4.20(m,2H),5.19(s,2H),5.30(s,2H),6.84(s,1H),7.19(d,J＝7.08Hz,1H),7.25-7.32(m,3H),7.38-7.48(m,4H),7.62(t,J＝7.04Hz,1H),7.82-7.88(m,2H),8.03(s,1H)。
实施例-93:
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸的合成
向N-(2-(((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(0.12g,0.21mmol)在乙醇(8mL)和水(8mL)中的溶液中加入氢氧化钾(60mg，1.07mmol)并回流20小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL)洗涤。使用6N HCl溶液将水层酸化至pH 4，然后将混合物用10％MeOH的DCM溶液(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法-B通过反相HPLC将化合物进一步纯化获得为白色固体的5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸(产量：20mg，16％)。LCMS(ES)m/z＝580.58[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.76(s,3H),2.00(m,2H),2.20(s,3H),2.74-2.83(m,4H),2.94(m,2H),3.25(m,2H),3.87(s,2H),5.18(s,2H),5.27(s,2H),6.85(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.32(m,3H),7.39(m,1H),7.43-7.48(m,3H),8.32(s,1H),8.40(br,1H),8.74(s,1H),8.96(s,1H)。
实施例-94:
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酰胺的合成
步骤-1：向N-(2-(((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(1,0.15g,0.25mmol)在乙醇(8mL)和水(8mL)中的溶液中加入氢氧化钾(60mg，1.07mmol)，并回流6小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL)洗涤。使用6N HCl溶液将水层酸化至pH 4，并将反应混合物用10％MeOH的DCM溶液(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化。使用方法-B通过反相HPLC将化合物进一步纯化，获得为白色固体的5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酰胺(产量：30mg，20％)。LCMS(ES)m/z＝579.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.74(s,3H),1.84(m,2H),1.97(m,2H),2.20(s,3H),2.74(m,2H),2.87(m,2H),3.07(m,2H),3.61(s,2H),5.13(s,2H),5.25(s,2H),6.77(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.39(m,1H),7.43-7.48(m,3H),7.64(m,1H),7.73(m,1H),8.21(bs,1H),8.32(s,1H),8.32(s,1H),8.81(s,1H),8.99(s,1H)。
实施例-95:
3-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺的合成
步骤-1：向3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(0.30g，0.63mmol)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0.15g，2.67mmol)，并回流12小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取。使用6N HCl溶液将水层酸化至pH 4，并将反应混合物用10％MeOH的DCM溶液(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品提供了为黄色粘稠液体的3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺的混合物(240mg；粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤-2：将3-(((4-甲酰基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(240mg，0.487mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(50mg，0.487mmol)和乙酸(1滴)在DMF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(92mg，1.46mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用冰冷水(10mL)稀释，并将含水混合物用10％MeOH的DCM溶液(3×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(32mg)。LCMS(ES)m/z＝578.62[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.73(s,3H),1.99(m,2H),2.20(s,3H),2.53(m,2H),2.74(m,2H),2.87(m,2H),3.07(m,2H),3.62(s,2H),5.12(s,2H),5.18(s,2H),6.74(s,1H),7.18(d,J＝7.26Hz,1H),7.26(m,1H),7.31(d,J＝8.16Hz,2H),7.36-7.48(m,6H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(m,1H),7.82(d,J＝7.76Hz,1H),8.01(m,2H)。
实施例-96:
(S)-1-((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸的合成
步骤-1：向环戊酮(40g，476.19mmol)和丙二腈(30mL,476.19mmol)在MeOH(100mL)和DMF(30mL)中的溶液中加入CS2(100mL，1664.2mmol)并搅拌5分钟。向该混合物中缓慢滴加三乙胺(35mL，237.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。完成后，将反应混合物过滤并用冷MeOH(30mL)洗涤，并在真空下干燥，以获得为红色固体的3-羟基-1-巯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈(产量：13.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.86-1.96(m,2H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),8.75(s,1H),9.03(s,1H)。
步骤-2：将3-羟基-1-巯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲腈(13g，67.56mmol)在1N NaOH(250mL)中的溶液在150℃下搅拌8小时。完成后，将反应混合物用6NHCl水溶液酸化并过滤固体。用冷水(20mL)洗涤固体，并在真空下干燥，获得为红色固体的1-巯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-醇(产量：6.2g，粗品)。LCMS(ES)m/z＝168.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.90(t,J＝8.0Hz,2H),2.60(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),5.94(s,1H),11.50-12.76(bs,2H)。
步骤-3：向1-巯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-醇(4.0g，23.95mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.17mmol)和MeI(3.39g，2.39mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应用水(100mL)淬灭，并用DCM(2×100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为红色固体的1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-醇(产量：1.9g，44％)。LCMS(ES)m/z＝182.31[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.96-2.01(m,2H),2.49(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.75(t,J＝8.0Hz,2H),6.18(s,1H),10.44(s,1H)。
步骤-4：向1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-醇(3.0g，16.55mmol)的苯(50mL)溶液中加入Ag2O(2.18g，9.40mmol)和MeI(2.58g，18.23mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，将反应用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，12g柱)纯化，获得为白色固体的3-甲氧基-1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(产量：2.3g，71％)。LCMS(ES)m/z＝196.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.06-1.99(m,2H),2.49(s,3H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H),6.39(s,1H)。
步骤-5：向3-甲氧基-1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(2.3g，11.73mmol)的DCM(30mL)溶液中缓慢加入Br2(2.0g，11.73mmol)，并在室温下搅拌4小时。完成后，将反应物在真空下浓缩，获得为灰白色固体的4-溴-3-甲氧基-1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(产量：2.0g，62％)。LCMS(ES)m/z＝274.31[M+H]+&276.32[M+2H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.06-2.12(m,2H),2.54(s,3H),2.73(t,J＝8Hz,2H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),3.94(s,3H)。
步骤-6：在0℃下向4-溴-3-甲氧基-1-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(2.0g，10.24mmol)的DCM(50mL)溶液中加入mCPBA(4.0g，25.60mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用DCM(2×70mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得为白色固体的4-溴-3-甲氧基-1-(甲磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(产量：1.9g，80％)。LCMS(ES)m/z＝306.25[M+H]+&308.21[M+2H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.10-2.13(m,2H),2.92(t,J＝8Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤-7：在0℃下向(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.92g，4.64mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.25g，6.37mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。向该混合物中加入4-溴-3-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(1.3g，4.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(2×80mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用DCM作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的4-溴-3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(产量：700mg，39％)。LCMS(ES)m/z＝424.38[M+H]+和426.39[M+2H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.16(s,3H),2.83(m,4H),3.91(s,3H),5.46(s,2H),7.16-7.18(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.43-7.46(m,3H)。
步骤-8：向4-溴-3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(0.7g，1.64mmol)的DMF(20mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(1.3g，4.10mmol)，并用氮气脱气5分钟。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.2g，0.16mmol)，并再次用氮气脱气5分钟。将混合物在90℃下搅拌16小时。完成后，将反应用水(30mL)淬灭，并用EtOAc(2×80mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用己烷作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙烯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(产量：550mg，89％)。LCMS(ES)m/z＝372.48[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.03-2.08(m,2H),2.22(s,3H),2.71-2.94(m,4H),3.91(s,3H),5.27(d,J＝11.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.67(d,J＝18.8Hz,1H),7.17(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.43-7.47(m,3H)。
步骤-9：将3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-4-乙烯基-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶(0.55g，1.48mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液冷却至0℃，加入四氧化锇(0.41g，1.62mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。向该混合物中加入NaIO4(1.1g，5.18mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应用水(10mL)淬灭，并用Et2O(2×20mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲醛(产量：220mg，40％)。LCMS(ES)m/z＝374.47[M+H]+。
步骤-10：将3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-甲醛(90mg，0.241mmol)、(S)-哌啶-2-甲酸(37mg，0.289mmol)、氰基硼氢化钠(44mg，0.71mmol)和乙酸(2滴)在DMF(5mL)中的溶液在80℃下搅拌6小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用10％MeOH的DCM溶液(2×30mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-1-((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(产量：35mg，30％)。LCMS(ES)m/z＝487.46[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.39-1.48(m,4H),1.70-1.78(m,2H),2.02(t,J＝8Hz,2H),2.22(s,3H),2.36-2.43(m,1H),2.71(t,J＝8Hz,2H),2.85-3.06(m,3H),3.68-3.77(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.85(s,3H),5.45(s,2H),7.17(d,J＝8Hz,1H),7.25(t,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝8Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,3H)。
按照上述流程制备以下化合物
实施例97
N-(2-(((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺，LCMS(ES)m/z＝460.40[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.76(s,3H),2.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,3H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.85(s,3H),5.44(s,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝6.8Hz,1H),7.45(t,J＝6.8Hz,3H),7.73(m,1H)。
实施例-98
(S)-4-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的合成
步骤-1：向5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(150mg，0.403mmol)、(S)-吗啉-3-甲酸(158mg，1.209mmol)在DMF(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中加入AcOH(2滴)，并在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入氰基硼氢化钠(74mg，1.20mmol)，并继续搅拌16小时。完成后，将反应混合物倾倒在冰冷水(10mL)上，并用10％MeOH的DCM溶液(3×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗品通过使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的快速色谱法(硅胶，4g柱)纯化，获得为白色固体的(S)-4-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(产量：12mg，6％)。LCMS(ES)m/z＝486.37[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.95-1.98(m,2H),2.22(m,3H),2.26-2.32(m,2H),2.74(m,2H),2.84(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.11(m,1H),3.46(m,1H),3.55(m,1H),3.68(m,2H),3.75(s,4H),5.17(s,2H),6.62(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.33(m,3H),7.37(m,1H),7.44-7.49(m,3H)。
实施例-99
5-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
根据实施例15中列出的流程合成该化合物，LCMS(ES)m/z＝625.35[M+H]+，
生物学评估通用流程
PD-L1酶测定：均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
根据制造商的协议，使用来自CisBio的PD-1/PD-L1结合测定试剂盒(目录编号63ADK000CPAPEG)进行所有结合研究。通过抗Tag1-Eu3+(HTRF供体)和抗Tag2-XL665(HTRF受体)检测Tag1-PD-1和Tag2-PD-1之间的相互作用。当供体抗体和受体抗体由于PD-1和PD-L1结合而变得非常接近时，供体抗体的激发触发了向受体抗体的荧光共振能量转移(FRET)，其转而在665nm处特定地发射。该特定信号与PD-1/PD-L1相互作用成正比。阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将导致HTRF信号降低。将必要的试剂按以下顺序混合：2μL化合物(或稀释液缓冲液)、4μL PD-L1蛋白、4μL PD-1蛋白。孵育15分钟后，加入5μL抗Tag1-Eu3+和5μL抗Tag2-XL665。将板密封并在室温下孵育1小时。在BMG多板阅读器上在两个不同的波长(665nm和620nm)处读取荧光发射。由665nm和620nm荧光信号计算结果，并以HTRF比＝(665nm/620nm)×104表示。
生物活性评估：
以下表5示出了在PD1/PD-L1抑制测定中本发明的化合物的生物活性。分别为：IC50<100nM的化合物指定为“A”；100nM-500nM的化合物指定为“B”；以及>500nM的化合物指定为“C”。
表5：生化PD1/PD-L1抑制数据
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ND-未测定
上述化合物具有开发为减轻PD1/PD-L1活性并因此治疗癌症以及与PD1/PD-L1的活化有关的其他疾病或病况的药物的潜能。

Claims (7)

1.化合物或其立体异构体及其药学上可接受的盐，选自：
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(8)，
(S)-1-((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(9)，
N-(2-(((5-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(10)，
(S)-5-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(11)，
(S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(12)，
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)-N-甲基乙酰胺(13)，
N-(1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-基)乙酰胺(15)，
(2S,4R)-4-羟基-1-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(25)，
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(34)，
(2S,4R)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(35)，
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(36)，
(S)-1-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酰胺(37)，
3-(((4-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(38)，
3-(((4-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(40)，
((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(41)，
(S)-5-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(42)，
外消旋-(1R,6S)-2-((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(43)，
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)丁酸(44)，
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(46)，
(2S,4R)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(47)，
N-(2-(((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(48)，
5-(((4-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸腈(49)，
(S)-4-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(50)，
外消旋-(1R,6S)-2-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(51)，
(S)-5-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(52)，
N-(2-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)乙酰胺(53)，
(S)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(55)，
N-(2-(((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(56)，
(2S,4R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(57)，
3-(((7-(((1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(58)，
(S)-4-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(59)，
((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)甘氨酸(60)，
(S)-5-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(61)，
外消旋-(1R,6S)-2-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(62)，
5-((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)戊酸(65)，
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(67)，
(S)-1-((5-((5-氨基-5-氧代戊基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(68)，
(S)-1-((5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(69)，
(2S,4R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(70)，
(R)-1-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-3-甲酸(71)，
外消旋-(1R,6S)-2-((7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲酸(顺式，外消旋)(72)，
4-(((5-((3-氰基苄基)氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(74)，
(2S)-1-((7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(77)，
(S)-1-((5-(4-羧基丁氧基)-7-((2-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(78)，
N-(2-(((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(79)，
(2S,4R)-1-((5-(4-氰基丁氧基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(81)，
(S)-1-((7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)哌啶-2-甲酸(84)，
3-(((4-(氨基甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(89)，
3-(((4-((二甲基氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲腈(92)，
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酸(93)，
5-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)烟酰胺(94)，
3-(((4-(((2-乙酰氨基乙基)氨基)甲基)-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酰胺(95)，
N-(2-(((3-甲氧基-1-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺(97)，
(S)-4-((5-甲氧基-7-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(98)。
2.药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
4.权利要求1所述的化合物或者如权利要求2或3所述的药物组合物在制备用于与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起治疗和/或预防包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2或3所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防包括增生性病症或癌症在内的各种疾病的药物中的用途，或者在制备用于与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂一起治疗癌症的药物中的用途。
6.权利要求1所述的化合物或者如权利要求2或3所述的药物组合物与其他临床相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或者如权利要求2或3所述的药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂试剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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