MXPA05002622A - Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano. - Google Patents

Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de 1, 3, 8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo novedosos de la formula general: en donde todas las variables son como se define en la presente, utiles en el tratamiento de desordenes y condiciones mediadas por el receptor acoplado a proteina G de ORL-1; de manera mas particular, los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de desordenes y condiciones tales como ansiedad, depresion, panico, demencia, mania, desorden bipolar, sustancia de abusos, dolor neuropatico, dolor agudo, dolor cronico, migrana, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertension, obesidad, desordenes en la alimentacion, apetencias, diabetes, arritmia cardiaca, sindrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia orinaria, desordenes suprarrenales, desorden de deficiencia de atencion (ADD), desorden de hiperactividad y deficiencia de atencion (ADHD), enfermedad de Alzheimer, conocimiento mejorado memoria mejorada y estabilizacion del humor.

Description

DERIVADOS DE 1.3.8-TRIAZAESPIROÍ4.51DECAN-4-ONA SUSTITUIDOS CON HIDROXIALQUILO UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE DESORDENES MEDIADOS POR EL RECEPTOR OPIOIDE HUERFANO INTERREFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/409,134, presentada el 9 de septiembre del 2002, la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo novedosos útiles en el tratamiento de desórdenes y condiciones mediadas por el receptor acoplado a proteína G de ORL-1. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de desórdenes y condiciones tales como ansiedad, depresión, pánico, manía, demencia, desorden bipolar, abuso de sustancias, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardiaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de atención deficiente (ADD), desorden de hiperactividad y atención deficiente (ADHD), enfermedad de Alzheimer, para mejoramiento en el conocimiento y la memoria y para estabilización del humor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El receptor acoplado a proteína G de ORL-1 (receptor opioide huérfano), también conocido como receptor de nociceptina, fue reportado por primera vez en 1994, y se ha descubierto en base en su homología con los receptores opioides clásicos d (OP-1 ), µ (OP-3) y K (OP-2). El receptor acoplado a proteína G de OLR-1 no une ligandos opioides con alta afinidad. La secuencia de aminoácidos de ORL-1 es 47% idéntica a los receptores opioides en general, y 64% idéntica en los dominios transmembranales (Nature, 1995, 377, 532.) El ligando endógeno de ORL-1 , conocido como nociceptina, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico, se aisló de extractos de tejido en 1995. Se le denominó también como nociceptina, debido a que incrementa la sensibilidad al dolor cuando se inyecta en el cerebro de ratón y como orfanina FQ (OFQ) debido a los residuos terminales fenilalanina (F) y glutamina (Q) que flanquean al péptido en las partes N y C terminales, respectivamente (WO97/07212). La unión de nociceptina a los receptores ORL-1 provoca inhibición de la síntesis de AMPc, inhibición de los canales de calcio de compuerta por voltaje y activación de la conductancia de potasio. In vivo, la nociceptina produce una diversidad de efectos farmacológicos que a veces se oponen a los de los opioides, que incluyen hiperalgesia e inhibición de analgesia inducida por morfina. Los ratones mutantes que carecen de receptores para nociceptina muestran un mejor desempeño en tareas de aprendizaje y memoria. Estos ratones mutantes también tienen respuestas normales a estímulos dolorosos. El receptor de ORL-1 está distribuido/expresado ampliamente en todo el cuerpo humano, incluyendo el cerebro y la médula espinal. En la médula espinal, el receptor de ORL-1 existe en las astas dorsal y ventral, y se ha encontrado ARNm precursor en la lámina superficial del asta dorsal, en donde finalizan las fibras aferentes primarias de los nocirreceptores. Por lo tanto, ORL-1 tiene un papel importante en la transmisión de nocirrecepción en la médula espinal. Esto se confirmó en estudios recientes en donde se administró nociceptina a ratones por inyección i.c.v., que indujo hiperalgesia y actividad locomotora disminuida {Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1261 ). Ito, et al., en EP 0997464 describe compuestos de 1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona como agonistas receptores de ORL-1 útiles como analgésicos o similares en sujetos mamíferos. Hohlweg et al., en la publicación PCT WO 01/36418 describe triazaespirodecanonas con alta afinidad por los subtipos de receptor opioide útiles en el tratamiento de migraña, diabetes mellitus no dependiente de insulina, septicemia, inflamación, incontinencia y/o alteraciones vasomotoras.
Tulshian et al., en la publicación PCT WO00/06545 describe ligandos de alta afinidad por el receptor de nociceptina ORL-1 y el uso de tales compuestos como inhibidores de receptor de nociceptina útiles en el tratamiento de dolor, ansiedad, tos, asma, depresión y abuso de alcohol. Higgins, et al., en European Forum of Neuroscience 2000, Brighton, U.K., junio 24-28, 2000, Poster 077.22 describe 8-[(1R,3aS)-2,3,3a,4,5>6-hexahidro-1H-fenalen-1-il]-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona útil como mejoradores del conocimiento. Ahora describimos moduladores de moléculas pequeñas novedosas del receptor de ORL-1 útiles para el tratamiento de desórdenes y condiciones mediadas por el receptor de ORL-1 , tales como ansiedad, depresión, pánico, demencia, manía, desórdenes bipolares, abuso de sustancias, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardiaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de atención deficiente (ADD), desorden de hiperactividad y atención deficiente (ADHD), enfermedad de Alzheimer, para mejoramiento en el conocimiento y la memoria y para estabilización del humor.
BREVE DESCRIPCION DELA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) en donde R° se selecciona del grupo que consiste de: cada uno de RA y RB se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada Rc y RD se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2l arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el sustituyente arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o N(RE)2; cada RE se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -C(O)- NR1R2, -NR1- C(0)-R2, -OR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1- C(O)O-C(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 y -SO2(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2; en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 o -SO2-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o -CONR1R2; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, carbociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(0)-aralqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo y -C(0)0-arilo, -C(0)0-aralqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)0-(carbociclilo parcialmente insaturado), -C(0)-heteroarilo, -C(0)0-heterocicloalquilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)C(CH3)3, -alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-N(RE)-C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -N(RE)-C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, arilo sustituido heteroarilaminosulfinilo o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonil-N(RE)- de 1 a 4 átomos de carbono o arilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde los sustituyentes arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos de manera adicional con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, fenílo o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan uno o más independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1R2, q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -S02-, -S02NH-, -S02N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-S02-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, -C(0)-0-y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(RE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador (vehículo) farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior. Una ilustración de la Invención es una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclas cualquiera de los compuestos descritos en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplificativos de la invención son los métodos para tratar desórdenes y condiciones mediadas por el receptor de ORL-1 en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas en lo anterior. Un ejemplo de la invención es un método para tratar una condición que se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, depresión, pánico, manía, demencia, desorden bipolar, abuso de sustancias, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardiaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de atención deficiente (ADD), desorden de hiperactívidad y atención deficiente (ADHD), enfermedad de Alzheimer, para mejoramiento en el conocimiento y la memoria y para estabilización del humor, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas en lo anterior.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente en la preparación de un medicamento para tratar: (a) ansiedad, (b) depresión, (c) pánico, (d) manía, (e) demencia, (f) desorden bipolar, (g) abuso de sustancias, (h) dolor neuropático, (i) dolor agudo, 0) dolor crónico, (k) migraña, (I) asma, (m) tos, (n) psicosis, o esquizofrenia, (p) epilepsia, (q) hipertensión, (r) obesidad, (s) desórdenes en la alimentación, (t) apetencias, (u) diabetes, (v) arritmia cardiaca, (w) síndrome de intestino irritable, (x) enfermedad de Crohn, (uy) incontinencia urinaria, (z) desórdenes suprarrenales, (aa) desorden de atención deficiente (ADD), (bb) desorden de hiperactividad y atención deficiente (ADHD), (ce) enfermedad de Alzheimer para (dd) mejoramiento en el conocimiento, (ee) mejoramiento de la memoria y (ff) estabilización del humor, en un sujeto en necesidad del mismo. La presente invención se relaciona adicionalmente con un compuesto de fórmula (E) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2¡ en donde cada RE se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo y m es un número entero de 0 a 1 ; L se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1R2, q es un número entero de 0 a 1; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-rR7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono -O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -SO2-, -SO2NH-, -S02N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-SO2-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, -C(0)-0- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(RE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo útiles para el tratamiento de desórdenes y condiciones mediadas por el receptor de ORL-1 . Más particularmente, los compuestos de la presente invención son de la fórmula general (I) en donde R°, R3, n, R4, m, L1, p, R5, q y R6 son como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de desórdenes mediados por el receptor de ORL-1. El compuesto de fórmula (I) es útil adicionalmente para el tratamiento de desórdenes asociados con la glándula suprarrenal. De manera más particular, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión, pánico, manía, demencia, desorden bipolar, abuso de sustancias, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardiaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de atención deficiente (ADD), desorden de hiperactividad y atención deficiente (ADHD), enfermedad de Alzheimer, para mejoramiento en el conocimiento y la memoria y para estabilización del humor. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión, abuso de sustancias, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, tos, hipertensión, arritmia cardiaca, síndrome de intestino irritable y enfermedad de Crohn.
En una modalidad de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (I) en donde R° se selecciona del grupo que consiste de: — cada uno de RA y RB se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada Rc y RD se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el sustituyente arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o N(RE)2; cada RE se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -C(O)-NR1R2, -NR1- C(0)-R2, -OR , -SR1, -SOR1, -S02R1, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1- C(0)0-C(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 y -S02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2; en donde la porción alquilo de los grupos -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR R2, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR R2 o -S02-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o -CONR1R2; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heteroarilo y -C(O)-heterocicloalquilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo y heterocicloalquilo, ya sea solo o parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)C(CH3)3, arilo, ariloxi, cicloalquilo, heteroanlo, heteroarilaminosulfonilo sustituido con arilo o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo o arilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el sustituyente arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2 o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo son uno o más que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1 R2, q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono, -O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -S02-, -S02NH-, -S02N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-S02-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, -C(0)-0- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(EE)2 y -C(0)-N(RE)2; Y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad de la presente invención se describen compuestos (E) en donde R3, n, R4 e Y son como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (E) son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (I). En una modalidad de la presente invención se describen compuestos de fórmula (E) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo; en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2¡ en donde cada RE se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo y m es un número entero de 0 a 1 ; L se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR R2 y -C(0)-NR R2; q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono -O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -SO2-, -SO2NH-, -S02N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-SO2-, -N(alqu¡l de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, -C(0)-0- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicioalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicioalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE , trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(EE)2 y -C(0)-N(RE)2; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula (la) en donde X, R3, n, R4, m, L1, p, R5, q y R6 son como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de desórdenes mediados por el receptor de ORL-1. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde la unión del compuesto al receptor de ORL-1 es de 10 veces mayor que la unión del compuesto al receptor µ opioide (OP-3). En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde la unión del compuesto al receptor ORL-1 es 100 veces mayor, preferiblemente 500 veces mayor, de manera más preferible 1000 veces mayor que la unión del compuesto al receptor µ opioide (OP-3).
En una modalidad de la presente invención, se describe un compuesto de fórmula (I) en donde la Cl50 medida del compuesto para el receptor de ORL-1 es menor que o igual a aproximadamente 100 nM, de manera preferible menor que o igual a aproximadamente 50 nM. En otra modalidad de la presente invención, se describe un compuesto de fórmula (I) en donde la K¡ medida del compuesto para el receptor de ORL-1 es menor que o igual a aproximadamente 100 nM, de manera preferible menor que o igual a aproximadamente 50 nM. En una modalidad de la presente invención, R° De manera más preferible, R° OH I CH2 — CH — CH2 En otra modalidad adicional de la presente invención, R° Preferiblemente, R° es En una modalidad de la presente invención, el grupo hidroxi en el grupo OH RA C D 1 1 (CRcRD)1 -3-C— C- RA RB Está presente en la estereoconfiguración R. En otra modalidad de la presente invención, el grupo hidroxi en el grupo está presente en la estereoconfiguración S. En una modalidad de la presente invención, RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y etilo, preferiblemente RA y RB son cada uno hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, Rc y RD se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente Rc y RD son cada uno hidrógeno. En otra modalidad adicional de la presente invención, RE se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo, preferiblemente RE es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, X se selecciona del grupo que consiste de -NR R2, -C(0)-NR1R2, -NR -C(0)-R2, -OR1, -SR , -SO-R , -S02-R1, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO2-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono )-NR1R2 en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono )-NR1R2, -S-(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1 -C(0)0-C(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 o -S02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR R2; está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi. Preferiblemente, X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -OR1, -SR1, -S-(alquil de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1-C(O)O-C(CH3)3, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 en donde la porción alquilo del grupo -S-(alqu¡lo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR R2 o -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1-C(O)O-C(CH3)3 está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. De manera más preferible, X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -OR1, -SR1, -S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3 y -S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)O- C(CH3)3- De manera aún más preferible, X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -SR1 y -S-CH2CH(C02H)-NH-C(0)-CH3. En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -C(0)-heteroarilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)OC(CH3)3, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, 1-fenilpirazol-2-ilaminosulfonilo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. De manera preferible, en una modalidad de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroalquilalquilo, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -C(0)-heteroar¡lo; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(RE)-C(0)OC(CH3)3, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, 1-fenilpirazol-2-il-aminosulfonilo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(RE)-C(0)OC(CH3)3. De manera preferible, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(RE)-C(0)OC(CH3)3. En otra modalidad de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, amino-n-propilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 4-metilbencilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 3-metilfenilo, 2-amino-2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, terbutoxicarbonilo, y Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 2-(3,4-d¡metoxifenil)et¡lo, 3-metilfenilo, 2-amino-2-metoxicarboniletilo y En otra modalidaffde la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 3-metifenilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, etoxicarbonilmetilo, dimetilaminoetilo y 2-amino-2-metoxicarboniletilo. Preferiblemente, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, 3-metifenilo y 2-amino-2-metoxicarboniletilo. En otra modalidad adicional de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, dimetilaminoetilo, etoxicarbonilmetilo, Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, terbutoxicarbonilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo, 1-(3,4-dimetoxifenil)-n-etilo y amino-n-propilo. En otra modalidad adicional de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, terbutoxicarbonilo y amino-n-propilo. En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, carbociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(0)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heterocicloalquilo, -C(O)-O-cicloalquilo y -C(00)-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CHab.CO-C(0)-N(RE)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, heteroaril-aminosulfonilo sustituido con 1 -fenilo, -(CO)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(O)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heteroarilo y -C(O)-heterocicloalquilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, heteroarilaminosulfonilo sustituido con 1 -fenilo, -C(0)-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente ¡nsaturado, carbociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono parcialmente ¡nsaturado, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heteroarilo, -C(00)-cicloalquilo y -C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente ¡nsaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH3)3.CO-C(0)-N(RE)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, 1-fenilpirazol-2-il-aminosulfonilo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo y -C(0)-heteroarilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, 1-fenilpirazol-2-il-aminosulfon¡lo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2,-triluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, terbutoxicarbonilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3- metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, terbutoxicarbonilamino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, terbutoxicarbonil, ciclopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4((1-fenilpirazol-2-il)-aminosulfonil)-fenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(aminoetil)fenilo, 4- (terbutoxicarbonilaminoetil)-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2- metilbencilo, 3-met¡lbenc¡lo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3- metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2- bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4- clorobencil), 3-yodobencilo, 2-fIuorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-tnmetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3- nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)bencilo, 4- (dimetilamino)bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-imidazolil)etilo, 1-adamantanil, 1-adamantanilmetilo, (2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-fur-2-il)metilo, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 2-(3,4-dimetil-piridilo), 2-(5-bromopiridil), 2-(4,6-dimetil-piridil), 2-(5-metil-piridilo), 3-(6-metoxipiridilo), 6-metiltio-2-piridilcarbonilo, tienilmetilo, 2-tieniletilo, 4-piridinilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilendioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilenedioxifenil)etilo, 1-fenil-2-(terbutoxicarbonil)etilo, -C(O)-C(OCH3)(CF3)-fenilo, -C(0)0-(2-isopropil-5-metilciclohexilo), 1-(4-etoxicarbonilpiperidinilo), 2-(3H-imidazol4-il)etilo, 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo), 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidroxi-S-c¡clohexilmet¡lo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo, 2-fenoxietilo, 2-(2-p¡ridil)-etilo, 2-(6-fluoro-2-¡ndolil)et¡lo y 2-fenilciclopropilo. Preferiblemente R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2,-triluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, fenilo, 4-bifenilo, 2- etoxifenilo, 4-((1-fenilpirazol-2-il)-aminosulfonil)-fenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(aminoetil)fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3- clorobencilo, 4-clorobencil), 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4- fluorobenc¡lo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2.3-dimetoxibencilo, 2.4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4- dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)bencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-imidazolil)etilo, 1-adamantanil, 1-adamantanilmetilo, (2,5-dimetoxi-2.5-dihidro-fur-2-il)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetilpiridilo), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetilpiridilo), 2-(5-metilpiridilo), 3-(6-metoxipiridilo), 6-metiltio-2-piridilcarbonilo, 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilenedioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilenedioxifenil)etilo, 1-fenil-2- (terbutoxicarbonil)etilo, 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclohexil-metilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo, 2-fenox¡etilo, 2-(2-piridil)-etilo, 2-(6-fluoro-2-indolil)etilo, y 2-fenilciclopropilo. En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2-triluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, ciclopropilo, fenilo, 4-fIuorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 4-(terbutoxicarbonilaminoetil)-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1 -fen¡lp¡razol-2-¡l)-aminosulfon¡l)-fen¡lo, 4-(am¡noetil)-fen¡lo, bencilo, benciloxi, 2-met¡lbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobenc¡lo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-¡midazolil)etilo, adamantanilo, 1-adamantanilmetilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-furil)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetilpiridil), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetilpiridil), 2-(5-metilpiridil), 3-(6-metoxipiridiol), tienilmetilo, 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilenedioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilenedioxifenil)etilo, 2-furil metilo, 2S-hidroxi-S-iclopentil-metilo, 2S-hidroxi-S-ciclohexilmetilo, 2S-hidroxi-S- cicloheptilmetilo, 2-fenox¡et¡l y 2-(6-fluoro-2-indolil)-etilo. De manera aún más preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2-triluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, fenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1-fenilpirazol-2-il)-aminosulfonil)-fenilo, 4-(aminoetil)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonil-benc¡lo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2.4,6-trimetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifen¡l)et¡lo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-imidazolil)etilo, adamantanilo, 1-adamantanilmetilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-furil)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetilpir¡dil), 2-(5-bromopir¡dilo), 2-(4,6-dimetilpiridilo), 2-(5-metilpiridilo), 3-(6-metoxipiridil), 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilendioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 2-furilmetilo, 2S-hidrox¡-S-ciclopentil-metilo, 2S-h¡drox¡-S-cictohexilmetilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo, 2-fenoxietil y 2-(6-fluoro-2-¡ndolil)-etilo, En una modalidad de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-píridil)-n-propilo, ciclopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-(terbutoxicarbonilaminoetil)-fenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1 -fenilpirazol-2-il)-am¡nosulfonil)-fenilo, 4-(aminoetil)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)et¡lo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4- imidazolil)etilo, 1-adamantanilo, 1-adamantanilmetilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5-d¡hidrofur¡l)met¡lo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4piridilmetilo, 2-(3,4-dimetilpiridilo), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetilpiridilo), 2-(5-metilpiridilo), 3-(6-metoxipiridilo), tienilmetilo, 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1 -naftilmetilo, 1-(3,4-metilenedioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclohexilmetilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo y 2-fenoxietilo. Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, etoxi, dimetilaminoetilo,- n-butilo, n-propilo, di(n-but¡l)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1 -fenilpirazol-2-il)-aminosulfonil)-fenilo, 4-(aminoetil)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etox¡bencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimethóxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo. 3,5-d¡(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-imidazolil)etilo, 1-adamantanilo, 1-adamantanilmetilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofuril)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetilpiridilo), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetilpiridilo), 2-(5-metilpiridilo), 3-(6-metoxipiridilo), 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilndioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclohexilmetilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo y 2-fenoxietil. En una modalidad de la presente Invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, n-butilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, terbutoxicarbonilamino-n-propilo, N-metil-N-terbutoxicarbonilamino-n-etilo, 3-nitrobencil, 4-metoxicarbonilbencilo, -CH(CH3)-fenilo, 4-piridinilo, 1-(4-etoxicarbonilpiperidinilo) y 2-(3H-imidazol-4-il)-etilo. De manera preferible, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, n-butilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, N-metil-N-terbutoxicarbonilamino-n-etilo, 3- nitrobencilo, 4-metoxicarbonilbenc¡lo, -CH(CH3)-fen¡lo, 4-piridinilo y 2-(3H-im¡dazol-4-il)-etilo. En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el heterarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, fenilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el sustítuyente fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2 o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo son uno a tres que se seleccionan independientemente de halógeno. Preferiblemente, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, fenilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el sustituyente fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2 o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo son uno a tres que se seleccionan independientemente de halógeno. En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de heterocicloalquilo y heteroarilo; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo, terbutoxicarbonilamino o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el sustituyente fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de cloro, trifluorometilo o clorofenilo. Preferiblemente, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo de heterocicloalquilo y heteroarilo; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde los sustituyentes fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de trifluorometilo o clorofenilo. En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1-morfolinilo, 1-(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo), 1-(4-piperidinilpiperidinilo), 1-(4-pirrolidinilpiperidinilo), 1 -(4-fenilpiperidinüo), 1-(3- hidroxipiperidinilo), 1-(4-hidroxipiperidinilo), 1-(3-hidroximetilpiperidinilo), 1-(3,5-dimetilpiperidinilo), 1 -(4-dimetilaminopiperidinilo), 1 -(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1-(3-(dietilaminocarbonil)-piperidinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilaminopiperidinilo), 1 -(2,3-dihidro-1 H-pirrolilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonllpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1-(4-bencilpiperazinilo), 1-pirrolidinilo, 1-(2,3,-dihidropirrolidinilo), 1-(3-hidroxipirrolidinilo), 1-(3-(S)-hidroxipirrolidinilo), 1-piperidinilo, 1-(3-etoxicarbonilpiperidinilo), 1-(4-etoxicarbonilpiperidinilo), 1-imidazolilo, 1-(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-dimetilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-hidroxipirrolidinilo), 1 -(3,4-dihidroxi-2,5-bis-hidrooximetilpirrolidinilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1-(3-(S)-etilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-aminopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-aminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(N-metil-N-terbutoxicarbonil-amino)-pirrolidinilo) o 1-(2-(3,5-diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1 ,2,4-triazolilo). Preferiblemente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1-(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo, 1 -(4-piperidinilpiperidinilo), 1 -(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazin¡lo), 1-(3-(dietilaminocarbonil)-piperidinilo), 1-(2,3-dihidro-1 H-pirrolilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperaz¡nilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoqu¡nolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1-(4- bencilpiperazinilo), 1-pirrolidinilo,1 -piperidinilo, 1-(4-etoxicabonilpiperidinilo), 1-¡midazolilo y 1-(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo). En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1-(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo)p 1 -(4-fenilpiperidinilo), 1-(4-piperidinilpiperidinilo), 1 -(4-(3,4-metilendiox¡fenilmetil)-piperazinilo), 1 -(3-(dietilaminocarbonil)-piperidinilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fen¡lmetil]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperaz¡nilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1-(4-bencilpiperazinilo), 1-pirrolidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-(2,3,-dihidropirrol¡d¡nilo), 1-piperidinilo, 1-(3,5-dimetilpiperidinilo), 2-(3-hidroximetilpiperidinilo), 1-(3-etoxicarbonilpiperidinilo), 1-(4-(etoxicarbonil)-piperidinilo), 1-¡midazolilo y 1-(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo. Preferiblemente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1-(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo, 1 -(4-piperidinilpiperidinilo), 1-(4-(3,4-metilend¡oxifenilmetil)-piperazinilo), 1-(3-(dietilaminocarbonil)-piperidinilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1-(4-bencilpiperazinilo), 1-pirrolidinilo,1 -piperidinilo, 1-(4-(etoxicabonil)piperidinilo), 1-imidazolilo y 1-(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo).
En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1-(4-(3-tr¡fluorometilfen¡l)-p¡perazinilo), 1-(4-fenilpiperidinilo), 1-(4-piperidinilpiperidinilo), 1-(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1-(3-(dietilaminocarbonil)-piperidinilo), 1 -(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetox¡isoquinolin¡lo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1 -(4-bencilpiperazinilo), 1 -(3,5-dimetilpiperidinilo), 1-(3-hidroximetilpiperidinilo), 1-(3-etoxicarbonilpiperidinilo), 1-(4-(etoxicarbonil)-piperdinilo), 1-piperidinilo, 1-morfolino, 1-pirrolidinilo, 1-imidazolilo, 1-(2,3-dihidropirrolidinilo) y 1 -(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo. Preferiblemente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 1 -(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo, 1 -(4-piperidinilpiperidinilo), 1 -(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1-(3-(dietilaminocarbonil)-p¡peridinilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmet¡l]-piperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo)I 1-(4-bencilpiperazinilo), 1 -(4-(etoxicabonil)piperidinilo), 1-piperidinilo, 1-imidazolilo y 1-(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo). En una modalidad de la presente invención, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 2-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-p¡perazin¡lo), 1-pirroltdinilo, 1-(3-hidroxipirrolid¡nilo), 1-(3-(R)-hidroxipirrolidinilo), 1 -(4-hidroxipiperidinilo), 1 -(3-(R)-dimetilaminopirrolidinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilaminpirrolid¡nilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-aminopirrolid¡nilo), 1 -(3-(S)-aminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-metilam¡nopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-etilaminopirrolidinilo), 1 -(4-dimetilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(N-metil-N-terburtoxicarbonilaminopirrolidinilo) o 1 -(2-(3,5-diclorofenil)-3-metil-5-carbox¡-1 ,2,4-triazolilo). Preferiblemente cuando R y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo que se selecciona de 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 1 -(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperazinilo), 1 -pirrolidinilo, 1 -(3-hidroxipirrolidinilo), 1-(3-(R)-hidroxipirrolidinilo), 1-(4-hidroxipiperidinilo), 1-(3-(R)-dimetilaminopirrolidinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilaminpirrolidinilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1-(3-(R)-aminopirrolidinilo), 1-(3-(S)-aminopirrolidinilo), 1-(3-(S)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-etilaminopirrolidinilo), 1 -(4-dimetilaminopirrolidinilo), 1-(3-(N-metil-N-terburtoxicarbonilaminopirrolidinilo) o 1 -(2-(3,5-diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1,2,4-triazolilo).
En una modalidad de la presente invención, n es un número entero de 0 a 1 , preferiblemente n es 0. En una modalidad de la presente invención, m es 0. En otra modalidad de la presente invención, m es 1. En una modalidad de la presente invención, p es un número entero de 0 a 2, preferiblemente p es un número entero de 0 a 1. En una modalidad de la presente invención, q es 0. En otra modalidad de la presente invención, q es 1. En una modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo arilo o aralquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2. Preferiblemente, R3 es arilo; en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno. De manera más preferible, R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 4-fluorofenilo. En una modalidad de la presente invención, L1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de, hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, L1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido. De manera más preferible, L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH2-. De manera aún más preferible, L1 es -CH2-o -CH2CH2-; En una modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consiste de las formas parcialmente insaturadas de carbociclilo, cicloalquilo, arito, heterocicloalquilo y heteroarilo. En una modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 -acenaftenilo, R-1-acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, ciciohexilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 2-tienilo, benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotienolo, biciclo[3.1.1]hepten-2-il, biciclo[3.1.1]heptilo y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -ilo. Preferiblemente, se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 -acenaftenilo, R-1 acenaftenilo, R-1 -acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, ciciohexilo, fenilo, 1-naftilo, 2 naftilo, 2-tienilo y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -ilo. En otra modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1-acenaftenilo, R-1-acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, ciclohexilo, fenilo, 1 -naftilo, y (3a-S)-2,3,3a)4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -ilo. En otra modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 -naftilo, 1-acenaftenilo, R-1 -acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, biciclo[3.1.1]hepten-2-ilo y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -ilo. En una modalidad de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO- N(RE)2, -SO2- N(RE)2 y -C(O)-N(RE)2. En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo. Preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de cloro, metilo, n-propilo y trifluorometilo. En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo, n-prop¡lo, cloro y trifluorometilo. Preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo, n-propilo y trifluorometilo. De manera más preferible, R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo y n-propilo. En otra modalidad adicional de la presente invención, R5 es metilo. En una modalidad de la presente invención, R6 es -(L2)0-R7. En otra modalidad de la presente invención R6 es -(L2)i y L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-, -O-, -S-, -N(RE)-, -C(0)0- y -O-C(O). En una modalidad de la presente invención, R7 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2> trifluorometilo, trifluorometoxi o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo. De manera más preferible, R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 2-tienilo. De manera aún más preferible, R7 es 2-tienilo. En una modalidad de la presente invención se describe un compuesto de fórmula (I) que se selecciona del grupo que consiste de: 8-(R)acenaften-1 -il-3-(3-amino-2-(S)-hidroxi-propil)-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)acenaften-1 -il-3-(3-amina-2-(R)-hidroxipropil)-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)-acenaften-1-¡l-3-(3-dimet¡lamino-2-(R)-h¡droxipropil)-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-amino-2-(R)-hidroxi-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 3-(3-d¡metilamino-2-(R)-h¡droxi-prop¡l)-1-(4-fluoro-fen¡l)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)-acenaften-1-il-l-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-h¡drox¡-3-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)-propil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-am¡no-2-(R)-h¡drox¡-prop¡l)-8-c¡clooct¡l-l-(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-amino-2-(R)-hidrox¡-propil)-1-(4-fluoro-fen¡l)-8-1-(S)-(3aS)-(2,3,3a,4,5,6-hexah¡dro-1H-fenalen-1-¡l)-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona, 1-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-h¡droxi-3-(3-hidroxi-prop¡lamino)-propil]-8-(8-met¡lnaftalen-1-¡lmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 1 -(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-hidroxi-3-(3-metilam¡no-prop¡lamino)-prop¡l]-8-(8-met¡l-naftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-tr¡aza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-[3-(3-dimet¡lam¡no-propilamino)-2-(R)-hidrox¡-prop¡l]-1-(4-fluoro-fen¡l)-8-(8-met¡l-naftalen-1-¡lmet¡l)-1 ,3,8-tr¡aza-8sp¡ro[4.5]decan-4-ona y sales farmacéuticamente aceptable del mismo. Con respecto a los compuestos de fórmula (E), en una modalidad de la presente invención Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y terbutoxicarbonilo, preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o terburoxicarbonilo, y de manera más preferible etilo. En otra modalidad de la presente invención, Y es: las modalidades adicionales de la presente invención incluyen aquellas donde los sustituyentes se seleccionan de una o más variables como definen en la presente (es decir, R°, R3, n, R4, m, L1, p, R5, q, R6 e Y) se seleccionan independientemente para q ue sean cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes que se seleccionan de la lista completa como se define en la presente. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye una cadena alquilo recta y ramificada, que preferiblemente comprende uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, fenilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" significará una cadena alquilo recta o ramificada que comprende 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados de un grupo alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo sustituido con hidroxi" significará cualquier cadena alquilo recta o ramificada la cual esté sustituida con uno o más grupos hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, 1-hidroxiet-2-ilo y similares, Preferiblemente, la cadena alquilo está sustituida con uno a tres grupos hidroxi, de manera más preferible un grupo hidroxi. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi" indicará un radical oxígeno éter de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos en lo anterior. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, secbutoxi, terburoxi, n-hexiloxi y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significará cualquier grupo alquilo inferior (por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similar. Los ejemplos adecuados de un grupo aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen bencilo, 2-feniletilo (es decir fenil-CH2-CH2-), 3-fenil-n-propilo (es decir fenil-CH2-CH2-CH2), naftilmetilo y similares.
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "acilo" significará un radical formado a partir de un ácido orgánico por separación del grupo hidroxi. Los ejemplos adecuados incluyen acetilo, benzoilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" significará cualquier árbol estable de hasta 14 miembros monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o de carbono en forma de puente basados, un sistema de anillo saturado, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, biciclo[3.1.1[heptilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "carbociclilo" significará una estructura de anillo basada en carbono monocíclica, bicíclica o tricíclica de cuatro a catorce miembros, preferiblemente de cinco a trece miembros, de manera más preferible de cinco a diez miembros. De manera similar, a menos que se indique de otra manera, el término "carbociclilo parcialmente insaturado" significará cualquier estructura de anillo basada en carbono monocíclica, bicíclica o tricíclica de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a trece miembros, y de manera más preferible de cinco a diez miembros que contiene por lo menos un enlace insaturado (doble o triple). Los ejemplos adecuados de grupos carbocíclicos parcialmente insaturados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, ciclohexen-1-ilo, 1-acenaftenilo, , y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilo" indicará una estructura de anillo aromática monocíclica de cinco a siete miembros, preferiblemente de cinco a seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de O. N y S, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve a diez miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomos de carbono del anillo de manera tal que resulte en una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen tienilo, piridilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo y quinolinilo. Una persona experta en la técnica reconocerá que cuando el grupo heteroarilo contiene uno o más átomos de nitrógeno, dicho grupo heteroarilo opcionalmente puede presentarse como o dentro de un grupo sustituyente en una forma cuaternaria, por ejemplo como en 1-(2-(3,5- diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1 ,2,4-triazolilo), un sustituyente de la fórmula: Como se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" indicará una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada monocíclica de cinco a siete miembros, preferiblemente de cinco a seis miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de O, N y S que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene por lo menos un heteroatomo que se selecciona del grupo que consiste de O, N y S, que opcionalmente contiene uno a cuatro heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera tal que resulta en una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[b]tienilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tienilo, 3,4-metilendioxifenilo y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepina. Como se utiliza en la presente, el nombre "1-acenaftenilo" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre metilendioxifenil)etilo" siginificará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre "2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- 6,7-dimetoxiisoquinolinilo)" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre "2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-fenalen-1-ilo" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre "oxarinilmetilo" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre dimetilbicilo[3.1.1]heptilo" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la presente, el nombre "6,6-dimetilbicilo[3.1.1 hept-2-enilo" significará un grupo sustituyente de la fórmula Como se utiliza en la indicación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico. Cuando un grupo parcial está "sustituido" (por ejemplo, alquilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), dicho grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 5 sustituyentes, de manera más preferible de uno a tres sustituyentes, de manera mucho más preferible de uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de la lista de sustituyentes. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Bajo la nomenclatura estándar utilizada en esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(de 1 a 6 átomos de carbono)aminocarbonilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono " se refiere a un grupo de la fórmula ¡I de 1 a 6 átomos de carbonc — alquil de 1 a 6 átomos de carbonc N" H Las abreviaturas utilizadas en esta especificación, particularmente en los esquemas y los ejemplos son las siguientes: AcCN Acetronitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilto Boc terbutoxicarbonilo CBz benciloxicarbonilo (C6H5-CH2-0-C(0)-) DAMGO Tyr-D-Ala-Gly-N-metil-Phe-Gly-ol DDC N,N-diciclohexilcarbodiimida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA o DIEA Diisopropiletilamina DMF N,N-dimet¡lformamida DME 1,2-dimetoxietano DMSO sulfóxido de dimetilo DPDPE Tyr-D-Pen-Gly-p-cloro-Phe-D- Pen[puente disulfuro: 2-5] EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiaminotetraacético EGTA ácido etilenglicol-0,0'-bis(2-aminoet¡l)- ?,?,?',?'-tetraacético EtOAc acetato de etilo Fmoc 9-fluoroenilmetoxicarbonilo HBTU hexafluorofosfato de 0-(1 H- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio hex Hexano CLAR Cromatografía líquida de alta presión KO-t-Bu Terbutóxido de potasio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeCN Acetonitrilo Ms un grupo mesilo o metansulfonilo Microondas NaH DS bis(trimetilsilil)amida de sodio NatBuO O tBuONa terbutóxido de sodio NMP N-metil-2-pirrolidinona Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II) Pd(PPh3)4 tetrakis(trifen¡lfosfina)palad¡o (0) PdCI2(PPh3)2 o di(cloro)di(trifenilfosfina)paladio (0) Pd(PPh3)2CI2 P(tBu)3 Tri-terbutilfosfina PEI Polietilimina TEA o Et3N Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano CCD Cromatografía en capa delgada Amortiguador TNE Tris HCI 50 mM, pH 7.4 + EDTA 5 mM + NaC1 150 mM Tris HCI Clorhidrato de Tris[hidroximetil]aminometilo Ts En grupo tosilo o p-toluensulfonilo U69593 (+)-(5a,ta,8 )-N-metil-N-7-(1-pirrolidinilo)-1 -oxaespiro[4.5]dec-8 l]bencenacetamida Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "desórdenes en la alimentación" significará cualquier desorden relacionado con la alimentación. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a anorexia nerviosa, bulimia, alimentación incontrolable, apetencias por alimentos y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "desórdenes suprarrenales" significarán desórdenes mediados por la glándula suprarrenal. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a síndrome de Cushing, enfermedad de Addison y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se retire a un animal, preferiblemente un mamífero, de manera más preferible un humano quien está o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en la presente, significa una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo observado por el investigador, veterinario, médico u otro personal de la salud, el cual incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o desorden que es tratado. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido las cuales pueden formarse, por ejemplo, por mezclado de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención presentan una porción ácido, las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. De esta manera, las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen las siguientes: Acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromida, edetate de calcio, camsilato, carbonato, clorhidrato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamine, bromhidrato, clorhidrato hidroxinaftoato, yoduro isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromide, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamino, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantoenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trietiodido y valerato. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos con mayor detalle en la presente. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a través de intermediarios de fórmula (M1 ) o (M2), como se indica en el Esquema 1.
ESQUEMA 1 De manera más particular, se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, para proporcionar el compuesto de fórmula ( 1 ), el cual después se hace reaccionar adicionalmente para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula O). De manera alternativa, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2), el cual reacciona adicionalmente para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I). Una persona experta en la técnica reconocerá que en el procedimiento indicado en lo anterior, de manera más particular en la reacción de un compuesto de fórmula (II) para formar el compuesto de fórmula (M1 ), el átomo de N en la posición 8 del núcleo 1 ,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona preferiblemente se protege, por métodos conocidos, con un grupo protector conocido tal como BOC, Fmoc, CBz, benzoilo, benzhidrilo y similar. Una persona experta en la técnica reconocerá además que cuando se utiliza un grupo protector en la preparación del compuesto de fórmula (M1), el grupo protector se separa por métodos conocidos antes de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (M1 ) para proporcionar el compuesto de fórmula (I). Una persona experta en la técnica reconocerá que los procedimientos que se indican en lo siguiente en los esquemas 2 a 7 incorporan la porción de sustituyente R° o "superior" de la molécula en la estructura de núcleo, mientras que los esquemas 8 a 14 incorporan la porción de sustituyente o "inferior" de la molécula en la estructura de núcleo. Una persona experta en la técnica reconocerá de manera adicional que las porciones de sustituyentes superior e inferior se pueden incorporar en el compuesto de fórmula (I) en cualquier orden que proporcione el producto deseado. Los compuestos de fórmula (M1 ) en donde R° es -CRARB-CH(OH)-CRcRD-X y X es NR R2 se pueden preparar a partir de un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula (II) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II) se protege por métodos conocidos con un grupo protector adecuado PG1, tal como terbutoxicarbonilo (BOC), CBz, Fmoc, benzhidrilo, trifenilmetilo, 4-metoxibencilo, benzoilo y similar para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (III). El compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuado de fórmula (IV) en donde Q es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato y similar, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como NaH, KO-t-Bu, K2C03, NaHMMDS, LiHMDS y similar, en un solvente orgánico tal como NMP, DMF, THF y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con una amina sustituida adecuadamente de fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un solvente orgánico tal como etanol, acetonitrilo, metanol, isopropanol y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (VII). El compuesto de fórmula (VII) se desprotege por métodos conocidos para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1a). Una persona experta en la técnica reconocerá que en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y (M1 a) como en el Esquema 2 anterior (es decir, en reacciones en donde se abre el grupo oxarinilo con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (VI)), la estereoconfiguración del grupo hidroxi estará determinada por la estereoconfiguración del compuesto de fórmula (IV), en donde la denominación (R o S) del estereocentro se basa en reglas de nomenclatura química. Así, por ejemplo, en donde el procedimiento indicado en el Esquema 2 anterior R1, R2, RA, RB, Rc y RD son cada uno hidrógeno, el compuesto de fórmula (IV) es 2-(R)-clorometiloxirano, entonces el compuesto de fórmula (M1 a) tendrá el grupo hidroxi en la posición (R). Los compuestos de fórmula (M1a) en donde R° es OH RA -f-(CRcRD)2-3— C-C— X RA RB se pueden preparar similarmente de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 2 anterior, con la sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (VIII) (VIH) en donde Q es un grupo saliente adecuado, como se define previamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, para el compuesto (IV). Los compuestos de fórmula (M1 ) en donde X es -O-R1 se pueden preparar a partir de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (V) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 (M1b) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula (IX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como NaH, KH, trimetiisililamida de sodio, TEA, DI PEA y similares, en donde la base está presente en una cantidad igual o mayor que aproximadamente un equivalente molar, en un solvente orgánico tal como THF, NMP, DMF y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (X). El compuesto de fórmula (X) se desprotege, por métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1b).
Los compuestos de fórmula (M1 ) en donde X se selecciona del grupo que consiste de -S-R1, -SO-R1 o -SO2-R1 se pueden preparar a partir de un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula (V) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA y similares, en un solvente prótico tal como etanol, metanol, NMP y similares, o una mezcla de los mismos, preferiblemente a una temperatura elevada en un intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, de manera preferible a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 100°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XII). El compuesto de fórmula (XII) se desprotege por métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1c),. en donde X es -S-R1. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XII) se oxida con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno, mCPBA y similares, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XIII). El compuesto de fórmula (XIII) se desprotege por métodos conocidos para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1d) en donde X es -SO-R1 o -S02R1. Una persona experta en la técnica reconocerá que en los procedimientos que se describen en el Esquema 4 anterior, el grupo protector PG en el átomo de N en la posición 8 de la 1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-ona no es obligatorio (pero se puede preferir) dado que las reacciones producirán los compuestos deseados incluso en ausencia de la protección del átomo de N Una persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (M1) en donde X se selecciona de -S-(alquil)-NR1R2, -SO-(alquil)-NR1R2 o -S02-(alquil)-NR1R2 puede prepararse de manera similar de acuerdo con los procedimientos indicados en el esquema 4 anterior, con sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XIV) HS-(alquil)-NR1R2 (XIV) un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos para el compuesto de fórmula (XI). Los compuestos de fórmula ( 1) en donde X es -NR1-C(0)-R2 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 5.
ESQUEMA 5 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (VII) en donde R1 es hidrógeno, se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XV) en donde Z es Cl, Br u OH, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en donde la base está presente en una cantidad igual a o mayor que aproximadamente un equivalente molar, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, NMP, DCM y similares, preferiblemente a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XVI), en donde el compuesto de fórmula (XV) Z es OH; el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XV) en presencia de un agente acoplante tal como HBTU, DCC y similares. El compuesto de fórmula (XVI) se desprotege por métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1e). Los compuestos de fórmula (M1 ) en donde X es -C(O)-NR1R2 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos indicados en el Esquema 6.
ESQUEMA 6 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (V) se hace reaccionar con cianuro de potasio con un cosolvente tal como metanol-agua y similar, preferiblemente a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XVII). El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con una base tal como KOH, NaOH y similar o con un ácido tal como H2SO4, HCI y similar o NaBH4 en presencia de AICI3 para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII). El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente acoplante tal como DCC, EDCI y similares, en un solvente orgánico tal como CH2CI2, THF, DMF y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XIX). El compuesto de fórmula (XIX) se desprotege por métodos conocidos para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1f). De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un alcohol sustituido adecuadamente, un compuesto de la fórmula R1-OH, o un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un ácido tal como ácido acético, H2S04, HCI y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1 ) en donde X es C(0)NHR1. Una persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (M1 ) en donde X es C(0)N(R1)2 se pueden preparar de manera similar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) con un alcohol sustituido adecuadamente de la fórmula R1-OH, en presencia de un ácido tal como H2S04, HCI y similar, en donde el alcohol de fórmula R1-OH está presente en una cantidad en exceso. Los compuestos de fórmula (M1a) n donde R° es se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 7. ESQUEMA 7 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (III) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XX), en donde Q es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato y similar, y en donde PG2 es un grupo protector adecuado tal como bencilo, acilo y similar, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como NaH, KO-t-Bu, K2C03, NaHMDS, LiHMDS y similar, en un solvente orgánico tal como NMP, DMF, THF y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) se desprotege por métodos conocidos para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M1a). Una persona experta en la técnica reconocerá que los grupos protectores PG1 y PG2 en el compuesto de fórmula (XXI) se pueden remover de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden, por métodos conocidos. Una persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (M1 ) en donde R° se selecciona del grupo que consiste de: se pueden preparar de manera similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 7 anterior, con selección y sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXII) o el compuesto de fórmula (XXIII), respectivamente, por el compuesto de fórmula (XX). Una persona experta en la técnica „ reconocerá que los procedimientos establecidos en los esquemas 2 a 7 anteriores se pueden aplicar de manera similar a la preparación de compuestos de fórmula (I) con sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (M2) para el compuesto de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (M2), en donde m es un número entero de 0 a 1 , con la condición de que cuando es arilo o heteroarilo, entonces m es 1 , se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 8.
ESQUEMA 8 En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, Na2C03, K2CO3 y similar, en donde la base está presente en una cantidad igual a o mayor de aproximadamente un equivalente molar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, NMP y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2). Los compuestos de fórmula (M2) en donde m es 0 y es arilo o heteroarilo se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 9.
ESQUEMA 9 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II) un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXV), en donde Q es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, trlflato y similar, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 y similares, en presencia de un ligando de fosfina tal como BINAP, P(tBu)3 y similares, en presencia de una base tal como Na2CC>3, tBuONa y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, dioxano y similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 120°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2a). Los compuestos de fórmula (M2) alternativamente se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos indicados en el Esquema 10.
ESQUEMA 10 (XXVII) (M2) En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II); un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DI PEA, piridina, Na2C03, K2CO3 y similar, en donde la base está presente en una cantidad igual a o mayor de aproximadamente un equivalente molar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, NMP y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII). El compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar con ácido borónico sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2 y similares, en presencia de una base ta! como Na2C03, K3P04 y similares, en un solvente orgánico no prótico o una mezcla de los mismos, tal como tolueno, DME, DMF y similares, o una mezcla de los mismos tal como tolueno/etanol y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2). Una persona experta en la técnica reconocerá que para los compuestos de fórmula (XXVI), el Br alternativamente puede estar sustituido con un I o triflato. Los compuestos de fórmula (M2) en donde m es 1 , L1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, R6 es (L2)0-R7 y R7 es un grupo arilo o heteroarilo, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1 1.
ESQUEMA 11 En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un aldehido sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXIX) en donde D es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos en presencia de un agente reductor tal como tnacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similar, en presencia de un ácido tal como ácido acético y similar, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo y similar para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2a). Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden preparar de acuerdo al procedimiento indicado en el Esquema 12.
ESQUEMA 12 (XXXII) En consecuencia se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXX), en donde D es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con ácido borónico sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXXI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2 y similares, en presencia de una base tal como a2C03, K3P04 y similares, en un solvente orgánico no prótico o una mezcla de los mismos, tal como tolueno, tolueno/metanol, DME, DMF, benceno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXIX). De manera alternativa se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXXII), en donde D es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXXIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2CI2 y similares, en presencia de una base tal como NaHC03 acuoso, Na2C03, K3P04 y similares, en un solvente orgánico tal como DME, DMF, benceno y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXIX). Una persona experta en la técnica reconocerá que para los compuestos de fórmula (XXXI) y/o los compuestos de fórmula (XXXIII), el Br alternativamente se puede sustituir con un I o triflato. Los compuestos de fórmula (M2) en donde q es 1 , R6 es (L2) R7 y L2 es -O- se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 13.
ESQUEMA 13 En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXXIV) en donde D es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un alcohol sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXXV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente activante tal como tributilfosfina, trifenilfosfina, difenil-2-piridilfosfina y similares, en un solvente orgánico anhidro tal como benceno, THF, DCM y similar (vía una reacción de Mitsunobu) en presencia de un agente deshidratante tal como 1 ,1'-(azodicarbonil)d¡piperidina, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVII).
De manera alternativa, se puede preparar el compuesto de fórmula (XXXVII) al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIV) con un compuesto de fórmula (XXXV), en donde el grupo hidroxi (OH) en el compuesto de fórmula (XXXV) está sustituido con un fluoro, bromo o triflato, en presencia de una base tal como K2C03, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similar, en un solvente aprótico dipolar tal como (CH3)2NCOCH3, DMF, DMSO y similar. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con un ácido borónico sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como acetato de cobre (II) y similar, en presencia de una base tal como TEA, piridina y similares, en presencia de tamices moleculares, preferiblemente tamices moleculares de 4 Angstrom, en un solvente orgánico tal como DCM, DCE y similar, preferiblemente a temperatura ambiente, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXXVII). El compuesto de fórmula (XXXVII) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similar, en un solvente orgánico tal como DCE, THF, acetonitrilo y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2b).
Una persona experta en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (M2) en donde L2 es -S- se pueden preparar de manera similar, de acuerdo con el procedimiento indicado en lo anterior con selección y sustitución apropiadas de los materiales iniciales sustituidos adecuadamente (por ejemplo, sustitución en el grupo OH sobre el compuesto de fórmula (XXXIV) con Cl o Br y sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula R7-SH para el compuesto de fórmula (XXXV), preferiblemente en presencia de un catalizador de cobre, de acuerdo con métodos conocidos. El grupo azufre después se puede oxidar adicionalmente con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, mCPBA y similar, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el compuesto correspondiente en donde L2 se selecciona de -SO- o -SO2-, Los compuestos de fórmula (M2) en donde R6 es -L2-R7 y L2 es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 14.
ESQUEMA 14 En consecuencia, se hace reaccionar un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXXVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, con un ácido borónico sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 y similares, en presencia de una base tal como NaHC03, K2C03, NaC03 y similares, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIX). El compuesto de fórmula (XXXIX) se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo, un compuesto conocido, en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, N-metilmorfolina y similar, en un solvente aprótico tal como DCM, THF, acetonitrilo, CHCI3 y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (XL), en donde Ms es un grupo mesilo. El compuesto de fórmula (XL) se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similar, en un solvente orgánico tal como DCM, DCE, THF, metanol, acetonitrilo y similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (M2c). Una persona experta en la técnica reconocerá que los procedimientos indicados en los Esquemas 8 a 14 anteriores se pueden aplicar similarmente a la preparación de compuestos de fórmula (I) con sustitución de un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (M1 ) por el compuesto de fórmula (II). Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, estos pueden existir en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente, diastereoisómeros. Debe entenderse que la totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales están diseñadas para ser incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y tales solvatos también están diseñados para ser abarcados dentro del alcance de esta invención. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención da lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos se pueden separar, por ejemplo, en sus enantiómeros constitutivos por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden separar por formación de ésteres o amidas diastereoisoméricas, seguido por separación cromatográfica y separación del auxiliar quiral. De manera alternativa, los compuestos se pueden separar utilizando una columna de CLAR quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede obtener por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden separar en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
La presente invención incluye dentro de su alcance precursores (prodrogas o profármacos) de los compuestos de la invención. En general, tales precursores serán derivados funcionales de los compuestos los cuales se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos desórdenes descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto el cual puede no estar descrito específicamente pero el cual se convierte en el compuesto especificado in vivo después de su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados precursores adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodruqs. ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Después de los procedimientos que se describen en la presente, los compuestos representativos de la presente invención se preparan como se indica en los cuadros 1-8. En los cuadros siguientes, la columna con el encabezado con un * definirá la configuración estereoquímica del enlace indicado con el símbolo "*" en la estructura general en la cabeza del cuadro. Además de las designaciones "R" y "S", las mezclas racémicas se indicarán con el término "Rae". Para el sustituyente la estereoconfiguración es racémica, a menos que se indique de otra manera con un "R" o "S". En las columnas con el encabezado (L1)™, una lista de "ausente" significará que m es 0.
CUADRO 1 S 4-bromobencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 3,5-di(trifluoro- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo metil)bencilo S 1-adamantanil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo metilo S 3-metilbencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 2-(2,5-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo 2,5-dihidrofuril)- metilo S 3-bromobencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 3-clorobencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo S 4-nitrobencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 4-piridilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 3,5-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo S 2-(2-tienil)etilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 2-metilbencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo s 2-(4-imidazolil)- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo etilo s 4-trifluorometil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo s 2-(4-bromo- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo fenil)etilo s 2,4- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo diclorobencilo s 3-piridilmetilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo s 3-trifluorometil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo s 2-(4-metoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo fenil)etilo s 3-metoxibencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo s 4-piridilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo s 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo fenil)etilo s 2-piridilmetilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo s 1 -naftilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 1-naftilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 2-(3,5-dimetil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo piridilo) S 3,4,5-trimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo S 2-bromobencilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo S 2,3-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo S 3,4- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo diclorobencilo R 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo ausente -acenaftenilo etilo S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo fenil)etilo S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo ausente 4-n-propil- fenil)etilo ciclohexilo S 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2CH2 fenilo etilo S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2CH2 fenilo fenil)etilo Rac 2-(3,4-dimetoxi- fenilo ausente 1-acenaftenilo fenil)etilo R 2-(4-morfolinil)- fenilo ausente 1-acenaftenilo etilo S 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 1-naftilo etilo S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 1-naftilo fenil)etilo S 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 1-naftilo dioxifenil)etilo S 2-(2-nitro-4,5- 4-fluorofenilo CH2 1-naftilo dimetoxi- fenil)etilo S 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 2-naftilo etilo 261 S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 2-naftilo fenil)etilo 262 s 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 2-naftilo dioxifenil)etilo 265 s 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 4-fluorofenilo etilo 267 R 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 4-clorofenilo fenil)etilo 268 R 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 4-clorofenilo dioxifenil)etilo 269 R 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 4-clorofenilo dioxifenil)etilo 271 R 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo ausente - 1-acenaftenilo dioxifenil)etilo 276 S 2-(2-nitro-4,5- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo dimetoxi- fenil)etilo 279 S 1-(t-butoxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo carbonil)-2- feniletilo 281 S 2-etoxi-fenilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo 282 S 4-((1-fenil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo pirazol-2-il)- aminosulfonil)- fenilo 285 S 4-ciclohexil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo fenilo 292 S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 5-fenil-2-tienilo fenil)etilo 293 S 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 5-fenil-2-tienilo etilo 298 R 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo etilo 300 R 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo fenil)etilo 307 S 3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo bencilo 309 S 2-(1.2,3,4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaften¡lo tetrahidro- isoquinolinilo) 310 S 4-bifenilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 31 1 S 2-furilmetilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 312 S 3-yodobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 314 S 3,4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo difluorobencilo 315 S 3-bromobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 316 S 4-clorobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 317 S 4-metox¡benc¡lo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 318 S 2-metoxibencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 319 S 3,5- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo di(trifluorometil)b encilo 20 s 3,4,5- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo trimetoxiben-cilo 21 s 3-fluorobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 22 s 3-metoxibencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 23 s 2-(4-metoxi- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo fenil)etilo 24 s 3,5- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo dimetoxibencilo 25 s 4-metil-bencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 26 s 3-(fenil)-n- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo propilo 27 s 4-piridilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 28 s 4-trifluorometoxi- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 29 s 2-(fenoxi)etilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 30 s 2-metil-bencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 31 s 2.3- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo dimetoxibencilo 38 s 3-di(n- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo butil)amino-n- propilo 41 s 2-feniletilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 342 S 2,5-difluoro- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 343 S 3,4-difluoro- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 344 s 3-trifluorometil- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 345 s bencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 346 s 2-fluoro-bencilo 4-fIuorofenilo ausente 1-acenaftenilo 347 s 4-trifluorometil- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 348 s 4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo metoxicarbonil- bencilo 349 s 2,4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo dimetoxibencilo 350 s 3-clorobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 351 s 3-etoxibencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 352 s 4-bromobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 353 s 3-metilbencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 354 s 4-fluorobencilo 4-fiuorofenilo ausente 1-acenaftenilo 355 s 2-bromobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 356 s 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo dioxifenil)etilo 358 s 2,4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo difluorobencilo 365 s 2-(4-bromofenil)- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo etilo 366 s 3-piridil-metilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 367 s 2,4,6- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo trimetoxibencilo 368 s 2,4- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo diclorobencilo 370 s 3-nitrobencilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 371 s 1-naftil-metilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 372 s 2-(2-tienil)eti!o 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 73 s 2-trifluorometil- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo bencilo 85 R 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) fenil)etilo 386 S 2-(3,4-dimetoxi- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) fenil)etilo 387 R 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metil-naft¡lo) etilo 374 S 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 375 S 2-(4,6-dimetil)- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo piridilo 376 S 4-piridil-metilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 378 R 2-piridil-metilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 379 R 4-piridilo 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo 380 R 3-(6-metoxi- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo piridilo) 381 R 3-piridilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 383 R 2-(5-metil- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo piridilo) 390 R 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) dioxifenil)etilo 392 R 4-metoxibencilo 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naft¡lo) 393 R 4-piridilo 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) 396 S 2-(4-morfolinil)- 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) etilo 398 S 4-metoxibencilo 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) 418 S 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metil-naftilo) dioxifenil)etilo 419 S 2-piridilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 420 R H 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo 421 R 2-piridilo 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo 422 S H 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) 424 S H 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaften¡lo 425 R metilo 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo 426 R H 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo 427 R metilo 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo 430 S H 4-fluorofenilo ausente S- 1-acenaftenilo 431 S metilo 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo 437 S metilo 4-fluorofenilo ausente R- 1-acenaftenilo 438 R H 4-fluorofenilo CH2 1 -(8-metil-naftilo) 443 S metoxi 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo 444 S etoxi 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo 446 R 2-(3,4-metilen- 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo dioxifenil)etilo 448 S 2-fenoxietilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 451 S 4-(1-fenil-2- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo pirazolil-amino- sulfonil)fenilo 452 S 4-carboxi- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo bencilo 453 S H 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo 454 S n-butilo 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo 458 S fenilo 4-fluorofenilo CH2 2-trifluorometil-6- clorofenilo 461 R 2-(2-nitro-4,5- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo dimetoxi- fenil)etilo 463 S benciloxi 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo 464 R 4-(aminoetil)- 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo fenilo 600 S fenilo 4-fluorofenilo ausente R- 1-acenaftenilo 601 R 4-(t- 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo buoxicarbonil- amino-etil)-fenilo 602 S 4-fluorofenilo 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo 603 S 3,4-(dimetoxi)- 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo fenilo 604 S 4-(metil)-fenilo 4-fluorofenilo ausente R- 1-acenaftenilo 605 R 2-(aminoetil)- 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo fenilo 606 S 1-ciclopropilo 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo 607 S 1-adamantilo 4-fluorofenilo CH2 3,5-bis- trifluorometil-fenilo 608 S 4-piridilo 4-fluorofenilo CH2 3,5-bis- trifluorometil-fenilo 609 S 1-(3-piridil)- 4-fluorofenilo CH2 3,5-bis- metilo trifluorometil-fenilo 610 S 3-di(n-butil)-n- 4-fluorofenilo CH2 3,5-bis- propilo trifluorometil-fenilo CUADRO 2 S bencilo 2-fenil- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo etilo fenilo S 4-metil- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo bencilo fenilo S 4-metil- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo bencilo fenilo S t-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 1 -naftilo fenilo S etilo 4-metil- 4-fluoro- CH2 1 -naftilo bencilo fenilo S metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 1 -naftilo dimetoxi- fenilo fenil)etilo S etilo 4-metil- 4-fluoro- CH2 2-naftilo bencilo fenilo S t-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 2-naftilo fenilo S metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 2-naftilo dimetoxi- fenilo fenil)etilo S etilo 4-metil- 4-flu o roCH2 4-clorofenilo bencilo ten ¡lo S t-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 4-clorofenilo fenilo S metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 4-clorofenilo dimetoxi- fenilo fenil)-etilo S metilo 2-(3,4- 4-fluoro- ausente 1-acenaftenilo dimetoxi- fenilo fenil)-etilo S n-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 2,3,4,5,6- fenilo pentametil-fenilo S metilo 3-(2- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo piridil)-n- fenilo propilo 289 S bencilo (1 S.2S)- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo 1- hidroxi- fenilo ciclopent- 2- il-metilo 290 S bencilo (1 S.2S)- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo 1- hidroxi- fenilo ciclohex- 2- il-metilo 291 S bencilo (1 S.2S)- 4-fluoro- CH2 ciclooctilo 1- hidroxi- fenilo ciclohept- 2- il-metilo 294 S etilo 4-metil- 4-fluoro- CH2 5-fenil-2-tienilo bencilo fenilo 295 Rac metilo 2-(3,4- fenilo ausente 1 -acenaftenilo dimetoxi- fenil)-etilo 299 R t-butilo bencilo 4-fluoro- ausente 1-acenaftenilo fenilo 305 R metilo 2-(3,4- 4-fluoro- ausente 1 -acenaftenilo dimetoxi- fenilo fenil)etilo 313 S bencilo 2- 4-fluoro- ausente 1-acenaftenilo feniletilo fenilo 339 R metilo 2-(3,4- 4-fluoro- ausente R-1 -acenaftenilo dimetoxi- fenilo fenil)-etilo 340 R metilo 2-(3,4- 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo dimetoxi- fenilo fenil)-etilo 362 S bencilo bencilo 4-fluoro- ausente 1 -acenaftenilo fenilo 364 S metilo 2-(2- 4-fluoro- ausente 1-acenaftenilo piridil)- fenilo etilo 389 R t-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 1 -(8-metil-naftilo) fenilo 391 R metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 1-(8-metil-naftilo) dimetoxi- fenilo fenil)-etilo 394 S etilo 4-metil- 4-fluoro- CH2 1-(8-metil-naftilo) bencilo fenilo 395 S t-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 1-(8-metil-naftilo) fenilo 399 s metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 1-(8-metil-naftilo) dimetoxi- fenilo fenil)-etilo 423 R metilo metilo 4-fluoro- ausente R-1-acenaftenilo fenilo 428 R metilo metilo 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo fenilo 429 R metilo metilo 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo fenilo 432 S metilo metilo 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo fenilo 433 S metilo metilo 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo fenilo 434 R metilo metilo 4-fluoro- ausente S-1-acenaftenilo fenilo 435 S metilo metilo 4-fluoro- ausente S- 1-acenaftenilo fenilo 436 S metilo etilo 4-fluoro- ausente S- 1-acenaftenilo fenilo 439 S metilo metilo 4-fluoro- CH2 1 -(8-metil-naftilo) fenilo 440 S metilo etilo 4-fluoro- CH2 1 -(8-metil-naftilo) fenilo 441 R metilo etilo 4-fluoro- CH2 1 -(8-metil-naftilo) fenilo 442 R metilo etilo 4-fluoro- CH2 1 -(8-metil-naftilo) fenilo 455 S 4-metil- 6-metiltio- 4-fluoro- CH2 ciclootilo bencilo 2-piridil- fenilo carbonilo 456 S n-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 2-trif I uorometi I-6- fenilo clorofenilo 457 s metilo 2-(3,4- 4-fluoro- CH2 2-trifluorometil-6- dimetoxi- fenilo clorofenilo fenil)-etilo 459 s bencilo 2-(dimetil- 4-fluoro- CH2 2-trifluorometil-6- amino)- fenilo clorofenilo etilo 462 R etilo 4-metil- 4-fluoro- ausente 1 -acenaftenilo bencilo fenilo 668 S etilo fenilo 4-fluoro- ausente R-1 -acenaftenilo fenilo 669 S metilo fenilo 4-fluoro- ausente R-1 -acenaftenilo fenilo 670 S etoxi- bencilo 4-fluoro- CH2 3,5-bis- carbonil- fenilo trifluorometil-fenilo metilo 671 S n-butilo bencilo 4-fluoro- CH2 3,5-bis- fenilo trifluorometil-fenilo 672 s 1-fenil- bencilo 4-fluoro- CH2 3,5-bis- etilo fenilo trifluorometil-fenilo 673 s 2-(3,4- metilo 4-fluoro- CH2 3,5-bis- dimetoxi- fenilo trifluorometil-fenilo fenil)-etilo 674 s (dimetil- bencilo 4-fluoro- CH2 3,5-bis- amino)- fenilo trifluorometil-fenilo etilo 675 s 2-(3,4- metilo 4-fluoro- ausente ciclooctilo dimetoxi- fenilo fenil)-etilo 676 s bencilo n-butilo 4-fluoro- ausente ciclooctilo fenilo CUADRO 3 67 S 1 -(4-piperidinilpiperidinilo) ciclooctilmetilo 68 S 1 -(4-(3,4-metilendioxifenil)- ciclooctilmetilo metil)-piperazinilo 69 S 1 -(3-(dietilaminocarbonil)- ciclooctilmetilo piperidinil 70 S 1-(2,3-dihidro-1 H-pirrol) ciclooctilmetilo 71 S 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]- ciclooctilmetilo piperazinilo 72 S 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- ciclooctilmetilo isoquinolinil) 73 S 1 -(4-t-butoxicarbonil- ciclooctilmetilo piperazinilo) 74 S 2-(1 ,2,3,4-tetrhidro-6,7- ciclooctilmetilo dimetoxiisoquinolinilo) 75 S 4-(2,6-dimetilmorfolinilo) ciclooctilmetilo 76 S 1-(4-bencilpiperazinilo) 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo 115 S 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro- 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo isoquinolinilo) 160 R 1 -(4-t-butoxicarbonil- 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo piperazinilo 165 S 1 -(4-t-butoxicarbonil- 2-(2-(2-tienil)-fenil)-etilo piperazinilo) 166 S 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7- 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo dimetoxi-isoquinolinilo) 181 R 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7- 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo dimetoxiisoquinolinilo) 183 R 1 -pirrolidinilo 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo 188 R 1 -(4-etoxicarbonil- 2-(2-(2-tienil)-fenil)-etilo piperidinilo) 257 S 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7- 2-(2-(2-tienil)-fenil)etilo dimetoxi-isoquinolinilo) 284 S 1 -(2S-(fenilamino-metil)- ciclooctilmetilo pirrolidinilo 682 s 2-(1 , 2,3,4- 3,5-bis-trifluorometilbencilo tetrahidroisoquinolinilo) 683 s 1 -[4-(3-trifluorometilfenil)- 3,5-bis-trifluorometilbencilo piperazinilo 684 s 1 -(4-etoxicarbonilpiperidinNo) 3,5-bis-trifluorometilbencilo 685 s 1-(2,3-dihidro-pirrolidinilo) 3,5-bis-trifluorometilbencilo 686 s 3-(dietilaminocarbonil)- 3,5-bis-trifluorometilbencilo piperidinilo 687 ciclooctilo 1-(3,4-dihidroxi-2,5-bis- ciclooctilo hidroximetil-pirrolidinilo) 2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7- ciclooctilo dimetoxi-isoquinolinilo) 690 R ciclooctilo Cl CUADRO 4 691 S 1-morfolinilo R-1-acenaftenilo 692 S 1 -pirrolidinilo R-1 -acenaftenilo 693 S 1 -(4-etoxicarbonil-piperidinilo) R-1-acenaftenílo 694 R 1-(4-fenil-piperidinilo) R-1-acenaftenilo 695 R 1 -(3-hidroximetil-piperidinilo) R-1 -acenaftenilo 696 R 1-(3-etoxicarbonil-piperidinilo) R-1-acenaftenilo 697 R 1 -piperidinilo R-1 -acenaftenilo 698 R 1 -pirrolidinilo R-1 -acenaftenilo 699 S 1 -(3,5-dimetilpiperidinilo) R-1 -acenaftenilo 700 S 1-(4-fenilpiperidinilo) R-1-acenaftenilo 701 S 1 -(4-etoxicarbonil-piperidinilo) R-1 -acenaftenilo 702 S 1 -(3-hidroximetilpiperidinilo) R-1-acenaftenilo 703 R 1 -(3,5-dimetil-piperidinilo) R-1 -acenaftenilo 704 S 1 -pirrolidinilo 1 -(8-metil-naftilo) 705 R 1 -pirrolidinilo 1-(8-metil-naftilo) 706 R 1 -(3-(R)-hidroxi-pirrolidinilo 1-(8-metil-naftilo) 707 R 1 -(3-hidroxi-piperidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 708 R 1 -(3-(R)-dimetilamino- 1-(8-metil-naftilo) pirrolidinilo) 709 R 1 -(4-hidroxjpiperidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 710 R 1 -(3-(R)-t-butoxicarbonilamino- 1-(8-metil-naftilo) pirrolidinilo) 71 1 R 1 -(4-t-butoxicarbonilamino- 1-(8-metil-naftilo) piperidinilo) 712 R 1 -(3-hidroxi-pirrolidinilo) 1 -(8-metil-naftilo) 713 R 1 -(4-pirrolidinil-piperidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 714 R 1-(3-(S)-hidroxipirrolidinilo) 1 -(8-metil-naftilo) 15 R 1 -((3-(S)-etilamino)pirrolidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 16 R 1-(3-(R)-amino-pirrolidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 17 R 1 -(3-(S)-aminopirrolidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 18 R 1 -(4-dimetilaminopiperidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 19 R 1-(3-(R)-metilaminopirrolidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 20 R 1-(3-(S)-metilamino-pirrolidinilo) 1-(8-metil-naftilo) 21 R 1 -(3-(N-metil-N-t- 1-(8-metil-naftilo) butoxicarbonilamino)- pirrolidinilo CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 8 Los intermediarios representativos en la preparación de los compuestos de la presente invención se listan en los cuadros 9 y 10. En donde el cuadro 9, A es listado como oxarinilmetilo sin una indicación de la astero-configuración, el grupo oxarinilmetilo se presenta como racemato.
CUADRO 9 509 oxiranil-metilo fenilo ausente 1 -acenaftenilo 510 R-oxiranil- 4-fluorofenilo ausente 4-n-propil-ciclohexilo metilo 511 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2CH2 fenilo metilo 512 oxiranil-metilo 4-fluorofenilo ausente 1 -acenaftenilo 513 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 4-clorofenilo metilo 514 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 1-naftilo metilo 516 R-oxiranil- 4-fluorofenilo C(0)0-t-butilo ausente metilo 517 S-oxiranil- 4-fluorofenilo C(0)l-t-butilo ausente metilo 518 oxiranil-metilo fenilo CH2CH2 2-(2-t¡enil)fenilo 519 S-oxiranil- fenilo CH2CH 2-(2-tienil)fenilo metilo 520 R-oxiranil- fenilo CH2CH2 2-(2-t¡enil)fenilo metilo 540 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo metilo 541 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 5-fenil-2-tienilo metilo 542 S-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 2-naftilo metilo 543 S-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2CH3 ausente metilo 550 S-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) metilo 552 metoxi- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) carbonil- metilo 553 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) metilo 554 R-2,3- 4-fluorofenilo CH2 1-(8-metilnaftilo) dihidroxi-n- propilo 564 S-oxiranil- 4-fluorofen¡lo ausente R-1 -acenaftenilo metilo 565 R-oxiranil- 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo metilo 566 S-oxiranil- 4-fluorofenilo ausente S-1 -acenaftenilo metilo 567 R-oxiranil- 4-fluorofen¡lo ausente S-1 -acenaftenilo metilo 568 2R-hidroxi-3- 4-fluorofenilo ausente 1-acenaftenilo etoxi-n- propilo 569 2R-hidroxi-3- 4-fluorofenilo ausente S-1-acenaftenilo etoxi-n- propilo 570 2S-hidrox¡-3- 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo etoxi-n- propilo 571 2R-hidroxi-3- 4-fluorofenilo ausente R-1 -acenaftenilo etoxi-n- propilo 572 H 4-fluorofenilo CH2 573 H 4-fluorofenilo CH2 3-(2H)-cromenilo 576 oxiranil-metilo fenilo ausente 1-acenaftenilo 578 R-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 2-trifluorometil-6- metilo clorofenilo 579 3-cloro-2S- 4-fluorofenilo ausente R-1-acenaftenilo hidroxi-n- propilo 580 s-oxiranil- 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo metilo 81 H fenilo CH2CH2 2-(2-tienil)-fenilo 82 H 4-fluorofenilo CH2 ciclooctilo 83 H 4-fluorofenilo CH2 2,3,4,5,6- pentametilfenilo CUADRO 10 Los pesos moleculares para compuestos representativos de la presente invención se ejemplifican en los cuadros 1-10 anteriores medidos que utilizan un Micromass Platform LC-Electyrosparay Mass Spectrometer, ¦ Chemical lonization Spectrometer HP5989A o Agilent LC/MSD Electrospray Mass Spectrometer con los resultados que se listan en el cuadro 1 1 .
CUADRO 11 ID# Peso molecular teórico M/e[MH+[ 1 559.77 560.8 2 596.78 597.7 3 672.73 673.6 4 540.72 541.7 5 615.63 617.9 6 610.81 61 1.8 7 572.71 573.3 8 596.78 597.5 9 598.8 599.5 10 580.78 581.5 11 550.76 551.5 12 572.71 573.5 13 602.60 604.3 14 566.76 567.5 15 615.60 617.4 16 672.73 673.5 17 594.85 595.5 18 550.76 551.5 19 588.76 589.5 20 615.63 617.4 21 571 .18 571.5 22 596.78 597.5 23 581.73 582.5 24 537.72 538.4 25 596.78 597.2 26 556.79 557.4 27 550.76 552.4 28 540.72 541.5 29 604.73 605.5 30 629.65 630.5 31 605.62 607.3 32 537.72 538.4 33 604.73 605.4 34 566.76 567.5 35 566.76 567.7 36 523.69 523.9 38 610.81 61 1.5 39 537.72 538.5 40 586.79 587.4 41 550.76 551.4 42 551.75 551.5 43 626.81 627.4 44 615.63 616.4 45 596.78 597.3 46 605.62 607.4 47 587.70 588.3 48 638.70 639.3 49 610.81 61 1.4 50 539.63 540.3 51 590.74 591.3 52 621 .00 622.0 53 569.00 570.0 54 620.88 621.5 55 606.70 607.3 56 620.80 621.3 57 578.81 579.5 58 558.74 559.3 59 592.84 593.4 60 572.77 573.3 61 588.00 589.0 62 602.00 603.0 63 607.28 608.3 64 592.84 593.5 65 640.88 641.5 66 659.81 660.1 67 597.86 598.2 68 649.85 650.1 69 613.86 614.3 70 498.68 499.5 71 716.38 717.4 72 562.77 563.5 73 615.83 616.4 74 622.82 623.2 75 544.75 545.4 76 605.84 606.2 78 649.89 650.2 79 750.01 751.5 100 592.77 593.8 101 620.70 621.3 102 572.70 573.3 103 592.77 593.3 104 602.70 603.0 105 611.79 612.4 106 655.86 656.4 107 597.84 598.4 108 553.78 554.6 1 10 617.85 618.3 1 11 617.85 618.3 1 12 617.85 618.3 113 615.24 615.3 1 14 624.85 625.3 1 15 606.83 607.3 1 16 632.82 633.3 1 17 636.90 637.4 1 18 616.78 617.3 1 19 594.80 595.3 120 646.65 648.2 121 706.68 707.2 122 572.69 573.3 123 625.79 626.3 124 616.77 617.3 125 659.68 661.2 126 615.30 615.3 127 610.82 61 1.3 128 670.87 671.3 129 600.85 601.2 130 594.82 595.3 131 610.82 611.3 132 580.79 581.2 133 659.69 661.2 134 716.79 717.2 135 624.85 625.3 136 684.94 685.3 137 659.69 661.2 138 673.72 675.3 139 623.86 624.4 140 594.82 595.4 141 594.82 595.4 142 651.85 652.3 143 598.78 599.3 144 610.82 611.3 145 624.85 625.3 146 648.80 649.03 147 584.76 585.3 148 640.85 641.3 149 546.77 547.3 150 581.78 582.3 151 654.87 655.5 152 598.78 599.3 153 648.79 649.3 154 567.75 568.3 155 664.79 665.3 156 610.82 611.3 157 630.85 631.3 158 598.78 599.3 159 648.80 649.3 160 659.89 660.4 161 581.78 582.3 162 649.68 651.1 163 759.1 1 759.1 164 670.82 671.4 165 659.89 660.5 166 666.88 667.4 167 624.80 625.4 168 666.88 667.4 169 606.83 607.5 170 638.83 639.4 171 651.92 653.0 173 594.80 595.8 174 608.85 609.9 175 638.83 639.6 176 651 .92 652.9 177 636.90 637.6 178 694.91 695.8 179 636.90 637.6 180 606.83 607.9 181 666.88 667.8 182 638.83 639.8 183 544.76 545.7 187 632.82 633.9 188 630.85 631.9 189 640.85 631.9 190 642.86 643.8 191 666.88 667.8 192 610.82 61 1.9 193 594.82 595.8 194 640.85 641.9 197 567.75 568.8 198 649.68 651.6 203 640.85 641.7 204 659.69 662.0 205 594.82 595.9 206 600.85 601.7 208 625.79 626.8 209 659.69 661.2 210 584.79 585.8 211 610.82 611.8 215 640.85 641.7 216 759.1 759.7 217 638.92 639.8 218 532.75 533.6 219 574.83 575.9 220 670.92 671.7 224 610.82 61 1.8 225 581.78 582.7 227 616.78 617.7 228 610.82 61 1.8 229 608.85 609.7 230 684.94 685.7 250 608.79 609.3 251 575.72 576.3 252 594.76 595.3 253 626.76 627.3 254 610.72 61 1.2 255 671 .76 672.3 256 640.79 641.4 257 638.77 639.3 258 594.76 595.3 259 575.72 576.3 260 608.79 609.3 261 626.76 627.3 262 610.72 61 1.2 263 640.78 641.4 264 579.15 579.3 265 560.10 560.2 266 593.17 593.3 267 611.15 691.2 268 595.10 595.2 269 656.14 656.2 270 625.17 625.3 271 622.72 623.2 275 652.80 653.4 276 683.79 684.3 279 650.88 651.3 280 628.88 629.2 281 566.77 567.5 282 743.95 744.1 283 565.75 566.4 284 605.85 605.9 285 604.86 605.3 289 634.89 635.3 290 648.91 649.2 291 662.94 663.3 292 658.84 659.2 293 607.80 608.3 294 626.84 627.3 295 634.82 635.4 296 650.80 651.3 298 587.74 588.3 299 620.82 621.4 300 638.79 639.3 305 652.82 653.3 307 624.76 625.3 308 609.71 610.3 309 619.79 620.3 310 626.78 627.3 311 554.67 555.4 312 690.61 691.2 313 668.86 669.3 314 600.69 601.3 315 643.61 643.6 316 599.15 599.2 317 594.74 595.3 318 594.74 595.3 319 700.71 701.2 320 654.79 655.3 321 582.70 583.3 322 594.74 595.3 323 608.76 609.3 324 624.76 625.3 325 578.74 579.3 326 592.76 593.4 327 551.67 552.3 328 648.71 649.3 329 594.74 595.3 330 578.74 579.0 331 624.76 625.3 332 633.82 634.3 333 687.79 688.3 334 625.84 626.4 335 677.83 678.3 336 641 .84 642.5 337 744.36 744.3 338 643.90 644.4 339 652.82 653.4 340 652.82 653.4 341 578.74 579.3 342 600.69 601.3 343 633.60 633.2 344 . 632.71 634.0 345 564.71 565.3 346 582.70 583.3 347 632.71 634.0 348 622.75 623.2 349 624.76 625.3 350 599.15 599.2 351 608.76 609.3 352 643.10 643.2 353 578.74 579.3 354 584.72 583.3 355 642.61 645.2 356 608.72 609.0 358 600.69 601.0 360 614.77 615.0 362 654.84 655.3 364 593.75 594.2 365 657.63 659.2 366 565.70 566.2 367 654.79 655.3 368 633.60 635.2 370 609.71 610.3 371 614.77 615.3 372 584.76 595.3 373 632.71 633.3 374 743.03 743.6 375 579.72 580.3 376 565.70 566.2 377 650.80' 651.3 378 551.67 552.2 379 551.67 552.2 380 581.70 582.2 381 551.67 552.3 382 525.63 526.2 383 565.70 566.2 385 640.81 641.4 386 640.81 641.4 387 589.76 590.4 388 652.82 653.4 389 622.83 623.4 390 624.76 625.3 391 654.83 655.3 392 596.75 597.3 393 553.69 554.2 394 608.81 609.4 395 622.83 623.4 396 589.76 590.4 398 596.75 597.3 399 654.83 655.3 418 624.76 625.3 419 551.67 552.3 420 474.58 475.2 421 551.67 552.3 422 476.6 477.3 423 502.64 503.3 424 474.58 475.2 425 488.61 489.3 426 475.58 475.2 427 488.61 489.3 428 502.64 503.3 429 516.66 517.3 430 474.58 475.2 431 488.61 489.3 432 502.64 503.3 433 516.66 517.3 434 516.66 517.3 435 502.64 503.3 436 516.66 517.3 437 488.61 489.3 438 476.6 477.3 439 504.65 505.4 440 518.68 519.3 441 504.65 505.4 442 518.68 519.3 443 504.61 505.2 444 518.64 519.3 445 650.80 651.3 446 622.75 623.2 447 592.78 593.4 448 594.74 595.3 451 743.95 744.1 452 580.75 581.5 453 446.61 447.9 454 502.72 503.2 455 701.95 702.0 456 661.19 662.5 457 693.19 694.0 458 591 .05 592.0 459 676.20 677.4 460 564.77 565.2 461 683.79 684.3 462 606.79 607.3 463 580.71 581.3 464 593.75 594.3 465 542.70 543.3 500 401.49 402.2 501 367.47 368.2 502 277.34 278.2 503 353.44 354.2 504 373.52 374.2 505 349.41 372.0 506 389.48 390.1 507 389.48 390.1 508 373.86 374.1 509 439.56 440.2 510 409.51 410.2 511 429.58 430.3 512 457.55 458.3 513 429.93 430.2 514 445.54 446.3 516 405.47 428.3 517 405.47 428.3 518 473.65 474.1 519 473.65 474.1 520 473.65 474.1 521 390.45 391.2 522 390.45 391.0 523 454.58 455.0 524 435.54 436.0 525 468.61 469.0 526 486.58 487.0 527 470.54 471.0 528 531.58 532.0 529 454.48 544.0 530 435.54 436.0 531 468.61 469.0 532 486.58 488.0 533 470.54 471.0 534 531.58 532.0 535 554.70 555.3 536 482.65 483.3 537 463.60 464.3 538 496.67 497.4 539 514.65 515.2 540 429.58 430.5 541 477.61 478.2 542 445.54 446.3 543 333.41 334.2 544 379.48 380.2 546 421.54 422.1 547 403.50 404.2 548 403.50 404.2 549 361.46 362.3 550 459.57 460.2 551 403.50 404.2 552 475.57 476.2 553 459.57 460.2 554 477.58 478.2 555 401.49 402.1 556 401.49 402.1 564 457.55 458.3 565 457.55 458.3 566 457.55 458.3 567 457.55 548.3 568 503.62 504.3 569 503.62 504.3 570 503.62 504.3 571 503.62 504.3 572 411.48 412.2 573 393.47 394.2 576 439.56 458.3 578 497.92 498.9 579 494.01 494.2 581 417.58 418.1 582 373.52 374.1 583 409.55 410.5 584 465.62 466.1 600 550.68 551.7 601 693.87 694.9 602 568.67 569.7 603 610.74 611.7 604 564.71 565.7 605 593.75 594.8 606 514.65 515.7 607 696.76 697.8 608 625.59 626.6 609 639.62 640.6 610 717.82 718.8 611 565.7 566.7 612 565.7 566.7 613 565.7 566.7 614 570.73 571.7 615 692.76 693.8 616 432.59 433.6 617 509.67 510.7 618 533.7 534.7 619 456.61 457.6 620 446.61 447.6 621 523.7 524.7 622 692.76 693.8 623 432.59 433.6 624 488.69 489.7 625 567.71 568.7 626 701.03 702.0 627 509.67 510.7 628 580.75 581.8 629 526.7 527.7 630 658.86 659.9 631 576.72 577.7 632 496.65 497.7 633 531.76 532.8 634 504.69 505.7 635 504.69 505.7 636 531.76 532.8 637 532.66 533.7 638 559.73 560.7 639 532.73 533.7 640 474.65 475.7 641 546.69 547.7 642 532.66 533.7 643 532.66 533.7 644 546.69 547.7 645 690.74 691.7 646 690.74 691.7 647 55973 560.7 648 490.63 491.6 649 534.68 535.7 650 548.71 549.7 651 534.68 535.7 652 235.13 236.1 653 430.5 431.5 654 545.71 546.7 655 547.72 548.7 656 547.72 548.7 657 517.74 518.7 658 545 77 546.8 659 474.65 475.7 660 490.63 491.6 661 533.7 534.7 662 631.8 632.8 663 578.74 579.7 664 529.75 530.8 665 633.81 634.8 666 561.75 562.8 667 633.80 634.2 668 578.74 579.7 669 564.71 565.7 670 724.73 725.7 671 694.74 695.7 672 742.79 743.8 673 726.74 727.7 674 709.76 710.8 675 610.82 611.8 676 578.82 579.8 677 602.84 603.8 678 564.74 565.7 679 645.82 646.8 680 647.84 648.8 681 547.72 548.7 682 664.67 665.7 683 761.71 762.7 684 688.69 689.7 685 600.58 601.6 686 715.76 716.8 687 688.66 689.7 688 578.73 579.7 689 608.8 609.8 690 702.36 703.4 691 544.68 545.7 692 528.68 529.7 693 614.77 615.8 694 618.8 619.8 695 572.73 573.7 696 614.77 615.8 697 542.7 543.7 698 528.68 529.7 699 570.76 571.8 700 618.8 619.8 701 614.77 615.8 702 572.73 573.7 703 570.76 571.8 704 530.69 531.7 705 530.69 531.7 706 546.69 547.7 707 560.72 561.7 708 573.76 574.8 709 560.72 561.7 710 645.82 646.8 711 659.85 660.9 712 546.69 547.7 713 613.83 614.8 714 546.60 647.7 715 573.76 574.8 716 545.71 546.7 717 545.71 546.7 718 587.79 588.8 719 559.73 560.7 720 559.73 560.7 721 659.85 660.9 722 488.61 489.6 723 471.58 472.6 725 465.62 466.6 726 383.51 384.5 727 439.58 440.6 728 407.54 408.5 729 423.56 424.6 730 385.51 386.5 731 415.56 416.6 732 385.53 386.4 733 433.53 434.5 734 419.5 420.5 735 359.49 360.5 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas constituidas de uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones en aerosol dosificadas o líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. De manera alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de deposición para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de tableteado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas se quiere significar que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a través de la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito en lo anterior que contienen de 5 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o pueden formar compuestos de alguna otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede estar constituida de un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, este último está en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase en su liberación. Se pueden utilizar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con tales materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente 0 por inyección incluyen soluciones acuosas, de manera adecuada jarabes saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes adecuados dispersantes o mejoradores de suspensión para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polvinilpirrolidona o gelatina. El método para tratar desórdenes mediados por el receptor ORL- 1 descritos en la presente invención también se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, de manera preferible aproximadamente 50 a 500 mg del compuesto y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración que se seleccione. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero que no se limitan a aglutinantes, agentes que mejoran la suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación sincronizada y de liberación sostenida), gránulos y polvos en formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única o en una dosificación diaria total que se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio de uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por medio de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Para que se administre en forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación de administración por supuesto será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de medicamento activo se puede combinar con un portador no tóxico, farmacéuticamente aceptable e inerte tal como etanol, glícerol, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, esteararo de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersión saborizados adecuadamente tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas generalmente contendrán conservadores adecuados que se utilizan cuando se desea administración intravenosa. El compuesto de la presenten invención también se puede administrar en forma de sistemas de suministro por liposomas tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. Para que se administren en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación por supuesto será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de medicamento dirigible. Tales polímeros pueden incluir polivinílpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetilacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamídafenol o polietílenoxidopolilisina sustituido con un residuo palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrílatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de desórdenes mediados por el receptor de ORL-1 . La dosificación diaria de los productos puede variar sobre un intervalo amplio de 1 a 1000 mg por humano adulto al día. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en forma de tabletas que contienen 0.5, 1 .0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste asintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Una cantidad eficaz del medicamento habitualmente se suministra a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, y especialmente de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. Las dosificación óptimas que se van a administrar se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores relacionados con el paciente particular que va a ser tratado, que incluyen la edad de paciente, peso, dieta y hora de administración, resultarán en la necesidad de ajustar ías dosificaciones. Los siguientes ejemplos se establecen para ayudar a comprender la invención, y no se pretende, ni se debe considerar, que limitan de manera alguna la invención que se establece en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
EJEMPLO 1 2-tienilfenil-2-etanol Se disuelve alcohol 3-bromofenetílico (4 mi, 29.8 mmoles) en 225 mi de 1 ,2-dimetoxietano y se mezcla con tetrakistrifenilfosfina paladio [0] (2.6 g, 2.25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se agrega a una solución de ácido 2-tienil-borónico (12.6 g, 99 mmoles) y 90 mi de NaHC03 1 N. La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla de reacción se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra a través de un tapón de sílice y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc 30%/hexano) para proporcionar los compuestos del título como un aceite. EM (ionización química) = 221 (M+NH4) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.3 (t, 1 H), 3.0 (t, 2H), 3.75 (c, 2H), 7.0-7.4 (m, 7H) EJEMPLO 2 Ester 2-(2-tien-2-il-fenil)etílico del ácido metansulfónico Se disuelven 13.6 mmoles de 2-tienilfeniletanol y trietilamina (2.4 mi, 17.1 mmoles) en 50 mi de diclorometano. Después se agrega lentamente cloruro de metansulfónilo (1.1 mi, 14 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se divide cuidadosamente con agua y clorometano. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar los compuestos del título, los cuales se utilizan sin purificación adicional. EM (ionización química) = 300 (M+NH ), 283 (MH+), 187, RMN ? (300 Hz, CDCI3) d 2.8 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5H) EJEMPLO 3 1-fenil-8-[2-(2-tien-2-il-fenil)-etilM .3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #581 Se combinan 23.14 mmoles del éster 2-(2-tien-2-il-fenil)-etílico del ácido metansulfónico en 100 ml de NMP, con 1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (5.08 g, 22 mmoles) y DIPEA (5.1 1 ml, 27.8 mmoles) en un tubo de reacción el cual se sella y se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 5%/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. EM (electroaspersión) = 418.1 (MH+), 313.0 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1.5 (d, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.6 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H) EJEMPLO 4 ( )-3-oxiranilmetil-1-fenil-8-[2-(2-tien-2-il-fenil)-€til-1,3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #520 Se disuelve 1 -feníl-8-[2-(2-tien-2-il-fenil)-etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.7 g, 1.68 mmoles) en 50 mi de NMP. A la mezcla después se le agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.1 , 2.52 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Después se agrega a la mezcla de reacción S-(+)-epiclorohidrina (0.15 mi, 1.9 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide con una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica después se divide con agua. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc 80%/hex) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 474.1 (M+NH4) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.6 (t, 2H), 2.5-3.0 (m, 12H), 3.1-3.2 (m, 2H), 4.05 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.8 (d, 1 H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 9H) EJEMPLO 5 il-fenil)-et¡n-1 ,3,8-triazaespirof4.5ldecan-4-ona Compuesto #111 Se disuelve 3-(R)-oxiranilmetil-1 -fenil-8-[2-(2-tien-2-il-fenil)-etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.1 g, 0.21 mmoles) en 2 mi de etanol absoluto, se mezcla con 3-aminopropilmorfolina (90 µ?, 0.63 mmoles) y se calienta a 70°C durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en fase inversa AcCN/agua) para proporcionar los compuestos del título como una sal trifluoroacetato, como un sólido. EM (electroaspersión) = 618.3 (MH+) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 2.0 (d, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 2H), 3.0-4.3 (m, 23H), 4.8-5.05 (m, 6H), 6.8-7.5 (m, 12H) EJEMPLO 6 (S^-oxiranilmetil-l-fenil-S-r ^-tienil-feniD-etin-I ^.S- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #519 triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.13 g, 0.3 mmoles) en 10 ml de NMP. A la mezcla después se le agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 31 mg, 0.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Después se agrega -(-)epiclorohidrina (27 µ?, 0.35 mmoles) a la mezcla de reacción, la cual después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica después se divide con agua. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc 80%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersíón) = 474 ( H+) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.65 (t, 2H), 2.0 (c, 1 H), 2.4 (t, 1 H), 2.5-3.0 (m, 1 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.3 (t, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 4.7 (d, 1 H), 4.8 (d, 1 H), 6.9 (m, 2H), 7.0 (m, 1 h), 7.15-7.4 (m, 9H) EJEMPLO 7 3-r2-(R)-hidroxi-3-(3-morfolin^-il-pro^ 2-il-fenil)-etill-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #112 Se disuelve 3-(S)-oxiranilmetil-1 -fenil-8-[2-(2-tien-2-il-fenil)-etil]- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.13 g, 0.27 mmoles) en 2 mi de etanol absoluto, se mezcla con 3-aminopropilmorfolino (100 µ?, 0.68 mmoles) y se calienta con agitación a 70°C durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título como una sal trifluoroacetato, como un sólido. EM (electroaspersión) = 618.3 (MH+) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 2.0 (d, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.75-2.9 (m, 2H), 3.0-4.3 (m, 23H), 4.8-5.05 (m, 6H), 6.8-7.5 (m, 12H) EJEMPLO 8 1 -bromo-1 -acenafteno Se disuelven 88 moles de acenaften-1-ol en 150 mi de dietiléter y se enfría a 0°C. Después se agrega lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno tribromuro de fósforo (3.2 mi, 35 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se enfría a 0°C. La mezcla de reacción se divide con agua y dietiléter. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
EJEMPLO 9 8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiroí4.51decan-4-ona Compuesto #500 Se disuelven 1 -bromo-acenafteno (20.5 g, 87.9 mmoles) y 1-(4- fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (9.15 g, 36.6 mmoles) en 190 mi de ?,?-dimetilformamida. Después se agrega carbonato de potasio (15.15 g, 1 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se divide con agua y dietiléter. El compuesto del título precipita a partir de la capa orgánica como un sólido blancuzco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.68-7.66 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1 H, J=8.1 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.04-6.94 (4H, m), 6.67 (1 H, s amplio), 4.95 (1 H, s amplio), 4.66-4.63 (2H, m), 3.51 (1 H, d), 3.34 (1 H, dd J=7.6 y 17.5 Hz), 3.13-2.94 (2H, m), 2.83 (1 H, s amplio), 2.43 (1 H, a amplio), 2.24 (1 H, m), 1.80-1.66 (3H, m) EM (ES*) m/z 402.1 (M+H)* Separación quiral: El racemato preparado como se describe en lo anterior se separa utilizando una columna CHIRACEL OD-H con metanol como fase móvil y se generan dos enantiómeros puros R (tiempo de retención = 6.174 minutos, ee>99%) y S (TR = 10.175 minutos, ee>99%).
EJEMPLO 10 1 -(4-fluorofenil)-8-(2-hidroxi-cicloheptil)-1 ,3.8-triazaespiror4.5ldecan-4- ona Compuesto #549 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.15 g, 0.6 mmoles) en 1 mi de diclorometano y 0.25 mi de 1 ,2-diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se agrega lentamente a 0°C a trietilaluminio 1.9M en tolueno (0.315 mi, 0.6 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le agrega lentamente una solución de 8-oxa.biciclo[5.1.0]octano (68 mg, 0.6 mmoles) en 16 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 13 días y después se divide con NaOH 1 N y DCM. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 2%/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.05-6.88 (4H, m), 4.69 (s, 2H), 3.44-3.31 (2H, m), 2.96-2.88 (1 H, m), 2.73-2.69 (1 H, m), 2.56-2.53 (1 H, m), 2.42-2.17 (3H, m), 2.1 1-2.02 (1 H, m), 1.94-1 .87 (1 H, m), 1 .78 (1 H, d), 1 .72- 1 .19 (1 1 H, m) EM (ES*) m/z 362.3 (M + H)* EJEMPL0 11 (R)-8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-3-(R)-oxiranilmetil-1.3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #556 Se disuelve (R)-8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1.5 g, 3.736 mmoles) en 10.0 mi de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.195 g, 4.856 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos y después se caliente a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción después se le agrega (S)-epiclorohidrina (0.87 mi, 1 1 .208 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 1.5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 Hz, CDCI3) d 7.70-7.65 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.54-7.49 (2H, m), 7.44 (1 H, t), 7.26 (1 H, d), 7.05-6.93 (4H, m), 4.95 (1 H, dd, J = 3.4 y 7.8 Hz), 4.77-4.74 (1 H, m), 4.66-4.64 (1 H, m), 4.0 (1 H, d, J=12.5 Hz), 3.56-3.32 (2H, m), 3.21-3.03 (4H, m), 2.83-2.80 (2H, m), 2.59-2.55 (1 H, m), 2.46-2.30 (2H, m), 2.27-2.21 (1 H, m), 1.77-1.60 (2H, m) EM (ES*) m/z 458.3 (M + H)* EJEMPLO 12 (R)-8-acenaften-1 -il-3-(3(f2-f3.4-dimetoxi-fenil)-et¡n-rnetil-amino>-(R)-2- hidroxi-propiD-1 -(4-fluorofenil)--1 ,3,8-triazaespiror4.5ldecan-4-ona Compuesto #339 Se disuelven en 40 mi de etanol 8-acenaften-1 -il-1-(4-fluorofeníl)-3-(S)-oxiran¡lmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1.5 g, 3.28 mmoles), clorhidrato de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina (2.3 g, 9.92 mmoles) y N,N-düsopropilet¡lamina (5 mi, 28.7 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 18 horas, después se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (2% de [metanol en amoniaco 2.0M]/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. Separación quiral: Se separan los diastereoisómeros utilizando una columna CHIRALCEL OD-H con metanol como fase móvil y generaron dos diastereoisómeros puros, R, R y R, S. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.69-7.65 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.44 (1 H, t), 7.27-7.25 (1 H, m), 7.04-6.92 (4H, m), 6.77-6.64 (3H, m), 4.97-4.94 (1 H, m), 4.79-4.71 (2H, m),3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.58-3.51 (3H, m), 3.38-3.02 (5H, m), 2.84-2.80 (1 H, m), 2.77-2.53 (4H, m), 2.49-2.26 (7H, m), 1 .76-1.59 (2H, m) EM (ES*) m/z 653.4 (M + H)* EJEMPLO 13 1 -(4-fluorofenH)-8-naftalen-1 -ilmetil-1,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #507 Se disuelven en 60 mi de tetra hid rotura no seco 1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1 .0 g, 4.01 mmoles) y naftalen-1 -carbaldehido (0.75 g, 4.81 mmoles). A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, triacetoxiborohidruro de sodio (1 .27 g, 6.01 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se divide con NaOH 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 3%/díclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.39-8.36 (1 H, m), 7.87-7.75 (2H, m), 7.56-7.37 (4H, m), 6.99-6.85 (4H, m), 4.67 (2H, s), 3.97 (2H, s), 2.91 -2.83 (4H, m), 2.42-2.31 (1 H, m), 1.75-1.71 (2H, m) EM (ES*) m/z 390.1 (M + H)* EJEMPLO 14 1 -(4-fluorofenil)-8-naftalen-1 -ilmetil-(R)-3-oxiranilmetil-1 ,3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto # 514 Se disuelve (R)-1-(4-fluorofenil)-8-naftalen-1 -ilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.218 g, 0.559 mmoles) en 2.2 mi de N.N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 30 mg, 0.727 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le agrega (S)-epiclorohidrina (0.13 mi, 1.679 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 8.38-8.35 (1 H, m), 7.87-7.75 (2H, m), 7.56-7.37 (4H, m), 6.99-6.86 (4H, m), 4.78-4.65 (2H, m), 4.08-3.97 (3H, m), 3.21 -3.12 (2H, m), 3.95-2.82 (5H, m), 2.61-2.59 (1 H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 1.72-1.59 (2H, m) EM (ES*) m/z 446.3 (M + H)* EJEMPLO 15 1 -(4-fluorofenil)-8-(5-fenil-tien-2-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #546 Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1 .15 g, 0.601 mmoles) y 5-fenil-tienil-2-carbaldehido (0.136 g, 0.722 mmoles) en 12 mi de tetrahidrofurano seco. A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, triacetoxiborohidmro de sodio (0.192 g, 0.902 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se divide con NaOH 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.59-7.56 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 1.21-1.22 (1 H, m), 7.18-7.13 (1 H, m), 7.05-6.92 (4H, m), 6.87 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 6.26 (1 H, s amplio), 4.67 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.87-2.78 (4H, m), 2.40-2.30 (2H, m), 1.76 (2H, d, J = 14.1 Hz) EM (ES*) m/z 422 (M + H)* EJEMPLO 16 (R)-1-(4-fluorofenil)-3-oxiranilmetil-8-(5-fenil-tien-2-il-metil)-1 ,3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #541 Se disuelve 1 -(4-fluorofenil)-8-(5-fenil-tien-2-il-metil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.105 g, 0.249 mmoles) en 2.5 mi de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 13 mg, 0.323 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. A la mezcla de reacción después se le agrega (S)-epiclorohidrina (0.058 mi, 0.747 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.59-7.55 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.27-7.22 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.05-6.92 (4H, m), 6.87 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.06-3.99 (1 H, m), 3.76 (2H, s), 3.20-3.13 (2H, m), 2.95-2.82 (3H, m), 2.60-2.58 (1 H, m), 2.38-2.30 (2H, m), 1.75-1.67 (2H, m) EM (ES*) m/z 478.2 (M + H)* EJEMPLO 17 1-(4-fluorofenil)-8-(4-propil-ciclohexil)-1 l3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #504 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.25g, 1 .00 mmoles) en 10 mi de tolueno seco. A la mezcla de reacción después se la agrega 4-propil-ciclohexanona (0.14 g, 1.00 mmoles), 0.5 g de tamiz molecular en polvo 4A y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. La torta de Celite se lava con diclorometano seco y el filtrado combinado se evapora al vacío hasta sequedad. El residuo se disuelve en 4 mi de tetrahidrofurano seco y 0.5 mi de metanol seco. A la solución después se le agregan 21 mg de cianoborohidruro de sodio, se ajusta el pH de la solución a pH 4 con alguna gotas de ácido acético glacial y la mezcla de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se divide con NaOH 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2SO4, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (un gradiente de metanol 2-4%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.02-6.93 (4H, m), 6.54 (1 H, d amplio J = 9.1 Hz), 4.67 (2H, s), 3.05-2.70 (4H, m), 2.38-2.15 (3H, m), 1.9-1.1 1 (15H, m), 0.94-0.84 (3H, m) EM (ES*) m/z 374.0 (M + H)* EJEMPLO 18 1 -bromometil-8-metil-naftaleno Se disuelve 1 ,8-dimetil-naftaleno (1 .30g, 8.32 mmoles) en 80 mi de tetracloruro de carbono seco. A la mezcla de reacción se le agrega N-bromosuccinimida (1 .39g, 7.82 mmoles), peróxido de dibenzoilo (6 mg de catalizador) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se forma un precipitado al enfriar y el precipitado se separa por filtración. El filtrado se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido el cual se utiliza en etapas adicionales sin purificación adicional.
EJEMPLO 19 1 -(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1 -ilmetiO-1.3,8-triazaespiror4.51-decan- 4-ona Compuesto #547 Se disuelven 1 -bromometil-8-metil-naftaleno (1.72 g, 7.31 mmoles) y 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1.29 g, 5.17 mmoles) en 50 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregan carbonato de potasio (2.4 g, 15.52 mmoles) y 0.02 g de yoduro de potasio y la mezcla de reacción se agita a 30°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un sólido crudo. El sólido crudo se recristaliza a partir de dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.79-7.76 (1 H, m), 7.72-7.69 (1 H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 6.24 (1 H, s amplio), 4.66 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.86-2.78 (4H, m), 2.33-2.23 (2H, m), 1.72 (2H, d, J = 14.1 Hz) EM (ES*) m/z 404.2 (M + H)* EJEMPLO 20 1 -(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1 -ilmetil)-3-(R)-oxiranilmetil-1 ,3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #553 Se disuelve 1 -(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona (0.91 g, 2.25 mmoles) en 10.5 mi de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 117 mg, 2.93 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora, después se calienta a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción después se le agrega (S)-epiclorohidrina (0.53 mi, 6.76 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 2.5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.88-6.83 (2H, m), 4.76 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.0 (2H, s), 3.21-3.1 1 (6H, m), 2.86-2.78 (5H, m), 2.60-2.58 (1 H, m), 2.30-2.22 (2H, m), 1.70-1.62 (2H, m) EM (ES*) m/z 460.2 (M + H)* EJEMPLO 21 Ácido 3-{3-r8-acenaften-1 -i 1-1 -(4-fluorofenih-4-oxo-1 ,3,8- triazaespirof4.51dec-3-in-2-(R)-hidroxy-propilsulfanil>-2-acetilamino-(R)- propiónico Compuesto #100 Se disuelven 8-acenaften-1-il-1-(4-fluorofenil)-3-(R)-oxiranilmetil- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.022 g, 0.048 mmoles) y N-acetil-L-cisteina (0.03 g, 0.184 mmoles) en 1 mi de etanol. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 18 horas, después se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía una placa de CCD preparativa (metanol 10%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
EJEMPLO 22 8-ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #582 Se hace reaccionar ciclooctanocarbaldehido (0.676 g, 4.8 mmoles) sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en Kawamoto, H et al. tetrahedron 2001 , 57, 981-986, con 1.(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1 g, 4 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, con la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1 .2 g, 6 mmoles) a 0°C. La reacción después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se divide con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra para proporcionar un residuo transparente. La purificación del residuo por cromatografía instantánea proporciona el compuesto del título como un polvo blanco. EM (electroaspersión) = 374.1 (MH+) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.1-1.9 (m, 15H), 2.1 (d, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.7 (d, 4H), 3.3 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.4 (s, 1 H), 6.8-7.0 (m, 4H) EJEMPLO 23 8-ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-(R)-3-oxiranilmetil-1.3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #540 Se disuelve 8-ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (4.3 g, 8 mmoles) en 150 mi de NMP y se agita a 0°C. Se agrega a la mezcla de reacción hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 0.75 g, 18.7 mmoles) la cual después se agita durante 30 minutos adicionales a 0°C. Se agrega S-(+)-epiclorohidrina (1 .88 mi, 24 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción después se divide con agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 430.5 (MH+) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.1-1.9 (m, 17H), 2.15 (d, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.5-2.85 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 4.0 (m, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 6.8-7.0 (m, 4H) EJEMPLO 24 3-r3-(bencíl-butil-amino)-2-(S)-hidroxi-propil1-8-ciclooctilmetil-1 -(4 fluorofenil)-1,3l8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #64 Se disuelve ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-3-(R)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (3.4 g, 8 mmoles) en 75 mi de etanol absoluto, se mezcla con N-butilbencilamina (3.1 mi, 17.6 mmoles) y se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ( eOH 5%/CH2CI2) para proporcionar la base libre como un aceite. Se disuelve el aceite (2.2 g, 3.7 mmoles) en 10 mi de dietiléter y se hace reaccionar con HCI (1 1 mi, [1 M en dietiléter]) a 0°C. Los cristales resultantes se recolectan por filtración y se recristalizan con etanol para proporcionar el 1 g del compuesto del título como un polvo blanco. EM (electroaspersión) = 593.5 (MH+), 592.6 RMN H (300 MHz, CD3OD) d 1.1 (m, 3H), 1.3-1.9 (m, 15H), 2.1 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.9-3.6 (m, 14H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 1 H), 4.3-4.3 (m, 3H), 4.8 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.4-7.7 (m, 5H) EJEMPLO 25 8 iclooctilmetil-3 3-r2-(3,4-dimetoxifenil)-etoxi1-2-(R)-hidroxi-propil)-1 - (4-fluorofenil)-1.3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #105 Se disuelve alcohol 3,4-dimetoxifenetílico en 2 mi de NMP y se agita durante 30 min. Se agrega NaH (dispersión 60% en aceite) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega 8-ciclooctilmetil-1-(4-fluorofenil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.2 g, 0.46 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se divide con una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con MgSC>4, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía en fase inversa (AcCN/agua) proporciona el compuesto del título como una sal trifluoroacetato, como un sólido. EM (electroaspersión) = 612.1 (MH+), 522.0, 402.2 RMN H (300 MHz, CD3OD) d 1.3-1.8 (m, 14H), 2.0-2.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.35-3.8 (m, 13H), 3.9 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 7.1 (m, 4H) EJEMPLO 26 Ácido 2-acetilamino-3-(3-r8-ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,3.8- triazaespirof4.51dec-3-in-2-(RVhiclroxy-propilsulfanil -propiónico Compuesto #100 Se disuelve la 1-(4fluorofenil)-3R-oxar¡n¡lmetil-8-ciclooctilmet¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.06 g, 0.14 mmoles) en 1 mi de etanol absoluto, se mezcla con N-acetilciste¡na (68 mg, 0.42 mmoles) y se calienta a 70°C durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en fase inversa (AcCN/agua) para proporcionar los compuestos del titulo como la sal trifluoroacetato, como un sólido. EM (electroaspersión) = 593.8 (MH+) EJEMPLO 27 1-(4-fluorofenin^-pentametitfenilmetil-1,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #583 Se hace reaccionar pentametilbenzaldehido (4 g, 23 mmoles, disponible comercialmente) con 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (5.5 g, 20 mmoles) en 250 mi de tetrahid rotura no anhidro, con la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (8.2 g, 42 mmoles) a 0°C. La reacción después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se divide con hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. EM (electroaspersión) = 410.5 (MH+), 250.0 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1.6 (d, 2H), 2.2-2.3 (m, 17H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (t, 2H), 8.65 (s, 1 H) EJEMPLO 28 1-(4-fluorofenil)-3R-oxiranilmetil-8-pentametilfenilmetil-1 ,3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #584 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-pentametilfenilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.6 g, 1.46 mmoles) con 5 mi de NMP y se agita a temperatura ambiente. Se agrega hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 0.1 1 g, 1.6 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. Se agrega S-(+)-epiclorohidrina (0.3 mi, 3.2 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción después se divide con agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra. El solvente se evapora para proporcionar los compuestos del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 466.1 (MH+) EJEMPLO 29 3-r3-(bencil-butil-amino)-2-(S)-hidroxi-propill-1 -(4-fluorofenil)-8- pentametilfenil metil-1.3.8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #280 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-3R-oxiranilmetil-8-pentametilfenilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.1 g, 0.21 mmoles)en 75 mi de etanol absoluto, se mezcla con N-butilbencilamina (0.1 mi, 0.6 mmoles) y se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en fase Inversa (AcCN/agua) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 629.2 (MH+), 468.9, 315.3, 311.9, 161.1 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 1.0 (m, 3H), 1 .3 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.25 (d, 9H), 2.3 (s, 6H), 3.2 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.9 (m, 3H), 4.15 (m, 1 H), 4.4 (m, 4H), 4.8 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.5 (m, 9H) EJEMPLO 30 8-(2-cloro-6-trifluorornetil-bencil)-1 -(4-fluorofenil)-3R-oxiranilmetil-1 ,3,8 Se disuelve 8-(2-cloro-6-trifluorometil-bencil)-1-(4-fluorofenil)- 1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (0.3 g, 0.68 mmoles) en 20 mi de N P y se agita a temperatura ambiente. Se agrega hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 0.066 g, 0.95 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales. Se agrega S-(+)-epiclorohidrina (0.14 mi, 1.5 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción después se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra. El solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.6 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.9 (t amplio, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.8 (s, 2H), 4.0 (d, 1 H), 4.6 (d, 1 H), 4.8 (d, 2H), 6.8 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.2 (t, 1 H), 7.6 (t, 2H) EJEMPLO 31 3-f3-(bencil-butil-amino)-2-(S)-hidroxi-propil1-8-(2-cloro-6-trifluorometil- benciQ-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #456 Se disuelve 8-(2-cloro-6-tr¡fluoromet¡l-bencil)-1 -(4-fluorofenil)-3- (R)-ox¡ran¡lmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.05 g, 0.1 mmoles) en 0.5 mi de etanol absoluto, se mezcla con N-butilbencilamina (0.05 mi, 0.4 mmoles) y se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna inversa (AcCN/agua) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 661.0 (MH+), 571.1 , 331.4 EJEMPLO 32 Ester terbutílico del ácido (1-f(3-r8-ciclooctilmetil-1-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,3,8-triazaespirof4.5ldec-3-in-2-fS)-hidroxi-propil>-(4-metil-bencil)- carbamoill-2-metil-propil)-carbamico Compuesto #79 Se disuelve 8-ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-3-[2-hidroxi-3-(4-metil-bencilamino)-propil]-1 ,3.8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.05 g, 0.091 mmoles) en 1 mi de DMF, se mezcla con BocD-valina (0.02 g, 0.091 mmoles), HBTU (0.035 g, 0.09 mmoles) y 0.1 mi de diisopropiletilamina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide con NaHC03 saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con MgS04, y el solvente se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 751.5 (MH+), 749.8, 373.6, 372.8, 203.1 , 171.1 EJEMPLO 33 8-ciclooctilmotil-1-(4-f1uorofenit)-3-r2-(S)-hidroxi-3-(p¡ridin^-ilamino)- propil1-1.3.8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #36 Se disuelve ciclooctilmetil-1-(4-fluorofenil)-3-(R)-oxiranilmetil- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.5 g, 1.16 mmoles) en 1 mi de etanol absoluto, se mezcla con 4-aminopiridina (0.5 mi, 5.3 mmoles) y se calienta a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en fase inversa (acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 Hz, CD3OD) d 1.35 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 13H), 1.9 (s, 9H), 1.95 (m, 1 H), 2.4 (m, 2H), 3.1 (d, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.3 (m, 1 H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (m, 4H), 8.1 (d, 2H) EJEMPLO 34 3-(3-amino-2-(R)-hidroxi-propil)-1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1 - ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #438 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiran¡lmet¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.06 g, 0.13 mmoles) en 2 mi de alcohol etílico y 0.4 mi de alcohol metílico. A la solución después se le agrega 1 mi de hidróxido de amonio concentrado y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante dos horas en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (amoniaco 5.0%, 2.0M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.77-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.37-7.30 (4H, m), 6.97-6.91 (2H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 4.74 (2H, s), 4.0 (2H, s), 3.79-3.74 (1 H, m), 3.57-3.52 (1 H, m), 3.41-3.36 (1 H, m), 3.1 1 (3H, s), 2.91-2.74 (4H, m), 2.66-2.61 (1 H, m), 2.30-2.23 (2H, m), 1 .66 (2H, d, J = 13.7 Hz) EM (ES*) m/z 477.1 (M + H)* EJEMPLO 35 (R)-8-acenaften-1 -il-3-(3-amino-2-hidroxi-(S)-propiO-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #424 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-1-(4-fluorofenil)-3- (R)oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.514 g, 1.123 mmoles) en 16 mi de alcohol etílico. A la solución después se le agrega 8 mi de hidróxido de amonio concentrado y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 2.5 horas en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 Hz, CDCI3) d 7.68-7.65 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.49 (2H, m), 7.43 (1 H, t), 7.26 (1 H, d), 7.03-6.94 (4H, m), 4.97-4.94 (1 H, m), 4.76-4.72 (2H, m), 3.74 (1 H, s amplio), 3.55-3.48 (2H, m), 3.38-3.32 (2H, m), 3.16-3.03 (2H, m), 2.88-2.82 (2H, m), 2.59 (1 H, s amplio), 2.44-2.41 (2H, m), 2.31 -2.24 (1 H, m), 1.76-1 .62 (2H, m) EM (ES*) m/z 475.2 (M + H)* EJEMPLO 36 (R)8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxi-3-metilamino-(S)-propiD- 1.3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #437 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-1 -(4-fluorofenil)-3- (R)oxiran¡lmet¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.045 g, 0.098 mmoles) en 2 mi de alcohol etílico. A la solución después se agrega una solución de metilamina 2.0M en 1 mi de THF y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 2.5 horas en un matraz a presión . El solvente después se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.68-7.64 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.45 (1 H, t), 7.26-7.24 (1 H, m), 7.03-6.94 (4H, m), 4.96-4.93 (1 H, m), 4.78-4.73 (2H, m), 3.86-3.83 (1 H, m), 3.55-3.47 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 3.16-2.99 (2H, m), 2.87-2.79 (2H, m), 2.70-2.66 (1 H, m), 2.52-2.23 (6H, m), 1.75-1.61 (2H, m) EM (ES*) m/z 489.3 (M + H)* EJEMPLO 37 8-acenaften-1 -M-1-(4-fluorofenil)-3-i2-hidroxi-3-(piridin-4-ilamino)-propin- 1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #327 Se disuelve 8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-3-(R)oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.100 g, 0.21 mmoles) en 0.5 mi de alcohol etílico absoluto, se mezcla con 0.2 mi de 4-aminopiridina y se caliente a reflujo durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en fase inversa (MeCN/agua) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
EJEMPLO 38 (R)-8-acenaften-1 -il-1-(4-fluorofenil)-3-r2-hidroxi-3-(piridin-2-ilamino)-(R)- propin-1,3,8-triazaespiro[4.51decan-4-ona Compuesto #421 Se suspenden amida de sodio (0.0085 g, 0.21 mmoles) y 2-aminopiridina (0.0165 g, 0.17 mmoles) en 0.25 mi de tolueno y 0.15 mi de benceno. A la mezcla de reacción después se le agrega (R)-8-acenaften-1-il-1 -(4-fluorofenil)-3-(S)oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.100 g, 0.21 mmoles). La mezcla se somete a reflujo durante la noche bajo nitrógeno, se enfría a temperatura ambiente y se divide con salmuera y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (amoniaco 3.25%, 2.0 en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.98-7.96 (1 H, m), 7.69-7.65 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.51 (2H, m), 7.47-7.40 (1 H, m), 7.28-7.26 (1 H, m), 7.03-6.92 (4H, m), 6.66-6.47 (3H, m), 5.08-5.04 (1 H, m), 4.98-4.94 (1 H, m), 4.79-4.73 (2H, m), 4.0-3.94 (1 H, m), 3.72-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (1 H, m), 3.40-3.28 (2H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.85-2.81 (1 H, m), 2.44-2.26 (3H, m), 1.74-1.25 (2H, m) EM (ES*) m/z 552.3 (M + H)* EJEMPLO 39 Ester terbutilo del ácido 1-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,3,8- triazaespirof4.51decan-8-carboxílico Compuesto #535 Se disuelven dicarbonato de di-terbutilo (2.2 g, 10.0 mmoles) y 1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (2.5 g, 10.0 mmoles) en 50 mi de dioxano y 100 mi de agua. Después se agrega carbonato ácido de sodio 1.7 g, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04l se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un sólido. La recristalización a partir de acetato de etilo caliente proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.25 (1 H, s amplio), 7.06-6.95 (2H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.08-3.8 (2H, m), 3.65-3.40 (2H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.8-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s) EM (ES*) m/z 372.1 ( Na)* EJEMPLO 40 8-etil-1 -(4-fluorofeni0-1.3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #536 Se disuelven 2-yodoetano (0.47 g, 3.0 mmoles) y 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.6 g, 2.4 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. Después se agrega carbonato de potasio (0.66 g, 4.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se divide con agua y dietiléter. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (30-50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.03-6.93 (4H, m), 6.46 (1 H, s amplio), 4.67 (2H, s), 2.82-2.69 (4H, m), 2.48 (2H, c), 2.31-2.21 (2H, m), 1.81- 1.76 (2H, m), 1.08 (3H, t) EM (ES*) m/z 278.2 ( + H)* EJEMPLO 41 8-(4-cloro-bencil)-1-(4-fluorofenil)-1.3.8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #508 Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (3.0 g, 12.03 mmoles) y 4-cloro-benzaldehido (2.03 g, 14.44 mmoles) en 120 mi de tetrahidrofurano seco. A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, triacetoxiborohidruro de sodio (3.82 g, 18.05 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se divide con NaOH 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (3.5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7. 5 (4H, m), 7.01 -6.87 (4H, m), 4.63 (2H, s), 3.47 (2H, s), 2.78-2.65 (4H, m), 2.31-2.0 (2H, m), 1.73-1.68 (2H, m) EM (ES*) m/z 374.1 (M + H)* EJEMPLO 42 8-(4-cloro-bencil)-1 - 4-fluorofenil)-3-(R)-ox¡ranilmetil-1.3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #513 Se disuelve 8-(4-cloro-bencil)-1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.220 g, 0.588 mmoles) en 2.2 mi de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agregan a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 31 mg, 0.765 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 40 minutos. A la mezcla de reacción después se le agrega (S)-epiclorohidrina (0.14 mi, 1 .765 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y se divide en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.26 (4H, m), 7.04-6.91 (4H, m), 4.77 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.06-3.99 ( H, m), 3.52 (3H, s), 3.20-3.14 (2H, m), 2.85-2.68 (5H, m), 2.60-2.58 (1 H, m), 2.33-2.23 (2H, m), 1.73-1.60 (2H, m) EM (ES*) m/z 430.2 (M + H)* EJEMPLO 43 1-(4-fluorofenil)-3-(SH2-h¡droxi-3-(2-morfoli^ fenil-tien-2-il-met¡l)-1.3.8-triazaespiro[4.51decan-4-ona Compuesto #293 Se disuelve (R)-1-(4-fluorofenil)-3-oxiranilmetil-8-(5-fenil-tien-2-il-metil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.02 g, 0.041 mmoles) en 1 mi de etanol absoluto, se mezcla con 2-morfolin-4-¡l-etilam¡na (16.3 mg, 0.125 mmoles) y se calienta bajo agitación a 70°C durante la noche. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica vía cromatografía instantánea (metanol 9%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.59-7.56 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 7.14 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.04-6.91 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.80-4.76 (2H, m), 3.86-3.69 (6H, m), 3.61-3.55 (1 H, m), 3.36-3.29 (1 H, m), 2.85-2.71 (7H, m), 2.58-2.32 (10H, m), 1 .72 (2H, d J = 13.7 Hz) EM (ES*) m/z 608.3 (M + H)* EJEMPLO 44 1 -(4-fluorofenil)-8-quinolin-8-ilmetil-1 ,3,8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #522 Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.15 g, 0.601 mmoles) y quinolin-8-carbaldehido (0.1 13 g, 0.722 mmoles) en 12 mi de tetrahidrofurano seco. A la mezcla de reacción después se la agrega, a 0°C, triacetoxiborohidruro de sodio (0.192 g, 0.902 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se divide con NaOH 1 y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con a2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 8.93-8.91 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.89 (1 H, s amplio), 7.71 (1 H, m), 7.55 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.05-7.01 (4H, m), 6.79 (1 H, s amplio), 4.69 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.01-2.90 (4H, m), 2.41 (2H, s amplio), 1.80 (2H, d, J = 13.8 Hz) EM (ES*) m z 391.0 (M + H)* EJEMPLO 45 ( )-8-acenaften-1 -il-3-(R)-(3-etox¡-2-hidroxi-propil)-1 -(4-fluorofenilH .3.8- triazaespiroí4.51decan-4-ona Compuesto #571 Se disuelve (R)-8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-3-(R)oxiranil-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.084 g, 0.183 mmoles) en 4 mi de etanol. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 18 horas, después se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite. El aceite se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (4% de [metanol en amoniaco 2.0M]/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.69-7.66 (1 H, m), 7.61 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.44 (1 H, t), 7.27-7.25 (1 H, m), 7.05-6.90 (4H, m), 4.98-4.90 (1 H, m), 4.77-4.71 (2H, m), 4.03-3.98 (1 H, m), 3.57-3.31 (8H, m), 3.16-3.01 (3H, m), 2.88-2.85 (1 H, m), 2.43 (2H, s amplio), 2.32-2.24 (1 H, m), 1.77-1.62 (2H, m), 1 .18 (3H, t) EM (ES*) m/z 504.3 (M + H)* EJEMPLO 46 3-r3-(etil-metil-amino)-2-hidroxi-fS)-propil1-1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil- naftalen-1 -ilmetilH ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #440 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-3-(R)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.02 g, 0.043 mmoles) en 2 mi de alcohol etílico. A la solución después se le agregan 0.2 mi de N-metiletilamina y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 3 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoniaco 5.0%, 2.0M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. R N H (400 MHz, CDCI3) d 7.77-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 4.82-4.75 (2H, m), 4.08-3.98 (3H, m), 3.61-3.57 (1 H, m), 3.34-3.29 (1 H, m), 3.1 1 (3H, s), 2.83-2.54 (8H, m), 2.44 (3H, s), 2.32-2.23 (2H, m), 1.68-1 .63 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz) EM (ES*) m/z 519.3 (M + H)* EJEMPLO 47 (R)-acenaften-l -il-3-(3-dimet¡lamino-2-hidroxi-(R)-propil)-1-(4-fluorofenil)- 1.3.8-triazaespiro[4.51decan-4-ona Compuesto #423 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-1-(4-fluorofenil)-3- (S)ox¡ranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.057 g, 0.124 mmoles) en 2 mi de alcohol etílico. A la solución después se la agrega una solución de dimetilamina 2.0M en 1 mi de THF y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 2.5 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vació para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (amoniaco 6.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.68-7.65 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.52-7.49 (2H, m), 7.44 (1H, t), 7.26-7.25 (1 H, m), 7.03-6.94 (4H, m), 4.97-4.94 (1 H, m), 4.83-4.80 (2H, m), 4.77-4.75 (1 H, m), 3.87-3.81 (1 H, m), 3.60.3.03 (7H, m), 2.85-2.82 (1 H, m), 2.49-2.42 (2H, m), 2.32-2.24 (2H, m), 1.75-1.62 (2H, m) EM (ES*) m/z 503.3 ( + H)* EJEMPLO 48 1 -(4-fluorofenin-8-(8-metil-naftalen-1 -ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1.3,8- triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #550 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona (2.0 g, 4.95 mmoles) en 25.0 ml de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 238 mg, 5.94 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante una hora. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, 3-nitrobencensulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (1.54 g, 5.94 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante una hora, después a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 2.5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.76 (1 H, m), 7.73-7.69 (1 H, m), 7.38-7.31 (4H, m), 6.99-6.91 (2H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 4.76 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.01 (2H, s), 3.20-3.1 1 (6H, m), 2.86-2.77 (5H, m), 2.61 -2.59 (1 H, m), 2.31-2.21 (2H, m), 1.69-1.63 (2H, m) EM (ES*) m/z 460.2 (M + H)* EJEMPLO 49 3,3,3-trifluoro-N-f3-ri-(4-fluorofen¡n-8-(8-met¡l-naftalen-1 -ilmet¡n-4-oxo- 1.3.8-triazaespirof4.5ldec-3-in-2-(R)-hidroxi-propil}-2-metoxi-2-fenil-(R>- propionamida Compuesto #615 Se disuelve 3-(3-amino-2-(R)-hidroxi-propil)-1-(4-fluorofenil)-8-(8-metil-naftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.0118 g, 0.024 mmoles) en 1.0 mi de diclorometano y 0.15 mi de piridina. A la mezcla de reacción después se le agregan, a 0°C, cloruro de (S)-(+)-a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilacetilo (8.7 mg, 0.034 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante una hora, después el solvente se evapora al vacío para proporcionar una espuma cruda. La espuma cruda se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente dos veces con HCI acuoso 0.5 N, dos veces con NaHC03 acuoso, salmuera, se seca con Na2S04) se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar una espuma blanca. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.64-7.61 (1 H, m), 7.56-7.54 (2H, m), 7.42-7.40 (3H, m), 7.39-7.30 (3H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 4.70 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.64 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (1 H, s), 3.60-3.54 (1 H, m), 3.45-3.32 (5H, m), 3.1 (3H, s), 2.82-2.74 (4H, m), 2.24-2.20 (2H, m), 1 .70-1.63 (4H, m) EM (ES*) m/z 693.0 (M + H)* EJEMPLO 50 3 3-dimetilamino-2-fR)-hidroxi-prop¡l)-1-f4-fluorofenil)-8-f8-metil- naftalen-1 -ilmetiQ-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #441 disue ve - 4- luorofen )- -(8-meti -naftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (0.035 g, 0.07 mmoles) disuelto en 2 mi de alcohol etílico. A la solución después se le agrega una solución 2.0 M de dimetilamina en metanol (1.0 mi, 2.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 3 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoniaco 5.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.31 (4H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 4.80 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, m), 3.95-3.87 (1 H, m), 3.62-3.58 (1 H, m), 3.31-3.26 (1 H, m), 3.1 1 (3H, s), 2.86-2.78 (6H, m), 2.36-2.22 (9H, m), 1.68-1.63 (2H, m) EM (ES*) m/z 505.4 (M + H)* EJEMPLO 51 1 -(4-fluorofenil)-3-(2-(R)-hidroxi-3-metilaminopropil -8-(8-metil-naftalen-1 - ¡lmetil)-1.3,8-tr¡azaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #660 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.05 g, 0.109 mmoles) en 3 mi de metanol. A la solución después se le agrega una solución 2.0M de metilamina en metanol (1.0 mi, 2.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 3 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 5.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m). 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.31 (4H, m), 6.96-6.91 (2H, m), 6.88-6.84 (2H, m), 4.80 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, m), 3.97-3.86 (1 H, m), 3.58-3.53 (1 H, m), 3.43-3.35 (1 H, m), 3.12 (3H, s), 2.84-2.69 (7H, m), 2.56-2.49 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 2.31-2.24 (2H, m), 1.67-1.64 (2H, m). EM (ES+) m/z 491 .1 (M + H)+.
EJEMPLO 52 1-(4-fluorofenin-3 2-(R hidroxi-3-(3-metilaminopropilamino¾-propin-8-(8- metilnaftalen-1 -ilmetiQ-1.3.8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #656 Se disuelve la 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.035 g, 0.07 mmoles) en 4 mi de metanol. A la solución después se le agrega N-metil-1-3-propandiamina (0.027 g, 0.35 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 12 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 5.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 6.87-6.84 (2H, m), 4.80 (1 H, d, J = 5.05 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 5.05 Hz), 4.00 (2H, s), 3.96-3.89 (1 H, m), 3.58-3.54 (1 H, m), 3.32-3.30 (1 H, m), 3.12 (3H, s), 2.85-2.77 (6H, m), 2.65-2.58 (1 H, m), 2.49-2.12 (10H, m), 1.68-1.63 (4H, m). EM (ES+) m/z 548.3 (M + H)+.
EJEMPLO 53 3-f3-/3 limetilaminopropilamino)-2-(R)-hidroxipropM1-1-(4-fluoroferiil)-8- (8-metilnaftalen-1 -ilmetilH .3.8-triazespiror4.51decan-4-ona Compuesto #666 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.037 g, 0.07 mmoles) en 2 ml de etanol. A la solución después se le agrega dimetilaminopropilamina (0.03 g, 0.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 45°C durante 12 h en un matraz de presión. El solvente después se evapora al vacio para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 5.0%, 2.0 M en metanol/díclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 4.78-4.73 (2H, m), 4.00 (2H, s), 3.96-3.82 (1 H, m), 3.59-3.53 (1 H, m), 3.37-3.30 (1 H, m), 3.12 (3H, s), 2.86-2.50 (9H, m), 2.35-2.11 (1 1 H, m), 1.68-1.59 (4H, m). EM (ES+) m/z 562.2 (M + H)+.
EJEMPLO 54 1-(4-fluorofenih-3-r2-(R)-hidroxi-3-(3-hidroxipropilamino)-propin-8-(8 metilnaftalen-1 -ilmet¡l)-1 ,3,8-triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #651 Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (1.16 g, 2.5 mmoles) en 20 mi de metanol. A la solución después se le agrega 3-amino-1 -propanol (0.375 g, 5.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 12 h en un matraz a presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 5.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título com una espuma. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.78-7.75 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 4.74-4.70 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.96-3.90 (1 H, m), 3.81-3.77 (2H, m), 3.47-3.42 (3H, m), 3.11 (3H, s), 2.91 -2.56 (10H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 1.76-1.63 (4H, m) EM (ES+) m/z 535.2 (M + Hf .
EJEMPLO 55 11 -(4-fluorofenin-8-(8-metil-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-l -¡lmetil)-1.3.8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #728 ETAPA A: Se disuelve ácido 8-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-1-carboxílico (J. Org. Chem. 1982, 47, 2590-2593) (0.066 g, 0.34 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano. A la solución después se le agrega, a 0°C, una solución 1 ,0M de complejo de borano-sulfuro de metilo en diclorometano (0.7 mi, 0.69 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se somete a reflujo durante 2 h y después se enfría a 0°C y se suspende con metanol. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se divide con agua y dietíléter. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar (8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-metanol crudo como un aceite el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.05-6.92 (3H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.15-3.10 (1 H, m), 2.83-2.71 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.21-2.16 (1 H, m), 1.95-1.83 (1 H, m), 1.79.1.67 (2H, m), 1 .52 (1 H, s amplio) ETAPA B: Se disuelve (8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-metanol (0.03 g, 0.17 mmoles) en 0.5 mi de diclorometano. A la solución después se le agrega 1 ,1 ,1-triacetox¡-1 ,1-dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona, también conocida como peryodano de Dess-Martin (0.087 g, 0.20 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 h, después se divide con una solución acuosa saturada de tiosulfato y diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con Na2SC>4, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar 8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carbaldehído como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 9.66 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.13-6.99 (3H, m), 3.74-3.72 (1 H, m), 2.81-2.77 (2H, m), 2.37-2.31 (1 H, m), 2.2 (3H, s), 1.95-1.61 (3H, m). ETAPA C: Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.035 g, 0.14 mmoles) y 8-metil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carbaldehído (0.03 g, 0.17 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano seco y 0.5 mi de diclorometano seco. A la mezcla de reacción se le agregan, a 0°C, triacetoxiborohidruro de sodio (0.045 g, 0.21 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se divide con NaOH 1N y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.06-6.90 (7H, m), 6.56 (1 H, s amplio), 4.68 (2H, s), 3.12-2.33 (12H, m), 1.91-1.53 (6H, m), 1.25-1.21 (2H, m) EM (ES+) m z 408.1 (M + H)+.
EJEMPLO 56 (R)-8-acenaften-1 -i 1-1 -(4-fluorofen¡n-3-r2-hidroxi-3-(3- hidroximetilpiperidin-1-il)-(R)-propin-1 ,3,8-tr¡azaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #695 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-1-(4-fluorofenil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.02 g, 0.04 mmoles) en 1.5 mi de alcohol etílico. A la solución después se le agrega 3-piperidinmetanol (0.01 g, 0.08 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 12 h en un matraz a presión. El solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 6.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.69-7.49 (4H, m), 7.46-7.41 (1 H, m), 7.26-7.25 (1 H, m), 7.04-6.95 (4H, m), 4.97-4.94 (1 H, m), 4.81-4.74 (2H, m), 3.97-3.90 (1 H, m), 3.58-1.6 (27H, m) EM (ES+) m/z 573.3 (M + H)+.
EJEMPLO 57 N-{3-KR)-8-acenaften-1-¡l-1 -(4-fluorofenil)--4oxo-1.3.8- tria2aespiror4.51dec-3-ill-2-hidroxi-(R)-propil>-3.3.3-trifluoro-2-metoxi-2- fenil-(R)-propionamida Compuesto #645 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-3-(3-amino-2-hidroxi-(R)-propil)-1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona (0.02 g, 0.042 mmoles) en 3 mi de diclorometano y 0.3 mi de piridina. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, cloruro de (S)-(+)-a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (13.8 mg, 0.055 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante una hora, posteriormente se evapora el solvente al vacío para proporcionar una espuma cruda. La espuma cruda se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente dos veces con HCI acuoso 0.5N, dos veces con NaHC03, acuoso, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar los compuestos del título como una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.68-7.59 (3H, m), 7.55-7.39 (8H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 4.95-4.92 (1 H, m), 4.70 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.99-3.97 (1 H, s), 3.76 (1 H, s), 3.57-3.29 (5H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.79-2.76 (1 H, m), 2.46-2.37 (1 H, m), 2.37-2.29 (1 H, m), 2.24-2.16 (1 H, m), 2.00 (3H, s), 1.74-1.60 (4H, m) EM (ES+) ro/z 691.3 (M + Hf.
EJEMPLO 58 1 -(4-fluorofenil)-8-(8-hidroximetilnaftalen-1 -ilmetiQ-1 ,3,8- triazaespiroí4.51decan-4-ona Compuesto #734 ETAPA A: Se disuelve [8-(terbutildimetilsilaniloximetil)-naftalen-1 -il]-metanol (Aust. J. Chem. 1996, 49, 793-800) (0.2 g, 0.66 mmoles) en 8 mi de diclorometano. A la solución después se le agrega 1 ,1 ,1-triacetoxi-1 ,1-dihidro- 1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona, también conocida como peryodinano de Dess-Martin (0.56 g, 1.32 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 h y después se divide con una solución acuosa saturada de tiosulfato y diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (amoníaco 6.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar 8-(terbutildimetilsilaniloximetil)-naftalen-1-carbaldehído como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 10.73 (1 H, s), 8.05-7.98 (2H, m), 7.86-7.84 (1 H, m), 7.65-7.63 (1 H, m), 7.55-7.48 (2H, m), .507 (2H, s), 0.83 (9H, s), 0.01 (6H, s) ETAPA B: Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.056 g, 0.22 mmoles) y 8-(terbutildimetilsilanilox¡met¡l)-naftalen-1 -carbaldehído (0.067 g, 0.22 mmoles) en 5 mi de 1 ,2-dicloroetano seco. A la mezcla de reacción se le agrega 0.028 g de tamiz molecular de 4Á molido, una cantidad catalítica de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se agrega a temperatura ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (0.071 g, 0.33 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se divide con agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2SC>4, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por CLAR semipreparativa (TFA acuoso 0.5%/acetonitrilo) para proporcionar 8-[8-(terbutildimetilsilaniloximet¡l)-naftalen-? la cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. ETAPA C: Al intermediario crudo preparado como en la etapa B se agregan 5 mi de acetonitrilo y 5 mi de TFA acuoso 5%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Después el solvente se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 8.85 (1 H, s amplio), 7.86-7.81 (2H, m), 7.53-7.51 (1 H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.55 (1 H, s), 5.12 (1 H, s), 5.12 (2H, s amplio), 4.66 (2H, s), 4.33 (1 H, s amplio), 3.03-2.93 (4H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1 .79-1.75 (2H, m). EM (ES+) /7»/z 420.1 (M + H)+.
EJEMPLO 59 1-(4-fluorofenin-8-(8-metoximetilnaftalen-1-ilmetil)-1.3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #733 ETAPA A: Se disuelve (8-metoximetilnaftalen-1 -il)-metanol (Tetrahedron Lett. 1997; 38, 8161-8164) (0.36 g, 1.8 mmoles) en 10 ml de diclorometano. A la solución después se le agrega 1 ,1 ,1 -triacetox¡-1 ,1-dih¡dro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona, también conocida como peryodinano de Dess-Martin (1 .5 g, 3.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 h, después se divide con una solución acuosa saturada de tiosulfato y diclorometano. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato, una solución acuosa saturado de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar 8-metoximetilnaftalen-1-carbaldehído crudo el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. ETAPA B: Se disuelven 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.45 g, 1.8 mmoles) y 8-metoximetilnaftalen-1-carbaldehído crudo (0.35 g, 1 .8 mmoles) en 2.5 mi de diclorometano seco, 5 mi de 1 ,2-dicloroetano seco y 0.5 mi de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción después se le agrega, a temperatura ambiente, triacetoxiborohidruro de sodio (0.57 g, 2.7 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se divide con agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (acetato de etilo 40% en hexanos) para proporcionar el compuesto de título como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.85-7.80 (2H, m), 7.60-7.58 (1 H, m), 7.49-7.37 (3H, m), 6.94-6.83 (4H, m), 6.12 (1 H, s), 5.23 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.10 (2H, s), 3.38 (3H, s), 2.91 -2.81 (4H, m), 2.30-2.23 (2H, m), 1.73-1.70 (2H, m) EM (ES+) m/z 432.1 (M + H)+.
EJEMPLO 60 (R)-8-acenaften-1 -i 1-1 -(4-fluorofenin-3-(2-(FÜ-oxiran¡letilM .3.8- triazespirof4.51decan-4-ona Compuesto #723 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-¡l-1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.25 g, 0.62 mmoles) en 2.0 mi de N,N-dimetilformamida. A la mezcla de reacción después se le agrega hidruro de sodio a 0°C (60% en aceite mineral), 0.03 g, 0.80 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción después se le agrega, a 0°C, 2-(R)-(2-bromoetil)-oxirano (0.14 g, 0.93 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, después a temperatura durante 18 horas y después se divide con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 6%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.70-7.65 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.43 (1 H, t), 7.26 (1 H, d), 7.04-6.93 (4H, m), 4.95 (1 H, dd, J = 3.4 y 7.8 Hz), 4.64 (2H, dd, J = 4.3 y 10.7 Hz), 3.64-3.50 (3H, m), 3.38-3.31 (1 H, m), 3.19-3.03 (2H, m), 2.97-2.92 (1 H, m), 2.83-2.80 (1 H, m), 2.75-2.73 (1 H, m), 2.48-2.39 (3H, m), 2.29-2.21 (1 H, m), 2.03-1.95 (1 H, m), 1 .75-1.62 (3H, m) EM (ES+) m/z 472.2 (M + H)+.
EJEMPLO 61 (R)-8-acenaften-1-il-3-f4-amino-3-(S)-hidroxibutil)-1-(4-fluorofen¡n-1.3.8- triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #722 Se disuelve (R)-8-acenaften-1-il-1-(4-fluorofenil)-3-(2-(R)- (oxiraniletil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.03 g, 0.06 mmoles) en 1.0 mi de alcohol etílico. A la solución después se le agrega 1.0 mi de hidróxido de amonio concentrado y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 7 h en un matraz bajo presión. El solvente después se evapora al vacío para proporcionar un aceite crudo. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (amoníaco 6.0%, 2.0 M en metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma.
RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.70-7.65 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.43 (1 H, t), 7.26 (1 H, d), 7.04-6.93 (4H, m), 4.96-4.94 (12H, m), 4.64 (2H, dd, J = 4.3 y 10.7 Hz), 3.86-3.76 (1 H, m), 3.57-3.45 (2H, ), 3.39-2.98 (4H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.65-2.58 (1 H, m), 2.52-2.40 (2H, m), 2.32-2.24 (1 H, m), 2.10-1.90 (3H, m), 1.76-1.51 (4H, m) EM (ES+) m/z 489.1 (M + H)+.
EJEMPLO 62 8-(S)-acetonaften-1 -il-1-(4-fluorofenil)-3-i2-(R)-hidroxi-3-(1 -feniletilamino)- propin-1 ,3.8-triazaespirof4.51decan-4-ona Compuesto #663 Se disuelven 8-acenaften-1 -il-1 -(4-fluorofenil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.45 g, 0.98 mmoles) y R-(+)-a-metilbencilamina (0.178 g, 1.47 mmoles) en 3 mi de etanol. La mezcla de reacción se calienta a 120°C y se somete a microondas durante 600 seg. El solvente se evapora al vacío para proporcionar un aceite. El aceite crudo se purifica vía cromatografía instantánea (acetato de etilo 80%/heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.65 (1 H, t), 7.60 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.54 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1 H, t), 7.07-7.28 (6H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 4.9 (1 H, m), 4.6 (2H, s), 3.8 (2H, m), 3.25-3.55 (5H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 2.78-2.82 (1 H, m), 2.6 (1 H, m), 2.1-2.4 (5H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (3H, d) EM (ES+) m/z 579.2 ( H+), 427.2 EJEMPLO 63 3-(3-amino-2-fR)-hidroxipropil)-8-ciclooctilmetil-1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8- triazaespiror4.51decan-4-ona Compuesto #620 OH Se disuelve ciclooctilmetil-1 -(4-fluorofenil)-3-(S)-oxiranilmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (0.71 g, 1.65 mmoles) en 5 ml de etanol absoluto, después se mezcla con hidróxido de amonio (2 ml, 14.4 mmoles) y se calienta a 120°C y se somete a microondas durante 600 seg. El solvente se evapora y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (acetato de etilo 80%/heptano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (electroaspersión) = 447.4 (MH+).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 16 H), 2.1 (d, 2H), 2.2-2.38 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 5H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 4H).
EJEMPLO 64 Diclorhidrato de 3-(3-amino-2-(R)-hidroxipropil)-1 -(4-fluorofenil)-8-(2.3.3a,4.5,6-hexahidro-1H-fenalen-1 -il)-1 ,3.8-triazaespiror4.5ldecan-4-ona Compuesto #640 OH Se disuelve 1-(4-fluorofenil)-8-(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1-il)-3-(S)-oxiran¡lmetil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (60 mg, 0.131 mmoles) en 1 mi de etanol absoluto, después se mezcla con 0.3 mi de hidróxido de amonio y se calienta a 120°C y se somete a microondas durante 480 seg. El solvente se evapora. El residuo resultante se disuelve en acetato de etilo y después se trata con HCI en dietiléter (1 M, 1 mi) para proporcionar el compuesto del título. EM (electroaspersión) = 475.2 (MH+), 305.1 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 0.9-1.0 (m, 1 H), 1.1 -1.5 (m, 5H), 1 .7-1.8 (m, 1 H), 2.0-2.25 (m, 6H), 2.3-2.7 (m, 4H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.32-3.7 (m, 2H), 3.85-4.2 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 6.9-7.4 (m, 8H) EJEMPLO 65 1 -(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1 -ilmetiD-1 ,3.8-triazaespiror4.51-decan- 4-ona Compuesto #547 ETAPA A: (8-hidroximetilnaftalen-1-il)-metanol Un matraz de 4 cuellos, de 12 I equipado con un termopar, un agitador superior, un embudo de adición de 2 I y un condensador bajo N2 se carga con anhídrido 1 ,8-naftálico (200 g, 1.0 mol) en 2.5 I en tolueno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita mientras se agrega DIBAL-H (1.5 M en tolueno, 2.664 I, 4 moles) por medio del embudo de adición, durante 1.5 h. La solución después se calienta a 95°C durante la noche, se enfría a 15°C y después se diluye lentamente con 2.2 I de acetato de etilo y 2 I de H20, seguido por adición de 320 mi de HCI concentrado. La suspensión resultante se agita durante 30 min a temperatura ambiente, se filtra y se seca al aire sobre el filtro durante 2 h. El material resultante se encuentra en 1.2 I de etanol 95%, se agita a 70°C durante 2 h y se filtra para proporcionar un sólido húmedo el cual se seca al aire durante la noche sobre el filtro y después se seca a 70°C en un horno al vacío para proporcionar (8-hidroximetilnaftalen-1-il)-metanol como un sólido; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 7.85 (2H, dd, J = 1.3 y 8.2 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 1.0 y 7.0 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.82 (4H. s).
ETAPA B: 1 H,3H-benzo[de1isocromeno Un matraz de 3 cuellos de 1 I equipado con un agitador superior, un condensador y un termopar, se carga con (8-hidroximetilnaftalen-1-il)-metanol (33.0 g, 0.175 moles), 225 mi de ácido fosfórico concentrado en 5 mi de agua. La mezcla de reacción se agita a 140°C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 800 mi de CH2CI2 y se transfiere a un embudo de separación de 2 I. Después de lavar la capa orgánica con agua y NaHCÜ3 saturado se seca sobre MgSCu y se evapora para proporcionar 1 H,3H-benzo[de]isocromeno como un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 6.96-6.92 (2H, m), 6.62-6.58 (2H, m), 6.39-6.37 (2H, m), 4.17 (3H, s).
ETAPA C: (8-metilnaftalen-1-iiy-metanol (Véase Tetrahedron. 2000. 56, 8375-8382) Un matraz de 4 cuellos, de 3 I, equipado con un agitador superior, un termopar, un condensador, una entrada de nitrógeno y un embudo de adición de 1 I se carga con potasio (30 g, 0.764 moles) y 1 I de THF. La suspensión metálica se calienta a 60°C durante 30 min y después se agita a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción después se le agrega naftaleno (2 g, 0.015 moles), la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfría a -20°C para proporcionar una suspensión azul. Se agrega lentamente por medio del embudo de adición una solución de 1 H,3H-benzo[de]isocromeno (26 g, 0.153 moles) en 500 mi de THF con la adición controlada de manera que la temperatura de reacción no excede de -15°C. Después de agitarse durante 5 h a -20°C, la suspensión se separa del baño de enfriamiento, se calienta con agitación a 0°C y después se permite que repose sin agitación (sedimentación con potasio metálico). La solución se decanta y el potasio residual se enfría y se descompone cuidadosamente con alcohol isopropílico (IPA) bajo N2. La solución decantada se trata cuidadosamente con 20 mi de agua bajo nitrógeno y se continúa agitando durante 20 min. Se agregan agua adicional y éter y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 y las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se condensan al vacío para proporcionar un material crudo. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea (7.5/2.5 de hexano/EtOAc) para proporcionar 8-metil-1-naftalenometanol como un sólido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 7.82-7.80 (1 H, m), 7.73-7.69 (1 H, m), 7.52-7.50 (1 H, m), 7.41 -7.32 (3H, m), 5.17 (2H, s amplio), 3.01 (3H, s).
ETAPA D: 8-metilnaftalen-1-carbaldehído Un matraz de 4 cuellos de 1 I equipado con un agitador superior, un condensador y un termopar se carga con 8-metil-1-naftalenometanol (18.5 g, 0.107 moles) en 500 mi de CH2CI2 y se agita a temperatura ambiente bajo N2. Se agrega cuidadosamente Mn<iv)02 sólido (61 g, 0.7 moles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h, después a 40°C durante 6 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 500 mi de CH2CI2, se filtra y el filtrado se lava con HCI 1 y después se seca sobre MgS04. El material crudo resultante se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (8/2 de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 8-metilnaftalen-1-carbaldehído como un sólido. RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 10.92 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 1.3 y 8.1 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 1.4 y 7.1 Hz), 7.82-7.73 (1 H, m), 7.55-7.51 (1 H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 2.82 (3H, s) ETAPA E: 1-(4-fluorofenilV8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiroí4.51-decan-4-ona. Un matraz de 3 cuellos de 1 I equipado con un agitador superior y un termopar se carga con 8-metilnaftalen-1-carbaldehído (13.75 g, 0.08 moles) y 1-(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (21.5 g, 0.085 moles) bajo N2 en 500 mi de CH2CI2. Después de agitar durante 20 min, se agregan 1 mi de HOAc seguido por adición cuidadosa de NaBH(OAc)3 sólido (33.4 g, 0.157 moles). La mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente (la suspensión se vuelve una solución). La reacción después se calienta a 50°C durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y después se trata con 50 mi de NaOH 0.5 N, se agita durante 10 min y después se diluye con 100 mi de CH2CI2. La capa orgánica se aisla y se seca sobre MgS04. El solvente se evapora para proporcionar un residuo, el cual se suspende en dietiléter, se agita durante 20 min, se filtra y se seca en un horno al vacío a 60°C para proporcionar 1-(4-fluorofenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona como un sólido blanco; RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.79-7.76 (1 H, m), 7.72-7.69 (1 H, m), 7.39-7.30 (4H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 6.24 (1 H, s amplio), 4.66 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.12 (3H, s), 2.86-2.78 (4H, m), 2.33-2.23 (2H, m), 1.72 (2H, d, J = 14.1 Hz); EM (ES+) m/z 404.2 (M + H)+. Análisis elemental Calculado: C: 69.26%, H: 7.06%, N: 11.34%, F: 3.91 %, H20: 1.85% Medido: C: 68.96%, H: 6.83%, N: 11.38%, F: 4.00%, H20: 0.58% EJEMPLO 66 Producción de células que expresan receptor para ORL-1. d. ? o u Se transfectan células HEK293 con receptor de nociceptina (ORL-1 , ARNm humano, GenBank #AF348323) o cualquiera de los subtipos de receptor opioide d (d, ARNm humano Genbank #U07882) ( , ARNm humano, Genbank #U17298) y µ (µ, ARNm humano Genbank #L29301). El vector utilizado es pCi-neo (selección con G418). Las transfecciones se realizan con LipofectAMINE 2000 (Life Technologies Cat. # 11668-019) utilizando el siguiente procedimiento. El día anterior a la transfección, se inocula una placa de 24 pozos con 2 x 105 células por pozo en 0.5 mi de medio de crecimiento normal (MEM + EBSS + NEAA + 10% BCS). Se preparan dos pozos para cada especialidad junto con un control sin ADN. Para cada pozo transfectado se diluyen 0.8 pg de ADN en 50 µ? (volumen total) de medio de suero reducido OPTI-MEM I (Life Technologies Cat. # 51985-034). Para cada pozo transfectado, se diluyen 2 µ? de LipofectAMINE 2000 (LF2000) en 50 µ? (volumen total) de medio OPTI-MEM I y se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. El ADN diluido y LF2000 se combinan e incuban a temperatura ambiente durante 20 minutos. El medio de crecimiento se aspira en cada pozo y se sustituye con 1 mi de OPTI-MEM I. Se agregan a cada pozo un total de 100 µ? de complejos de ADN-LF2000 y se mezcla con agitación ligera. La placa se incuba a 37°C, CO2 5% durante 5 horas. El medio OPTI-MEM I se aspira de cada pozo transfectado y se sustituye con 1 mi de medio de crecimiento. La placa se regresa al incubador durante 24 horas. Los pozos se tripsinizan y las células se agregan a cajas de cultivo de tejido de 100 mm (2 cajas por pozo). Las cajas se incuban durante 24 horas. El medio se aspira de cada caja y se sustituye con medio de crecimiento que contiene 400 pg/ml de Geneticina (G418) como antibiótico selectivo. Se realiza una revisión de las placas cada 3-4 días. Las diferentes colonias aparecen en aproximadamente 3 semanas. Una semana después, 48 de aproximadamente 100 colonias por caja se someten a su cultivo a 1 pozo cada una de dos placas de 24 pozos que contienen 1 mi de medio selectivo por pozo. Las células confluentes se expanden a placas de 6 pozos, después el matraz es T25 y T75. Se eliminan las líneas de células que muestran patrones de crecimiento pobre. Se preparan membranas a partir de cada línea de células y se determina la actividad de receptor por un ensayo de unión de receptor.
EJEMPLO 67 Método para medir la afinidad por el receptor de ORL-1 El ensayo de receptor de nociceptina mide la unión de 125l-Tyr14-nociceptina (2200 Ci/mmol, New England Nuclear) para el receptor de nociceptina humano (ORL-1 ) sobre membranas de células HEK293.
La membrana de células HEK293 (preparada como se describe en Pulito, V.L. ef al., 2000, J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 224-229), con la excepción de que el amortiguador utilizados en la mezcla de Tris-HCI 50 mM, pH 7.8, MgCI2 5 mM y EGTA 1 mM se agrega a placas WGA FlashPlates tratadas con PEI (New England Nuclear) a 1 pg/pozo de amortiguador de unión de Tris-HCI 50 mM, pH 7.8, MgCI2 5 mM y EGTA 1 mM. Se agrega 125l- Tyr14-nociceptina hasta una concentración final de 0.5 nM y se ajusta el volumen a 50 µ? con amortiguador de unión. La placa se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente, las reacciones se aspiran y los pozos se lavan dos veces con 200 µ? de amortiguador de unión y después se llenan con 200 µ? de amortiguador de unión. Las placas después se sellan y se cuentan en un equipo Packard Top Count para determinar la radioactividad unida a las membranas. Para cada compuesto de prueba se mide la unión total (%lnh) a diversas concentraciones y se determina la CI5o (la concentración a la cual 50% de la unión se inhibe) a partir de la pantalla gráfica de X = logaritmo de la concentración versus Y = respuesta, utilizando el siguiente cálculo: Y = (mínimo) + (Máximo-mínimo) (1 +10IO9(EC50-X)) Para algunos de los compuestos de prueba, se determina K¡, utilizando el siguiente cálculo: Los valores K¡ se calculan utilizando software Graphpad Prizm, en donde K¡ = (CI50)/(+[radioligando]/Kd) Para la unión ORL-1 , la Kd es de 0.5 mM. La [radioligando] utilizada es la misma que Kd. La capacidad de los compuestos representativos de la presente invención para unirse al receptor de ORL-1 en una línea de células HEK utilizando nociceptina radiomarcada como el ligando desplazable se determina de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior con resultados como se indican en el cuadro 12. (nótese que para los compuestos los cuales se prueban más de una vez, el valor que se incluye en el cuadro 12 es la media calculada).
CUADRO 12 ID# ORL-1 Cl50 (nM) ORL-1 Ki (Nm) 1 8.10 2 8.49 3 173.0 4 3.63 5 20.1 6 4.66 7 13.4 8 4.86 9 233.0 10 10.5 1 1 22.3 12 21.0 13 10.6 14 25.2 15 31.8 16 122.0 17 10.8 18 10.3 19 15.0 20 15.8 21 9.22 22 20.7 23 80.5 24 34.8 25 33.0 26 20.3 27 1 1.0 28 7.74 29 121.0 30 23.2 31 44.5 32 13.7 33 95.3 34 26.9 35 30.3 36 8.73 38 8.88 39 149.0 40 9.40 41 8.32 42 19.2 43 19.9 44 43.1 45 6.45 46 16.2 47 0.86 48 1.28 5 49 14.8 50 298.0 51 259.0 52 0.48 53 0.47 54 3.03 55 2.75 56 4.70 57 20.0 58 476.0 59 94.5 60 396.0 61 1.09 62 0.78 63 19.2 64 33.9 65 88.5 66 39.2 67 12.2 68 10.4 69 20.5 15 70 72.9 71 59.3 72 82.6 73 14.0 74 8.08 75 21.1 76 16.1 78 18.0 79 18.2 100 4.10 101 1.79 102 199.0 103 18.5 104 0.72 105 81.6 06 55.4 107 57.7 108 36.9 110 45.0 111 25.2 112 18.0 113 27.4 114 15.1 115 14.0 116 17.0 117 99.7 119 2.8 121 39.9 122 32.4 123 61.2 124 41.6 125 44.1 126 38.6 127 61.0 128 38.6 129 160.0 130 48.8 131 17.0 132 33.9 133 108.0 134 329.0 135 17.3 136 1330.0 137 101.0 138 31.9 139 139.0 140 108.0 141 26.0 142 49.9 143 39.7 144 40.0 145 12.8 146 85.6 147 34.3 148 81.1 149 40.9 150 28.5 151 10.9 152 37.6 153 60.4 154 6.96 155 98.9 156 21.8 157 43.5 158 41.9 159 298.0 160 53.5 161 90.7 162 46.0 163 539.0 164 252.0 165 54.5 166 52.2 167 45.5 168 151.0 169 219.0 170 >10,000 171 19.9 173 31.8 174 68.7 175 86.3 176 51.3 177 166.0 178 62.2 179 33.0 180 116.0 181 67.3 182 7.7 183 40.0 187 17.1 188 7.1 189 7.6 190 41.0 191 10.7 192 4.2 193 14.0 194 7.00 197 2.00 198 46.0 203 1.3 204 30.9 205 17.5 206 8.0 208 10.7 209 33.00 210 3.10 21 1 2.90 215 9.35 217 12.7 218 6.6 219 6.6 220 100.0 224 9.00 225 7.3 227 25.0 228 3.3 229 7.6 230 105.0 250 59.7 251 10.5 252 35.2 253 20.4 254 16.3 255 66.5 256 23.5 257 14.9 258 343.0 259 199.0 260 560.0 261 54.1 262 182.0 263 86.7 264 283.0 265 366.0 266 471.0 267 178.0 268 147.0 269 157.0 270 148.0 271 0.70 275 1 .19 276 7.97 280 118.0 281 8.90 282 6.35 283 13.9 284 7.86 285 78.3 289 7.05 290 14.2 291 17.5 292 462.5 293 279.0 294 1360.0 295 0.52 296 1.78 298 0.87 299 3.06 300 0.89 305 0.996 307 2.22 308 1.99 309 0.36 310 10.7 31 1 0.83 312 1 .16 313 6.03 314 1.37 315 0.78 316 1.01 317 1.06 318 0.87 319 3.44 320 1.70 321 0.65 322 0.51 323 0.82 324 2.51 325 1.64 326 0.74 327 0.23 328 4.55 329 2.02 330 0.91 331 0.90 332 0.41 333 1.68 334 0.53 335 0.40 336 0.50 337 1.40 338 0.82 339 0.75 340 0.12 341 0.30 342 135.0 343 1.05 344 1.92 345 0.24 346 0.72 347 2.72 348 0.66 349 0.90 350 0.58 351 0.81 352 1.55 353 0.42 354 0.92 355 2.13 356 0.57 358 0.10 360 0.25 362 2.37 364 1.67 365 1.30 366 1.59 367 4.05 368 5.54 370 2.10 371 2.96 372 1.13 373 3.48 374 20.9 375 3.93 376 0.85 377 0.82 378 0.56 379 0.17 380 1.03 381 0.28 382 0.80 383 0.32 385 135.0 386 11 1.0 387 37.8 388 30.5 389 106.0 390 69.7 391 51.5 392 121.0 393 6.68 394 198.0 395 130.0 396 23.1 398 77.5 399 65.8 418 79.5 419 1.17 20 0.33 21 0.26 22 13.6 23 0.34 24 0.23 25 1.01 26 2.19 27 3.23 28 2.48 29 2.53 30 2.64 31 2.07 32 3.41 33 1.95 34 1.02 35 0.78 36 0.99 37 1 .24 38 49.6 39 34.2 40 22.7 41 70.5 42 27.4 43 1.19 582 40.00 600 1.1 1 601 7.59 602 1.11 603 1.98 604 2.06 605 0.81 606 1.03 607 3.05 608 10.00 609 10.00 610 10.00 61 1 0.37 612 1.85 613 0.83 614 1.69 616 17.95 617 5.83 618 6.23 619 30.21 620 6.16 621 5.05 623 19.77 624 5.83 625 5.50 626 158.30 627 4.66 628 20.21 629 19.58 633 18.87 634 6.49 635 4.80 636 6.08 637 2.26 638 4.30 639 0.11 640 0.61 641 0.28 642 0.43 643 0.47 644 0.42 647 0.44 648 320.4 49 35.44 650 21.43 651 5.87 652 17.34 653 177.1 654 1.10 655 26.55 656 8.17 657 2.18 658 0.32 659 0.75 660 19.2 661 25.74 662 29.86 663 1.60 664 117.90 665 44.36 666 8.02 667 0.04 668 3.25 669 1.40 670 10.00 671 10.00 672 10.00 673 10.00 674 10.00 675 25.49 677 56.99 678 6.73 679 0.53 680 115.7 681 7.54 682 10.00 683 10.00 684 10.00 685 10.00 686 10.00 687 18.68 688 76.33 689 25.05 690 23.51 691 0.35 692 0.48 693 0.37 694 0.46 695 0.19 696 0.29 697 0.34 698 0.26 699 0.55 700 0.94 701 0.52 702 0.84 703 0.72 704 20.1 1 705 1 1.78 706 15.04 707 13.72 708 9.42 709 17.45 710 23.32 711 17.87 712 27.59 713 4.87 714 27.61 715 5.16 716 5.76 717 5.25 718 4.41 719 4.34 720 5.21 721 17.62 722 0.57 723 0.88 726 10.58 727 75.12 728 104.9 729 476.6 733 3.77 734 72.8 EJEMPLO 68 Ensayo de unión por filtración: Receptores opioides de ORL-1, u, ? y d.
El ensayo utilizado para medir la unión de los compuestos de prueba representativos a los receptores opioides de ORL-1 d, y µ se lleva a cabo de manera similar, con la selección y sustitución apropiadas de la membrana celular y del ligando radiomarcado. Las siguientes membranas celulares y ligandos se utilizan para la determinación de unión de los receptores opioides respectivos.
Tanto la membrana como el ligando se diluyen de manera que una adición de 25 µ? suministra la cantidad necesaria por pozo, como se indica en lo anterior. Tanto la membrana como el ligando se diluyen en amortiguador 1X ORL-1. El amortiguador ORL-1 está constituido de Tris-HCI 50 mM, pH = 7.4, MgC½ 5 mM y EGTA 1 mM. Cada compuesto de prueba se diluye a una concentración en el intervalo de 100 µ? a 10 pM (curva semilogarítmica) con DIVISO 100%. A cada pozo de una placa de 96 pozos se agregan 25 µ? de membrana celular (como se incluye en lo anterior), 1 µ? del compuesto de prueba diluido, y 25 µ? de ligando marcado (como se incluye en la lista anterior) para µ, d, ? o el receptor opioide ORL-1 , según se desee.
La placa se incuba en un agitador giratorio durante 2 horas a temperatura ambiente. La placa se filtra sobre placas de filtro sobre GF/C, se humedece previamente en polietilenimina 0.03%, en un aparato Filtermate 196 (Packard). La placa después se lava 6 veces con amortiguador ORL-1 en el aparato de filtración y se seca en un horno de vacío durante 1 hora a una temperatura de 50°C. A cada pozo después se le agrega 25 µ? de Microscint 20 (Packard) (para solubilizar la radioactividad unida) y cada pozo se cuenta en un equipo Packard TopCount durante 1 minuto/pozo utilizando aparatos de determinación de conteo optimizados para el radioligando/receptor opioide particular que se este probando. El por ciento de unión de ligando radioactivo en cada reacción se calcula en relación a un control utilizando DMSO para una unión máxima (sin inhibición). Se ajustan las curvas y se determina K¡ utilizando el software Graphpad Prizm (v3.0). Las K¡ se calculan utilizando la siguiente fórmula del software Graphpad Prizm, en donde Ki = (CI50)/(1 +[radioligando]/Kd) Para el ORL-1 , la Kd es de 0.5 nM, para µ es de 0.8993 nM, para es de 2.76 nM y para d es de 2.44 nM. Nótese que [radioligando] (concentración del radioligando) es equivalente a la Ka. Los compuestos representativos de la presente invención se prueban para determinar la unión de los receptores opioides µ, y d utilizando el procedimiento, las membranas celulares y ligandos como se describe en lo siguiente, cuyos resultados se listan en el Cuadro 13. Los valores que se listan en lo siguiente corresponden a las mediciones de CI50, a menos que vaya seguido por la anotación "Ki", la cual indica que para el valor que se incluye en la lista es un valor Ki (nótese que para los compuestos los cuales se prueban más de una vez, el valor que se incluye en la lista del Cuadro 13 es una media calculada).
CUADRO 1 3 ID# Delta IC50 (µ?) Kappa IC50 (µ?) Mu IC50 (µ?) 1 >10 0.13 0.62 2 >10 0.19 1.20 3 9.16 0.44 4.05 4 >10 0.1 1 0.16 5 >10 0.12 0.78 6 >10 0.23 0.42 7 7.1 1 0.13 1.38 8 0.05 0.83 9 1.40 0.94 10 0.08 0.85 1 1 0.29 0.82 12 0.20 0.52 13 0.12 0.62 14 0.40 1.20 15 0.33 0.85 16 0.55 1.12 17 >10 0.25 0.65 18 >10 0.28 0.45 19 0.09 0.59 20 >10 0.44 1.28 21 >10 0.32 0.80 22 0.30 0.60 23 0.49 9.20 24 >10 0.75 1.25 25 0.45 1.10 26 0.29 0.79 27 0.03 0.40 28 >10 0.18 0.41 29 0.41 5.41 30 >10 0.71 2.73 31 0.28 2.93 32 >10 0.27 0.45 33 1.16 >10 34 0.27 0.68 35 >10 0.66 0.82 36 1.76 0.23 1.76 38 >10 0.20 0.99 39 >10 3.25 8.83 40 >10 0.40 1.22 41 | >10 0.25 2.10 42 0.26 0.54 43 0.32 0.54 44 0.16 1.13 45 1.18 0.10 0.51 46 9.87 0.19 1.32 47 >10 0.09 0.21 48 >10 0.17 0.54 49 0.08 50 1.04 51 0.18 52 4.41 0.05 0.29 53 4.74 0.03 0.07 54 >10 0.1 1 0.35 55 3.90 0.37 0.60 56 1.25 0.50 0.08 57 0.07 58 1.12 59 0.10 60 0.35 61 0.64 0.08 0.32 62 0.90 0.10 0.06 63 8.78 0.23 3.43 64 7.34 0.24 1.19 65 0.51 0.58 66 5.93 0.13 0.55 67 >10 0.04 0.71 68 >10 0.02 0.26 69 >10 0.04 0.51 70 0.63 71 0.57 72 0.79 1.84 73 >10 0.25 0.68 74 8.02 0.09 0.89 75 >10 0.30 0.98 76 >10 0.02 0.51 78 0.82 79 1.04 3.11 100 >10 0.28 0.23 101 3.93 0.78 0.076 102 0.18 103 0.02 104 0.52 0.08 0.02 105 2.26 106 0.016 107 0.003 108 0.54 1 15 0.012 116 0.022 117 0.036 124 0.023 127 0.029 129 0.029 130 0.061 131 0.051 132 0.043 133 0.087 137 0.100 138 0.066 139 0.103 140 0.074 142 0.104 143 0.048 144 0.049 145 0.104 146 0.038 147 0.044 148 0.037 149 0.057 152 0.044 153 0.057 155 0.050 156 0.016 158 0.066 159 0.068 160 0.021 161 0.049 164 0.082 165 0.01 1 166 0.022 167 0.053 168 0.010 169 0.057 171 0.037 173 0.038 174 0.022 175 0.030 176 0.055 177 0.047 178 0.018 179 0.020 180 0.045 181 0.034 183 0.047 192 2.51 0.01 203 3.08 0.02 0.04 228 0.070 229 0.060 230 0.152 250 >10 0.38 1.20 251 >10 0.45 1.58 252 >10 1.34 3.70 253 2.16 0.40 0.76 254 >10 0.80 2.83 255 >10 0.62 2.49 256 >10 1.18 5.45 257 >10 0.38 0.88 259 0.50 261 >10 0.27 1.56 262 0.85 263 0.59 267 0.77 268 0.95 269 2.49 270 0.41 271 >10 0.07 0.37 275 5.01 0.09 0.45 276 >10 0.70 0.86 280 1.08 2.52 281 0.96 0.58 282 0.77 0.324 283 1.15 3.24 84 0.42 3.20 285 2.69 4.78 289 0.19 1.39 290 0.93 291 0.57 4.56 298 6.06 0.05 0.38 299 >10 1.98 0.43 300 4.84 0.13 0.51 305 8.27 0.171 0.592 307 0.21 0.75 308 0.05 0.20 309 0.09 0.04 310 1.63 1.09 311 1.70 0.28 0.27 312 0.33 0.32 313 0.50 0.33 314 0.16 0.13 315 0.28 0.30 316 0.19 0.49 317 0.22 0.92 318 0.08 0.23 319 0.58 0.32 320 0.12 0.34 321 0.15 0.16 322 0.22 0.13 323 0.10 0.72 324 0.23 0.1 1 325 0.21 0.73 326 0.01 0.25 327 >10 0.11 0.13 328 0.30 1.03 330 >10 0.48 0.19 331 0.12 0.46 332 0.02 0.08 333 0.39 0.24 334 0.03 0.06 335 0.07 0.13 336 0.04 0.06 337 0.25 0.55 338 0.14 0.74 339 >10 0.18 0.21 340 7.34 0.495 1.29 341 >10 0.29 0.81 342 >10 0.29 0.35 343 2.70 0.42 0.55 344 4.81 0.23 0.55 345 9.27 0.668 0.37 346 1.10 0.14 0.17 347 9.13 0.62 5.4 348 >10 0.93 5.42 349 >10 0.38 1.4 350 3.16 0.078 0.25 351 8.00 0.081 0.38 352 >10 0.27 0.94 353 8.89 0.24 0.47 354 >.10 0.15 0.30 355 4.15 0.16 0.18 356 >10 0.08 0.63 358 2.46 0.13 0.17 360 2.51 0.03 0.15 362 0.82 0.20 364 0.18 0.21 365 0.79 1.75 366 0.34 0.26 367 0.36 1.86 368 0.43 1.08 370 0.29 0.35 371 0.73 0.57 372 0.26 0.70 373 1.24 0.37 374 0.73 1.96 376 0.14 0.07 377 2.61 0.093 0.16 378 0.20 0.64 379 0.14 0.16 380 0.23 0.07 381 0.10 0.22 382 0.21 0.15 383 0.06 0.54 386 3.69 >10 388 0.23 >10 389 9.84 7.06 390 1.22 1.79 391 2.18 >10 392 1.39 >10 393 1 .04 >10 395 >10 1.10 396 0.81 >10 398 >10 0.25 >10 399 0.75 >10 418 >10 >10 >10 419 0.16 0.13 420 >10 0.42 0.41 421 0.13 0.04 422 >10 >10 423 >1 0.59 0.31 424 0.28 0.60 0.28 425 0.82 0.29 426 >10 1 .06 2.74 427 1 .45 2.37 428 0.75 0.90 429 0.67 0.80 430 >10 0.89 2.47 431 0.58 1 .74 432 0.37 1.00 433 0.42 1.26 434 0.88 0.24 435 0.60 0.22 436 0.83 0.25 437 1.40 0.36 438 >10 >10 439 >10 >10 440 >10 >10 441 >10 >10 442 >10 >10 443 1 .75 0.17 444 1.71 0.25 445 >10 0.10 0.06 446 4.12 0.13 0.45 447 0.48 0.48 448 0.17 1.14 451 0.77 0.32 452 1.52 0.57 453 0.39 1.70 454 0.12 0.51 455 0.38 5.16 456 >10 >10 457 9.43 >10 458 1.45 >10 459 3.21 >10 460 0.83 0.90 461 >10 0.25 1.03 462 5.62 0.15 0.12 463 1.77 0.17 464 0.34 2.38 465 0.10 0.38 505 >10 >10 >10 506 0.67 0.529 507 >10 0.277 1.29 508 0.874 0.156 509 0.50 0.1 1 0.02 510 5.77 0.24 0.69 51 1 3.91 0.42 0.14 512 0.82 0.98 0.086 513 0.46 0.05 514 0.21 0.26 516 0.77 >10 517 0.45 >10 541 9.28 2.14 0.48 542 >10 0.53 0.16 543 >10 0.71 2.09 544 >10 0.379 0.582 546 >10 2.13 1.29 547 >10 >10 >10 548 >10 0.07 0.54 549 >10 4.37 >10 550 2.61 0.09 0.16 551 1.51 552 >10 1.22 0.066 553 >10 0.75 3.4 554 10.0 9.47 >10 555 0.1 0.56 0.10 556 >10 0.438 0.382 564 0.49 0.04 565 0.41 0.03 566 0.98 0.27 567 1.00 0.17 568 0.72 0.1 1 569 0.29 0.14 570 0.79 0.05 571 0.05 0.20 0.04 572 3.87 9.85 573 2.09 7.22 576 1 .4 0.185 0.03 578 >10 2.86 579 2.75 0.17 600 0.49 0.04 601 1.77 0.77 602 0.88 0.07 603 1.32 0.08 604 0.79 0.08 605 0.33 2.38 606 0.58 0.09 607 10.0 10.0 608 10.0 10.0 609 10.0 10.0 610 9.02 10.0 61 1 0.18 0.05 612 0.44 0.28 613 0.51 0.27 614 1.58 0.56 616 >5 K¡ 0.09 Ki 0.20 Ki 617 >5 Ki 0.02 Ki 0.09 Ki 618 >5 Ki 0.04 Ki 0.08 Ki 619 >5 Ki 0.17 Ki 0.14 Ki 620 >5 Ki 0.19 Ki 0.28 Ki 621 >5 Ki 0.02 Ki 0.04 Ki 623 >5 Ki 0.03 Ki 0.14 Ki 624 >5 Ki 0.006 Ki 0.07 Ki 625 0.35 Ki 0.003 Ki 0.01 Ki 626 1.45 Ki 0.05 Ki 0.05 Ki 627 >5 Ki 0.01 Ki 0.06 Ki 628 1.43 Ki 0.008 Ki 0.03 Ki 629 >5 Ki 0.01 Ki 0.07 Ki 633 >5 Ki 0.04 Ki 0.44 Ki 634 >5 Ki 0.03 Ki 0.12 Ki 635 >5 Ki 0.03 Ki 0.13 Ki 636 3.40 Ki 0.01 Ki 0.23 Ki 637 >5 Ki 0.08 Ki 0.10 Ki 638 >5 Ki 0.07 Ki 0.40 Ki 639 1.60 ki 0.03 Ki 0.01 Ki 640 >5 Ki 0.21 Ki 0.12 Ki 641 1.58 Ki 0.02 Ki 0.01 Ki 642 3.06 Ki 0.08 Ki 0.02 Ki 643 4.42 Ki 0.04 Ki 0.01 Ki 644 2.28 Ki 0.03 Ki 0.03 Ki 647 >5 Ki 0.02 Ki 0.05 Ki 648 >5 Ki 2.87 Ki 5.00 Ki 649 >5 Ki 0.68 Ki 0.89 Ki 650 >5 Ki 0.46 Ki 0.74 Ki 651 >5 Ki 0.31 Ki 0.67 Ki 652 >5 Ki 0.75 Ki 1.06 Ki 653 >5 Ki 1.58 Ki 5.00 Ki 654 >5 Ki 0.06 Ki 0.13 Ki 655 >5 Ki 0.43 Ki 2.19 Ki 656 >5 Ki 0.42 Ki 1.52 Ki 657 >5 Ki 0.04 Ki 0.09 Ki 658 >5 Ki 0.13 Ki 0.17 Ki 659 >5 Ki 0.42 Ki 0.13 Ki 660 0.87 Ki 661 0.80 Ki 662 1.60 Ki 663 >5 Ki 0.018 Ki 0.071 Ki 664 >5 Ki 0.72 Ki 0.26 Ki 665 >5 Ki 0.29 Ki 2.71 Ki 666 >5 Ki 0.14 Ki 2.59 Ki 667 4.14 Ki 0.45 Ki 0.77 Ki 668 1.25 0.19 669 1.36 0.13 670 10.00 10.00 671 10.00 10.00 672 10.00 10.00 673 10.00 10.00 674 10.00 10.00 675 3.10 Ki 0.01 Ki 0.04 Ki 677 0.53 Ki 0.10 Ki 0.08 Ki 678 5.0 ki 0.04 Ki 0.14 Ki 679 1.52 Ki 0.03 Ki 0.05 Ki 680 >5 Ki 0.66 Ki 3.02 Ki 681 >5 Ki 0.58 Ki 0.71 Ki 682 10.00 10.00 683 10.00 10.00 684 5.90 10.00 685 10.00 10.00 686 2.52 10.00 687 0.51 ki 0.01 Ki 0.01 Ki 688 >5 Ki 0.16 Ki 0.11 Ki 689 1.46 Ki 0.005 Ki 0.01 Ki 690 1.07 ki 0.004 Ki 0.03 Ki 691 0.25 0.03 692 3.36 Ki 0.06 Ki 0.02 Ki 693 0.03 0.17 694 0.01 0.85 695 0.16 0.18 696 0.05 0.04 697 0.16 0.20 698 0.19 0.17 699 0.07 0.19 700 0.03 0.92 701 0.05 0.20 702 0.41 0.30 703 0.45 0.11 704 > 5 Ki 0.34 Ki 1.33 Ki 705 > 5 Ki 0.71 Ki 1.50 Ki 706 0.48 Ki 707 0.55 Ki 708 0.49 Ki 709 0.89 Ki 710 > 5 Ki 0.36 Ki 1.09 Ki 711 0.82 Ki 712 1.95 Ki 713 0.23 Ki 714 > 5 Ki 0.59 Ki 715 > 5 Ki 0.15 Ki 0.56 Ki 716 > 5 Ki 0.47 Ki 1.31 Ki 717 > 5 Ki 0.33 Ki 1.32 Ki 718 > 5 Ki 0.03 Ki 0.48 Ki 719 > 5 Ki 0.17 Ki 0.64 Ki 720 > 5 Ki 0.16 Ki 0.57 Ki 721 > 5 K¡ 0.17 Ki 0.59 Ki 722 0.44 0.48 723 0.83 0.08 726 0.53 K¡ 0.005 Ki 0.04 Ki 727 > 5 Ki 0.21 Ki 0.12 Ki 728 > 5 K¡ 0.14 Ki 0.08 Ki 729 0.35 Ki 0.01 K¡ 0.08 Ki 733 > 5 Ki 0.07 Ki 0.08 Ki 734 > 5 Ki 1.93 Ki > 5 Ki EJEMPLO 69 Ensayo in vitro - ensayo de unión de filtración, dopamina.
El ensayo se utiliza para medir la unión de compuestos representativos al receptor D2, con selección y sustitución apropiadas de membrana celular y ligando radiomarcado. Se utilizan las siguientes membranas celulares y ligandos para la determinación de unión del receptor D2 respectivo.
Dopamina: 0.4 µ?/???? de membrana a partir de células cos-7 las cuales han sido transfectadas con dopamina humana clonada, espiperona-1125 ligando a 150 pM final Tanto la membrana como el ligando se diluyen de manera tal que una adición de 25 µ? suministra la cantidad necesaria por pozo, como se indica en lo anterior. Tanto la membrana como el ligando se diluyen en amortiguador TNE. El amortiguador TNE es una mezcla de Tris-HCI 50 mM, pH = 7.4, EDTA 5 mM y NaCI 50 mM. Cada compuesto de prueba se diluye a una concentración de 10 µ a 1 pM con DMSO 100%. A cada pozo de una placa de 96 pozos se le agregan 140 µ? de amortiguador TNE, 10 µ? del compuesto de prueba diluido en DMSO, 25 µ? de espiperona y 25 µ? de membrana. La placa se incuba en un agitador giratorio durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa se filtra sobre placas de filtro de GF/C, se humedece previamente en polietilenimina 0.03%. en un aparato Filtermate 196 (Packard). La placa después se lava 6 veces con amortiguador ORL-1 en el aparato de filtración y se seca en un horno al vacio durante 1 hora a una temperatura de 50°C. A cada pozo después se le agregan 25 µ? de Microscint 20 (Packard) (para solubilizar la reductividad unida) y cada pozo se somete a conteo en un equipo Packard TopCount durante 1 minuto/pozo utilizando parámetros de conteo utilizados para el radioligando/receptor opioide particular que se está probando. El por ciento de ligando radioactivo unido en cada reacción se calcula en relación a un control utilizando DMSO para una unión máxima (sin inhibición). Las curvas se ajustan y se determina Ki utilizando el software Graphpad Prizm (v3.0). Los compuestos representativos de la presente invención se prueban de acuerdo con el procedimiento indicado en lo anterior con los resultados como se incluyen en el Cuadro 14.
CUADRO 14 EJEMPLO 70 Laberinto en cruz elevado (EPM) y actividad locomotora espontánea (SMA) Pellow, S., Chopin, P., File. S.E. y Briley, M., J. Neurosci. Methods, (1985) 14, 149-167) El procedimiento utilizado en el EPM se basa en la aversión natural de los roedores a explorar lugares abiertos y altos brillantemente iluminados, así como su tendencia inata a tigmotaxis. Después las ratas se colocan en un laberinto en cruz elevado, presentan una tendencia normal a permanecer en los brazos encerrados del laberinto y evitar aventurarse en los brazos abiertos. Los animales tratados con ansiol ¡ticos típicos o atípicos muestran un incremento en el porcentaje de tiempo que permanecen (% de tiempo) y/o el porcentaje de entradas realizadas (% de entradas) en los brazos abiertos. La prueba de actividad locomotora espontánea (SMA) es un procedimiento automatizado para medir el efecto del compuesto de prueba sobre la actividad motora espontánea en un campo abierto. Una disminución inducida por medicamento en la actividad motora espontánea horizontal o vertical se considera como una indicación de sedación.
Animales Se adquieren de Charles River Inc (Portage MI) ratas Male Long-Evans Hooded con un peso de 180-200 gramos. Las ratas se alojan en grupos de cuatro a una temperatura ambiente de 21 a 23°C en una habitación con un ciclo automatizado de luz/oscuridad de 12/12 horas y tienen acceso a agua y a alimento comercial para roedores a voluntad.
Aparato de prueba EPM Cada laberinto plástico negro tiene dos brazos abiertos y dos brazos con paredes de 40 cm de alto (brazos cerrados) de 50 cm de longitud iguales que se extienden desde el centro en ángulos rectos, de manera que los brazos de tipo similar están opuestos entre sí. Cada laberinto en cruz está elevado aproximadamente 60 cm por encima del piso. Los haces de luz infrarroja que cruzan la entrada de cada brazo y el centro del laberinto detectan la actividad exploradora de un animal en el laberinto. Las ratas se dividen en grupos (N = 8 a 12) y se administra el compuesto de prueba o vehículo ya sea por vía oral (p.o.) por sonda, en un volumen de dosis equivalente a 5 ml/kg o bien por vía intraperitoneal (i.p.) en un volumen de dosis de 1 ml/kg. Una hora después de la dosificación (para la administración p.o.) o 30 minutos después de la dosificación (para administración i.p.), se coloca a las ratas en un brazo abierto del laberinto en cruz orientadas hacia el centro. Se inicia una prueba de 10 minutos cuando las ratas entran al centro del aparato. La recolección de datos es automatizada.
Aparato de prueba de SMA El aparato de prueba consiste de un cubículo plástico (42.0 cm de largo; 42.0 cm de ancho y 30.5 cm de alto) que se colocan en centro de un armazón principal. Se construyen detectores Photocell (16 haces desde la parte frontal a la tercera y 16 haces de un lado a otro) dentro de los lados del armazón para monitorear el movimiento horizontal. Las fotoceldas se localizan en ángulos rectos entre sí, proyectando haces infrarrojos horizontales de luz separados 2.5 cm y 3 cm por encima del piso para medir la actividad horizontal, y separados 2.5 cm y 14 cm por encima del piso para medir la actividad vertical. Las ratas se dividen en grupos (N = 8 a 12). El compuesto de prueba o el vehículo se administra ya sea por vía oral (p.o.) mediante sonda en un volumen de dosis equivalente a 5 ml/kg o bien por vía intraperitoneal (i.p.) en un volumen de dosis de 1 ml/kg. A los 50 minutos después de la administración p.o. o a los 20 minutos después de la administración i.p., cada rata se coloca en un cubículo plástico separado y se registra durante 10 minutos la actividad de exploración espontánea. La actividad horizontal y los movimientos verticales de las ratas se registran al contar el número de veces que se interrumpen los haces de luz (cuentas horizontales y verticales). La recolección de los datos y el análisis preliminar de los datos es automatizado.
Procedimiento de prueba S A/EPM combinado Todos los animales fueron probados en S A 50 minutos después de la administración del medicamento, para una sesión de prueba de 10 minutos. Al completar la prueba de SMA, los mismos animales son colocados de inmediato en EPM para una sesión de prueba de 10 minutos.
Compuestos de prueba El compuesto de prueba se disuelve en polietilenglicol, peso molecular 200 (PEG-200) para administración i.p. El compuesto de prueba se suspende en un vehículo acuoso (MC) comprendido de metilcelulosa 0.5% para administración p.o.
Derivación de análisis de los datos de EPM Se cuantifica la actividad ansiolítica de un compuesto de prueba en la EPM utilizando dos parámetros. El por ciento de tiempo total que una rata permanece en uno de los dos brazos abiertos del aparato (% de tiempo en brazo abierto) se calcula como 100 x (tiempo en brazos abiertos)/(tiempo total de la sesión de prueba). Se calcula el número de veces que una rata entra a los brazos abiertos en relación a las entradas totales dentro de todos los brazos y el área central (% de entradas a los brazos abiertos) como 100 x (entradas en los brazos abiertos)/(entradas en los brazos abiertos y cerrados más el centro. Se considera un compuesto de prueba como activo en ratas cuyo % en tiempo en brazos abiertos o % de entradas en brazos abiertos es significativamente mayor que en ratas que recibieron vehículo. Los datos analizan para significancia estadística entre los grupos tratado con medicamento y vehículo por medio de la prueba T de Mann-Whitney de una cola. Si la probabilidad es menor de 5% (p<0.05) entonces un incremento en el % de tiempo en brazo abierto y/o % de entradas en los brazos abiertos en el grupo tratado con el medicamento en comparación con el grupo tratado con vehículo se debe a probabilidad, y entonces la dosis del compuesto de prueba se considera como activa. El número total de entradas en todos los brazos y el centro de la EPM se registra como parte de la recolección automatizada de datos en esta prueba. Esta información (entradas totales) sirve como una medida de la actividad motora espontánea en la EPM. Los compuestos con actividad sedante reducen el número total de entradas en la prueba EPM. Se considera que un compuesto de prueba tiene actividad sedante en ratas cuyas entradas totales son significativamente menores que en ratas que reciben el vehículo. Se analizan los datos para significancia estadística entre grupos tratados con medicamento y con vehículo por medio de la prueba T de Mann-Whitney de una cola. Si la probabilidad es menor de 5% (p<0.05) entonces una disminución en las entradas totales en el grupo tratado con medicamento, en comparación con el grupo tratado con vehículo se debe a probabilidad y entonces la dosis del compuesto de prueba se considera como una dosis a la cual el compuesto produce sedación.
Derivación y análisis de los datos de SMA Se considera a un compuesto de prueba como sedante en ratas cuyas cuentas de actividad horizontal (HA) o movimientos verticales (VM, levantado en las patas traseras) es significativamente menor que en las ratas tratadas con vehículo. Los datos de HA se analizan para significancia estadística entre los grupos tratados con medicamento y con vehículo a los que se les administró ya sea el vehículo o cada dosis del compuesto de prueba mediante el análisis de varianza de una vía. Se utiliza el método de comparación múltiple de Dunnett para determinar una reducción (p<0.05, 1 cola) en el número promedio de cuentas de HA o de cuentas VM en grupos tratados con medicamento, en comparación con un grupo tratado con vehículo que se trabaja de manera concurrente. Si la probabilidad es menor de 5% (p<0.05) dicha disminución en HA y/o VM en el grupo tratado con medicamento en comparación con un grupo tratado con vehículo que se lleva a cabo de manera concurrente se debe a probabilidad, entonces la dosis del compuesto de prueba se considera que tiene actividad sedante. Se utiliza la prueba T de Mann-Whitney en casos en donde la distribución de los datos no sigue una curva de Gauss.
Los compuestos representativos de la presente invención se prueban de acuerdo con los procedimientos de EPM y SMA descritos antes, con resultados como se presentan en los Cuadros 15-19 siguientes. Se determina la significancia estadística (p<0.05). utilizando la prueba U de Mann-Whitney (una cola); NS indica que los resultados no son estadísticamente significativos.
CUADRO 15 Resultados de ensayo de EPM v SMA Administración íntraperitoneal aguda (30 min) del compuesto #64? DosificaEstadística % de % de Entradas Actividad Movimiención tiempo en entradas totales horizontal to vertical mg/kg, i.p. brazo en brazo (EPM) (SMA) (SMA) (# de abierto abierto animales) (EPM) (EPM) Vehículo Media de 8.92 5.50 94.8 3210 50.0 (PEG- error +1.65 +0.86 +4.11 +158 +2.82 estándar, 200) (40) % de 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% cambio 0.03 Media de 9.21 5.92 95.7 3259 49.8 mg/kg error +2.14 +1.17 +2.73 +169 +2.37 estándar, (28) % de cambio 3.2% 7.6% 0.95% 1.5% -0.4% valor P NS NS NS NS NS 0.1 Media de 15.3 10.6 95.4 3845 55.7 mg/kg error +1.97 +1.17 +3.91 +200 +2.72 estándar, (32) % de cambio 71.5% 92.7% 0.63% 19.8% 11.4% valor P 0.0053 0.0004 NS 0.0091 NS 0.3 Media de 13.7 7.86 99.7 3561 58.0 mg/kg error +1.96 +0.87 +3.60 +181 +2.69 estándar, (32) % de cambio 53.6% 42.9% 5.2% 10.9% 16.0% valor P 0.0159 0.0146 NS NS 0.0270 1 mg/kg Media de 14.0 7.78 94.8 3611 53.8 (32) error +2.1 1 +0.89 +3.73 +184 +1.83 estándar, % de cambio 57.0% 41.4% 0.0% 12.5% 7.6% valor P 0.0155 0.0099 NS NS NS 3 mg/kg Media de 11.2 7.38 90.8 3449 51.1 (28) error +1.86 +1 .00 +3.90 +172 +2.14 estándar, % de cambio 25.6% 34.2% -4.2 7.4% 2.2% valor P NS NS NS NS NS 10 mg/kg Media de 1 1.8 7.36 86.8 2803 46.9 (8) error +4.03 +1.85 +6.91 +165 +3.72 estándar, % de cambio 32.3% 38.8% -8.4% -12.7% -6.2% valor P NS NS NS NS NS (*) El compuesto #64 también se prueba en los ensayos SMA y EPM, utilizando administración oral, pero se encontró que es inactivo.
CUADRO 16 Resultados de ensayo EPM Y SMA Administración oral aguda (1 h) - mezcla de 3 partes de compuesto #422 (*): 1 parte de compuesto #438 3 mg/kg Media de 14.0 8.88 102.0 3621 55.0 (48) error +1.44 +0.70 +2.23 +188 +1.81 estándar, % de cambio 45.7% 34.7% 0.0% 17.4% 8.5% valor P 0.0032 0.0043 NS 0.0051 0.0338 10 mg/kg Media de 17.0 10.3 97.6 3207 51.5 (56) error +1.51 +0.77 +3.06 +124 +1.51 estándar, 76.9% % de P<0.0001 56.3% -4.3% 4.0% 1.6% cambio PO.0001 NS NS NS valor P 30 mg/kg Media de 10.6 8.90 80.7 80.7 46.3 (24) error +1 .55 +1.16 +4.20 +4.20 +2.39 estándar, % de cambio 10.3% 35.1 % -20.9% -20.9% -8.7% valor P NS 0.0197 P<0.0001 NS 0.0091 (*) Compuesto #422 también se prueba en ensayos SMA y EPM y utilizando administración oral, pero se encuentra que es inactivo.
CUADRO 17 Resultados de ensayo EPM Y SMA Administración oral aguda (1 h) del compuesto #424 (t) 1 mg/kg Media de 9.76 7.49 91.5 2752 50.3 (24) error +1.83 +1 .28 +3.1 1 +188 +3.65 estándar, % de cambio 69.4% 36.7% -5.3% -4.5% 2.4% valor P NS NS NS NS NS 3 mg/kg Media de 10.1 7.92 96.3 3300 56.8 (24) error +1 .83 +1.15 +3.43 +145 +2.35 estándar, % de cambio 75.3% 44.5% -0.4% 14.5% 15.7% valor P 0.0426 0.0398 NS 0.0239 NS (†) El compuesto #424 también se prueba en los ensayos SMA y EPM utilizando administración intraperitoneal, con los siguientes resultados.
En EPM en ratas, a dosis de 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg y 3.0 mg/kg, el compuesto #424 produce incrementos significativos en el por ciento de tiempo en brazos abiertos (P<0.04¡) en donde se produce una actividad máxima a dosis de 0.1 mg/kg y 3 mg/kg (97.5% de incremento en preparación con el vehículo). A dosis de 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 3.0 mg/kg y 10.0 mg/kg del compuesto #424 también produce incrementos significativos en el por ciento de entradas en brazos abiertos (P<0.03) con una actividad máxima que se produce a 3.0 mg/kg y a dosis de 10.0 mg/kg (incremento de 205% y 237% en comparación con el que se obtiene del vehículo, respectivamente). El compuesto #424 reduce de manera significativa el número total de entradas en las diversas zonas del laberinto a dosis de 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg y 10.0 mg/kg (reducciones de 18.6%, 60.3% y 76.7%, respectivamente).
En SMA en ratas, a dosis de 3.0 mg/kg y 10.0 mg/kg, el compuesto #424 produce reducciones significativas (reducciones de 55% y 83.7%, respectivamente) en la actividad horizontal (P<0.001 ; prueba de comparación múltiple de Dunnett). A dosis de 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg y 10.0 mg/kg (reducciones de 17.8%, 73.4% y 93.9%, respectivamente). El compuesto #424 produce reducciones significativas (P<0.05; prueba de comparación múltiple de Dunnett) en el número de movimientos verticales (comportamiento de levantamiento en las patas traseras).
CUADRO 18 Resultados de ensayo EPM Y SMA Administración oral aguda (1 h) del compuesto #438 .3 mg/kg Media de 13.8 8.95 99.8 3450 +155 51.7+2.36 (24) error +1.56 +0.891 +3.64 estándar, 6.4% 6.2% %de 68.1% 54.8% -1.2% NS NS NS cambio 0.0038 0.0010 valor P mg/kg (24) Media de 14.8 9.95 +1.23 103.0 3772 +170 56.6+2.32 error +2.13 +4.08 estándar, 72.1% 16.3% NS 16.2% NS %de 80.3% 0.0025 2.0% NS cambio 0.0053 valor P mg/kg (24) Media de 12.4 8.34 +1.02 101.0 3502 +223 55.3+2.17 error +1.73 +4.75 estándar, 44.3% 8.0% 13.6% NS %de 51.0% 0.0336 0.0% NS NS cambio 0.0170 valor P 10 mg/kg edia de 8.14 6.42 94.5 3115+168 54.5 +1.73 (24) error +1.30 +0.856 +3.41 estándar, -4.0% NS 11.9% NS %de 0.9% 11.1% NS -6.4% NS cambio 0.3644 valor P 0 mg/kg Media de 3.21 6.65+2.28 86.3 2730+185 45.3 +3.34 (7/8) error +1.76 +6.40 estándar, 15.1% NS -15.8% NS -7.0% NS %de -60.9% -14.6% cambio 0.0486 NS valor P CUADRO 19 Resultados de ensayo EPM Y SMA Administración oral subcrónica (8 días/una vez al día) del compuesto #438 EJEMPLO 71 Estudio in vivo - Ensayo de conflicto de rata tipo Voqel (Vogel, J.R., et al., Psychopharmacology, (1971 ), 21 , 1 ) Este ensayo de comportamiento determina la actividad ansiolítica de un compuesto de prueba al determinar la capacidad de las ratas de liberar un comportamiento (deshinibición) que ha sido suprimido por castigo.
Método A ratas macho adultas se les suspende el suministro de agua 48 horas y se les suspende el suministro de alimento 24 horas antes de la prueba. Después de las primeras 24 horas de retiro del agua, se coloca a las ratas en una cámara de conflicto para un período de entrenamiento; tiempo durante el cual a las ratas se les permite que realicen 200 lamidas sin castigo de una botella que contiene agua corriente. El experimento se lleva a cabo al día siguiente. A las ratas se les dosifica con el compuesto de prueba oralmente mediante sonda o por vía intraperitoneal (i.p.). En el momento esperado de actividad máxima (30 minutos para administración i.p. y 60 minutos para administración oral), a las ratas se les coloca la cámara de conflicto y se permite que tengan acceso a agua corriente. Si no beben, el experimento finaliza a los 5 min y se evalúa a los animales para determinar signos de depresión en el SNC. La primera lamida se inicia a los 3 min de la sesión de prueba. Después, cada vigésima lamida se castiga con un choque durante 0.2 seg de 0.6 miliamperios (RMS) suministrado por medio del tubo para beber, de acero inoxidable. Los animales control tratados con vehículo generalmente desean aceptar una mediana de 3 a 8 choques por sesión de prueba. Los animales tratados con un medicamento ansiolítico activo toleran una cantidad significativamente mayor de choques en comparación con los animales control. Se utiliza la prueba de suma de clasificación de Wilcoxon (prueba U de Mann-Whitney) para determinar un incremento (p<0.05, 1 cola) en el número mediano de choques en el grupo tratado con medicamento en comparación con un grupo tratado con control que se corre de manera concurrente. El ensayo se considera como válido si se detectan efectos de un ansiolítico conocido (un control positivo) dentro del mismo experimento. Se considera que uncompuesto es activo si existe una diferencia significativa en la mediana del número de choques tolerados entre el grupo tratado con medicamento y el grupo control. El compuesto #64 y la mezcla de tres partes del compuesto #422 con una parte del compuesto 438 (indicado como "mezcla CMPD" en el Cuadro siguiente) se prueban de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior, con los resultados que se incluyen en el Cuadro 20 en lo siguiente, la columna No./Grupo indica el número de animales probados para la dosificación que se incluye en la lista. El % de incremento en la media y el número de choque es como se compara con el vehículo. Los resultados estadísticamente significativos son aquellos con una prueba de U de Mann-Whitney (de una cola) con un valor p de <0.05.
CUADRO 20 EJEMPLO 72 Hipertermia inducida por estrés en un ensayo in vivo Procedimiento Se obtienen ratas macho Long-Evans Hooded con un peso de 180 a 200 gramos en el momento de la compra, de Charles River Laboratories (Raleigh, North Carolina). Ante la llegada, los animales se alojan por grupos de cuatro por jaula en cuarentena durante 5 días en jaulas de malla de alambre, a una temperatura ambiente de 21 a 23° con un ciclo automatizado de luz/oscuridad de 12/12 horas y acceso libre al agua y comida para roedores comercial. Las ratas después se transfieren a un cuarto de alojamiento general para aclimatación durante 1 semana con condiciones de alojamiento y ambientales y condiciones de ciclos de luz/oscuridad de 12/12 horas. A los animales se les mantiene en ayuno durante la noche (18 horas) antes del experimento. En el día del experimento, las ratas Long-Evans Hooded alojadas por grupo (4/grupo) se dividen en diversos grupos de tratamiento (N = 8 a 32) y se administra el compuesto de prueba a 0.03-3.0 mg/kg por vía oral (mediante sonda en un volumen de dosis equivalente a 5 ml/kg. Una hora después de la dosificación, se registran para cada rata las temperaturas rectales iniciales. Las ratas después se aislan de inmediato en jaulas shoebox con un lecho ALPHA-DRY. Posteriormente se registran las temperaturas rectales a los 15 mín, 30 min y 45 min después del aislamiento (es decir, 1 h 15 min, 1 h 30 min y 1 h 30 mín después de la administración del compuesto de prueba o del vehículo). Todos los experimentos se llevaron a cabo durante el ciclo de luz. Después de finalización de la porción de comportamiento en el estudio, cada animal fue sacrificado por decapitación utilizando una guillotina y se recolecta la sangre del cuerpo en un tubo Vacutainer de 5 mi que contiene EDTA y se coloca en hielo. Las muestras después se centrifugan a 3800 rpm durante 10 minutos y se separa el plasma y se coloca en hielo seco en un tubo de muestra Eppendorff. Las muestras de plasma se almacenan a -80°C y se utilizan posteriormente para determinar las concentraciones de ACTH, corticosterona y glucosa. Las muestras de plasma se trabajan externamente en Anilytics, Inc. para la determinación de las concentraciones en plasma de ACTH, corticosterona y glucosa. Se utiliza una prueba t en U de Mann-Whitney (de una cola) para el análisis estadístico de los datos de comportamiento y una prueba t no pareada (de una cola) se utiliza para el análisis de las concentraciones en plasma de ACTH, corticosterona y glucosa.
Resultados Se suspende el compuesto #438 en un vehículo acuoso constituido de una solución 0.5% (p/v) de metilcelulosa (15 centipoises). Las ratas tratadas con el compuesto #438 muestran una atenuación de la temperatura rectal en el modelo SIH como se describe en lo anterior a 0.03 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg y 3.0 mg/kg con temperaturas medidas y valores p como se indican en el Cuadro 21. En el Cuadro siguiente, la abreviatura "S.E.M." representa el error estándar de la media y la abreviatura "N.S." indica que el valor p indica que cualquier diferencia medida en la temperatura no es estadísticamente significativa.
CUADRO 21 Los niveles de hormona de estrés en plasma para ratas tratadas con el compuesto #438 muestra una reducción de 25% en las concentraciones de ACTH en plasma a 0.3 mg/kg, la reducción calculada es estadísticamente significativa (P = 0.0170). Los cambios en las concentraciones plasmáticas de corticosterona no son estadísticamente significativos.
EJEMPLO 73 Ensayo de distribución en tejido Procedimiento Se obtienen ratas macho Long-Evans Hooded con un peso de 180 a 200 gramos en el momento de la compra de Charles River Laboratories (Portage, Michigan). Al momento de llegar, los animales se alojan en grupos, cuatro por jaula, en cuarentena durante 5 días en jaulas de malla de alambre a una temperatura ambiente de 21 a 23°C con un ciclo automatizado de luz/oscuridad de 12/12 horas y acceso libre al agua y a comida comercial para roedores. A las ratas después se les transfiere a un cuarto de alojamiento general para aclimatación durante una semana con condiciones de alojamiento y ambientales, y condiciones de ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Los animales se someten a ayuno durante la noche (18 horas) antes del experimento. En el día del experimento, dos ratas Long-Evans Hooded fueron tratadas oralmente con un vehículo (metilcelulosa 0.5%) y ocho ratas fueron tratadas oralmente con 10.0 mg/kg del compuesto #438. Cinco horas después de la administración del medicamento, cada animal tratado fue sacrificado por decapitación utilizando una guillotina, se recolecta la sangre del cuerpo y se recolectan los siguientes tejidos para análisis de distribución del compuesto en los siguientes tejidos/sistemas: (1 ) regiones del cerebro que incluyen la corteza, el cerebelo, el hipotálamo y el hipocampo, (2) corazón, (3) pulmón, (4) riñon, (5) hígado, (6) bazo, (7) glándulas suprarrenales, (8) intestino delgado, (9) intestino grueso, (10) músculo así como (11 ) sangre completa y (12) plasma. Las muestras de sangre completa y de plasma se preparan para análisis como sigue. Se agregan 400 µ? de acetonitrilo que contiene estándar interno 1 µ? (propanolol) a 200 pl de plasma o de sangre completa para precipitar proteínas. Las muestras se centrifugan a 5000 g durante 5 minutos y el sobrenadante se separa para análisis por CL-EM. Se agregan 400 pl de agua para ajusfar la fuerza del solvente de la muestra y evitar salpicados del pico. Los estándares de calibración se preparan al agregar los volúmenes apropiados de solución concentrada directamente en el plasma y se tratan de manera idéntica a las muestras de plasma recolectadas. Se realiza el análisis de CL-EM utilizando MRM para detección de iones característicos para cada compuesto de prueba y el estándar interno. Las muestras de tejido se preparan para análisis como sigue. Se extraen muestras de tejido individual con 2 mi de etanol si el peso del tejido es de 1 gramo o menos. Se agrega un volumen de etanol en mililitros igual a dos veces el peso en gramos si el peso del tejido es mayor de 1 gramo. Los extractos se centrifugan para precipitar los sólidos y el sobrenadante se transfiere a tubos Eppendorf limpios. Una cantidad de 200 µ? de estos se transfiere a frascos de automuestreado y se agregan 20 µ? de acetonitrilo que contiene 1 µ? de estándar interno (propanolol) para análisis por CL-EM. Se preparan los estándares de calibración utilizando un volumen equivalente de extracto de tejido a 2 mi por gramo a partir de animales no dosificados o dosificados con vehículo. Los extractos de tejido de cerebro se concentran con el fin de obtener límites de detección menores (<1 nM). Para esto, se agregan 20 µ? de propanolol 1 µ? en acetonitrilo a 700 µ? de extracto y se sopla a sequedad bajo nitrógeno. Esto después se diluye nuevamente en 100 µ? de acetonitrilo: agua 1 :1 y se analiza por CL-EM. Se preparan estándares de calibración en extracto de blanco y se tratan exactamente como las muestras. Los valores medidos dentro de las diversas muestras se incluyen en el Cuadro 22 y 23, para ratas tratadas con vehículo y con compuesto #438, respectivamente. Los resultados se reportan en pmoles/kg o ng/g según sea apropiado al convertir las concentraciones de muestra en base en la proporción de solvente de extracción/tejido. Estas unidades están en la misma escala que pmoles/l o ng/ml como se presentan típicamente para plasma y se pueden utilizar para comparación. La detección de los analitos por debajo de 0.005 pmoles/kg es típica para el procedimiento de CL-EM utilizado.
CUADRO 22 Vehículo (Control) CUADRO 23 Concentración en tejido del Compuesto #438 Animal 4 Animal 5 Animal 6 pM µ?/kg µ? µ?/kg µ? µ?/kg Corteza 0.0026 0.0130 0.0038 0.017 0.0023 0.010 Cerebelo 0.0045 0.0350 0.0026 0.019 0.0101 0.067 Hipotálamo 0.0062 1.2400 0.0030 0.200 0.0036 0.360 Hipocampo 0.0140 0.2550 0.005 0.200 0.002 0.010 Corazón 1.664 3.328 1.785 3.471 2.478 4.878 Pulmón 4.361 11.629 3.533 7.438 5.290 20.346 Hígado 3.879 7.758 4.006 7.861 5.090 10.180 Bazo 5.207 13.703 6.730 19.229 7.742 26.697 Riñon 3.841 7.570 3.993 7.791 4.718 9.523 Glándulas 1.088 31.086 1.075 26.875 1.487 59.480 suprarrenales Intestino grueso 2.231 6.562 24.916 56.627 9.584 26.622 Intestino delgado 13.898 38.077 16.743 41.858 14.131 56.524 Músculo 0.651 1.280 0.917 1.754 0.977 1.954 Plasma 0.289 0.183 0.174 Sangre total 0.088 0.469 0.266 EJEMPLO 74 Formulación oral Se formula una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto #438 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O. Aunque la especificación precedente describe los principios de la presente invención con ejemplos que se proporcionan con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca la totalidad de las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como se presentan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) en donde R° se selecciona del grupo que consiste de: RA OH OH RA C — C (CRcRD)1-3 X 1 — (CRCRD)1-3-C — C X RB RA y RA RB cada uno de RA y RB se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada Rc y R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el sustituyente arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o N(RE)2; cada RE se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -C(0)-NR1R2, -NR1- C(0)-R2, -OR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-C(O)O-C(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 y -SO2(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2; en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 o -SO2-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o -CONR1R2; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, carbociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)-aralqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-heteroarilo, -C(O)- heterocicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo y -C(0)0-arilo, -C(0)0-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)0-(carbociclilo parcialmente insaturado), -C(0)0-heteroarilo, -C(0)0-heterocicloalquiio; en donde el grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)C(CH3)3, -alquil(de 1 a 4 átomos de carbono)-N(RE)-C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -N(RE)-C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, arilo sustituido heteroarilaminosulfonilo o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonil-N(RE)- de 1 a 4 átomos de carbono o arilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde los sustituyentes arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos de manera adicional con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, fenilo o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan uno o más independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2¡ n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1R2; q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenil de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinil de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -S02-, -SO2NH-, -SO2N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-SO2-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-SO2-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cíano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(EE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R° se selecciona del grupo que consiste de: X cada RC y RD se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, carboxi o arilo; en donde el arilo, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o N(Re)2Í X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -C(0)-NR1 R2, -NR1- C(0)-R2, -OR1 , -SR1, -SO-R1 , -S02R\ -S(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1 R2, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1- C(0)OC(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1 R2 y -S02-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR R2; en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- R1R2 o -S02-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y -C(O)-heteroarilo; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)OC(CH3)3, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, 1 -fenilpirazol-2-ilaminosulfonilo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, parcialmente carbociclilo parcialmente insaturado, carbociclilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono parcialmente insaturado, heterarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(O)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, .C(0)-heteroar¡lo, -C(O)-heterocicloalquilo, -C(0)0-cicloalquilo y -C(00)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono carbocíclico parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH3)3COC(0)-N(RE)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo, heteroarilaminosulfonilo sustituido con 1 -fenilo, -C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2 o fenilo sustituido; en donde el sustituyente en el fenilo son uno de tres seleccionados independientemente de halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, yaralquiio de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo arilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; n es un número entero de 0 a 1 ; L1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-N(Re)2, -S02-N(RE)2 y -C(0)-N(RE)2; L2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-, -S-, -N(RE)-, -C(0)0- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R° se selecciona del grupo que consiste de: cada RA, RB, Rc y R son hidrógeno; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -OR1, -SR1, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1-C(0)0-C(CH3)3; en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 o -S2-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1-C(0)0-C(CH3)3 está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2 o N(RE)-C(0)OC(CH3)3; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente ¡nsaturado, carbociclilalquilo parcialmente insaturado, heterarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-heteroarilo, -C(00)-cicloalquilo y -C(0)0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, el grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH3)3CO-C(0)-N(RE)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, heteroarilo, cicloalquilo,
1-fenilpirazol-2-ilaminosulfonilo o alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado mde heterocicloalquilo y heteroarilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilamino o fenilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde el fenilo o aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, trifluorometilo o clorofenilo; R3 es arilo; en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno; n es 0; L1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y trifluorometilo; R6 es -(L2)0- R7; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque porque R° se selecciona del grupo que consiste de -CH2-CH(OH)-CH2-X y -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-X; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -OR1, -SR1, -S-CH2CH(C02H)-NH-C(0)-CH3 y -S-CH2CH(C02H)-NH-C(0)0)C(CH3)3; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, amino-n-propilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 4-metilbencilo,
2-(3,4-dimetoxifenil)etilo,
3-metilfenilo, etoxicarbonilmetilo, 2-amino-2-metoxicarboniletilo, terbutoxicarbonilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2,-trifluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, terbutoxicarbonilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, terbutoxicarbonilamino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, terbutoxicarbonilo, ciclopropilo, fenilo,
4-fluorofenilo, 4- metilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4((1- fenilpirazol-2-il)-aminosulfonil)-fenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(aminoetil)fenilo, 4- (terbutoxicarbonilaminoetil)-fenilo, -CH(CH3)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2- metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo), 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,
5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,
6-trimetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)bencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4-imidazolil)etilo, 1 -adamantanilo, 1-adamantanilmetilo, (2,5-dimetoxi-2,5-dihidro-fur-2-il)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 2-(3,4-dimetil-piridilo), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetil-piridilo), 2-(5-metil-piridilo), 3-(6-metoxipiridilo), 6-metiltio-2-piridilcarbonilo, tienilmetilo, 2-tieniletilo, 4-piridinilo, 1-naftilo, 1 -naftilmetilo, 1-(3,4-metilendioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 1-fenil-2-(terbutoxicarbonil)etilo, -C(0)-C(OCH3)(CF3)-fenilo, -C(0)0-(2-isopropil-5-metilciclohexilo), 1-(4-etoxicarbonilpiperidinilo), 2- (3H-¡midazol-4-il)et¡lo, 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidrox¡-S-ciclohexilmetilo, 2S-hidrox¡-S-cicioheptilmetilo, 2-fenoxietilo, 2-(2-piridil)-etilo, 2-(6-fluoro-2-indolil)etilo y 2-fenilciclopropilo; alternativamente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado de 1 -morfolinilo, 1 -(4-(3-tr¡fluorometilfenil)piperazinilo), 1-(4-piperidinilpiperidinilo), 1 -(4-pirrolidinilpiperidinilo), 1-(4-fenil-piperidinilo), 1 -(3-hidroxi-piperidinilo), 1 -(4-hidroxipiperidinilo), 1 -(3-hidroximetilpiperidinilo), 1 -(3,5-dimetilpiperidinilo), 1 -(4-dimetilaminopiperidinilo), 1-(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1 -(3(dietilaminocarbonilo)-piperidinilo), 1 -(4-terbutoxicarbonilaminopiperidinilo), 1 (2,3-dihidro-1 H-pirrolilo), 1 -(4-[(4-clorofenil)-fenil-metil]-piperazinilo), 2(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin¡lo), 1 -(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,
7-dimetoxiisoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1 -(4-bencilpiperazinilo), 1-pirrolidinilo, 1-(2,3,-dihidro-pirrolidinilo), 1-(3-hidroxipirrolidinilo), 1 -(3-(S)-hidroxi-pirrolidinilo), 1 -piperidinilo, 1 -(3- etoxicarbonilpiperidinilo), 1-(4-etoxicarbonilpiperidinilo), 1-¡midazolilo, 1 -(2- (fenilaminometil)-N-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-dimetilamino-pirrolidinilo), 1-(3-(R)- hidroxipirrolidinilo), 1-(3,4-dihidroxi-2,5-bis-hidrooximetilpirrolidinilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1-(3-(S)-etilamino-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-amino-pirrolidinilo), 1-(3-(S)-amino-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(N-metil-N-terbutoxicarbonilamino)-p¡rrol¡dinilo) o 1 -(2-(3,5-diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1 ,2,4-triazolilo); R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 4-fluorofenilo; L se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, -CH(CH3)- y - se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 acenaftenilo, R-1 -acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, ciciohexilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 2-tienilo, benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotienilo, biciclo[3.1.1]hepten-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptil y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1-ilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de cloro, metilo, n-propilo y trifluorometilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 2-tienilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -NR1N2, -SR1 y -S-CH2CH(C02H)-NH-C(O)-CH3, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 3-metilfen¡lo, 2-(3,4-dimetoxifen¡l)-et¡lo, etoxicarbonilmetilo, dimetilaminoetilo y 2-amino-2-metoxicarboniletilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, 2,2,2-triluoroetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, terbutilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, ciclopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 4-(terbutoxicarbonilaminoetil)-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1-fenilpirazol-2-ilo)-aminosulfonil)-fenilo, 4-(aminoetil)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metox¡bencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)et¡lo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(4- ¡m¡dazolil)etilo, adamantanilo, 1 -adamantanil-metilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5- dih¡drofuril)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetil-p¡ridilo), 2-(5-bromopirid¡lo), 2-(4,6-dimetilpir¡dilo), 2-(5-metilp¡r¡dilo), 3-(6-metoxi-piridilo), tienilmetilo, 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1- naftilmetilo, 1-(3,4-metilendioxifen¡l)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 2-furil metilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentil-met¡lo, 2S-h¡droxi-S-ciclohex¡l-metilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo, 2-fenoxietilo y 2-(6-fluoro-2-indolil)-etilo; alternativamente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado de 1-(4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazinilo), 1 -(4-fenilpiperidinilo), 1 -(4-piperidinilpiperidinilo), 1-(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1 -(3-(dietilaminocarbonilo)piperidinilo), 1 -(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperiazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), 1 -(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolinilo), 4-(2,6-dimetilmorfolinilo), 1 -(4-bencilpiperazinilo), 1 -morfolinilo, 1-pirrolidinilo, 1-(2,3-dihidropirrolidinilo), 1-piperidinilo, 1-(3,5-dimetilpiperidinilo), 1-(3-hidroximetil-piperidinilo), 1 -(3-etoxicarbonilpiperidinilo), 1 -(4-(etoxicarbonilo)-piperidinilo), 1-imidazolilo y 1 -(2-(fenilamino-metil)-N-pirrolidinilo); L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2- y -CH2-CH2-; se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 -acenaftenilo, R-1- acenaftenilo, S-1 -acenaftenilo, ciclohexilo, fenilo, 1 -naftilo y (3a-S)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-2-ilo; p es un número entero de 0 a 2; R7 es 2-tienilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terbutilo, dimetilaminoetilo, bencilo, feniletilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo, dimetilaminoetilo, etoxicarbonilmetilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, etilo, etoxicarbonilmetilo, etoxi, dimetilaminoetilo, n-butilo, n-propilo, di(n-butil)amino-n-propilo, 3-fenil-n-propilo, 3-(2-piridil)-n-propilo, ciclopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-(terbutoxicarbonilamino-etil)-fenilo, 4-bifenilo, 2-etoxifenilo, 4-((1-fenil-pirazol-2-il)-aminosulfonilo)-fenilo, 4-(aminoetil)-fenilo, bencilo, benciloxi, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-bromobencilo, 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-yodobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3- trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4- metoxicarbonilbencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2,4,6-tnmetoxibencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-di(trifluorometil)-bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-bromofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(2-nitro-4,5-dimetoxi-fenil)etilo, 3-(4-morfolinil)-n-propilo, 2-(4-morfolinilo)etilo, 2-(4-imidazoil)etilo, 1 -adamantanilo, 1 -adamantanilmetilo, 2-(2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofuril)metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridilmetilo, 2-(3,4-dimetil-piridilo), 2-(5-bromopiridilo), 2-(4,6-dimetilpiridilo), 2-(5-metilpiridilo), 3-(6-metoxipiridilo), tienilmetilo, 2-tieniletilo, 1-naftilo, 1-naftilmetilo, 1-(3,4-metilendioxifenil)metilo, 2-(3,4-metilendioxifenil)etilo, 2-furilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclopentilmetilo, 2S-hidroxi-S-ciclohexil-metilo, 2S-hidroxi-S-cicloheptilmetilo y 2-fenoxietilo; alternativamente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado de 1 -(4-(3-trifluorometilfenil)-piperazinilo), 1 -(4-fenil-piperidin¡lo), 1-(4-piperidinil-piperidinilo), 1 -(4-(3,4-metilendioxifenilmetil)-piperazinilo), 1 -(3- (dietilaminocarbonilo)piperidinilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-piperiazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilpiperazinilo), 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinolinilo), 4-(2,6-dimetil-morfolinilo), 1-(4-bencilpiperazinilo), 1 -(3,5-dimetilpiperidinilo), 1-(3-hidroximetilpiperidinilo), 1 -(3-etoxicarbonil-piperidinilo), 1 -(4-(etoxicarbonil)-piperidinilo), 1-piperidinilo, 1 -morfolinilo, 1-pirrolidinilo, 1-imidazolilo, 1 -(2,3-dihidropirrolidinilo), y 1 -(2-(fenilaminometil)-N-pirrolidinilo); p es un número entero de 0 a 1 ; R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo, n-propilo y trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R° es -CH2-CH(OH)-CH2-X; X es -NR1R2; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo, 1 -(3,4-dimetoxifenil)-n-etil y amino-n-propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, n-butilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, terbutoxicarbonilamino-n-propilo, N-metil-N-terbutoxicarbonil-amino-n-etilo, 3-nitrobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, -CH(CH3)-fenilo, 4-piridinilo, 1 -(4-etoxicarbonil-piperidinilo) y 2-(3H-imidazol-4-il)-etilo; alternativamente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado de 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxiisoquinolinilo), 1 -(4-[(4-clorofenil)-fen¡l-metil]-piperazinilo), 1-pirrolidinilo, 1-(3-hidroxipirrolidinilo), 1 -(3-(S)-hidroxipirrolidinilo), 1-(3-(R)-hidroxi-pirrolidinilo), 1-(4-hidroxi-piperidinilo), 1-(3- (R)-dimetilamino-pirrolidinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-amino-pirrolidinilo), 1 -(3-(S)-amino-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-metilaminopirrolidinilo), 1 -(3-(S)-metilamino-pirrolidinilo), 1-(3-(S)-etilaminopirrolidinilo), 1-(4-dimetilamino-pirrolidinilo), 1 -(3-(N-metil-N-terbutoxicarbonil-am¡no-pirrol¡din¡lo) o 1 -(2-(3,5-diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1 ,2,4-triazolilo); R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo y 4-fluorofenilo; L1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2- y se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1-naftilo, 1-acenaftenilo, R-1-acenaftenilo, S-1-acenaftenilo, biciclo[3.1.1.]hepten-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptilo y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1-ilo; p es un número entero de 0 a 1 ; R5 es metilo; q es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 1-(3,4-dimetoxifenil)-n-etil y amino-n-propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, n-butilo, 3-hidroxi-n-propilo, 3-metoxi-n-propilo, metilamino-n-propilo, dimetilamino-n-propilo, N-metil-N-terbutoxicarbonilamino-n-etilo, 3-nitrobencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, CH(CH3)-fenilo, 4-piridinil y 2-(3H-im¡dazol-4-il)-etilo; alternativamente cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo seleccionado de 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-isoquinol¡nilo), 1-(4-[(4-clorofenil)-fenil-metil]-p¡perazinilo), 1-pirrolidinilo, 1 -(3-hidroxipirrolidinilo), 1-(3-(R)-hidroxi-pirrolidinilo), 1 -(4-hidroxi-piperidinilo), 1-(3-(R)dimetilamino-pirrolidinilo), 1-(4-terbutoxicarbonilamino-pirrolidinilo), 1-(3-(R)-terbutoxicarbonilamino-pirrolidinilo), 1 -(3-(R)-amino-pirrolidinilo), 1-(3-(S)-aminopirrolidinilo), 1 -(3-(R)-met¡lamino-pirrolidinilo), 1 -(3-(S)-metilaminopirrolidinilo), 1-(3-(S)-etilamino-pirrolidinilo), 1-(4-dimetilaminopirrolidinilo), 1-(3-(N-metil-N-terbutoxicarbonil-amino-pirrolidinilo) o 1-(2-(3,5diclorofenil)-3-metil-5-carboxi-1 ,2,4-triazolilo); se selecciona del grupo que consiste de ciclooctilo, 1 -naftilo, 1-acenaftenilo, R-1-acenaftenilo, S-1-acenaftenilo, biciclo[3.1 .1.]hepten-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptil y (3aS)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de
8-(R)acenaften-1-il-3-(3-amino-2-(S)-hidroxi-propil)-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)acenaften-1-il-3-(3-amino-2-(R)-hidroxipropil)-1 -(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)-acenaften-1-il-3-(3-dimetilamino-2-(R)-hidroxipropil)-1-(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-amino-2-(R)-hidroxi-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-8-(8-metilnaftalen-1-ilmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-dimetilamino- 2-(R)-h¡droxi-prop¡l)-1-(4-fluoro-fenil)-8-(8-metilnaftalen-1 -ilmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-(R)-acenaften-1-¡l-l-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-hidroxi-3-(3-h¡droximetilpiperid¡n-1 -il)-propil]-1 ,3,8-tr¡aza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-amino-2-(R)-h¡droxi-prop¡l)-8-ciclooct¡l-l-(4-fluoro-fenil)-1 ,3,8-tr¡aza-espiro[4.5]decan-4-ona; 3-(3-amino-2-(R)-hidrox¡-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-8-1-(SH3aS)-(2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-fenalen-1 -il)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 1-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-hidrox¡-3-(3-h¡droxi-propilamino)-prop¡l]-8-(8-metilnaftalen-1-¡lmetil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 1-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(R)-hidrox¡-3-(3-metilam¡no-propilamino)-prop¡l]-8-(8-metil-naftalen- 1 -ilmetil)- 1 ,3 ,8-triaza-espiro[4.5]deca ?-4-ona; 3-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-2-(R)-h¡droxi-propil]-1-(4-fluoro-fen¡l)-8-(8-met¡l-naftalen-1 -ilmet¡l)-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona y sales farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula (I) en donde R° se selecciona del grupo que consiste de: cada uno de RA y RB se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada Rc y RD se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2> arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde el sustituyente arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano o N(RE)2; cada RE se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1R2, -C(0)-NR1R2, -NR1- C(0)-R2, -OR1, -SR1, -SOR1, -S02R1, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-C(0)0-C(CH3)3, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 y -S02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2; en donde la porción alquilo del grupo -S-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono)-NR1R2, -SO-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 o -S02-(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)-NR1R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de carboxi, hidroxi, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o -CONR1R2; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-arilo, -C(0)-aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-heteroarilo y -C(0)-heterocicloalquilo, en donde el grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo, ya sea solo o parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxlcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)2, N(RE)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(RE)-C(0)C(CH3)3, arilo, ariloxi, cicloalquilo, heteroarilo, arilo sustituido con heteroarilaminosulfonilo o alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono; de manera alternativa, cuando R1 y R2 están ambos unidos al mismo átomo de nitrógeno, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo; en donde el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heterocicloalquilo, dialquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo o arilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en donde los sustituyentes arilo, aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente están sustituidos de manera adicional con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, N(RE)2, o fenilo sustituido; en donde los sustituyentes en el fenilo se seleccionan uno o más independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroanlo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1R2, q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)o-rR7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenil de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinil de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-SO2-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-SO2-, -C(O)-O- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(EE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 . 12. Una composición farmacéutica que se elabora al mezclar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 13. - Un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. - El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un desorden mediado por el receptor de ORL-1 en un sujeto. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el desorden mediado por el receptor de ORL-1 se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, depresión, pánico, manía, demencia, desorden bipolar, sustancia de abusos, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardíaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de deficiencia de atención (ADD), desorden de hiperactividad y deficiencia de atención (ADHD), enfermedad de Aizheimer, conocimiento mejorado, memoria mejorada y estabilización del humor. 16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar una condición que se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, depresión, pánico, manía, demencia, desorden bipolar, sustancia de abusos, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, migraña, asma, tos, psicosis, esquizofrenia, epilepsia, hipertensión, obesidad, desórdenes en la alimentación, apetencias, diabetes, arritmia cardíaca, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, incontinencia urinaria, desórdenes suprarrenales, desorden de deficiencia de atención (ADD), desorden de hiperactividad y deficiencia de atención (ADHD), enfermedad de Aizheimer, conocimiento mejorado, memoria mejorada y estabilización del humor, en un sujeto. 17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de: (a) ansiedad, (b) depresión, (c) pánico, (d) manía, (e) demencia, (f) desorden bipolar, (g) sustancia de abusos, (h) dolor neuropático, (i) dolor agudo, (j) dolor crónico, (k) migraña, (I) asma, (m) tos, (n) psicosis, (o) esquizofrenia, (p) epilepsia, (q) hipertensión, (r) obesidad, (s) desórdenes en la alimentación, (t) apetencias, (u) diabetes, (v) arritmia cardiaca, (w) síndrome de intestino irritable, (x) enfermedad de Crohn, (y) incontinencia urinaria, (z) desórdenes suprarrenales, (aa) desorden de deficiencia de atención (ADD), (bb) desorden de hiperactividad y deficiencia de atención (ADHD), (ce) enfermedad de Alzheimer (dd), conocimiento mejorado, (ee) memoria mejorada o (ff) estabilización del humor, en un sujeto en necesidad del mismo. 18.- Un compuesto de la fórmula (E) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2¡ en donde cada RE se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, - SO-NR1 R2, -S02-NR1R2 y -C(0)-NR1 R2, q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenil de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinil de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-SO2-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono )-S02-, -C(0)-O- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(RE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El compuesto de la fórmula (E) en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroarilo, en donde el grupo arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo está opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano o N(RE)2; cada RE se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n es un número entero de 0 a 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con hidroxi; Y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, terbutoxicarbonilo m es un número entero de 0 a 1 ; L1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono; en donde el enlace doble del grupo alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono es por lo menos un átomo de carbono separado del punto de unión al átomo de N; y en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, fluoro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono fluorado o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, carbociclilo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; p es un número entero de 0 a 5; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, NR R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -SO-NR1R2, -S02-NR R2 y -C(0)-NR1R2, q es un número entero de 0 a 1 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de -(L2)0-i-R7; L2 se selecciona del grupo que consiste de -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -alquenil de 2 a 4 átomos de carbono-, -alquinil de 2 a 6 átomos de carbono-, -O-, -S-, -NH-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-O-, -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S-, -O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -S-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, -O-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-O-, -S-alquil de 2 a 6 átomos de carbono-S-, -S02-, -S02NH-, -S02N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, -NH-S02-, -N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-, -C(0)-0- y -O-C(O)-; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el grupo arilo, carbociclilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, heteroanlo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, N(RE)2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02-N(RE)2 y -C(0)-N(RE)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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