TWI296627B - Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders - Google Patents

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TWI296627B TW092124686A TW92124686A TWI296627B TW I296627 B TWI296627 B TW I296627B TW 092124686 A TW092124686 A TW 092124686A TW 92124686 A TW92124686 A TW 92124686A TW I296627 B TWI296627 B TW I296627B
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Description

A7 1296627 B7 五、發明說明（1 ) 相關申請案之交互參考 本申請案申請在2002年9月09日提出的美國臨時 專利申請案60/409,134之優先權，其整份併於本文供參 考。 5 發明領域 本發明係關於新穎的經羥基烷基取代的1，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮衍生物，其可用於治療ORL-1 G-蛋白 偶合的受體仲介之疾病與情形，更確定地說，本發明之 化合物可用於治療疾病與情形例如焦慮症、抑鬱症、恐 10 慌症、癡呆、躁狂、雙相性情感障礙、藥物濫用、神經 病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、氣喘、咳 嗷、精神病、精神分裂症、癲癇、高血壓、肥胖症、飲 食障礙、癖、糖尿病、心律不整、應激性腸徵候群、 Crohn氏症、尿失禁、腎上腺障礙、注意力不集中的障 15 礙（ADD)、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、阿爾 茲海默氏症，用於改進辨識或記憶力及情緒穩定。 發明背景 ORL-1 (孤類鴉片受體）G-蛋白偶合的受體，也稱為 傷害受素(nociceptin)受體，最先報導於1994，且基於 20 其與典型5-(ΟΡ-1)、μ-(ΟΡ-3)及/c-(OP-2)類鴉片受體之 相似性而被發現，ORL-1 G-蛋白偶合的受體對類鴉片配 體之結合沒有很高的親和力，ORL-1之胺基酸序列是 47%相同於類鴉片受體整體，且64%相同於跨膜部份 1995, 377, 532·)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） •I i 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（2) 0RL-1之内生性配體，稱為傷害受素，一種高度鹼 性的17胺基酸肽，在1995從組織萃取液分離，其同時 被稱為傷害受素，因為當其注射至小鼠腦内時，可增加 對疼痛的敏性，及稱為孤兒素（orphanin)FQ(QFQ)，因 5 為末端苯基苯胺(F)及穀胺醯胺(Q)殘基分別在肽的N-及 C-端側翼上（WO97/07212)。 傷害受素結合至0RL-1受體造成抑制cAMP合 成、抑制電壓-門控的鈣通道及活化鉀傳導力，在活體 内，傷害受素產生多種藥理效應其時常與類鴉片相反， 10 包括痛覺過敏及抑制嗎啡誘發的痛覺缺失，缺少傷害受 素之突變小鼠在學習及記憶力事項中顯示較佳的表現， 這些突變小鼠對於疼痛刺激也有正常的回應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ORL-1受體廣泛分布/表達在整個人體，包括腦及 脊髓，在脊髓中，ORL-1受體同時存在於脊髓後角及前 15 角，且前驅物mRNA被發現在脊體後角之表層，其為 傷害受器末端之主要傳入纖維，因此，ORL-1在脊髓的 感受傷害傳輸中有重要的角色，此在最近的研究中經證 實，其中傷害受素當經由腦室内注射給予後，誘發痛覺 過敏及降低行動活性(办^·汄2000, 72P， 20 1261·)。
Ito et al.在 EP 0997464 揭示 1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮化合物作為ORL-1受體刺激劑，在哺乳動物受治療 者中作為止痛劑等使用。
Hohlweg et al.在 PCT 公告 WO 01/36418 揭示對類 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（3) 鴉片受體副型具有高親和力之三氮雜螺癸酮，用於治療 偏頭痛、非胰島素相關的糖尿病、敗血症、發炎、失禁 及/或血管運動失調。
Tulshian et al·在 PCT 公告 W0 00/06545 揭示對傷 5 害受素受體ORL-1具有高親和力之配體且使用該化合 物作為傷害受素受體抑制劑，用於治療疼痛、焦慮症、 咳嗽、氣喘、抑鬱症及酒精濫用。
Higgins et al European Forum of Neuroscience 2000, Brighton，U.K·，June 24-28, 2000, Poster 077.22 揭 10 示 8-[(111，3&3)-2,3,3&，4,5,6_六氫-111-葩小基]-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮作為識別強化劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 我們現在揭示ORL-1受體之新穎的小分子調節 劑，可用於治療ORL-1受體仲介之疾病與情形，例如焦 慮症、抑鬱症、恐慌症、癡呆、躁狂、雙相性情感障 15 礙、藥物濫用、神經病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 偏頭痛、氣喘、咳漱、精神病、精神分裂症、癲癇、高 血壓、肥胖症、飲食障礙、癖、糖尿病、心律不整、應 激性腸徵候群、Crohn氏症、尿失禁、腎上腺障礙、注 思力不集中的障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應症 20 (ADHD)、阿爾兹海默氏症，用於改進辨識或記憶力及 情緒穩定。 發明概述 本發明係關於通式（I)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627
五、發明說明（ /R°
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R(3是選自包括 〇 ? ?H OH Ra 10 '^rr(CRCR〇)l'3~x 卜x R R 及 . I 各\及R疋獨立地選自包括氫及Ci4烷基； 各Rc及rd是獨立地選自包括氯、經基、緩基、 C14燒基、c“4烧氧基、硝基、氰基、聯〜、芳基、 15 arCl-4烷基、雜芳基或雜環烷基；其中芳基、airCM烷 基、雜芳基或雜環烷基取代基是視需要經一或多個獨立 地選自包括羥基、羧基、Ci4烷基、Cm烷氧基、硝 基、氰基、N(RE)2之取代基取代； 各1^是獨立地選自包括氫及CN4烷基； 20 X 是選自包括,!^!^2、·^。；^!^1!^2、·^!^1/…)- R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-S02R1、-S-(C2.4 烷基）-NRi2、-S-(C2-4 烷基)-ΝΕΛ(：(0)0-C(CH3)3、-SCHCm 烷基hNR^R2 及-SOHCm 烷基hNI^R2 ;其中-S-(C2_4 烷 基)-NRi2、-SCKCm 烷基hNI^R2 或-SOHCw 烷基)- -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裝 訂 線
1296627 A7 ·, B7 五、發明說明（5) NRiR2基之烷基部份是視需要經一或多個獨立地選自包 括羧基、羥基、羥基C!-4烷基、CK4烷基、Cm烷酯基 或-CONKER2之取代基取代； 各R1及R2是獨立地選自包括氫、Cl-8烷基、Cl_8 5 烷氧基、Cy烷酯基、環烷基、環烷基-Cm烷基、部份 不飽和的碳環基、部份不飽和的碳環基—C i _4烧基、芳 基、arCi·4烷基、arCM烷氧基、雜芳基、雜芳基-Cw 烷基、雜環烷基、雜環烷基-Cm烷基、烷 基、-C(O)-芳基、-(：(0)·^ιΊ4 烷基、-C(O)-雜芳基、-10 C(O)-雜環烷基、-C(0)0-環烷基及-C(0)0-芳基、- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CCCOO-arCM烷基、-C(0)0-(部份不飽和的碳環基）、-C(O)-雜芳基、_C(0)0-雜環烷基；其中Cw烷基、環烷 基、部份不飽和的碳環基、芳基、· arC!-4烷基、雜芳基 或雜環烷基，不論是單獨或是取代基之一部份，是視需 15 要經一或多個獨立地選自包括i基、羥基、羧基、Cm 烧基、Ci ·4烧氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、石肖基、氰 基、CCCO-Cm 烷基、Cm 烷酯基、n(re)2、ncrEvCm 烷基、N(Re)2-C(0)C(CH3)3、-Cm 烷基^(RYCCC^O-Ci-4烷基及^(1^)-0(0)0-(^4烷基、芳基、芳氧基、環烷 20 基、雜芳基、芳基取代之雜芳胺基磺醯基或CN6烷硫基 之取代基取代； 或者是當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，R1 及R2與和其連接之氮原子可一起形成雜芳基或雜環烷 基；其中雜芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨立地 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（6)
選自包括齒基、羥基、羧基、Cm烷基、羥基取代之 Ci-4烧基、Ci_4烧氧基、Ci_4烧S旨基、二氣甲基、二氣 甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、arC^烷基、雜 芳基、雜環烧基、二（Ck)烧胺基-幾基、Cl-4烧酯基-5 N(RE)-或芳胺基-Cm烷基之取代基取代；其中芳基、 arCM烷基、雜芳基、雜環烷基是視需要經一或多個獨 立地選自包括i基、羥基、羧基、Cw烷基、Cm烷氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯 基或經取代之苯基之取代基取代；其中在苯基上的取代 10基是經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、羧基、Cl4烷 訂 基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基 或N(RE)2之取代基取代； R是選自包括芳基、arC^烷基及雜芳基；其中芳 基、arC! ·6院基或雜方基是視需要經一或多個獨立地選
15自包括鹵基、羥基、羧基、Cw烷基、Cl_4烷氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或n(rE)2之取代基 取代； ^ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 基； η是從〇至2之整數；· R4是選自包括羥基、Cw烷基及羥基取代之c 1-4 m是從〇至1之整數； L1是選自包括C1-0烷基及CM烯基；其中步 之雙鍵是至少一個碳原子從連接點移至N原子；且4 中。丨_6烷基或C3_6烯基是視需要經一或二個獨立地这
I I I I I I I I I I I I I I I
I A7 1296627 B7 五、發明說明（7 ) 包括經基、氟、Ci_6烧基、氟化Ci_6烧基或Ci_6烧氧基 之取代基取代； 〇 是選自包括環烧基、部份不飽和的碳環 5 基、芳基、雜芳基及雜環烧基； p是從0至5之整數； R5是選自包括羥基、羧基、鹵基、Cw烷基、羥基 取代之Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、NWR2、 三氟曱基、三氟甲氧基、Cm烷酯基、-SO-NWR2、-10 SOrNWR2 及-CCCO-NR1!^ ; q是從0至1之整數； 計 R6是選自包括-(L2)(m-R7 ; L2是選自包括-Cw烷基-、-C2_4烯基-、-C2_6炔基-、-0-、-S-、-NH-、烷基)、-Cu 烷基-0_、-C" 15 烧基-S-、-0-C 1.6 烧基-、-S-Cι·6 烧基-、-O-C2-6 烧基_〇* 、-S-C2_6 烷基-S-、-S02-、-S02NH-、-SC^NCCw 烷基）-、-NH-S02-、-Ν((^.4 烷基）-S02-、-C(0)-0-及-O-C(O)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7是選自包括芳基、部份不飽和的碳環基、環烷 20 基、雜芳基及雜環烷基；其中芳基、部份不飽和的碳環 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨 立地選自包括羥基、羧基、鹵基、Ci-6烷基、Cw烷氧 基、硝基、氰基、n(re)2、三氟甲基、三氟甲氧基、 4烷酯基、-S02-N(RE)2及-C(0)-N(RE)22取代基取代； -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（〇 或其藥學上可接受的鹽。 本發明之例證是一種含藥學上可接受的載劑及任何 上述化合物之醫藥組成物，本發明之例證是一種經由混 合任何上述化合物及藥學上可接受的載劑製成之醫藥組 5 成物，本發明之例證是一種用於製造醫藥組成物之方法 包括混合任何上述化合物及藥學上可接受的載劑。 本發明之實例是在對其有需要之受治療者中治療經 由0RL-1仲介的疾病及情形，其包括用藥至受治療者 有效醫療量的任何上述化合物或醫藥組成物。 10 本發明之實例是在對其有需要之受治療者中治療下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 列情形之方法，選自包括焦慮症、抑蠻症、恐慌症、癡 呆、躁狂、雙相性情感障礙、藥物濫用、神經病性疼 痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、氣喘、咳嗷、精神 病、精神分裂症、癲癇、高血壓、肥胖症、飲食障礙、 15 癖、糖尿病、心律不整、應激性腸徵候群、Crohn氏 症、尿失禁、腎上腺障礙、注意力不集中的障礙 (ADD)、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、阿爾茲 海默氏症，用於改進辨識或記憶力及情緒穩定，其包括 用藥至受治療者有效醫療量的任何上述化合物或醫藥組 20 成物。 本發明之另一個實例是任何上述化合物製造藥劑之 用途，在對其有需要之受治療者中用於治療：（a)焦慮 症、（b)抑鬱症、（c)恐慌症、（d)躁狂、（e)癡呆、（f)雙相 性情感障礙、（g)藥物濫用、（h)神經病性疼痛、（i)急性 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
(E) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（0 y雨、otrll疼痛、（k)偏頭痛、⑴氣喘、⑽咳漱、⑻ 精神病、（。)精神刀裂症、⑻癲癇、（q)高域、⑴肥胖 症、⑻飲食障礙、_、⑻糖尿病、（啦律不整、㈤ 應激性腸徵候群、（收Qhn氏症、㈣)尿失禁、⑻腎上 腺障礙、（aa)注意力不集中的障礙(ADD)、卬⑴注意力不 集中的過度反應症（ADHD)、（cc)阿爾茲海默氏症，用於 (dd)改進辨識、（ee)改進記憶力及（的情緒穩定。 本發明還關於式（E)化合物 10 其中 R3是選自包括芳基、arCu烷基及雜芳基；其中芳 基、arC K烧基或雜芳基是視需要經一或多個獨立地選 自包括li基、經基、魏基、C〗·4烧基、Cw烧氧基二 氟甲基、三敗曱氧基、石肖基、氰基或N(RE)2之取代基 20 取代； 其中各re是獨立地選自氫或CN4烷基； η是從0至2之整數； R4是選自包括經基、Cm烧基及經基取代之c14燒 基， -11-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（10 Y是選自包括氫、Ci_4烷基、第三丁酯基及
(R5)P (R6)〇. 5 m是從0至1之整數； L1是選自包括Cw烷基及C3_6烯基；其中C3_6烯基 之雙鍵是至少一個碳原子從連接點移至N原子；且其 中Cw烷基或<^3_6烯基是視需要經一或二個獨立地選自 包括經基、氟、Ci烧基、氟化Ci烧基或Ci_6烧氧基 10 之取代基取代； 裝 15 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 是選自包括壤烧基、部份不飽和的碳壞 基、芳基、雜芳基及雜環烷基； p是從0至5之整數； R5是選自包括羥基、羧基、鹵基、CN6烷基、羥基 取代之Cu烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、NRiR2、 三氟甲基、三氟甲氧基、Cw烷酯基、-SO-NRW -SOrNWR2 及-CCOVNRiR2 ; q是從0至1之整數； R6是選自包括-(L2)(m-R7 ; L2是選自包括-Ci_6烧基-、-C2-4稀基-、-C2-6快基-、-0-、-S-、-NH-、-NCCm 烷基)-、-Cu 烷基-O' -C" 烧基-S-、-0-Ci_6 烧基-、-S-Ci_6 烧基-、-O-C2-6 烧基-〇-、-S-C2_6 烷基-S-、-S02、-S02NH-、-SC^NCCm 烷基）- -12- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 10 五、發明說明（11 、-NH-SCV、-NCCw 烷基）-S02-、-C(〇)-0-及-0-C(〇)-’ R7是選自包括芳基、部份不飽和的碳環基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基；其中芳基、部份不飽和的碳環 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨 立地選自包括羥基、羧基、鹵基、Cw烷基、Cw烷氧 基、石肖基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟曱氧基、Ci_ 4烷酯基、-S〇2-N(RE)2及-c(o)-n(re)2之取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 發明之詳細說明 本發明提供經羥基烷基取代的1，3,8-三氮雜螺[4.5] 癸-4-酮衍生物用於治療ORL-1受體仲介之疾病及情 形，更確定地說，本發明化合物是具有通式（I) 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R0
(R6)q 其中 R0、R3、n、R4、m、L1、 (Q 、p、 R5、q及R6是根據本文之定義，或其藥學上可接受的 鹽，式（I)化合物可用於治療ORL-1受體仲介之疾病， 式（I)化合物還可用於治療與腎上腺相關的疾病。 -13- 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（12) 更確定地說，式（I)化合物可用於治療焦慮症、抑鬱 症、恐慌症、癡呆、躁狂、雙相性情感障礙、藥物濫 用、神經病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、氣 喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癲癇、高血壓、肥胖 5 症、飲食障礙、癖、糖尿病、心律不整、應激性腸徵候 群、Crohn氏症、尿失禁、腎上腺障礙、注意力不集中 的障礙(ADD)、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、 阿爾茲海默氏症，用於改進辨識或記憶力及情緒穩定， 較宜式（I)化合物用於治療焦慮症、抑鬱症、藥物濫用、 10 神經病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳漱、 高血壓、心律不整、應激性腸徵候群及Crohn氏症。 本發明之一個具體實施例是式（I)化合物其中 V是選自包括
I I
訂
-3 ί CR (c H - A 〇—CIR A IB R丨c*—R
X 及 rd)1 Rc (c-(
RICIR Η - A ο丨C·丨R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各RA及RB是獨立地選自包括氫及Cw烷基； 各RG&RD是獨立地選自包括氫、羥基、羧基、 Cw烷基、Cm烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、 20 arCM烷基、雜芳基或雜環烷基；其中芳基、arCV4烷 基、雜芳基或雜環烷基取代基是視需要經一或多個獨立 地選自包括羥基、羧基、CN4烷基、Cw烷氧基、硝 基、氰基、N(RE)2之取代基取代； 各以是獨立地選自包括氫及Cm烷基； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線
1296627 A7 B7 五、發明說明（13) X 是選自包括小!^!^、/^^)^：^1；^2、，!^·^。)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2_4 烧基)-NRi2、-S-(C2_4 烷基）-Νβ-(：(0)0Τ((：Η3)3、-SCKCm 烷基hNRiR2 及-SCVCCu 烷基hNR^R2 ;其中-S-(C2-4 烷 5 基)-NWR2、-SCKCw 烷基pNI^R2 或-SCVCCw 烷基)-NWR2基之烷基部份是視需要經一或多個獨立地選自包 括羧基、羥基、羥基Cm烷基、Cw烷基、Cm烷酯基 或-CONE^R2之取代基取代； 各R1及R2是獨立地選自包括氫、Cu烷基、Cw 10 烧氧基、Ci-8烧自旨基、環烧基、環烧基-C 1-4烧基、部份 不飽和的碳環基、部份不飽和的碳壤基-C1 -4烧基、芳 基、arCM烧基、arCM烧氧基、雜芳基、雜芳基-Cm 烷基、雜環烷基、雜環烷基-Cm烷基、-CCCO-Ck烷 基、-C(O)-芳基、-CCCO-arCM 烷基、-C(O)-雜芳基、-15 C(O)-雜環烷基、-C(0)0-環烷基及-C(0)0-芳基、- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C^COO-arCM烷基、-C(0)0-(部份不飽和的碳環基）、-C(O)-雜芳基、-C(0)0-雜環烷基；其中CN8烷基、環烷 基、部份不飽和的碳環基、芳基、arCM烷基、雜芳基 或雜環烧基，不論是單獨或是取代基之一部份，是視需 20 要經一或多個獨立地選自包括鹵基、羥基、羧基、Cm 烧基、Ci-4烧氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、石肖基、氰 基、CXCO-Cm 烷基、Cm 烷酯基、N(Re)2、NCREvCm 烷基、N(Re)2-C(0)C(CH3)3、-Cm 烷基-N(Re)-C(0)0-Cb 4烷基及·ncrYcxcoo-Cm烷基、芳基、芳氧基、環烷 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 Α7 Β7 五、發明說明（14) - 基、瘫芳基、芳基取代之雜芳胺基磺醯基或Ck烷硫基 之取代基取代； 或者是當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，Rl 及R2與和其連接之氮原子可一起形成雜芳基或雜環烷 5基；其中雜芳基或雜環烷基是視需要經~或多個獨立地 選自包括_基、羥基、羧基、Cm烷基、羥基取代之 Cm烷基、C!·4烷氧基、Ci_4烷酯基、三氟曱基、三氟 甲氧基、硝基、氰基、n(rE)2、芳基、arCi4烧基、雜 芳基E、雜環烷基、二(Ci6)烷胺基·羰基、c"烷酯基_ 10 N(R )-或芳胺基-Ci·4烷基之取代基取代；其中芳基、 arCi-4烧基、雜芳基、雜環烧基是視需要經一或多個獨 立地選自包括鹵基、羥基、羧基、Cm烷基、Cm烷氧 基、二氟曱基、三氟曱氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯 基或經取代之苯基之取代基取代；其中在苯基上的取代 15 .基是經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、羧基、ci4烷 基、Cl·4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基 或N(RE)2之取代基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3是選自包括芳基、arCl-6烷基及雜芳基；其中芳 基、arcl-6烷基或雜芳基是視需要經一或多個獨立地選 20自包括_基、羥基、羧基、Cm烷基、Cl-4烷氧基、三 氟曱基、三氟曱氧基、硝基、氰基或N(RE)2之取代基 取代； η是從0至2之整數； R4是選自包括羥基、Cm烷基及羥基取代之Ch烷 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規χ 297公爱^ — 1296627 A7 B7 ❹ 五、發明說明（l5 基； m是從0至1之整數； L1是選自包括Cu烷基及C3_6烯基；其中C3_6烯基 之雙鍵是至少一個碳原子從連接點移至N原子；且其 中Cw烷基或C3_6烯基是視需要經一或二個獨立地選自 包括經基、氟、Ci_6烧基、氟化Ci_6烧基或烧氧基 之取代基取代； 是選自包括環烧基、部份不飽和的碳環 10 基、芳基、雜芳基及雜環烷基； p是從0至5之整數； R5是選自包括羥基、羧基、i基、CN6烷基、羥基 取代之Cu烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、NR^R2、 三氟曱基、三氟曱氧基、Cm烷酯基、-SO-NR^R2、-15 SCVNR^R2 及-CW-NRiR2 ; q是從0至1之整數； R6是選自包括-(L2)(m-R7 ; L2是選自包括- Ci_6烧基-、-C2-4細基-、_C2_6快基-、-〇-、-S-、-NH-、-N(Ci_4 烧基）*、-Ci_6 烧基-〇-、-Ci_6 20 烧基-S-、-O-C 1 _6 烧基-、-S-C 1-6 烧基-、-0-C2-6 烧基-〇"* 、-S-C2.6 烷基-S-、-S02-、-S02NH-、烷基）-、-NH-S02-、-N(Cb4 烷基）-so2-、-c(o)-o-及-o-c(o)-， R7是選自包括芳基、部份不飽和的碳環基、環烷 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（l6) 基、雜芳基及雜環烷基；其中芳基、部份不飽和的碳環 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨 立地選自包括經基、魏基、ill基、Cl.6烧基、Cl _6烧氧 基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟曱基、三氟曱氧基、Cr 4烷酯基、-S02-N(RE)2及-c(o)-n(re)2之取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明之一個具體實施例是式（E)化合物其中 10
Y (E) 訂 其中R3、n、R4及Y是根據本文之定義，或其藥學 15 上可接受的鹽，式（Ε)化合物可作為中間物用於製備式（I) 化合物。 本發明之一個具體實施例是式（Ε)化合物其中R3是 選自包括芳基、arC^烷基及雜芳基；其中芳基、arC^ 烧基或雜芳基是視需要經一或多個獨立地選自包括鹵 20 基、經基、魏基、Cl _4烧基、Cl-4烧氧基、三氣曱基、 三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2之取代基取代；其 中各RE是獨立地選自氩或Cw烷基； η是從0至2之整數； R4是選自包括羥基、Cm烷基及羥基取代之Cw烷 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627
基； 10 15 γ是選自包括氫、c“4烷基、第三丁酯基及 j 一 (· 1' /^>i(R5)p
m是從0至1之整數； L疋選自包括Cw烷基及烯基；其中烯男 之雙鍵是至少-個碳原子從連難移至N原子；且其 中心烧基或^烯基是視需要經一或二個獨立地選、 包括羥基、氟、Cl-6烷基、說化Ci 6烷基 氧 之取代基取代； ◎ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 20 ^ 是選自包括環烧基、部份不飽和的碳環 基、芳基、雜芳基及雜環烧基； P是從0至5之整數； R5是選自包括羥基、羧基、鹵基Γ 土、匕1-6烷基、羥其 取代之Cu烧基、Ci _6烧氧基、硝基考其 土、鼠基、NRi2 二氣曱基、二鼠甲氧基、Ci _4烧酉旨基、、S〇 SCVNRiR2 及-CCCO-NRiR2 ; … q是從0至1之整數； R6是選自包括-(1^)0^-117 ; L2是選自包括-Ck烧基-、-C2-4歸農 您' 炔基· 、-〇-、-S' -NH-、-N(Cl·,烧基）-、、Ci 6 烷基4·、< 烧基-S-、-0-Ci_6 烧基-、-S-Ci_6 烧基「 U丄2·6烷基 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l8 、-S-C2_6 烷基-S-、-S02、-S〇2NH-、-SC^NCCm 烷基）-、-NH-S02-、-Ν((^_4 烷基）-so2-、-c(o)-〇-及-o-c(〇)- 10 裝 R7是選自包括芳基、部份不飽和的碳環基、環烷 基、雜芳基及雜環烷基；其中芳基、部份不飽和的碳環 基、環烷基、雜芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨 立地選自包括羥基、羧基、鹵基、Cw烷基、Ci_6烷氧 基、硝基、氰基、n(re)2、三氟甲基、三氟曱氧基、CN 4烷酯基、-so2-n(re)2及-c(o)-n(re)2之取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽。 本發明之一個具體實施例是式（la)化合物其中 15 R、
(la) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X、R3、n、R4、m、L1、 <Q) 、p、R5、 20 q及R6是根據本文之定義，或其藥學上可接受的鹽，式 (I)化合物可用於治療ORL-1受體仲介之疾病。 本發明之一個具體實施例是式（I)化合物其中化合物 對ORL-1受體之結合是10倍大於化合物對μ類鴉片 (ΟΡ-3)受體之結合，本發明之另一個具體實施例是式（I) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627
、發明說明 10 化合物其中化合物對ORL-1受體之結合是1〇〇倍大 於，較宜是500倍大於，更宜是1000倍大於化合物對卜 類鴉片（OP-3)受體之結合。 本發明之一個具體實施例是式⑴化合物其中化合物 對ORL-1受體測量的ICm是小於或等於約1〇〇毫微莫 耳濃度，較宜小於或等於約50毫微莫耳濃度，本發明 之另一個具體實施例是式（I)化合物其中化合物對〇RL_工 雙體測量的Ki是小於或等於約1〇〇毫微莫耳濃度，較 宜小於或等於約50毫微莫耳濃度。 在本發明之一個具體實施例中，R0是 ra oh j—ί 一〒一 (CRCRD)1-3~X Rs Ra 在本發明之另一個具體實施例中，R〇是 15
A OH R -卜(crcrd)、3—i—i—χ ra rb · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在本發明之再另一個具體實施例中，R0是 OH Ra -^~(crcr%_2—c—c—x ra rb 較宜rg是選自包括
OH
-1一CH2 - CH—CH2—X 及
OH (CH2)2—ch~ch^ - 21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 1296627 A7
UH ，更宜 R° 19 ξ I 疋 g CH2—CH—CH2-~X在本發明之另
個具體實施例中，R。是如CH2)d *NR1r2 較宜rg是 ?H 〜卜 CH2-CH—CH2—NR1R2 在本發明之一個具體實施例中，在y〜(CRcRD
〇H Ra * I S I )[3 〜C~c 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 上的經基是存在為R立體組態，在本發明之另_個具 舍二 OH Ra 貝知例中，在+(CRCRDW-f^-X.上的經基是存 Ra Rb 在為S立體組態。 在本發明之一個具體實施例中，rA及rBS各獨立 地選自包括氫、甲基及乙基，較宜rA&rB各是氫，在 本發明之另一個具體實施例中，Rc&rd是各獨立地選 自包括氫及C!-4烷基，較宜RC及RD各是氫，在本發明 之再另一個具體貫施例中，RE是選自包括氫、曱基及 乙基，較宜RE是氫。 在本發明之一個具體實施例中，X是選自包括_ NR]R2n -C(0)-NR1R\ -NR^CCO)^2. -or1, -SR1n -SOR1、-S02R1、-s-(C2_4 烧基H^RiR2、-SCHCu 烧基)-NWR2、-SOHCm烷基hNR1!^;其中-S-(C2_4烷基)-NWr2、-S-(CN4 烷基VNR^CXCO-CXCHA、-SCHCh 烷 體 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） k 1296627 hi B7 五、發明說明（21) 基)-NRiR2或-SC^-CCw烷基hNRiR2基之烷基部份是視 需要經一或二個獨立地選自包括C 1 -4烧基、羥·基C i _4烧 基、Cb4烷酯基或羧基之取代基取代，較宜X是選自包 括-NRW -OR1、-SR1、-S-(C2_4 烷基yNRLCCO)-5 C(CH3)3、各(C2-4 烷基:其中-S-(C2-4 烷基)-NWr2或-SJCm烷基^NRi-CCCO-CCCHA基之烷基部份 是視需要經羧基或Cm烷酯基之取代基取代，更宜X 是選自包括-NWr2、-OR1、-SR1、-S-CH2CH(C02H)- nh-c(o)-ch3 及-s-ch2ch(co2h)-nh_c(o)o-c(ch3)3， 10 再更宜 X 是選自包括-NR^R2、-SR1 及_S-CH2CH(C〇2H)- nh-c(〇)-ch3。 在本發明之一個具體實施例中，R1是選自包括氫、 Cm烷基、Cw烷氧基、C!_4烷酯基、芳基、arC^烷 基、arC^烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 雜環烷基-烷基、環烷基-烷基、CCCO-Cm烷基及-C(O)-雜芳基；其中Cm烷基、芳基、arCi_4烷基、雜芳基、 雜環烷基或環烷基，不論是單獨或是取代基之一部份， 是視需要經一至三個獨立地選自包括鹵基、羥基、羧 基、Cm烷基、Cm烷氧基、Cm烷酯基、N(Re)2、 20 N(RE)2-CN4 烷基、N(RE)2-C(0)〇C(CH3)3、硝基、三氟曱 基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-吡唑-2-基-胺基磺醯基或Cm烷硫基之取代基取 代，在本發明之一個具體實施例中，較宜R1是選自包 括氮、（^1.4烧基、（^1-4烧氧基、芳基、&1<〇1-4烧基、&1*(111_ 1 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） •1296627 A7 . B7 五、發明說明（22 ) 4烷氧基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基、雜環烷 基-烷基、環烷基-烷基、（:(0)-(:^烷基及-C(0)_雜芳 基；其中Cw烷基、芳基、ai*CN4烷基、雜芳基、雜環 烷基或環烷基，不論是單獨或是取代基之一部份，是視 5 需要經一至三個獨立地選自包括i基、羥基、羧基、
Cm烷基、Cm烷氧基、Cm烷酯基、N(Re)2、N(Re)2-CN4烷基、N(Re)2-C(0)0C(CH3)3、硝基、三氟甲基、三 氟曱氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基_ 吡唑-2-基-胺基磺醯基或Cm烷硫基之取代基取代。 10 在本發明之另一個具體實施例中，R1是選自包括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫、Ci-4院基、arCi-4烧基、Cm烧S旨基及C(0)-Ci_4烧 基；其中烷基、arC^烷基或芳基，不論是單獨或 是取代基之一部份，是視需要經一至二個獨立地選自包 括魏基、Cl _4烧基、Ci _4烧氧基、Ci .4烧醋基、N(RE)2、 15 InKREVCm 烷基或 n(re)-c(o)oc(ch3)3 之取代基取代， 較宜1^是選自包括氫、^11-4烧基、紅(^卜4烧基及。(0)-CN4烷基；其中Ch烷基、airC^烷基或芳基，不論是 ，單獨或是取代基之一部份，是視需要經一至二個獨立地 選自包括叛基、Cl-4烧基、Cl _4烧氧基、Cl-4烧醋基、 20 n(re)2、ncrVCm 烷基或 n(re)_c(o)oc(ch3)3 之取代 基取代。 在本發明之另一個具體實施例中，R1是選自包括 氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、第三丁基、胺基-正丙基、二甲胺基乙基、卞基、苯基乙基、4-曱基-午 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） [296627 A7 B7 五、發明說明（23 〇 II 基、vc
VI ΗΝ~Λ νη2 ， x〇 j2-(3,4-二曱氧基-苯基） 乙基、3-甲基苯基、2-胺基-2-曱酯基-乙基、乙酯基-曱
較宜R1是選 包括氫、曱基、正丙基、正丁基、第三丁基、二曱胺 10 基乙基、苄基、4-曱基-苄基、 〇 〇 II V"
NH, 訂
HN
〇- f 0 、2-(3,4-二甲氧基·苯基）乙基、3-曱 15 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 HO；' 基笨基、2-胺基-2-曱S旨基-乙基及 〇 在本發明之另一個具體實施例中，R1是選自包括 氩、甲基、乙基、正丙基、正丁基、第三丁基、二甲胺 3 Ο
20 基乙基、苄基、苯基乙基、 HN、 〇 II %。
NH 2 、3-曱基笨基、2-(3,4-二曱氧基- 苯基）乙基、乙酯基-甲基、二甲胺基-乙基及2-胺基-2- - 25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（24 曱酯基-乙基，較宜R1是選自包括氫、曱基、乙基、正 丙基、正丁基、.第三丁基、二曱胺基乙基、苄基、 〇
nh2 基-2-甲酯基乙基。
、3-曱基苯基及2-胺 10 在本發明之再另一個具體實施例中，R1是選自包括 氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、第三丁基、二曱胺 基乙基、卞基、苯基乙基、2-(3，4-二曱氧基-苯基）乙 基、二甲胺基乙基、 基甲基、
Ο II
NH 2 及 15 〇
HN
、〇 ，.較宜R1是選自包括氫、甲基、 乙基、正丙基、正丁基、第三丁基、二曱胺基乙基、苄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、
\\ c-
HN
〇- 在本發明之另一個具體實施例中，R1是選自包括 氫、第三丁酯基、2-(3,4-二甲氧基苯基）-乙基、1-(3,4-二甲氧基苯基）-正乙基及胺基-正丙基，在本發明之再另 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） :1296627 A7 寫 B7 五、發明說明（25 ) 一個具體實施例中，R1是選自包括氫、第三丁酯基及 胺基•正丙基。 在本發明之另一個具體實施例中，R2是選自包括 氫、Cw烷基、C!_4烷氧基、環烷基、環烷基-Ci_4烷 5 基、方基、訂C1 _4烧基、arC 1 ·4烧氧基、部份不飽和的碳 環基、部份不飽和的碳環基-C1-4烧基、雜芳基、雜芳 基-Cw烷基、雜環烷基、雜環烷基-Cl 4烷基、 c!_4 烷基、，C(0)-芳基、烷基、-C(0)-雜芳 基、-C(0)_雜環烷基、-c(0)0-環烷基及-CCOCO-Cm烷 10 基’其中C1 _4烧》基、方基、arC 1 ·4姨> 基、部份不飽和的 碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基，不論是單獨或是 取代基之一部份，是視需要經一至三個獨立地選自包括 齒基、經基'魏基、Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、Ci_4烧酉旨 基、N(Re)2、NCREvCm 烷基、（ch3)3coc(o)-n(re)，· 15 4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基取代之雜芳基-胺基 磺酷基、-qcO-Cw烷基或Cm烷硫基之取代基取代， 較宜R2是選自包括氫、CN4烷基、Cm烷氧基、環烷 基-Ci-4烧基、芳基、arCi_4烧基、arCi-4烧氧基、部份 2〇不飽和的碳環基、雜芳基、雜芳基-Cm烷基、雜環烷 基、雜環烷基-Cm烷基、-CCCO-Cm烷基、-C(O)-芳 基、烷基、-C(O)-雜芳基及-C(〇>雜環烷 基’其中Cl _4烧基、芳基、arC 1 -4烧基、部份不飽和的 石炭環基、雜芳基、雜環烧基或環烧基，不論是單獨或是 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（26) 取代基之一部份，是视需要經一至三個獨立地選自包括 鹵基、羥基、叛基、Cw烷基、Cl4烷氧基、Cl_4烷酯 基、n(re)2、n(re)2-cv4烷基、硝基、氰基、三氟曱 基、三氟曱氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、 5笨基取代之雜芳基-胺基磺醯基、_C(0)-Cm烷基或Cm 烷硫基之取代基取代。 在本發明之一個具體實施例中，R2是選自包括氫、 Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、環烧基、芳基、arC1-4烧基、 arC^·4烧氧基、部份不餘和的碳環基、部份不飽和的碳 10環基-Ci·4烷基、雜芳基、雜芳基-Cm烷基、雜環烷 基、雜環烷基-Ci_4烷基、環烷基-Cm烷基、-CCCO-arCV 4烷基、-C(〇)_雜芳基…c(OO)-環烷基及弋(0)0_(^_4烷 基；其中Ci·4烧基、芳基、arcN4烧基、部份不飽和的 碳環基、雜芳基、雜環烷基或環烷基，不論是單獨或是 15取代基之一部份，是視需要經一至三個獨立地選自包括 鹵基、羥基、魏基、cK4烷基、Cl_4烷氧基、Cl_4烷酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、N(Re)2、N(Re)2-C1-4 烷基、（chACOCXCO-NCRE)·^, 4烷基、硝基、三‘氟甲基、三氟曱氧基、苯基、苯氧 基、雜芳基、環烧基、：U苯基-吡唑-2-基-胺基磺醯基或 20 Cl·4烷硫基之取代基取代，較宜R2是選自包括氫、CN4 烷基、Cm烷氧基、芳基、arc^烷基、arC^烷氧基、 部份不飽和的碳環基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷 基、雜環烷基-烷基、環烷基-烷基及-C(O)-雜芳基；其 中C!_4烧基、芳基、arC^烧基、部份不飽和的碳環 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（27 ) 基、雜芳基、雜環烷基或環烷基，不論是單獨或是取代 基之一部份，是視需要經一至三個獨立地選自包括鹵 基、羥基、羧基、Cw烷基、Cw烷氧基、C“烷酯 基、N(RE)2、烷基、硝基、三氟曱基、三氟 5曱氧基、苯基、苯氧基、雜芳基、環烷基、1-苯基-批 嗤-2-基-胺基續酿基或Cl _4烧硫基之取代基取代。 在本發明之一個具體實施例中，R2是選自包括氫、 甲基、甲氧基、乙基、羧基-曱基、乙酯基甲基、2,2,2-三氟乙基、乙氧基、二曱胺基乙基、第三丁酯基胺基-10 乙基、正丁基、弟二丁基、正丙基、3 -經基-正丙基、3 * 甲氧基-正丙基、甲胺基-正丙基、二甲胺基-正丙基、二 (正丁基）胺基-正丙基、第三丁酯基胺基-正丙基、3-苯 基-正丙基、3-(2-°比唆基）-正丙基、第三丁 i旨基、環丙 基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲氧基苯 15 基、2-胺基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯 基_ σ比σ坐-2-基）-胺基石黃酿基）-苯基、4-ί哀己基笨基、4-(胺 基乙基）苯基、4-(弟二丁 S旨基胺基-乙基）-笨基、_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘ CH(CH3)-苯基、苄基、苄氧基、2-曱基苄基、3-曱基苄 基、4-曱基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲 20 氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、 3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氣苄基、3-碘苄 基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄 基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟曱氧基 苄基、4-甲酯基苄基、2,3-二曱氧基苄基、2,4-二氣苄 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（28 基、3,4-二氣苄基、2,4_二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,4· 二氟苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,4,6-三曱氧基苄基、 4-魏基苄基、3-石肖基+基、4-确基乎基、2,4-二曱氧基 午基、3,4-一曱氧基节基、3,5-二曱氧基辛基、3,4-二氟 5苄基、3,5_二（三氟甲基）辛基、4_(二曱胺基）辛基、孓笨 基乙基、2-(4->臭本基）乙基、2-(3-甲氧基苯基）乙基、2_ (4-曱氧基苯基）乙基、2-(3,4_二甲氧基苯基）乙基、2-(2-石肖基-4,5-二曱氧基苯基）乙基、3-(4-嗎福咐基)-正丙基、 2-(4-嗎福咐基）乙基、2-(4-味唾基）乙基、1-金剛烧基、 10 1-金剛烧基-曱基、2-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃-2-基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-曱 基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-曱基、2-(3,4-二甲基-吡 啶基）、2-(5-溴吡啶基）、2-(4,6-二曱基-吡啶基）、2-(5-甲基-°比σ定基）、3-(6-甲氧基比唆基）、6-曱硫基-2-吼咬 15 基-羰基、噻嗯基-甲基、2-噻嗯基乙基、4-吡啶基、1_ 萘基、1-萘基-甲基、1-(3,4-亞甲二氧基苯基）曱基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、1-苯基-2-(第三丁酯基）乙 基、-C(0)-C(〇CH3)(CF3)-苯基、-C(0)〇-(2-異丙基-5-甲 基-環己基）、1-(4-乙酯基-六氫吡啶基）、2-(3H-咪唑-4-20 基）乙基、2-(1，2,3,4-四氫異喳啉基）、2-呋喃基-曱基、
2S-羥基-S-環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-曱基、2S- -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 € 1296627 B7 五、發明說明（29 ) 羥基-S-環庚基-曱基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基）-乙 基、2-(6-氟-241哚基）乙基及2-苯基-環丙基，較宜R2 是選自包括氫、曱基、甲氧基、乙基、羧基-曱基、乙 酉旨基甲基、2,2,2-三氟乙基、乙氧基、二曱胺基乙基、 5 正丁基、第三丁基、正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、 3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、苯基、4-聯苯 基、2-乙乳基苯基、4-((1-苯基-。比。坐-2-基)-胺基續酿 基)-苯基、4-環己基苯基、4-(胺基乙基）苯基、午基、辛 氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-曱氧 10 基辛基、3-甲氧基午基、4-曱氧基午基、2-乙氧基辛 基、3-乙氧基辛基、2-溴节基、3-溴节基、4-漠乎基、 3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄 基、4-氟苄基、2-三氟曱基苄基、3-三氟曱基苄基、4-三氟曱基苄基、心三氟曱氧基苄基、4-甲酯基苄基、 15 2,3-二甲氧基苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2,4- 二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,4,5-三曱氧 基苄基、2,4,6-三曱氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄 基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二曱氧基苄 基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二（三氟曱 20 基）苄基、4-(二甲胺基）苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基） 乙基、2-(3-曱氧基苯基）乙基、2-(4-甲氧基苯基）乙基、 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基、2-(2-硝基-4,5-二甲氧基苯 基）乙基、3-(4-嗎福啉基）-正丙基、2-(4-嗎福咁基）乙 基、2-(4-咪唑基）乙基、1-金剛烷基、1-金剛烷基-甲 -31- •I i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（3〇 基、2-(2,5-二曱氧基-2,5-二氩呋喃-2-基）甲基、2-吡啶 基、3 -。比σ定基、4 -ϋ比咬基、2 -ϋ比唆基-甲基、3 -。比咬基-甲 基、4-吡啶基-甲基、2-(3,4-二曱基-批啶基）、2-(5-溴吡 啶基）、2-(4,6-二甲基-吼啶基）、2-(5-甲基-吼啶基）、3-(6 -甲乳基-。比σ定基）、6 -曱硫基-2 -。比ϋ定基-魏基、2 -ϋ塞嗯 基乙基、1-萘基、1-萘基-曱基、1-(3,4-亞甲二氧基苯基） 曱基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、1-苯基-2-(第三丁 酯基）乙基、2-(1，2,3,4-四氫異喳咁基）、2-呋喃基-曱 10
基、2S-羥基-S-環己基-甲基、2S-羥基-S-環庚基-曱基、 2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基） 乙基及2 -苯基-壞丙基。 15 在本發明之一個具體實施例中，R2是選自包括氫、 甲基、曱氧基、乙基、乙酯基甲基、2,2,2-三氟乙基、 乙氧基、二甲胺基乙基、正丁基、第三丁基、正丙基、 二（正丁基）胺基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基）-正丙基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-曱基苯基、2-胺 20 基苯基、4-(第三丁酯基胺基-乙基)-苯基、3,4-二曱氧基 苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-胺基磺醯基）-苯基、4-(胺基乙基）苯基、苄基、苄氧 基、2-曱基苄基、3-曱基苄基、4-甲基苄基、2-曱氧基 苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [296627
五、 發明說明（31 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3、乙氧基午基、2-溴午基、3-漠辛基、4->臭爷基、3-氯 辛基、4-氯辛基、3-蛾辛基、2-氟辛基、3-1辛基、4、 氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟曱基苄基、4-三氟甲 基苄基、4-三氟曱氧基苄基、4-曱酯基苄基、2,3-二甲 氧基苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2,4-二氟苄 基、2,5-二氟苄基、3,4_二氟苄基、3,4,5-三甲氧基苄 基、2,4,6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、 確基苄基、2,4-二曱氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、3,5_ 二甲氧基苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二（三氟曱基）苄基、 2-苯基乙基、2-(4-溴苯基）乙基、2·(3-甲氧基苯基）乙 基、2-(4-曱氧基苯基）乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基）乙 基、2-(2-硝基-4,5-二甲氧基苯基）乙基、3-(4-嗎福啉基)_ 正丙基、2-(4-嗎福味基）乙基、2-(4-味。坐基）乙基、1_金 剛烧基、1-金剛烧基_甲基、2-(2,5_二曱氧基-2,5-二氫吱 喃-2-基）甲基、2-吼咬基、3-吼唆基、4-吼咬基、2-π比咬 基-甲基、3-σ比唆基-甲基、4-。比σ定基-甲基、2-(3，4-二甲 基-吼啶基）、2-(5-溴吡啶基）、2-(4,6-二甲基-吡啶基）、 2-(5 -甲基-σ比唆基）、3-(6-甲氧基比唆基）、σ塞嗯基曱 基、2-σ塞嗯基乙基、1 -奈基、1 -奈基-甲基、1-(3,4-亞甲 一氧基苯基）甲基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、2_吱
H3C
喃基-甲基、H3C ^HaC ^~^ 、2S-羥基-s-環戊 H3C ‘ ‘ 基-甲基、2S-經基-S-環己基-甲基、2S-經基-S-環庚基_ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 A7 1296627 B7 五、發明說明（32 ) 甲基、2 -苯氧基-乙基及2-(6 -氟引ϋ朵基）乙基，更宜 R2是選自包括氫、曱基、甲氧基、乙基、乙酯基曱 基、2,2,2-三氟乙基、乙氧基、二甲胺基乙基、正丁 基、第三丁基、正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、3-苯 5 基-正丙基、3-(2-1:7比σ定基)-正丙基、苯基、4-聯苯基、2_ 乙乳基本基、4-((1-苯基-。比嗤-2-基）-胺基績酿基）-苯 基、4-(胺基乙基）苯基、苄基、苄氧基、2-曱基苄基、 3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄 基、4-甲氧基午基、2-乙氧基午基、3-乙氧基午基、2-10 溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、 3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟曱 基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟曱 氧基苄基、4-曱酯基苄基、2,3-二甲氧基苄基、2,4-二氯 乎基、3,4-二氯爷基、2,4-二氟节基、2,5-二氟爷基、 15 3,4-二氟苄基、3,4,5-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄 基、4-魏基+基、3-确基午基、4-頌基卞基、2,4-二甲 氧基+基、3,4-二甲氧基午基、3,5-二甲氧基辛基、3,4-二氟苄基、3,5-二（三氟曱基）苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基）乙基、2-(3-甲氧基苯基）乙基、2-(4-曱氧基苯基） 20 乙基、2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基、2-(2-硝基-4,5-二曱 氧基笨基）乙基、3-(4-嗎福ϋ林基）-正丙基、2-(4-嗎福咐 基）乙基、2-(4-咪唑基）乙基、1-金剛烷基-曱基、2-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）甲基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基、2-吡啶基-曱基、3-吡啶基-甲基、4-。比啶 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [296627 A7 B7 五、發明說明（33
基-曱基、2-(3,4-二曱基-吡啶基）、2-(5-溴吡啶基）、2-(4,6-二甲基啶基）、2-(5-曱基比啶基）、3-(6-曱氧基-口比唆基）、2-嗟嗯基乙基、1-茶基、1-茶基-甲基、1-(3,4· 亞曱二氧基苯基)甲基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、 H3C
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_呋喃基-甲基、H3C \=/h3C \~/ 、2S-羥基-S-環 戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基-曱基、2S-羥基環庚 基-曱基、2-苯氧基-乙基及2-(6 -氣-2-。引。朵基）乙基。 在本發明之一個具體實施例中，R2是選自包括氫、 甲基、曱氧基、乙基、乙酯基曱基、乙氧基、二曱胺基 乙基、正丁基、正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、3-苯 基-正丙基、正丙基、壞丙基、苯基、4-氣 苯基、4-曱基苯基、2-胺基苯基、3,4-二曱氧基苯基、 15 4-(第三丁酯基胺基-乙基）-苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯 基、4-((1-本基-吼。坐-2-基胺基續酸基）-苯基、4-(胺基 乙基）苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、.3-曱基苄基、 4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、‘4-甲氧基 苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴 辛基、4-漠辛基、3-氯辛基、4-氯+基、3-蛾+基、2-氟午基、3-氟卞基、4-說午基、2-三氟甲基午基、3-三 氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲酯基苄基、2,3-二曱氧基苄基、2,4-二氣苄基、3,4-二 氯苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,4,5-三甲氧基 -35- 10 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 訂 線 1296627 A7 B7 五、發明說明（34 苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、 2.4- 二甲氧基苄基、3,4-二曱氧基苄基、3,5-二甲氧基苄 基、3,4-二氟苄基、3,5-二（三氟曱基）苄基、2_苯基乙 基、2-(4-溴苯基）乙基、2-(3-甲氧基苯基）乙基、2-(4-甲 5 氧基苯基）乙基、2-(3,4-二曱氧基笨基）乙基、2-(2-硝基- 4.5- 二曱氧基本基）乙基、3-(4-嗎福σ林基）-正丙基、2-(4-嗎福啉基）乙基、2-(4-咪唑基）乙基、1-金剛烷基、1-金 剛烷基-甲基、2-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）曱 基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、 10 3-吡啶基-曱基、4-吡啶基-甲基、2-(3,4-二甲基-吡啶 基）、2-(5-溴吡啶基）、2-(4,6-二曱基-啦啶基）、2-(5-曱 基-吡受基）、3-(6-甲氧基-吡淀基）、嗟嗯基甲基、2-嗟 嗯基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3,4-亞曱二氧基苯 基）甲基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、2-呋喃基•甲 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、2S-羥基環戊基-甲 基、2S-羥基-S-環己基-曱基、2S-羥基-S-環庚基-甲基及 2-苯氧基-乙基，較宜R2是選自包括氫、甲基、曱氧 20 基、乙基、乙酯基甲基、乙氧基、二曱胺基乙基、正丁 基、正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、3-苯基-正丙 基、3-(2-°比σ定基）-正丙基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、 4-((1-苯基-。比唾-2-基）-胺基續酿基）-苯基、4-(胺基乙基） 苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627
五、發明說明（35 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製' 20 基苄基、2-甲氧基苄基、3-曱氧基苄基、‘甲氧基苄 基、2-乙氧基苄基、3_乙氧基苄基、2•溴苄基、％溴苄 基、4-溴苄基、3-氣苄基、4_氯苄基、3_碘苄基、 卞基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、夂三氟 甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4_三氟甲氧基苄基、‘曱 酯基苄基、2,3-二甲氧基苄基、2,4·二氯苄基、3,4_二氯 苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,4,5-三甲氧基苄 基、2,4,6-二甲氧基卞基、3-石肖基+基、4_硝基+美 2.4- 二甲氧基苄基、3,4-二曱氧基爷基、3,5_二曱氧基苄 基、3,4_二氟苄基、3,5-二（三氟甲基）+基、2_苯基乙 基、2-(4->臭笨基）乙基、2-(3-甲氧基苯基）乙基、2_(4_甲 氧基笨基）乙基、2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基、2_(2_硝基_ 4.5- —甲氧基本基）乙基、3-(4-嗎福σ林基）_正丙基、2_(‘ 嗎福啉基）乙基、2-(4-咪唑基）乙基、1-金剛烷基、丨_金 剛烷基-甲基、2-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃_2_基）甲 基、2-吡唆基、3-吡咬基、4-吡咬基、2-吡唆基_甲基、 3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3,4-二甲基-吡唆 基）、2-(5-溴吡啶基）、2-(4,6-二甲基-吡啶基）、2-(5-甲 基-σ比淀基）、3-(6-甲氧基-σ比咬基）、2-喧嗯基乙基、1_ 萘基、1-萘基-甲基、1-(3,4-亞甲二氧基苯基）甲基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、2-呋喃基-甲基、
、2S-羥基環戊基-甲 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 訂 線 A7 1296627 B7 五、發明說明（36) 基、28-經基- S-ί哀己基-曱基、2S-^基- 8-¾庚基-甲基及 2-苯氧基-乙基。 在本發明之一個具體實施例中，R2是選自包括氫、 曱基、正丁基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、曱 5 胺基-正丙基、二甲胺基-正丙基、第三丁酯基胺基-正丙 基、N-甲基-N-第二丁醋基·胺基-正乙基、3-石肖基卞基、 4-曱酯基苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基、1-(4-乙酯 基六氫吡啶基）及2-(3H-咪唑-4-基）-乙基。 較宜R2是選自包括氫、甲基、正丁基、3-羥基-正 10 丙基、3-甲氧基-正丙基、曱胺基-正丙基、二甲胺基-正 丙基、N-曱基-N-弟二丁 S旨基-胺基•正乙基、3-石肖基卞 基、4-甲酯基苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基及2-(3H-。米。坐-4-基）-乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，當R1及R2同時結 15 合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基或雜環烷基是 視需要經一至三個獨立地選自包括鹵基、經基、魏基、 Ch烷基、羥基取代之CN4烷基、Cw烷氧基、Cw烷 商旨基、三氣甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、 20 苯基、arC 1 _4烧基、雜壞烧基、二（C 1 _4烧基）胺基-罗炭 基、Cl _4烧S旨基胺基或苯胺基-Cl _4烧基之取代基取代； 其中在雜芳基或雜環烷基上的苯基或arC^烷基取代基 是視需要經一或二個獨立地選自包括鹵基、羥基、羧 基、CN4烷基、Cm烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硝基、氰基、N(RE)2或經取代之苯基之取代基取代；其 中在苯基上的取代基是經一至三個獨立地選自鹵基之取 代基取代。 在本發明之一個具體實施例中，當以及！^同時結 5合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成雜環烧基及雜芳基；其中雜芳基或雜環烧基是 視需要經一或多個獨立地選自包括羥基、緩基、Cm烧 基、羥基取代之CN4烷基、Cm烷氧基、苯基、arCl_4 烷基、雜環烷基、Cm烷酯基、胺基、C!-4烷胺基、二 10 (Cm烧基）胺基、二（Cm烧基）胺基基、第三丁酯 基、苐二丁 i旨基胺基或苯胺基-Cm烧基之取代基取代； 其中本基或arC! ·4烧基取代基是視需要經一或二個獨立 地選自包括氯、三敗甲基或氯苯基之取代基取代。較宜 當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，以及尺2與和 15 其連接之氮原子可一起形成雜環烷基及雜芳基；其中雜 芳基或雜環烷基是視需要經一或多個獨立地選自包括 Cm炫基、C卜4烧氧基、苯基、arC!·4烧基、雜環烧基、 Ci-4炫S曰基、二(Cμ烧基）胺基-羧基或苯胺基-c1-4烧基 之取代基取代；其中苯基或arCi_4烧基取代基是視需要 20 經一或二個獨立地選自包括三氟甲基或氯苯基之取代基 取代。 在本發明之一個具體實施例中，當Ri&R2同時結 合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成選自包括1-嗎福啉基、1(4-(3-三氟曱基-苯 -39-
訂 線
I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I I 1296627 A7 B7 五、發明說明（38) 基）-六鼠吼σ井基）、1-(4-六氮吨唆基-六氮°比。定基）、1-(4_ 17比洛唆基-六鼠批σ定基）、1-(4-苯基-六氮哎唆基）、1 -(3_ 經基-六氫°比贫基）、1-(4-經基-六氫咐。定基）、1-(3-經基 曱基-六氮^比唆基）、1-(3,5-二曱基-六鼠0比。定基）、1-(4_ 5 二曱胺基-六氫吡啶基）、1-(4-(3,4-亞曱二氧基苯基曱 基）-六鼠咐。井基）、1-(3-(二乙胺基援基）-六氯吼17定基）、 1-(4-第三丁酯基胺基-六氫吡啶基）、1-(2,3-二氫-1H-吡 洛基）、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-六氫17比σ井基）、2_ (1，2,3,4-四氫-異喳咁基）、1-(4-第三丁酯基-六氫吡畊 10 基）、2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-異 口奎吨基）、4-(2,6_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二甲基-嗎福啉基）、1-(4-苄基-六氫吡畊基）、1-吡咯啶 基、1-(2,3-二氮-σ比嘻σ定基）、1-(3-經基-^比17各唆基）、1-(3-(8)-¾基-吼嘻°定基）、1-六鼠σ比淀基、1-(3 -乙S旨基-六 氣吼17定基）、1-(4-乙S旨基-六鼠。比σ定基）、1 -u米σ坐基、1 -(2-15 (苯基胺基甲基）-N-吡咯啶基）、l-(3-(R)-二甲胺基-吡咯 啶基）、l-(3-(R)-羥基-吼咯啶基）、1-(3,4-二羥基-2,5-雙 羥基甲基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-第三丁酯基胺基-吡咯啶 基）、l-(3-(S)-乙胺基-17比洛唆基）、1 - (3- (R)-胺基-ϋ比嘻唆 基）、l-(3-(S)-胺基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-曱胺基-咐咯啶 20 基）、l-(3-(S)-甲胺基-吼咯啶基）、1-(3-(Ν-曱基-N-第三 丁酯基胺基）-吡咯啶基）或1-(2-(3,5-二氯苯基）-3-甲基-5-羧基-1，2,4-三唑基），較宜當R1及R2同時結合至相同的 氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可一起形成選 自包括1-(4-(3-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊基）、1-(4-六氫 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（39) 吡啶基-六氫吡啶基）、1-(4-(3,4-亞曱二氧基苯基曱基）-六氮°比°井基.）、1-(3-(二乙胺基魏基）-六鼠σ比淀基）、1_ (2,3-二氮-1Η-17比洛基）、1-(4-[(4_氣苯基）-苯基-曱基]六 氫吡畊基）、2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉基）、1-(4-第三丁酯 5 基-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基-異喳咁 基）、4-(2,6-二甲基-嗎福嘴基）、1-(4-卞基-六鼠σ比1:1井 基）、1 _吼洛咬基、1 -六氮17比唆基、1 -(4-乙醋基-六鼠ϋ比 啶基）、1-咪唑基及1-(2-(苯基胺基曱基）-Ν-。比咯啶基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，當R1及R2同時結 10 合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成選自包括1-(4-(3-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊 基）、1-(4-苯基-六鼠^比17定基）、1-(4-六鼠吼。定基-六氮π比 啶基）、1-(4-(3,4-亞曱二氧基苯基曱基)-六氫咐畊基）、 1-(3-(二乙胺基羰基)-六氫。比啶基）、1-(4-[(4-氣苯基)-苯 15 基-甲基]-六氫吡畊基）、2_(1，2,3,4_四氩-異口奎啉基）、Ια-第三丁酯基-六氫 吡畊基）、 2-(1，2,3,4-四氩-6,7-二曱 氧基-異。奎咐基）、4-(2,6-二甲基-嗎福11林基）、1-(4-卞基-六鼠。比ϋ井基）、1 -嗎福ϋ林基、嘻唆基、1-(2,3 -二鼠_ ϋ比17各淀基）、1-六氫。比°定基、1-(3,5-二甲基-六氫定 20 基）、1 -(3-經基甲基-六氮。比17定基）、1 -(3-乙S旨基-六氮σ比 啶基）、1-(4-乙酯基-六氫吡啶基）、1-咪唑基及1-(2-(苯 基胺基甲基）-N-吡咯啶基），較宜當R1及R2同時結合至 相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可一起 形成選自包括1-(4-(3-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊基）、1- -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（40 ) (4-六鼠17比唆基-六氮17比唆基）、1-(4-(3,4-亞曱二乳基苯基 甲基）-六斑i17比ϋ井基）、1-(3-(二乙胺基綠基）-六氮。比咬 基）、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-六氮〇比〇井基）、2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉基）、1-(4-第三丁酯基-六氫吡畊 5 基）、2-(1，2,3,4-四氫-6,7·二甲氧基-異喳啉基）、4-(2,6-二甲基-嗎福啉基）、1-(4-苄基-六氫吡畊基）、1-吡咯啶 基、1 -六氮^比唆基、1 -(4-乙S旨基-六鼠σ比唆基）、1 -味。坐 基及1-(2-(苯基胺基曱基）-Ν-11比洛淀基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，當R1及R2同時結 10 合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成選自包括1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡畊 基）、1-(4-苯基-六鼠11比淀基）、1-(4-六氮吼淀基-六氮13比 啶基）、1-(4-(3,4-亞甲二氧基苯基曱基)-六氫吡畊基）、 1-(3-(二乙胺基羰基）-六氫吡啶基）、1-(4-[(4-氯苯基)-苯 15 基-甲基]-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4-四氫-異喳啡基）、Ια-第三丁酯基-六氩吡畊基）、 2-(1，2,3,4-四氩-6,7-二曱 氧基-異0奎17林基）、4-(2,6-二甲基-嗎福咐基）、1-(4-卞基-六氮。比σ井基）、1 -(3,5-二甲基-六氮^比。定基）、1 -(3-¾基曱 基-六氣17比咬基）、1 -(3-乙S旨基-六氮ϋ比咬基）、1 -(4-乙酉旨 20 基-六氫。比咬基）、1_六氫°比咬基、1-嗎福ϋ林基、1-σ比洛 啶基、1-咪唑基、1-(2,3-二氫-吡咯啶基）及1-(2-(苯基胺 基甲基）-N-吡咯啶基），較宜當R1及R2同時結合至相同 的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可一起形成 選自包括1-(4-(3-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊基）、1-(4-六 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（4i) 鼠σ比咬基-六鼠。比σ定基）、1 -(4-(3，4-亞曱二氧基苯基甲 基）-六氫批。井基）、1-(3-(二乙胺基藏基）-六氩吼。定基）、 1-(4-[(4-氣苯基）-苯基-甲基]-六氫口比17井基）、2-(1，2,3,4-四 氫-異喳啉基）、1-(4-第三丁酯基-六氫吡畊基）、2-5 (1，2,3,4-四氫_6,7-二甲氧基_異口奎口林基）、4-(2,6-二甲基- 嗎福σ林基）、1 -(4-卞基-六鼠吼。井基）、1 -(4-乙自旨基-六鼠 0比淀基）、1 -六鼠abb变基、1 -味σ坐基及1 -(2-(笨基胺基曱 基）-Ν-吡咯啶基）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，當R1及R2同時結 10 合至相同的氮原子時，R1及R2與和其連接之氮原子可 一起形成選自包括2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基-異喳啉 基）、1-(4-[(4-氯苯基）-苯基-甲基]-六鼠ϋ比σ井基）、1-ΰ比洛 σ定基、1- (3 -基-°比洛咬基）、1 - (3 - (R)-經基-17比洛。定 基）、1-(4-¾基-六氮口比17定基）、1 -(3-(R)-二甲胺基-σ比嘻 15 啶基）、1-(4-第三丁酯基胺基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-第三 丁酉旨基胺基-批u各唆基）、1 -(3-(R)-胺基比σ各唆基）、1_ (3-(S)-胺基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-甲胺基-吡咯啶基）、1-• (3-(S)-乙胺基-吡咯啶基）、1-(4-二甲胺基-咐咯啶基）、1-(3-(N-曱基-N-第三丁酯基胺基）-吡咯啶基）或 二氯苯基）-3-曱基-5-羧基-1，2,4-三唑基）。 較宜當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，R1及 R2與和其連接之氮原子可一起形成選自包括 鼠-6,7-二甲氧基-異 啥。林基）、 1-(4-[(4-氣苯基 ）-苯基-曱基]•六氫批17井基）、1-σΛ^σ定基、1-(3-經基-。比17各咬 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（42 ) 基）、1-(3-(R)-^l基-σ比洛σ定基）、1-(4-¾基-六氮〇比〇定 基）、1 - (3- (R) -二甲胺基-哎洛17定基）、1-(4-第二丁酉旨基胺 基-吼洛唆基）、1-(3 - (R)-第二丁 S旨基胺基比洛咬基）、1_ (3-(R)-胺基-吡咯啶基）、l-(3-(S)-胺基-吼咯啶基）、1-(3-5 (S)-曱胺基比17各咬基）、1-(3-(R)-曱胺基-吼嘻σ定基）、1- (3-(S)-乙胺基-吡咯啶基）、1-(4-二甲胺基-吡咯啶基）、1-(3-(N-曱基-N-第三丁酯基胺基）-吡咯啶基）或1-(2-(3,5-二氯苯基）-3-曱基-5-羧基-1，2,4-三唑基）。 在本發明之一個具體實施例中，η是從0至1之整 10 數，較宜η是0，在本發明之一個具體實施例中，m是 0，在本發明之另一個具體實施例中，m是1。 在本發明之一個具體實施例中，p是從0至2之整 數，較宜p是從0至1之整數，在本發明之一個具體實 施例中，q是〇，在本發明之另一個具體實施例中，q 15 是卜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，R3是選自包括芳基 及arC^烷基；其中芳基或arC^烷基是視需要經一至 三個獨立地選自包括ifi基、羥基、羧基、（^_4烷基、C^ 4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或 20 N(RE)2之取代基取代，較宜R3是芳基；其中芳基是視 需要經一或多個獨立地選自包括_基之取代基取代，更 宜R3是選自包括苯基及4-氟苯基。 在本發明之一個具體實施例中，L1是Cw烷基；其 中Cw烷基是視需要經一至二個獨立地選自包括羥基、 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（43 默、Ci_4烧基、氟化Ci_4烧基或Ci_4烧氧基之取代基取 代，較宜L1是未經取代之Cw烷基，更宜L1是選自包 括-CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH2-，再更宜 L1 是-CH2-或-CH2CH2-。
在本發明之一個具體實施例中，是選自 包括部份不飽和的碳環基、環烷基、芳基、雜環烷基及 雜芳基 10 ◎ 在本發明之一個具體實施例中，^ 是選自 包括環辛基、1-苊基、R-1-苊基、S-1-苊基、環己基、 苯基、1-萘基、2-萘基、1，2,3,4-四氫-萘基、2-噻嗯基、 苯並噻嗯基、4,5,6,7-四氫-苯並噻嗯基、二環[3.1.1]庚 烯-2-基、二環[3.1.1]庚基及（3&8)-2,3,33,4,5,6_六氫-111- 計 15 ◎ 葩-1-基，較宜 是選自包括環辛基、1-苊基 R-1-危基、S-1-葱基、環己基、苯基、1-茶基、2-蒸 基、2-噻嗯基及（3&3)-2,3,33,4,5,6-六氫-111-葩-1-基。 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇 在本發明之另一個具體實施例中，是選 自包括環辛基、1-苊基、R-1-苊基、S-1-苊基、環己 基、苯基、1-萘基及（33-8)-2,3,33,4,5,6-六氫-111-葩-2-基。 在本發明之另一個具體實施例中，是選 -45- ，◎ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（44 ) 自包括環辛基、1-萘基、1-苊基、R-1-苊基、S-1-苊 基、二環[3.1·l]庚烯-2-基及（3aS)-2,3,3a，4,5,6-六氫-lH-葩_2-基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自包括羥 5 基、魏基、鹵基、Cl_4烧基、Cl_4烧氧基、硝基、氰 基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、Cw烷酯基、- SO-N(RE)2、-so2-n(re)2 及-c(o)-n(re)2。 在本發明之另一個具體實施例中，R5是選自包括鹵 基、Cm烷基及三氟甲基，較宜R5是選自包括氯、甲 10 基、正丙基及三氣曱基。 在本發明之另一個具體實施例中，R5是選自包括曱 基、正丙基、氯及三氟曱基，較宜R5是選自包括曱 基、正丙基及三氟曱基，更宜R5是選自包括甲基及正 丙基，在本發明之再另一個具體實施例中，R5是甲 15 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一個具體實施例中，R6是-(L2)(rR7，在 本發明之另一個具體實施例中，R6是-(I^h-R7且L2是 選自包括-Cm 烷基-、-0-、-S' -N(RE)-、-C(0)-0-及-〇-C(0)- 〇 20 在本發明之一個具體實施例中，R7是選自包括環烷 基、芳基、雜芳基及雜環烷基；其中芳基、雜芳基或雜 環烷基是視需要經一至二個獨立地選自包括羥基、羧 基、鹵基、Ci _4烧基、Ci-4烧氧基、硝基、氰基、 N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基或Ci_4烷酯基之取代基 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（45) 取代，較宜R7是選自包括芳基及雜芳基，更宜R7是選 自包括苯基及2-噻嗯基，再更宜R7是2-噻嗯基。 在本發明之一個具體實施例中，式（I)化合物是選自 包括 5 HR)苊-1-基-3-(3-胺基-2_(S)-羥基-丙基)小(4-氟-苯 基）-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 8-(R)危-1-基-3-(3-胺基-2-(11)_經基-丙基)-1-(4-敦-苯 基）-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 8-(R)危-1-基-3_(3-二甲胺基-2-(S)-經基-丙基)-1-(4-10 氟-苯基）-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 基-秦-1-基甲基)-l，3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-4-_ ; 3-(3-二甲胺基-2-(R)-羥基-丙基)_；[_(4_氟·苯基)-8_(8一 甲基-萘-1-基甲基)-l，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸_4·_ ; 15 8-(R)危小基氟-苯基)-3_[2_(r)_經基-3_(3-經基 曱基-六氫°比。定-1-基）-丙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸-心 酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(3-胺基-2-(R)-經基-丙基)-8-環辛基(‘氣-苯. 基）-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 20 3-(3-胺基-2-(R)-羥基-丙基)-1-(4-氟·笨基 (3&3)-(2,3,3&，4,5,6-六氫-111-葩-1-基）-153,8_三氮雜_螺 [4.5]癸-4-酮； 1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-經基-3-(3·羥基·丙基胺基） 丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3,8-三氮雜·螺[45]^J4: •47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（46 酮； 1-(4-氣-苯基)-3-[2-(R)-J^基- 3-(3 -甲基胺基-丙基胺 基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基曱基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-4-酮； 3-[3-(3-二曱胺基-丙基胺基）-2-(R)-羥基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-4-酮； 及其藥學上可接受的鹽類。 10 關於式（E)化合物，在本發明之一個具體實施例 中，Y是選自包括氫、Cm烷基及第三丁酯基，較宜是 Ci-4烧基或第三丁酷基，更宜是乙基，在本發明之另一 個具體實施例中，Y是.
- (L1)m- 15 本發明之其他具體實施例，包括彼等其中取代基選 擇用於一或多個本文定義之變數（也就是R0、R3、η、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 ◎ R4、m、L1、 、p、R5、q、R6 及 Y)是獨 20 立地選自本文定義的全部名單之任何獨立的取代基或任 何附屬取代基。 在本文使用時，除非另外說明，”鹵基”係指氯、 漠、氟及埃。 在本文使用時，名詞”烷基”不論是單獨使用或作為 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（47 ) 取代基之一部份，包括直鏈及支鏈烷基鏈，較宜含一至 八個碳原子，例如烧基包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基等，在 本文使用時，名詞”低碳烷基”係指含一至四個碳原子之 5 直鏈或支鏈烷基鏈，低碳烷基之合適實例包括曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”羥基取代之 烷基”係指經一或多個羥基取代之任何直鏈或支鏈烷基 鍵，例如輕基曱基、1-經基-乙-2-基等，較宜烧基鍵是 10 經一至三個羥基取代，更宜是一個羥基。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”烷氧基”係指 上述直鏈或支鏈烷基之氧醚基，例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”芳基”係指未 15 經取代之碳環芳族基例如苯基、萘基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用時，除非另外說明，名詞” arCM烷基” 係指經芳基例如苯基、萘基等取代之任何低碳烷基（也 就是Cw烷基），arCN4烷基之合適實例包括苄基、2-苯 基乙基（也就是苯基-CH2-CH2-)、3-苯基-正丙基（也就是 20 苯基-CH2-CH2-CH2-)、萘基-甲基等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”醯基”係指經 由去除羥基從有機酸形成的基，合適的實例包括乙醯 基、苯曱醯基等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”環烷基”係指 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（48) 任何安定的三至十四員單環、二環、三環或橋接碳基質 的飽和環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基、金剛烷基、二環[3.1.1]庚基等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”碳環基”係指 5 四至十四員，較宜五至十三員，更宜五至十員單環、二 環或三環碳基質的環結構，同樣地，除非另外說明，名 詞”部份不飽和的碳環基”係指含至少一個不飽和（雙或 參）鍵之任何五至十四，較宜五至十三，更宜五至十員 單環、二環或三環碳基質的環結構，部份不飽和的碳環 10 基之合適實例包括1，2,3,4-四氫萘基、環己烯-1-基、1-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 含至少一個選自包括0、N及S的雜原子之任何五至 七，較宜五至六員單環芳族環結構，視需要含一至三個 獨立地選自包括0、N及S的其他雜原子；或含至少一 個選自包括0、N及S的雜原子之九至十員二環芳族環 結構，視需要含一至四個獨立地選自包括0、N及S的 20 其他雜原子；雜芳基可在環之任何雜原子或碳原子連 接，使得結果是一個安定的結構。 合適的雜芳基實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、 嗟嗯基、崎°坐基、味σ坐基、吼嗤基、異崎嗤基、嗟嗤 基、異噻唑基、三唑基、喧二嗤基、吡啶基、塔畊基、 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（49) 嘧啶基、吡畊基、吡喃基、呋咱基、吲畊基、吲哚基、 異吲哚基、吲σ坐基、苯並吱喃基、苯並嗟嗯基、苯並咪 唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喳畊基、喳啉基、異喳啉 基、異噻唑基、唓啉基、敵畊基、喳唑咁基、喳σ号咁 5 基、萘啶基、喋啶基等，較佳的咱芳基包括噻嗯基、吡 啶基、呋喃基、咪唑基、吡嗤基、吡σ各基、吲哚基及喳 啉基。 熟諳此藝者將了解其中咱芳基含一或多個氮原子， 該雜芳基可視需要存在或在取代基中是四級形式，例如 10 在1-(2-(3,5-二氯苯基）-3-甲基-5-魏基-1，2,4-三σ坐基）中， 下式之取代基
CI
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自包括0、Ν及S的雜原子之任何五至七，較宜五至六 員單環飽和或部份不飽和的環結構，視需要含一至三個 獨立地選自包括0、Ν及S的其他雜原子；或含至少一 20 個選自包括0、Ν及S的雜原子之九至十員飽和、部份 不飽和或部份芳族的二環環系統，視需要含一至四個獨 立地選自包括0、Ν及S的其他雜原子；雜環烷基可在 環之任何雜原子或碳原子連接，使得結果是一個安定的 結構。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 合適的雜環烷基實例包括但不限於吡咯咁基、吡咯 σ定基、二氧戊環基、咪吐σ林基、味嗤σ定基、响嗅σ林基、 吡唑啶基、六氫吡啶基、二啐烧基、嗎福咻基、二噻烧 基、硫嗎福啡基、六氳吡畊基、三噻烷基、吲哚啉基、 5 咣烯基、3,4-亞曱二氧基苯基、2,3-二氫苯並呋喃基、 1，2,3,4-四氫異喳咁基、1，2,3,4-四氫喳咁基、4,5,6,7-四 氫苯並[b]噻嗯基等，較佳的雜環烷基包括吡咯啶基、 六氫吡σ定基、六氫吡畊基、嗎福ϋ林基、1，2,3,4-四氫異 喳咁基、4,5,6,7-四氫苯並[b]噻嗯基、3,4-亞曱二氧基苯 10 基及3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]二畤庚因。 在本文使用時，名詞”1-苊基”係指下式之取代基 15
，在本文使用時，名詞”2-(3,4-亞曱
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氧基苯基）乙基”係指下式之取代基 在本文使用時，名詞，’2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基-異〒H3 ； 喳咁基）”係指下式之取代基， 在本文使用時，名詞”2,3,3&，4,5,6-六氫-111-葩-1-基”係 指下式之取代基
，在本文使用時，名 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（si
詞”環氧乙烷基-甲基”係指式 ~ 之取代 基，在本文使用時，名詞”6,6-二曱基-二環[3.1.1]庚基：
係指式 ， 之取代基，在本文使用時，名
詞”6,6-二曱基-二環[3.1.1]庚-2-烯基”係指式， 之取代基。 10 在本文使用時，符號”*”係指存在一個立體對掌中 心 〇 訂 當一個特定的基是”經取代”(例如烷基、芳基、碳 環基、雜環烧基、雜芳基）時，此基可有一或多個取代 基，較宜有一至五個取代基，更宜有一至三個取代基， 15 最宜有一至二個取代基，獨立地選自取代基之名單。 關於取代基，名詞”獨立地”係指當可能有超過一個 以上的取代基時，此取代基可以彼此相同或不同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用的標準命名下，首先描述指定側鏈之末 端部份，隨後是朝向連接點之相鄰官能基，據此，例 20 如”苯基CrC6烷基胺基羰基CrQ烷基”取代基係指下 式之基 Η -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（52 ) 在說明書特別是圖示及實例中使用的縮寫如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
AcCN =乙月膏 BINAP =2,2’-雙（二苯膦基)-1，Γ_聯萘基 Boc =第三丁酯基 CBz =苄酯基(c6h5-ch2-o-c(〇)-) DAMGO =Tyr-D-Ala-Gly-N-曱基-Phe-Gly-醇 DCC =N，N-二環己基碳化二亞胺 DCE =二氯乙烧 DCM =二氣甲烷 DIPEA 或 DIEA =二異丙基乙基胺 DMF =N，N-二曱基甲醯胺 DME =1，2-二甲氧基乙烧 DMSO =二甲亞石風 DPDPE =Tyr_D-Pen-Gly-p-氯 _Phe-D-Pen [二 硫橋:2-5] EDC1 =1 - (3 -二曱胺基丙基）-3 -乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽 EDTA =乙二胺四醋酸 EGTA =乙二醇雙（2-胺基乙基）-N，N，N’，N，-四醋酸 EtOAc =醋酸乙酯 Fmoc =9-苟基甲酯基 HBTU =〇-(1Η-苯並三唑-1-基）-N，N，N，，N’-四曱基錁六氟填酸鹽 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（53) Hex =己烧 HPLC =高壓液相層析法 KO-t-Bu =第三丁醇鉀 LiHMDS =雙（三舒碎烧基）氨化鋰 MCPBA =間-氯過氧苯舒酸 MeCN =乙月膏 Ms =曱^黃酿基 =微波 NaHMDS =雙（三曱矽烷基）氨化鈉 NatBuO 或 tBuONa =第二丁 Sf*納 NMP =N-甲基各唆酮 Pd2(dba)3 =參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) Pd(OAc)2 =醋酸鈀（0) Pd(PPh3)4 =肆（三苯基膦）鈀（0) PdCl2(PPh3)2 或 ==二（氯）二（三苯基膦）鈀（〇) Pd(PPh3)2Cl2 P(tBu)3 =三第三丁基膦 PEI =聚乙基亞胺‘ TEA 或 Et3N =三乙胺 TFA =三氟酷酸 THF =四氫吱喃 TLC =薄層層析 TNE Buffer =50 毫莫耳濃度 Tris-HCl，pH 7.4+5 毫莫耳濃度EDTA+150毫莫耳濃度 -55- i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 λ7 Β7 五、發明說明（54 )
NaCl
Tris HC1 =參[羥基甲基]胺基甲基鹽酸鹽
Ts =對-甲苯磺醯基 U69593 =(+)-(5 α，7 a，8 /3 )-N-甲基-N-7-(l-吡 咯啶基）-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙 醯胺 在本文使用時，除非另外說明，名詞”飲食障礙”係 指與飲食相關的任何障礙，合適的實例包括但不限於厭 食症、貪食症、狂食症、食物渴望等。 在本文使用時，除非另外說明，名詞”腎上腺障礙” 5 係指經由腎上腺仲介的障礙，合適的實例包括但不限於 Cushing氏徵候群、Addison氏症等。 在本文使用時，名詞”受治療者”係指動物，較宜是 哺乳動物，最宜是人類，其是被治療、觀察或實驗者。 在本文使用時，名詞”有效醫療量”係指活性化合物 10 或藥劑之量，其在組織系統、動物或人類中顯示研究 員、獸醫、醫生或其他臨床者尋求的生物或醫學回應， 其包括減輕被治療的疾病或障礙之徵狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本文使用時，名詞”組成物”係包括含特定量的特 定成份之產物，以及直接或間接從特定量的特定成份之 15 組合產生的任何產物。 在醫學中使用時，本發明化合物之鹽類係指無毒” 藥學上可接受的鹽類”，但是其他鹽類可用於製備根據 本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類，本發明化合 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物之合適的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽，其製備 可經由混合化合物之溶液與藥學上可接受的酸之溶液， 例如氫氯酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、破ίό酸、醋酸、 苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸，另外，當本發 5 明化合物帶有酸性部份時，其合適的藥學上可接受的鹽 類可包括驗金屬鹽類例如納或鉀鹽；驗土金屬鹽類例如 鈣或鎂鹽；及與合適的有機配體形成的鹽類例如四級銨 鹽，據此，代表性的藥學上可接受的鹽類包括下列： 醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氩鹽、硫酸氫 10 鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦酸 鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氩氯 化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依士多鹽（estolate)、依 士鹽（esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷 胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴 15 胺、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫逐酸 鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸 鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、納普酸鹽（napsylate)、頌酸 鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、巴莫酸鹽（雙羥 20 萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半 乳糖二酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式醋酸 鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三 乙基碘化物及戊酸鹽。 本發明之式（I)化合物可根據在本文中更詳細敘述之 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I 296627 A7 B7 五、發明說明（56 方法製備，更確定地說，式（I)化合物可根據圖示1之說 明經由式（Ml)或（M2)之中間物製備。 10 15
R0
(M1) Η 裝
R0
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖不 更確定地說，適當經取代之式（II)化合物，一種已 知的化合物或經由已知方法製備的化合物，反應後得到 式（Ml)中間物，其隨後反應而得到對應的式（I)化合物。 20 或者是，式（II)化合物反應後得到對應的式（M2)中 間物，其隨後反應而得到對應的式（I)化合物。 從事此藝者將了解在上述方法中，更確定地說，在 式（II)化合物反應而形成式（Ml)化合物時，在1，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮核心的8位置之N原子較宜經由已知 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 方法用已知的保護基保護，例如BOC、Fmoc、CBz、 苯甲醯基、二苯甲基等，從事此藝者還可了解當在式 (Ml)化合物之製備時使用保護基，在式（Ml)化合物反應 前經由已知方法將保護基去除而得到式（I)化合物。 從事此藝者將了解在下文圖示2至7敘述之方法將 RG或分子之”頂端”取代基部份摻混至核心結構，而圖示 P , / ：(r5)p•卜οΛ 8至14將
或分子之”底端”取代基部份 摻混至核心結構，從事此藝者還可了解頂端及底端取代 10 基部份可在任何順序下摻混至式（I)化合物而得到所要的 產物。 其中 R0 是-CRaRb-CH(OH)-CRcRd-X 且 X 是 nWr2 之式（Ml)化合物可根據W無事2敘述之方法從適當經取 代之式（II)化合物製備。
20
7 〇 rc + q-c-^XrD rb
PG1 (V)
Ra (ιν)
-59-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 at _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇
圖示2 據此，適當經取代之式（II)化合物是經由已知方法 用合適的保護基PG1例如第三丁酯基(BOC)、CBz、 10 Fmoc、二苯甲基、三苯基甲基、4-曱氧基苄基、苯甲醯 基等保護，得到對應的式（ΙΠ)化合物。 式（III)化合物與適當經取代之式(iv)化合物其中Q 是合適的釋離基例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸 酯等，一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合 15 物，在鹼例如 NaH、KO-t-Bu、K2C03、NaHMDS、 LiHMDS等存在下，在例如NMP、DMF、THF等有機 溶劑中反應，得到對應的式（V)化合物。 式（V)化合物與適當經取代之式（VI)胺，一種已知的 化合物或經由已知方法製備的化合物，在例如乙醇、乙 20 腈、甲醇、異丙醇等有機溶劑中反應，得到對應的式 (VII)化合物。 式（VII)化合物經由已知方法去除保護，得到對應的 式（Mia)化合物。 從事此藝者將了解在上述圖示2製備式⑴及（Ml a) -60-
訂 線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（59 ) 化合物之方法中（也就是用適當經取代之式（VI)化合物打 開環氧乙烷基之反應），羥基之立體組態是由式（IV)化合 物之立體組態決定，根據化學命名規則稱為（R或S)之 立體中心，據此，例如在上述圖示2揭示之方法中， 5 R1、R2、RA、RB、RC&RD 各是氫，式（IV)化合物是 2- (R)-氯曱基-環氧乙烷，則式（Μ 1 a)化合物將在（R)位置有 經基。 OH Ra
-^-(CRcRd)2.3—C-C-X 10 式（Mia)化合物其中RG是 1 & > 可 .訂· 根據上述圖示2揭示之方法類似地製備，用經適當取代 之式（VIII)化合物
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Q是前述定義之合適釋離基，一種已知的化合物 或經由已知方法製備的化合物，取代化合物（IV)。 20 其中X是-0-R1之式（Ml)化合物可根據圖示3揭示 之方法從經適當取代之式（V)化合物製備。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（60) 10
(M1b)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖示3 15 據此，經適當取代之式（V)化合物與經適當取代之 式（IX)化合物，一種已知的化合物或經由已知方法製備 的化合物，.在鹼例如NaH、KH、三甲矽烷基氨化鈉、 TEA、DIPEA ·寺存在下，其中驗的存在量是等於或大於 約1克分子當量，在例如THF、NMP、DME等有機溶 20 劑中反應，得到對應的式（X)化合物。 式（X)化合物經由已知方法去除保護，得到對應的 式（Mlb)化合物。 其中X是選自包括-S-R1、-SO-R1或-SCVR1之式 (Ml)化合物可根據圖示4揭示之方法從經適當取代之式 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（61) (V)化合物製備
S
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 15 20
圖示4 據此，經適當取代之式（V)化合物與經適當取代之 -63- 訂 線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（62 ) 式（XI)化合物，一種已知的化合物或經由已知方法製備 的化合物，在鹼例如TEA、DIPEA等存在下，在例如 乙醇、甲醇、NMP等或其混合物之質子溶劑中，較宜 在約室溫至約l〇〇°C之溫度範圍，更宜在約50至約100 5 它之溫度範圍反應，得到對應的式（XII)化合物。 式（XII)化合物經由已知方法去除保護，得到對應的 式（Mlc)化合物，其中X是-S-R1。 或者是，根據已知方法用氧化劑例如過氧化氫、 mCPBA等將式（XII)化合物氧化，得到對應的式（XIII)化 10 合物。 式（XIII)化合物經由已知方法去除保護，得到對應 的式（Mid)化合物，其中X是-SO-R1或-S02-R1。 從事此藝者將了解在上述圖示4揭示之方法中，在 1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮的8-位置之N原子上的PG1 15 保護基不是強制性（但是可能較宜），因為反應將產生所 要的化合物，即使在沒有保護N原子之情形下。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從事此藝者將了解其中X選自-S-(烷基hNRiR2、-S〇-(烷基fNRiR2或-S02-(烷基hNRiR2之式（Ml)化合物 可根據上述圖示4揭示之方法類似地製備，用經適當取 20 代之式（XIV)化合物 HS-(烷基 hNRiR2 (XIV) 一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物，取代 化合物（XI)。 其中X是-NRi-CCCO-R2之式（Ml)化合物可根據圖示 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7五、發明說明（63 ) 5揭示之方法製備。
~(^)n H (M1e) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖示5 15 據此，經適當取代之式(VII)化合物，其中R1是 氫，與經適當取代之式（XV)化合物，其中Z是Cl、Βι* 或0H，一種已知的化舍物或經由已知方法製備的化合 物，在鹼例如TEA、DIPEA、吼啶等存在下，其中鹼的 存在量是等於或大於約1克分子當量，在例如THF、 20 DMF、NMP、DCM等有機溶劑中，較宜在室溫下反 應，得到對應的式（XVI)化合物，其中式（XV)化合物Z 是OH，式（VII)化合物與式（XV)化合物在偶合劑例如 HBTU、DCC等存在下反應。 式（XVI)化合物經由已知方法去除保護，得到對應 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1296627 五、發明說明（64 ) 的式（Mle)化合物。 其中X是-CCCO-NR^NR2之式（Ml)化合物可根據圖 示6揭示之方法製備。
r3/N
PG1 (V)
r3/N
10 15
PG1 (xv")
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 據此，經適當取代之式（V)化合物與氰化鉀在輔助 溶劑例如曱醇-水等中，較宜在室溫下反應，得到對應 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1296627 B7 _—__ 五、發明說明（65 ) 的式（XVII)化合物。 式（XVII)化合物與鹼例如KOH、NaOH等或與酸例 WH2S04、HC1等或NaBH4，在A1C13存在下反應，得 到對應的式（XVIII)化合物。 5 式（XVIII)化合物與經適當取代之式（VI)化合物，一 種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物，在偶合 劑例如DCC、EDC1等存在下，在例如CH2C12、THF、 DME等有機溶劑中反應，得到對應的式(XIX)化合物。 式（XIX)化合物經由已知方法去除保護，得到對應 10 的式（Mlf)化合物。 或者是，式（XVII)化合物與經適當取代之醇，一種 式ΚΛΟΗ之化合物，一種已知的化合物或經由已知方 法製備的化合物，在酸例如醋酸、H2S〇4、HC1等存在 下，得到對應的式（Ml)化合物其中X是CCCONHR1，從 15 事此藝者將了解其中X是CKCONCR1)2之式（Ml)化合物 可類似地製備，經由使式（XVII)化合物與式RL〇H之經 適當取代之醇在酸例如H2S〇4、HC1等存在下反應，其 中式ρΛοη之醇式存在過量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ra oh rc —I—C———NR1R2 其中R0是 > rd 之式（Mia)化合物， 可另外根據圖示7揭示之方法製備。 -67- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [296627 五、發明說明（66
圖示7 據此，經適當取代之式（ΠΙ)化合物與經適當取代之 式(XX)化合物，其中Q是合適的釋離基例如C1、Br、 15 I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等，且其中PG2是合適的保 護基例如辛基、酿基等，一種已知的化合物或經由已知 方法製備的化合物，在鹼例如NaH、KO-t-Bu、 K2C03、NaHMDS、LiHMDS等存在下，在例如麵卩、 DMF、THF等有機溶劑中反應，得到對應的式（XXI)化 20 合物。 式（XXI)化合物經由已知方法去除保護，得到對應 的式（Mia)化合物，從事此藝者將了解在式（XXI)上的保 護基PG1及PG2可經由已知方法同時或在任何順序下依 序去除。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
[296627 A7 B7 五、發明說明（67 從事此藝者將了解，其中R°是選自包括 -^―(CRaRb)2.3- 〇H Rc - NR1R2 R° 及
Ra OH -NR1R2 -卜?_L_(crcrD)23- _ 之式（Ml)化合物，可根據上述圖示7揭示之方法類似地 製備，經由選擇及分別用經適當取代之式（XXII)化合物 10 Q—(CRaRb): 2-3- OPG2 Rc -NR1R2
Rd (XXII) 訂 或式（XXIII)化合物 15
Ra OPG2 Q—c—(CRcRd)2_3—NR1R2
Rb (XXIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取代式（XX)化合物。 從事此藝者將了解，上述圖示2至7揭示之方法可 類似地應用於製備式（I)化合物，用經適當取代之式（M2) 20 化合物取代式（II)化合物。 其中m是從0至1的整數之式（M2)化合物，條件 ◎ 是當 是芳基或雜芳基，則m是1，可根據圖 示8揭示之方法製備。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（68 )
(XXIV) (»)
10 15 圖示8 據此，經適當取代之式（II)化合物，一種已知的化 合物或經由已知方法製備的化合物，與經適當取代之式 (XXIV)化合物，一種已知的化合物或經由已知方法製備 的化合物，在鹼例如TEA、DIPEA、吡啶、Na2C〇3、 K2C〇3專存在下，其中驗的存在量是等於或大於約1克 分子當量，在例如DMF、DMSO、NMP等有機溶劑中 反應，得到對應的式（M2)化合物。 其中m是0且Θ是芳基或雜芳基之式(M2) 化合物可根據圖示9揭示之方法製備。 1 訂 線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（69 據此，經適當取代之式（II)化合物，一種已知的化 合物或經由已知方法製備的化合物，與經適當取代之式 (XXV)化合物，其中Q是合適的釋離基例如Cl、Br、 I、三氟甲基磺酸酯等，一種已知的化合物或經由已知 方法製備的化合物，在觸媒例如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3 等存在下，在膦配體例如BINAP、P(tBu)3等存在下， 在鹼例如Na2C03、tBuONa等存在下，在例如曱苯、二 崎烷等有機溶劑中反應，較宜在約30至約120°C之升 溫範圍内進行，得到對應的式（M2a)化合物。 10 裝 式（M2)化合物可另外根據圖示10揭示之方法製 備。.. 15
Η
計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(II) (R6)q—Β(〇Η)2 (XXVIII)
圖示ιυ 據此，經適當取代之式（II)化合物，一種已知的化 合物或經由已知方法製備的化合物，與經適當取代之式 -71· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 15 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（7〇 (XXVI)化合物，一種已知的化合物或經由已知方法製備 的化合物，在鹼例如TEA、DIPEA、吡啶、Na2C03、 K2C〇3等存在下，其中鹼的存在量是等於或大於約1克 分子當量，在例如DMF、DMSO、NMP等有機溶劑中 反應，得到對應的式（XXVII)化合物。 式（XXVII)化合物與經適當取代之式（XXVIII)化合 物，一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物， 在觸媒例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在鹼例 如Na2C03、Κ3Ρ04等存在下，在例如甲苯、DME、 DMF等或其混合物例如甲苯/乙醇等非質子溶劑或其混 合物中反應，得到對應的式（M2)化合物。 從事此藝者將了解用於式（XXVI)化合物時，Br可 另外用I或三氟曱基磺酸酯代替。 其中m是1，。是匚“烷基或C3-6烯基，R0是 (L2)〇-R7且R7是芳基或雜芳基之式（M2)化合物可根據圖 示11揭示之方法製備。 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
01)
(XXIX)
(M2a) R/ 圖示11 據此，經適當取代之式（II)化合物，一種已知的化 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 [296627 五、發明說明（71 合物或經由已知方法製備的化合物，與經適當取代之 醛，一種式（XXIX)其中D是Cw烷基或C2_5烯基，一 種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物，在還原 劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等存在下， 在酸例如醋酸等存在下，在例如DCE、THF、乙腈等有 機溶劑中反應，得到對應的式（M2a)化合物。 式（XXIX)化合物可根據圖示12揭示之方法製備。 10
(XXX) —B(〇H)2 (XXXI) 15 b(〇h)2
I D
(XXIX) 訂 線 + R，一Br (XXXIII) (r5)c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (XXXII) 圖示12 據此，經適當取代之式（XXX)化合物，其中D是 烷基或C2_5.烯基，一種已知的化合物或經由已知方 法製備的化合物，與經適當取代之硼酸，式（XXXI)化合 物，一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物， -73. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 10 15 五、發明說明（72 在觸媒例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在鹼例 如Na2C03、Κ3Ρ04等存在下，在鹼例如Na2C03、 NaHC〇3、Κ3Ρ04等存在下，在例如甲苯、曱苯/乙醇、 DME、DMF、苯等非質子溶劑或其混合物中反應，得 到對應的式（XXIX)化合物。 或者是，經適當取代之式（XXXII)化合物，其中D 是Cw烧基或C2-5稀基，一種已知的化合物或經由已知 方法製備的化合物，與經適當取代之式（XXXIII)化合 物，一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物， 在觸媒例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等存在下，在鹼例 如水性NaHC03、Na2C03、Κ3Ρ04等存在下，在例如 DME、DMF、曱苯、苯等有機溶劑中反應，得到對應 的式（XXIX)化合物。 從事此藝者將了解用於式（XXXI)化合物及/或式 (XXXIII)化合物時，Br可另外用I或三氟曱基磺酸酯代 替。 其中q是1，R6是(I^h-R7且L2是-0-之式（M2)化合 物可根據圖示13揭示之方法製備。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 HO- I R7—OH (XXXV) D 1 or i T R7—B(0H)2 (XXXVI) (XXXIV) (XXXVII) 74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 at B7 五、發明說明（73 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖示13 據此，經適當取代之式（XXXIV)化合物，其中D是 Cw烷基或C2_5烯基，一種已知的化合物或經由已知方 10 法製備的化合物，與式（XXXV)化合物經適當取代之 醇，一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物， 在活化劑例如三丁基鱗、二苯基麟、二乙基-2-ϋ比唆基 膦等存在下，在例如苯、THF、DCM等無水有機溶劑 中（經由Mitsunobu反應）反應，在脫水劑例如1，1’-(偶氮 15 二羰基）六氫吡啶、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二 異丙s旨存在下進行，得到對應的式（χχχνπ)化合物。 或者是，式（XXXVII)化合物可經由式（XXXIV)化合 物與式（XXXV)化合物在鹼例WK2C〇3、碳酸鈉、碳酸 氫鈉等存在下，在例如（CH3)2NCOCH3、DMF、DMSO 20 等二極性非質子溶劑中反應而製備，其中在式（XXXV) 化合物之羥基(OH)經氟、溴或三氟曱基磺酸酯取代。 或者是，式（XXXIV)化合物與式（XXXVI)化合物經 適當取代之硼酸，一種已知的化合物或經由已知方法製 備的化合物，在觸媒例如醋酸銅（II)等存在下，在鹼例 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（74 ) 如丁EA、吡啶等存在下，在分子篩存在下，較宜是4A 分子篩，在例如DCM、DCE等有機溶劑中反應，較宜 在環境溫度下進行，得到對應的式（XXXVII)化合物。 式（XXXVII)化合物與經適當取代之式（η)化合物， 5 —種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物，在還 原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等存在 下，在例如DCE、THF、乙腈等有機溶劑中反應，得到 對應的式（M2b)化合物。 從事此藝者將了解其中L2是-S-之式（M2)化合物可 10 根據上述方法類似地製備，適當選擇並用C1或Br取代 經適當取代之起始物質（例如取代在式（XXXIV)化合物上 的ΟΗ基）及根據已知方法用適當取代之式r7_sh化人 物取代式（XXXV)化合物，較宜在銅觸媒存在下進行 隨後可根據已知方法用合適的氧化劑例如過氧化氣 15 mCPBA等將硫基進一步氧化，得到其中l2是選自、s〇 或-so2-之對應的化合物。 其中R6是-L2-R7且L2是Cw烯基之式（M2)化合物 可根據圖示14揭示之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [296627 五、發明說明（75
圖示14 據此，經適當取代之式（xxxviii)化合物，一種已 知的化合物或經由已知方法製備的化合物，與式 ίο (xxvm)化合物經適當取代之硼酸，一種已知的化合物 或經由已知方法製備的化合物，在觸媒例如 Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等存在下，在鹼例如 NaHC03、K2C03、Na2C〇3等存在下反應，得到對應的 式(XXXIX)化合物。 15 式（XXXIX)化合物與已知的化合物甲磺酿氯，在有 機鹼例如TEA、DIPEA、N-甲基嗎福啉等存在下，在例 如DCM、THF、乙腈、CHC13等非質子溶劑中反應，得 到對應的式(XXXX)化合物，其中Ms是曱績驢基。 式（XXXX)化合物與經適當取代之式（11)化合物，一 20種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物，在還原 劑例如三乙酸氧基彌氫化鈉、氰基测氫化鈉等存在下， 在例如DCM、DCE、THF、曱醇、乙腈等有機溶劑中反 應，得到對應的式（M2c)化合物。 從事此藝者將了解上述圖示8至14揭示之方法可 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1296627 B7 五、發明說明（76) 以類似地應用於製備式⑴化合物，用經適當取代之式 (Ml)化合物取代式（II)化合物。 當根據本發明之化合物含至少一個對掌中心時，其 可據此存在為對掌異構物，當化合物有二或多個對掌中 5 心時，其可另外存在為非對掌異構物，當然全部此異構 物及其混合物都包括在本發明之範圍内，另外，化合物 之部份結晶形式可存在為多晶型物且其也包括在本發明 之範圍内，此外，部份化合物可與水或常見的有機溶劑 形成溶劑化物（例如水合物），這些溶劑化物也包括在本 10 發明之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當用於製備根據本發明化合物之方法產生立體異構 物之混合物時，這些異構物可經由傳統技藝例如製備性 層析法分離，化合物可製備成外消旋異構物形式，或個 別的對掌異構物可經由對掌專一性合成法或經由解離製 15 備，化合物可經由標準技藝例如解離成其成份對掌異構 物，例如與光學活性酸例如（-)-二-對-甲苯醯基-D-酒石 酸及/或（+)-二-對-甲苯醯基-D-酒石酸之鹽形成而形成非 對掌異構性對，隨後經由逐步結晶並再生自由態鹼，化 合物也可經由形成非對掌異構性酯類或醯胺類，隨後經 20 由層析分離及去除對掌性輔劑，或者是，使用對掌性 HPLC管柱解離化合物。 在用於製備根據本發明化合物之任何方法過程中， 可能需要及/或必要去保護在任何相關分子上的敏性或 反應性基，此可經由傳統保護基達成，例如揭示在 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1296627 B7 五、發明說明（77 )
Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie，Plenum Press，1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，1991，保護基可在方便的後續階段中使用此項 5 技藝中已知的方法去除。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，通 常，此前驅藥是化合物之官能基衍生物，其容易在活體 内轉化成所要的化合物，據此，在本發明之治療方法 中，名詞”用藥”將包括用特定揭示之化合物或用不是特 10 定揭示之化合物但是其用藥至病人後在活體内可轉化成 特定揭示之化合物治療揭示的不同病症，供選擇及製備 合適的前驅藥衍生物之慣用方法是揭示在例如Design of Prodrugs, ed· Η· Bundgaard，Elsevier，1985。 根據本文揭示之步驟製備的本發明代表性化合物列 15 在表1-8，在下表中，欄位標題*是定義在表中結構 用符號標記的鍵之立體化學組態，除了，，R”及” S，，標 記外，外消旋性混合物將用名詞”Rac”表示，對於. 、（R6)q取代基，其立體組態是外消旋性，除非 20用’’R”或’’S”標記，在欄位標題(L1：^中，，，缺，，係指m為 0 〇 -79- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）
計 線
I I
I 1296627 A7 B7 五、發明說明（78 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 R3〆 R2 /NH 厂\ OH .汐。： ^(R6)q ID # 氺 R2 R3 (L1). fj(R5)p ^(R6)q ； 1 S 2-(4-嗎福°林 基）乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 2 R 3,4-二甲氧基 苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 參 3 R 3,5-二（三氟 甲基）苄基 4-鼠苯基 ch2 環辛基 4 R 2-(4-咪唑基） 乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 5 R 4-溴午基 4-氟苯基 ch2 環辛基 6 R 3,4-二曱氧基 苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 7 S 2,4-二氣+基 4-氟苯基 ch2 環辛基 8 S 2,4-二甲氧基 苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 -80- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 五、發明說明（79 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 S 4 -聯苯基 4-氟苯基 ch2 環辛基 10 S 2-乙氧基苄 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 11 S 2-苯基乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 12 S 2,5-二氟苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 13 S 2-(5-溴吡啶 基） 4-氟苯基 ch2 環辛基 14 S 2-甲氧基苄 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 15 S 4-溴苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 16 S 3,5-二（三氟 甲基）苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 17 S 1-金剛烷基 甲基 4-氟苯基 ch2 環辛基 18 S 3-甲基苄基 ‘氟苯基 ch2 環辛基 19 S 2-(2,5-二甲 氧基-2,5-二 氫呋喃基）曱 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 20 S 3-溴苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 21 S 3-氯午基 4-氟苯基 ch2 環辛基 22 S 3,4-二甲氧基 午基 4-氟苯基 ch2 環辛基 23 S 4-硝基午基 4-氟苯基 ch2 環辛基 -81- 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 五、發明說明（80 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 S 4-吡啶基 4-氟苯基 ch2 環辛基 25 S 3,5-二甲氧基 下暴 4-氟苯基 ch2 環辛基 26 S 2-(2-噻嗯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 27 S 2-曱基苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 28 S 2-(4-咪唑基） 乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 29 S 4-三氟曱基 苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 30 S 2-(4-溴苯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 31 S 2,4-二氯苄基 4-氣苯基 ch2 環辛基 32 S 3-吡啶基甲 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 33 S 3-三氟甲基 苄基 4-氣苯基 ch2 環辛基 34 S 2-(4-曱氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 35 S 3-甲.氧基苄 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 36 S 4-吼σ定基 4-氟苯基 ch2 環辛基 -82- .訂· •線·
I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（81) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 38 S 2-(3,4-二曱 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 39 S 2-吡.淀基曱 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 40 S 1 -奈基 4-氟苯基 ch2 環辛基 41 S 4-曱基苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 42 S 2-(3,5-二甲 基°比唆基） 4-氣苯基 ch2 環辛基 43 S 3,4,5-三曱氧 基辛基 4-氟苯基 ch2 環辛基 44 S 2-溴苄基 4-氟苯基 ch2 環辛基 45 S 2,3-二甲氧基 下1 4-氟苯基 ch2 環辛基 46 S 3,4-二氯苄基 4-氣苯基 ch2 環辛基 47 R 2-(4-嗎福咐 基）乙基 4-氟苯基 缺 1 基 48 S 2-(3,4-二曱 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 缺 1 -危基 49 S 2-(3,4-二甲 氧基笨基）乙 基 4-氟苯基 缺 4-正丙基環己 基 -83- i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（82 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 S 2-(4-嗎福u林 基）乙基 4-氟苯基 ch2ch2 苯基 51 S 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 CH2CH2 苯基 52 Ra C 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 苯基 缺 1 基 53 R 2-(4 -嗎福17林 基）乙基 苯基 缺 1 _危基 251 S 2-(4-嗎福啡 基）乙基 4-氟苯基 ch2 1 -茶基 253 S 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氣苯基 ch2 1-萘基 254 S 2-(3,4-亞甲 二氧基苯基） 乙基 4-氧苯基 ch2 1-萘基 255 S 2-(2-石肖基- 4,5-二甲氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 ch2 1 -茶基 259 S 2-(4-嗎福ΰ林 基）乙基 4-氣苯基 ch2 2-萘基 -84-
•I i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 五、發明說明（83 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261 S 2-(3,4-二曱 氧基苯基）乙 基 4-氣苯基 ch2 2-蒸基 262 S 2-(3,4-亞曱 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 2-萘基 265 S 2-(4-嗎福^林 基）乙基 4-氟苯基 ch2 4-氣苯基 267 R 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 ch2 2-茶基 268 R 2-(3,4-亞甲 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 4-氯苯基 269 R 2-(2-硝基-4,5-二甲氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 ch2 2-萘基 271 R 2-(3,4-亞曱 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 缺 1-苊基 276 S 2-(2-硝基_ 4,5-二曱氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 缺 1 _荒基 -85- 裝丨 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 279 S 1-(第三丁酯 基）-2-苯基乙 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 281 S 2-乙乳基苯 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 282 S 4-((1-苯基-吡唑-2-基）胺 基磺酸基）苯 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 285 S 4-¾己基本 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 292 S 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 ch2 5 -苯基-2 -嗟嗯 基 293 S 2-(4-嗎福琳 基）乙基 4-氟苯基 ch2 5-苯基-2-噻嗯 基 298 R 2-(4-嗎福ϋ林 基）乙基 4-氟苯基 缺 1 -危基 300 R 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 缺 1-危基 307 S 3,4-二甲氧基 下暴 4-氣苯基 缺 1 _危基 308 S 4-硝基苄基 4-氟苯基 缺 1 _ 基 -86- •I i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85 ) 309 S 2-(1，2,3,4-四 氫異喳啉基） 4-氟苯基 缺 1 -厄基 310 S 4 -聯苯基 4-敦苯基 缺 1 -危基 311 S 2-呋喃基甲 基 4-氟苯基 缺 1 -危基 312 S 3-碘苄基 4-氟苯基 缺 1 -危基 314 S 3,4-二氟辛基 4-氟苯基 缺 1 _ 基 315 S 3-溴苄基 4-氟苯基 缺 1 -危基 316 S 4-氯苄基 4-氣苯基 缺 1 -危基 317 S 4-甲氧基苄 基 4-氟苯基 缺 1 - 基 318 S 2-甲氧基苄 基 4-氟苯基 缺 1 -危基 319 S 3,5-二（二鼠 甲基）苄基 4-鼠苯基 缺 1 -危基 320 S 3,4,5-三甲氧 基午基 4-氟苯基 缺 1 _危基 321 S 3-氟午基 4-氟苯基 缺 1 -危基 322 S 3-甲氧基苄 基 4-氟苯基 缺 1 -荒基 323 S 2-(4-甲氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 缺 1 -荒基 324 S 3,5-二甲氧基 苄基 4-氣苯基 缺 1 _危基 -87- 裝， .訂· •線·
I I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627
B 五、發明說明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 325 S 4-曱基苄基 4-氟苯基 缺 1 -荒基 326 S 3_(苯基)_正 丙基 4-氟苯基 缺 1 _危基 327 S 4-吡啶基 4-氟苯基 缺 1 _危基 328 S 4-三氟曱氧 基苄基 4-氟苯基 缺 1鳴危基 329 S 2-(苯氧基）乙 基 4-氟苯基 缺 1 -冠基 330 S 2-甲基苄基 4-氟苯基 缺 1 -危基 331 S 2,3-二曱氧基 苄基 4-氟苯基 缺 1-苊基 338 S 3-二（正丁基） 胺基正丙基 4-氟苯基 缺 1 -荒基 341 S 2-苯基乙基 4-氣苯基 缺 1 -荒基 342 S 2,5-二氟苄基 4-氟苯基 缺 1 _ 基 343 S 3,4-二氯苄基 4-氟苯基 缺 1 _荒基 344 S 3-三氟曱基 苄基 4-氟苯基 缺 1 -危基 345 S 节基 4-氟苯基 缺 1 -危基 346 S 2- H午基 4-氟苯基 缺 1 _危基 347 S 4-三氟甲基 苄基 4-敗苯基 缺 1-苊基 348 S 4-甲酯基苄 基 4-氟苯基 缺 1-苊基 -88- •裝丨 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（87 ) 349 S 2,4-二甲氧基 辛基 4-氟苯基 缺 1 -危基 350 S 3-氯苄基 4-默苯基 缺 1 -危基 351 S 3-乙氧基辛 基 4-氟苯基 缺 1 基 352 S 4-溴苄基 4-氟苯基 缺 1 _危基 353 S 3-曱基苄基 4-氟苯基 缺 1 _ 基 354 S 4-氟辛基 4-氟苯基 缺 1 _荒基 355 S 2-溴苄基 4-氟苯基 缺 1 _危基 356 S 2-(3,4-亞曱 二氧基苯基） 乙基 4-氣苯基 缺 1 _危基 358 S 2,4-二氟苄基 4-氟苯基 缺 1 _ 基 365 S 2-(4-溴苯基） 乙基 4-氟苯基 缺 1 -危基 366 S 3-吡啶基甲 基 4-氟苯基 缺 1 -危基 367 S 2,4,6-三甲氧 基苄基 4-氟苯基 缺 1 -危基 368 S 2,4-二氯苄基 4-氣苯基 缺 1 -危基 370 S 3-硝基苄基 4-氟苯基 缺 1-苊基 371 S 1-萘基甲基 4-氟苯基 缺 1-苊基 372 S 2-(2-噻嗯基） 乙基 4-氣苯基 缺 1 _荒基 -89- •裝， 訂. •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（88 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 373 S 2-三氟甲基 卞基 4-氟苯基 缺 1 _危基 385 R 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基茶基） 386 S 2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 387 R 2-(4-嗎福咐 基）乙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基蓁基） 374 S H； H； vm '4-氟苯基 缺 1 -危基 375 S 2-(4,6-二曱 基;Kt啶基 4-氟苯基 缺 1 -危基 376 S 4-吡啶基甲 基 4-鼠苯基 缺 1 -危基 378 R 2-吡啶基甲 基 4-氟苯基 缺 1 -危基 379 R 4-吡啶基 4-氟苯基 缺 1 -危基 380 R 3-(6-甲氧基 口比咬基） 4-氟苯基 缺 1 _危基 381 R 3 -。比17定基 4-氟苯基 缺 1 _荒基 383 R 2-(5-甲基吡 啶基） 4-氟苯基 缺 1-苊基 -90- •訂· •線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（89 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 390 R 2-(3,4-亞甲 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 392 R 4-甲氧基苄 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 393 R 4-吡啶基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 396 S 2-(4-嗎福17林 基）乙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 398 S 4-甲氧基苄 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 418 S 2-(3,4-亞甲 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 419 S 2-。比咬基 4-氟苯基 缺 1 -危基 420 R Η 4-氟苯基 缺 R-1 "*危基 421 R 2-吡啶基 4-复苯基 缺 R-1-苊基 422 S Η 4-氟苯基 ch2 1 -(8-甲基茶基） 424 S Η 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 425 R 甲基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 426 R Η 4-氟苯基 缺 S-1 -厄基 427 R 曱基 4-氟苯基 缺 S-1 -危基 430 S Η 4-氟苯基 缺 S-1 -危基 431 S 甲基 4-氣苯基 缺 S-1 -危基 437 S 甲基 4-氟苯基 缺 R-1 -厄基 -91- .計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合泎fi印製 1296627 at B7 五、發明說明（90 ) 438 R Η 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 443 S 甲氧基 4-氟苯基 缺 R** 1 -厄基 444 S 乙氧基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 446 R 2-(3,4-亞曱 二氧基苯基） 乙基 4-氟苯基 缺 1 -危基 448 S 2-苯氧基乙 基 4-氟苯基 缺 1 -荒基 451 S 4-(1-苯基-2- 吡唑基胺基 磺醯基）苯基 4-氟苯基 ch2 環辛基 452 S 4-羧基苄基 4-氣苯基 ch2 環辛基 453 S Η 4-氟苯基 ch2 環辛基 454 S 正丁基 4-鼠苯基 ch2 環辛基 458 S 苯基 4-氣苯基 ch2 2-三氟甲基-6- 氯苯基 461 R 2-(2-硝基-4,5-二曱氧基 苯基）乙基 4-氟苯基 缺 1-苊基 463 S 苄氧基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 464 R 4-(胺基乙基） 苯基 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 600 S 苯基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 -92- 裝丨 •計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627
B 五、發明說明（91) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 601 R 4-(第三丁酯 基胺基乙基） 苯基 4-氟苯基 缺 S-1 -危基 602 S 4-氟苯基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 603 S 3,4-(二甲氧 基）苯基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 604 S 4-(甲基）苯基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 605 R 2-(胺基乙基） 苯基 4-1苯基 缺 S-1 -危基 606 S 1 -壞丙基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 607 S 1-金剛烷基 4-氟苯基 ch2 3,5-雙三氟甲基 苯基 608 S 4-σ比咬基 4-氟苯基 ch2 3,5-雙三氟甲基 苯基 609 S 1-(3-吡啶基） 甲基 4-就苯基 ch2 3,5-雙三氟甲基 苯基 610 S 3-二（正丁基） 胺基正丙基 4-氟苯基 ch2 3,5-雙三氟曱基 苯基 611 R 1-(3-吡啶基） 甲基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 612 S 1-(4-吡啶基） 甲基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 613 S 1-(3-吡啶基） 曱基 4-氟苯基 缺 R-1 -厄基 -93-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 五、發明說明（92 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 614 S 1-(2-噻嗯基） 甲基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 615 R F3e \ 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 616 S Η 4-氟苯基 缺 環辛基 617 S 4-吡啶基 4-氣苯基 缺 環辛基 618 S 4-吡啶基 4-氟苯基 ch2 (S) 0 (Z) 619 S Η 4-氣苯基 ch2 3 (S) Θ λ\ (Ζ) 620 R Η 4-氣苯基 ch2〜 環辛基 621 R 4-吡啶基 4-氟苯基 ch2 環辛基 622 S 「3。、 \ 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基茶基） 623 R Η 4-氟苯基 缺 環辛基 624 R 正丁基 4-氟苯基 缺 環辛基 625 R 3-頌基午基 4-氟苯基 缺 、 環辛基 626 R 1 (叫丄 4-氟苯基 缺 環辛基 -94- 装丨 •訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（93 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 627 R 4-吡啶基 4-氟苯基 缺 環辛基 628 R 4-曱酯基苄 基 4-氟苯基 缺 環辛基 629 R l-[2-(3h-咪 唑-4-基）乙 基] 4-氟苯基 缺 環辛基 630 Y h 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基蒸基） 631 R c(〇)〇-第三 丁基 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基茶基） 632 R Η 4-氟苯基 CH(CH3 ) 633 S 二曱胺基正 丙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 634 S 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 635 R 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 ch2 環辛基 636 R 二甲胺基正 丙基 4-氟苯基 ch2 環辛基 -95- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（94 ) 637 S 3 -經基正丙 基 4-氟苯基 缺 S-1 -危基 638 S 二甲胺基正 丙基 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 639 R 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 缺 S-1 -厄基 640 R Η 苯基 缺 lS-(3a-S)- 2,3,3&，4,5,6-六 鼠-1H-月巴-1 -基 641 S 3-曱氧基正 丙基 4-1苯基 缺 R-1 -危基 642 S 3-經基正丙 基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 643 R 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 644 R 3-甲氧基正 丙基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 645 R f3cT…\ · 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 646 S λΧ> 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 -96- 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 五、發明說明（95 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 647 R 二曱胺基正 丙基 4-敗苯基 缺 R-1 -危基 648 S 甲基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 649 S 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基) 650 S 3-羥基正丙 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 651 R 3-經基正丙 基 4-氣苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 652 R 3-甲氧基正 丙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 653 S 二甲胺基正 丙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 654 S 甲胺基正丙 基 4-鼠苯基 缺 S-1 -危基 655 S 甲胺基正丙 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 656 R 甲胺基正丙 基 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基蒸基） 657 R 甲胺基正丙 基 4-氟苯基 ch2 環寺基 658 S 甲胺基正丙 基 苯基 缺 lS-(3a-S)-2,3,3a，4,5,6-六 氣-1H -月έ-l -基 -97- 裝丨 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（96 ) 659 S Η 苯基 缺 lS-(3a-S)-2,3,3a，4,5,6 -六 氫-1H-葩-1-基 660 R 曱基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 661 R 甲胺基乙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 662 R 1 -(4-乙S旨基 六氫吼σ定基） 4-氟苯基 ch2 1 -(8-曱基蒸基） 663 R Κ—> 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 664 R 曱胺基正丙 基 4-氟苯基 缺 妙 665 R 第三丁酯基 胺基正丙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 666 R 二甲胺基正 丙基 4-氟苯基 ch2 1 -(8-甲基茶基） 667 R Ν-甲基-Ν-第 三丁酯基胺 基乙基 4-氣苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 /Ψ R1 厂N 〇H R3^N^^〇 0 (R6)q ID# * R1 R2 R3 (L!)m f3Tv V)q 丨 54 S 正丁基 苄基 苯基 缺 (3a-S)-2?3,33-54,5,6- 六鼠-1H-肥- 1-基 55 S 乙基 4-甲基 苄基 4-氟苯 基 缺 1 _荒基 56 s 第三丁. 基 午基 4-氟苯 基 缺 1-苊基 57 s 乙基 4-甲基 爷基 4-氟苯 基 缺 4-正丙基環 己基 58 s 乙基 4-甲基 ^ -a* 下 4-氟苯 基 ch2ch2 苯基 59 s 第三丁 基 苄基 4-氟苯 基 缺 4-正丙基環 己基 -99- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9〇 60 S 第三丁 苄基 4-氟苯 ch2ch2 苯基 基 基 61 Rac 乙基 4-曱基 苯基 缺 1 -荒基 苄基 62 Rac 第三丁 苄基 苯基 缺 1 -苊基 基 63 S 2-(， 二甲 苄基 4-氟苯 ch2 環辛基 胺基）乙 基 基 64 S 正丁基 苄基 4-氟苯 ch2 環辛基 基 65 S 爷基 2-苯基 4-氟苯 ch2 環辛基 乙基 基 78 S 〇 ch3 Χ^Λ〇η3 νη2 4-甲基 苄基 4-鼠苯 基 ch2 環辛基 79 S Λ CH3 4-甲基 4-就苯 ch2 環辛基 〇、 sIH / V- -a-下暴 基 250 S 第」 三丁 苄基 4-氟苯 ch2 1-萘基 基 基 252 S 乙基 4-甲基 4-氟苯 ch2 1 -蒸基 下i 基 -100- .訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（99 ) 256 S 曱基 2-(3,4-二甲氧 基苯基) 乙基 4-氟苯 基 ch2 1-萘基 258 S 乙基 4-曱基 4-氟苯 ch2 2-茶基 苄基 •基 260 S 第三丁 下1 4-氟苯 ch2 2_萘基 基 基 263 S 曱基 2-(3,4- 4-氟苯 ch2 2-蒸基 二曱氧 基 基苯基） 乙基 264 S 乙基 4-曱基 4-氟苯 ch2 4-氯苯基 苄基 基 266 S 第三丁 ^ -a： 下基 4-氟苯 ch2 4-氯苯基 基 基 270 S 甲基 2-(3,4- 4-氟苯 ch2 4-氯苯基 二甲氧 基 基苯基） 乙基 275 S 甲基 2-(3,4- 4-氟笨 缺 1 基 二曱氧 基 基苯基） 乙基 -101- .計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 280 S 正丁基 下暴 4-氟苯 基 ch2 2,3,4,5,6-五 甲基苯基 283 S 甲基 3-(2-口比 唆基）正 丙基 4-氣苯 基 ch2 環辛基 289 S 苄基 (1S，2S)-1-經基 環戊-2-基甲基 4-氟苯 基 ch2 環辛基 290 S 下暴 (1S，2S)-1-經基 環戊-2-基甲基 4-氣苯 基 ch2 環辛基 291 S 苄基 (1S，2S)-1 -經基 壞戍 基甲基 4-氟苯 基 ch2 環辛基 294 S 乙基 4-甲基 苄基 4-氟苯 基 ch2 5-苯基-2-噻 嗯基 295 Rac 曱基 2-(3,4-二甲氧 基苯基） 乙基 苯基 缺 1-苊基 -102- •i i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（101) 299 R 第三丁 下暴 4-氟苯 缺 1-苊基 基 基 305 R 甲基 2-(3,4- 4-氟苯 缺 1 _危基 二甲氧 基 基苯基） 乙基 313 S ^ -y-下暴 2-苯基 4-氟苯 缺 1 _危基 乙基 基 339 R 甲基 2-(3,4- 4-氟苯 缺 R-1-苊基 二甲氧 基 基苯基） 乙基 340 R 甲基 2-(3,4- 4-敗苯 缺 S-1 ·危基 二甲氧 基 基苯基） 乙基 362 S 苄基 下暴 4-氟苯 缺 1 _荒基 基 364 S 甲基 2-(2-口比 4-氟苯 缺 1-苊基 啶基）乙 基 基 389 R 第三丁 午基 4-氟苯 ch2 1-(8-甲基萘 基 基 基） -103 - •訂. 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 五、發明說明（l〇2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 391 R 曱基 2-(3,4-二甲氧 基苯基） 乙基 4-氟苯 基 ch2 1-(8-曱基萘 基） 394 S 乙基 4-甲基 4-氟苯 ch2 1-(8-曱基萘 午基 基 基） 395 S 第三丁 苄基 4-氟苯 ch2 1-(8-甲基萘 基 基 基） 399 S 甲基 2-(3,4- 4-氟苯 ch2 1-(8-曱基萘 二曱氧 基 基） 基苯基） 乙基 423 R 曱基 曱基 4-氟苯 缺 R-1 -厄基 基 428 R 甲基 甲基 4-氟苯 缺 S-1-苊基 基 429 R 曱基 乙基 4-氟苯 缺 S-1 _危基 基 432 S 曱基 曱基 4-氟苯 缺 S-1-苊基 基 433 S 甲基 乙基 4-氟苯 缺 S-1 -危基 基 434 R 曱基 乙基 4-氣苯 缺 R-1 -危基 基 -104- 計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（103 ) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 435 S 曱基 甲基 4-氟苯 基 缺 R-1 -危基 436 S 曱基 乙基 4-氟苯 缺 R-1 -危基 基 439 S 甲基 甲基 4-氟苯 ch2 1-(8-甲基萘 基 基） 440 S 曱基 乙基 4-氟苯 ch2 1-(8-曱基萘 基 基） 441 R 甲基 甲基 4-說苯 ch2 1-曱基（8-曱 基 基萘基） 442 R 曱基 乙基 4-氟苯 ch2 1-(8-曱基萘 基 基） 455 S 4-曱基 6-甲硫 4-氣苯 ch2 環辛基 下暴 基-2 -σ比 基 啶基羰基 456 S 正丁基 苄基 4-氟苯 ch2 2-三氟曱基- 基 6-氯苯基 457 S 甲基 2-(3,4- 4-氟苯 ch2 2-三氟曱基- 二甲氧 基 6-氯苯基 基苯基） 乙基 559 S 苄基 2-(二曱 4-氣苯 ch2 2-三氟甲基- 胺基）乙 基 6-氣苯基 基 -105- •裝丨 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I A7 1296627
7 B 五、發明說明（l〇4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 562 R 乙基 4-曱基 4-氟苯 缺 1 - 基 苄基 基 668 S 乙基 苯基 4-氟苯 缺 R-1 -危基 基 669 S 曱基 苯基 4-氟苯 缺 R-1 -危基 基 670 S 乙酯基 午基 4-氟苯 ch2 3,5-雙三氟曱 甲基 基 基苯基 671 S 正丁基 午基 4-氟苯 ch2 3,5-雙三氟甲 基 基苯基 672 S 1-苯基 苄基 4-氟苯 ch2 3,5-雙三氟曱 乙基 基 基苯基 673 S 2-(3,4- 甲基 4-氟苯 ch2 3,5-雙三氟曱 二甲氧 基 基苯基 基苯基） 乙基 674 S (二甲胺 辛基 4-氟苯 ch2 3,5-雙三氟曱 基）乙基 基 基苯基 675 S 2-(3,4- 甲基 4-氟苯 缺 環辛基 二甲氧 基 基苯基） 乙基 676 S 卞基 正丁基 4-氟苯 缺 環辛基 基 -106- •裝丨 -訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（1〇5 677 S 苄基 正丁基 4-敗苯 基 ch2 你 678 R 2-(3,4- 甲基 4-氟苯 ch2 環辛基 二曱氧 基 基苯基） 乙基 679 S 第三丁 甲基 4-氟苯 缺 R-1-苊基 酯基 基 680 S 第三丁 甲基 4-氟苯 ch2 1-曱基（8-甲 酯基 基 基萘基） 681 R 胺基正 甲基 4-氟苯 ch2 1-(8-曱基萘 丙基 基 基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ID# 66 S 1-
-(3-三氟甲基苯基）六氫環辛基-曱基 °比σ井基） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1296627 A7
B 五、發明說明（l〇6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 67 S 1 -(4-六氫°比淀基六氩u比口定 基） 環辛基-曱基 68 S 1-(4-(3,4-亞甲二氧基苯基 甲基）六氫吼啡基 環辛基-甲基 69 S 1-(3-(二乙胺基羰基）-六氫 吡啶基） 環辛基-曱基 70 S 1-(2,3-二氫-1H-吡咯基） 環辛基-甲基 71 S 1-(4-[(4-氯苯基）苯基甲基] 六氫吼ϋ井基） 環辛基-甲基 72 S 2-(1，2,3,4-四氫異喳啉基） 環辛基-甲基 73 S 1 -(4-第三丁酯基六氫吡畊 基） 環辛基-甲基 74 S 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喳啉基） 環辛基-甲基 75 S 心^^-二甲基嗎福咐基） 環辛基-曱基 76 S 1-(4-苄基六氫。比畊基） 環辛基-甲基 115 S 2-(1，2,3,4-四氫異喳啉基） 2-(2-(2 -嗟嗯基） 苯基）乙基 160 R 1 - (4 -弟二丁醋基六鼠ϋ比°井 基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 165 S 1 -(4 -第二丁 S旨基六氮。比。井 基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 166 S 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喳咁基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 -108- 裝丨 •計· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7
B 五、發明說明（l〇7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 181 R 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喳咁基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 183 R 1 - °比17各淀基 2-(2-(2-嗔嗯基） 苯基）乙基 188 R 1-(4-乙酯基六氫吼唆基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 257 S 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喳啉基） 2-(2-(2-噻嗯基） 苯基）乙基 284 S 1-(2S-(苯基胺基甲基户比咯 啶基） 環辛基-甲基 682 S 2-(1，2,3,4-四氫異喳啡基） 3,5-雙三氟曱基 苄基 683 S 1-[4-(3-二氟甲基苯基）六氫 。比畊基] 3,5-雙三氟曱基 苄基 684 S 1-(4-乙醋基六氮17比唆基） 3,5-雙三氟甲基 午基 685 S 1-(2,3-二氫吡咯啶基） 3,5-雙三氟甲基 苄基 686 S 3-(二乙胺基羰基）六氫吡啶 基 3,5-雙三氟曱基 辛基 687 S CI i Μ OH 環辛基 -109- 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 296627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇8 .Γ\ °Η ^Γρ ^V)q ID# * T^NI^R2 —起） 296 R 2-(l，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基異 喳咁基） 1 _荒基 332 S 1 -(4-卞基六氮。比ϋ井基） 1麵危基 333 s 1-(4-(3-二氟曱基苯基）六氫°比 畊基） 1 _危基 -110- 訂 線 688 R 1-(3,4-二羥基-2,5-雙羥基 甲基吡咯啶基） 環辛基 689 R 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧 基異喳啉基） 環辛基 690 R wb 環辛基 表4 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627
B 五、發明說明（l〇9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 334 S 1-(4-(1-六氫^7比咬基）六氫。比口定 基） 1 -荒基 335 S 1-(4-(3,4-亞甲二氧基苯基曱基） 六氫吼17井基） 1 _危基 336 S 1-(3-(二乙胺基羰基）六氫吡啶 基） 1 _荒基 337 S 1-(4-[(4-氣苯基）苯基曱基]六氫 。比0井基） 1 _荒基 360 S 1 -(4-乙i旨基六鼠°比σ定基） 1-危基 377 S 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基異 喳啉基） 1-危基 382 R 1-咪唾基 1-苊基 388 S 2-(1，2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基異 喳咁基） 1-(8-曱基萘基） 445 R 2-（1，2,3,4-四氫-6,7-二曱氧基異 喳啉基） 1 _荒基 465 S 1 -六氫σ比唆基 R-1 -危基 691 S 1 -嗎福σ林基 R-1 -厄基 692 S 1-吡咯啶基 R-1 -厄基 693 R 1 -(4-乙醋基六鼠σ比受基） R-1 -荒基 694 R 1 - (4 -苯基六氣σ比咬基） R-1-苊基 695 R 1-(3-羥基甲基六氫吡啶基） R-1-苊基 696 R 1 -(3-乙S旨基六氮^比σ定基） R-1 -厄基 697 R 1-六氫吡啶基 R-1 -厄基 -111- 一 J 1 4一口 -線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（110 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 698 R 1-°比洛淀基 R-1-危基 699 S 1-(3,5-二甲基六氫吡啶基） R-1-苊基 700 S 1 - (4 -苯基六氮哎σ定基） R-1 -危基 701 S 1-(4-乙酯基六氫吼唆基） R-1 -厄基 702 S 1-(3-羥基曱基六氫吡啶基） R-1 -危基 703 R 1-(3,5-二曱基六氫吡啶基） R-1 -危基 704 S 各淀基 1-(8-甲基萘基） 705 R 1-吼洛淀基 1-(8-甲基萘基） 706 R l-(3-(R)-羥基吡咯啶基） 1-(8-甲基萘基） 707 R 1-(3-經基六氫^比唆基） 1-(8-甲基萘基） 708 R l-(3-(R)-二曱胺基吡咯啶基） 1-(8-曱基萘基） 709 R 1-(4-經基六氮咐咬基） 1-(8-甲基萘基） 710 R 1 -(3-(R) -弟二丁 S旨基胺基σ比洛 啶基） 1-(8-曱基萘基） 711 R 1-(4-第三丁酯基胺基六氫吡啶 基） 1-(8-甲基萘基） 712 R 1-(3-經基σ比洛咬基） 1-(8-甲基萘基） 713 R 1-(4-Π比π各σ定基六氫π比σ定基） 1-(8-甲基萘基） 714 R 1 -(3 -(S) -經基17比嘻唆基） 1-(8-曱基萘基） 715 R l-((3-(S)-乙胺基）口比咯啶基） 1-(8-甲基萘基） 716 R l-(3-(R)-胺基吼咯啶基） 1-(8-甲基萘基） 717 R 1-(3-(8)-胺基17比嘻唆基） 1-(8-甲基萘基） 718 R 1 -(4-二曱胺基六氮。比σ定基） 1 -(8-甲基蒸基） 719 R l-(3-(R)-甲胺基吡咯啶基） 1-(8 -甲基蒸基） -112- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 296627 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 五、發明說明（111 表5 〇 V-OH /^rs—叫~1乂。 /~N\ OH 飞 h3 0 ID# 氺 R3 (L% ◎(R:)P ^V)q 100 R 4-氟苯基 ch2 環辛基 101 S 4-氟苯基 缺 1痛危基 102 R 4-氟苯基 ch2ch2 苯基 103 R 4-氟苯基 缺 4-正丙基環己基 104 Rac 苯基 缺 1 基 179 R 苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基）苯基 447 R 4-敗苯基 ch2 環辛基 -113- 裝 訂 720 R l-(3-(S)-甲胺基吡咯啶基） 1-(8-曱基萘基） 721 R 1-(3-(Ν-甲基-N第三丁酯基胺 基）定基） 1-(8-曱基萘基） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（112 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6 厂N OH ID# 氺 X R3 (L!)m ^^(r5)p 丨 ^(R6)q 105 R 2-(3,4-二曱氧基 苯基）乙氧基 4-氟苯 基 ch2 環辛基 106 R 2-(3,4-二甲氧基 苯基）乙氧基 苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基） 苯基 107 R 3-甲基苯硫基 苯基 ch2ch2 2-(2-嗟嗯基） 苯基 108 R 3-甲基苯硫基 4-氟苯 基 ch2 環辛基 178 S HO 〉 CH3 0 十 ch3 0 HN—\ CH3 0 笨基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基） 苯基 460 R nh2 ch3 〇 4-氟苯 基 ch2 .環辛基 -114- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（1Π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 .〇 /2 /N /~\* R1 厂、〇H ^^^0 ............. Ό ID# * R1 R2 110 Rac H 3-(4-嗎福咁基）正丙基 111 S H 3 - (4 -嗎福σ林基）正丙基 112 R H 3 -(4 -嗎福咐基）正丙基 113 S H 3-氯+基 114 S H 2-乙氧基卞基 116 s H (2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）甲基 117 s 正丁基 苄基 118 s H 2,5-二氟苄基 119 s H 2-笨基乙基 120 s H 2-(5-溴吡啶基） 121 s H 3-碘苄基 122 s H 2,2,2-三氟乙基 115- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 123 S Η 3 -硝基午基 124 S Η 3,4-二氟午基 125 S Η 3-溴苄基 126 S Η 4-氯苄基 127 S Η 4-曱氧基苄基 128 S Η 3,4,5-三甲氧基苄基 129 S Η 2-(2-嗟嗯基）乙基 130 S Η 3-甲基苄基 131 S Η 2-甲氧基苄基 132 S Η 苄基 133 S Η 4-溴苄基 134 S Η 3,5-二（三氟甲基）苄基 135 S Η 2-(3-曱氧基苯基）乙基 136 R 苄基 2-苯基乙基 137 R Η 2-溴苄基 138 R Η 2 - (4- >臭苯基）乙基 139 R Η 4-(N，N-二曱胺基）苄基 140 R Η 4-曱基苄基 141 R Η 2-甲基苄基 142 R Η 2-(6-氟-2-吲哚基）乙基 143 R Η 3-說辛基 144 R Η 3-甲氧基苄基 145 R Η 2-(4-曱氧基苯基）乙基 146 R Η 2-三氟甲基苄基 -116- 裝丨 計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7
B 五、發明說明（ll5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 147 R Η 2-(4-咪唑基）乙基 148 R Η 3,5-二曱氧基苄基 149 R Η 第三丁基 150 R Η 2-吡啶基曱基 151 R Η 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 152 R Η 2-敗午基 153 R Η 3-三氟甲基苄基 154 R Η 4-吡啶基 155 R Η 4-三氟曱氧基+基 156 R Η 2-苯氧基乙基 157 R Η 1-萘基甲基 158 R Η 4-說午基 159 R Η 4-三氟曱基苄基 161 R Η 4-σ比咬基曱基 162 R Η 2,4-二氯苄基 163 S Η :祕： 164 S 午基 午基 167 S Η 1-(3,4-亞甲二氧基苯基）曱基 168 S 苄基 乙酯基曱基 169 S Η 2 -苯基壤丙基 170 S Η 4-甲酯基苄基 171 S 苄基 2-(Ν，Ν-二曱胺基）乙基 -117- 裝丨 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7
B 五、發明說明（ll6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 173 S 曱基 苄基 174 S 乙基 苄基 175 R 苄基 羧基甲基 176 R 卞基 2-(Ν，Ν-二曱胺基）乙基 177 R 正丁基 午基 180 R Η 2-苯基環丙基 182 R Η 4-曱酯基苄基 187 R Η 2-(2,5-二曱氧基-2,5-二氫咬 味-2-基）曱基 189 R Η 2,4-二曱氧基苄基 190 R Η 4-聯苯基 191 R 午基 乙酯基曱基 192 R Η 4-曱氧基苄基 193 S Η 2-甲基苄基 194 S Η 3,5-二曱氧基苄基 197 S Η 定基 198 S Η 2,4-二氯苄基 203 S Η 3,4-二曱氧基苄基 204 R Η 4-溴苄基 205 R Η 3-曱基苄基 206 R Η 2-(2-噻嗯基）乙基 208 S Η 3-硝基苄基 209 S Η 2-溴苄基 210 S Η 2-(4-咪唑基)乙基 -118-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 五、發明說明（in ) 211 S Η 2-(苯氧基）乙基 215 S Η 2,3-二曱氧基苄基 216 S Η ::韻: 217 S Η 金剛烷基 218 S Η 正丙基 219 S 正丙基 正丙基 220 S 苄基 苄基 224 S Η 3-曱氧基苄基 225 S Η 3-吡啶基曱基 227 S Η 2,4-二氟苄基 228 R Η 2-曱氧基苄基 229 S Η 3-(苯基）正丙基 230 S 下丞 2-苯基乙基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（118 ID # * R2 R3 (L1). ^^(r5)p ^^(R6)q 722 S Η ‘氟苯基 缺 R小苊基 本發明化合物製備中的代表性中間物列在表9及 10，在表9中，a列出沒有指明立體組態之環氧乙烷 基-甲基，表科氧乙縣·甲基存在為外肖旋異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（ll〇 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 505 Η 4-It苯基 C(〇)〇-第三 丁基 506 Η 4-氟苯基 ch2 2-萘基 507 Η 4-氟苯基 ch2 1-萘基 508 Η 4-氟苯基 ch2 4-氣苯基 521 Η 4-亂苯基 ch2 4-口奎4基 522 Η 4-氟苯基 ch2 林基 544 Η 4-1苯基 缺 1，3,4-三氫-2-萘 基 546 Η 4-氟苯基 ch2 5-苯基-2-噻嗯 基 547 Η 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 548 Η 4-氟苯基 ch2 1 -(4-曱基茶基） 549 Η 4-氟苯基 缺 2-羥基環庚基 551 Η 4-氟苯基 ch2 1-(2-甲基萘基） 555 Η 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 556 Η 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 509 環氧乙烷 基-甲基 4-鼠苯基 缺 1-苊基 510 R-環氧乙 烧基-曱基 4- it苯基 缺 4-正丙基環己 基 511 R-壞氧乙 烧基"甲基 4-氟苯基 ch2ch2 苯基 -121- •裝— •計· •線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 五、發明說明（l2〇) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 512 環氧乙烷 基-甲基 4-氟苯基 缺 1-苊基 513 R-環氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 ch2 4-氯苯基 514 R-環氧乙 烧基-曱基 4-氣苯基 ch2 1 -萘基 516 R-環氧乙 烧基-甲基 4-氟苯基 c(o)〇-第三 丁基 缺 517 S-環氧乙 烷基-甲基 4-說苯基 c(o)〇-第三 丁基 缺 518 環氧乙烧 基-甲基 苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基）苯 基 519 S-環氧乙 烧基-甲基 苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基）苯 基 520 R-環氧乙 烧基-甲基 苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基）苯 基 540 R-環氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 ch2 環辛基 541 R-壤乳乙 烧基-甲基 4-氟苯基 ch2 5-苯基噻嗯基 542 S-環氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 ch2 2-萘基 543 S - ί哀乳乙 烷基-甲基 4-氟苯基 CH2CH3 缺 -122- •裝丨 • —τ·τ I ^σ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 A7 B7 五、發明說明（m) 550 S-樣氧乙 烧基·曱基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 552 甲酯基甲 基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 553 R-環氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 ch2 1-(8-曱基萘基） 554 R-2,3-二羥 基正丙基 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基萘基） 564 S-環氧乙 烧基-甲基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 565 R-環氧乙 烧基-甲基 4-氟苯基 缺 R-1 -厄基 566 S-環氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 567 R-壞氧乙 烧基·甲基 4-氟苯基 缺 S-1 -危基 568 2R-羥基-3 -乙乳基 正丙基 4-氟苯基 缺 1 -危基 569 2R-羥基-3-乙氧基 正丙基 4-氟苯基 缺 S-1-苊基 -123- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570 2S-羥基-3-乙氧基正 丙基 4-氟苯基 缺 R-1 -厄基 571 2R-羥基-3 -乙氧基 正丙基 4-氟苯基 缺 R-1 -危基 572 Η 4-氟苯基 ch2 573 Η 4-氟苯基 ch2 3-(2H)-啖烯基 576 環氧乙烷 基-甲基 苯基 缺 1 -危基 578 R-樣氧乙 烧基-甲基 4-氟苯基 ch2 2-三氟曱基-6- 氯苯基 579 3-氯-2S-羥 基正丙基 4-氟苯基 缺 R-1 -厄基 580 S -環氧乙 烧基-曱基 4-氟苯基 ch2 環辛基 581 Η 4-氟苯基 ch2ch2 2-(2-噻嗯基）苯 基 582 Η 4-氟苯基 ch2 環辛基 583 Η 4-氟苯基 ch2 2,3,4,5,6-戊曱 基苯基 .124- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（123) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584 R-環氧乙 烧基-曱基 4-氟苯基 ch2 2,3,4,5,6-戊曱 基苯基 723 R-壞氧乙 烷基-甲基 4-氟苯基 缺 R-1-苊基 725 R-壞氧乙 烧基·•曱基 4-氟苯基 ch2 2,3,4,5,6-戊曱 基苯基 726 Η 4-氟苯基 ch2 727 R-環氧乙 烧基-曱基 4-氟苯基 ch2 728 Η 4-氟苯基 ch2 1-(8-甲基-1，2,3,4-四氫萘 基） 729 Η 4-氟苯基 CH(CH3) 730 Η 4-鼠苯基 缺 Γ rV> 731 S-環氧乙 烷基-曱基 4-氟苯基 缺 環辛基 訂· •線· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l24 ) 732 Η 4-氟苯基 ch2 彩 733 Η 4-氟苯基 ch2 l-[8-甲氧基萘 基] 734 Η 4-氟苯基 ch2 1-[8-羥基甲基 萘基] 735 Η 4-氟苯基 缺 環辛基 表10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，1 /〜f R2 /N\ OH vl ID# 氺 R1 R2 W 523 R 乙基 4-曱基苄基 Η 524 R H 2-(4-嗎福σ林基）乙基 Η 525 R 第三丁基 苄基 Η 526 R Η 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 Η 527 R Η 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 Η 528 R Η 2-(2-硝基-4,5-二甲氧基苯 基）乙基 Η 529 S 乙基 4-曱基苄基 Η -126-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 at _____B7 五、發明說明（I25) 530 S Η 2-(4-嗎福咁基）乙基 Η 531 S 第三丁基 苄基 Η 532 S Η 2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基 Η 533 S Η 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 Η 534 S Η 2-(2-硝基-4,5-二甲氧基苯 基）乙基 Η 535 S 乙基 4-曱基苄基 第三丁 酉旨基 536 R 乙基 4-曱基苄基 乙基 537 R Η 2-(4-嗎福啉基）乙基 乙基 538 R 第三丁基 苄基 乙基 539 R Η 2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基 乙基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述表1-10中舉例的本發明代表性化合物之分子 量是使用 Micromass Platform LC-Electrospray Mass Spectrometer, Chemical Ionization Spectrometer HP5989A 或 Agilent LC/MSA Electrospray Mass Spectrometer 測 5 量，結果列在表11。 表11 ID# Theor. MW M/e[MH+] 1 559.77 560.8 2 596.78 597.7 3 672.73 673.6 4 540.72 541.7 5 615.63 617.9 6 610.81 611.8 7 572.71 573.3 -127-
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 1296627 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 59678 597.5 9 598.8 599.5 10 580.78 581.5 11 550.76 551.5 12 572.71 573.5 13 602.60 604.3 14 566.76 567.5 15 615.60 617.4 16 672.73 673.5 17 594.85 595,5 18 550.76 551.5 19 588.76 589.5 20 615.63 617.4 21 571.18 571.5 22 596.78 597.5 23 581.73 582.5 24 537.72 538.4 25 596.78 597.2 26 556.79 557.4 27 550.76 552.4 28 540.72 541.5 29 604.73 605.5 30 629.65 630.5 31 605.62 607.3 32 537.72 538.4 33 604.73 605.4 34 566.76 567.5 35 566.76 567.7 36 523.69 523.9 38 610.81 611.5 39 537.72 538.5 ~ 40' 586.79 587.4 41 550.76 551.4 42 551.75 551.5 43 626.81 627.4 44 615.63 616.4 45 596.78 597.3 46 605.62 607.4 47 587.70 588.3 48 638.70 639.3 49 610.81 611.4 50 539.63 540.3 51 590.74 591.3 52 621.00 622.0 53 569.00 570.0 54 620.88 621.5 55 606.70 607.3 56 620.80 621.3 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公餐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（m 1 1 1 1 1 1 1 1 1丨 1 1 1 579.5 559.3 593.4 573.3 589.0 603.0 608.3 593.5 641.5 660.1 598.2 650.1 614.3 499.5 717.4 563.5 616.4 623.2 545.4 606.2 650.2 751.5 593.8 621.3 573.3 593.3 603.0 612.4 656.4 598.4 554.6 618.3 618.3 618.3 615.3
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 625.3 115 606.83 607.3 116 632.82 633.3 117 636.90 637.4 118 616.78 617.3 119 594.80 595.3 120 646.65 648.2 121 706.68 707.2 122 572.69 573.3 123 625.79 626.3 124 616.77 617.3 125 659.68 661.2 126 615.30 615.3 -129-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 at B7 五、發明說明（i2〇 127 610.82 611.3 128 670.87 671.3 129 600.85 601.2 130 594.82 595.3 131 610.82 611.3 132 580.79 581.2 133 659.69 661.2 134 716.79 717.2 135 624.85 625.3 136 684.94 685.3 .137 659.69 661.2 138 673.72 675.3 139 623.86 624.4 140 594.82 595.4 141 594.82 595.4 142 651.85 652.3 143 598.78 599.3 144 610.82 611.3 145 624:85 625.3 146 648.80 649.3 147 584.76 585.3 148 640.85 641.3 149 546.77 547.3 150 581.78 582.3 151 654.87 655.5 152 598.78 599.3 153 648.79 649.3 154 567.75 「 568.3 155 664.79 665.3 156 610.82 611.3 157 630.85 631.3 158 - 598.78 599.3 159 648.80 649.3 160 659.89 660.4 161 581.78 582.3 162 649.68 651.1 . 163 759.11 759.1 164 670.82 671.4 165 659.89 660.5 166 666.88 667.4 167 624.80 625.4 168 666.88 667.4 169 606.83 607.5 170 638.83 639.4 171 651.92 653.0 173 594.80 595.8 174 608.85 609.9 175 638.83 639.6 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1296627 五、發明說明（I29) 176 651.92 652.9 177 636.90 637.6 178 694.91 695.8 179 636.90 637.6 180 606.83 607.9 181 666.88 667.8 182 638.83 639.8 183 544.76 545.7 187 632.82 633.9 188 630.85 631.9 189 640.85 641.9 190 642.86 643.8 191 666.88 667.8 192 610.82 611.9 193 594.82 595.8 194 640.85 641.9 197 567.75 568.8 198 649.68 651.6 203 640.85 641.7 204 659.69 662.0 205 594.82 595.9 206 600.85 601.7 208 625.79 626.8 209 659.69 661.2 210 584.79 585.8 211 610.82 611.8 215 640.85 641.7 2.16 759.11 759.7 217 638.92 639.8 218 532.75 533.6 219 574.83 575.9 220 670.92 671.7 224 610.82 611.8 225 581.78 582.7 227 616.78 617.7 .228 610.82 611.8 229 608.85 609.7 230 684.94 685.7 250 608.79 609.3 251 575.72 576.3 252 594.76 595.3 253 626.76 627.3 254 610.72 611.2 255 671.76 672.3 256 640.79 641.4 257 638.77 639.3 258 594.76 595.3 .259 575.72 576.3 -131- 1296627 at B7 五、發明說明（i3〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 260 608.79 609.3 261 626.76 627.3 262 610.72 611.2 263 640,78 641.4 264 579.15 579.3 265 560.10 560.2 266 593.17 593.3 267 611.15 691.2 268 595.10 595.2 269 656.14 656.2 270 625.17 625.3 271 622.72 623.2 275 652.80 653.4 276 683.79 684.3 279 650.88 651.3 280 628.88 629.2 281 566.77 567.5 282 743.95 744.1 283 565.75 566.4 284 605.85 605.9 285 604.86 605.3 289 634.89 635.3 290 648.91 649.2 291 662.94 663.3 292 658.84 659.2 293 607.80 608.3 294 626.84 627.3 295 634.82 635.4 296 650.80 651.3 298 587.74 588.3 299 620.82 621.4 300 638.79 639.3 305 652.82 653.3 307 624.76 625.3 308 609.71 610.3 309 619.79 620.3 310 626.78 627.3 311 554.67 555.4 312 690.61 691.2 313 668.86 669.3 314 600.69 601.3 315 643.61 643.6 316 599.15 599.2 317 594.74 595.3 318 594.74 595.3 319 700.71 701.2 320 654.79 655.3 321 582.70 583.3 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNQAe規格（210 X 297公釐） 1296627 Αν B7 五、發明說明（131) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 322 594.74 595.3 323 608.76 609.3 324 624.76 625.3 325 578.74 579.3 326 592.76 593.4 327 551.67 552.3 328 648.71 649.3 329 594.74 595.3 330 578.74 579.0 331 624.76 625.3 332 633.82 634.3 333 687.79 688.3 334 625.84 626.4 335 677.83 678.3 336 641.84 642.5 337 744.36 744.3 338 643.90 644.4 339 652.82 653.4 340 652.82 653.4 341 578.74 579.3 342 600.69 601.3 343 633.60 633.2 344 632.71 634.0 345 564.71 565.3 346 582.70 583.3 347 632.71 634.0 348 622.75 623.2 349 624.76 625.3 350 599.15 599.2 351 608.76 609.3 352 643.10 643.2 353 578.74 579.3 354 584.72 583.3 355 643.61 645.2 356 608.72 609.0 358 600.69 601.0 360 614.77 615.0 362 654.84 655.3 364 593.75 594.2 365 657.63 659.2 366 565.70 566.2 367 654.79 655.3 368 633.60 635.2 370 609.71 610.3 371 614.77 615.3 372 584.76 595.3 373 632.71 633.3 374 743.03 743.6 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(⑶”八4規格（210χ29?公爱） 1296627 at B7 五、發明說明（I32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 375 579.72 580.3 376 565.70 566.2 377 650.80 651.3 378 551.67 552.2 379 551.67 552.2 380 581.70 582.2 381 551.67 552.3 382 525.63 526.2 383 565.70 566.2 385 640.81 641.4 386 640.81 641.4 387 589.76 590.4 388 652.82 * 653.4 389 622.83 623.4 390 624.76 625.3 391 654.83 655.3 392 596.75 597.3 393 553.69 554.2 394 608.81 609.4 395 622.83 623.4 396 589.76 590.4 398 596.75 597.3 399 654.83 655.3 418 624.76 625.3 419 551.67 552.3 420 474.58 475.2 421 551.67 552.3 422 476.6 477.3 423 502.64 503.3 424 474.58 475.2 425 488.61 489.3 426 474.58 475.2 427 488.61 489.3 428 502.64 503.3 429 516.66 517.3 430 474.58 475.2 431 488.61 489.3 432 502.64 503.3 433 516.66 517.3 434 516.66 517.3 435 502.64 503.3 436 516.66 517.3 437 488.61 489.3 438 476.6 477.3 439 504.65 505.4 440 518.68 519.3 441 504.65 505.4 442 518.68 519.3 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1296627 A7 B7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 443 504.61 505.2 444 518.64 519.3 445 650.80 651.3 446 622.75 623.2 447 592.78 593.4 448 594.74 595.3 451 743.95 744.1 452 580.75 581.5 453 446.61 447.9 454 502.72 503.2 455 701.95 702.0 456 661.19 662.5 457 693.19 694.0 458 591.05 592.0 459 676.20 677.4 460 564.77 565.2 461 683.79 684.3 462 606.79 607.3 463 580.71 581.3 464 593.75 594.3 465 542.70 543.3 500 401.49 402.2 501 367.47 368.2 502 277.34 278.2 503 353.44 354.2 504 373.52 374.2 505 349.41 372.0 506 389.48 390.1 507 389.48 390.1 508 373.86 374.1 509 439.56 440.2 510 409.51 410.2 511 429.58 430.3 512 457.55 458.3 513 429.93 430.2 514 445.54 , 446.3 516 405.47 428.3 517 405.47 428.3 518 473.65 474.1 519 473.65 474.1 520 473.65 474.1 521 390.45 391.2 522 390.45 391.0 523 454.58 455.0 524 435.54 436.0 525 468.61 469.0 526 486.58 487.0 527 470.54 471.0 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(⑶”八4規格（21〇X297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（134) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528 531.58 532.0 529 454.48 544.0 530 435.54 436.0 531 468.61 469.0 532 486.58 488,0 533 470.54 471.0 534 531.58 532.0 535 554.70 555.3 536 482.65 483.3 537 463.60 464.3 538 496.67 497.4 539 514.65 515.2 540 429.58 430.5 541 477.61 478.2 542 445.54 446.3 543 333.41 334.2 544 379.48 380.2 546 421.54 422.1 547 403.50 404.2 548 403.50 404.2 549 361.46 362.3 550 459.57 460.2 551 403.50 .404.2 552 475.57 476.2 553 459.57 460.2 554 477.58 478.2 555 401.49 402.1 556 401.49 . 402.1 564 457.55 458.3 565 457.55 458.3 566 457.55 458.3 567 457.55 548.3 568 503.62 504.3 569 503.62 504.3 570 503.62 504.3 571 503.62 504.3 572 411.48 412.2 573 393.47 394.2 576 439.56 458.3 578 497.92 498.9 579 494.01 494.2 581 417.58 418.1 582 373.52 374.1 583 409.55 410.5 584 465.62 466.1 600 550.68 551.7 601 693.87 694.9 602 568.67 569.7 -136- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） A7 B7 1296627 五、發明說明（ 603 610.74 611.7 604 564.71 565.7 605 593.75 594.8 606 514.65 515.7 607 696.76 697.8 608 625.59 626.6 609 639.62 640.6 610 717.82 718.8 611 565.7 566.7 612 565.7 566.7 613 565.7 566.7 614 570.73 571.7 615 692.76 693.8 616 432.59 433.6 617 509.67 510.7 618 533.7 534.7 619 456.61 457.6 620 446.61 447.6 621 523.7 524.7 622 692.76 693.8 623 432.59 433.6 624 488.69 489.7 625 567.71 568.7 626 701.03 702.0 627 509.67 510.7 628 580.75 581.8 629 526.7 527.7 630 658.86 659.9 631 576.72 577.7 632 496.65 497.7 633 531.76 532.8 634 504.69 505.7 635 504.69 505.7 636 531.76 532.8 637 532.66 533.7 638 559.73 560.7 639 532.73 533.7 640 474.65 475.7 641 546.69 547.7 642 532.66 533.7 643 532.66 533.7 644 546.69 547.7 645 690.74 691.7 646 690.74 691.7 647 559.73 560.7 648 490.63 491.6 649 534.68 535.7 650 548.71 549.7 -137- 1296627 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（136) 651 534.68 535.7 652 235.13 236.1 653 430.5 431.5 654 545.71 546.7 655 547.72 548.7 656 547.72 548.7 657 517.74 518.7 .658 545.77 546.8 659 474.65 475.7 660 490.63 491.6 661 533.7 534.7 662 631.8 632.8 663 578.74 579.7 664 529.75 530.8 665 633.81 634.8 666 561.75 562.8 667 633.80 634.2 668 578.74 579.7 669 564.71 565.7 670 724.73 725.7 671 694.74 695.7 672 742.79 743.8 673 726.74 727.7 674 709.76 710.8 675 610.82 611.8 676 578.82 579.8 677 602.84 603.8 678 564.74 565.7 679 645.82 646.8 680 647.84 648.8 681 547.72 548.7 682 664.67 665.7 683 761.71 762.7 684 688.69 689.7 685 600.58 601.6 686 715.76 716.8 687 688.66 689.7 688 578.73 579.7 689 608.8 609.8 690 702.36 703.4 691 544.68 545.7 6—92 528.68 529.7 693 614.77 615.8 694 618.8 619.8 695 572.73 573.7 696 614.77 615.8 697 542.7 543.7 698 528.68 529.7 -138-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l37 10 15 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 570.76 571.8 618.8 619.8 614.77 572.73 570.76 530.69 530.69 546.69 560.72 573.76 560.72 645.82 659.85 546.69 613.83 546.60 573.76 545.71 545.71 587.79 559.73 559.73 659.85 488.61 471.58 465.62 383.51 439.58 407.54 423.56 385.51 415.56 385.53 433.53 419.5 615.8 573.7 571.8 531.7 531.7 547.7 561.7 574.8 561.7 646.8 660.9 547.7 614.8 647.7 574.8 546.7 546.7 588.8 560.7 560.7 660.9 489.6 472.6 466.6 384.5 440.6 408.5 424.6 386.5 416.6 386.4 434.5 420.5 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 735 359.49 360.5 本發明也提供含一或多種及藥學上可接受的載劑之 醫藥組成物，較宜這些組成物是在單元給藥劑量形式， 例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、無菌不經腸道 溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體喷霧劑、滴劑、瓿 劑、自動注射裝置或栓劑；供口服、不經腸道、鼻内、 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） A7 1296627 B7 五、發明說明（138) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 舌下或直腸用藥，或供經由吸入或吹入用藥，或者是， 組成物可存在為合適每週一次或每月一次用藥之形式， 例如活性化合物之不溶解的鹽，例如癸酸鹽，可以調適 而提供用於肌肉内注射之儲積製劑，對於製備固體組成 5 物例如片劑，是將主要的活性成份混合醫藥載劑，例如 慣用的片劑製造成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨 糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠質，及 其他醫藥稀釋劑例如水，形成含本發明化合物或其藥學 上可接受的鹽之均勻混合物之固體預調製組成物，當提 10 到這些預調製組成物是均勾時，係指活性成份均句分散 在整個組成物中，使得組成物可容易地再分成相等有效 給藥形式例如片劑、丸劑及膠囊劑，此固體預調製組成 物隨後再分成上述種類之單元給藥形式，含從5至約 1000毫克之本發明活性成份，新穎組成物之片劑或丸 15 劑可以包衣或混合而提供具有延長作用的優點之給藥形 式，例如片劑或丸劑可含内部給藥及外部給藥成份，後 者是包覆前者之形式，兩種成份可經由腸衣層分隔，其 係在胃中作為耐分解並使内部成份完整通過進入十二指 腸或延遲釋出，多種物質可作為此腸衣層或塗料使用， 20 此物質包括多種多元酸例如蟲膠、錄犧醇及纖維素酷酸 酯。 其中本發明之新穎組成物可掺混供口服或經由注射 用藥之液體形式包括水溶液、適當調味的漿劑、水性或 油性懸浮液、及與食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（l39) 或花生油、以及酏劑及類似的醫藥媒劑之調味乳液，用 於水性懸浮液之合適的分散或懸浮劑包括合成及天_ 質例如西黃蓍穋、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基_吡咯酮或明膠。 5 纟本發明敘述中治療經由⑽Ld受體仲介的病症 之方法也可使用含任何本文定義的化合物及藥學上可接 受的載劑之醫藥組成物進行』醫藥組成物可含介於約 1耄克及1000毫克，較宜約10至5〇〇毫克之化合物， 且可調製成合適供選擇的用藥模式使用之任何形式，載 ίο劑包括必須且惰性的醫藥賦形劑，包括但不限於黏著 劑]懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜化劑、防腐劑、染料 及塗料，合適供口服用藥之組成物包括固體形式例如丸 劑、片劑、錠劑、膠囊劑（各包括即時釋放、定時釋放 及持續釋放的調製物）、粒劑及粉劑，及液體形式例如 15 '合液、漿劑、酏劑、乳液及懸浮液，合適供不經腸道用 藥之形式包括無菌溶液、乳液及薄浮液。 本發明化合物合適在每日一次給藥下用藥，或將每 曰總給藥量分成每日二、三或四次用藥，另外，本發明 化e物可在鼻内形式經由使用合適的鼻内媒劑用藥，或 2〇經由從事此藝者熟知的經皮貼布用藥，為了在經皮輸送 系統之形式用藥，在整個給藥攝生法中的劑量用藥當然 是連續而不是間斷。 例如對於片劑或膠囊劑形式之口服用藥，活性藥劑 成伤可結合口服無毒的藥學上可接受的惰性載劑例如乙 A7 1296627 B7 五、發明說明（140) 醇、甘油、水等，而且當必要或需要時，在混合物中可 摻混合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染劑，合適的黏 著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或 /5-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成膠質例如阿拉伯 5 膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸 鈉、醋酸鈉、氯化鈉等，分解劑包括但不限於澱粉、曱 基纖維素、瓊脂、澎潤土、黃原膠等。 液體形式可包括適當調味的懸浮或分散劑例如天然 及合成膠質例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等， 10 對於不經腸道用藥，需要是無菌懸浮液及溶液，當需要 靜脈内用藥時，是使用通常含合適的防腐劑之等滲性製 劑。 本發明化合物也可在脂質體輸送系統之形式用藥， 例如小單層泡囊、大單層泡囊及多層泡囊，脂質體可從 15 多種磷脂體形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。 本發明化合物也可經由從事此藝者熟知的經皮貼布 用藥，為了在經皮輸送系統之形式用藥，在整個給藥攝 生法中的劑量用藥當然是連續而不是間斷。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物也可經由使用與化合物分子偶合之單 20 克隆抗體作為個別的載劑而輸送，本發明化合物也可與 可作為標的藥劑載體之可溶性聚合物偶合，這些聚合物 可包括聚乙烯基吡咯酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基 丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基取代 之聚乙基-烯氧化物聚賴胺酸，另外，本發明化合物也 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（HI) 可偶合至可生物分解的聚合物用於達到控制性釋放藥 劑，例如聚乳酸、聚6己内醯胺、聚羥基丁酸、聚原酸 酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水膠之交 聯或兩性嵌段共聚物。 5 當需要時，本發明化合物可在任何上述組成物及根 據此項技藝中建立的給藥攝生法用藥，治療經由0RL-1 受體仲介的病症。 產品之每曰劑量是在每個成人每天從1至1，000毫 克之大範圍内變化，對於口服用藥，組成物較宜提供為 10 含 0.5、1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250 及500毫克活性成份之片劑形式，根據症狀調整被治療 的病人之劑量，藥劑之有效量通常在每天從約0·01毫 克/公斤至約30毫克/公斤體重之劑量範圍内提供，較宜 此範圍是在每天從約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤體 15 重，且尤其是在每天從約0.5毫克/公斤至約10毫克/公 斤體重，化合物可在每天1至4次之攝生法下用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從事此藝者可以很容易地決定用藥之最適化劑量， 且將隨著使用的特定化合物、用藥模式、製劑強度及病 情發展而變化，此外，與受治療的特定病人相關的因 20 子，包括病人年齡、體重、飲食及用藥時間，將導致需 要調整劑量。 陳述下列實例是用於辅助了解本發明，且不是也不 能以任何方式構成下文陳述的申請專利範圍之限制。 實例1 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l42 2-噻嗯某苯基-2-乙醇
將3-溴苯乙基醇(4毫升，29.8毫莫耳）溶解在1，2-二甲氧基乙烧(225毫升）並在室溫與肆三苯基膦纪[〇] (2.6克，2.25毫莫耳）混合，然後將反應混合物添加至 2-噻嗯基-硼酸（12·6克，99毫莫耳）及1當量濃度 10 NaHC03 (90毫升）之溶液，將反應混合物在氮氣壓下迴 流加熱48小時，將反應混合物分配在水及醋酸乙酯， 將有機層用MgS04乾燥，經由矽膠層過濾並在真空將 溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（30% EtOAc/己烷）純化，得到標題化合物之油。 15 MS (化學游離)=221 (M+NH4) 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 1·3 (t，1H)，3.0 (t，2H)， 3.75 (q，2H)，7.0-7.4 (m，7H)。 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱烷磺酸2-(2-噻嗯-2-基笨基 20
將2-噻嗯基苯基-2-乙醇（13.6毫莫耳）及三乙胺（2.4 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1296627 B7 五、發明說明（l43) 毫升，17.1毫莫耳）溶解在二氣曱烷(50毫升），然後緩 慢加入甲磺醯氯（1.1毫升，14毫莫耳），將反應混合物 在室溫攪拌1.5小時，將反應混合物小心分配在水及二 氯甲烷，將有機層用Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶 5 劑蒸發後得到標題化合物，其不在純化而使用。 MS (化學游離）=300 (M+NH4)，283 (MH+)，187 ]H NMR (300 MHz? CDC13) 5 2.8 (s, 3H), 3.2 (t? 2H)? 4.3 (t，2H)，7.0 (m，1H)，7·1 (m，1H)，7.2-7.5 (m，5H)。 實例3 10 1-茉基-842-(2-噻嗯-2-基笨基）乙基Μ,3,8-三氮雜螺「4.51 癸-4-酮化合物#581
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲烧續酸2 - (2 -嗟嗯-2 -基苯基）乙S旨（23.14宅莫耳） 在NMP (100毫升）中與1-苯基-1，3,8-三氮雜螺[4·5]癸-4-20 酮（5.08克，22毫莫耳）及DIPEA (5.11毫升，27.8毫莫 耳）在密封的試管内混合並在70°C加熱過夜，將反應混 合物分配在水及醋酸乙酯，將有機層用MgS〇4乾燥， 過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速 層析法（5%甲醇/CH2C12)純化，得到標題化合物之固 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l44 體 MS (電子霧化)=418.1 (MH+)，313.0 Ή NMR (300 MHz? DMSO-d6) 5 1.5 (d, 2H)? 2.4 (m, 4H)，2.6 (m，4H)，2·85 (m，2H)，1.55 (s，2H)，6.7-6.8 (m， 3H)，7.1-7.4 (m，8H)，7.6 (s，1H)，8.65 (s，1H)。 實例4 00-3-環氣乙烷基曱基-1-茉基-8-「2-(2-噻嗯-2-基笨基）乙 基1-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#520 10
\\\、、?: 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印制衣 15 將1-苯基-8-[2-(2-噻嗯-2-基苯基）乙基]-1，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮（0.7克，1.68毫莫耳）溶解在NMP (50 毫升），然後在混合物中加入氫化鈉（60%在礦物油中， 0.1，2.52毫莫耳）並將反應混合物攪拌1小時，然後在 反應混合物中加入S-(+)-e氯吡啶（0.15毫升，1.9毫莫 20 耳），將反應混合物在室溫攪拌過夜，將反應混合物分 配在飽和的碳酸氫鈉及醋酸乙酯，隨後將有機層用水分 配，將有機層用MgS04乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸 發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（80% EtOAc/己 烷）純化，得到標題化合物之油。 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7
、每 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-(R)-環氧乙烷基甲基苯基_8_[2_(2-噻嗯基 笨基）乙基]-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-_(〇·ι克，〇·2ΐ毫 莫耳）溶解在無水乙醇(2毫升），與3-胺基丙基嗎福咁 (90微升，0.63毫莫耳）混合並在70。(：加熱過夜，將溶 20劑蒸發並將所得的殘留物經由逆相層析法(AcCN/水）純 化，得到標題化合物三氟醋酸鹽之固體。 MS (電子霧化)=618.3 (MH+) iH NMR (300 MHz，CD3〇D) 5 2·0 (d，2H)，2.2 (m， 2H)，2.72-2.88 (m，2H)，3.0-4.3 (m，23H)，4.8-5.05 (m，
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（146) 6H)，6.8-7.5 (m，12H)。 實例6 (S)-3-環氧乙烷基曱基小茉某-8-「2-(2-唼嗯-2-篡笨其、λ 基上1,3,8-三氮雜螺R.51癸-4-酮化合物Q 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-苯基-8-[2-(2_喧嗯_2_基苯基）乙基]-ΐ，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮（0.13克，0.3毫莫耳）溶解在ΝΜΡ (10 毫升），然後在混合物中加入氫化納（60%在礦物油中， 31毫克，〇·8毫莫耳）並將反應混合物攪拌1小時，然後 15 在反應混合物中加入R-㈠氯吡咬（927微升，〇·35毫 莫耳），將反應混合物在室溫攪拌過夜，將反應混合物 分配在飽和的碳酸氫納及醋酸乙酯，隨後將有機層用水 分配，將有機層用MgSCU乾燥，過濾並在真空將溶劑 蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（8〇% EtOAc/ 20 己烧）純化，得到標題化合物之油。 MS (電子霧化）=474.1 (MH+) 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.65 (t, 2H)? 2.0 (q? 1H)，2.4 (t5 1H)，2.5-3.0 (m，11H)，3.2 (m，ih)，3.3 (t，1H)， 4.0 (d，1H)，4.7 (d，1H)，4.8 (d，1H)，6.9 (m，2H)，7.0 (m， -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7B7 五、發明說明（147 1H)，7.15-7.4 (m，9H)。 實例7 3-[~2-(幻-沒基-3-(3-嗎福嘴-4-基丙胺甚、丙某1_1_笨某_8 『2-(2-口塞喝二g-基苯基）乙基1-1，3,8-兰^||^£^癸_4-酿^化合物#111
ά 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將3_(S)_環氧乙烧基曱基-1-苯基-8-[2-(2-嘍嗯-2-基 苯基）乙基]-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（〇」3克，〇.27毫 莫耳）溶解在無水乙醇（2毫升），與3-胺基丙基嗎福咁 (100微升，0.68¾莫耳）混合並在70 °C加熱過夜，將溶 劑蒸發並將所得的殘留物經由逆相層析法（乙腈/水）純 化，得到標題化合物三氟醋酸鹽之固體。 MS (電子霧化)=618.3 (MH+)iH NMR (300 MHz，CD3〇D) 5 2.0 (d，2H)，2.2 (m， 2H)，2.75-2.9 (m，2H)，3.0-4.3 (m，23H)，4.8-5.05 (m，6H)， 6.8-7.5 (m，12H)。 實例8 1 - >臭-荒 -149- 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（M〇
Br
5 將苊-1-醇（88莫耳）溶解在乙醚（150毫升）並冷卻至 〇°C，然後在氮氣壓下緩慢加入三溴化磷（3.2毫升，35 毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後冷卻至0 °C，將反應混合物用水及乙醚分配，將有機層經由 Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到標題化 10 合物之黃色固體。 實例9 8-苊-1-基-1-(4-氟苯基3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合 物 #500
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將1-溴-苊（20.5克，87.9毫莫耳）及1-(4-氟苯基)- 1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（9.15克，36.6毫莫耳）溶解 在N，N-二甲基甲醯胺（190毫升），然後加入碳酸鉀 (15.15克，110毫莫耳）並將反應混合物在室溫及氮氣壓 下攪拌18小時，將反應混合物用水及乙醚分配，將有 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 10 15
[296627 AV B7 五、發明說明（I49 ) 機層經由Na2S〇4乾燥，標題化合物從有機層沈殿成灰 色固體。 ]H NMR (300 MHz5 CDC13) 5 7.68-7.66 (1H? m)? 7.60 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.53-7.49 (2H，m)，7·43 (1H，t，J=8.1 Hz)，7.26 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.04-6.94 (4H，m)，6·67 (1H， br s)，4·95 (1H，br s)，4.66-4.63 (2H，m)，3.51 (1H，d)， 3.34 (1H，dd，J=7.6 及 17.5 Hz)，3.13-2.94 (2H，m)，2.83 (1H，br s)，2.43 (1H，br，a)，2.24 (1H，m)，1·8(Μ·66 (3H， m) 〇 MS (ES+) m/z 402.1 (M+H+)。 對掌性解離：根據上述製備之外消旋物使用 CHIRALCELOD-H管柱及使用甲醇作為動相解離，得 到兩種純的對掌異構物R(RT=6.174分鐘，ee>99%)及 S (RT=10.175 分鐘，ee〉99%)。 實例10 1彳4-氟茉基）-8-(2-羥基環庚基）-1,3,8-三氮雜螺「4.5Ί癸-4- 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
酮化合物#549 F
將1-(4-氟苯基)_1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.15 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（ISO) 克，〇·6毫莫耳）在氮氣壓下溶解在二氣甲烷（1毫升）及 1，2-二氯乙烷（0.25毫升），然後將反應混合物緩慢添加 至0°C在甲苯中的1·9莫耳濃度三乙基鋁（0.315毫升， 0·6毫莫耳），在室溫攪拌30分鐘後，在反應混合物中 5 緩慢加入8-氧雜二環[5.1.0]辛烷（68毫克，0.6毫莫耳） 在二氯甲烷（16亳升）之溶液，將反應混合物在室溫及氮 氣壓下攪拌13天，用1當量濃度NaOH及DCM分配， 將有機層經由Na2SCU乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發 後得到粗油，將粗油經由快速層析法（2%甲醇/DCM)純 10 化，得到標題化合物之油。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.05-6.88 (4H5 m)? 4.69 (s，2H)，3·44-3·31 (2H，m)，2.96-2.88 (1H，m)，2.73-2.69 (1H, m), 2.56-2.53 (1H? m)? 2.42-2.17 (3H, m), 2.11-2.02 (1H，m)，1·94-1·87 (1H，m)，1·78 (1H，d)，1.72-1.19 (11H， 15 m)。 MS (ES+) m/z 362.3 (M+H+)。 實例11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 £_R)-8-厄-i-基- 氣笨基V3-〔RV壞乳乙烧基曱基-1,3，8-
-152- ~________ 氏張尺度適种國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1296627 A7 B7 五、發明說明（151) 將（R)-8-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5] 癸-4-酮（1.5克，3.736毫莫耳）溶解在N，N-二甲基曱醯 胺（10.0毫升），然後在0°C之反應混合物中在氮氣壓下 加入氫化鈉（60%在礦物油中，0.195克，4.856毫莫 5 耳），將反應混合物在0°C攪拌40分鐘後溫熱至室溫， 在反應混合物中加入（S)-6氯吡啶（0.87毫升，11.208毫 莫耳），將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時並 用水及醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S04乾燥，過濾 並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析 10 法（1.5%曱醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70-7.65 (1Η5 m)5 7.60 (1Η，d，J=8.2 Ηζ)，7.54-7.49 (2Η，m)，7·44 (1Η，t)，7·26 (1H，d)，7.05-6.93 (4H，m)，4·95 (1H，dd，J=3.4 及 7.8 Hz)， 4.77-4.74 (1H，m)，4.66-4·64 (1H，m)，4.0 (1H，d，J=12.5 15 Hz)，3.56-3.32 (2H，m)，3.21-3.03 (4H，m)，2·83-2·80 (2H， m)，2.59-2.55 (1H，m)，2.46-2.30 (2H，m)，2.27-2.21 (1H， m)，1.77-1.60 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 458·3 (M+H+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例12 20 00-8-苊-1-基-3-(3-U2-(3,4-二甲氣基笨基）乙基1曱基胺 某WRV2-羥基丙基）-1-(4-氟茉基）-1,3,8-三氤雜螺「4.51 癸-4-嗣化合物#339 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1296627 A7 B7 五、發明說明（I52 )
-3Π3
F 將8-危-1-基-1-(4 -氣苯基）-3-(8)-¾氧乙烧基曱基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（1.5克，3.28毫莫耳）、[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]曱基胺鹽酸鹽（2.3克，9.92毫 10 莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（5毫升，28.7毫莫耳）溶解 在乙醇（40毫升），將反應混合物在80°C加熱18小時， 然後冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發後得到油，將油用 水及醋酸乙酯分配，將有機層經由Na2S04乾燥，過濾 並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析 15 法（2%[在2.0莫耳濃度氨中的曱醇]/二氯曱烷）純化，得 到標題化合物之泡沫。 對掌性解離：根據上述製備之外消旋物使用 CHIRALCELOD-H管柱及使用曱醇作為動相解離，得 到兩種純的對掌異構物R，R及R，S。 20 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.69-7.65 (1H，m)，7.60 (lH，d，J=8.2Hz)，7.54-7.50 (2H，m)，7.44(lH，t)，7.27-7.25 (1H, m), 7.04-6.92 (4H, m)? 6.77-6.64 (3H5 m)5 4.97-4.94 (1H，m)，4.79-4.71 (2H，m)，3.82 (3H，s)，3·81 (3H，s)， 3.58-3.51 (3H，m)，3.38-3.02 (5H，m)，2·84-2·80 (1H，m)， -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1296627 A7 B7 五、發明說明（153) 2.77-2.53 (4H，m)，2.49-2.26 (7H，m)，1.76-1.59 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 653.4 (M+H+)。 實例13 M4-氟苯基）-8-茬-1-基曱基-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮 5 化合物#507
F
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4-氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（1.0 克，4.01毫莫耳）及萘-1-醛（0.75克，4.81毫莫耳）溶解 在無水四氫呋喃（60毫升），在0°C之反應混合物中在氮 15 氣壓下加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.27克，6.01毫莫耳） 並將反應混合物在室溫攪拌18小時，然後將反應混合 物用1當量濃度NaOH及醋酸乙酯分配，將有機層用鹽 水清洗，經由Na2S〇4乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發 後得到粗油，將粗油經由快速層析法（3%甲醇/二氯甲烷) 20 純化，得到標題化合物之固體。 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8·39-8·36 (1H，m)， 7.87-7.75 (2Η, m)，7·56-7·37 (4Η，m)，6.99-6.85 (4Η，m)， 4.67 (2H，s)，3.97 (2H，s)，2.91-2.83 (4H，m)，2.42-2.31 (2H，m)，1.75-1.71 (2H，m)。 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（154) MS (ES+) m/z 390.1 (M+H+)。 實例14
1-(4-氟茉某）-8-茬-1-基甲某-00-3-環氣乙烷基曱基-1丄8-三氮雜螺Ι"4.5Ί癸-4-酮化合物#514 5 F
將(R)-l-(4-氟苯基)-8-萘-1-基甲基-1，3,8-三氮雜螺 [4.5]癸-4-酮（0.218克，0.559毫莫耳）溶解在N，N-二曱 基甲醯胺（2.2毫升），在0°C之反應混合物中在氮氣壓下 加入氫化鈉（60%在礦物油中，30毫克，0.727毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 並將反應混合物在0°C攪拌40分鐘，在0°C之反應混合 物中加入（S)-6氯吡啶（0.13毫升，1.679毫莫耳），將反 應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌.18小時並用水及醋酸 乙酯分配，將有機層用Na2S04乾燥，過濾並在真空將 溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（2%甲醇/ 20 二氯曱烷）純化，得到標題化合物之固體。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38-8.35 (1Η5 m), 7.87-7.75 (2Η，m)，7·56-7·37 (4Η，m)，6.99-6.86 (4Η, m)， 4.78-4.65 (2H，m)，4.08-3.97 (3H，m)，3.21-3.12 (2H，m)， 2.95-2.82 (5H，m)，2.61-2.59 (1H，m)，2.40-2.30 (2H，m)， -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l55) 1.72-1.59 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 446.3 (M+H+)。 實例15 1 -(4_乱笨基)-8-(5-本基-口塞嗯-2-基曱基)-1，3,8-二亂雜虫累 5 「4.51癸-4-酮化合物#546
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4-氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.15 克，0.601毫莫耳）及5-苯基噻嗯-2-基醛（0.136克， 0.722毫莫耳）溶解在無水四氫呋喃（12毫升），在0°C之 15 反應混合物中在氮氣壓下加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.192克，0.902毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌18 小時，然後將反應混合物用1當量濃度NaOH及醋酸乙 酯分配，將有機層用鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，過 濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層 20 析法（2%曱醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之固 體。 !H NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.597.56 (2Η? m)? 7.38-7.33(2H，m)，7.27-7.22 (lH，m)，7.18-7.13(lH，m)，7.05-6.92 (4Η，m)，6·87 (1Η，d，J=3.6 Ηζ)，6.26 (1Η，br s)，4.67 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（l56) (2H，s)，3.75 (2H，s)，2.87-2.78 (4H，m)，2.40-2.30 (2H，m)， 1·76 (2H，d，J=14.1 Hz)。 MS (ES+) m/z 422.1 (M+H+)。 實例16 5 (R) -1 -(4 -乱笨基)-3-壞氧乙烧基曱基- 8-(5-苯基-口塞嗯-2_ 基甲基Vl，3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#541 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 -(4-氟苯基)-8-(5 -苯基-嗟嗯-2-基曱基）-1，3,8-三 氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.105克，0.249毫莫耳）溶解在 15 N，N-二甲基甲醯胺（2.5毫升），在0°C之反應混合物中在 氮氣壓下加入氫化鈉（60%在礦物油中，13毫克，0.323 '毫莫耳）並將反應混合物在〇°C攪拌40分鐘，在0°C之 反應混合物中加入（S)-e氯吡啶（0.058毫升，0.747毫莫 耳），將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時並用 20 水及醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S04乾燥，過濾並 在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法 (2%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之固體。 NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.59-7.55 (2H5 m)5 7·38-7·33 (2H，m)，7.27-7.22 (1H，m)，7·14 (1H，d，J=3.6 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（l57)
Hz)，7.05-6.92 (4H，m)，6·87 (1H，d，J=3.5 Hz)，4.77 (1H， d，J=4.8 Hz)，4·66 (1H，d，J=4.8 Hz)，4.06-3.99 (1H，m)， 3.76(2H，s)，3.20-3.13(2H，m)，2.95-2.82 (3H，m)，2.60-2·58 (1H，m)，2.38-2.30 (2H，m)，1.75-1.67 (2H，m)。 5 MS (ES+) m/z 478.2 (M+H+)。 實例17 1-(4-氟苯基）-8-(4-丙基環己基）-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4- 酮化合物#504 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將1-(4-氟苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.25 克，1.00毫莫耳）溶解在無水甲苯（10毫升），在反應混 合物中加入4-丙基環己酮（0.14克，1.00毫莫耳）、粉狀 分子篩4A (0.5克）並將反應混合物在氮氣壓下迴流18 小時，使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將 20 矽藻土渡餅用無水二氯甲烷清洗並將合併的過濾液在真 空蒸乾，將殘留物溶解在無水四氫呋喃（4毫升）及無水 甲醇（0.5毫升），然後在溶液中加入氰基硼氫化鈉（21毫 克），用數滴冰醋酸將溶液之pH調整至pH4並將反應 混合物在室溫及氮氣壓下攪拌48小時，將反應混合物 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l58 10 用1當量濃度NaOH及醋酸乙酯分配，將有機層用 Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油， 將粗油經由快速層析法（梯度2-4%曱醇/二氯甲烷）純 化，得到標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.02-6.93 (4H? m)? 6.54 (1H，br d，J=9.1 Hz)，4·67 (2H，s)，3.05-2.70 (4H，m)， 2.38-2.15 (3H，m)，1.9-1.11 (15H，m)，0.94-0.84 (3H，m)。 MS (ES+) m/z 374.0 (M+H+)。 實例18 1-溴曱基-8-曱基-苳 ,Βγ
DO 1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將1，8-二甲基-萘（1·30克，8.32毫莫耳）溶解在無水 四氯化碳（80毫升），在反應混合物中加入N-溴代琥珀 醯亞胺（1.39克，7.82毫莫耳）、過氧化二苯甲醯（6毫 克，觸媒）並將反應混合物在氮氣壓下迴流6小時，使 反應混合物冷卻至室溫，冷卻時沈澱物形成並經由過濾 20 收集沈澱物，將過濾液在真空蒸發後得到標題化合物之 固體，其不再純化而用在下一個步驟。 實例19 1-(4-氟茉基）-8-(8-曱基-蓁-1-基曱基VI,3,8-三氮雜螺「4.51 癸-4-酮化合物#547 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 1296627 A7 B7 五、發明說明（15〇 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-溴甲基-8-曱基-萘（1.72克，7.31毫莫耳）及1-(4-氟苯基)-l，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（1.29克，5.17毫 莫耳）溶解在N，N-二曱基甲醯胺（50毫升），加入碳酸鉀 10 (2·4克，15·52毫莫耳）及碘化鉀（0.02克）並將反應混合 物在30°C及氮氣壓下攪拌18小時，將反應混合物用水 及酷酸乙酯分配，將有機層用鹽水清洗，用Na2S04乾 燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗固體，將粗固體 從乙醚再結晶，得到標題化合物之固體。 15 lR NMR (300 MHz5 CDC13) δ 7.79-7.76 (1H5 m)? 7·72-7·69 (1H，m)，7.39-7.30 (4H，m)，6·98-6·92 (2H，m)， 6.87-6.82 (2H，m)，6·24 (1H，br s)，4·66 (2H，s)，4·01 (2H， s)，3.12 (3H，s)，2.86-2.78 (4H，m)，2.33-2.23 (2H，m)， 1.72 (2H，d，J=14.1 Hz)。 20 MS (ES+) m/z 404.2 (M+H+)。 實例20 1-..(.4二氟苯基）-8-(8-曱基-苯-1-某曱某環氣乙烷I 王基-1，3,8-三氮雜嫘|~4.51癸_4-酮化合物#553 -161- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 A7 B7 五、發明說明（16〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將1-(4-氟苯基)-8-(8 -曱基-蒸-1-基甲基)-1，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮（0.91克，2.25毫莫耳）溶解在N，N-二 曱基曱醯胺（10.5毫升），在0°C之反應混合物中在氮氣 10 壓下加入氫化鈉（60%在礦物油中，117毫克，2.93毫莫 耳）並將反應混合物在0°C攪拌1小時後溫熱至室溫，然 後在反應混合物中加入（S)-e氣吡啶（0.53毫升，6.76毫 莫耳），將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時並 用水及醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S04乾燥，過濾 15 並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析 法（2.5%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.78-7.75 (1H，m)， 7.71 -7·68 (1H，m)，7.39-7.30 (4H，m)，6.99-6.92 (2H，m)， 6.88-6.83 (2H，m)，4.76 (1H，d，J=4.8 Hz)，4.64 (1H，d， 20 J=4.8 Hz)，4.0 (2H，s)，3.21-3.11 (6H，m)，2.86-2.78 (5H， m), 2.60-2.58 (1H? m), 2.30-2.22 (2H, m), 1.70-1.62 (2H9 m) o MS (ES+) m/z 460.2 (M+H+)。 實例21 -162- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7
五、發明說明（⑹ 3-{348-苊-1-某-1-(4-氟茉某）-4-酮基-1,3,8-三氮雜螺「4.51 癸-3-基1-2-00-羥基丙基硫醯基卜2-乙醯基胺基-(R)-丙
將8 -厄-1-基-1-(4 -氣苯基）-3- (R)-i^氧乙烧基甲基-10 1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.022克，0.048毫莫耳）及 N-乙醯基-L-半胱胺酸（0.03克，0.184毫莫耳）溶解在乙 醇（1毫升），將反應混合物在80°C加熱18小時，然後 冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發後得到油，將油用水及 醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S〇4乾燥，過濾並在真 15 空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由製備性TLC板 (10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之油。 實例22 8-環辛基曱基-1-(4-氟苯基）-4-酮基-1,3,8-三氮雜螺「4.51 1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 癸-4-酮化合物#582 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（162 根據 Kawamoto, Η· et al. Tetrahedron 2001，57, 981-986揭示之方法合成之環辛醛（〇 676克，4 8毫莫耳）與 1-(4-氟笨基)-i，3,8-三氮雜螺[4·5]癸-4-酮（1克，4毫莫 耳）在四氫呋喃（無水，1〇〇毫升）中，加入三乙醯氧基硼 氫化鈉（1.2克，6毫莫耳）在0°C反應，然後將反應在室 溫攪拌過夜，將有機層用1當量濃度NaOH、水及鹽水 分配，將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾後得到透明殘留 物，將殘留物經由快速層析法純化，得到標題化合物之 白色粉末。 MS (電子霧化)=374.1 (MH+)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) (51.1-1.9 (m，15H)，2.1 (山 2H)，2.2-2.4 (m，2H)，2.7 (d，4H)，3.3 (d，2H)，4.7 (s，2H)， 6.4 (s，1H)，6.8-7.0 (m，4H)。 實例23 甲基-1-(4-氟笨基）-(RV3-瑷1 Λ枚I甲基 三氮雜嫘「4.51癸-4-酮化合物#540 20
將8-環辛基甲基小(4-氟苯基）-4-酮基-1，3,8-三氮雜 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（⑹） 螺[4.5]癸-4-酮（4.3克，8毫莫耳）溶解在NMP (150毫升) 並在0°C攪拌，在反應混合物中加入氫化鈉（60%在礦物 油中，0.75克，18.7毫莫耳）後在（TC攪拌30分鐘，加 入S-(+)4氯吡啶（1.88毫升，24毫莫耳），將反應在室 5 溫攪拌過夜，將反應用水及醋酸乙酯分配，將有機層用 硫酸鈉乾燥並過濾，將溶劑蒸發後得到標題化合物之 油。 MS (電子霧化）=430.5 (MH+)。 NMR (300 MHz? CDC13) 5 1.1-1.9 (m, 17H), 2.15 10 (d，2H)，2.2-2.4 (m，2H)，2.5-2.85 (m，4H)，3·1 (m，2H)， 4.0 (m，1H)，4.65 (d，1H)，4.75 (d，1H)，6.8-7.0 (m，4H)。 實例24
3-「3-(芊基丁基胺基羥基丙基1-8-環辛基曱基-1-(4-氟苯基）-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#64 15 OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將環辛基甲基-1-(4-氟苯基)-3-(R)-環氧乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（3.4克，8毫莫耳）溶解在無 水乙醇(75毫升），與N-丁基苄基胺（3.1毫升，17.6毫莫 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 A7 B7 五、發明說明（l64) 耳）混合並在迴流下加熱過夜，將溶劑蒸發並將所得的 殘留物經由管柱層析法（5% Me〇H/CH2Cl2)純化，得到 自由態鹼之油，將此油（2.2克，3.7毫莫耳）溶解在乙醚 (10毫升）並與HC1 (11毫升，[1莫耳濃度在乙醚])在0 5 °C反應，經由過濾收集所得的結晶，用乙醇再結晶後得 到標題化合物之白色粉末。 MS (電子霧化)=593.5 (MH+), 592.6。 ]H NMR (300 MHz5 CDC13) (5 1.1 (m? 3H)5 1.3-1.9 (m, 15H)，2.1 (m，2H)，2.4 (m，2H)，2.9-3.6 (m，14H)，3.65-3.8 10 (m，2H)，4.2 (m，1H)，4.3-4.3 (m，3H)，4.8 (m，2H)，7.0-7.2 (m，4H)，7.4-7.7 (m，5H)。 實例25 8-環辛基甲基-3-{3-「2-(3,4-二甲氣基笨基）乙氣基1-2-OQ- i 訂 15 羥基丙基}-1-(4-氟笨基）-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化 合物#105 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
OH
將3,4-二甲氧基苯乙基醇溶解在NMP (2毫升）並攪 拌30分鐘，加入NaH (在油中的60%分散液）並將混合 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l65 ) i 物攪拌30分鐘，加入8-環辛基曱基-3-(S)-環氧乙烷基 曱基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0·2克，0·46毫莫耳） 並將反應在室溫攪拌過夜，將反應用飽和的NaHC03溶 液及醋酸乙酯分配，將有機層用MgS〇4乾燥，過濾並 5 在真空將溶劑蒸發後得到粗產物，經由逆相層析法 (AcCN/水）純化後得到標題化合物三氟醋酸鹽之固體。 MS (電子霧化)=612.1 (MH+)，522.0，402.2。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.3-1.8 (m? 14H), 2.0- 2.1 (m，4H)，2.2-2.4 (m，2H)，2·8 (t，2H)，3·0 (d，2H)， 10 3.35-3.8 (m，13H)，3·9 (m，4H)，4.7 (m，2H)，6·8 (m，3H)， 7.1 (m，4H)。 訂 實例26 2-乙醯基胺基-343-「8-環辛基曱基-1-(4-氟苯基）-4-酮基- 15 1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-3-基1-2-00-羥基丙基硫醯基卜丙 酸化合物#100 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
OH S' O^^OH
r 20 將1-(4-氟苯基)-3R-環氧乙烷基曱基-8-環辛基甲基· 1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.06克，0.14毫莫耳）溶解 在無水乙醇（1毫升），與N-乙醯基半胱胺酸（68毫克， 167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l66 0.42毫莫耳）混合並在70°C加熱過夜，將溶劑蒸發並將 所得的殘留物經由逆相層析法(AcCN/水）純化，得到標 題化合物三氟醋酸鹽之固體。 MS (電子霧化)=593.8 (MH+)。 實例27 1-(4-氤茉基）-8-五曱基苯基曱基-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸· 4-酮化合物#583
裝 10
計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將五甲基苯甲醛(4克，23亳莫耳，商業化供應）與 1-(4-氟苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（5.5克，20毫 莫耳）在四氫呋喃（無水，250毫升）中，加入三乙醯氧基 硼氫化鈉（8.2克，42毫莫耳）在0°C反應，然後將反應 在室溫攪拌過夜，將有機層用1當量濃度NaOH、水及 20 鹽水分配，將有機層用硫酸鈉乾燥並過濾後得到標題化 合物之白色粉末。 MS (電子霧化）=410.5 (MH+)，250.0。 ]H NMR (300 MHz? DMSO-d6) ^ 1.6 (d? 2H)5 2.2-2.3 (m，17H)，2.6-2.8 (m，4H)，3·55 (s，2H)，4·5 (s，2H)，6.8 (m， 168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（167) 2H)，7.1 (t，2H)，8.65 (s，1H)。 實例28 1-(4-氟茉基環氣乙烷基曱基-8-五曱基笨基曱基-1，3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#584
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4-氟苯基)-8-五甲基苯基曱基-1，3,8-三氮雜螺 [4.5]癸-4-酮（0.6克，1.46毫莫耳）溶解在NMP (5毫升） 並在室溫攪拌，加入NaH(在油中的60%分散液，0.11 15 克，1.6毫莫耳）並將混合物再攪拌30分鐘，加入S-(+)-6氯吡啶（0.3毫升，3.2毫莫耳）並將反應在室溫攪拌過 夜，將反應用水及醋酸乙酯分配，將有機層用硫酸鈉乾， 燥並過濾，將溶劑蒸發後得到標題化合物之油。 MS (電子霧化)=466.1 (MH+)。 20 實例29 3-「3-(芊基丁基胺基羥基丙基1-1-(4-氟笨基）-8-五 甲基茉基甲基-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#280 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627
五、發明說明 168
0H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4-氟苯基)-3R-環氧乙烷基甲基五曱基苯基 曱基-1，3,8-二氮雜螺[4.5]癸-4-酮（〇·1克，〇·21毫莫耳） 溶解在無水乙醇(75毫升），與ι丁基苄基胺（〇1亳升， 0.6耄莫耳）混合並在迴流下加熱過夜，將溶劑蒸發並將 所得的殘留物經由逆相層析法（AcCN/水）純化，得到標 題化合物之油。 MS (電子霧化)=629.2 (MH+)，468.9，315.3， 15 311.9，161.1。 咕 NMR (300 MHz，CD3〇D) 51.0 (m，3H)，1.3 (m， 2H)，1·8 (m，2H)，1.9 (m，2H)，2·25 (d，9H)，2.3 (s，6H)， 3.2 (m，3H)，3.4 (m，4H)，3.9 (m，3H), 4.15 (m，1H)，4.4 (m，4H)，4.8 (m，2H)，7.0 (m，3H)，7.5 (m，9H)。 實例30 M2-氣-6-三氟曱基-苄基V W4-氟茉基V3R-瑷氣乙烷基 曱基-1J,8-三氮雜嫘「4.51癸-4-酮化合物#578 10 20 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） i 計 線 1296627 A7 B7 五、發明說明（l69) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-(2-氯-6-三氟曱基苄基)-1-(4-氟苯基)-1，3,8-三 氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.3克，0.68毫莫耳）溶解在ΝΜΡ (20毫升）並在室溫攪拌，加入NaH (在油中的60%分散 10 液，0.066克，0.95毫莫耳）並將混合物再攪拌30分 鐘，加入S-(+)-6氯吡啶（0.14毫升，1.5毫莫耳）並將反 應在室溫攪拌過夜，將反應用水及醋酸乙酯分配，將有 機層用硫酸鈉乾燥並過濾，將溶劑蒸發後得到標題化合 物之油。 15 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 1.6 (m，2H)，2.3 (m， 2H)，2·7 (m，2H)，2.9 (bt5 2H)，3.1 (m，1H)，3.8 (s，2H)， 4.0 (d，1H)，4.6 (d，1H)，4·8 (d，2H)，6.8 (m，2H)，6.95 (m， 2H)，7.2 (t，1H)，7.6 (t，2H) 〇 實例31 20 3_「3卞基丁基胺基-經基丙基1_8_(2-亂-6_二乱曱 某-芊基氟苯基）-1,3,8-三氮雜螺["4.51癸-4-酮化合 物 #456 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l7〇)
OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-(2-氯-6-三氟甲基苄基)-1-(4-氟苯基）-3-(R)-環 氧乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.05克，0.1 10 毫莫耳）溶解在無水乙醇(0.5毫升），與N-丁基苄基胺 (0.05毫升，0.4毫莫耳）混合並在迴流下加熱過夜，將 溶劑蒸發並將所得的殘留物經由逆相層析法（AcCN/水） 純化，得到標題化合物之油。 MS (電子霧化)=661.0 (MH+)，571.1，331.4。 15 實例32 {1-「{3-「8-環辛基曱基-1-(4-氟笨基）-4-酮基-1,3,8-三氮雜 螺「4.51癸-3-基1-2-〇-羥基丙基}-(4-甲基芊基）胺基曱醯 基1-2-曱基丙基卜胺基曱酸第三丁酯化合物#79 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（171) y 、 七丫。
10 F 將8-¾辛基甲基-1-(4 -氣苯基)-3-[2-經基-3-(4-甲基 苄基胺基）丙基]-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0·05克， 0.091毫莫耳）溶解在DMF(1毫升），與BocD-脯胺酸 (0.02 克，0.091 毫莫耳）、HBTU(0.035 克，0.09 毫莫耳) 15 及二異丙基乙基胺（0.1毫升）混合並在室溫攪拌過夜， 將反應混合物用飽和的NaHC〇3及醋酸乙酯分配，將有 機層用MgS04乾燥，過濾並再真空將溶劑蒸發後得到 標題化合物之油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (電子霧化）=751.5 (MH+)，749.8，373·6， 20 372.8，203.1，171.1。 實例33 8-環辛基甲基-1彳4-氟笨基）-3-「2-(SV羥基-3-(吡啶-4-基 胺基）丙基1-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#36 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7
5
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將環辛基曱基-1-(4-氟苯基)-3-(R)-環氧乙烷基曱基一 1,3,8-二氮雜螺[4·5]癸-4-酮（0·5克，1.16毫莫耳）溶解在 無水乙醇（1毫升），與4-胺基吡啶（0.5毫升，5·3毫莫耳） 此合並在迴流下加熱過夜，將溶劑蒸發並將所得的殘留物經由逆相層析法（乙腈/水）純化，得到標題化合物之 油。'Η NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.35 (m? 2H), 1.5-1.7 (m，13H)，1.9 (s，9H)，1·95 (m，1H)，2.4 (m，2H)，3.1 (d， 2H)，3.2 (m，2H)，3.4 (m，2H)，3·55 (d，2H)，4.0 (m，1H)， 4.15 (m，1H)，4.3 (m，1H)，6·8 (d，2H)，7·1 (m，4H)，8.1 (d，2H)。實例34K3-胺基-KR)-羥某丙基蠢笨篡曱基蕃-1-基甲基）-1·3·8-三氤雜嫘「4.51恭-4-gMh合物#438 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 計 線 A7 1296627 B7 五、發明說明（m) 將1-(4·氟苯基)-8-(8-曱基萎-1-基甲基)-3-(8)-¾氧 乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.06克，0.13 毫莫耳）溶解在乙醇（2毫升）及甲醇（0.4毫升），在溶液中 加入濃氫氧化銨（1毫升）並將反應混合物在壓力容器内 5 在40°C加熱2小時，在真空將溶劑蒸發後得到粗油， 將粗油經由快速層析法（5.0%氨2.0莫耳濃度於甲醇/二 氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.77-7.75 (1H, m)? 7.71-7.68 (1H，m)，7.37-7.30 (4H，m)，6.97-6.91 (2H，m)， 10 6.87-6.83 (2H，m)，4.74 (2H，s)，4·0 (2H，s)，3.79-3·74 (1H， m)，3.57-3.52 (1H，m)，3.41-3.36 (1H，m)，3·11 (3H，s)， 2.91-2.74 (4H，m)，2.66-2.61 (1H，m)，2.30-2.23 (2H，m)5 1.66 (2H，d，J=13.7 Hz)。 MS (ES+) m/z 477.1 (M+H)+。 15 實例35 (R)-8-荒-1 -基-3- (3-胺基-2-經基-(SV丙基)-1-(4-乱笨基)~ 1,3,8-三氮雜螺μ.51癸-4-酮化合物#424 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將（R)-8-苊-1-基_1-(4-氟苯基）-3-(R)-環氧乙烷基甲 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l74 ) 基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸_4-酮（0.514克，1.123毫莫耳） 溶解在乙醇（16毫升），在溶液中加入濃氫氧化銨（8毫升） 並將反應混合物在壓力容器内在40°C加熱2.5小時，在 真空將溶劑蒸發後得到標題化合物之泡沫。 5 lU NMR (400 MHz9 CDC13) 5 7.68-7.65 (1H5 m), 7.60 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.52-7.49 (2H，m)，7·43 (1H，t)，7.26 (1H，d)，7.03-6.94 (4H，m)，4.97-4.94 (1H，m)，4.76-4.72 (2H，m)，3·74 (1H，br s)，3.55-3.48 (2H，m)，3.38-3.32 (2H， m)，3.16-3.03 (2H，m)，2.88-2.82 (2H，m)，2·59 (1H，br s)， 10 2.44-2.41 (2H，m)，2.31-2.24 (1H，m)，1.76-1.62 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 475.2 (M+H)+。 實例36 (RV8-苊-1-基-M4-氟茉基V3-(2-羥基-3-甲基胺基-(SV丙 基VI,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#437 1 麟 計 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇
將（R)-8-苊-1-基-1-(4-氟苯基）-3-(R)-環氧乙烷基曱 基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.045克，0.098毫莫耳） 溶解在乙醇（2毫升），在溶液中加入在THF之2.0莫耳 濃度曱胺溶液（1毫升）並將反應混合物在壓力容器内在 176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l75 40°C加熱2.5小時，在真空將溶劑蒸發後得到標題化合 物之泡沫。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) 5 7.68-7.64 (1H? m), 7.59 (lH，d，J=8.2Hz)，7.53-7.49 (2H，m)，7.45(lH，t)，7.26- 7.24 (1H? m), 7.03-6.94 (4H, m)? 4.96-4.93 (1H, m), 4.78-4.73 (2H? m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.55-3.47 (2H, m), 3.37-3.30(2H，m)，3.16-2.99(2H，m)，2.87-2.79 (2H，m)，2.70-2·66 (1H，m)，2.52-2.23 (6H，m)，1·75-1·61 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 489.3 (M+H)+。 10 I 聲 實例37 訂 基-M4-氟笨基基-3-(吡啶-4-基胺基）丙 基;l· 1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#327 15
Ο
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將8-苊-1-基-1-(4-氟苯基)_3-(R)-環氧乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸_4_酮（0.100克，0.21毫莫耳）溶解 在無水乙醇(0.5毫升），與4-胺基吡啶（0.2毫升）混合並 在迴流下加熱過夜，將溶劑蒸發並將所得的殘留物經由 逆相層析法（MeCN/水）純化，得到標題化合物之油。 實例38 -177- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） A7 1296627 B7 五、發明說明（176) (R)-8 --1 -基-1-(4-乱苯基)-3-「2 -幾基-3- 比口定-2-基胺 某WR)-丙某1-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#421 〇
F 將胺基鈉（0.0085克，0.21毫莫耳）及2-胺基吡啶 10 (0.0165克，0.17毫莫耳）懸浮在甲苯（0.25毫升）及苯 (0.15毫升），然後在反應混合物中加入(R)-8-苊-1-基-1-(‘氟苯基)-3-(S)-環氧乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5] 癸-4-酮（0.100克，0.21毫莫耳），將反應在氮氣壓及迴 流下加熱過夜，冷卻至室溫並用鹽水及二氯甲烷分配， 15 將有機層用鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真空 將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（3.25% 氨2.0莫耳濃度於甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合 物之油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lB NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.98-7.96 (1H? m)5 20 7.69-7.65 (1H，m)，7·60 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.53-7.51 (2H， m)，7.47-7.40 (1H，m)5 7.28-7.26 (1H，m)，7.03-6.92 (4H， m)，6.66-6.47 (3H，m)，5.08-5.04 (1H，m)，4·98-4·94 (1H， m)，4.79-4.73 (2H，m)，4.0-3.94 (1H，m)，3.72-3.61 (2H， m)，3.57-3.49 (1H，m)，3.40-3.28 (2H，m)，3.14-3.02 (2H， -178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（m) m)，2.85-2.81 (1H，m)，2.44-2.26 (3H，m)，1.74-1.25 (2H， m) 〇 MS (ES+) m/z 552.3 (M+H)+。 實例39 5 1-(4-氟苯基）-4-酮基-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-8-羧酸第三 丁酯化合物#535 〇
F 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二碳酸二第三丁酯（2.2克，10.0毫莫耳）及1-(4-氟苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（2.5克，10.0毫莫 15 耳）溶解在二崎烷（50毫升）及水（100毫升），然後加入碳 酸氫鈉（1.7克，20毫莫耳）並將反應混合物在室溫及氮 氣壓下攪拌18小時，將反應混合物在真空濃縮並用水 及醋酸乙酯分配，將有機層用鹽‘水清洗，用Na2S04乾 燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到固體，從熱醋酸乙 20 酯再結晶後得到標題化合物之白色固體。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (1Η, br s)? 7.0-6.95 (2H，m)，6.82-6.77 (2H，m)，4.71 (2H，s)，4.08-3.8 (2H，m)，3.65-3.40 (2H，m)，2.35-2.15 (2H，m)，1.8-1.65 (2H，m)，1.48 (9H，s)。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（Π8) MS (ES+) m/z 372.1 (MNa)+。 實例40 8-乙基-M4-氟苯基）-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物 #536
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-碘乙烷（0.47克，3.0毫莫耳）及1-(4-氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.6克，2.4毫莫耳）溶解在 乙腈（15毫升），然後加入碳酸鉀（0·66克，4.8毫莫耳） 並將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時，將反 15 應混合物用水及乙醚分配，將有機層用鹽水清洗，用 Na2S〇4乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油， 將粗油經由快速層析法（30-50%醋酸乙酯/己烷）純化，得 到標題化合物之油。 ]H NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.03-6.93 (4H? m)? 6.46 20 (1H，br s)，4.67 (2H，s)，2·82_2·69 (4H，m)，2.48 (2H，q)， 2.31-2.21 (2H，m)，1.81-1.76 (2H，m)，1.08 (3H，t)。 MS (ES+) m/z 278.2 (M+H)、 實例41 8-(4-氮芊某）-1-(4-氟笨基）-1,3,8-三氮雜螺[~4.5Ί癸-4-酮化 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l79) 合物#508
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4_氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（3.0 克，12.03毫莫耳）及4-氯苯曱醛（2.03克，14.44毫莫耳) 10 溶解在無水四氬呋喃（120毫升），然後在0°C及氮氣壓 下在反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3.82克， 18.05毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌18小時，然 後將反應混合物用1當量濃度NaOH及醋酸乙酯分配， 將有機層用鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，過濾並在真空 15 將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（3.5% 甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之白色泡沫。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.30-7.15 (4H? m)5 7.01-6.87 (4H? m)3 4.63 (2H? s)? 3.47 (2H3 s)? 2.78-2.65 (4H，m)，2.31-2.0 (2H，m)，1.73-1.68 (2H，m)。 20 MS (ES+) m/z 374.1 (M+H)+。 實例42 8-(4-氯芊基）-1-(4-氟苯基V3-OQ-環氣乙烷基曱基-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#513 -181-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 _B7 五、發明說明（ISO)
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8-(4-氯苄基）-1-(4-氟苯基）-l，3,8-三氮雜螺[4·5] 癸-4-酮（0.220克，0.588毫莫耳）溶解在Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（2.2毫升），然後在0°C及氮氣壓下在反應混合物中 10 加入氫化鈉（60%在礦物油中，31毫克，0.765毫莫耳） 並將反應混合物在攪拌40分鐘，然後在之反應 混合物中加入（S)-6氯吡啶（0.14毫升，1.765毫莫耳）， 將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌18小時，用水及 醋酸乙酯分配，將有機層用鹽水清洗，用Na2S〇4乾 15 燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由 快速層析法（2%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物 之泡沫。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.32-7.26 (4H? m)? 7·04-6·91 (4H，m)，4.77 (1H，d，J=4.9 Hz)，4.66 (1H，d， 20 J=4.9 Hz)，4.06-3.99 (1H，m)，3.52 (3H，s)，3.20-3.14 (2H， m)，2.85-2.68 (5H，m)，2.60-2.58 (1H，m)，2.33-2.23 (2H， m)，1·73-1·60 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 430.2 (M+H)+。 實例43 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（1S1 M4-氟笨基V3-(S)-「2-羥某-3-(2-嗎福咁-4-基乙基胺基） 丙基苯基噻嗯-2·基曱基）-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸- 4-酮化合物#293
OH 1 1 1 1 NH s — 4 10 計 將（R)-1-(4-氣苯基)-3-ί哀氧乙烧基曱基- 8-(5 -苯基1:1塞 嗯-2-基曱基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.02克，0.041 毫莫耳）溶解在無水乙醇（1毫升），與2-嗎福咁-4-基乙基 胺（16.3毫克，0.125毫莫耳）混合並在70°C加熱攪拌過 15 夜，將溶劑蒸發並將所得的殘留物經由快速層析法（9% 甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59-7.56 (2Η? m)5 7.38-7.33 (2Η，m)，7·28-7·25 (2Η，m)，7·14 (1Η，d，J=3.6 Hz)，7.04-6.91 (3H，m)，6.87 (1H，d，J=3.5 Hz)，4.80-4.76 20 (2H，m)，3·86-3·69 (6H，m)，3.61-3.55 (1H，m)，3.36-3.29 (1H，m)，2.85-2.71 (7H，m)，2.58-2.32 (10H，m)，1.72 (2H， d，J=13.7 Hz)。 MS (ES+) m/z 608.3 (M+H)+。 實例44 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l82) 1 _(4_乱本基)_8 -口奎咐-8-基甲基·1，3,8 -二乳雜虫累「4.51癸_4- 酮化合物#522
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1-(4-氟苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.15 10 克，0.601毫莫耳）及喳咁-8-醛(0.113克，0.722毫莫耳） 溶解在無水四氫呋喃（12毫升），然後在0°C及氮氣壓下 在反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.192克， 0.902毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌18小時，然 後將反應混合物用1當量濃度NaOH及醋酸乙酯分配， 15 將有機層用鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真空 將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（5%甲 醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之白色固體。 lR NMR (300 MHz? CDG13) 5 8.93-8.91 (1H? m)? 8.14 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.89 (1H，br s)，7·71 (1H，m)，7·55 (1H， 20 t，J=7.7 Hz)，7.41-7.38 (1H，m)，7.05-7.01 (4H，m)，6.79 (1H，br s)，4·69 (2H，s)，4·35 (2H，s)，3·01-2·90 (4H，m)， 2.41 (2H，br s)，1.80 (2H，d，J=13.8 Hz)。 MS (ES+) m/z 391.0 (M+H)+。 實例45 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（l83 (R)-8 -危-1 _基_3 - (R)-(3 -乙氣基-2-經基丙基)-1-(4 -說笨 基）-1,3,8_三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#571
10 將（R)-8 -危-1-基-1-(4-氣苯基)-3-(R)-環氧乙烧基曱 基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.084克，0.183毫莫耳） 溶解在乙醇(4毫升），將反應混合物在80°C加熱18小 時，然後冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發後得到油，將 油用水及醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S〇4乾燥，過 15 濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層 析法(4%[在2.0莫耳濃度氨中的甲醇]/二氣甲烷）純化， 得到標題化合物之油。 NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.69-7.66 (1H5 m)? 7.61 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.54-7.50 (2H，m)，7·44 (1H，t)，7·27-20 7.25 (lH，m)，7.05-7,90 (4H，m)，4.98-4.90 (lH，m)，4.77- 4.71(2H，m)，4.03-3.98 (lH，m)，3.57-3.31(8H，m)，3.16-3.01 (3H，m)，2·88-2·85 (1H，m)，2·43 (2H，br s)，2.32-2.24 (1H，m)，1.77-1.62 (2H，m)，1.18 (3H，t)。 MS (ES+) m/z 504·3 (M+H)、 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627
五、發明說明 184 (8-甲某基-u其曱美VI u - - ~^ 甲土 癸-4-酮化合物 #440
10 F, ! 將H4-氟苯基HI甲基萘+基曱基)_3讲環氧 乙烷基甲基-1，3,8-二氮雜螺[(5]癸-4-酮（〇·〇2克，0 043 毫莫耳）溶解在乙醇(2毫升），然後在溶液中加/义甲基 乙基胺（0.2笔升）並將反應混合物在壓力容器内在仙艺 15稅拌3小4，然後在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗 油經由快速層析法（5·0〇/〇在2·0莫耳濃度氨中的甲醇/二 氣甲烧）純化，仔到標題化合物之油。 4 NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.77.7.75 (1Η，m)， 7.71-7.68 (1H，m)，7.38-7.30 (4H，m)，6.96-6.91 (2H，m)， 20 6·88-6·84 (2H，m)，4.82-4.75 (2H，m)，4.08-3.98 (3H，m)， 3.61-3.57(lH，m)，3.34-3.29 (lH，m)，3.11(3H，s)，2.83-2·54 (8H，m)，2·44 (3H，s)，2·32-2·23 (2H，m)5 1.68-1.63 (2H，m)，1·15 (3H，t, J=7.2 Hz)。 MS (ES+) m/z 519.3 (M+H)+。 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1296627 B7 五、發明說明（l85) 實例47 (R)-危-l-基- 3- (3-二曱胺基- 2-¾基-(R) -丙基)-1-(4 -乱苯 基）-1,3,8-三氤雜螺「4.51癸-4-酮化合物#423
QH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-8-危-1-基-1_(4 -氣苯基）-3-(8)-¾氧乙烧基曱 基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.057克，0.124毫莫耳） 溶解在乙醇（2毫升），然後在溶液中加入在THF之2.0 15 莫耳濃度二甲胺溶液（1毫升）並將反應混合物在壓力容 器内在40°C加熱2.5小時，然後在真空將溶劑蒸發後得 到粗油，將粗油經由快速層析法（6.0%在2.0莫耳濃度 氨中的甲醇/二氯曱烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68-7.65 (1Η? m)? 7.59 20 (lH，d，J=8.2Hz)，7.52-7.49 (2H，m)，7.44(lH，t)，7.26- 7·25 (1Η，m)，7.03-6.94 (4Η，m)，4.97-4.94 (1Η，m)，4·83-4.80(2H，m)，4.77-4.75 (lH，m)，3.87-3.81(lH，m)，3.60-3.03 (7H5 m)? 2.85-2.82 (1H? m)? 2.49-2.42 (2H? m)? 2.32-2.24 (8H，m)，1.75-1.62 (2H，m)。 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 296627 A7 B7 五、發明說明（l86 MS (ES+) m/z 503.3 (M+H)+。 實例48 1-(4-氟茉基）-8-(8-曱基荃-1-基曱基環氣乙烷基 曱基-1丄8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#550
/X V。 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將1-(4-就苯基)-8-(8-曱基茶-1-基甲基)-1，3,8-三氮 雜螺[4.5]癸-4-酮（2.0克，4.95毫莫耳）溶解在N，N-二曱 基曱醯胺（25.0毫升），然後在及氮氣壓下在反應混 合物中加入氫化鈉（60%在礦物油中，238毫克，5.94 15 毫莫耳）並將反應混合物在0°C攪拌1小時，然後在〇°C 之反應混合物中加入（2R)-(-)-甘油基-3-确基苯項酸酯 (1.54克，5.94毫莫耳），.將反應混合物在0°C攪拌1小 時，然後在室溫及氮氣壓下攪拌18小時，用水及醋酸 乙酉旨分配，將有機層用鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，過 20 濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層 析法（2.5%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡 沫。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.78-7.76 (1H? m)5 7·73-7·69 (1H，m)，7.38-7.31 (4H，m)，6.99-6.91 (2H，m)， -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 1296627 A7 B7 五、發明說明（187 ) 6.89-6.84 (2H，m)，4.76 (1H，d，J=4.8 Ηζ)，4·65 (1H，d， J=4.8 Hz)，4·01 (2H，s)，3.20-3.11 (6H，m)，2·86-2·77 (5H， m)，2·61-2·59 (1H，m)，2·31-2·21 (2H，m)，1·69-1·63 (2H， m) o 5 MS (ES+) m/z 460.2 (M+H)、 實例49 m毛氟-N胃氟茉某）-8-(8-甲某暮-1-某甲某V4-輕-基三氮雜嫘「4.51癸-3-某1_2-〇Ε〇·羥基丙基-曱 乳基-2-苯基-(R)-丙驢胺化合物％ 15 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-(3-胺基-2-(R)-羥基丙基)-1-(4-氟苯基)-8-(8-曱 基萘-1-基甲基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.0118克， 20 0.024毫莫耳）溶解在二氯甲烷（ι·〇毫升）及吡啶（〇·15毫 升），然後在0°C及氮氣壓下在反應混合物中加入（S)-(+)-α -甲氧基-α -(三氟甲基）苯基乙醯基氯（8.7毫克， 0.034毫莫耳），將反應混合物在〇°c攪拌1小時，然後 在真空將溶劑蒸發後得到粗泡沫，將粗泡沫溶解在醋酸 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（188 乙酯並依序用0.5當量濃度HC1水溶液清洗兩次，用 NaHC03水溶液清洗一次，用鹽水清洗，用Na2S〇4乾 燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到白色泡沫。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.78-7.75 (1H? m)5 7.71-7.68 (1H，m)，7.64-7.61 (1H，m)，7·56-7·54 (2H，m)， 7.42-7.40 (3H，m)，7.39-7.30 (3H，m)，6·97-6·93 (2H，m)， 6·87-6·83 (2H，m)，4.70 (1H，d，J=4.9 Hz)，4·64 (1H，d， J=4.9 Hz)，3:99 (3H，s)，4.01 (1H，s)，3.60-3.54 (1H，m)， 10 3.45-3.32 (5H, m)? 3.1 (3H? s)? 2.82-2.74 (4H? m), 2.24-2.20 (2H，m)，1.70-1.63 (4H，m)。 MS (ES+) m/z 693.0 (M+H)+。 實例50 二甲,胺基-2-(R)-羥基丙某）_1_(4_蠢苯基曱基 ~~~基·甲基二乳雜螺「4.5^癸-4-嗣化合物#441 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇
將1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基萘基曱基)-3-(s)_環 乙烷基曱基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸斗_.〇35克，〇 毫莫耳）溶解在乙醇(2毫升），然後在溶液中加入在甲叫 中的2.0莫耳濃度二曱胺溶液（1〇毫升，2〇毫莫耳）並
氧 07 醇 本紙張尺度Ϊ用中國國家標準(CNS)A4規^ -190- 1296627 A7 B7 10 發明說明（189 將反應混合物在壓力容器内在45°C搜拌3小時，然後 在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法 (5.0%在2.0莫耳濃度氨中的甲醇/二氯甲烧）純化^，得到 標題化合物之泡沫。 NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.78-7.75 (1Η, m), 7.71-7.68 (1H，m)，7·38-7·31 (4H，m)，6·96-6·91 (2H，m)， 6.88-6.84 (2H，m)，4.80 (1H，d，J=5.1 Hz)，4·77 (1H，d， J=5.1 Hz)，4.01 (2H，m)，3·95-3·87 (1H，m), 3·62-3·58 (1H， m)，3.31-3.26 (1H，m)，3·11 (3H，s)，2.86-2.78 (6H，m)， 2·36-2·22 (9H，m)，1·68-1·63 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 505.4 (M+H)+。 實例51 ill4·氟苯基)-3-(2_(R)-經基-g-曱某脍I雨基）_8_(8_甲其 基甲基）-l，3.，$-二乳雜螺「4.51癸-4-闺化合物#660 裝 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇
將1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基萘基曱基>3_(s)-環氧 乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（〇.〇5克，0.109 毫莫耳）溶解在曱醇（3毫升），然後在溶液中加入在曱醇 中的2.0莫耳濃度甲胺溶液（i〇毫升，2.〇毫莫耳）並將 -191- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱)_ 1296627 B7
反應混合物在壓力谷器内在45°C擾拌3小時，然後在 真空將/谷劑蒸电後彳寸到粗油，將粗油經由快速層析法 (5.0%在2.0莫耳濃度氨中的曱醇/二氯甲烷）純化，得到 標題化合物之泡沫。 ’ 5 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78-7.75 (1Η? m)> 7.71-7.68 (1Η，m)，7·38-7·31 (4Η，m)，6.96-6.91 (2Η，m) 6.88-6.84 (2H，m)，4·80 (1H，d，J=5.1 Hz)，4.77 (ih d J=5.1 Hz)，4.00 (2H，m)，3.97-3.86 (1H，m)，3.58-3.53 (ih m)，3.43-3.35 (1H，m)，3·12 (3H，s)，2.84-2.69 (7H，m)， 10 2.56-2.49 (1H? m), 2.44 (3H, s)5 2.31-2.24 (2H? m)3 1.67- 1.64 (2H，m)。 MS (ES+)m/z491_l (M+H)+。 實例52 氟.苯基羥基!曱基胺基丙某腙其 15 基1-8-(8-甲基萘-Li基甲基H，3,8-三氤雜嫘「4.51癸-4-獅 ib合物#656
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將卜(4-氟苯基)-8-(8-甲基萘-1-基甲基)-3-(s)-環氧 乙烷基甲基_1，3,8_三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.035克，0.07 -192- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（191 ) 毫莫耳）溶解在甲醇(4毫升），然後在溶液中加入N-曱 基-1，3-丙二胺（0.027克，0.35毫莫耳）並將反應混合物 在壓力容器内在45°C攪拌12小時，然後在真空將溶劑 蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法（5.0%在2.0 5 莫耳濃度氨中的曱醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物 之泡沫。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.78-7.75 (1H? m)? 7.71-7.68 (1H，m)，7.38-7.30 (4H，m)，6.95-6.91 (2H，m)， 6.87-6·84 (2H，m)，4.80 (1H，d，J=5.05 Hz)，4.77 (1H，d， 10 J=5.05 Hz)，4.00 (2H，s)，3·96-3·89 (1H，m)，3.58-3.54 (1H， m)，3.32-3.30 (1H，m)，3.12 (3H，s)，2.85-2.77 (6H，m)， 2.65-2.58 (1H，m)，2.49-2.12 (10H，m)，1_68-1·63 (4H， m) o MS (ES+) m/z 548.3 (M+H)+。 15 實例53 3-「3_(3_二甲胺基_丙基胺基V2-OQ-羥基丙基1-1-(4-氟茉 基）-8-(8-甲基蓁-1-基甲基三氮雜螺「4.51癸-4-酮 化合物#666 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（I92 10 15 將1气‘氟苯基)-8-(8-曱基萘-1-基甲基)-3-(S)-環氧 乙烷基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4·习癸酮（〇〇37克，〇〇7 毫莫耳）溶解在乙醇(2毫升），然後在溶液中加入二曱胺 基丙胺（0·03克，〇·3毫莫耳）並將反應混合物在壓力容 裔内在45°C授拌12小時，然後在真空將溶劑蒸發後得 到粗油，將粗油經由快速層析法（5 〇%在2 〇莫耳濃度 氨中的甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 lH NMR (300 MHz? CDC13) 5 7.78-7.75 (1H, m)? 7.71-7.68 (1H，m)，7.38-7.30 (4H，m)，6.97-6.90 (2H，m)， 6.87-6.82 (2H, m), 4.78-4.73 (2H? m), 4.00 (2H, s), 3.96-3·82 (1H，m)，3·59-3·53 (1H，m)，3.37-3.30 (1H，m)，3.12 (3H，s)，2.86-2.50 (9H，m)，2.35-2.11 (llH，m)，1.68-1.59 (4H，m) o MS (ES+) m/z 562.2 (M+H)+。 實例54 1-(4-乱笨基）-3-「2-(R)-經基-3-(3每基丙基胺基）丙基1-8- (8 -曱基蒸-1-基曱基)-1,3,8-二it雜螺「4.51癸-4-嗣化合物 #651 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
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F -194-
ΌΗ
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1296627 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（！93 將1-(‘氟苯基)-8-(8-甲基萘4 _基曱基)_3-(s)_環氧 乙烧基甲基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸_4_酮（1.16克，2.5毫 莫耳）溶解在曱醇(2〇毫升），然後在溶液中加入3_胺基-1-丙醇（0.375克，5.0毫莫耳）並將反應混合物在壓力容 器内在45 C攪拌12小時，然後在真空將溶劑蒸發後得 到粗油，將粗油經由快速層析法（5 〇%在2 〇莫耳濃度 氨中的曱醇/二氯甲烧）純化，得到標題化合物之泡沫。 NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.78-7.75 (1H? m)? 7·71-7·68 (1H，m)，7.38-7.30 (4H，m)，6.97-6.90 (2H，m)， 6.87-6.82 (2H，m)，4.74-4.70 (2H，m)，3.99(2H，s)，3.96-3.90 (1H，m)，3·81-3·77 (2H，m)，3.47-3.42 (3H，m)，3.11 (3H，s)，2.91-2.56 (10H，m)，2·30_2·20 (2H，m)，1.76-1.63 (4H5 m) 〇 MS (ES+) m/z 535.2 (M+H)、 實例55 1:(.4-氟苯基曱基-1,2丄4-四氤-慕-1-某甲某V1.3,8- 20 步驟A :
-195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 _____ _B7 _____ 五、發明說明（194) 將8-甲基-l，2,3,4-四氫-萘-1-羧酸(丄 1982，#7, 2590_2593)(0.066 克，0.34 毫莫耳）溶解在四氫 呋喃（3毫升），然後在〇。〇之溶液中加入硼烷-曱基硫複 合物在二氣甲烷之1.0莫耳濃度溶液(〇·7毫升，0.69毫 5 莫耳），溫搜拌15分鐘，迴流2小時，然後冷卻至0它 並用甲醇淬火，然後在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將 粗油用水及乙醚分配，將有機層用Na2S〇4乾燥，過濾 並在真空將溶劑蒸發，得到粗（8-曱基-1，2,3,4-四氫_萘-1-基）曱醇之油，其直接用於下一個步驟。 10 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.05-6.92 (3H, m)? 3.70-3.59 (2H，m)，3.15-3.10 (1H，m)，2.83-2.71 (2H，m)， 2.34(3H，s)，2.21-2.16(lH，m)，1.95-1.83 (lH，m)，1.79-1·67 (2H，m)，1.52 (1H，br s)。 步驟B : 15 將（8-甲基-1，2,3,4-四氫-萘-1-基）曱醇（0.03克，0.17 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫莫耳）溶解在二氯甲烷（0.5毫升），然後在溶液中加入 1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘醇-3(1H)_酮也稱為 Dess-Martin過碘烷（0.087克，〇·2〇毫莫耳），將反應混 合物攪拌2小時後用硫代硫酸鈉之飽和水溶液及二氯甲 20 烷分配，將有機層用硫代硫酸鈉之飽和水溶液、碳酸氫 鈉之飽和水溶液、鹽水清洗，用NaACU乾燥，過濾並 在真空將溶劑蒸發，得到8-甲基-1，2,3,4-四氫-萘-丨-醛 之固體。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.66 (1Η, d? J=1.8 Hz)? -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（l95) 7.13-6.99 (3H，m)，3.74-3.72 (1H，m)，2.81-2.77 (2H, m)， 2.37-2.31 (1H，m)，2.2 (3H，s)，1.95-1.61 (3H，m)。 步驟C : 將1-(4-氟苯基)-l，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.035 5 克，0·14毫莫耳）及8-曱基-1，2,3,4·四氫-萘-1-醛（0.03 克，0.17毫莫耳）溶解在無水四氫呋喃（2毫升）及無水二 氯甲烷(0.5毫升），在0°C及氮氣壓下在反應混合物中加 入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.045克，0.21毫莫耳）並將反 應混合物在室溫攪拌18小時，然後將反應混合物用1 10 當量濃度Na〇H及醋酸乙酯分配，將有機層用鹽水清 洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到 粗油，將粗油經由快速層析法（5%甲醇/二氯甲烷）純 化，得到標題化合物之油。 lR NMR (400 MHz? CDC13) 5 7.06-6.90 (7H? m)5 6.56 15 (1H，br s)，4.68 (2H，s)，3.12-2.33 (12H，m)，1.91-1.53 (6H， m)，1.25-1.21 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 408.1 (M+H)+。 實例56 (R)-8 -危-1 -基-1-(4-乱苯基)-3-「2-多里基-3-(3-經基曱基六 20 氫吡啶-1-基KR)-丙基1-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合 物 #695 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） # i 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1296627 B7 五、發明說明（196)
〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-8 -危-1_基-1-(4 -氣苯基)-3-(S)-環氧乙烧基曱 基-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.02克，0.04毫莫耳）溶 解在乙醇（1.5毫升），然後在溶液中加入3-六氳吡啶曱 10 醇（0.01克，0.08毫莫耳）並將反應混合物在壓力容器内 在60°C攪拌12小時，然後在真空將溶劑蒸發後得到粗 油，將粗油經由快速層析法（6.0%在2.0莫耳濃度氨中 的甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合物之泡沫。 屯 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·69-7·49 (4H，m)， 15 7.46-7.41 (1H，m)，7.26-7.25 (1H，m)，7.04-6.95 (4H，m)， 4.97-4.94 (1H，m)，4.81-4.74 (2H，m)，3.97-3.90 (1H，m)， 3·58-1·6 (27Η，m)。 MS (ES+) m/z 573.3 (M+H)+。 實例57 20 N - {3-「(R) -8--1 -基-1 - (4-乱笨基)-4 -綱基-1，3,8 -二氣雜 螺「4.51癸_3_基1-2-羥基丙基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-笨基-(RV丙醯胺化合物#645 -198-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（l97)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-8 -危-1 -基- 3-(3-胺基-2-控基- (R) -丙基)-1 - (4-亂 苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.02克，0.042毫莫 耳）溶解在二氯曱烷(3毫升）及吡啶（0.3毫升），然後在0 10 °C及氮氣壓下在反應混合物中加入（S)-(+)-a -曱氧基-α-(三氟甲基）苯基乙醯基氯(13.8毫克，0.055毫莫 耳），將反應混合物在〇°C攪拌1小時，然後在真空將溶 劑蒸發後得到粗泡沫，將粗泡沫溶解在醋酸乙酯並依序 用0.5當量濃度HC1水溶液清洗兩次，用NaHC03水溶 15 液清洗一次，用鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，過濾並在 真空將溶劑蒸發後得到白色泡床。 屯 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.68-7.59 (3H，m)， 7.55-7.39 (8H，m)，7.03-6.99 (2H，m)，6.98-6.93 (2H，m)， 4·95-4·92 (1H，m)，4·70 (1H，d，J=4.8 Hz)，4·65 (1H，d， 20 J=4.9 Hz)，3.99-3.97 (1H，s)，3·76 (1H，s)，3·57-3·29 (5H， m)，3·08-3·00 (2H，m)，2.79-2.76 (1H，m)，2.46-2.37 (1H， m)，2.37-2.29 (1H，m)，2.24-2.16 (1H，m)，2.00 (3H，s)， 1.74-1.60 (4H，m)。 MS (ES+) m/z 691.3 (M+H)+。 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（l98) 實例58 M4-氟笨基）-8-(8-羥基甲基荃-1-基甲基Vl，3,8-三氮雜嫘 「4.51癸-4-酮化合物#734 Η0 〇
F 10 步驟A : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將[8-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)-萘-1-基]-曱醇 J· CT^m· 1996，抑，793-800)(0.2 克，0.66 毫莫耳） 溶解在二氯甲烷（8毫升），然後在溶液中加入1，1，1-三乙 醯氧基-1，1-二氫-1，2-苯碘醇-3(1H)-酮也稱為Dess-15 Martin過碘烷（0.56克，1.32毫莫耳），將反應混合物攪 拌1小時後用硫代硫酸鈉之飽和水溶液及二氯甲烷分 配，將有機層用硫代硫酸鈉之飽和水溶液、碳酸氫鈉之 飽和水溶液、鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真 空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析法 20 (6.0%在2.0莫耳濃度氨中的甲醇/二氯甲烷）純化，得到 8-(第三丁基二甲基矽烷氧基曱基）-萘-1-醛之透明油。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 10.73 (1H5 s)? 8.05-7.98(2H，m)，7.86-7.84 (lH，m)，7.65-7.63 (lH，m)，7.55-7·48 (2H，m)，5·07 (2H，s)，0·83 (9H，s)，0.01 (6H，s)。 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） kl 1296627 一_____ B7 五、發明說明（199) 步驟B : 將1-(4-敗苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.056 克，0.22毫莫耳）及8-(第三丁基二曱基矽烷氧基曱基)_ 萘-1-醛（0·067克，0.22毫莫耳）溶解在無水I，2·二氯乙 5 燒(5毫升），在反應混合物中加入碎4Α分子篩（0.028 克）、催化量之冰醋酸，將反應混合物在室溫攪拌1小 時後在室溫及氮氣壓下下加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (〇·〇71克，0.33毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌18 小時，然後將反應混合物用水及二氯甲烧分配，將有機 1〇層用鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶劑 蒸發後得到粗油，將粗油經由半製備性HPLC (水性 0.5% TFA/乙腈）純化，得到粗8-[8-(第三丁基二曱基矽 烷氧基曱基）萘小基甲基]小(4-氟苯基)β1，3,8·三氮雜螺 [4.5]癸-4-酮，其直接用於下一個步驟。 15 步驟C : 在步驟B製備之粗中間物加入乙腈（5毫升）及水性 0.5% TFA (5毫升），將反應混合物在室溫攪拌6小時， 在真空將溶劑蒸發後得到標題化合物之固體° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.85 (1Η, br s)? 7.86-20 7.81 (2H, m), 7.53-7.51 (1H? m), 7.43-7.33 (3H? m), 6.98- 6.92 (2H，m)，6.84-6.79 (2H，m)，6·55 (1H，s)，5.12 (2H，br s)，4.66(2H，s)，4.33(lH，brs)，3.03-2.93 (4H，m)，2.38-2.31 (2H，m)，1·79-1·75 (2H，m)。 MS (ES+) m/z 420.1 (M+H)+。 -201- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（2〇〇 ) 實例59 M4-氟苯基）-8-(8-甲氣基甲基荃-1-基甲基VI丄8-三氮雜 螺「4.51癸-4-酮化合物#733
F 10 步驟A : 將（8-甲氧基甲基-萘-1-基）-曱醇（7^/^/26办(9/2 1^/· 1997, 8161-8164)(0.36 克，1.8 毫莫耳）溶解在二氯曱 烷(10毫升），然後在溶液中加入1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫-1,2-苯碘醇-3(1H)-酮也稱為Dess-Martin過碘烷 15 (1.5克，3.6毫莫耳），將反應混合物攪拌1小時後用硫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代硫酸鈉之飽和水溶液及二氯曱烷分配，將有機層用硫 代硫酸鈉之飽和水溶液、碳酸氫鈉之飽和水溶液、鹽水 清洗，用Na2S04乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得 到粗8-甲氧基甲基-萘-1-醛，其直接用於下一個步驟。 20 步驟B : 將1-(4-氟苯基)-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.45 克，L8毫莫耳）及粗8-甲氧基甲基-萘-1-醛(0.35克， 1.8毫莫耳）溶解在無水二氣甲烷（25毫升）、無水1，2-二 氣乙烷（5毫升）及冰醋酸(0.5毫升），將反應混合物在室 -202-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（201 ) 溫攪拌1小時，將反應混合物在室溫及氮氣壓下下加入 三乙醯氧基硼氫化鈉（0.57克，2.7毫莫耳）並將反應混 合物在室溫攪拌4天，然後將反應混合物用水及二氣甲 烷分配，將有機層用鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾 5 並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層析 法（在己烷中的40%醋酸乙酯）純化，得到標題化合物之 固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.85-7.80 (2H, m), 7.60-7.58 (1H，m)，7.49-7.37 (3H，m)，6.94-6.83 (4H，m)， 10 6.12 (1H，s)，5·23 (2H，s)，4.64 (2H，s)，4.10 (2H，s)，3.38 (3H，s)，2.91-2.81 (4H，m)，2.30-2.23 (2H，m)，1.73-1.70 (2H，m)〇 MS (ES+) m/z 434.2 (M+H)+。 實例60 15 00-8-苊-1-基-1-(4-氟笨基）-3-(2-00-環氯乙烷基乙基）- 1，3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#723 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-8-苊-1-基-1-(4-氟苯基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5] -203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（202 ) 癸-4-酮（0.25克，0.62毫莫耳）溶解在N，N-二曱基曱醯 胺（2.0毫升），然後在0°C及氮氣壓下在反應混合物中加 入氫化鈉（60%在礦物油中，0.03克，0.80毫莫耳），將 反應混合物在0°C攪拌30分鐘，然後在0°C之反應混合 5 物中加入2-(R)-(2-溴乙基)環氧乙烷(0.14克，0.93毫莫 耳），將反應混合物在及氮氣壓下攪拌1小時，在室 溫18小時後用水及醋酸乙酯分配，將有機層用Na2S〇4 乾燥，過濾並在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經 由快速層析法（6%甲醇/二氯甲烷）純化，得到標題化合 10 物之泡;末。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.70-7.65 (1H, m)? 7.59 (1H，d，J=8.2 Jz)，7.54-7.50 (2H，m)，7·43 (1H，t)，7.26 (1H，d)，7·04-6·93 (4H，m)，4·95 (1H，dd，J=3.4 及 7.8 Hz)， 4·64 (2H，dd，J=4.3 及 10.7 Hz)，3.64-3.50 (3H，m)，3.38-15 3.31(lH，m)，3.19-3.03(2H，m)，2.97-2.92 (lH，m)，2.83- 2.80 (1H, m)? 2.75-2.73 (1H? m), 2.48-2.39 (3H, m)? 2.29-2.21 (1H，m)，2.03-1.95 (1H，m)，1·75-1·62 (3H，m)。 MS (ES+) m/z 472.2 (M+H)+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例61 20 00-8-苊-1-基-3-(4-胺基-3-(SV羥基丁基）-1-(4-氟笨基 1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#722 -204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（2〇3 ) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（R)-8-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3-(2-(11)-(環氧乙烷基 乙基）-1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0.03克，0.06毫莫耳） 溶解在乙醇（1.0毫升），然後在溶液中加入濃氫氧化銨 10 (1.0毫升）並將反應混合物在壓力容器在40°C攪拌7小 時，在真空將溶劑蒸發後得到粗油，將粗油經由快速層 析法（6.0%在2.0莫耳濃度氨中的甲醇/二氯甲烷）純化， 得到標題化合物之泡沫。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.70-7.65 (1H? m)? 7.59 15 (1H，d，J=8.2 Jz)，7.54-7.50 (2H，m)，7·43 (1H，t)，7.26 (1H，d)，7.04-6.93 (4H，m)，4.96-4.94 (1H，m)，4.64 (2H， dd，J=4.3 及 10.7 Hz)，3.86-3.76 (1H，m)，3.57-3.45 (2H， m)，3.39-2.98 (4H，m)，2.85-2.76 (2H，m)，2·65-2·58 (1H， m)，2.52-2.40 (2H，m)，2.32-2.24 (1H，m)，2.HM.90 (3H， 20 m)5 1.76-1.51 (4H，m)。 MS (ES+) m/z 489.1 (M+H)+。 實例62 8-08-乙醯蓁-1-基-1-(4-氟茉基V3-「2-(R)-羥基-3-Π-茉 基乙基胺基）丙基1-1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 _ B7 五、發明說明（2〇4) #663 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8 -危-1-基-l-(4-氣苯基）-3-(S)-ί哀氧乙烧基甲基-l01，3,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮（0·45克，0·98毫莫耳）及R-(+)-α-甲基苄基胺(0.178克，1.47毫莫耳）溶解在乙醇（3 毫升），將反應混合物在120°C微波加熱600秒，在真空 將溶劑蒸發後得到油，將粗油經由快速層析法（80%醋酸 乙酯/庚烷）純化，得到標題化合物之固體。 15 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (1Η, t)? 7.60 (1H5 d，J=8.2 Jz)，7.50-7.54 (2H，d，J=5.1 Hz)，7.44 (1H，t)， 7_07·7·28 (6H，m)，6.8-7.0 (4H，m)，4.9 (1H，m)，4·6 (2H， s)，3.8(2H，m)，3.25-3.55 (5H，m)，2.95-3.1(2H，m)，2.78-2.82 (1H，m)，2.6 (1H，m)，2.1-2.4 (5H，m)，1.5 (2H，m)， 20 1.3(3H，d)。 MS (ES+) m/z 579.2 (M+H)+, 427.2 〇 實例63 3- (3_胺基-基丙基)-8_玉哀辛基曱基氣苯基)_ 1,3,8-三氮雜螺「4.51癸-4-酮化合物#620 -206-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [296627 五、發明說明 A7 B7 205
PH
(时
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將環辛基甲基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-環氧乙烷基曱基-1，3,8-三氮雜螺[4·5]癸酮（〇·7ΐ克，165毫莫耳）溶解 在無水乙醇（5毫升），然後與氫氧化銨(2毫升，14.4毫 莫耳）混合並在12〇°C微波加熱600秒，在真空將溶劑蒸 發後得到油，將粗油經由管柱層析法（80%醋酸乙酯/庚 烧）純化，得到標題化合物之油。 MS (電子霧化）=447.4 (MH+)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 1·Η·3 (m，2H)，1.4-1.8 (m，16H)，2·1 (d，2H)，2.2-2.38 (m，2H)，2.6-2.8 (m，5H)， 2.8-3.0 (m，2H)，3·3-3·6 (m，2H)，3.7_3·8 (m，2H)，4.7 (s， 2H)，6.8-7.0 (m，4H)。 實例64 1二(3-胺基-2-(1〇-經基丙基）-1-(4-氟苯筝）_^(：2,3上，4,5,6一 六氫-1H-蔽_1-基）-1,3,8-三氮雜螺「4·5~|恭酿I仆合物 #640 i 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 -------- B7 五、發明說明（2〇6 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將 1-(4-氟苯基)冬(2,3,3&，4,5,6-六氫-111-蔣-1-基)-3-(S)-環氧乙烧基甲基_1，3,8_三氮雜螺[4习癸酮（6〇毫 1〇克，0·131毫莫耳）溶解在無水乙醇（1毫升），然後與氫 氧化銨（0·3毫升）混合並在120。(：微波加熱48〇秒，將溶 劑蒸發，將所得的殘留物溶解在醋酸乙酯並加入在乙醚 中的HC1(1莫耳濃度，丨毫升），得到標題化合物之固 體。 15 MS (電子霧化）=457.2 (MH+)，305.1。 iHNMR(300 MHz，CD3〇D)5 0.9-1.0(m，lH)，l.l_ 1·5 (m，5H)，1.7-1.8 (m，1H)，2.0-2.25 (m5 6H)，2·3,2·7 (m5 4H)，2.7-3.2 (m，7H)，3.32-3.7 (m，2H)，3.85-4.2 (m，2H)， 4.9 (m，2H)，6.9-7.4 (m，8H)。 2〇 實例65 1-(4-氟苯基)-8-(8-曱基蕃-1-基甲基)-1,3,8-三螺「4.5i 癸-4-酮化合物#547 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
H 296627 hi B7 五、發明說明（2〇7
步驟A · (8-經基曱基奈-1-基)-曱醇 在配備熱電偶、頂上攪拌器、2-升添加漏斗及冷凝 管之12-升4-頸燒瓶中，在1及室溫溫下加入在甲苯 10 (2.5升）中的1,8-萘酸酐（200克，1.0莫耳），攪拌反應混 合物並經由添加漏斗加入DIBAL-H (1.5莫耳濃度在曱 苯，2.664升，4莫耳）歷經1.5小時，然後將溶液在95 °C加熱過夜，冷卻至15°C並緩慢用醋酸乙酯（2.2升）及 H20 (2升）稀釋後加入濃HC1 (320毫升），將所得的懸浮 15.液在室溫攪拌30分鐘，過濾，在濾紙上空氣乾燥2小 時，將所得的物質在70°C乙醇（1.2升）中攪拌2小時， 過濾後得到溼固體，將其在濾紙上空氣乾燥過夜，然後 在70°C真空離中乾燥，得到（8-羥基曱基萘-1-基)-曱醇 之固體。 20 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.85 (2H，dd，J=1.3 及 8.2 Hz)，7·61 (2H，dd，J=1.0 及 7.0 Hz)，7.46-7.42 (2H，m)， 5·22 (2H，s)，4.82 (4H，s)。 步驟B : 1H,3H-笨並「del異吱烯 在配備頂上攪拌器、冷凝管及熱電偶之1-升3-頸燒 -209- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1296627 —»— ___ B7____ 五、發明說明（2〇8 ) 瓶中加入（8-¾基曱基茶-1-基)_曱醇（33·〇克，0.175莫 耳）、濃磷酸(225毫升）及水(5毫升），將反應混合物在 140°C攪拌3小時，冷卻至室溫，用CH2CI2 (800毫升） 稀釋並轉移至2-升分液漏斗，將有機層用水及飽和的 5 NaHC〇3清洗後，經由MgS〇4乾燥旅蒸發，得到 1Η，3Η-苯並[de]異咣烯之固體。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-6.92 (2Η, m)? 6.62-6.58 (2Η，m)，6.39-6.37 (2Η，m)，4·17 (3Η，s)。 (8-甲基荃甲醇 10 在配備頂上攪拌器、熱電偶、冷凝管、氮氣入口及 1-升添加漏斗之3-升4-頸燒瓶中加入鉀（30克，0.764 莫耳）及THF (1升），將金屬懸浮液在60°C加熱30分鐘 後在室溫攪拌，然後在反應混合物中加入萘(2克，
0·015莫耳），將懸浮液在室溫攪拌1〇分鐘後冷卻至_2〇 15 °C而得到藍色懸浮液，經由添加漏斗緩慢加入在thF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (500毫升）中的1H，3H-苯並[de]異咣烯(26克，0.153莫 耳），控制使反應溫度不超過-15°C，在-20°C授拌5小時 後，將懸浮液從冷卻浴取出，溫熱並攪拌至，然後 不攪拌放置（鉀金屬沈澱），將溶液傾析並將殘留的鉀冷 20卻且在N2下小心用異丙醇（IPA)分解，在傾析的溶液中 在氮氣壓下小心加入水(20毫升）並持續授拌2〇分鐘， 加入水及乙醚並將有機層分離，將水層用CH2Cl2萃取 並將合併的有機層經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮而得 到粗物質，將粗物質經由快速層析法（7.5/25己烧 -210- 本纸張尺度適用中國.國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）'—--— A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 五、發明說明（209 ) /EtOAc)純化，得到8-曱基-1-萘甲醇之固體。 ln NMR (300 MHz5 DMS〇-d6) 5 7.82-7.80 (1H? m)? 7·73-7·69 (1H，m)，7.52-7.50 (1H，m)，7.41-7.32 (3H，m)， 5.17 (2H，bs)，3·01 (3H，s)。 5 步驟D : 8-甲基-萘-1-醛 在配備頂上攪拌器、冷凝管及熱電偶之1-升4-頸燒 瓶中加入在CH2C12 (500毫升）之8-甲基小蒸甲醇（18.5 克，0.107莫耳）並在N2及室溫下攪拌，小心加入固體 Mn(lv)〇2 (61克，0.7莫耳）並將反應在室溫攪拌3小 10 時，然後在40°C攪拌6小時，隨後在室溫攪拌過夜， 將反應混合物用CH2C12 (500毫升）稀釋，過濾並將過濾 液用1當量濃度HC1清洗並經由MgS04乾燥，將所得 的粗物質使用矽膠層析法（8/2己烷/醋酸乙酯）純化，得 到8-甲基-萘-1-醛之固體。 15 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 10.92 (1H，s)，8.04 (1H， dd，J=1.3 及 8·1 Ηζ)，7·96 (1H，dd，J=1.4 及 7.1 Hz)，7.82-7·73 (1H，m)，7.55-7.51 (1H，m)，7.49-7.44 (2H，m)，2·82 (3H，s) 〇 步驟E—」l-(4-氟茉某）-8-(8-曱某塞-1-某甲愚 20 雜虫累「4.51癸-4-酮 在配備頂上攪拌器及熱電偶之1-升3-頸燒甑中，在 N2下加入在CH2C12 (500毫升）之8-甲基萘小醛（13 75 克，0.08莫耳）及1-(4-氟苯基）-1,3,8-三氮雜螺[4_5]癸一 4_ 酮（21.5克，〇·〇85毫莫耳），攪拌2〇分鐘後，加入 -211- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1296627 _____ B7 五、發明說明（2!0) HOAc (1毫升），隨後小心加入固體NaBH(OAc)3 (33.4 克，0.157莫耳），將混合物在室溫攪拌16小時（懸浮液 變成溶液），然後將反應在5(TC溫熱2小時，冷卻至室 溫後加入0.5當量濃度NaOH (50毫升），擾拌分鐘 5後用CHWl2 (100毫升）稀釋，將有機層分離並經由
MgS〇4乾燥，將溶劑蒸發後得到殘留物，將其懸浮在乙 醚，攪拌20分鐘，過濾並在6〇°C真空爐中乾燥，得到 1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基萘-1-基曱基卜^^三氮雜螺[4 5] 癸-4-酮之白色固體。 10 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.79-7.76 (1H? m)5 7·72-7·69 (1H，m)，7.39-7.30 (4H，m)，6·98_6·92 (2H，m)， 6.87-6.82 (2H，m)，6·24 (1H，br s)，4·66 (2H，s)，4.01 (2H， s)，3·12 (3H，s)，2·86-2·78 (4H，m)，2.33-2.23 (2H，m)， 1·72 (2H，d，J=14.1 Hz)。 15 MS (ES+) m/z 404.2 (M+H)+ 〇 元素分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理論值：C:69.26%，H:7.06%，N:11.34%，F:3.91%，H2O:1.85% 實驗值:C:68.96%，H:6.83%，N:11.38%，F:4.00%，H20:0.58% 實例66 20 皇造表達ORL-1、（5、/c或』受體之細胞 將HEK293細胞轉染傷害受素受體（qrl- 1，人類 mRNA GenBank #AF348323)或任何類鴻片受體副型$ (5，人類 mRNA GenBank #U07882)、/c(/c，人類 mRNA GenBank #U17298)及μ (μ，人類 mRNA GenBank -212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（211) #L29301)，使用的媒介物是 pCi-neo (G418 selection)， 使用下列步驟用 LipofectAMINE 2000 (Life Technologies Cat.#11668-019)進行轉染。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 轉染前一天，在24槽平板的每個槽的0.5毫升一 5 般生長介質（MEM+EBSS+NEAA+10% BCS)中培養 2xl05 個細胞，對於每個細目準備兩個槽及一個無DNA的對 照組，對於每個轉染的槽，將0.8微克的DNA稀釋至 50 微升（總體積）之 OPTI-MEM I Reduced Serum Medium (Life Technologies Cat.#51985-034)，對於每個轉染的 10 槽，將 2 微升的 LipofectAMINE 2000 (LF2000)稀釋至 50微升（總體積）之OPTI-MEM I介質並在室溫培養5分 鐘，將稀釋的DNA及LF2000合併並在室溫培養20分 鐘，從各槽吸出生長介質並用1毫升ΟΡΤΙ-ΜΕΜΙ代 替，總共100微升之DNA-LF2000複合物添加至各槽並 15 溫和旋渦混合，將平板在37°C及5% C02下培養5小 時，將OPTI-MEMI介質從各轉染的槽吸出並用1毫升 生長介質代替，將平板放回培養室經24小時，將槽胰 蛋白處理並將細胞加入100毫米組織培養皿（每槽2個· 培養瓜），將培養皿培養24小時，將介質從各培養皿吸 20 出並用含400微克/毫升傷害受素（G418)選擇性抗體之 生長介質代替，將平板每3 -4天查照一次。 在約3週顯現獨特的菌落，一週後，將每個培養皿 約100菌落中的48個次培養至兩個24槽平板中的一個 槽，每槽含1毫升選擇性介質。 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（212 ) 融合槽擴展至6槽平板，然後T25燒瓶及T75燒 瓶，顯示不良生長模式之細胞系消失，從各細胞系製備 膜並用受體結合測試法測定受體活性。 實例67 5 測量對0RL-1受體親和力之方法 傷害受素受體結合測試法測量125I-Tyr14-傷害受素 (2200 Ci/毫莫耳，New England Nuclear)在 HEK293 細胞 膜上的人類傷害受素受體（ORL-1)之結合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 HEK293 細胞膜（根據 Pulito, V.L· βί α/·，2000, J· 10 Pharmacol· Exp· TTier. 294, 224-229 之揭示製備，不同 點是使用的緩衝液是50毫莫耳濃度Tris-HCl pH 7.8、5 毫莫耳濃度MgCl2 & 1毫莫耳濃度EGTA之混合物）在 1微克/槽下添加至PEI處理的WGA FlashPlates (New England Nuclear)之 50 毫莫耳濃度 Tris-HCl pH 7.8、5 15毫莫耳濃度MgCl2及1毫莫耳濃度EGTA之結合緩衝液 中，在最終濃度是0.5毫微莫耳濃度下加入125I-Tyr14_ 傷害受素並用結合緩衝液將體積調整至50微升，將平 板在室溫培養2小時，吸出反應並將槽用200微升結合 緩衝液清洗兩次後填入200微升結合緩衝液，然後將平 20 板密封並在Packard Top Count上計數以測定結合至膜 之放射性。 對於各測試化合物，在數個濃度下測量總結合 (%Inh)並使用下列計算從χ=濃度對數對γ==回應之圖形 顯示測定IC5G(50%結合被抑制之濃度）·· -214- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 a? B7 五、發明說明（2n ) Y=(最小值)+ (最大值-最小值） (l + 10log(EC50'X)) 對於部份測試化合物，使用下列計算測定Ki: 使用Graphpad Prizm軟體計算Ki值，其中 5 K尸（IC5〇)/(+[放射性配體]/Kd) 對於0RL-1結合，Kd是0.5毫微莫耳濃度，使用 的[放射性配體]與Kd相同。 根據上述方法使用放射性標示的傷害受素作為替換 性配體測量本發明各化合物在HEK細胞系中結合至 10 ORL-1受體之能力，結果列在表12，（註：對於測試一 次以上的化合物，列在表12的值是其平均值）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表12 ID# ORL-1 IC5〇 (nM) ORL-1 Ki (nM) 1 8.10 2 8.49 3 173.0 4 3.63 5 20.1 6 4.66 7 13.4 8 4.86 9 233.0 10 10.5 11 22.3 12 21.0 13 10.6 14 25.2 15 31.8 16 122.0 17 10.8 18 10.3 19 15.0 20 15.8 21 9.22 22 20.7 23 80.5 24 34.8 25 33.0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（214) 26 20.3 27 11.0 28 7.74 29 121.0 30 23.2 31 44.5 32 13.7 33 95.3 34 26.9 35 30.3 36 8.73 38 8.88 39 149.0 40 9.40 41 8.32 42 19.2 43 19.9 44 43.1 45 6.45 46 16.2 47 0.86 48 1.28 49 14.8 50 298.0 51 259.0 52 0,48 53 0.47 54· 3.03 55 2.75 56 4.70 57 20.0 58 476.0 59 94.5 60 396.0 61 1.09 62 0.78 63 19.2 64 33.9 65 88.5 66 39.2 67 12.2 68 10.4 69 20.5 70 72.9 71 59.3 72 82.6 73 14.0 74 —8.08 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1296627 at B7 五、發明說明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75 21.1 76 16.1 78 18.0 79 18.2 100 4.10 101 1.79 102 199.0 103 18.5 104 0.72 105 81.6 106 55.4 107 57.7 108 36.9 110 45.0 111 25.2 112 18.0 113 27.4 114 15.1 115 14.0 116 —— 17.0 117 99.7 119 · 2.8 121 39.9 122 32.4 123 61.2 124 41.6 125 44.1 126 38.6 127 61.0 128 38.6 129 160.0 130 ..-^δ.δ 131 I 17.0 132 33.9 133 108.0 134 329.0 135 17.3 136 1330.0 137 101.0 138 31.9 139 139.0 140 108.0 141 26.0 142 1 49.9 143 39.7 (144 40.0 145 12.8 146 85.6 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 ；； 五、發明說明（216) 147 34.3 148 81.1 149 40.9 150 28.5 151 10.9 152 37.6 153 60.4 154 6.96 155 98.9 156 21.8 157 43.5 158 41.9 159 298.0 160 53.5 161 90.7 162 46.0 163 539.0 164 252.0 165 54.5 166 52.2 167 45.5 168 151.0 169 219.0 170 >10,000 171 19.9 173 31.8 174 68.7 175 86.3 176 51.3 177 166.0 178 62.2 179 33.0 180 116.0 181 67.3 182 7.7 183 40.0 187 17.1 188 7.1 189 7.6 190 41.0 191 10.7 192 4.2 193 14.0 194 7.00 197 2.00 198 46.0 203 1.3 204 30.9 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1296627 五、發明說明（2Π) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 205 17.5 206 8.0 208 10.7 209 33.00 .210 3.10 211 2.90 215 9.35 217 12.7 218 6.6 219 6.6 220 100.0 224 9.00 225 7.3 227 25.0 228 3.3 229 1 7.6 230 105.0 250 59.7 251 10.5 252 35.2 253 20.4 254 16.3 255 66.5 256 23.5 257 14.9 258 343.0 259 199.0 260 560.0 261 54.1 262 182.0 263 86.7 264 283.0 265 366.0 266 471.0 267 178.0 268 147,0 269 157.0 270 148.0 271 0.70 275 1.19 276 7.97 280 118.0 281 8.90 282 6.35 283 13.9 284 7.86 285 78.3 289 7.05 -219- 計· .線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 μ B7 五、發明說明（2i〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 290 14.2 291 17.5 292 462.5 293 279.0 294 1360.0 295 0.52 296 1.78 .298 0.87 299 3.06 300 0.89 305 0.996 307 2.22 308 1.99 309 0.36 310 10.7 311 0.83 312 1.16 313 6.03 314 1.37 315 0.78 316 1.01 317 1.06 318 0.87 319 3.44 320 170 321 0.65 322 0.51 323 0.82 324 2.51 325 1.64 326 0.74 327 0.23 328 4.55 329 2.02 330 0.91 331 0.90 332 0.41 333 1.68 334 0.53 335 0.40 336 0.50 337 1.40 338 0.82 339 0.75 340 0.12 341 0,30 342 135.0 343 1.05 -220- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（219) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 344 1.92 345 0.24 346 0.72 347 2.72 348 0.66 349 0.90 350 0.58 351 0.81 352 1.55 353 0.42 354 0.92 355 2.13 356 0.57 358 0.10 360 0.25 362 2.37 364 1.67 365 1.30 366 1.59 367 4.05 368 5.54 370 2.10 371 2.96 372 1.13 373 3.48 374 20.9 375 3.93 376 0.85 377 0.82 378 0.56 379 0.17 380 1.03 381 0.28 382 0.80 383 0.32 385 135.0 386 111.0 387 37.8 388 30.5 389 106.0 390 69.7 391 51.5 392 121.0 393 6.68 394 198.0 395 130.0 396 23.1 398 77.5 -221- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（220 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 399 65.8 418 79.5 419 1.17 …420 0.33 421 0.26 422 13.6 423 0.34 424 0.23 425 1.01 426 2.19 427 3.23 428 2.48 429 2.53 430 2.64 431 2.07 432 3.41 433 1.95 434 1.02 435 0.78 436 0.99 437 1.24 438 49.6 439 34.2 440 22.7 441 70.5 442 27.4 443 1.19 444 1.18 445 1.78 446 1.98 447 17.9 448 2.02 451 6.35 452 29.0 453 39.4 454 4.71 455 183.0 456 462.0 457 377.0 458 35.9 459 128.0 460 42.7 461 1.32 462 1.54 463 1.44 464 0.81 465 0.16 500 0.74 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501 567.0 502 3920.0 503 563.0 504 39.3 505 9770 506 493.6 507 23.9 .508 383.0 509 0.36 510 165.0 511 35.7 512 1.02 513 254.0 514 20.8 516 >10,000 517 >10,000 518 19.0 519 24.4 520 84.0 521 >10,000 . ..............—..............—... 522 213.4 523 >10,000 524 >10,000 525 >10,000 526 >10,000 527 >10,000 528 >10,000 529 >10,000 530 >10,000 531 >10,000 532 >10,000 533 >10,000............ 534 >10,000 535 5720 536 4300 537 569. 538 >10,000 539 >10,000 541 897 542 283 543 2640 544 204.0 546 3530 547 42.6 548 132.0 549 1220 550 13.5 551 37.4 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 a? B7 五、發明說明（222) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552 92.0 553 11.0 554 80.4 555 0.25 556 1.27 564 0.22 565 0.38 566 0.77 567 1.41 568. 1.36 569 0.83 570 0.24 571 0.23 572 5600 573 896 576 0.46 578 164.0 579 0.83 581 9.00 582 40.00 600 1.11 601 ： 7.59 602 1.11 603 1.98 604 2.06 605 0.81 606 1.03 607 3.05 608 10.00 609 10.00 610 10.00 611 0.37 612 1.85 613 0.83 614 1.69 616 17.95 617 5.83 618 6.23 619 30.21 620 6.16 621 5.05 623 19.77 624 5.83 625 5.50 626 158.30 627 4.66 628 20.21 629 19.58 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（223 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 633 18.87 634 6.49 .. 635 4.80 636 6.08 637 2.26 638 4.30 639 0.11 640 0.61 641 0.28 642 0.43 643 0.47 644 0.42 647 0.44 648 320.4 649 35.44 650 21.43 651 5.87 652 17.34 653 177.1 654 1.10 655 26.55 656 8.17 657 2.18 658 0.32 659 0.75 660 19.2 661 25.74 662 29.86 663 1.60 664 117.90 665 44.36 666 8.02 667 0.04 668 3.25 669 1.40 670 10.00 671 10.00 672 10.00 673 10.00 674 10.00 675 25.49 677 56.99 678 6.73 679 0.53 680 115.7 681 7.54 682 10.00 683 10.00 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（224 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 684 10.00 685 10.00 686 10.00 687 18.68 688 76.33 689 25.05 690 23.51 691 0.35 692 0.48 693 0.37 694 0.46 695 0.19 696 0.29 697 0.34 698 0.26 699 0.55 700 0.94 701 0.52 702 0.84 703 0.72 704 20.11 705 11.78 706 15.04 707 13.72 708 9.42 709 17.45 710 23.32 711 17.87 712 27.59 713 4.87 714 27.61 715 5.16 716 5.76 717 5.25 718 4.41 719 4.34 720 5.21 721 17.62 722 0.57 723 0.88 726 10.58 727 75.12 728 104.9 729 476.6 733 3.77 734 72.8 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 at B7 五、發明說明（225 ) 實例68 過濾結合測試法：0RL-1、μ、/c及（5類鴉片受體 用於測量代表性化合物對0RL-1、μ、/c及5類鸦 片受體結合之測試法，是類似地經由適當選擇及取代細 5 胞膜與放射性標示的配體進行，使用下列細胞膜及配體 測量對各類鴉片受體之結合。 0RL-1 (傷害受素）1微克/槽之3C4細胞系膜及0.5毫 微莫耳濃度最終濃度之1251傷害受 素 5類鴉片： 1微克/槽之2D4細胞系膜及最終濃 度是2.44毫微莫耳濃度之DPDPE-3Η配體 μ類鴉片： 5微克/槽之1D4細胞系膜及最終濃 度是0.8993毫微莫耳濃度之 DAMG〇」H配體 /C類鴉片： 7微克/槽之2C2細胞系膜及最終濃 度是2·76毫微莫耳濃度之U-69,593-3H配體 將膜及配體稀釋，使得25微升的添加可輸送上述 每槽所需的量，將膜及配體稀釋在lx〇RL-l緩衝液， ORL-1緩衝液是由50毫莫耳濃度Tris-HCl pH 7.4、5毫 10 莫耳濃度MgCl2及1毫莫耳濃度EGTA組成，用100% DMSO稀釋各測試化合物至濃度範圍是從100微莫耳濃 度至10微微莫耳濃度（半對數曲線），根據需要在96槽 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1296627 五、發明說明（226 ) 平板之各槽内加入25微升細胞膜（如上述）、1微升稀釋 的測试化合物及25微升標不的配體（如上述）用於μ 5、/c或0RL-1類鴉片受體。 將平板在室溫下的旋轉搖動器上培養2小時，在 5 Filtermate 196裝置（Packard)上將平板經由預先在〇 〇3% 聚乙亞胺中溼化的GF/C Filterplates過濾，然後在過淚、 裝置中將平板用0RL-1緩衝液清洗6次，在5(rc之真 空爐内乾燥1小時。 然後在各槽内加入25微升Microscint 20 10 (Packard)(用於溶解結合的放射活性），使用最適化用於 特定放射性配體/測試的類鴉片受體之計數裝置將各槽 在Packard TopCount上計數1分鐘/槽，使用DMSO作 為最大結合（無抑制作用），計算各反應中相對於對照組 之百分比放射活性配體結合，套入曲線並使用 15 Graphpad Prizm 軟體（ν3·0)測定 Ki，經由 Graphpad Prizm軟體使用下式計算Ki，其中 I = (IC5G)/( 1 + [放射性配體]/Kd) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於ORL-1，Kd是〇·5毫微莫耳濃度，對於μ，其 為0.8993毫微莫耳濃度，對於/c，其為2.76毫微莫耳 20濃度，且對於5，其為2.44毫微莫耳濃度，註：[放射 性配體](放射性配體之濃度）是相當於Kd。 使用上述步驟、細胞膜及配體，測試本發明代表性 化合物對於μ、/C及5類鵪片受體之結合，其結果列在 表13，列在下文之值對應於ICw測量，除非另外註 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（227) 明”ΚΓ，，其表示列出的值是Ki測量，（註：對於測試一 次以上的化合物，列在表13的值是其平均值）。表13 ID# Delta IC5〇 (μΜ) Kappa IC5〇 (μΜ) Mu 1C50 (μΜ) 1 >10 0.13 0.62 2 >10 0.19 1.20 3 9.16 0.44 4.05 4 >10 0.11 0.16 5 >10 0.12 0.78 6 >10 0.23 0.42 7 7.11 0.13 1.38 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -229-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（228 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 ' 0.05 0.83 9 1.40 0.94 10 0.08 0.85 11 0.29 0.82 12 0.20 0.52 13 0.12 0.62 14 0.40 1.20 15 0.33 0.85 16 0.55 1.12 17 >10 0.25 0.65 18 >10 0.28 0.45 19 0.09 0.59 20 >10 0.44 1.28 21 >10 0.32 0.80 22 0.30 0.60 23 0.49 9.20 24 >10 0.75 1.25 25 0.45 1.10 26 0.29 0.79 27 0.03 0.40 28 >10 0.18 0.41 29 0.41 5.41 30 >10 0.71 2.73 31 0.28 2.93 32 >10 0.27 0.45 33 1.16 >10 34 0.27 0.68 35 >10 0.66 0.82 36 1.76 0.23 1.76 38 >10 0.20 0.99 39 >10 3.25 8.83 40 >10 0.40 1.22 41 >10 0.25 2.10 42 0.26 0.54 43 0.32 0.54 44 0.16 1.13 45 1.18 0.10 0.51 46 9.87 0.19 1.32 47 >10 0.09 0.21 48 >10 0.17 0.54 49 0.08 50 1.04 51 0.18 52 4.41 0.05 0.29 53 4.74 0.03 0.07 54 >10 0.11 0.35 55 3.90 0.37 0.60 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1296627 a? B7 五、發明說明（229 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 56 1.25 0.50 0.08 57 0.07 58 1.12 59 0.10 60 0.35 61 0.64 0.08 0.32 62 0.90 0.10 0.06 63 8.78 0.23 3.43 64 7.34 0.24 1.19 65 0.51 0.58 66 5.93 0.13 0.55 67 >10 0.04 0.71 68 >10 0.02 0.26 69 >10 0.04 0.51 70 0.63 71 0.57 72 0.79 1.84 73 >10 0.25 0.68 74 8.02 0.09 0.89 75 >10 0.30 0.98 76 >10 0.02 0.51 78 0.82 79 1.04 3.11 100 >10 0.28 0.23 101 3.93 0.78 0.076 102 0.18 103 0.02 104 0.52 0.08 0.02 105 2.26 106 0.016 107 0.003 108 0.54 115 0.012 116 0.022 117 0.036 124 0.023 127 0.029 129 0.029 130 0.061 131 0.051 132 0.043 133 0.087 137 0.100 138 0.066 139 0.103 140 0.074 142 0.104 -231- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 at B7 五、發明說明（23〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 143 0.048 144 0.049 _ 145_______ 0.104 146 0.038 147 0.044 148 0.037 149 0.057 152 0.044 153 0.057 155 0.050 156 0.016 158 0.066 159 0.068 160 0.021 161 0.049 164 0.082 165 0.011 166 0.022 167 0.053 168 0.010 169 0.057 171 0.037 173 0.038 174 0.022 175 0.030 176 0.055 177 0.047 178 0.018 179 0.020 180 0.045 181 0.034 183 0.047 192 2.51 0.01 203 3.08 0.02 0.04 228 0.070 229 0.060 230 0.152 250 >10 0.38 1.20 251 >10 0.45 1.58 252 >10 1.34 3.70 253 2.16 0.40 0.76 254 >10 0.80 2.83 255 >10 0.62 2.49 256 >10 1.18 5.45 257 >10 0.38 0.88 259 0.50 261 >10 0.27 1.56 -232 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 五、發明說明（231) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 262 0.85 263 0.59 267 0.77 268 0.95 269 2.49 270 0.41 271 >10 0.07 0.37 275 5.01 0.09 0.45 276 >10 0.70 0.86 280 1.08 2.52 281 0.96 0.58 282 0.77 0.324 283 1.15 3.24 284 0.42 3.20 285 2.69 4.78 289 0.19 1.39 290 0.93 291 0.57 4.56 298 6.06 0.05 0.38 299 >10 1.98 0.43 300 4.84 0.13 0.51 305 8.27 0.171 0.592 307 0.21 0.75 308 0.05 0.20 309 0.09 0.04 310 1.63 1.09 311 1.70 0.28 0.27 312 0.33 0.32 313 0.50 0.33 314 0.16 0.13 315 0.28 0.30 316 0.19 0.49 317 0.22 0.92 318 0.08 0.23 319 0.58 0.32 320 0.12 0.34 321 0.15 0.16 322 0.22 0.13 323 0.10 0.72 324 0.23 0.11 325 0.21 0.73 326 0.01 0.25 327 >10 0.11 0.13 328 0.30 1.03 330 >10 0.48 0.19 331 0.12 0.46 332 0.02 0.08 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ Β7 1296627 五、發明說明（230 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 333 0.39 0.24 334 0.03 .0.06 .........335 0.07 .....0.13 . 336 0.04 0.06 337 0.25 0.55 338 0.14 0.74 339 >10 0.18 0.21 340 7.34 0.495 1.29 341 >10 0.29 0.81 342 >10 0.29 0.35 343 2.70 0.42 0.55 344 4.81 0.23 0.55 345 9.27 0.668 0.37 346 1.10 0.14 0.17 347 9.13 0.62 5.4 348 >10 0.93 5.42 349 >10 0.38 1.4 350 3.16 0.078 0.25 351 8.00 0.081 0.38 352 >10 0.27 0.94 353 8.89 0.24 0.47 354 >10 0.15 0.30 355 4.15 0.16 0.18 356 >10 0.08 0.63 358 2.46 0.13 0.17 360 2.51 0.03 0.15 362 0.82 0.20 364 0.18 0.21 365 0.79 1.75 366 0.34 0.26 367 0.36 1.86 368 0.43 1.08 370 0.29 0.35 371 0.73 0.57 372 0.26 0.70 373 1.24 0.37 374 0.73 1.96 376 0.14 0.07 377 2.61 0.093 0.16 378 0.20 0.64 379 0.14 0.16 380 0.23 0.07 381 0.10 0.22 382 0.21 0.15 383 0.06 0.54 386 3.69 >10 388 0.23 >10 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 at B7 五、發明說明（233 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 389 9.84 7.06 390 1.22 1.79 391 2.18 >10 392 1.39 >10 393 1.04 >10 395 >10 1.10 396 0.81 >10 398 >10 0.25 >10 399 0.75 >10 418 >10 >10 >10 419 0.16 0.13 420 >10 0.42 0.41 421 0.13 0.04 422 >10 >10 423 >1 0.59 0.31 424 0.28 0.60 0.28 425 0.82 0.29 426 >10 1.06 2.74 427 1.45 2.37 428 0.75 0,90 429 0.67 0.80 430 >10 0.89 2.47 431 0.58 1.74 432 0.37 1.00 433 0.42 1.26 434 0.88 0.24 435 0.60 0.22 436 0.83 0.25 437 1.40 0.36 438 >10 >10 439 >10 >10 440 >10 >10 441 >10 >10 442 >10 >10 443 1.75 0.17 444 1.71 0.25 445 >10 0.10 0.06 446 4.12 0.13 0.45 447 0.48 0.48 448 0.17 1.14 451 0.77 0.32 452 1.52 0.57 453 0.39 1.70 454 0：12 0.51 455 0.38 5.16 456 >10 >10 457 9.43 >10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 a7 B7 五、發明說明（234 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 458 1.45 >10 459 3.21 >10 460 0.83 0.90 461 >10 0.25 1.03 462 5.62 0.15 0.12 463 1.77 0.17 464 0.34 2.38 465 0.10 0.38 505 >10 >10 >10 506 0.67 0.529 507 >10 0.277 1.29 508 0.874 0.156 509 0.50 0.11 0.02 510 5.77 0.24 0.69 511 3.91 0.42 0.14 512 0.82 0.98 0.D86 513 0.46 0.05 514 0.21 0.26 516 0.77 >10 517 0.45 >10 541 9.28 2.14 0.48 542 >10 0.53 0.16 543 >10 0.71 2.09 544 >10 0.379 0.582 546 >10 2.13 1.29 547 >10 >10 >10 548 >10 0.07 0.54 549 >10 4.37 >10 550 2.61 0.09 0.16 551 .1.51 552 >10 1.22 0.066 553 >10 0.75 3.4 554 10.0 9.47 >10 555 0.1 0.56 0.10 556 >10 0.438 0.382 564 0.49 0.04 565 0.41 0.03 566 0.98 0.27 567 1.00 0.17 568 0.72 0.11 569 0.29 0.14 570 0.79 0.05 571 0.05 0.20 .0.04 572 3.87 9.85 573 2.09 7.22 576 1.4 0.185 0.03 578 >10 2.86 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 a? B7 五、發明說明（235 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 579 2.75 0.17 600 0.49 0.04 601 1.77 0.77 602 0.88 0.07 603 1.32 0.08 604 · 0.79 0.08 605 0.33 2.38 606 0.58 0.09 607 10.0 10.0 608 10.0 10.0 609 10.0 10.0 610 9.02 10.0 611 0.18 0.05 612 0.44 0.28 613 0.51 0.27 614 1.58 0.56 616 >5Ki 0.09 Ki 0.20 Ki 617 >5Ki 0.02 Ki 0.09 Ki 618 >5Ki 0.04 Ki 0.08 Ki 619 >5Ki 0.17 Ki 0.14 Ki 620 >5Ki 0.19 Ki 0.28 Ki 621 >5Ki 0.02 Ki 0.04 Ki 623 >5Ki 0.03 Ki 0.14 Ki 624 >5 Ki 0.006 Ki 0.07 Ki 625 0.35 Ki 0.003 Ki 0.01 Ki 626 1.45 Ki 0.05 Ki 0.05 Ki 627 >5 Ki 0.01 Ki 0.06 Ki 628 1.43 Ki 0.008 Ki 0.03 Ki 629 >5 Ki 0.01 Ki 0.07 Ki 633 >5Ki 0.04 Ki 0.44 Ki 634 >5Ki 0.03 Ki 0.12 Ki 635 >5Ki 0.03 Ki 0.13 Ki 636 3.40 Ki 0.01 Ki 0.23 Ki 637 >5Ki 0.08 Ki 0.10 Ki 638 >5Ki 0.07 Ki 0.40 Ki 639 1.60 Ki 0.03 Ki 0.01 Ki 640 >5Ki 0.21 Ki 0.12 Ki 641 1.58 Ki 0.02 Ki 0.01 Ki 642 3.06 Ki 0.08 Ki 0.02 Ki 643 4.42 Ki 0.04 Ki 0.01 Ki 644 2.28 Ki 0.03 Ki 0.03 Ki 647 >5Ki 0.02 Ki 0.05 Ki 648 >5Ki 2.87 Ki 5.00 Ki 649 >5Ki 0.68 Ki 0.89 Ki 650 >5Ki 0.46 Ki 0.74 Ki 651 >5Ki 0.31 Ki 0.67 Ki 652 >5Ki 0.75 Ki 1.06 Ki -237- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（236) 653 > 5 Ki 1.58 Ki 5.00 Ki 654 > 5 Ki 0.06 Ki 0.13 Ki 655 _ >5Ki 0.43 Ki 2.19 Ki 656 >5Ki 0.42 Ki 1.52 Ki 657 >5Κί * 0.04 Ki 0.09 Ki 658 >5Ki 0.13 Ki 0.17 Ki 659 > 5 Ki 0.42 Ki 0,13 Ki 660 0.87 Ki 661 0.80 Ki 662 1.60 Ki 663 >5 Ki 0.018 Ki 0.071 Ki 664 >5 Ki 0.72 Ki 0.26 Ki 665 > 5 Ki 0.29 Ki 2.71 Ki 666 >5 Ki 0.14 Ki 2.59 Ki 667 4.14 Ki 0.45 Ki 0.77 Ki 668 1.25 0.19 669 1.36 0.13 670 10.00 10.00 671 10.00 10.00 672 10.00 10.00 673 10.00 10.00 674 10.00 10.00 675 3.10 Ki 0.01 Ki 0.04 Ki 677 0.53 Ki 0.10 Ki 0.08 Ki 678 5.0 Ki 0.04 Ki 0.14 Ki 679 1.52 Ki 0.03 Ki 0.05 Ki 680 > 5 Ki 0.66 Ki 3.02 Ki 681 > 5 Ki 0.58 Ki 0.71 Ki 682 10.00 10.00 683 10.00 10.00 684 5.90 10.00 685 10.00 10.00 686 2.52 10.00 687 0.51 Ki 0.01 Ki 0.01 Ki 688 > 5 Ki 0.16 Ki 0.11 Ki 689 1.46 Ki 0.005 Ki 0.01 Ki 690 1.07 Ki 0.004 Ki 0.03 Ki 691 0.25 0.03 692 3.36 Ki 0.06 Ki 0.02 Ki 693 0.03 0.17 694 0.01 0.85 695 0.16 0.18 696 0.05 0.04 697 0.16 0.20 698 0.19 0.17 699 0.07 0.19 700 0.03 0.92 -238- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 五、發明說明（237 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 多巴胺： ]25 1296627 15 内測試法-過金，多巴胺 經由適當選擇及取代細胞膜與放射性標示的配體， 使用此測试法測重代表性化合物對於D2受體之纟士人 使用下列細胞膜與配體測量對於代表性D2受體之斧 20 合。 0.4微克/槽從cos·7細胞之膜复麵 轉染複製的人類多巴胺，最終濃户 是150微微莫耳濃度之Spiper(^e 配體 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1296627 —-~~-—一丨.丨 五、發明說明（ 238 ) 將膜及配體稀釋，使得2 5微升的添加可輸送上述 母槽所品的里，將膜及配體稀釋在TEN緩衝液 TEN 緩衝液是由50毫莫耳濃度Tds-HClpH7.4、5毫莫耳濃 度EDTA及50毫莫耳濃度NaCl組成，用100%DMSO 5 稀釋各測試化合物至濃度範圍是從1 〇微莫耳濃度至1 微微莫耳濃度，在96槽平板之各槽内加入14〇微升 TEN緩衝液、1〇微升在DMSO中的稀釋測試化合物、 25微升spiperone及25微升膜。 將平板在室溫下的旋轉搖動器上培養1小時，在 10 Filtermate 196裝置（Packard)上將平板經由預先在0.03% 聚乙亞胺中渥化的GF/C Filterplates過濾，然後在過濾 裝置中將平板用ORL_l緩衝液清洗6次，在50°C之真 空爐内乾燥1小時。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後在各槽内加入25微升Microscint 20 15 (Packard)(用於溶解結合的放射活性），使用最適化用於 特定放射性配體/測試的類鴉片受體之計數裝置將各槽 在Packard TopCount上計數1分鐘/槽，使用DMSO作 為最大結合（無抑制作用），計算各反應中相對於對照組 之百分比放射活性配體結合，套入曲線並使用 20 Graphpad Prizm 軟體（v3.0)測定 Ki。 根據上述步驟，本發明代表性化合物之結果列在表 14 〇 表14 ID# IC5〇 (毫微莫耳濃度） 422 2208 -240- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 五、發明說明（239 ) 424 278.2 426 〉10,000 430 〉10,000 433 3520 439 2334 440 1517 442 3229 327 387.5 實例70 高正速宮（Elevated Plus Maze, (EPM))及自發十生行動活動 TSMA) (Pellow，S·，Chopin，P·，File，S.E. and Briley，M·，/ 5 Neurosci Methods, (1985) 14, 149-167) 在EPM使用的方法是基於齧齒動物對探險光亮照 明的開放且高的地方之自然規避以及其對於趨觸性之本 能傾向，當大鼠放在高正迷宮時，其正常傾向是停留在 迷宮的幽閉臂側且避免冒險進入開放臂側，典型或非典 10 型抗焦慮劑處理的動物顯示增加進入開放臂側之停留時 間百分比（％時間）及/或進入次數百分比（％進入）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自發性行動活動測試（SMA)是用於測量測試化合物 在開放空間對於自發性行動活動的效應之一種自動方 法，藥劑誘發的降低自發性水平或垂直行動活動視為鎮 15 靜作用之指標。 動物 從 Charles River Inc (Portage MI)購買重量是 180 至 200克之雄性Long-Evans Hooded大鼠，將每四隻一組 的大鼠養在環境溫度是21至23°C之室内，自動12/12 -241- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（240 ) 小時亮光/黑暗週期，且無限制供應水及商業化齧齒食 物。 EPM測試裝置 每個黑色塑膠迷宮有同樣從右角中心延伸50公分 5 長度之兩個開放臂側及兩個有40公分高牆的臂側（封閉 臂側），使得類似形態之臂側彼此相對，各正迷宮是高 於地板約60公分，穿過各臂側入口及迷宮中心的紅外 線光束偵測動物在迷宮之探險活動，將齧齒動物分組 (N=8至12)且在劑量體積相當於5毫升/公斤經由胃管 10 灌食法口服(p.o.)用藥或在劑量體積是1毫升/公斤經由 腹膜内（i.p·)用藥，給藥經1小時（口服用藥）或給藥經30 分鐘（腹膜内用藥）後，將大鼠放入面向中心的正迷宮之 開放臂側，當大鼠進入裝置中心時開始10分鐘測試， 數據自動收集。 15 SMA測試裝置 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試裝置包括一個放在主結構中心之塑膠小臥室 (長42.0公分，寬42.0公分且高30.5公分），在結構的 側邊中建立光電管感測器（16個光束從前面至後面及16 個光數叢側邊至側邊）用於監視水平活動，光電管是位 20 在彼此之右角，投射間距2.5公分且高於地板3公分之 水平紅外光束的光以測量水平活動，及間距2.5公分且 高於地板14公分之光以測量垂直活動，將大鼠分組 (N=8至12)且在劑量體積相當於5毫升/公斤經由胃管 灌食法口服(p.o.)用藥或在劑量體積是1毫升/公斤經由 -242- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（24i) 腹膜内（i.p.)用藥，口服用藥經50分鐘或腹膜内用藥經 20分鐘後，將各大鼠放入分開的塑膠小臥室内，並記 錄自發性探險活動10分鐘，經由計數光束被中斷之次 數（水平及垂直計數）記錄大鼠之水平活動及垂直活動， 5 數據收集及初步數據分析是自動進行。 合併的SMA/EPM測試方法 全部動物是在用藥50分鐘後在SMA測試10分 鐘，完成SMA測試後，將相同的動物立即放入EPM進 行10分鐘測試。 10 測試化合物 將測試化合物溶解在分子量200之聚乙二醇（PEG-200) 用 於腹膜内用藥 ，將測試化 合物懸 浮在含 0.5%甲 基纖維素之水性媒劑（MC)用於口服用藥。 EPM數攄之衍生及分析 15 使用兩種參數定量測試化合物在EPM之抗焦慮活 性，大鼠在裝置中的兩個開放臂側其中一個之總停留時 間百分比(％開放臂側時間）是計算為100 X (開放臂侧時 間）/(測試期間總時間） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大鼠進入開放臂側相對於進入全部臂側及中心區域 20 之次數（％開放臂側進入次數）是計算為100 X (進入開放 臂側次數)/(進入開放及封閉臂側與中心之次數） 當測試化合物在大鼠之％開放臂側時間或％開放臂 側進入次數是明顯高於接受媒劑的大鼠時視為有活性， 經由單尾Mann-Whitney T-Test在藥劑與媒劑處理的群 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1296627 B7 五、發明說明（242 ) 組間分析數據之統計意義，如杲機率低於5%(p<0.05)， 則在用藥劑處理的組與用媒劑處理的組比較時所增加的 %開放臂側時間及/或％開放臂側進入次數是基於偶然， 則測試化合物之給藥視為有活性。 5 進入EPM全部臂側及中心之總次數在此測試中是 記錄為自動數據收集之一部份，此資訊（總次數）在EPM 是作為自發性行動活動之一個測量，有鎮靜活性之化合 物在EPM測試中降低總進入次數，當總進入次數名顯 低於接受媒劑的大鼠時，測試化合物視為在大鼠中有鎮 10 靜活性，經由單尾Mann-Whitney T-Test在藥劑與媒劑 處理的群組間分析數據之統計意義，如果機率低於 5%(p<0.05)，則在用藥劑處理的組與用媒劑處理的組比 較時所減少的總進入次數是基於偶然，則測試化合物之 劑量視為化合物產生鎮靜作用之劑量。 15 SMA數攄之衍生及分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當其水平活動（HA)或垂直活動（VM，站起）計數明 顯低於用媒劑處理的大鼠時，測試化合物視為在大鼠有 鎮靜作用，經由變異數之單向分析，在用藥媒劑或測試 化合物各劑量之藥劑與媒劑處理的群組間分析Η A數據 20 之統計意義，使用Dunnett氏多重比較法，與同時在用 媒劑處理的組比較，測試在用藥劑處理的組之HA計數 或VM計數的平均數之下降(ρ<0·05，1-尾），如果機率 小於5%(ρ<0.05)，與同時在用媒劑處理的組比較，用藥 劑處理的ΗΑ及/或VM下降是基於偶然，則測試化合 -244- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（243 ) 物之劑量視為有鎮靜活性，當數據分布是非高斯之情形 時，使用 Mann-Whitney T-Test 〇 根據上述EPM及SMA方法，測試本發明之代表性 化合物，其結果列在下表15-19，使用]Vlann-Whitney 5 U-Test (單-尾）測試統計意義（Ρ<0·05)，NS表示結果無 統計意義。 表15-EPM及SMA測試結杲 急性（30分鐘）腹膜内用藥化合物#64(*) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
劑量 統計 %開放臂 %開放臂 總進入次 水平活動 醇值活動 毫克/公斤 側時間 側進入次 數(EPM) (SMA) (SMA) 腹膜内 (EPM) 數 (#動物） (EPM) 媒劑 平均 8.92 5.50 94.8 3210 50.0 (PEG-200) S.E.M. ±1.65 ±0.86 ±4.11 ±158 ±2.82 (40) %變化 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.03毫克/ 平均 9.21 5.92 95.7 3259 49.8 公斤 S.E.M. ±2.14 ±1.17 ±2.73 ±169 ±2.37 (28) %變化 3.2% 7.6% 0.95% 1.5% -0.4% P-值 NS NS NS NS NS 0.1毫克/ 平均 15.3 10.6 95.4 3845 55.7 公斤 S.E.M. ±1.97 ±1.17 ±3.91 ±200 ±2.72 (32) %變化 71.5% 92.7% 0.63% 19.8% 11.4% P·值 0.0053 0.0004 NS 0.0091 NS 0.3毫克/ 平均 13.7 7.86 99.7 3561 58.01 公斤 S.E.M. ±1.96 ±0.87 ±3.60 ±181 ±2.69 (32) %變化 53.6% 42.9% 5.2% 10.9% 16.0% P-值 0.0159 0.0146 NS NS 0.0270 1毫克/公 平均 14.0 7.78 94.8 3611 53.8 斤 S.E.M. ±2.11 士 0.89 ±3.73 ±184 ±1.83 (32) %變化 57.0% 41.4% 0.0% 12.5% 7.6% P-值 0.0155 0.0099 NS NS NS 3毫克/公 平均 11.2 7.38 90.8 3449 51.1 斤 S.E.M. ±1.86 ±1.00 ±3.90 ±172 ±2.14 (28) %變化 25.6% 34.2% -4.2% 7.4% 2.2% P-值 NS NS NS NS NS 10毫克/ 平均 11.8 7.36 86.8 2803 46.9 公斤 S.E.M. ±4.03 ±1.85 ±6.91 ±165 ±3.72 ⑻ %變化 32.3% 38.8% -8.4% -12.7% •6.2% P-值 NS NS NS NS NS (*)化合物#64也在SMA及EPM測試法中測試，使用口 -245- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 Λ7 B7 五、發明說明（244 ) 服用藥，但發現是無活性。 表16-EPM及SMA測試結杲 急性Π小時）口服用藥-混合3組份化合物#422(*) : 1組 劑量 毫克/公斤 口月艮 (#動物） 統計 %開放臂 側時間 (EPM) %開放臂 側進入次 數 (EPM) 總進入次 數(EPM) 水平活動 (SMA) 醇值活動 (SMA) 媒劑 平均 9.61 6.59 102.0 3085 50.7 (0.5%甲基 S.E.M. ±1.04 ±0.59 ±3.02 ±129 ±1.27 纖維素） (80) %變化 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.03毫克/ 平均 7.80 5.53 88.3 3307 53.6 公斤 S.E.M. ±1.82 ±1.00 ±5.25 士 240 ±2.41 (16) %變化 -18.8% -16.1% 13.4% 7.2% 5.7% P-值 NS NS 0.0235 NS NS 0.1毫克/ 平均 11.5 7.73 101 3467 59.4 公斤 S.E.M. ±1.97 ±1.04 ±3.56 ±165 ±2.50 (32) %變化 19.7% 17.3% -1.0% 12.4% 17.2% P-值 NS NS NS 0.0077 0.0011 0.3毫克/ 平均 12.1 7.85 98.7 3397 53.7 公斤 S.E.M. ±1.38 ±0.64 ±2.26 ±150 土 1.68 (56) %變化 25.9% 19.1% -3.2% 10.1% 5.9% P-值 NS 0.0444 NS 0.0227 0.0480 1毫克/公 平均 14.0 9.55 99.7 3645 55.7 斤 S.E.M. ±1.68 土 0.75 ±3.34 土 164 ±1·83 (48) %變化 45.7% 44.9% -2.3% 18.2% 9.9% P-值 0.0082 0.0009 NS 0.0015 0.0180 3毫克/公 平均 14.0 8.88 102.0 3621 55.0 斤 S.E.M. ±1.44 ±0.70 ±2.23 ±188 ±1·81 (48) %變化 45.7% 34.7% 0.0% 17.4% 8.5% P-值 0.0032 0.0043 NS 0.0051 0.0338 10毫克/ 平均 17.0 10.3 97.6 3207 51.5 公斤 S.E.M. ±1.51 ±0.77 ±3.06 ±124 ±1.51 (56) %變化 76.9% 56.3% -4.3% 4.0% 1.6% P-值 P<0.0001 P<0.0001 NS NS NS 30毫克/ 平均 10.6 8.90 80.7 2741 46.3 公斤 S.E.M. ±1.55 ±1.16 ±4.20 ±171 ±2.39 (24) %變化 10.3% 35.1% -20.9% -11.2% -8.7% P-值 NS 0.0197 Ρ<0·0001 NS 0.0091 份化合物#438 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 (*)化合物#422也在SMA及EPM測試法中測試，使用 口服用藥，但發現是無活性。 表17-EPM及SMA測試結果 -246-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（245 ) 急性Π小時）口服用藥化合物#424(t)
劑量 毫克/公斤 口月艮 (#動物） 統計 %開放臂 側時間 (EPM) %開放臂 側進入次 數 (EPM) 總進入次 數(EPM) 水平活動 (SMA) 醇值活動 (SMA) 媒劑 ‘平均 5.76 5.48 96.7 2881 49.1 (0.5%甲基 S.E.M. ±1.50 ±1.21 ±4.65 ±208 ±3.28 纖維素） (24) %變化 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.3毫克/ 平均 9.80 7.33 90.0 3033 54.6 公斤 S.E.M. ±2.09 ±1.09 ±4.90 ±232 ±3.11 (24) %變化 70.1% 33.8% -6.9% 5.3% 11.2% P-值 0.0206 NS NS NS NS 1毫克/公 平均 9.76 7.49 91.5 2752 50.3 斤 S.E.M. ±1.83 ±1.28 ±3.11 ±188 ±3.65 (24) %變化 69.4% 36.7% -5.3% -4.5% 2.4% P-值 NS NS NS NS NS 3毫克/公 平均 10.1 7.92 96.3 3300 56.8 斤 S.E.M. ±1.83 ±1.15 ±3.43 ±145 ±2.35 (24) %變化 75.3% 44.5% -0.4% 14.5% 15.7% P-值 0.0426 0.0398 NS 0.0239 : NS 10毫克/ 平均 7.54 7.49 102.6 2588 44.2 公斤 S.E.M. ±1.75 ±1.32 ±4.63 ±215 ±3.32 (24) %變化 30.9% 36.7% 6.1% -10.2% -10.1% P-值 NS NS NS NS NS 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (卞)化合物#424也在SMA及EPM測試法中測試，使用 腹膜内用藥，結果如下。 在大鼠EPM中，在劑量是0.1毫克/公斤、0.3毫克 5 /公斤及3.0毫克/公斤時，化合物#424產生明顯增加開 放臂側時間百分比（Ρ<〇·〇4)，最高活性發生在劑量0.1 毫克/公斤及3毫克/公斤（與媒劑比較增加97.5%)，在劑 量0.1毫克/公斤、0.3毫克/公斤、3.0毫克/公斤及10.0 毫克/公斤，化合物#424也產生明顯增加開放臂側進入 10 次數百分比（Ρ<〇.03)，最高活性發生在3.0毫克/公斤及 10.0毫克/公斤（與媒劑比較分別增加205%及237%)，化 合物#424在劑量1.0毫克/公斤、3.0毫克/公斤及10.0 -247- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 毫克/公斤明顯降低迷宮内不同區域之最進入次數（分別 是減少18.6%、60.3%及76.7%)。 在大鼠SMA中，在劑量是3.0毫克/公斤及ΐ〇·〇毫 克/公斤時，化合物#424產生明顯減少（分別是減少55% 及83.7%)水平活動（？<〇.〇〇1，〇11111^»氏多重比較測試 法），在劑量是1.0毫克/公斤、3·0毫克/公斤及1〇.〇毫 克/公斤時，化合物#424產生明顯減少（分別是減少 17.8°/。、73.4%及93·9%)垂直活動（站立行為）之次數 (Ρ<0·05，Dunnett氏多重比較測試法）〇 表18-EPM及SMA測試結畢
急性Π小時）口服用藥化合物 ~¥1 ~~ 毫克/公斤 口服 __(#動物） 統計 %開放臂 側時間 (EPM) %開放臂 側進入次 數 (EPM) 總進入次 數(EPM) 水平活動 (SMA) 醇值活動 (SMA) 媒劑 (〇·5%甲基 纖維素） (40) 平均 S.E.M. %變化 8.21 ±1.18 0.0% 5.78 ±0.532 0.0% 101.0 ±3.81 0.0% 3244 ±168 0.0% 48.7 ±1.85 0.0% 〇.〇3毫克/ 公斤 (24) 平均 S.E.M. %變化 P-值 6.67 ±1.59 -18.8% NS 5.14 土 0.984 -11.1% NS 102.0 ±3.67 1.0% NS 3565 ±216 9.9% NS 54.8 ±2.75 12.5% NS 0.1毫克/ 公斤-(24) 平均 S.E.M. %變化 P-值 12.1 土 1.92 47.4% 0.0434 7.77 ±0.913 34.4% 0.0352 103 ±3.81 2.0% NS 3435 ±160 5.9% NS 53.1 ±2.25 9.0% NS 0.3毫克/ 公斤 (24) 平均 S.E.M. %變化 P-值 13.8 ±1.56 68.1% 0.0038 8.95 土 0.891 54.8% 0.0010 99.8 ±3.64 -1.2% NS 3450 ±155 6.4% NS 51.7 ±2.36 6.2% NS 1毫克/公 斤 (24) 平均 S.E.M. %變化 P-值 14.8 ±2.13 80.3% 0.0053 9.95 士 1.23 72.1% 0.0025 103.0 ±4.08 2.0% NS 3772 ±170 16.3% NS 56.6 ±2.32 16.2% NS 3毫克/公 斤 (24) 平均 S.E.M. °/〇變化 P-值 12.4 ±1.73 51.0% 0.0170 8.34 ±1.02 44.3% 0.0336 101.0 ±4.75 0.0% NS 3502 士 223 8.0% NS 55.3 ±2.17 13.6% NS -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 f 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（247 )
10毫克/ 公斤 (24) 平均 S.E.M. %變化 P-值 8.14 ±1.30 0.9% 0.3644 6.42 土 0.856 11.1% NS 94.5 ±3.41 -6.4% NS 3115 ±168 -4.0% NS 54.5 ±1.73 11.9% NS 30毫克/ 公斤 (7/8) 平均 S.E.M. ·%變化 P-值 3.21 ±1.76 -60.9% 0.0486 6.65 土 2.28 15.1% NS 86.3 ±6.40 -14.6% NS 2730 ±185 -15.8% NS 45.3 ±3.34 -7.0% NS 表19-EPM及SMA測試.娃爭 支慢性（8_天/备夭一次）口服用藥化合物#438
齋1量1 毫克/公斤 口月艮 (#動物） 統計 %開放臂 側時間 (EPM) %開放臂 側進入次 數 (EPM) 總進入次 數(EPM) 水平活動 (SMA) 醇值活動 (SMA) 媒劑 平均 7.96 6.53 101.0 3451 54.6 (0.5%甲基 S.E.M. ±1.87 土 1.05 ±4.72 ±196 ±3.35 纖維素） (16) %變化 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.0% 0.1毫克/ 平均. 17.2 9.17 102 3813 62.9 公斤 S.E.M. ±1.84 ±0.931 ±4.82 ±170 ±1.75 (16) %變化 116.1% 40.4% 1.0% 10.5% 15.2% P-值 0.0012 0.0338 NS NS NS 0.3毫克/ 平均 21.8 11.8 99.1 4390 61.1 公斤 S.E.M. ±1.8 ±0.891 ±5.56 ±253 ±3.61 (16) %變化 173.9% 80.7% -1.9% 27.2% 11.9% P-值 P<0.0001 0.0007 NS P<0.05 NS 1毫克/公 平均 15.1 9.57 99.6 3979 59.5 斤 S.E.M. ±1.96 土 1.12 ±3.42 土 151 土 2.53 (16) %變化 89.7% 46.6% -1.4% 15.3% 9.0% P-值 0.0064 0.0007 NS NS NS 3毫克/公 平均 16.9 9.0 106.0 4253 59.9 斤 S.E.M. ±2.9 士 1.21 ±4.42 ±306 ±3.47 (16) %變化 112.3% 37.8% 5.0% 23.2%. 9.7% P-值 0.0047 0.0367 NS P<0.05 NS 實例71 j舌體内研究-Vogel大鼠心理矛盾測試法 (Vogel, J.R., et al., Psychopharmacology^ (1971)? 21, 1) 此行為測試法經由測定大鼠釋放（去除抑制）因處罰 被抑制的行為能力而評估測試化合物之抗焦慮活性。 方法 測试如將雄性成年大氛剝奪飲水經48小時且剝奪 -249-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 at B7 五、發明說明（248) 食物經24小時，剝奪飲水經前24小時後，將大鼠放入 心理矛盾腔經一個訓練期，期間使大鼠從含自來水的瓿 子有200次未處罰的舐，第二天進行實驗，將大氣經由 胃管灌食法或腹膜内（i.P·)用藥測試化合物，在預期的最 5高活性時（腹膜内用藥是30分鐘，且口服用藥是6〇分 鐘），將大鼠放入心理矛盾腔並使其可到達自來水，如 果其沒有飲用，在5分鐘内停止實驗，並評估動物CNS 抑鬱之現象，第一次舐開啟3分鐘測試期，隨後每2〇 次舐用經由不鏽鋼水管輸送之〇·6毫安培(RMS)電擊處 10 罰0.2秒，媒劑處理的對照組動物在每個測試期内通常 願意接受中值3至8次電擊，用活性抗焦慮劑處理的動 物明顯地比對照組動物更能耐受電擊，使用Wilcoxcm 排列-總數(rank-sum)測試（Mann-Whitney U-測試）比較用 藥劑處理的組及同時用媒劑處理的對照組之中值電擊數 15 增加（ρ<〇·〇5，單尾），如果一種已知抗焦慮劑（正對照組） 之效應疋在相同實驗中被^貞測，則試驗法視為適用，如 果藥劑處理與對照組之間耐受中值電擊數有明顯差異， 則測試化合物視為有活性。 根據上述方法測試化合物#64及三組份化合物#422 20 與1組份化合物438之混合物（在下表中以”CMPD混合 物”表示），其結果列在下表20，數量/組表示對於列出 的劑量之測試動物數量，中值電擊數之％增加是與媒劑 比較，有統計意義的結果是Mann-Whitney U-測試（單尾） 之 p 值<0.05 〇 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1296627 五、發明說明（249 ) 表20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 劑量 (毫克/公斤 腹膜内） 數量/組 中值電擊數之 %增加 P值 PEG-200 (媒劑） 0 25 0 讀 化合物#64 0.3 8 -10% 0.3294 化合物#64 1 24 25% 0.3480 化合物#64 3 24 96% 0.0692 化合物#64 10 22 150% 0.0002 化合物#64 30 8 -26% 0.5000 劑量 (毫克/公斤 腹膜内） 數量/組 中值電擊數之 %增加 P值 0.5%甲基纖維素 (媒劑） 0 17 0 - CMPD混合物 0.3 8 8% 0.3304 CMPD混合物 1 8 39% 0.4418 CMPD混合物 3 8 47% 0.0425 CMPD混合物 10 18 54% 0.1634 CMPD混合物 30 12 47% 0.0327 實例72 應激誘發的高熱在活體内的測試法 方法 5 從 Charles River Laboratories (Raleigh，North -251- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（250 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Carolina)得到購買時重量是丨8〇至2〇〇克之雄性L〇ng_ EvansHooded大鼠，抵達時，在環境溫度是21至23°C 之每個鐵網籠子内飼養四隻動物經5天，自動12/12小 時亮光/黑暗週期及無限制供應水及商業化齧齒動物食 物，然後將大鼠轉移至一般飼養房一週使適應飼養及環 境條件，以及12/12小時亮光/黑暗週期情形，實驗前將 動物禁食過夜（18小時）。 貫驗當天，將同組飼養(4隻/組）的Long_Evans Hooded大鼠分成不同的處理組(N==8至π)且在劑量體 積相當於5毫升/公斤下經由食管灌時法口服用藥 (ρ·ο·)0.03-3·0毫克/公斤之測試化合物或媒劑，給藥後 經1小時，記錄各隻大鼠之底線直腸溫度，然後用 ALPHA-DRY墊草將動物立即分隔在鞋盒内，然後在分 隔15分鐘、30分鐘及45分鐘後記錄直腸溫度（也就是 用藥測試化合物或媒劑經丨小時15分鐘、丨小時3〇分 鐘及1小時45分鐘後），全部實驗室在亮光週期内進 行，完成行為部份之研究後，使用鰂刀經由斷頭將動物 殺死並將軀幹血收集在含EDTA之5毫升真空容器管内 並放在冰上，然後將樣本在380〇RPM離心1〇分鐘， 取出血漿並放在乾冰上的Eppendorff樣本管内，將血漿 樣本儲存在-80°C且隨後用於測定ACTH、皮質酮及葡 萄糖含量，血漿樣本是外送至Anilytics，Inc·供測定血漿 中的ACTH、皮質酮及葡萄糖含量，使用Mann· Whitney U t-測試（單尾）進行行為數據之統計分析並使用非配對 -252- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 A7 1296627 B7 五、發明說明（251) t-測試（單尾）進行血漿中的ACTH、皮質酮及葡萄糖含 量分析。 結果 將化合物#438懸浮在含0.5%(w/v)甲基纖維素（15 5 厘泊）溶液之水性媒劑。 在上述SIH模式中，在0.03毫克/公斤、0.01毫克/ 公斤、0.3毫克/公斤、1.0毫克/公斤及3.0毫克/公斤用 化合物#438處理的動物顯示直腸溫度下降，測量的溫 度及p值列在表21，在下表中，縮寫’’S.E.M.”代表平均 10 之標準差且縮寫”N.S.”表示顯示溫度任何測量差異之p 值沒有統計意義。 表21
I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 (劑量） 溫度C 〇(底線） 溫度°C 15分鐘 溫度°C 30分鐘 溫度°c 45分鐘 媒劑 平均 S.E.M. P-值 37.4 士 (U2 38.7 ±0.062 38.9 ±0.053 38.9 ±0.049 化合物 #438 (0.03 毫 克/公斤） 平均 S.E.M. P-值 37.5 ±0.166 NS 38.7 土0_0707 NS 38.6 ±0.139 0.0188 38.4 ±0.128 0.0018 化合物 #438 (0.1 毫 克/公斤） 平均 S.E.M. P-值 37.2 ±0.119 NS 38.4 ±0.093 0.0139 38.5 0. 101 1. 0.0011 38.5 ±0·125 0.0098 化合物 #438 (〇·3 毫 克/公斤） 平均 S.E.M. P-值 37.4 土 0.121 NS 38.4 ±0.0873 0.0068 38.5 0.0782 <0.0001 38.3 ±0.0853 <0.0001 -253- 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1296627 五、發明說明（252 ) 化合物 #438 (1·〇 毫 克/公斤） 平均 S.E.M. P-值 37.1 ±0.105 0.0280 38.4 ±0.108 0.0148 38.5 ±0.0856 <0.0001 38.2 ±0.109 <0.0001 化合物 #438 (3.0 毫 克/公斤） 平均 S.E.M. P-值 37.0 ±0.0949 0.0121 38.2 ±0.146 0.0011. 38.4 ±0.124 0.0002 38.2 ±0.131 <0.0001 在0.3毫克/公斤用化合物#438處理的大鼠在血漿 ACTH含量中顯示25%降低血漿應激荷爾蒙含量，計算 的下降有統計意義（P=〇.0170)，血漿中的皮質酮含量變 化沒有統計意義。 5 實例73 組織分布測試法 方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從 Charles River Laboratories (Portage，Michigan)得 到購買時重量是180至200克之雄性Long-Evans 10 Hooded大鼠，抵達時，在環境溫度是21至23°C之每個 鐵網籠子内飼養四隻動物經5天，自動12/12小時亮光/ 黑暗週期及無限制供應水及商業化齧齒動物食物，然後 將大鼠轉移至一般飼養房一週使適應飼養及環境條件， 以及12/12小時亮光/黑暗週期情形，實驗前將動物禁食 15 過夜（18小時）。 實驗當天，將兩隻Long-Evans Hooded大鼠用媒劑 (0.5%甲基纖維素）口服處理，且八隻大鼠用10.0毫克/ 公斤之化合物#438 口服處理，用藥經五小時後，使用 鰂刀經由斷頭將動物殺死並收集軀幹血，並採集下列組 -254- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A7 B7 五、發明說明（253 ) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 織用於分析在下列組織/系統之化合物分布··（1)腦部包 括皮質、小腦、下丘腦及海馬，（2)心臟，（3)肺，（4) 腎，（5)肝，（6)脾，（7)腎上腺，（8)小腸，（9)大腸，（10) 肌肉以及（11)全血與（12)血漿。 用於分析的全血及血漿樣本製備如下，將含1微莫 耳濃度内標（心得安）之400微升乙腈加入200微升血漿 或全血使蛋白質沈殿，將樣本在5000 g離心5分鐘並 取出上清液供LOMS分析，加入400微升水調整樣本 溶劑強度並防止峰分裂，經由將適當體積之儲備溶液直 接加入血漿而製備校正標準品並同樣地處理收集的血聚 樣本，使用MRM進行LC-MS分析用於憤測各測試化 合物及内標之特徵離子。 用於分析的組織樣本製備如下，如果組織重量是等 於或小於1克，用2毫升乙醇萃取各組織樣本，如果組 織重量是大於1克，加入體積毫升數等於兩倍克重量之 乙醇，將萃取液離心使固體沈澱應異轉移至乾淨的 Eppendorf管，將其中200微升轉移至自動進樣器的小 瓶内並加入含1微莫耳濃度内標（心得安）之20微升乙 腈供LC-MS分析，使用相當體積在2毫升每克從未給 藥或媒劑給藥的動物之組織萃取液製備校正標準品，將 從腦組織之萃取液濃縮以便達到偵測下限(<1毫微莫耳 濃度），對於這些，將1微莫耳濃度心得安之20微升乙 腈添加至700微升萃取液並在氮氣下吹乾，然後將這些 用100微升1:1之乙腈：水再組成並用LC/MS分析，再 -255- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝 訂 [296627 A7 B7 五、發明說明（254 空白萃取液中製備校正標準品且如同樣本處理。 用媒劑及化合物#43 8處理的大鼠之各種樣本中的 測量值分別列在表22及23，根據萃取溶劑/組織比例適 當轉化樣本濃度，結果以微莫耳/公斤或毫微克/克表 示，這些單位是與典型用於表示血漿單位之微莫耳/升 或毫微克/毫升相同且可用於比較，分析物之偵測低至 0.005微莫耳/公斤是常見於使用的LC-MS。 表22-媒劑（對照組） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 動物9 (媒劑） 動物10 (媒劑） μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公斤 皮質 0.000 0.000 0.000 0.000 小腦 0.000 0.000 0.000 0.000 下丘腦 0.000 0.000 0.000 0.000 海馬 0.000 0.000 0.000 0.000 心臟 0.000 0.000 0.000 0.000 肺 0.000 0.000 0.000 0.000 肝 0.000 0.000 0.000 0.000 脾 0.000 0.000 0.000 0.000 腎 0.000 0.000 0.000 0.000 腎上腺 0.000 0.000 0.000 0.000 大腸 0.000 0.000 0.000 0.000 小腸 0.011 0.027 0.000 0.000 肌肉 0.000 0.000 0.000 0.000 血漿 0.000 0.000 全血 0.000 0.000 -256- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 訂 1296627 A7 B7 五、發明說明（255 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表23-化合物#438組織濃度 動物1 動物2 動物3 μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公 斤 皮質 0.0062 0.030 0.0047 0.020 0.0047 0.030 小腦 0.0402 0.161 0.014 0.090 0.0189 0.140 下丘腦 0.0124 0.413 0.0055 0.367 0.0064 0.427 海馬 0.0195 0.650 0.0021 0.070 0.0009 0.030 心臟 2.036 4.072 2.485 5.144 2.346 4.692 肺 5.821 15.119 4.737 12.632 5.153 13.741 肝 6.664 13.257 6.409 12.785 4.632 9.294 脾 9.140 25.389 7.232 17.857 7.163 23.106 腎 3.747 7.546 4.031 8.062 4.123 8.027 腎上腺 0.967 24.175 0.988 28.229 1.289 28.644 大腸 4.518 9.036 12.478 29.019 30.593 59.694 小腸 21.836 53.916 27.120 84.750 17.359 48.219 肌肉 0.919 1.814 0.688 1.371 0.791 1.560 血漿 0.419 0.426 0.360 全 0.166 0.147 0.135 動物4 動物5 動物6 μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公 斤 皮質 0.0026 0.0130 0.0038 0.017 0.0023 0.010 小腦 0.0045 0.0350 0.0026 0.019 0.0101 0.067 下丘腦 0.0062 1.2400 0.0030 0.200 0.0036 0.360 海馬 0.0140 0.2550 0.005 0.200 0.002 0.010 心臟 1.664 3.328 1.785 3.471 2.478 4.878 肺 4.361 11.629 3.533 7.438 5.290 20.346 肝 3.879 7.758 4.006 7.861 5.090 10.180 脾 5.207 13.703 6.730 19.229 7.742 26.697 腎 3.841 7.570 3.993 7.791 4.718 9.523 腎上腺 1.088 31.086 1.075 26.875 1.487 59.480 大腸 2.231 6.562 24.916 56.627 9.584 26.622 小腸 13.898 38.077 16.743 41.858 14.131 56.524 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1296627 五、發明說明（256 ) 肌肉 0.651 1.280 0.917 1.754 0.977 1.954 血漿 0.289 0.183 0.174 全血 0.088 0.469 0.266 動物7 動物8 μΜ μΜ/公斤 μΜ μΜ/公斤 皮質 0.0055 0.025 0.0139 0.062 小腦 0.0138 0.095 0.0102 0.068 下丘腦 0.0101 0.673 0.0027 0.180 海馬 0.0065 0.217 0.0019 0.190 心臟 1.572 2.977 2.083 4.261 肺 5.655 15.930 6.189 11.902 肝 5.887 10.398 5.677 11.120 脾 8.062 29.859 9.205 28.766 腎 4.109 7.645 4.750 8.782 腎上腺 1.267 42.233 1.946 64.867 大腸 33.756 68.194 5.070 9.941 小腸 25.408 72.594 13.018 39.448 肌肉 0.882 1.707 1.509 3.006 金漿 0.268 0.470 全血 0.061 0.093 實例74 口服調製物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為口服組成物之特定具體實施例，將100毫克化 合物#438與足夠微細分粒的乳糖調製，得到總量是580 5 至590毫克並填入0級大小的硬膠囊内。 上述說明揭示本發明之原理，並提供實例作為說明 之目的，當然本發明之實施包括全部常見的變化、調適 級/或修改，且都包括在下列的申請專利範圍或其同等 事項内。 -258- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. 1296627 •fv 專利申請案第92124686號 ROC Patent Appln. No. 9212^6^6 ； 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件(三） _Amended Claims in Chinese - Encl.QID 六、申請專利範圍 (民國96年3月29日送呈） (Submitted on March 29,2007) 1. 一種式（I)之化合物 10 其中 Μ是選自包括 R° R3
    OH R A RA OH , I j—i—i—(CRcRD)卜3—x -卜(CRcRD)i-3——x > II 1λ 丄F rb ra 及 FT rb 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ra、Rb、Rc及R0 <系獨立選自於II、Ci-4烧基、Ci-4 烧氧基與沒基所組成之群組； X為NRl2、（羧基XCu烷基羰基胺基伸烷 15 基-硫基、苯基CN6烷氧基其中該苯基可經CV6烷氧基 取代、或Cw烷基苯基硫基； 每一 R1與R2係獨立選自於氫、Cw烷基、Ci-6烷 氧基、苄基、二苯基、吡啶基、萘基、1，2,3,4-四氫異 啥σ林基、C3_8環烧基、金剛烧基、六氫吼σ定基、20
    訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 9246Q範圍·接 8 8 8 8 A B c D 1296627 六、申請專利範圍 Cw烷基CH(NH2)羰基及Cw烷基[CHCC〗·8烧氧基 羰基NH)NH]羰基所組成之群組，其中Rl與R2可經 Η、齒素、Cw烷基、Ck烷氧基、羧基、經基、石肖 基、三氟甲基、Cw烷氧基羰基、C!·8烷基胺基、胺基 5 Cw烷基、Cw烷氧基羰基胺基、C3·8環烧基、可經Cm 烷氧基、硝基或鹵素取代之苯基、苯氧基、嗎福啉基、 咪唑基、金剛烷基、2,5-二氫呋喃基、噻吩基、吡啶 基、3,4-亞甲基二氧苯基、苯基吡唑基、呋喃基、萘基 或苯基-。比0坐基-胺基-績醢基取代； 10 或R1與R2係與所連結之氮原子一起形成六氫吡畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、六氫吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯基、異喹咁基、嗎 福咁基、1，2,3,4-四氫異喹咁基、吡咯啶基或咪唑基， 其可經胺基、可經_素或三氟甲基取代之苯基、Ci_6烧 基、Ci-6烧氧基、节基、經基、羥基Cl-6烧基、六氫吼 15 啶基、吡咯啶基、3,4-亞甲基二氧苯基、二(Cw烷基)胺 基、二(Ci-6烷基)胺基羰基、Cw烷基胺基、Cw烷氧基 羰基、Cw烷氧基羰基胺基、苯基胺基Cw烷基、笨基 C!-6烷基其中該苯基可經苯基或鹵苯基取代、或(Cle6烷 基XCw烷氧基羰基)胺基； 2〇 R3係可經i素取代之苯基； R4為氫； L1係直鍵或支鍵之Ci-8烧基或Ci-8烧氧基幾基； m為0至1的整數； -260 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ◎ 為C!·!2環烧基、苊萘基、笨基、萘基、噻吩基、 10 15
    2,3,33,4,5,6-六氫-111-葩基、喹啡基或咣婦基； 每一 R5與R6係獨立選自於氫、Cn6烷基、鹵基 可經噻吩基取代之苯基、三氟甲基、羥基、噻吩基 Ου烧氧基及經基Ck烧基所組成之群組； p及q為0至5之整數； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Μ是選自包括 OH Ra (CRcRd)1.3—C~c—X Ra Rb 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ra oh *^?~9~(crCrD)i-3—X Rb Ra 各RA、RB、RC及Rd是氫； 。是Cm烷基； R是選自包括_基、Cm烧基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的鹽。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 -261 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R〇 是選自包括-ch2-ch(oh)_ch2_x 及 _ch2-ch2-CH(OH)-CH2-X ; R1是選自包括氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、 第三丁基、胺基-正丙基、二甲胺基乙基、苄基、苯基
    乙基、4-甲基-午基、 2-(3,4-二甲氧基-苯基）乙基、3-甲基-苯基、乙酯基-甲
    10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是選自包括氫、甲基、甲氧基、乙基、羧基-甲 基、乙酯基曱基、2,2,2-三氟乙基、乙氧基、二曱胺基 15 乙基、第三丁酯基胺基-乙基、正丁基、第三丁基、正 丙基、3-羥基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲胺基-正丙 基、二曱胺基-正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、第三 丁酯基胺基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基）-正 丙基、第三丁酯基、環丙基、苯基、4_氟苯基、4-甲基 20 苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-胺基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯基、4-(( 1 -苯基-批唾-2-基）-胺基石黃酿基）-苯 基、4-環己基苯基、4-(胺基乙基）苯基、4-(第二丁S旨基 胺基-乙基)-苯基、-CH(CH3)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基辛基、3-甲基节基、4-甲基辛基、2-甲氧基午基、 -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 1296627 六、申請專利範圍 3二氧基节基、4_甲氧基辛基、2_乙氧基午基、3.乙氧 基卞基、2_料基、3·料基、心料基、3_氣午基、 4-氯苄基、3-碘苄基、2_氟苄基、弘氟苄基、4_氟苄 基、2-二氟曱基苄基、;^三氟曱基苄基、4_三氟曱基苄 5基、‘二氟甲氧基苄基、4-甲酯基苄基、2,3-二曱氧基 卞基、2,4·二氯苄基、3,4_二氯苄基、2，‘二氟苄基、 2,5-二氣卞基、3,4-二氟苄基、3,4,5_三甲氧基苄基、 2,4,6-二甲氧基苄基、心羧基苄基、弘硝基苄基、4_硝基 苄基、2,4-二曱氧基苄基、3,4_二甲氧基苄基、3,5_二甲 10氧基苄基、3,4_二氟苄基、3,5_二（三氟甲基）苄基、4-(二甲胺基）卞基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基）乙基、2-(3-甲氧基笨基）乙基、2-(4-甲氧基苯基）乙基、2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙基、2-(2-硝基_4,5_二甲氧基苯基）乙基、3-(4-嗎福啉基)-正丙基、2-(4-嗎福啉基）乙基、2-(4-咪唑 15基）乙基、丨-金剛烷基、1-金剛烷基-甲基、2-(2,5-二甲 氧基-2,5-二氫呋喃-2-基）甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吼啶基、2_吡啶基-甲基、3_吡啶基_甲基、‘吡啶基_甲 基、2-(3,4-一曱基-吼σ定基）、2-(5-演吼咬基）、2-(4,6-二 甲基-吡啶基）、2-(5-曱基-吡啶基）、3-(6-甲氧基-吡啶 20基）、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、噻嗯基-曱基、2-噻嗯基 乙基、4-吡啶基、1-萘基、N萘基-甲基、1_(3,4_亞甲二 氧基苯基）曱基、2-(3,4-亞甲二氧基苯基）乙基、丨_苯基一 2-(第三丁 酯基）乙基、-C(0)-C(0CH3)(CF3)_ 苯基、-C(0)0-(2-異丙基-5-甲基-環己基）、1-(4-乙_基-六氫σ比 -263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 -
    咬基）、2-(3HH4-基）乙基、2·(1，2,3,4,氫異喳嘴
    2S-羥基環己基-甲基、2S-羥基環庚基_甲基、2·笨 乳基-乙基、2-(2-吡唆基)·乙基及2-苯基-環丙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 或者是當Rl及R2同時結合至相同的氮原子時，Rl 及R與和其連接之氮原子一起形成選自包括嗎福。林 基、1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡畊基）、ι_(4_六氫吼 °疋基-六氫^比ϋ定基）、1 -(4-12比洛11定基-六氳吼σ定基）、1 · 苯基-六氫吡啶基）、1-(3-羥基-六氫吡啶基）、1-(4-經基_ I5 六氫吼°定基）、1-(3-經基甲基-六氫吼唆基）、1-(3,5_二甲 基·六氫吡啶基）、1-(4-二甲胺基-六氫吡啶基）、1_(4_ (3,4-亞甲二氧基苯基甲基)-六氫π比畊基）、1-(3-(二乙胺 基羰基）-六氫吡啶基）、1-(4-第三丁酯基胺基-六氫吡啶 基）、1-(2,3-二氫_1H-吡咯基）、1-(4-[(4·氯苯基)_笨基-甲 20 基]-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4·四氫-異喳啉基）、1_(4_第 三丁酯基六氫吡啡基）、2·(1，2,3,4-四氫-6,7_二甲氧基-異喳咁基）、4-(2,6-二甲基-嗎福啉基）、1-(4-苄基-六氫 吡畊基）、1-吡咯啶基、1-(2,3-二氫_吡咯啶基）、1-(3-羥 基-吡咯啶基）、1-(3_(S)-羥基-吡咯啶基）、1-六氫吡啶 -264 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、1 -(3 -乙醋基-六氮吼σ定基）、1 -(4-乙醋基-六氮。比ϋ定 基）、1-咪唑基、1-(2-(苯基胺基甲基)-Ν-吡咯啶基）、1-(3-(R)-二曱胺基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-羥基-吡咯啶基）、 1-(3,4-二羥基-2,5-雙羥基甲基-吡咯啶基）、1-(3_(R)-第 二丁 S旨基胺基-σ比嘻ϋ定基）、1 -(3-(S)-乙胺基-。比洛σ定基）、 1 -(3-(R)-胺基-σ比洛°定基）、l-(3-(S)-胺基比洛σ定基）、1_ (3-(R)-甲胺基-吡咯啶基）、l-(3-(S)-甲胺基-吡咯啶基）或 甲基-N-第三丁酯基胺基)-吡咯啶基）； R3是選自包括苯基及4-氟苯基； 10 L1 是選自包括-CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH2-; © 是選自包括環辛基、1-苊基、R-1-苊基、 S-1-危基、環己基、苯基、1-蒸基、2_蒸基、1，2,3,4-四 氫-萘基、2_噻嗯基、苯並噻嗯基、4,5,6,7-四氫-苯並噻 15 嗯基、二環[3.1·l]庚烯-2-基、二環[3.1·l]庚基及（3aS)-2,3,3a，4,5,6-六鼠-lH_月έ_l-基， R5是選自包括氯、甲基、正丙基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 20 X 是選自包括-NWR2、-SR1 及-S-CH2CH(C02H)- nh-c(o)_ch3 ; R1是選自包括氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、 第三丁基、二甲胺基乙基、苄基、苯基乙基、 -265 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    基、2-(3,4_二甲氧基-苯基）乙基、乙酉旨基-曱基、二曱胺 5 基-乙基及2-胺基-2-甲醋基-乙基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是選自包括氫、甲基、甲氧基、乙基、乙酯基甲 基、2,2,2-三氟乙基、乙氧基、二甲胺基乙基、正丁 基、第三丁基、正丙基、二（正丁基）胺基-正丙基、3-苯 基-正丙基、定基)-正丙基、環丙基、苯基、4-敦 10 苯基、4-甲基苯基、2-胺基苯基、4-(第三丁酯基胺基-乙基)-苯基、3，4_二甲乳基苯基、4-聯苯基、2-乙氧基苯 基、4-((1-苯基-吼嗤-2-基)-胺基續酿基)-苯基、4-(胺基 乙基)苯基、苄基、苄氧基、2-曱基苄基、3-曱基苄基、 4-甲基苄基、2-曱氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基 15 年基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴 苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三I甲基苄基、3-三 氟甲基苄基、4-三氟曱基苄基、4-三氟曱氧基苄基、4-甲酯基苄基、2,3-二甲氧基苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二 20 氯苄基、2,4-二氟苄基、2,5_二氟苄基、3,4-二氟苄基、 3,4,5-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、4-羧基苄 基、3-破基辛基、4-琐基午基、2,4-二甲氧基辛基、3,4-二曱氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二（三氣曱基）+基、2-苯基乙基、2-(4-演苯基）乙基、2- -266 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 二\ 圍 範 利 專 請 中 ίο 甲氧基苯基）乙基、叫甲氧基苯基）乙基、2_(3,心二 -基笨基）乙基、2♦硝基_4,5_二甲氧基苯基）乙基、 口馬福林基）_正丙基、2-(4-嗎福咁基）乙基、2-(4-咪 坐基）乙基、1.金剛燒基、i•金剛烧基-甲基、2仏5晴二 甲氧基-2,5-二氫呋喃_2_基）甲基、2_吡啶基、孓吡啶 土、4吼°疋基、2-吼啶基_甲基、3-σ比咬基_甲基、4_吼口定 基甲一基、2-(3,4-二甲基“比咬基）、2-(5-漠〇比咬基）、2· (4,6-二甲基“比唆基）、2你曱基“比咬基）、3m基-吼°疋基）、°塞嗯基甲基、2“塞嗯基乙基、1胃萘基、卜萘 基-甲基、H3,4-亞甲二氧基苯基）甲基、2_(3,心亞甲二
    15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、2S-羥基_S_環戊基-甲基、2S-羥基-S-環己基_甲基、 2S-羥基環庚基_甲基及孓苯氧基_乙基； 、 或者疋^ R及R2同時結合至相同的氮原子時，r! 及R2與和其連接之氮原子一起形成選自包括1-(4-(3-三 氟甲基-苯基)-六氫吡畊基）、(‘六氫吡啶基_六氫吡啶 基）、1-(4-(3,4-亞曱二氧基苯基甲基)_六氫吡啡基）、^ (3-(二乙胺基羰基）-六氫吡啶基）、卜(4-[(4_氯苯基）_苯 基-甲基]-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉基）、1ββ (4-第三丁酯基-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4_四氫-6,7·二甲 氧基_異喳啉基）、4-(2,6-二曱基-嗎福啉基）、；μ(4_辛基_ -267 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1296627 六、申請專利範圍 六氫°比ϋ井基）、1-嗎福11林基、1-吼洛°定基、1-(2,3-二氳-吡洛咬基）、1-六氫吡唆基、1-(3,5_二甲基-六氫吡。定 基）、1-(3-羥基甲基-六氫吡啶基）、1-(3-乙酯基-六氫吡 σ定基）、1-(4-乙S旨基-六氮吼。定基）、1-12米σ坐基及1-(2-(苯 5 基胺基甲基)-N-吡咯啶基）； L1是選自包括-CH2-及_CH2CH2-; 是選自包括ί哀辛基、1-危基、R-1 -危基、 S-1-苊基、環己基、苯基、1_萘基及（3a-S)-2,3,3a，4,5,6-10 六鼠-1H-肥-2-基， p是從0至2之整數； 或其藥學上可接受的鹽。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1是選自包括氳、甲基、乙基、正丙基、正丁基、 15 第三丁基、二甲胺基乙基、苄基、苯基乙基、2-(3,4-二 甲氧基-苯基）乙基、二甲胺基乙基、乙酯基甲基、
    R2是選自包括氫、甲基、甲氧基、乙基、乙酯基甲 基、乙氧基、二甲胺基乙基、正丁基、正丙基、二（正 丁基）胺基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基）-正丙 基、環丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2_胺基苯 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
    1296627 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、3,4-二甲氧基苯基、4_(第三丁酯基胺基-乙基戶苯 基、4-聯苯基、乙氧基苯基、苯基-吡唑_2_基)_ 胺基磺醯基）-苯基、4-(胺基乙基）苯基、苄基、苄氧 基、2-曱基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基 5苄基、3_甲氧基苄基、4_甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、 3_乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氣 卞基、4-氯苄基、3_碘苄基、氟苄基、3_氟苄基、‘ 氟卞基、2-三氟甲基苄基、3_三氟甲基苄基、4_三氟甲 基卞基、4_三氟甲氧基苄基、4-甲酯基苄基、2,3-二甲 10氧基苄基、2,‘二氣苄基、3，‘二氯苄基、2,4-二氟苄 基、2,5-二氟苄基、3,4,5-三曱氧基苄基、2,4,6-三曱氧 基午基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2,4-二甲氧基苄 基、3,4-二甲氧基苄基、3,5_二甲氧基苄基、3,4-二氟苄 基、3,5-二（三氟甲基）苄基、2_苯基乙基、2-(4_溴苯基） 15乙基、2_(3_甲氧基苯基）乙基、2-(4-曱氧基苯基）乙基、 2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基、2-(2-硝基-4,5·二甲氧基苯 基）乙基、3-(4-嗎福π林基）-正丙基、2-(4-嗎福咐基）乙 基、2·(4-咪唑基）乙基、1-金剛烷基、卜金剛烷基-甲 基、2-(2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃_2_基）甲基、2-吡啶 20 基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲 基、4-吡啶基-甲基、2·(3,4-二甲基-吡啶基）、2-(5-溴吡 啶基）、2-(4,6-二甲基-吡啶基）、2-(5-甲基-吡啶基）、3-(6-曱氧基-吡啶基）、噻嗯基甲基、2-噻嗯基乙基、1-萘 基、1-萘基-甲基、1-(3,4-亞甲二氧基苯基）甲基、2- -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627
    (3,4-亞甲一氧基苯基）乙基、2_咬喃基_甲基、 5
    H3c ，-r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、2S-羥基各環戊基-甲 基、2S，基各環己基-甲基、2S-窥基各環庚基_甲基及 2-苯氧基-乙基； 2或者是當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，r1 及R2與和其連接之氮原子一起形成選自包括1-(4-(3-三 氟甲基-苯基)-六氫吼啡基）、吩六氫吼咬基-六氣吼啶 基）、1-(4-(3,4-亞甲二氧基苯基甲基)_六氫吡畊基）、卜 (3-(二乙胺基幾基）_六氫吡啶基）、丨_(4_[(4_氯苯基）_苯 基-曱基]-六氫吡畊基）、2-(1，2,3,4_四氳_異喳咁基）、^ (4-第三丁酯基_六氫吡畊基）、2_〇,2,3,心四氫_6,7_二甲 氧基-異嗜17林基）、4-(2,6-二甲基-嗎福咐基）、丨_(4_苄基_ 六氫吡畊基）、1-(3,5-二甲基-六氫吡咬基）、i_(3_經基甲 基·六氫吡啶基）、1·(3-乙酯基-六氫吡啶基）、ι_(4_乙酯 基-六氫吡啶基）、1-嗎福咁基、1-吡咯啶基、1β咪唑 基、1-(2,3-二氫-π比咯啶基)及ι_(2-(苯基胺基甲基分乂吡 20 咯啶基）； ρ是從0至1之整數； R5是選自包括甲基、正丙基及三氟曱基； 或其藥學上可接受的鹽。 6·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 10 15 270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 R〇 是-CH2-CH(OH)-CH2-X ; X 是-NR】R2 ; R1是選自包括氫、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、1_ (3,4-二甲氧基苯基)-正乙基及胺基-正丙基； 5 R2是選自包括氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙 基、3-甲氧基-正丙基、甲胺基-正丙基、二甲胺基-正丙 基、第三丁酯基胺基-正丙基、N-甲基-N-第三丁酯基-胺 基-正乙基、3-硝基苄基、4-甲酯基苄基、-CH(CH3)-苯 基、4-吡啶基、1-(4-乙酯基六氫吡啶基）及2-(3H-咪唑-10 4-基)-乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者是當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，R1 及R2與和其連接之氮原子一起形成選自包括2-(1，2,3,4-四氮-6,7-二甲氧基-異11 奎1:1林基）、1 -(4-[(4-氣苯基)-苯基_ 甲基]-六氫吡畊基）、1-吡咯啶基、1-(3-羥基-吡咯啶 15 基）、l-(3-(R)-羥基-吡咯啶基）、1-(4-羥基-六氫吡啶 基）、1 -(3-(R)-二甲胺基-。比洛σ定基）、1 -(4-第三丁酉旨基胺 基-吡咯啶基）、l-(3-(R)-第三丁酯基胺基-吡咯啶基）、1-(3-(R)-胺基-吡咯啶基）、l-(3-(S)-胺基-吡咯啶基）、1_(3_ (R)-甲胺基-口比洛σ定基）、1-(3-(S)-乙胺基-批嘻σ定基）、1 -20 (4-二甲胺基-吡咯啶基）或1-(3-(Ν-甲基第三丁酯基胺 基)-σ比洛σ定基）， R3是選自包括苯基及4-氟苯基； L1是選自包括-CH2-及-CH2CH2-; -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 ◎ 是選自包括環辛基、卜苊基、1-苊基、R-1-苊基、S-1-苊基、二環[3.1.1]庚烯-2-基、二環[3.1.1] 庚基及（3aS)_2,3,3a，4,5,6_ 六氫 _1H-葩-1-基； p是從0至1之整數； 5 R5是甲基； q是〇 ; 或其藥學上可接受的鹽。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 R1是選自包括氳、1-(3,4-二甲氧基苯基)-正乙基及 10 胺基-正丙基； R2是選自包括氫、甲基、正丁基、3-羥基-正丙 基、3-甲氧基-正丙基、甲胺基-正丙基、二甲胺基-正丙 基、N-曱基-N-第三丁酯基-胺基-正乙基、3-硝基苄基、 4-甲酯基苄基、_CH(CH3)-苯基、4-吡啶基及2·(3Η-咪 15 π坐-4-基)-乙基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者是當R1及R2同時結合至相同的氮原子時，R1 及R2與和其連接之氮原子一起形成選自包括2-(1，2,3,4-四氮-6,7-二甲氧基-異11 奎咐基）、1 -(4-[(4-氯苯基)-苯基_ 甲基]-六氫批17井基）、1 -17比洛ϋ定基、1 -(3-經基-ϋ比洛咬 20 基）、1-(3-(R)-1%基-17比洛σ定基）、1-(4-經基-六鼠吼唆 基）、l-(3-(R)-二甲胺基-吡咯啶基）、1-(4-第三丁酯基胺 基-吡咯啶基）、l-(3-(R)·第三丁酯基胺基-吡咯啶基）、1-(3-(化)_胺基-0比洛17定基）、1-(3-(8)-胺基-1[7比洛咬基）、1-(3-(R)-甲胺基-吡咯啶基）、l-(3-(S)-曱胺基-吡咯啶基）、1- -272 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296627 A8 B8 < C8 m__ 六、申請專利範圍 - (3_(S)_乙^基-ϊι比嘻。定基）、^(斗-二甲胺基-吼洛咬基）或 1-(3-(Ν-甲基第三丁酯基胺基)_吡咯啶基）； Π) 是選自包括環辛基、1-萘基、1-苊基、R-1-苊 5基、s-1_苊基、二環[3丄1]庚烯-2-基、二環[3.1.1]庚基 及(3&8)-2,3,3&，4,5,6-六氫-1^1_葩-1-基； 或其藥學上可接受的鹽。 8·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其系選自包括 8-(R)HH(3-胺基-2-(S)-羥基-丙基)-1-(4-氟-苯 10基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酉同； 8-(R)H_基-3-(3-胺基_2_⑻經基-丙基)小(4_氟_苯 基)-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸-4-酮； HR)危小基-3-(3-二曱胺基冬⑻-經基-丙基）小⑷ 氟-苯基)-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4__ ; 15 3-(3-胺基羥基-丙基）-1 -(4-氟-苯基）-8-(8-甲 基-萘小基甲基H，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4,; 3·〇二甲胺基-2_(R)-經基-丙基)小(4_氣_苯基)_8_(8_ 甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-⑻危小基_1_(4_氟-苯基)-3-[2-(R)_經基_3_(3_經基 20甲基-六氫吼°定-1-基）-丙基]-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸 酮； 3-(3-胺基-2-(R)-羥基-丙基）-8-環辛基]_(4_氟_笨 基)-1，3,8-三氮雜·螺[4.5]癸-4-酮； 3-(3-胺基-2-(R)_羥基-丙基）-1-(4_ 氟-笨基） -273 - 296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3aS)-(2,3,3a，4,5,6-六氮-1H- |έ_1-基）·1，3,8-三氮雜-螺 [4·5]癸-4·酮； 1-(4-鼠-苯基）-3-[2-(尺)-經基-3-(3-經基-丙基胺基)_ 丙基]-8_(8-甲基-萘-1-基甲基三氮雜_螺[4 5]癸冰 5 酮； 卜(4-氟·苯基)-3-[2-(R)-羥基-3-(3-曱基胺基·丙基胺 基）_丙基]-8-(8-曱基-萘-1-基甲基）-i，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-4-酮； 3-[3-(3-二甲胺基·丙基胺基)_2-(R)_羥基·丙基]β1_(‘ 10氟-苯基）-8-(8-甲基-萘-1_基甲基）-ΐ，3,8•三氮雜_螺[45] 癸; 及其藥學上可接受的鹽類。 15 9·一種用以治療經由ORL4受體媒介的疾病之醫藥組成 物，其係經由混合根據申請專利範圍第丨項之化合物及 藥學上可接受之載劑而製成。 10·—種用於製造醫藥組成物之方法，其包括混合根據 申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受之載劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11·一種用以治療經由ORL4受體媒介的疾病之醫藥組 20 成物，其包含一醫療有效量之根據申請專利範圍第i項 之化合物。 ' 12.根據申請專利範圍第u項之醫藥組成物，其進一步 包含一藥學上可接受之載劑。 13·根據申請專利範圍第u項之醫藥組成物，其中經由 ORL_l文體媒介的疾病是選自包括焦慮症、抑鬱症、恐
    1296627 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 慌症、癡呆、躁狂、雙相性情感障礙、藥物濫用、神經 病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、氣喘、咳 嗽、精神病、精神分裂症、癲癇、高血壓、肥胖症、飲 食障礙、癖、糖尿病、心律不整、應激性腸徵候群、 5 Crohn氏症、尿失禁、腎上腺障礙、注意力不集中的障 礙（ADD)、注意力不集中的過度反應症（ADHD)、阿爾 茲海默氏症、改進辨識、改進記憶力及情緒穩定。 14. 一種用以治療經由0RL-1受體媒介的疾病之醫藥組 成物，其包含一醫療有效量之根據申請專利範圍第9項 10 之組成物。 15. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製備作為 ORL-1受體之調節劑之藥物的用途。 16. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該藥物係用 於治療需受治療者之（a)焦慮症、（b)抑鬱症、（c)恐慌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 症、（d)癡呆、（e)躁狂、（〇雙相性情感障礙、（g)藥物濫 用、（h)神經病性疼痛、（i)急性疼痛、（j)慢性疼痛、（k) 偏頭痛、⑴氣喘、（m)咳漱、（η)精神病、（ο)精神分裂 症、（Ρ)癲癇、（q)高血壓、（0肥胖症、（s)飲食障礙、⑴ 癖、（u)糖尿病、（v)心律不整、（w)應激性腸徵候群、（X) 20 Crohn氏症、（y)尿失禁、（z)腎上腺障礙、（aa)注意力不 集中的障礙（ADD)、（bb)注意力不集中的過度反應症 (ADHD)、（cc)阿爾茲海默氏症、（dd)改進辨識、（ee)改 進記憶力或（ff)情緒穩定。 17. —種式（E)之化合物 -275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 296627 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中 R3是可經鹵素取代之苯基； η是從0至2之整數； R4是氳； 10 Υ是選自包括氫、Cm烷基、第三丁酯基及
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    m是從0至1之整數； 15 L1是直鍵或支鍵Ci.8烧基或Ci_8烧氧基幾基； ◎ 為Cl.12環烧基、危蔡基、苯基、蔡基、σ塞吩 基、游 20 2,3,3a，4,5,6-六氫_1Η-葩基、喹啉基或咣烯基； 每一 R5與R6係獨立選自於氫、Cw烷基、鹵基、 可經噻吩基取代之苯基、三氟甲基、羥基、噻吩基、 Cu烷氧基及羥基C!_6烷基所組成之群組； -276 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1296627 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 p及q為0至5之整數 或其藥學上可接受的鹽 277 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
TW092124686A 2002-09-09 2003-09-08 Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders TWI296627B (en)

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