CN100402529C - 用于治疗orl-1受体介导疾病的羟基烷基取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物 - Google Patents

用于治疗orl-1受体介导疾病的羟基烷基取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的羟基烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮的通式衍生物：其中所有变量如本文定义，用于治疗ORL-1G-蛋白偶联受体介导疾病和病症。更详细地讲，本发明化合物用于治疗如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病等疾病和病症，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。

Description

用于治疗ORL-1受体介导疾病的羟基烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物
相关申请的交叉参考
·本申请要求2002年9月9日递交的美国临时申请60/409,134的权益，该申请通过引用整体结合至本文中。
发明领域
本发明涉及新的用于治疗ORL-1G-蛋白偶联受体介导疾病和病症的羟基烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。更详细地讲，本发明化合物用于治疗如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病等疾病和病症和用于改善认知或记忆以及用于情绪稳定。
发明背景
ORL-1(孤独阿片样物质受体)G-蛋白偶联受体，又称痛敏肽(nociceptin)受体，于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ-(OP-2)阿片样物质受体的同源性发现的。ORL-1G-蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲合力不强。ORL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体有47％的相同，在跨膜结构域有64％相同(Nature，1995，377，532)。
ORL-1内源配体，又称痛敏肽，为强碱性的17个氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离得到。因为当注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，所以它称为痛敏肽，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残基分别与肽上N-和C-末端侧面相连接，所以又称为孤啡肽FQ(OFQ)(WO97/07212)。
痛敏肽与ORL-1受体结合导致cAMP合成抑制、电压控制钙通道抑制和钾传导激活。在体内，痛敏肽有时产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和抑制吗啡诱导的镇痛。缺少痛敏肽受体的突变小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也有正常反应。
ORL-1受体在人体内广泛分布/表达，包括在大脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体存在于后角和前角，且在后角表层发现前体mRNA，伤害性感受器初级传入神经纤维终止。因此，ORL-1在脊髓伤害感受传送方面起重要作用。最近的研究证实了这一点，其中当小鼠经i.c.v.注射给予痛敏肽时，导致痛觉过敏和运动活性降低(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)。
Ito等在EP 0997464中公开了作为ORL-1受体激动剂的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮化合物，作为镇痛药等用于哺乳动物患者。
Hohlweg等在PCT公布WO 01/36418中公开了对阿片样物质受体亚型具有高亲和力的三氮杂螺癸酮用于治疗偏头痛、非胰岛素依赖性糖尿病、脓毒病、炎症、失禁和/或血管舒缩障碍。
Tulshian等在PCT公布WO00/06545中公开了痛敏肽受体ORL-1的高亲和力配体和所述化合物作为痛敏肽受体抑制剂用于治疗疼痛、焦虑、咳嗽、哮喘、抑郁症和酒精滥用的用途。
Higgins等于2000年6月24-28日在英国Brighton召开的欧洲神经科学论坛2000布告077.22中公开了8-[(1R，3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉(phenalen)-1-基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮用作认知增强剂。
现在，我们描述新的小分子ORL-1受体调节剂，用于治疗ORL-1受体介导疾病和病症，如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。
发明概述
本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0382499000251
其中
R0选自
Figure C0382499000252
RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
RC和RD各自独立选自氢、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基；
X选自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基团的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羧基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；
R1和R2各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-环烷基和-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳C1-4烷基、-C(O)O-(部分不饱和碳环基)、C(O)-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-8烷基、环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、-C1-4烷基-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基和-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、芳基取代的杂芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；
或者当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基-N(RE)-或芳氨基-C1-4烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基或取代的苯基；其中苯基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
R3选自芳基、芳C1-6烷基和杂芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
n为0-2的整数；
R4选自羟基、C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的双键与氮原子连接位点间隔至少一个碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C0382499000271
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1- 6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
本发明举例说明一种包含药学上可接受的载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明的例证为通过混合任何上述化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。本发明举例说明一种制备药用组合物的方法，所述方法包括混合任何上述化合物和药学上可接受的载体。
本发明举例说明一种在有需要的患者中治疗ORL-1受体介导疾病和病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的一个实例为一种在有需要的患者中治疗选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病的病症，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例为任何本文所述化合物在制备用于治疗有需要患者的(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍疾病、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)过敏性肠综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺失调、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中的过度反应症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病和用于(dd)改善认知、(ee)提高记忆以及(ff)情绪稳定的药物中的用途。
本发明还涉及一种式(E)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0382499000291
其中
R3选自芳基、芳C1-6烷基和杂芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
其中各RE独立选自氢或C1-4烷基；
n为0-2的整数；
R4选自羟基、C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
Y选自氢、C1-4烷基、叔丁氧基羰基和
Figure C0382499000292
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基中的双键与氮原子连接位点间隔至少一个碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C0382499000293
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
发明详述
本发明提供用于治疗ORL-1受体介导疾病和病症的羟基烷基取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物。更详细地讲，本发明化合物为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R0、R3、n、R4、m、L1、
Figure C0382499000302
、p、R5、q和R6如本文所定义。式(I)化合物用于治疗ORL-1受体介导疾病。式(I)化合物还用于治疗与肾上腺相关的疾病。
更详细地讲，式(I)化合物用于治疗焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于情绪稳定。式(I)化合物优选用于治疗焦虑、抑郁症、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、咳嗽、高血压、心律失常、过敏性肠综合征和节段性回肠炎。
在本发明的一个实施方案中为式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中
R0选自
Figure C0382499000311
RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基；
RC和RD各自独立选自氢、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基；
X选自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2和-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基团的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羧基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；
R1和R2各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1- 6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基和-C(O)-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-8烷基、环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、芳基取代的杂芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；
或者当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、叔丁氧基羰基或芳氨基-C1-4烷基；其中芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中苯基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
R3选自芳基、芳C1-6烷基和杂芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
n为0-2的整数；
R4选自羟基、C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的双键与氮原子连接位点间隔至少一个碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C0382499000331
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
在本发明的一个实施方案中为式(E)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0382499000341
其中R3、n、R4和Y如本文所定义。式(E)化合物用作制备式(I)化合物的中间体。
在本发明的一个实施方案中为式(E)化合物及其药学上可接受的盐，其中R3选自芳基、芳C1-6烷基和杂芳基；其中芳基、芳C1-6烷基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；其中各RE独立选自氢或C1-4烷基；
n为0-2的整数；
R4选自羟基、C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基；
Y选自氢、C1-4烷基、叔丁氧基羧基和
Figure C0382499000342
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基和C3-6烯基；其中C3-6烯基的双键与氮原子连接位点间隔至少一个碳原子；且其中C1-6烷基或C3-6烯基任选被一个至两个独立选自羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中X、R3、n、R4、M、L1、
Figure C0382499000352
、p、R5、q和R6如本文所定义。式(I)化合物用于治疗ORL-1受体介导疾病。
在本发明的一个实施方案中为式(I)化合物，其中所述化合物与ORL-1受体之间的结合比所述化合物与μ阿片样物质(OP-3)受体之间的结合强10倍。在本发明的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中所述化合物与ORL-1受体之间的结合比所述化合物与μ阿片样物质(OP-3)受体之间的结合强100倍，优选强500倍，更优选强1000倍。
在本发明的一个实施方案中为式(I)化合物，其中所述化合物测得的对ORL-1受体的IC50小于或等于约100nM，优选小于或等于约50nM。在本发明的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中所述化合物测得的对ORL-1受体的Ki小于或等于约100nM，优选小于或等于约50nM。
在本发明的一个实施方案中，R0为
Figure C0382499000361
。在本发明的另一个实施方案中，R0为
Figure C0382499000362
。在本发明的还另一个实施方案中，R0为
Figure C0382499000363
。优选R0选自
Figure C0382499000364
和
Figure C0382499000365
。更优选R0为。在本发明的还另一个实施方案中，R0为
Figure C0382499000367
。优选R0为
Figure C0382499000368
。
在本发明的一个实施方案中，
Figure C0382499000369
基团上的羟基为R立体构型。在本发明的另一个实施方案中，
Figure C03824990003610
基团上的羟基为S立体构型。
在本发明的一个实施方案中，RA和RB各自独立选自氢、甲基和乙基，优选RA和RB各自为氢。在本发明的另一个实施方案中，RC和RD各自独立选自氢和C1-4烷基，优选RC和RD各自为氢。在本发明的还另一个实施方案中，RE选自氢、甲基和乙基，优选RE为氢。
在本发明的一个实施方案中，X选自-NR1R2、-C(O)-NR1R2、-NR1-C(O)-R2、-OR1、-SR1、-SO-R1、-SO2-R1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2、-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2，其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2、-S-(C1-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-SO-(C1-4烷基)-NR1R2或-SO2-(C1-4烷基)-NR1R2基团的烷基部分任选被一个至两个独立选自C1- 4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或羧基的取代基取代。优选X选自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3、-S-(C2- 4烷基)-NR1R2，其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2或-S-(C2-4烷基)-NR1-C(O)O-C(CH3)3基团的烷基部分任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代。更优选X选自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)O-C(CH3)3。还更优选X选自-NR1R2、-SR1，和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-杂芳基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，优选R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-杂芳基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、芳C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基和C(O)-C1-4烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳C1-4烷基或芳基任选被一个至二个独立选自羧基、C1- 4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基或N(RE)-C(O)OC(CH3)3的取代基取代。优选R1选自氢、C1-4烷基、芳C1-4烷基和C(O)-C1-4烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳C1-4烷基或芳基任选被一个至二个独立选自羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基或N(RE)-C(O)OC(CH3)3的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、氨基-正丙基、二甲基氨基乙基、苄基、苯乙基、4-甲基-苄基、
Figure C0382499000381
、2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基苯基、2-氨基-2-甲氧羰基-乙基、乙氧基-羰基-甲基、叔丁氧基羰基和
Figure C0382499000382
。优选R1选自氢、甲基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、苄基、4-甲基-苄基、
Figure C0382499000383
Figure C0382499000391
、2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基苯基、2-氨基-2-甲氧羰基-乙基和。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、苄基、苯乙基、
Figure C0382499000393
Figure C0382499000394
、3-甲基-苯基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、乙氧基-羰基-甲基、二甲基氨基-乙基和2-氨基-2-甲氧羰基-乙基。优选R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、苄基、
Figure C0382499000395
、3-甲基-苯基和2-氨基-2-甲氧羰基-乙基。
在本发明的还另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、苄基、苯乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、二甲基氨基-乙基、乙氧基-羰基-甲基、和
Figure C0382499000401
。优选R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲基氨基乙基、苄基、
Figure C0382499000402
和。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、叔丁氧基羰基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基。在本发明的还另一个实施方案中，R1选自氢、叔丁氧基羰基和氨基-正丙基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-环烷基和-C(OO)-C1-4烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3COC(O)-N(RE)-C1-4-烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基取代的杂芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基的取代基取代。优选R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基和-C(O)-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基取代的杂芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(OO)-环烷基和-C(O)O-C1-4烷基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3CO-C(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。优选R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基-烷基和-C(O)-杂芳基；其中单独或作为取代基一部分的C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、羧基-甲基、乙氧羰基甲基、2，2，2-三氟乙基(triluoroethyl)、乙氧基、二甲氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基-乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、叔丁氧基羰基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-环己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、-CH(CH3)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)苄基、4-(二甲氨基)苄基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、噻吩基-甲基、2-噻吩基乙基、4-吡啶基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、-C(O)-C(OCH3)(CF3)-苯基、-C(O)O-(2-异丙基-5-甲基-环己基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、2-(3H-咪唑-4-基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、2-呋喃基-甲基、
Figure C0382499000421
Figure C0382499000431
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-环丙基。优选R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、羧基-甲基、乙氧羰基甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-环己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)苄基、4-(二甲氨基)苄基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、2-呋喃基-甲基、、2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-环丙基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C0382499000451
、2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-吲哚基)-乙基。还优选R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C0382499000452
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-吲哚基)-乙基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C0382499000461
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基和2-苯氧基-乙基。优选R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C0382499000471
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基和2-苯氧基-乙基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、甲基、正丁基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基苄基、4-甲氧羰基-苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。
优选R2选自氢、甲基、正丁基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基苄基、4-甲氧羰基-苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中杂芳基或杂环烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代苯基的取代基取代；其中苯基上的取代基为一个至三个独立选自卤素的取代基。优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中杂芳基或杂环烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代苯基的取代基取代；其中苯基上的取代基为一个至三个独立选自卤素的取代基。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自杂环烷基或杂芳基的基团；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自氯、三氟甲基或氯苯基的取代基取代。优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自杂环烷基和杂芳基的基团；其中杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基-羰基或苯基氨基-C1-4烷基的取代基取代；其中苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自三氟甲基或氯苯基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-吗啉基、1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-吡咯烷基-哌啶基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(3-羟基-哌啶基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(4-二甲氨基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶基)、1-(2，3-二氢-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羟基-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基、1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(3，4-二羟基-2，5-二羟甲基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团；1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(2，3-二氢-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吗啉基、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)。
在本发明的一个实施方案中，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。
优选当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)。
在本发明的一个实施方案中，n为0-1的整数，优选n为0。在本发明的一个实施方案中m为0。在本发明的另一个实施方案中m为1。
在本发明的一个实施方案中，p为0-2的整数，优选p为0-1的整数。在本发明的一个实施方案中q为0。在本发明的另一个实施方案中q为1。
在本发明的一个实施方案中，R3选自芳基和芳C1-4烷基；其中芳基或芳C1-4烷基任选被一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2的取代基取代。优选R3为芳基；其中芳基任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。更优选R3选自苯基和4-氟苯基。
在本发明的一个实施方案中，L1为C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个至两个独立选自羟基、氟、C1-4烷基、氟代C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。优选L1为未取代的C1-4烷基。更优选L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-。还更优选L1为-CH2-或-CH2CH2-；
在本发明的一个实施方案中，
Figure C0382499000521
选自部分不饱和碳环基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure C0382499000522
选自环辛基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、2-噻吩基、苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并噻吩基、双环[3.1.1]庚烯-2-基、双环[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1基。优选
Figure C0382499000531
选自环辛基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1基。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure C0382499000532
选自环辛基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、环己基、苯基、1-萘基和(3a-S)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-2-基。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure C0382499000533
选自环辛基、1-萘基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、双环[3.1.1]庚烯-2-基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-N(RE)2、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自卤素、C1-4烷基和三氟甲基。优选R5选自氯、甲基、正丙基和三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自甲基、正丙基、氯和三氟甲基。优选R5选自甲基、正丙基和三氟甲基。更优选R5选自甲基和正丙基。在本发明的还另一个实施方案中，R5为甲基。
在本发明的一个实施方案中R6为-(L2)0-R7。在本发明的另一个实施方案中，R6为-(L2)1-R7且L2选自-C1-4烷基-、-O-、-S-、-N(RE)-、-C(O)O-和-O-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基；其中芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个至两个独立选自羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-4烷氧基羰基的取代基取代。优选R7选自芳基和杂芳基。更优选R7选自苯基和2-噻吩基。还更优选R7为2-噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：
1)8-(R)二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-(S)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
2)8-(R)二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
3)8-(R)-二氢苊-1-基-3-(3-二甲氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
4)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
5)3-(3-二甲氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
6)8-(R)-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
7)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-8-环辛基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
8)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-1-(S)-(3aS)-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
9)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
10)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
11)3-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羟基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮。
关于式(E)化合物，在本发明的一个实施方案中，Y选自氢、C1-4烷基和叔丁氧基羰基，优选C1-4烷基或叔丁氧基羰基，更优选乙基。
在本发明的另一个实施方案中，Y为
Figure C0382499000551
本发明另外的实施方案包括以下那些实施方案：其中一个或多个本文定义变量(即R0、R3、n、R4、m、L1、、p、R5、q、R6和Y)选择的取代基独立选择为选自本文定义的所列全部取代基的任何单独取代基或任何取代基子集。
除非另外说明，否则本文使用的“卤素”将指氯、溴、氟和碘。
不管单独使用还是作为取代基一部分使用，本文使用的术语“烷基”包括直链和支链烷基链，优选包含一至八个碳原子。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。本文使用的术语“低级烷基”将指包含一至四个碳原子的直链或支链烷基链。低级烷基的合适实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“羟基取代的烷基”将指任何被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基链，例如羟甲基、1-羟基-乙-2-基等。优选烷基链被一至三个羟基取代，更优选被一个羟基取代。
除非另外说明，否则本文使用的“烷氧基”将表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳基”将指未取代的碳环芳基，如苯基、萘基等。
除非另外说明，否则本文使用的“芳C1-4烷基”将指被如苯基、萘基等芳基取代的任何低级烷基(即C1-4烷基)。芳C1-4烷基合适的实例包括苄基、2-苯基乙基(即苯基-CH2-CH2-)、3-苯基-正丙基(即苯基-CH2-CH2-CH2-)、萘基-甲基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“酰基”将指由有机酸除去羟基形成的基团。合适的实例包括乙酰基、苯甲酰基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“环烷基”将指任何稳定的三至十四元单环、双环、三环或基于桥碳的饱和环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[3.1.1]庚基等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“碳环基”将指四至十四元、优选五至十三元、更优选五至十元的单环、双环或三环的基于碳的环结构。类似地，除非另外说明，否则术语“部分不饱和碳环基”将指任何五至十四元、优选五至十三元、更优选五至十元的单环、双环或三环的包含至少一个不饱和键(双键或三键)的基于碳的环结构。部分不饱和碳环基的合适实例包括1，2，3，4-四氢萘基、环己烯-1-基、1-二氢苊基、等。
除非另外说明，否则本文使用的“杂芳基”将表示任何五至七元、优选五至六元单环芳环结构，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一至三个另外的独立选自O、N和S的杂原子；或九至十元双环芳环结构，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一至四个另外的独立选自O、N和S的杂原子。杂芳基可连接在环的任何杂原子或碳原子上，以使所得结果为稳定结构。
合适的杂芳基实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。优选的杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基和喹啉基。
本领域技术人员将认识到当其中杂芳基含有一个或多个氮原子时，所述杂芳基可任选为或在四取代形式的取代基内，例如为下式取代基1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)
Figure C0382499000571
本文使用的术语“杂环烷基”将表示任何五至七元、优选五至六元单环、饱和或部分不饱和环结构，其含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含一至三个另外的、独立选自O、N和S的杂原子；或九至十元饱和、部分不饱和或部分芳族双环环系统，其含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含一至四个另外的、独立选自O、N和S的杂原子。杂环烷基可连接在环的任何杂原子或碳原子上，以使所得结果为稳定结构。
合适的杂环烷基实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基等。优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、3，4-亚甲基二氧基苯基和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚因(dioxepine)。
本文使用的名称“1-二氢苊基”将指下式取代基
Figure C0382499000572
。本文使用的名称“2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基”将指下式取代基
Figure C0382499000581
本文使用的名称“2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)”将指下式取代基本文使用的名称“2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基)”将指下式取代基
Figure C0382499000583
。本文使用的名称“环氧乙基-甲基”将指下式取代基本文使用的名称“6，6-二甲基-双环[3，1，1]庚基”将指下式取代基
Figure C0382499000585
。本文使用的名称“6，6-二甲基-双环[3，1，1]庚-2-烯基”将指下式取代基
Figure C0382499000586
本文使用的符号“*”将表示立构(stereogenic)中心的存在。
当具体基团为“取代的”时(例如烷基、芳基、碳环基、杂环烷基、杂芳基)，该基团可具有独立选自所列取代基中的一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基。
关于取代基，术语“独立”指当可能有多于一个这类取代基时，这些取代基相互之间可相同或不同。
在用于整个说明书中的标准命名原则下，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述邻近连接位点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式基团
Figure C0382499000591
用于本说明书、特别是用于流程和实施例的缩写如下所示：
AcCN＝乙腈
BINAP＝2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基
Boc＝叔丁氧基羰基
CBz＝苄氧基羰基(C6H5-CH2-O-C(O)-)
DAMGO＝Tyr-D-Ala-Gly-N-甲基-Phe-Gly-醇
DCC＝N，N-二环己基碳二亚胺
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMSO＝二甲基亚砜
DPDPE＝Tyr-D-Pen-Gly-p-氯-Phe-D-Pen[双硫桥：2-5]
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
EGTA＝乙二醇-O，O’-二(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸
EtOAc＝乙酸乙酯
Fmoc＝9-芴基甲氧羰基
HBTU＝六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
Hex＝己烷
HPLC＝高压液相色谱
KO-t-Bu＝叔丁醇钾
LiHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化锂
mCPBA＝间-氯过苯甲酸
MeCN＝乙腈
Ms＝甲磺酰基
μW＝微波
NaHMDS＝二(三甲硅烷基)氨基化钠
NatBuO或tBuONa＝叔丁醇钠
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Pd(OAc)2＝醋酸钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)合钯(0)
PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)2Cl2＝二氯二(三苯基膦)合钯(0)
P(tBu)3＝三叔丁基膦
PEI＝聚乙亚胺
TEA或Et3N＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层层析
TNE缓冲液＝50mM三HCl(pH7.4)+5mM EDTA+150mM NaCl
Tris HCl＝三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐
Ts＝甲苯磺酰基或对-甲苯磺酰基
U69593＝(+)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺[4，5]癸-8-基]苯乙酰胺
除非另外说明，否则本文使用的术语“进食障碍疾病”将指与饮食相关的任何疾病。合适的实例包括但不限于神经性食欲缺乏、食欲过盛、暴食、嗜食物癖等。
除非另外说明，否则本文使用的术语“肾上腺失调”将指肾上腺介导的疾病。合适的实例包括但不限于库欣综合征、阿狄森病等。
本文使用的术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其为或已经为治疗、观察或试验的对象。
本文使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人引起生物或药物反应的活性化合物或药物的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。
本文使用的术语“组合物”意指包括包含规定量的特定成分的产品，以及任何由规定量的特定成分的组合直接或间接产生的产品。
为用于医药，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或制备其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它们可由例如将该化合物溶液与药学上可接受的酸溶液混合来形成，这些酸例如有盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括下列盐：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺青霉素G、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
本发明式(I)化合物可按本文更详细描述的方法制备。更具体地讲，式(I)化合物可通过流程1所示的式(M1)或(M2)中间体来制备。
Figure C0382499000621
流程1
更具体地讲，适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应生成式(M1)化合物，然后该式(M1)化合物进一步反应生成相应的式(I)化合物。
或者，式(II)化合物反应生成相应的式(M2)化合物，该式(M2)化合物进一步反应生成相应的式(I)化合物。
本领域技术人员将认识到上述流程所示方法，更特别是在式(II)化合物形成式(M1)化合物的反应中，1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮母核8位上的N原子优选由已知方法、用已知保护基保护，所述保护基例如有BOC、Fmoc、CBz、苯甲酰基、二苯甲基等。本领域技术人员还将认识到当式(M1)化合物的制备采用保护基时，在式(M1)化合物反应生成式(I)化合物之前，保护基通过已知方法脱保护。
本领域技术人员将认识到，下述流程2-7所示的方法将R0或分子“顶部”取代基部分连接到母核结构上，而在流程8-14中将或分子“底部”取代基部分连接到母核结构上。本领域技术人员还将认识到所述顶部和底部取代基部分可以任何顺序连接到式(I)化合物上，进而生成所需产物。
其中R0为-CRARB-CH(OH)-CRCRD-X和X为NR1R2的式(M1)化合物可按流程2所示的方法、通过适当取代的式(II)化合物制备。
Figure C0382499000632
流程2
相应地，适当取代的式(II)化合物将通过已知方法、用适当的保护基PG1如叔丁氧基羰基(BOC)、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、苯甲酰基等保护，以生成相应的式(III)化合物。
式(III)化合物与适当取代的式(IV)化合物(其中Q为如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等合适的离去基团，为已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱存在下，于如NMP、DMF、THF等有机溶剂中反应，生成相应的式(V)化合物。
式(V)化合物与适当取代的式(VI)胺(已知化合物或由已知方法制备的化合物)于如乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇等有机溶剂中反应，生成相应的式(VII)化合物。
式(VII)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1a)化合物。
本领域技术人员将认识到，在按上述流程2制备式(I)化合物和式(M1a)化合物时(即环氧乙基由适当取代的式(VI)化合物打开的反应)，羟基的立体构型将通过式(IV)化合物的立体构型来确定，并基于化学命名原则用R或S来命名立体中心。因此，例如，上述流程2所示方法中，R1、R2、RA、RB、RC和RD各自为氢，式(IV)化合物为2-(R)-氯甲基-环氧乙烷，于是式(M1a)化合物的羟基将为R构型。
其中R0为
Figure C0382499000641
的式(M1a)化合物可类似地按上述流程2所示方法、由适当取代的式(VIII)化合物取代制备，
其中Q为如前化合物(IV)所定义的合适离去基团，为已知化合物或由已知方法制备的化合物。
其中X为-O-R1的式(M1)化合物可按流程3所示方法、由适当取代的式(V)化合物制备。
Figure C0382499000651
流程3
相应地，适当取代的式(V)化合物在如NaH、KH、三甲硅烷基氨基化钠、TEA、DIPEA等碱的存在下，其中碱的用量等于或大于约一摩尔当量，于如THF、NMP、DMF等有机溶剂中，与适当取代的式(IX)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(X)化合物。
式(X)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1b)化合物。
其中的X选自-S-R1、-SO-R1或-SO2-R1的式(M1)化合物可按流程4所示方法由适当取代的式(V)化合物制备。
Figure C0382499000661
流程4
相应地，适当取代的式(V)化合物在如TEA、DIPEA等碱的存在下，于如乙醇、甲醇、NMP等质子溶剂或其混合物中，优选在约室温至约100℃范围的提高的温度，更优选在约50℃至约100℃温度，与适当取代的式(XI)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XII)化合物。
式(XII)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1c)化合物，其中X为-S-R1。
或者，式(XII)化合物按已知方法，用如过氧化氢、mCPBA等氧化剂氧化，生成相应的式(XIII)化合物。
式(XIII)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1d)化合物，其中X为-SO-R1或-SO2-R1。
本领域技术人员将认识到在上述流程4所描述的方法中，1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮8位N原子上的PG1保护基不是必须的(但有可能更好)，因为即使在N原子缺少保护的情况下，所述反应也将生成所需化合物。
本领域技术人员将认识到，其中的X选自-S-(烷基)-NR1R2、-SO-(烷基)-NR1R2或-SO2-(烷基)-NR1R2的式(M1)化合物可按上述流程4所示方法，类似地通过适当取代的式(XIV)化合物(式(XI)化合物的已知化合物或由已知方法制备的化合物)取代制备
HS-(烷基)-NR1R2           (XIV)。
其中的X为-NR1-C(O)-R2的式(M1)化合物可按流程5所示方法制备。
Figure C0382499000671
流程5
相应地，其中的R1为氢的适当取代的式(VII)化合物在如TEA、DIPEA、吡啶等碱的存在下，其中碱的用量等于或大于约一摩尔当量，于如THE、DMF、NMP、DCM等有机溶剂中，优选在室温下，与其中的Z为Cl、Br或OH的适当取代的式(XV)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XVI)化合物。其中式(XV)化合物中Z为OH；式(VII)化合物在如HBTU、DCC等偶联剂的存在下，与式(XV)化合物反应。
式(XVI)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1e)化合物。
其中的X为-C(O)-NR1NR2的式(M1)化合物可按流程6所示方法制备。
Figure C0382499000691
流程6
相应地，适当取代的式(V)化合物在如甲醇-水等共溶剂中，优选在室温下与氰化钾反应，生成相应的式(XVII)化合物。
式(XVII)化合物与如KOH、NaOH等碱反应或与如H2SO4、HCl、等酸反应，或与AlCl3存在下的NaBH4反应，生成相应的式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物在如DCC、EDCl等偶联剂的存在下，在如CH2Cl2、THF、DMF等有机溶剂中，与适当取代的式(VI)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XIX)化合物。
式(XIX)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1f)化合物。
或者，式(XVII)化合物在如乙酸、H2SO4、HCl等酸的存在下，与适当取代的醇(式R1-OH化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的其中X为C(O)NHR1的式(M1)化合物。本领域技术人员将认识到，其中的X为C(O)N(R1)2的式(M1)化合物可在如H2SO4、HCl等酸的存在下，类似地通过式(XVII)化合物与适当取代的式R1-OH醇反应来制备，其中式R1-OH醇过量。
或者，其中R0为
Figure C0382499000701
的式(M1a)化合物可按流程7所示方法制备。
流程7
相应地，适当取代的式(III)化合物在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的存在下，于如NMP、DMF、THF等有机溶剂中，与适当取代的式(XX)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物，其中Q为如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根等合适的离去基团，PG2为如苄基、酰基等合适的保护基)反应，生成相应的式(XXI)化合物。
式(XXI)化合物通过已知方法脱保护，生成相应的式(M1a)化合物。本领域技术人员将认识到，式(XXI)化合物上的保护基PG1和PG2可通过已知方法以任何顺序同时或依次除去。
本领域技术人员将认识到，其中R0选自
Figure C0382499000711
和
Figure C0382499000712
的式(M1)化合物可按上述流程7所示方法类似地制备，分别选择式(XX)化合物的适当取代的式(XXII)化合物或式(XXIII)化合物
Figure C0382499000713
并进行取代。
本领域技术人员将认识到，上述流程2-7所示方法可类似地应用于式(I)化合物的制备，该式(I)化合物由式(II)化合物的适当取代的式(M2)化合物取代来制备。
其中m为0-1的整数的式(M2)化合物，条件是当
Figure C0382499000714
为芳基或杂芳基时m为1，可按流程8所示方法制备。
Figure C0382499000721
流程8
相应地，适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等碱的存在下，其中碱的用量等于或大于约一摩尔当量，于如DMF、DMSO、NMP等有机溶剂中，与适当取代的式(XXIV)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(M2)化合物。
其中m为0且
Figure C0382499000722
为芳基或杂芳基的式(M2)化合物可按流程9所示方法制备。
Figure C0382499000723
流程9
相应地，适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3等催化剂的存在下，于如BINAP、P(tBu)3等膦配体的存在下，在如Na2CO3、tBuONa等碱的存在下，于如甲苯、二噁烷等有机溶剂中，优选在约30℃至约120℃范围的提高温度，与适当取代的式(XXV)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物，其中Q为如Cl、Br、I、三氟甲磺酸根等合适的离去基团)反应，生成相应的式(M2a)化合物。
或者，式(M2)化合物可按流程10所示方法制备。
Figure C0382499000731
流程10
相应地，适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等碱的存在下，其中碱的用量等于或大于约一摩尔当量，于如DMF、DMSO、NMP等有机溶剂中，与适当取代的式(XXVI)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXVII)化合物。
式(XXVII)化合物在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化剂的存在下，在如Na2CO3、K3PO4等碱的存在下，于如甲苯、DME、DMF等非质子有机溶剂或其混合物中或如甲苯/乙醇等混合物中，与适当取代的硼酸(式XXVIII)化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(M2)化合物。
本领域技术人员将认识到，对式(XXVI)化合物来说，Br也可由I或三氟甲磺酸酯基替代。
其中m为1，L1为C1-6烷基或C3-6烯基，R6为(L2)0-R7且R7为芳基或杂芳基的式(M2)化合物，可按流程11所示方法制备。
Figure C0382499000741
流程11
相应地，适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂的存在下，在如乙酸等酸的存在下，于如DCE、THF、乙腈等有机溶剂中，与适当取代的醛(式(XXIX)化合物，其中D为C1-5烷基或C2-5烯基，为已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(M2a)化合物。
式(XXIX)化合物可按流程12所示方法制备。
Figure C0382499000742
流程12
相应地，其中D为C1-5烷基或C2-5烯基的适当取代的式(XXX)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化剂的存在下，在如Na2CO3、NaHCO3、K3PO4等碱的存在下，于如甲苯、甲苯/乙醇、DME、DMF、苯等非质子有机溶剂或其混合物中，与适当取代的硼酸(式(XXXI)化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXIX)化合物。
或者，其中D为C1-5烷基或C2-5烯基的适当取代的式(XXXII)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等催化剂的存在下，在如水性NaHCO3、Na2CO3、K3PO4等碱的存在下，于如DME、DMF、甲苯、苯等有机溶剂中，与适当取代的式(XXXIII)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXIX)化合物。
本领域技术人员将认识到，对式(XXXI)和/或式(XXXIII)化合物来说，Br或者可由I或三氟甲磺酸酯基替代。
其中q为1、R6为(L2)1-R7和L2为-O-的式(M2)化合物可按流程13所示方法制备。
Figure C0382499000751
流程13
相应地，其中D为C1-5烷基或C2-5烯基的适当取代的式(XXXIV)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如三丁基膦、三苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦等活化剂的存在下，于如苯、THF、DCM等无水有机溶剂中，(通过Mitsunobu反应)在如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯等脱水剂的存在下，与适当取代的醇(式(XXXV)化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXXVII)化合物。
或者，式(XXXVII)化合物可在如K2CO3、碳酸钠、碳酸氢钠等碱的存在下，于如(CH3)2NCOCH3、DMF、DMSO等偶极非质子溶剂中，通过将式(XXXIV)化合物与式(XXXV)化合物反应来制备，其中式(XXXV)化合物中的羟基(OH)由氟、溴或三氟甲磺酸酯基替换。
或者，式(XXXIV)化合物在如醋酸铜(II)等催化剂的存在下，在如TEA、吡啶等碱的存在下，在分子筛、优选4埃分子筛的存在下，于如DCM、DCE等有机溶剂中，优选在室温下，与适当取代的硼酸(式(XXXVI)化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXXVII)化合物。
式(XXXVII)化合物在如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂的存在下，于如DCE、THF、乙腈等有机溶剂中，与适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(M2b)化合物。
本领域技术人员将认识到，其中L2为-S-的式(M2)化合物可按上述所示方法类似地制备，通过适当选择并用Cl或Br取代适当取代的起始原料(例如式(XXXIV)化合物中的OH的取代)和式(XXXV)化合物的适当取代的式R7-SH化合物的取代，按已知方法优选在铜催化剂的存在下进行。然后，硫基可按已知方法，用如过氧化氢、mCPBA等合适的氧化剂进一步氧化，生成其中L2选自-SO-或-SO2-的相应化合物。
其中R6为-L2-R7和L2为C2-4烯基的式(M2)化合物可按流程14所示方法制备。
流程14
相应地，适当取代的式(XXXVIII)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)在如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等催化剂的存在下，在如NaHCO3、K2CO3、Na2CO3等碱的存在下，与适当取代的硼酸(式(XXVIII)化合物，已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(XXXIX)化合物。
式(XXXIX)化合物在如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等有机碱的存在下，于如DCM、THF、乙腈、CHCl3等质子溶剂中，与已知化合物甲磺酰氯反应，生成相应的式(XXXX)化合物，其中Ms为甲磺酰基。
式(XXXX)化合物在如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂的存在下，于如DCM、DCE、THF、甲醇、乙腈等有机溶剂中，与适当取代的式(II)化合物(已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，生成相应的式(M2c)化合物。
本领域技术人员将认识到，上述流程8-14所示方法可类似地应用于式(I)化合物的制备，式(I)化合物由式(II)化合物的适当取代的式(M1)化合物进行取代来制备。
当含有至少一个手性中心时，本发明化合物可相应地以对映异构体存在。当化合物含有两个或多个手性中心时，它们可以非对映异构体另外存在。可理解所有这些异构体及其混合物都包括在本发明范围内。而且，一些结晶形态的化合物可以多晶型物存在，且这些多晶型物同样包括在本发明范围内。另外，一些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，且这些溶剂化物也将包括在本发明范围内。
当本发明化合物制备方法生成立体异构体混合物时，这些异构体可通过如制备色谱法的常规技术分离。化合物可制备成外消旋体，或单独的对映异构体可通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。例如，化合物可通过标准技术拆分成其成分对映异构体，如与(-)二-对甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)二-对甲苯甲酰-L-酒石酸等光学活性酸成盐形成非对映异构对，然后分级结晶并再产生游离碱。化合物也可通过形成非对映异构酯或酰胺，然后层析分离并除去手性助剂来分开。或者，化合物可用手性HPLC柱分开。
在本发明化合物任何制备过程中，可能必需和/或需要保护所涉及的任何分子的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973；及T.W.Green & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基。保护基可在适当的后续步骤用本领域已知方法除去。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这些前药将为这些化合物的功能性衍生物，在体内可容易地转变成所需化合物。因此，在发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用具体公开的化合物治疗描述的各种疾病，或用可能未具体公开但给予患者后在体内转变成具体化合物的化合物治疗。例如，在Design of Prodmgs，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
按照本文所述方法制备了列于表1-8中的本发明的代表性化合物。在下表中，有*的一列将定义表头通式结构中以“*”号表示的键的立体化学构型。除“R”和“S”标示外，外消旋混合物将以术语“Rac”表示。除非另以“R”或“S”标示，否则
Figure C0382499000791
取代基的立体构型为外消旋。在(L1)m一列中，“不存在”将指m为0。
表1
Figure C0382499000792
Figure C0382499000801
Figure C0382499000811
Figure C0382499000821
Figure C0382499000831
Figure C0382499000841
Figure C0382499000851
Figure C0382499000861
Figure C0382499000881
Figure C0382499000891
表2
Figure C0382499000901
Figure C0382499000911
Figure C0382499000931
表3
Figure C0382499000941
Figure C0382499000951
表4
Figure C0382499000961
表5
表6
Figure C0382499000991
表7
Figure C0382499001001
Figure C0382499001011
Figure C0382499001021
Figure C0382499001031
表8
Figure C0382499001032
在本发明化合物制备中有代表性的中间体列于表9和表10。表9中，未标出A列中环氧乙基-甲基立体构型时，环氧乙基-甲基以消旋体出现。
表9
Figure C0382499001041
Figure C0382499001051
Figure C0382499001061
Figure C0382499001071
Figure C0382499001081
表10
Figure C0382499001082
上表1-10列举的代表性的本发明化合物的分子量用微质量台式LC-电喷雾质谱仪、化学电离质谱仪HP5989A或安捷伦LC/MSD电喷雾质谱仪测量，结果列于表11。
表11
  ID#   Theor.MW   M/e[MH+]
  1   559.77   560.8
  2   596.78   597.7
  3   672.73   673.6
  4   540.72   541.7
  5   615.63   617.9
  6   610.81   611.8
  7   572.71   573.3
  8   596.78   597.5
  9   598.8   599.5
  10   580.78   581.5
  11   550.76   551.5
  12   572.71   573.5
  13   602.60   604.3
  14   566.76   567.5
  15   615.60   617.4
  16   672.73   673.5
  17   594.85   595.5
  18   550.76   551.5
  19   588.76   589.5
  20   615.63   617.4
  21   571.18   571.5
  22   596.78   597.5
  23   581.73   582.5
  24   537.72   538.4
  25   596.78   597.2
  26   556.79   557.4
  27   550.76   552.4
  28   540.72   541.5
  29   604.73   605.5
  30   629.65   630.5
  31   605.62   607.3
  32   537.72   538.4
  33   604.73   605.4
  34   566.76   567.5
  35   566.76   567.7
  36   523.69   523.9
  38   610.81   611.5
  39   537.72   538.5
  40   586.79   587.4
  41   550.76   551.4
  42   551.75   551.5
  43   626.81   627.4
  44   615.63   616.4
  45   596.78   597.3
  46   605.62   607.4
  47   587.70   588.3
  48   638.70   639.3
  49   610.81   611.4
  50   539.63   540.3
  51   590.74   591.3
  52   621.00   622.0
  53   569.00   570.0
  54   620.88   621.5
  55   606.70   607.3
  56   620.80   621.3
  57   578.81   579.5
  58   558.74   559.3
  59   592.84   593.4
  60   572.77   573.3
  61   588.00   589.0
  62   602.00   603.0
  63   607.28   608.3
  64   592.84   593.5
  65   640.88   641.5
  66   659.81   660.1
  67   597.86   598.2
  68   649.85   650.1
  69   613.86   614.3
  70   498.68   499.5
  71   716.38   717.4
  72   562.77   563.5
  73   615.83   616.4
  74   622.82   623.2
  75   544.75   545.4
  76   605.84   606.2
  78   649.89   650.2
  79   750.01   751.5
  100   592.77   593.8
  101   620.70   621.3
  102   572.70   573.3
  103   592.77   593.3
  104   602.70   603.0
  105   611.79   612.4
  106   655.86   656.4
  107   597.84   598.4
  108   553.78   554.6
  110   617.85   618.3
  111   617.85   618.3
  112   617.85   618.3
  113   615.24   615.3
  114   624.85   625.3
  115   606.83   607.3
  116   632.82   633.3
  117   636.90   637.4
  118   616.78   617.3
  119   594.80   595.3
  120   646.65   648.2
  121   706.68   707.2
  122   572.69   573.3
  123   625.79   626.3
  124   616.77   617.3
  125   659.68   661.2
  126   615.30   615.3
  127   610.82   611.3
  128   670.87   671.3
  129   600.85   601.2
  130   594.82   595.3
  131   610.82   611.3
  132   580.79   581.2
  133   659.69   661.2
  134   716.79   717.2
  135   624.85   625.3
  136   684.94   685.3
  137   659.69   661.2
  138   673.72   675.3
  139   623.86   624.4
  140   594.82   595.4
  141   594.82   595.4
  142   651.85   652.3
  143   598.78   599.3
  144   610.82   611.3
  145   624.85   625.3
  146   648.80   649.3
  147   584.76   585.3
  148   640.85   641.3
  149   546.77   547.3
  150   581.78   582.3
  151   654.87   655.5
  152   598.78   599.3
  153   648.79   649.3
  154   567.75   568.3
  155   664.79   665.3
  156   610.82   611.3
  157   630.85   631.3
  158   598.78   599.3
  159   648.80   649.3
  160   659.89   660.4
  161   581.78   582.3
  162   649.68   651.1
  163   759.11   759.1
  164   670.82   671.4
  165   659.89   660.5
  166   666.88   667.4
  167   624.80   625.4
  168   666.88   667.4
  169   606.83   607.5
  170   638.83   639.4
  171   651.92   653.0
  173   594.80   595.8
  174   608.85   609.9
  175   638.83   639.6
  176   651.92   652.9
  177   636.90   637.6
  178   694.91   695.8
  179   636.90   637.6
  180   606.83   607.9
  181   666.88   667.8
  182   638.83   639.8
  183   544.76   545.7
  187   632.82   633.9
  188   630.85   631.9
  189   640.85   641.9
  190   642.86   643.8
  191   666.88   667.8
  192   610.82   611.9
  193   594.82   595.8
  194   640.85   641.9
  197   567.75   568.8
  198   649.68   651.6
  203   640.85   641.7
  204   659.69   662.0
  205   594.82   595.9
  206   600.85   601.7
  208   625.79   626.8
  209   659.69   661.2
  210   584.79   585.8
  211   610.82   611.8
  215   640.85   641.7
  216   759.11   759.7
  217   638.92   639.8
  218   532.75   533.6
  219   574.83   575.9
  220   670.92   671.7
  224   610.82   611.8
  225   581.78   582.7
  227   616.78   617.7
  228   610.82   611.8
  229   608.85   609.7
  230   684.94   685.7
  250   608.79   609.3
  251   575.72   576.3
  252   594.76   595.3
  253   626.76   627.3
  254   610.72   611.2
  255   671.76   672.3
  256   640.79   641.4
  257   638.77   639.3
  258   594.76   595.3
  259   575.72   576.3
  260   608.79   609.3
  261   626.76   627.3
  262   610.72   611.2
  263   640.78   641.4
  264   579.15   579.3
  265   560.10   560.2
  266   593.17   593.3
  267   611.15   691.2
  268   595.10   595.2
  269   656.14   656.2
  270   625.17   625.3
  271   622.72   623.2
  275   652.80   653.4
  276   683.79   684.3
  279   650.88   651.3
  280   628.88   629.2
  281   566.77   567.5
  282   743.95   744.1
  283   565.75   566.4
  284   605.85   605.9
  285   604.86   605.3
  289   634.89   635.3
  290   648.91   649.2
  291   662.94   663.3
  292   658.84   659.2
  293   607.80   608.3
  294   626.84   627.3
  295   634.82   635.4
  296   650.80   651.3
  298   587.74   588.3
  299   620.82   621.4
  300   638.79   639.3
  305   652.82   653.3
  307   624.76   625.3
  308   609.71   610.3
  309   619.79   620.3
  310   626.78   627.3
  311   554.67   555.4
  312   690.61   691.2
  313   668.86   669.3
  314   600.69   601.3
  315   643.61   643.6
  316   599.15   599.2
  317   594.74   595.3
  318   594.74   595.3
  319   700.71   701.2
  320   654.79   655.3
  321   582.70   583.3
  322   594.74   595.3
  323   608.76   609.3
  324   624.76   625.3
  325   578.74   579.3
  326   592.76   593.4
  327   551.67   552.3
  328   648.71   649.3
  329   594.74   595.3
  330   578.74   579.0
  331   624.76   625.3
  332   633.82   634.3
  333   687.79   688.3
  334   625.84   626.4
  335   677.83   678.3
  336   641.84   642.5
  337   744.36   744.3
  338   643.90   644.4
  339   652.82   653.4
  340   652.82   653.4
  341   578.74   579.3
  342   600.69   601.3
  343   633.60   633.2
  344   632.71   634.0
  345   564.71   565.3
  346   582.70   583.3
  347   632.71   634.0
  348   622.75   623.2
  349   624.76   625.3
  350   599.15   599.2
  351   608.76   609.3
  352   643.10   643.2
  353   578.74   579.3
  354   584.72   583.3
  355   643.61   645.2
  356   608.72   609.0
  358   600.69   601.0
  360   614.77   615.0
  362   654.84   655.3
  364   593.75   594.2
  365   657.63   659.2
  366   565.70   566.2
  367   654.79   655.3
  368   633.60   635.2
  370   609.71   610.3
  371   614.77   615.3
  372   584.76   595.3
  373   632.71   633.3
  374   743.03   743.6
  375   579.72   580.3
  376   565.70   566.2
  377   650.80   651.3
  378   551.67   552.2
  379   551.67   552.2
  380   581.70   582.2
  381   551.67   552.3
  382   525.63   526.2
  383   565.70   566.2
  385   640.81   641.4
  386   640.81   641.4
  387   589.76   590.4
  388   652.82   653.4
  389   622.83   623.4
  390   624.76   625.3
  391   654.83   655.3
  392   596.75   597.3
  393   553.69   554.2
  394   608.81   609.4
  395   622.83   623.4
  396   589.76   590.4
  398   596.75   597.3
  399   654.83   655.3
  418   624.76   625.3
  419   551.67   552.3
  420   474.58   475.2
  421   551.67   552.3
  422   476.6   477.3
  423   502.64   503.3
  424   474.58   475.2
  425   488.61   489.3
  426   474.58   475.2
  427   488.61   489.3
  428   502.64   503.3
  429   516.66   517.3
  430   474.58   475.2
  431   488.61   489.3
  432   502.64   503.3
  433   516.66   517.3
  434   516.66   517.3
  435   502.64   503.3
  436   516.66   517.3
  437   488.61   489.3
  438   476.6   477.3
  439   504.65   505.4
  440   518.68   519.3
  441   504.65   505.4
  442   518.68   519.3
  443   504.61   505.2
  444   518.64   519.3
  445   650.80   651.3
  446   622.75   623.2
  447   592.78   593.4
  448   594.74   595.3
  451   743.95   744.1
  452   580.75   581.5
  453   446.61   447.9
  454   502.72   503.2
  455   701.95   702.0
  456   661.19   662.5
  457   693.19   694.0
  458   591.05   592.0
  459   676.20   677.4
  460   564.77   565.2
  461   683.79   684.3
  462   606.79   607.3
  463   580.71   581.3
  464   593.75   594.3
  465   542.70   543.3
  500   401.49   402.2
  501   367.47   368.2
  502   277.34   278.2
  503   353.44   354.2
  504   373.52   374.2
  505   349.41   372.0
  506   389.48   390.1
  507   389.48   390.1
  508   373.86   374.1
  509   439.56   440.2
  510   409.51   410.2
  511   429.58   430.3
  512   457.55   458.3
  513   429.93   430.2
  514   445.54   446.3
  516   405.47   428.3
  517   405.47   428.3
  518   473.65   474.1
  519   473.65   474.1
  520   473.65   474.1
  521   390.45   391.2
  522   390.45   391.0
  523   454.58   455.0
  524   435.54   436.0
  525   468.61   469.0
  526   486.58   487.0
  527   470.54   471.0
  528   531.58   532.0
  529   454.48   544.0
  530   435.54   436.0
  531   468.61   469.0
  532   486.58   488.0
  533   470.54   471.0
  534   531.58   532.0
  535   554.70   555.3
  536   482.65   483.3
  537   463.60   464.3
  538   496.67   497.4
  539   514.65   515.2
  540   429.58   430.5
  541   477.61   478.2
  542   445.54   446.3
  543   333.41   334.2
  544   379.48   380.2
  546   421.54   422.1
  547   403.50   404.2
  548   403.50   404.2
  549   361.46   362.3
  550   459.57   460.2
  551   403.50   404.2
  552   475.57   476.2
  553   459.57   460.2
  554   477.58   478.2
  555   401.49   402.1
  556   401.49   402.1
  556   457.55   458.3
  565   457.55   458.3
  566   457.55   458.3
  567   457.55   548.3
  568   503.62   504.3
  569   503.62   504.3
  570   503.62   504.3
  571   503.62   504.3
  572   411.48   412.2
  573   393.47   394.2
  576   439.56   458.3
  578   497.92   498.9
  579   494.01   494.2
  581   417.58   418.1
  582   373.52   374.1
  583   409.55   410.5
  584   465.62   466.1
  600   550.68   551.7
  601   693.87   694.9
  602   568.67   569.7
  603   610.74   611.7
  604   564.71   565.7
  605   593.75   594.8
  606   514.65   515.7
  607   696.76   697.8
  608   625.59   626.6
  609   639.62   640.6
  610   717.82   718.8
  611   565.7   566.7
  612   565.7   566.7
  613   565.7   566.7
  614   570.73   571.7
  615   692.76   693.8
  616   432.59   433.6
  617   509.67   510.7
  618   533.7   534.7
  619   456.61   457.6
  620   446.61   447.6
  621   523.7   524.7
  622   692.76   693.8
  623   432.59   433.6
  624   488.69   489.7
  625   567.71   568.7
  626   701.03   702.0
  627   509.67   510.7
  628   580.75   581.8
  629   526.7   527.7
  630   658.86   659.9
  631   576.72   577.7
  632   496.65   497.7
  633   531.76   532.8
  634   504.69   505.7
  635   504.69   505.7
  636   531.76   532.8
  637   532.66   533.7
  638   559.73   560.7
  639   532.73   533.7
  640   474.65   475.7
  641   546.69   547.7
  642   532.66   533.7
  643   532.66   533.7
  644   546.69   547.7
  645   690.74   691.7
  646   690.74   691.7
  647   559.73   560.7
  648   490.63   491.6
  649   534.68   535.7
  650   548.71   549.7
  651   534.68   535.7
  652   235.13   236.1
  653   430.5   431.5
  654   545.71   546.7
  655   547.72   548.7
  656   547.72   548.7
  657   517.74   518.7
  658   545.77   546.8
  659   474.65   475.7
  660   490.63   491.6
  661   533.7   534.7
  662   631.8   632.8
  663   578.74   579.7
  664   529.75   530.8
  665   633.81   634.8
  666   561.75   562.8
  667   633.80   634.2
  668   578.74   579.7
  669   564.71   565.7
  670   724.73   725.7
  671   694.74   695.7
  672   742.79   743.8
  673   726.74   727.7
  674   709.76   710.8
  675   610.82   611.8
  676   578.82   579.8
  677   602.84   603.8
  678   564.74   565.7
  679   645.82   646.8
  680   647.84   648.8
  681   547.72   548.7
  682   664.67   665.7
  683   761.71   762.7
  684   688.69   689.7
  685   600.58   601.6
  686   715.76   716.8
  687   688.66   689.7
  688   578.73   579.7
  689   608.8   609.8
  690   702.36   703.4
  691   544.68   545.7
  692   528.68   529.7
  693   614.77   615.8
  694   618.8   619.8
  695   572.73   573.7
  696   614.77   615.8
  697   542.7   543.7
  698   528.68   529.7
  699   570.76   571.8
  700   618.8   619.8
  701   614.77   615.8
  702   572.73   573.7
  703   570.76   571.8
  704   530.69   531.7
  705   530.69   531.7
  706   546.69   547.7
  707   560.72   561.7
  708   573.76   574.8
  709   560.72   561.7
  710   645.82   646.8
  711   659.85   660.9
  712   546.69   547.7
  713   613.83   614.8
  714   546.60   647.7
  715   573.76   574.8
  716   545.71   546.7
  717   545.71   546.7
  718   587.79   588.8
  719   559.73   560.7
  720   559.73   560.7
  721   659.85   660.9
  722   488.61   489.6
  723   471.58   472.6
  725   465.62   466.6
  726   383.51   384.5
  727   439.58   440.6
  728   407.54   408.5
  729   423.56   424.6
  730   385.51   386.5
  731   415.56   416.6
  732   385.53   386.4
  733   433.53   434.5
  734   419.5   420.5
  735   359.49   360.5
本发明也提供包含一种或多种与药学上可接受的载体结合的本发明化合物的药用组合物。优选这些组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药、或经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供用于肌内注射的贮存制剂。对制备像片剂这样的固体组合物，将主要活性成分与像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶这样的常规制片组分的药用载体以及如水这样的其他药用稀释剂混合，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当指这些预制剂组合物均匀时，意味着活性成分均匀地分散在组合物中，以便该组合物可容易分成如片剂、丸剂和胶囊剂这样的相等有效的剂型。所述固体预制剂组合物于是分成含有5mg至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。新组合物的片剂或丸剂可包衣或另外组合成提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者包裹覆盖前者。这两种组分通过肠溶层隔离，所述肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内部组分完全进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等多种聚合酸材料。
可加入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油这样的食用油调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶这样的合成胶和天然胶。
本发明中描述的治疗ORL-1受体介导疾病的方法也可用包含本文定义的任何化合物和药学上可接受载体的药用组合物来进行。所述药用组合物可含约1mg-1000mg、优选约10-500mg的所述化合物，并且可组合成任何适用于所选给药方式的形式。载体包括必须的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、胶囊性片剂、胶囊剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
本发明化合物最好以单日剂量给药，或可将每日总剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给药。而且，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒经鼻内形式给药，或通过本领域那些普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。以透皮释放系统形式给药时，给药放案中给药将当然是连续的而不是间断的。
例如，当以片剂或胶囊剂形式口服给药时，活性药物成分可与如乙醇、甘油、水等口服、无毒的药学上可接受的惰性载体组合。此外，如果希望或必须，合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加到混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味剂、如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体形式可包括适当调味的例如合成和天然胶的悬浮剂或分散剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对肠胃外给药，要求无菌混悬剂及溶液剂。静脉给药要求一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的脂质体释放系统形式给药。脂质体可由如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱等各种磷脂形成。
本发明化合物也可通过本领域那些普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。当以透皮释放系统形式给药时，给药方案的给药当然将是连续的而不是间断的。
本发明化合物也可通过用单克隆抗体作为单独载体与所述化合物分子连接来释放。本发明化合物也可与作为靶向给药载体的可溶性聚合物连接。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚乙基-eneoxidepolylysine。而且，本发明化合物可与一类可生物降解的聚合物连接，用于药物的控制释放，例如，聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或水凝胶的两性嵌段共聚物。
本发明化合物可以任何前述组合物给药，并且当需要治疗ORL-1受体介导疾病时，需按照本领域确立的剂量方案给药。
所述产物的每成人每天日剂量可在1-1000mg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含0.5、1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克剂量活性成分的片剂形式提供给需要治疗的患者用于症状调节。所述药物的有效量通常以每天约0.01mg/Kg体重至约30mg/Kg体重的剂量水平供给。优选该范围为每天约0.1mg/Kg体重至约10mg/Kg体重，特别为每天约0.5mg/Kg体重至约10mg/Kg体重。所述化合物可根据每天1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可容易地由本领域那些技术人员确定，而且将随所用具体化合物、给药方式、制剂规格及病情的严重程度变化。另外，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间在内的与被治疗的具体患者相关的因素将导致需要调整剂量。
以下实施例将有助于理解本发明，但无意且不应以任何方式理解为限定本发明的权利要求。
实施例1
2-噻吩基苯基-2-乙醇
将3-溴苯乙醇(4ml，29.8mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(225ml)中，并于室温下与四(三苯基膦)合钯[0](2.6g，2.25mmol)混合。然后将该反应混合物加入到2-噻吩基-硼酸(12.6g，99mmol)和1N NaHCO3(90ml)的溶液中。在氮气气氛中反应混合物加热回流48小时。反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用MgSO4干燥，通过二氧化硅塞过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(30％EtOAC/己烷)，得到油状标题化合物。
MS(化学电离)＝221(M+NH4)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.3(t，1H)，3.0(t，2H)，3.75(q，2H)，7.0-7.4(m，7H)
实施例2
甲磺酸2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基酯
Figure C0382499001251
将2-噻吩基苯基乙醇(13.6mmol)和三乙胺(2.4ml，17.1mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。然后缓慢加入甲磺酰氯(1.1ml，14mmol)。于室温下搅拌该反应混合物1.5小时。该反应混合物小心地在水和二氯甲烷中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到标题化合物，该标题化合物未进一步纯化即使用。
MS(化学电离)＝300(M+NH4)，283(MH+)，187，
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.8(s，3H)，3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，7.0(m.1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.5(m，5H)
实施例3
1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#581
将甲磺酸2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基酯(23.14mmol)与1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(5.08g，22mmol)和DIPEA(5.11ml，27.8mmol)于反应管中、在NMP(100mL)中混合，密封反应管并加热至70℃过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到固体标题化合物。
MS(电喷雾)＝418.1(MH+)，313.0
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，2H)，2.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.85(m，2H)，4.55(s，2H)，6.7-6.8(m，3H)，7.1-7.4(m，8H)，7.6(s，1H)，8.65(s，1H)
实施例4
(R)-3-环氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#520
Figure C0382499001261
将1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.7g，1.68mmol)溶解于NMP(50mL)。然后向该混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.1，2.52mmol)，搅拌该反应混合物1小时。然后向反应混合物中加入S-(+)-表氯醇(0.15mL，1.9mmol)。于室温下搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中分配。有机层然后用水分配。所得有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(80％EtOAC/hex)，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝474.1(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(t，2H)，2.5-3.0(m，12H)，3.1-3.2(m，2H)，4.05(d，1H)，4.7(d，1H)，4.8(d，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，9H).
实施例5
3-[2-(S)-羟基-3-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-丙基]-1-苯基-8-[2-(2-噻吩- 2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#111
Figure C0382499001271
将3-(R)-环氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)溶解于无水乙醇(2mL)中，与N-3-氨基丙基吗啉(90μl，0.63mmol)混合并加热至70℃过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相层析(AcCN/水)纯化，得到标题化合物的固体三氟醋酸盐。
MS(电喷雾)＝618.3(MH+)
1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure C0382499001272
2.0(d，2H)，2.2(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，3.0-4.3(m，23H)，4.8-5.05(m，6H)，6.8-7.5(m，12H).
实施例6
(S)-3-环氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮 杂螺[4，5]癸-4-酮 化合物#519
Figure C0382499001281
1-苯基-8-[2-(2-噻吩基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(0.13g，0.3mmol)溶解于NMP(10mL)中。然后向该混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，31mg，0.8mmol)，搅拌该反应混合物1小时。然后向反应混合物中加入R-(-)-表氯醇(927μL，0.35mmol)，于室温下搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中分配。然后有机层用水分配。所得有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(80％EtOAC/己烷)，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝474.1(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(t，2H)，2.0(q，1H)，2.4(t，1H)，2.5-3.0(m，11H)，3.2(m，1H)，3.3(t，1H)，4.0(d，1H)，4.7(d，1H)，4.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.0(m，1h)，7.15-7.4(m，9H).
实施例7
3-[2-(R)-羟基-3-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-丙基]-1-苯基-8-[2-(2-噻吩- 2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮 化合物#112
Figure C0382499001291
将3-(S)-环氧乙基甲基-1-苯基-8-[2-(2-噻吩-2-基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(0.13g，0.27mmol)溶解于无水乙醇(2mL)中，与N-3-氨基丙基吗啉(100μl，0.68mmol)混合并加热至70℃搅拌过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相层析(乙腈/水)纯化，得到标题化合物的固体三氟醋酸盐。
MS(电喷雾)＝618.3(MH+)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.0(d，2H)，2.2(m，2H)，2.75-2.9(m，2H)，3.0-4.3(m，23H)，4.8-5.05(m，6H)，6.8-7.5(m，12H).
实施例8
1-溴-二氢苊
Figure C0382499001292
二氢苊-1-醇(88mmol)溶解于乙醚(150mL)中并冷却至0℃。然后在氮气气氛中缓慢加入三溴化磷(3.2mL，35mmol)。于室温下搅拌反应混合物30分钟，然后冷却至0℃。该反应混合物在水和乙醚中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到黄色固体的标题化合物。
实施例9
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮
化合物#500
Figure C0382499001301
1-溴-二氢苊(20.5g，87.9mmol)和1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(9.15g，36.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(190mL)中。然后加入碳酸钾(15.15g，110mmol)，在氮气气氛、室温下搅拌反应混合物18小时。该反应混合物在水和乙醚中分配。从有机层中沉淀得到灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.6691H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-6.94(4H，m)，6.67(1H，b r，s)，4.95(1H，b r，s)，4.66-4.63(2H，m)，3.51(1H，d)，3.34(1H，dd J＝7.6 and 17.5Hz)，3.13-2.94(2H，m)，2.83(1H，br，s)，2.43(1H，br，a)，2.24(1H，m)，1.80-1.66(3H，m)
MS(ES+)m/z 402.1(M+H)+
手性拆分：上述制备的外消旋体用CHIRALCEL OD-H柱拆分，甲醇为流动相，得到两个纯对映异构体R(保留时间＝6.174分钟，ee＞99％)和S(保留时间＝10.175分钟，ee＞99％)。
实施例10
1-(4-氟苯基)-8-(2-羟基-环庚基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮
化合物#549
Figure C0382499001311
在氮气气氛中将1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.6mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和1，2-二氯甲烷(0.25mL)。然后于0℃将反应混合物缓慢地加到1.9M三乙基铝的甲苯溶液中(0.315mL，0.6mmol)。于室温搅拌30分钟后，缓慢地向该反应混合物中加入8-ox--双环[5.1.0]辛烷(68mg，0.6mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液。在氮气气氛中、于室温下搅拌反应混合物13天，然后在1N NaOH和DCM中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2％甲醇/DCM)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-6.88(4H，m)，4.69(s，2H)，3.44-3.31(2H，m)，2.96-2.88(1H，m)，2.73-2.69(1H，m)，2.56-2.53(1H，m)，2.42-2.17(3H，m)，2.11-2.02(1H，m)，1.94-1.87(1H，m)，1.78(1H，d)，1.72-1.19(11H，m)
MS(ES+)m/z 362.3(M+H)+.
实施例11
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮 杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#556
Figure C0382499001321
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1.5g，3.736mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中。然后在氮气气氛中于0℃向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.195g，4.856mmol)。于0℃搅拌该反应混合物40分钟，然后升温至室温。向反应混合物中加入S-表氯醇(0.87mL，11.208mmol)。在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时，该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(1.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J ＝8.2Hz)，7.54-7.49(2H，m)，7.44(1H，t)，7.26(1H，d)，7.05-6.93(4H，m)，4.95(1H，dd，J＝3.4 and 7.8Hz)，4.77-4.74(1H，m)，4.66-4.64(1H，m)，4.0(1H，d，J＝12.5Hz)，3.56-3.32(2H，m)，3.21-3.03(4H，m)，2.83-2.80(2H，m)，2.59-2.55(1H，m)，2.46-2.30(2H，m)，2.27-2.21(1H，m)，1.77-1.60(2H，m)
MS(ES+)m/z 458.3(M+H)+.
实施例12
(R)-8-二氢苊-1-基-3-(3-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨 基}-(R)-2-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#339
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1.5g，3.28mmol)、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺盐酸盐(2.3g，9.92mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5mL，28.7mmol)溶解于乙醇(40mL)中。于80℃加热该反应混合物18小时，然后冷却至室温并真空蒸去溶剂，得到油状物。该油状物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
手性拆分：非对映异构体用CHIRALCEL OD-H柱分离，甲醇为流动相，得到两个纯非对映异构体R、R和R、S。
1H NMR(3D0MHz，CDCl3)δ7.69-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.44(1H，t)，7.27-7.25(1H，m)，7.04-6.92(4H，m)，6.77-6.64(3H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.79-4.71(2H，m)，3.82(3H，s)，3.81(3H，s)，3.58-3.51(3H，m)，3.38-3.02(5H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.77-2.53(4H，m)，2.49-2.26(7H，m)，1.76-1.59(2H，m)
MS(ES+)m/z 653.4(M+H)+.
实施例13
1-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#507
Figure C0382499001341
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1.0g，4.01mmol)和萘-1-甲醛(0.75g，4.81mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(60mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.01mmol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在1NNaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39-8.36(1H，m)，7.87-7.75(2H，m)，7.56-7.37(4H，m)，6.99-6.85(4H，m)，4.67(2H，s)，3.97(2H，s)，2.91-2.83(4H，m)，2.42-2.31(2H，m)，1.75-1.71(2H，m)
MS(ES+)m/z390.1(M+H)+.
实施例14
1-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-(R)-3-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺 [4，5]癸-4-酮 化合物#514
Figure C0382499001342
(R)-1-(4-氟-苯基)-8-萘-1-基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.218g，0.559mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，30mg，0.727mmol)，于0℃搅拌该反应混合物40分钟。然后于0℃向反应混合物中加入S-表氯醇(0.13mL，1.679mmol)。在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时，该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.35(1H，m)，7.87-7.75(2H，m)，7.56-7.37(4H，m)，6.99-6.86(4H，m)，4.78-4.65(2H，m)，4.08-3.97(3H，m)，3.21-3.12(2H，m)，2.95-2.82(5H，m)，2.61-2.59(1H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.72-1.59(2H，m)
MS(ES+)m/z 446.3(M+H)+.
实施例15
1-(4-氟-苯基)-8-(5-苯基-噻吩-2-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4- 酮 化合物#546
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.601mmol)和5-苯基-噻吩基-2-甲醛(0.136g，0.722mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(12mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.192g，0.902mmol)，于室温搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.56(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.18-7.13(1H，m)，7.05-6.92(4H，m)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，6.26(1H，br s)，4.67(2H，s)，3.75(2H，s)，2.87-2.78(4H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.76(2H，d，J＝14.1Hz)
MS(ES+)m/z 422.1(M+H)+.
实施例16
(R)-1-(4-氟-苯基)-3-环氧乙基甲基-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#541
Figure C0382499001361
1-(4-氟-苯基)-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(0.105g，0.249mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，13mg，0.323mmol)，于0℃搅拌该反应混合物40分钟。然后于0℃向反应混合物中加入S-表氯醇(0.058mL，0.747mmol)。在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时，该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸去溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.55(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.05-6.92(4H，m)，6.87(1H，d，J＝3.5Hz)，4.77(1H，d，J＝4.8Hz)，4.66(1H，d，J＝4.8Hz)，4.06-3.99(1H，m)，3.76(2H，s)，3.20-3.13(2H，m)，2.95-2.82(3H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.38-2，30(2H，m)，1.75-1.67(2H，m)
MS(ES+)m/z478.2(M+H)+.
实施例17
1-(4-氟-苯基)-8-(4-丙基--环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#504
Figure C0382499001371
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.25g，1.00mmol)溶解于干燥的甲苯(10mL)中。然后向该反应混合物中加入4-丙基-环己酮(0.14g，1.00mmol)和粉末状分子筛4A(0.5g)，并在氮气气氛中回流18小时。该反应混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。硅藻土滤饼用干燥的二氯甲烷洗涤，合并滤液并真空蒸干。残渣溶解于干燥的四氢呋喃(4mL)和干燥的甲醇(0.5mL)中。然后向该溶液中加入氰基硼氢化钠(21mg)，用几滴冰醋酸调节溶液pH至pH4，在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物48小时。该反应混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02-6.93(4H，m)，6.54(1H，br d，J＝9.1Hz)，4.67(2H，s)，3.05-2.70(4H，m)，2.38-2.15(3H，m)，1.9-1.11(15H，m)，0.94-0.84(3H，m)
MS(ES+)m/z 374.0(M+H)+.
实施例18
1-溴甲基-8-甲基-萘
Figure C0382499001381
1，8-二甲基-萘(1.30g，8.32mmol)溶解于干燥的四氯化碳(80mL)中。向反应混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.39g，7.82mmol)及过氧化二苯甲酰(6mg，催化剂)，反应混合物在氮气气氛中回流6小时。该反应混合物冷却至室温，有沉淀析出，过滤分离出沉淀。滤液真空蒸发，得到固体标题化合物，所得标题化合物未进一步纯化而在下步反应中使用。
实施例19
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#547
Figure C0382499001382
1-溴甲基-8-甲基-萘(1.72g，7.31mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1.29g，5.17mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。加入碳酸钾(2.4g，15.52mmol)及碘化钾(0.02g)，在氮气气氛中、于30℃下搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到固体粗品。该固体粗品用乙醚重结晶，得到固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，6.24(1H，br s)，4.66(2H，s)，4.01(2H，s)，3.12(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.72(2H，d，J＝14.1Hz)
MS(ES+)m/z404.2(M+H)+.
实施例20
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#553
Figure C0382499001391
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]-癸-4-酮(0.91g，2.25mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10.5mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，117mg，2.93mmol)，于0℃搅拌该反应混合物1小时，然后升温至室温。然后向反应混合物中加入S-表氯醇(0.53mL，6.76mmol)。在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时，该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.99-6.92(2H，m)，6.88-6.83(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.8Hz)，4.64(1H，d，J＝4.8Hz)，4.0(2H，s)，3.21-3.11(6H，m)，2.86-2.78(5H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.30-2.22(2H，m)，1.70-1.62(2H，m)
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+.
实施例21
3-{3-[8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸- 3-基]-2-(R)-羟基-丙基硫基}-2-乙酰氨基-(R)-丙酸 化合物#100
Figure C0382499001401
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.022g，0.048mmol)及N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.03g，0.184mmol)溶解于乙醇(1mL)中。于80℃加热该反应混合物18小时，然后冷却至室温并真空蒸发溶剂，得到油状物。该油状物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经制备TLC板纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到油状标题化合物。
实施例22
8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#582
Figure C0382499001411
按kawamoto，H.等在Tetrahedron 2001，57，981-986中描述的方法合成的环辛醛(0.676g，4.8mmol)与1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1g，4mmol)在四氢呋喃(无水，100mL)中反应，于0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，6mmol)。于室温搅拌该反应混合物过夜。有机层在1N NaOH、水和盐水中分配。所得有机层用Na2SO4干燥并过滤，得到澄清残渣。所得残渣经闪式层析纯化，得到白色粉末状标题化合物。
MS(电喷雾)＝374.1(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，15H)，2.1(d，2H)，2.2-2.4(m，2H)，2.7(d，4H)，3.3(d，2H)，4.7(s，2H)，6.4(s，1H)，6.8-7.0(m，4H).
实施例23
8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-(R)-3-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺 [4，5]癸-4-酮 化合物#540
8-环辛基甲基-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(4.3g，8mmol)溶解于NMP(150mL)中并于0℃搅拌。向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.75g，18.7mmol)，然后于0℃再搅拌30分钟。加入S-(+)-表氯醇(1.88mL，24mmol)，于室温下搅拌反应混合物过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝430.5(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.9(m，17H)，2.15(d，2H)，2.2-2.4(m，2H)，2.5-2.85(m，4H)，3.1(m，2H)，4.0(m，1H)，4.65(d，1H)，4.75(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)
实施例24
3-[3-(苄基-丁基-氨基)-2-(S)-羟基-丙基]-8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯 基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#64
Figure C0382499001431
环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(3.4g，8mmol)溶解于无水乙醇(75mL)中，与N-丁基苄胺(3.1mL，17.6mmol)混合并回流加热过夜。蒸去溶剂，所得残渣柱层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到油状游离碱。该油状物(2.2g，3.7mmol)溶解于乙醚(10mL)中并于0℃与HCl(11mL，[1M乙醚溶液])反应。过滤收集所得结晶并用乙醇重结晶，得到1g白色粉末状标题化合物。
MS(电喷雾)＝593.5(MH+)，592.6
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.1(m，3H)，1.3-1.9(m，15H)，2.1(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9-3.6(m，14H)，3.65-3.8(m，2H)，4.2(m，1H)，4.3-4.3(m，3H).4.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.7(m，5H)
实施例25
8-环辛基甲基-3-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-2-(R)-羟基-丙 基}-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#105
Figure C0382499001441
3，4-二甲氧基苯乙醇溶解于NMP(2mL)中并搅拌30分钟。加入NaH(60％分散于油中)并且搅拌该混合物30分钟。加入8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.2g，0.46mmol)并于室温搅拌反应混合物过夜。该反应混合物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯中分配。所得有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗品。该粗品经反相层析纯化(AcCN/水)，得到固体标题化合物的三氟醋酸盐。
MS(电喷雾)＝612.1(MH+)，522.0，402.2
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.3-1.8(m，14H)，2.0-2.1(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.8(t，2H)，3.0(d，2H)，3.35-3.8(m，13H)，3.9(m，4H)，4.7(m，2H)，6.8(m，3H)，7.1(m，4H)
实施例26
2-乙酰氨基-3-{3-[8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮 杂-螺[4，5]癸-3-基]-2-(R)-羟基-丙基硫基}-丙酸 化合物#100
Figure C0382499001451
1-(4-氟苯基)-3R-环氧乙基-甲基-8-环辛基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.06g，0.14mmol)溶解于无水乙醇(1mL)中，与N-乙酰基半胱氨酸(68mg，0.42mmol)混合并于70℃加热过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相层析纯化(AcCN/水)，得到固体标题化合物的三氟醋酸盐。
MS(电喷雾)＝593.8(MH+)。
实施例27
1-(4-氟苯基)-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮
化合物#583
Figure C0382499001452
戊甲基苯甲醛(4g，23mmol，市售)在四氢呋喃(无水，250mL)中与1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(5.5g，20mmol)反应，于0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.2g，42mmol)。于室温搅拌该反应混合物过夜。有机层在1N NaOH、水和盐水中分配。所得有机层用Na2SO4干燥并过滤，得到白色粉末状标题化合物。
MS(电喷雾)＝410.5(MH+)，250.0
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.6(d，2H)，2.2-2.3(m，17H)，2.6-2.8(m，4H)，3.55(s，2H)，4.5(s，2H)，6.8(m，2H)，7.1(t，2H)，8.65(s，1H.
实施例28
1-(4-氟-苯基)-3R-环氧乙基甲基-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮杂- 螺[4，5]癸-4-酮 化合物#584
Figure C0382499001461
1-(4-氟-苯基)-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.6g，1.46mmol)溶解于NMP(5mL)中并于室温搅拌。加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.11g，1.6mmol)，然后再搅拌混合物30分钟。加入S-(+)-表氯醇(0.3mL，3.2mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝466.1(MH+)
实施例29
3-[3-(苄基-丁基-氨基)-2-(S)-羟基-丙基]-1-(4-氟苯基)-8-戊甲基苯 基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#280
1-(4-氟-苯基)-3R-环氧乙基甲基-8-戊甲基苯基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.1g，0.21mmol)溶解于无水乙醇(75mL)中，与N-丁基苄胺(0.1mL，0.6mmol)混合并加热回流过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相层析纯化(AcCN/水)，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝629.2(MH+)，468.9，315.3，311.9，161.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.0(m，3H)，1.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.25(d，9H)，2.3(s，6H)，3.2(m，3H)，3.4(m，4H)，3.9(m，3H)，4.15(m，1H)，4.4(m，4H)，4.8(m，2H)，7.0(m，3H)，7.5(m，9H).
实施例30
8-(2-氯-6-三氟甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-3R-环氧乙基甲基-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#578
Figure C0382499001472
8-(2-氯-6-三氟甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.3g，0.68mmol)溶解于NMP(20mL)中并于室温搅拌。加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.066g，0.95mmol)，然后再搅拌30分钟。加入S-(+)-表氯醇(0.14mL，1.5mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。该反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(m，2H)，2.9(bt，2H)，3.1(m，1H)，3.8(s，2H)，4.0(d，1H)，4.6(d，1H)，4.8(d，2H)，6.8(m，2H)，6.95(m，2H)，7.2(t，1H)，7.6(t，2H).
实施例31
3-[3-(苄基-丁基-氨基)-2-(S)-羟基-丙基]-8-(2-氯-6-三氟甲基-苄 基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#456
Figure C0382499001481
8-(2-氯-6-三氟甲基-苄基)-1-(4-氟-苯基)-3(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.1mmol)溶解于无水乙醇(0.5mL)中，与N-丁基苄胺(0.05mL，0.4mmol)混合并加热回流过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相柱层析纯化(AcCN/水)，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝661.0(MH+)，571.1，331.4
实施例32
{1-[{3-[8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5] 癸-3-基]-2-(S)-羟基-丙基}-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}- 氨基甲酸叔丁基酯 化合物#79
Figure C0382499001491
8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羟基-3-(4-甲基-苄基氨基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.091mmol)溶解于DMF(1mL)中，与BocD-缬氨酸(0.02g，0.091mmol)、HBTU(0.035g，0.09mmol)及二异丙基乙胺(0.1mL)混合并于室温搅拌过夜。该反应混合物在饱和NaHCO3和乙酸乙酯中分配。所得有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝751.5(MH+)，749.8，373.6，372.8，203.1，171.1
实施例33
8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(S)-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#36
环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.5g，1.16mmol)溶解于无水乙醇(1mL)中，与4-氨基吡啶(0.5mL，5.3mmol)混合并加热回流过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相柱层析纯化(乙腈/水)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.35(m，2H)，1.5-1.7(m，13H)，1.9(s，9H)，1.95(m，1H)，2.4(m，2H)，3.1(d，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.55(d，2H)，4.0(m，1H)，4.15(m，1H)，4.3(m，1H)，6.8(d，2H)，7.1(m，4H)，8.1(d，2H).
实施例34
3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#438
Figure C0382499001502
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.06g，0.13mmol)溶解于乙醇(2mL)和甲醇(0.4mL)中。然后向该溶液中加入浓氢氧化铵(1mL)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物2小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.37-7.30(4H，m)，6.97-6.91(2H，m)，6.87-6.83(2H，m)，4.74(2H，s)，4.0(2H，s)，3.79-3.74(1H，m)，3.57-3.52(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，3.11(3H，s)，2.91-2.74(4H，m)，2.66-2.61(1H，m)，2.30-2.23(2H，m)，1.66(2H，d，J＝13.7Hz)
MS(ES+)m/z 477.1(M+H)+.
实施例35
(R)-8-二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-羟基-(S)-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#424
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.514g，1.123mmol)溶解于乙醇(16mL)中。然后向该溶液中加入浓氢氧化铵(8mL)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物2个半小时。真空蒸发溶剂，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.49(2H，m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.03-6.94(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.764.72(2H，m)，3.74(1H，br s)，3.55-3.48(2H，m)，3.38-3.32(2H，m)，3.16-3.03(2H，m)，2.88-2.82(2H，m)，2.59(1H，br s)，2.44-2.41(2H，m)，2.31-2.24(1H，m)，1.76-1.62(2H，m)
MS(ES+)m/z475.2(M+H)+.
实施例36
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-3-甲氨基-(S)-丙基)- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#437
Figure C0382499001521
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.045g，0.098mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向该溶液中加入2.0M甲胺THF(1mL)溶液，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物2个半小时。真空蒸发溶剂，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.64(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.45(1H，t)，7.26-7.24(1H，m)，7.03-6.94(4H，m)，4.96-4.93(1H，m)，4.78-4.73(2H，m)，3.86-3.83(1H，m)，3.55-3.47(2H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.16-2.99(2H，m)，2.87-2.79(2H，m)，2.70-2.66(1H，m)，2.52-2.23(6H，m)，1.75-1.61(2H，m)
MS(ES+)m/z489.3(M+H)+.
实施例37
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙基]- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#327
Figure C0382499001522
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.100g，0.21mmol)溶解于无水乙醇(0.5mL)中，与4-氨基吡啶(0.2mL )混合并加热至回流过夜。蒸去溶剂，所得残渣经反相层析纯化(MeCN/水)，得到油状标题化合物。
实施例38
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羟基-3-(吡啶-2-基氨基)-(R)- 丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#421
Figure C0382499001531
氨基钠(0.0085g，0.21mmol)及2-氨基吡啶(0.0165g，0.17mmol)悬浮于甲苯(0.25mL)和苯(0.15mL)中。然后向该反应混合物中加入(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.100g，0.21mmol)。该混合物在氮气中回流过夜，冷却至室温并用盐水和二氯甲烷分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(3.25％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(1H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.2H2)，7.53-7.51(2H，m)，7.47-7.40(1H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.03-6.92(4H，m)，6.66-6.47(3H，m)，5.08-5.04(1H，m)，4.98-4.94(1H，m)，4.79-4.73(2H，m)，4.0-3.94(1H，m)，3.72-3.61(2H，m)，3.57-3.49(1H，m)，3.40-3.28(2H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.85-2.81(1H，m)，2.44-2.26(3H，m)，1.74-1.25(2H，m)
MS(ES+)m/z 552.3(M+H)+.
实施例39
1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
化合物#535
Figure C0382499001541
二碳酸二-叔丁基酯(2.2g，10.0mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(2.5g，10.0mmol)溶解于二噁烷(50mL)和水(100mL)中。然后加入碳酸氢钠(1.7g，20mmol)，在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物真空浓缩并在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到固体。所得固体用热乙酸乙酯重结晶，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，br s)，7.0-6.95(2H，m)，6.82-6.77(2H，m)，4.71(2H，s)，4.08-3.8(2H，m)，3.65-3.40(2H，m)，2.35-2.15(2H，m)，1.8-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)
MS(ES+)m/z 372.1(MNa)+.
实施例40
8-乙基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#536
Figure C0382499001542
2-碘乙烷(0.47g，3.0mmol)及1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.6g，2.4mmol)溶解于乙腈(15mL)中。然后加入碳酸钾(0.66g，4.8mmol)，在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在水和乙醚中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-6.93(4H，m)，6.46(1H，br s)，4.67(2H，s)，2.82-2.69(4H，m)，2.48(2H，q)，2.31-2.21(2H，m)，1.81-1，76(2H，m)，1.08(3H，t)
MS(ES+)m/z 278.2(M+H)+.
实施例41
8-(4-氯-苄基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物 #508
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(3.0g，12.03mmol)及4-氯-苯甲醛(2.03g，14.44mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(120mL)中。然后氮气气氛中、于0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.82g，18.05mmol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(3.5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.15(4H，m)，7.01-6.87(4H，m)，4.63(2H，s)，3.47(2H，s)，2.78-2.65(4H，m)，2.31-2.0(2H，m)，1.73-1.68(2H，m)
MS(ES+)m/z374.1(M+H)+.
实施例42
8-(4-氯-苄基)-1-(4-氟-苯基)-3(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺 [4，5]癸-4-酮 化合物#513
Figure C0382499001561
8-(4-氯-苄基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.220g，0.588mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中。然后在氮气气氛中、于0℃下向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，31mg，0.765mmol)，并于0℃搅拌该反应混合物40分钟。然后于0℃向该反应混合物中加入S-表氯醇(0.14mL，1.765mmol)。在氮气气氛中、于室温下搅拌该反应混合物18小时，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.26(4H，m)，7.04-6.91(4H，m)，4.77(1H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，d，J＝4.9Hz)，4.06-3.99(1H，m)，3.52(3H，s)，3.20-3.14(2H，m)，2.85-2.68(5H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)
MS(ES+)m/z 430.2(M+H)+.
实施例43
1-(4-氟-苯基)-3-(S)-[2-羟基-3-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-丙基]-8-(5-苯 基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#293
Figure C0382499001571
(R)-1-(4-氟-苯基)-3-环氧乙基甲基-8-(5-苯基-噻吩-2-基-甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.041mmol)溶解于无水乙醇(1mL)中，与2-吗啉-4-基-乙胺(16.3mg，0.125mmol)混合并于搅拌下70℃加热过夜。蒸去溶剂，所得残渣经闪式层析纯化(9％甲醇/二氯甲烷)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.56(2H，m)，7.38-7.33(2H，m)，7.28-7.25(2H，m)，7.14(1H，d，J＝3.6Hz)，7.04-6.91(3H，m)，6.87(1H，d，J＝3.5Hz)，4.80-4.76(2H，m)，3.86-3.69(6H，m)，3.61-3.55(1H，m)，3.36-3.29(1H，m)，2.85-2.71(7H，m)，2.58-2.32(10H，m)，1.72(2H，d，J ＝13.7Hz)
MS(ES+)m/z608.3(M+H)+
实施例44
1-(4-氟-苯基)-8-喹啉-8-基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合 物#522
Figure C0382499001572
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.15g，0.601mmol)及喹啉-8-甲醛(0.113g，0.722mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(12mL)中。然后氮气气氛中、于0℃下向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.192g，0.902mmol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。该反应混合物在1NNaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93-8.91(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br s)，7.71(1H，m)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.38(1H，m)，7.05-7.01(4H，m)，6.79(1H，br s)，4.69(2H，s)，4.35(2H，s)，3.01-2.90(4H，m)，2.41(2H，br s)，1.80(2H，d，J＝13.8Hz)
MS(ES+)m/z391.0(M+H)+.
实施例45
(R)-8-二氢苊-1-基-3-(R)-(3-乙氧基-2-羟基-丙基-1-(4-氟-苯基)- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#571
Figure C0382499001581
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(R)-环氧乙基-甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.084g，0.183mmol)溶解于乙醇(4mL)中。于80℃加热该反应混合物18小时，然后冷却至室温，真空蒸发溶剂，得到油状物。该油状物在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(4％[2.0M甲醇氨溶液]/二氯甲烷)，得到油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.44(1H，t)，7.27-7.25(1H，m)，7.05-6.90(4H，m)，4.98-4.90(1H，m)，4.77-4.71(2H，m)，4.03-3.98(1H，m)，3.57-3.31(8H，m)，3.16-3.01(3H，m)，2.88-2.85(1H，m)，2.43(2H，brs)，2.32-2.24(1H，m)，1.77-1.62(2H，m)，1.18(3H，t)；
MS(ES+)m/z504.3(M+H)+.
实施例46
3-[3-(乙基-甲基-氨基)-2-羟基-(S)-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基- 萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮化合物#440
Figure C0382499001591
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.043mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向该溶液中加入N-甲基乙胺(0.2mL)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物3小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.82-4.75(2H，m)，4.08-3.98(3H，m)，3.61-3.57(1H，m)，3.34-3.29(1H，m)，3.11(3H，s)，2.83-2.54(8H，m)，2.44(3H，s)，2.32-2.23(2H，m)，1.68-1.63(2H，m)；1.15(3H，t，J＝7.2Hz)
MS(ES+)m/z 519.3(M+H)+.
实施例47
(R)-二氢苊-1-基-3-(3-二甲基氨基-2-羟基-(R)-丙基)-1-(4-氟-苯基)- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#423
Figure C0382499001601
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.057g，0.124mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向该溶液中加入2.0M二甲胺THF(1mL)溶液，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物2.5小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.49(2H，m)，7.44(1H，t)，7.26-7.25(1H，m)，7.03-6.94(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.83-4.80(2H，m)，4.77-4.75(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.60-3.03(7H，m)，2.85-2.82(1H，m)，2.49-2.42(2H，m)，2.32-2.24(8H，m)，1.75-1.62(2H，m)
MS(ES+)m/z 503.3(M+H)+.
实施例48
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#550
Figure C0382499001611
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]-癸-4-酮(2.0g，4.95mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中。然后于0℃、在氮气气氛中向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，238mg，5.94mmol)，并于0℃搅拌该反应混合物1小时。然后于0℃向该反应混合物中加入(2R)-(-)缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.54g，5.94mmol)。于0℃搅拌该反应混合物1小时，然后在室温下、于氮气气氛中搅拌18小时，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.99-6.91(2H，m)，6.89-6.84(2H，m)，4.76(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.8Hz)，4.01(2H，s)，3.20-3.11(6H，m)，2.86-2.77(5H，m)，2.61-2.59(1H，m)，2.31-2.21(2H，m)，1.69-1.63(2H，m)
MS(ES+)m/z 460.2(M+H)+.
实施例49
3，3，3-三氟-N-{3-[1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-4-氧代- 1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基]-2-(R)-羟基-丙基}-2-甲氧基-2-苯基-(R)-丙 酰胺 化合物#615
Figure C0382499001621
3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.0118g，0.024mmol)溶解于二氯甲烷(1.0mL)和吡啶(0.15mL)中。然后于0℃、在氮气气氛中向该反应混合物中加入(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(8.7mg，0.034mmol)。于0℃搅拌该反应混合物1小时，然后真空蒸发溶剂，得到泡沫状粗品。所得泡沫状粗品溶解于乙酸乙酯中，并先后用0.5N HCl水溶液洗涤两次，NaHCO3水溶液洗涤两次，盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂，得到白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.56-7.54(2H，m)，7.42-7.40(3H，m)，7.39-7.30(3H，m)，6.97-6.93(2H，m)，6.87-6.83(2H，m)，4.70(1H，d，J＝4.9Hz)，4.64(1H，d，J＝4.9Hz)，3.99(3H，s)，4.01(1H，s)，3.60-3.54(1H，m)，3.45-3.32(5H，m)，3.1(3H，s)，2.82-2.74(4H，m)，2.24-2.20(2H，m)，1.70-1.63(4H，m)
MS(ES+)m/z 693.0(M+H)+.
实施例50
3-(3-二甲氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基 甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#441
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.07mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向该溶液中加入2.0M二甲胺甲醇溶液(1.0mL，2.0mmol)，于45℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物3小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.77(1H，d，J＝5.1Hz)，4.01(2H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.62-3.58(1H，m)，3.31-3.26(1H，m)，3.11(3H，s)，2.86-2.78(6H，m)，2.36-2.22(9H，m)，1.68-1.63(2H，m)
MS(ES+)m/z 505.4(M+H)+.
实施例51
1-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-羟基-3-甲氨基-丙基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲 基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#660
Figure C0382499001641
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.05g，0.109mmol)溶解于甲醇(3mL)中。然后向该溶液中加入2.0M甲胺甲醇溶液(1.0mL，2.0mmol)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物3小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.31(4H，m)，6.96-6.91(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.1Hz)，4.77(1H，d，J＝5.1Hz)，4.00(2H，m)，3.97-3.86(1H，m)，3.58-3.53(1H，m)，3.43-3.35(1H，m)，3.12(3H，s)，2.84-2.69(7H，m)，2.56-2.49(1H，m)，2.44(3H，s)，2.31-2.24(2H，m)，1.67-1.64(2H，m)
MS(ES+)m/z491.1(M+H)+.
实施例52
1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基- 萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#656
Figure C0382499001651
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.07mmol)溶解于甲醇(4mL)中。然后向该溶液中加入N-甲基-1，3-丙二胺(0.027g，0.35mmol)，于45℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物12小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.95-6.91(2H，m)，6.87-6.84(2H，m)，4.80(1H，d，J＝5.05Hz)，4.77(1H，d，J＝5.05Hz)，4.00(2H，s)，3.96-3.89(1H，m)，3.58-3.54(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，3.12(3H，s)，2.85-2.77(6H，m)，2.65-2.58(1H，m)，2.49-2.12(10H，m)，1.68-1.63(4H，m)
MS(ES+)m/z548.3(M+H)+.
实施例53
3-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羟基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲 基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#666
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.037g，0.07mmol)溶解于乙醇(2mL)中。然后向该溶液中加入二甲氨基丙胺(0.03g，0.3mmol)，于45℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物12小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，4.78-4.73(2H，m)，4.00(2H，s)，3.96-3.82(1H，m)，3.59-3.53(1H，m)，3.37-3.30(1H，m)，3.12(3H，s)，2.86-2.50(9H，m)，2.35-2.11(11H，m)，1.68-1.59(4H，m)
MS(ES+)m/z 562.2(M+H)+.
实施例54
1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘 -1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#651
Figure C0382499001662
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(1.16g，2.5mmol)溶解于甲醇(20mL)中。然后向该溶液中加入3-氨基-1-丙醇(0.375g，5.0mmol)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物12小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.75(1H，m)，7.71-7.68(1H，m)，7.38-7.30(4H，m)，6.97-6.90(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，3.99(2H，s)，3.96-3.90(1H，m)，3.81-3.77(2H，m)，3.47-3.42(3H，m)，3.11(3H，s)，2.91-2.56(10H，m)，2.30-2.20(2H，m)，1.76-1.63(4H，m)
MS(ES+)m/z 535.2(M+H)+.
实施例55
11-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂- 螺[4，5]癸-4-酮 化合物#728
Figure C0382499001671
步骤A：
8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸(J.Org.Chem.1982，47，2590-2593)(0.066g，0.34mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)。然后于0℃向该溶液中加入1.0M硼烷-二甲硫醚络合物的二氯甲烷溶液(0.7mL，0.69mmol)。于室温搅拌该反应混合物15分钟，回流2小时，然后冷却至0℃并用甲醇猝灭。然后真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品在水和乙醚中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到(8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲醇油状粗品，该产物直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.92(3H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.83-2.71(2H，m)，2.34(3H，s)，2.21-2.16(1H，m)，1.95-1.83(1H，m)，1.79.1.67(2H，m)，1.52(1H，br s)
步骤B：
(8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-甲醇(0.03g，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。然后向该溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮，也称为Dess-Martinperiodinane(0.087g，0.20mmol)。搅拌该反应混合物2小时，然后在饱和硫代硫酸盐水溶液和二氯甲烷中分配。所得有机层用饱和硫代硫酸盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到固体8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.13-6.99(3H，m)，3.74-3.72(1H，m)，2.81-2.77(2H，m)，2.37-2.31(1H，m)，2.2(3H，s)，1.95-1.61(3H，m).
步骤C：
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.035g，0.14mmol)及8-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲醛(0.03g，0.17mmol)溶解于干燥四氢呋喃(2mL)和干燥二氯甲烷(0.5mL)中。然后于0℃、在氮气气氛中向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.045g，0.21mmol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。然后该反应混合物在1N NaOH和乙酸乙酯中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(5.0％甲醇/二氯甲烷)，得到油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-6.90(7H，m)，6.56(1H，br s)，4.68(2H，s)，3.12-2.33(12H，m)，1.91-1.53(6H，m)，1.25-1.21(2H，m)
MS(ES+)m/z 408.1(M+H)+.
实施例56
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-羟基-3-(3-羟甲基-哌啶-1- 基)-(R)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#695
Figure C0382499001691
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.04mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中。然后向该溶液中加入3-哌啶甲醇(0.01g，0.08mmol)，于60℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物12小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.49(4H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.04-6.95(4H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.81-4.74(2H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.58-1.6(27H，m)
MS(ES+)m/z 573.3(M+H)+.
实施例57
N-{3-[(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺 [4，5]癸-3-基]-2-羟基-(R)-丙基}-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-(R)-丙酰胺 化合物#645
(R)-8-二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-羟基-(R)-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.02g，0.042mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和吡啶(0.3mL)中。然后于0℃、在氮气气氛中向该反应混合物中加入(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(13.8mg，0055mmol)。于0℃搅拌该反应混合物1小时，然后真空蒸发溶剂，得到泡沫状粗品。所得泡沫状粗品溶解于乙酸乙酯中，并先后用0.5N HCl水溶液洗涤两次，NaHCO3水溶液洗涤两次，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到白色泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(3H，m)，7.55-7.39(8H，m)，7.03-6.99(2H，m)，6.98-6.93(2H，m)，4.95-4.92(1H，m)，4.70(1H，d，J＝4.8Hz)，4.65(1H，d，J＝4.9Hz)，3.99-3.97(1H，s)，3.76(1H，s)，3.57-3.29(5H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.79-2.76(1H，m)，2.46-2.37(1H，m)，2.37-2.29(1H，m)，2.24-2.16(1H，m)，2.00(3H，s)，1.74-1.60(4H，m)
MS(ES+)m/z 691.3(M+H)+.
实施例58
1-(4-氟-苯基)-8-(8-羟甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4- 酮 化合物#734
Figure C0382499001711
步骤A：
[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-基]-甲醇(Aust.J.Chem.1996，49，793-800)(0.2g，0.66mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)。然后向该溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯-3(1H)-酮，也称为Dess-Martin periodinane(0.56g，1.32mmol)。搅拌该反应混合物1小时，然后在饱和硫代硫酸盐水溶液和二氯甲烷中分配。所得有机层用饱和硫代硫酸盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到澄清油状8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(1H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.86-7.84(1H，m)，7.65-7.63(1H，m)，7.55-7.48(2H，m)，5.07(2H，s)，0.83(9H，s)，0.01(6H，s)
步骤B：
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.056g，0.22mmol)及8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-甲醛(0.067g，0.22mmol)溶解于干燥1，2-二氯乙烷(5mL)中。向该反应混合物中加入粉碎的4A分子筛(0.028g)，及催化量的冰醋酸。于室温搅拌该反应混合物1小时，然后于室温、在氮气气氛中向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.071g，0.33mmol)，并于室温搅拌该反应混合物18小时。然后该反应混合物在水和二氯甲烷中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经半制备HPLC纯化(0.5％TFA水溶液/乙腈)，得到8-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-萘-1-基甲基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮粗品，所得产物直接用于下步反应。
步骤C：
向步骤B中制备的中间体粗品中加入乙腈(5mL)和5％TFA水溶液(5mL)。于室温搅拌该反应混合物6小时。真空蒸发溶剂，得到固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(1H，br s)，7.86-7.81-(2H，m)，7.53-7.51(1H，m)，7.43-7.33(3H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.84-6.79(2H，m)，6.55(1H，s)，5.12(2H，br s)，4.66(2H，s)，4.33(1H，br s)，3.03-2.93(4H，m)，2.38-2.31(2H，m)，1.79-1.75(2H，m)
MS(ES+)m/z 420.1(M+H)+.
实施例59
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲氧基甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5] 癸-4-酮 化合物#733
Figure C0382499001721
步骤A：
(8-甲氧基甲基-萘-1-基)-甲醇(Tetrahedron Lett.1997；38，8161-8164)(0.36g，1.8mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。然后向该溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯-3(1H)-酮，也称为Dess-Martin periodinane(1.5g，3.6mmol)。搅拌该反应混合物1小时，然后在饱和硫代硫酸盐水溶液和二氯甲烷中分配。所得有机层用饱和硫代硫酸盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到8-甲氧基甲基-萘-1-甲醛粗品，所得产物直接用于下步反应。
步骤B：
1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.45g，1.8mmol)及8-甲氧基甲基-萘-1-甲醛粗品(0.35g，1.8mmol)溶解于干燥二氯甲烷(25mL)、干燥1，2-二氯乙烷(5mL)和冰醋酸(0.5mL)中。于室温搅拌该反应混合物1小时。然后于室温、在氮气气氛中向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.57g，2.7mmol)，并于室温搅拌该反应混合物4天。然后该反应混合物在水和二氯甲烷中分配。所得有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.80(2H，m)，7.60-7.58(1H，m)，7.49-7.37(3H，m)，6.94-6.83(4H，m)，6.12(1H，s)，5.23(2H，s)，4.64(2H，s)，4.10(2H，s)，3.38(3H，s)，2.91-2.81(4H，m)，2.30-2.23(2H，m)，1.73-1.7D(2H，m)
MS(ES+)m/z 434.2(M+H)+.
实施例60
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-环氧乙基-乙基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#723
Figure C0382499001741
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.25g，0.62mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中。然后于0℃、在氮气气氛中向该反应混合物中加入氢化钠(以60％的浓度储存在矿物油中，0.03g，0.80mmol)。于0℃搅拌该反应混合物30分钟。然后于0℃向该反应混合物中加入2-(R)-(2-溴-乙基)-环氧乙烷(0.14g，0.93mmol)。于0℃、在氮气气氛中搅拌该反应混合物1小时，然后在室温下搅拌18小时，并在水和乙酸乙酯中分配。所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状粗品。所得油状粗品经闪式层析纯化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H，m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.04-6.93(4H，m)，4.95(1H，dd，J＝3.4and 7.8Hz)，4.64(2H，dd，J＝4.3and 10.7Hz)，3.64-3.50(3H，m)，3.38-3.31(1H，m)，3.19-3.03(2H，m)，2.97-2.92(1H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.75-2.73(1H，m)，2.48-2.39(3H，m)，2.29-2.21(1H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.75-1.62(3H，m)
MS(ES+)m/z 472.2(M+H)+.
实施例61
(R)-8-二氢苊-1-基-3-(4-氨基-3-(S)-羟基-丁基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8- 三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#722
Figure C0382499001751
(R)-8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-(R)-(环氧乙基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.03g，0.06mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中。然后向该溶液中加入浓氢氧化铵(1.0mL)，于40℃、在压力瓶中搅拌该反应混合物7小时。真空蒸发溶剂，得到油状粗品。该油状粗品经闪式层析纯化(6.0％氨2.0M甲醇/二氯甲烷溶液)，得到泡沫状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54-7.50(2H.m)，7.43(1H，t)，7.26(1H，d)，7.04-6.93(4H，m)，4.96-4.94(1H，m)，4.64(2H，dd，J＝4.3 and 10.7Hz)，3.86-3.76(1H，m)，3.57-3.45(2H，m)，3.39-2.98(4H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.65-2.58(1H，m)，2.52-2.40(2H，m)，2.32-2.24(1H，m)，2.10-1.90(3H，m)，1.76-1.51(4H，m)
MS(ES+)m/z 489.1(M+H)+.
实施例62
8-(S)-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(1-苯基-乙氨基)- 丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#663
Figure C0382499001752
8-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.45g，0.98mmol)及R-(+)-α-甲基苄基胺(0.178g，1.47mmol)溶解于乙醇(3mL)中。于120℃加热该反应混合物并微波处理600秒。真空蒸发溶剂，得到油状物。该油状粗品经闪式层析纯化(80％乙酸乙酯/庚烷)，得到固体标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(1H，t)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.54(2H，d，J＝5.1Hz)，7.44(1H，t)，7.07-7.28(6H，m)，6.8-7.0(4H，m)，4.9(1H，m)，4.6(2H，s)，3.8(2H，m)，3.25-3.55(5H，m)，2.95-3.1(2H，m)，2.78-2.82(1H，m)，2.6(1H，m)，2.1-2.4(5H，m)，1.5(2H，m)，1.3(3H，d)
MS(ES+)m/z 579.2(MH+)，427.2
实施例63
3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-8-环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#620
Figure C0382499001761
环辛基甲基-1-(4-氟-苯基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(0.71g，1.65mmol)溶解于无水乙醇(5mL)中，与氢氧化铵(2mL，14.4mmol)混合并加热至120℃，然后微波处理600秒。蒸去溶剂，所得残渣经柱层析纯化(80％乙酸乙酯/庚烷)，得到油状标题化合物。
MS(电喷雾)＝447.4(MH+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(m，2H)，1.4-1.8(m，16H)，2.1(d，2H)，2.2-2.38(m，2H)，2.6-2.8(m，5H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.7(s，2H)，6.8-7.0(m，4H).
实施例64
3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H- 非那啉-1-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮二盐酸盐 化合物#640
Figure C0382499001771
1-(4-氟-苯基)-8-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基)-3-(S)-环氧乙基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(60mg，0.131mmol)溶解于无水乙醇(1mL)中，与氢氧化铵(0.3mL)混合并加热至120℃，然后微波处理480秒。蒸去溶剂，所得残渣溶于乙酸乙酯，然后用HCl乙醚溶液(1M，1mL)处理，得到固体标题化合物。
MS(电喷雾)＝475.2(MH+)，305.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.9-1.0(m，1H)，1.1-1.5(m，5H)1.7-1.8(m，1H)，2.0-2.25(m，6H)，2.3-2.7(m，4H)，2.7-3.2(m，7H)，3.32-3.7(m，2H)，3.85-4.2(m，2H)，4.9(m，2H)，6.9-7.4(m，8H)
实施例65
1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮 化合物#547
Figure C0382499001772
步骤A：(8-羟基甲基-萘-1-基-)-甲醇
于室温、在氮气下向装备有热电偶、顶部搅拌器、2升加料漏斗及冷凝器的12升4颈瓶中装入1，8-萘二甲酸酐(200g，1.0mol)的甲苯(2.5L)溶液。在1.5小时内，通过加料漏斗加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，2.664L，4mol)，同时搅拌该反应混合物。然后该溶液于95℃加热过夜，然后冷却至15℃，缓慢地用乙酸乙酯(2.2L)和水(2L)稀释，接着加入浓盐酸(320mL)。于室温搅拌所得混悬液30分钟，过滤，并在过滤器上空气干燥2小时。所得产物中加入95％乙醇(1.2L)，于70℃搅拌2小时并过滤，得到潮湿固体，该潮湿固体在过滤器上空气干燥过夜，然后于70℃真空烘箱干燥，得到固体(8-羟基甲基-萘-1-基)-甲醇。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure C0382499001781
7.85(2H，dd，J＝1.3 and 8.2Hz)，7.61(2H，dd，J＝1.0 and 7.0Hz)，7.46-7.42(2H，m)，5.22(2H，s)，4.82(4H，s).
步骤B：1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃
向装备有顶部搅拌器、冷凝器及热电偶的1升3颈瓶中装入(8-羟基甲基-萘-1-基)-甲醇(33.0g，0.175mol)、浓磷酸(225mL)和水(5nml)。于140℃搅拌该反应混合物3小时，冷却至室温，用二氯甲烷(800mL)稀释并转移至2升分液漏斗中。有机层用水和饱和NaHCO3洗涤后，用MgSO4干燥并蒸发，得到固体1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.96-6.92(2H，m)，6.62-6.58(2H，m)，6.39-6.37(2H，m)，4.17(3H，s).
步骤C：(8-甲基-萘-1-基)-甲醇(风Tetrahedron，2000，56，8375- 8382)
向装备有顶部搅拌器、热电偶、冷凝器、氮气插管及1升加料漏斗的3升4颈瓶中装入钾(30g，0.764mol)和THF(1L)。加热该金属混悬液至60℃持续30分钟，然后室温下搅拌。向反应混合物中加入萘(2g，0.015mol)，该混悬液于室温搅拌10分钟，然后冷却至-20℃，得到兰色混悬液。1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃(26g，0.153mol)的THF(500mL)溶液通过加料漏斗缓慢地加入，以使反应温度不超过-15℃。于-20℃搅拌5小时后，该混悬液从冷浴中移出，搅拌升温至0℃，然后停止搅拌放置(金属钾析出)。倾出溶液，冷却剩余的钾并小心地在氮气中、用异丙醇(IPA)分解。在氮气中小心地用水(20mL)处理倾出的溶液，并继续搅拌20分钟。再加入水和醚，分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。所得粗产物经闪式层析纯化(7.5/2.5己烷/EtOAc)，得到固体8-甲基-1-萘甲醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
Figure C0382499001791
7.82-7.80(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.52-7.50(1H，m)，7.41-7.32(3H，m)，5.17(2H，bs)，3.01(3H，s).
步骤D：8-甲基-萘-1-甲醛
向装备有顶部搅拌器、冷凝器、热电偶的1升4颈瓶中装入8-甲基-1-萘甲醇(18.5g，0.107mol)的CH2Cl2(500mL)溶液，并在氮气中、于室温搅拌。小心地加入固体Mn(TV)O2(61g，0.7mol)并于室温搅拌3小时，然后于40℃搅拌6小时并于室温搅拌过夜。用CH2Cl2(500mL)稀释该反应混合物，过滤，滤液用1N HCl洗涤并用MgSO4干燥。所得粗产物经硅胶层析纯化(8/2己烷/乙酸乙酯)，得到固体8-甲基-萘-1-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure C0382499001792
10.92(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝1.3 and 8.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.4and 7.1Hz)，7.82-7.73(1H，m)，7.55-7.51(1H，m)，7.49-7.44(2H，m)，2.82(3H，s)
步骤E：1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5] 癸-4-酮
在氮气中、向装备有顶部搅拌器和热电偶的1升3颈瓶中装入8-甲基-萘-1-甲醛(13.75g，0.08mol)、1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮(21.5g，0.085mol)的CH2Cl2(500mL)溶液。搅拌20分钟后，加入HOAc(1mL)，接着小心地加入固体NaBH(OAc)3(33.4g，0.157mol)。于室温搅拌该混合物16小时(混悬液成为溶液)。然后50℃温热2小时，冷却至室温并用0.5N NaOH(50mL)处理，搅拌10分钟，然后用CH2Cl2(100mL)稀释。分离有机层并用MgSO4干燥。蒸去溶剂，所得残渣悬浮于乙醚中，搅拌20分钟，过滤并于60℃真空烘箱干燥，得到白色固体1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.39-7.30(4H，m)，6.98-6.92(2H，m)，6.87-6.82(2H，m)，6.24(1H，br s)，4.66(2H，s)，4.01(2H，s)，3.12(3H，s)，2.86-2.78(4H，m)，2.33-2.23(2H，m)，1.72(2H，d，J＝14.1Hz)；
MS(ES+)m/z 404.2(M+H)+.
元素分析
计算值：C：69.26％，H：7.06％，N：11.34％，F：3.91％，H2O：1.85％
实测值：C：68.96％，H：6.83％，N：11.38％，F：4.00％，H2O：0.58％
实施例66
表达ORL-1、δ、κ或μ受体的细胞制备
HEK293细胞用痛敏肽受体(ORL-1，人mRNA GenBank#AF348323)或任何阿片样物质受体亚型δ(δ，人mRNA GenBank#U07882)、κ(κ，人mRNA GenBank#U17298)及μ(μ，人mRNA GenBank#L29301)转染。所用载体为pCi-neo(G418系列)。该转染用下述方法通过LipofectAMINE 2000(Life Technologies目录编号#11668-019)实现。
转染前一天，以每孔2×105细胞接种在24孔板上，在0.5ml正常生长培养基(MEM+EBSS+NEAA+10％BCS)中。每种准备两孔和一孔无DNA对照。转染的每一孔中，0.8μg DNA稀释加入到50μl(总体积)OPTI-MEM I还原血清培养基(Life Technologies目录编号#51985-034)中。转染的每一孔中，2μl LipofectAMINE2000(LF2000)稀释加入到50μl(总体积)OPTI-MEM I培养基，并于室温温育5分钟。合并稀释的DNA及LF2000，并于室温温育20分钟。从每孔中吸出生长培养基并替换成1ml OPTI-MEM I。向每孔中加入总量100μl的DNA-LF2000复合物，并轻轻地旋转混合。该板于37℃、5％CO2中温育5小时。从转染的每孔中吸出OPTI-MEM I培养基并替换成1ml生长培养基。该板再用恒温箱温育24小时。胰蛋白酶化各孔并向100mm组织培养皿(每孔2皿)中加入细胞。该培养皿温育24小时。从每皿中吸出培养基并替换成含400μg/ml Geneticin(G418)选择性抗生素的生长培养基。该板每3-4天检查一次。
大约3周后出现明显的菌落。再一周后，每皿中约100菌落中的48个再次培养至1孔中，两个24孔板中每一个含1ml选择性培养基/孔。
合并的各孔扩展到6孔板中，然后到T25瓶和T75瓶中。除去生长不好的细胞系。由各细胞系制备膜，并通过受体结合测试来确定受体活性。
实施例67
ORL-1受体亲和力检测方法
痛敏肽受体结合测试可检测125I-Tyr14-痛敏肽(2200Ci/mmol，NewEnland Nuclear)与人HEK293细胞膜上的痛敏肽受体(ORL-1)之间的结合。
HEK293细胞膜(按Pulito，V.L.等，2000，J.Pharmacol.Exp.Ther.294，224-229描述的方法制备)除所用缓冲液为50mM Tris-HClpH7.8、5mM MgCl2和1mM EGTA外)，以1μg/孔加到PEI处理的WGA闪板(Flash Plates)(New Enland Nuclear)，在50mM Tris-HClpH7.8、5mM MgCl2和1mM EGTA的结合缓冲液中。125I-Tyr14-痛敏肽以0.5nM的最终浓度加入，体积用结合缓冲液调节至50μl。于室温温育板2小时，吸去反应液，并用200μl结合缓冲液洗涤孔两次，然后注入200μl结合缓冲液。然后密封该板并用Packard Top Count计数以确定结合至膜的放射活性。
各受试化合物都以几种浓度测定其总结合率(％inh)，其IC50(50％的结合被抑制时的浓度)由X＝浓度的对数对Y＝响应的图示确定，采用下列计算：
Figure C0382499001821
对于一些受试化合物，Ki值用下列计算式确定：
Ki值用Graphpad Prizm软件计算，其中
Ki＝(IC50)/(+[放射配体]/Kd)
对于ORL-1结合，Kd为0.5nM。所用[放射配体]与Kd相同。
代表性的本发明化合物与HEK细胞系中ORL-1受体的结合能力，以放射标记的痛敏肽作为可替换的配体，按上述方法测定，其结果列于表12。(注意：对测试过多于一次的化合物，列于表12中的值为平均值)
表12
  序号   ORL-1IC<sub>50</sub>(nM)   ORL-1KI(nM)
  1   8.10
  2   8.49
  3   173.0
  4   3.63
  5   20.1
  6   4.66
  7   13.4
  8   4.86
  9   233.0
  10   10.5
  11   22.3
  12   21.0
  13   10.6
  14   25.2
  15   31.8
  16   122.0
  17   10.8
  18   10.3
  19   15.0
  20   15.8
  21   9.22
  22   20.7
  23   80.5
  24   34.8
  25   33.0
  26   20.3
  27   11.0
  28   7.74
  29   121.0
  30   23.2
  31   44.5
  32   13.7
  33   95.3
  34   26.9
  35   30.3
  36   8.73
  38   8.88
  39   149.0
  40   9.40
  41   8.32
  42   19.2
  43   19.9
  44   43.1
  45   6.45
  46   16.2
  47   0.86
  48   1.28
  49   14.8
  50   298.0
  51   259.0
  52   0.48
  53   0.47
  54   3.03
  55   2.75
  56   4.70
  57   20.0
  58   476.0
  59   94.5
  60   396.0
  61   1.09
  62   0.78
  63   19.2
  64   33.9
  65   88.5
  66   39.2
  67   12.2
  68   10.4
  69   20.5
  70   72.9
  71   59.3
  72   82.6
  73   14.0
  74   8.08
  75   21.1
  76   16.1
  78   18.0
  79   18.2
  100   4.10
  101   1.79
  102   199.0
  103   18.5
  104   0.72
  105   81.6
  106   55.4
  107   57.7
  108   36.9
  110   45.0
  111   25.2
  112   18.0
  113   27.4
  114   15.1
  115   14.0
  116   17.0
  117   99.7
  119   2.8
  121   39.9
  122   32.4
  123   61.2
  124   41.6
  125   44.1
  126   38.6
  127   61.0
  128   38.6
  129   160.0
  130   48.8
  131   17.0
  132   33.9
  133   108.0
  134   329.0
  135   17.3
  136   1330.0
  137   101.0
  138   31.9
  139   139.0
  140   108.0
  141   26.0
  142   49.9
  143   39.7
  144   40.0
  145   12.8
  146   85.6
  147   34.3
  148   81.1
  149   40.9
  150   28.5
  151   10.9
  152   37.6
  153   60.4
  154   6.96
  155   98.9
  156   21.8
  157   43.5
  158   41.9
  159   298.0
  160   53.5
  161   90.7
  162   46.0
  163   539.0
  164   252.0
  165   54.5
  166   52.2
  167   45.5
  168   151.0
  169   219.0
  170   ＞10,000
  171   19.9
  173   31.8
  174   68.7
  175   86.3
  176   51.3
  177   166.0
  178   62.2
  179   33.0
  180   116.0
  181   67.3
  182   7.7
  183   40.0
  187   17.1
  188   7.1
  189   7.6
  190   41.0
  191   10.7
  192   4.2
  193   14.0
  194   7.00
  197   2.00
  198   46.0
  203   1.3
  204   30.9
  205   17.5
  206   8.0
  208   10.7
  209   33.00
  210   3.10
  211   2.90
  215   9.35
  217   12.7
  218   6.6
  219   6.6
  220   100.0
  224   9.00
  225   7.3
  227   25.0
  228   3.3
  229   7.6
  230   105.0
  250   59.7
  251   10.5
  252   35.2
  253   20.4
  254   16.3
  255   66.5
  256   23.5
  257   14.9
  258   343.0
  259   199.0
  260   560.0
  261   54.1
  262   182.0
  263   86.7
  264   283.0
  265   366.0
  266   471.0
  267   178.0
  268   147.0
  269   157.0
  270   148.0
  271   0.70
  275   1.19
  276   7.97
  280   118.0
  281   8.90
  282   6.35
  283   13.9
  284   7.86
  285   78.3
  289   7.05
  290   14.2
  291   17.5
  292   462.5
  293   279.0
  294   1360.0
  295   0.52
  296   1.78
  298   0.87
  299   3.06
  300   0.89
  305   0.996
  307   2.22
  308   1.99
  309   0.36
  310   10.7
  311   0.83
  312   1.16
  313   6.03
  314   1.37
  315   0.78
  316   1.01
  317   1.06
  318   0.87
  319   3.44
  320   1.70
  321   0.65
  322   0.51
  323   0.82
  324   2.51
  325   1.64
  326   0.74
  327   0.23
  328   4.55
  329   2.02
  330   0.91
  331   0.90
  332   0.41
  333   1.68
  334   0.53
  335   0.40
  336   0.50
  337   1.40
  338   0.82
  339   0.75
  340   0.12
  341   0.30
  342   135.0
  343   1.05
  344   1.92
  345   0.24
  346   0.72
  347   2.72
  348   0.66
  349   0.90
  350   0.58
  351   0.81
  352   1.55
  353   0.42
  354   0.92
  355   2.13
  356   0.57
  358   0.10
  360   0.25
  362   2.37
  364   1.67
  365   1.30
  366   1.59
  367   4.05
  368   5.54
  370   2.10
  371   2.96
  372   1.13
  373   3.48
  374   20.9
  375   3.93
  376   0.85
  377   0.82
  378   0.56
  379   0.17
  380   1.03
  381   0.28
  382   0.80
  383   0.32
  385   135.0
  386   111.0
  387   37.8
  388   30.5
  389   106.0
  390   69.7
  391   51.5
  392   121.0
  393   6.68
  394   198.0
  395   130.0
  396   23.1
  398   77.5
  399   65.8
  418   79.5
  419   1.17
  420   0.33
  421   0.26
  422   13.6
  423   0.34
  424   0.23
  425   1.01
  426   2.19
  427   3.23
  428   2.48
  429   2.53
  430   2.64
  431   2.07
  432   3.41
  433   1.95
  434   1.02
  435   0.78
  436   0.99
  437   1.24
  438   49.6
  439   34.2
  440   22.7
  441   70.5
  442   27.4
  443   1.19
  444   1.18
  445   1.78
  446   1.98
  447   17.9
  448   2.02
  451   6.35
  452   29.0
  453   39.4
  454   4.71
  455   183.0
  456   462.0
  457   377.0
  458   35.9
  459   128.0
  460   42.7
  461   1.32
  462   1.54
  463   1.44
  464   0.81
  465   0.16
  500   0.74
  501   567.0
  502   3920.0
  503   563.0
  504   39.3
  505   9770
  506   493.6
  507   23.9
  508   383.0
  509   0.36
  510   165.0
  511   35.7
  512   1.02
  513   254.0
  514   20.8
  516   ＞10,000
  517   ＞10,000
  518   19.0
  519   24.4
  520   84.0
  521   ＞10,000
  522   213.4
  523   ＞10.000
  524   ＞10,000
  525   ＞10.000
  526   ＞10,000
  527   ＞10,000
  528   ＞10.000
  529   ＞10,000
  530   ＞10,000
  531   ＞10,000
  532   ＞10,000
  533   ＞10,000
  534   ＞10.000
  535   5720
  536   4300
  537   569.
  538   ＞10,000
  539   ＞10,000
  541   897
  542   283
  543   2640
  544   204.0
  546   3530
  547   42.6
  548   132.0
  549   1220
  550   13.5
  551   37.4
  552   92.0
  553   11.0
  554   80.4
  555   0.25
  556   1.27
  564   0.22
  565   0.38
  566   0.77
  567   1.41
  568   1.36
  569   0.83
  570   0.24
  571   0.23
  572   5600
  573   896
  576   0.46
  578   164.0
  579   0.83
  581   9.00
  582   40.00
  600   1.11
  601   7.59
  602   1.11
  603   1.98
  604   2.06
  605   0.81
  606   1.03
  607   3.05
  608   10.00
  609   10.00
  610   10.00
  611   0.37
  612   1.85
  613   0.83
  614   1.69
  616   17.95
  617   5.83
  618   6.23
  619   30.21
  620   6.16
  621   5.05
  623   19.77
  624   5.83
  625   5.50
  626   158.30
  627   4.66
  628   20.21
  629   19.58
  633   18.87
  634   6.49
  635   4.80
  636   6.08
  637   2.26
  638   4.30
  639   0.11
  640   0.61
  641   0.28
  642   0.43
  643   0.47
  644   0.42
  647   0.44
  648   320.4
  649   35.44
  650   21.43
  651   5.87
  652   17.34
  653   177.1
  654   1.10
  655   26.55
  656   8.17
  657   2.18
  658   0.32
  659   0.75
  660   19.2
  661   25.74
  662   29.86
  663   1.60
  664   117.90
  665   44.36
  666   8.02
  667   0.04
  668   3.25
  669   1.40
  670   10.00
  671   10.00
  672   10.00
  673   10.00
  674   10.00
  675   25.49
  677   56.99
  678   6.73
  679   0.53
  680   115.7
  681   7.54
  682   10.00
  683   10.00
  684   10.00
  685   10.00
  686   10.00
  687   18.68
  688   76.33
  689   25.05
  690   23.51
  691   0.35
  692   0.48
  693   0.37
  694   0.46
  695   0.19
  696   0.29
  697   0.34
  698   0.26
  699   0.55
  700   0.94
  701   0.52
  702   0.84
  703   0.72
  704   20.11
  705   11.78
  706   15.04
  707   13.72
  708   9.42
  709   17.45
  710   23.32
  711   17.87
  712   27.59
  713   4.87
  714   27.61
  715   5.16
  718   5.76
  717   5.25
  718   4.41
  719   4.34
  720   5.21
  721   17.62
  722   0.57
  723   0.88
  726   10.58
  727   75.12
  728   104.9
  729   476.6
  733   3.77
  734   72.8
实施例68
过滤结合测试：ORL-1、μ、κ及δ阿片样物质受体
用于测定代表性受试化合物与ORL-1、δ、κ及μ阿片样物质受体结合的测试，通过适当选择和取代细胞膜和放射标记配体类似地进行。下列细胞膜和配体分别用于测定各阿片样物质受体结合。
ORL-1(痛敏肽)1μg/孔的3C4细胞系膜和0.5nM最终浓度的125I-痛敏肽
δ阿片样物质：1μg/孔的2D4细胞系膜和最终浓度为2.44nMDPDPE-3H配体
μ阿片样物质：5μg/孔的1D4细胞系膜和最终浓度为0.8993nMDAMGO-3H配体
κ阿片样物质：7μg/孔的2C2细胞系膜和最终浓度为2.76nM U-69，593-3H配体
将膜和配体稀释，使25μl加入量释放到上述每孔中所必须的量。膜和配体用1×ORL-1缓冲液稀释。该ORL-1缓冲液由50mM Tris-HClpH7.4、5mM MgCl2和1mM EGTA组成。各受试化合物均用100％DMSO在100μM-10pM(半-对数曲线)浓度范围内稀释。向96孔板的每孔中加入25μl细胞膜(如上所列)、1μl稀释过的受试化合物及25μl标记配体，该标记配体(如上所列)按需要用于μ、δ、κ或ORL-1阿片样物质受体。
于室温、在旋转混合器中温育该板2小时。该板用GF/C滤板过滤，滤板预先用0.03％聚乙烯亚胺(polyethleneimine)湿润，用Filtermate196装置(Packard)过滤。然后该板在过滤装置中用ORL-1缓冲液洗涤6次，并于50℃真空烘箱干燥1小时。
然后向每孔中加入25μl Microscint 20(Packard)(以溶解结合的放射活性物质)，并采用为具体受试放射配体/阿片样物质受体优化的计数参数，使用Packard TopCount计数器，每孔计数1分钟。计算各反应中放射活性配体相对于DMSO对照的最大结合(非抑制)百分率。绘出曲线并用Graphpad Prizm软件(v3.0)确定Ki值。Ki值用下列公式通过Graphpad Prizm软件计算，
Ki＝(IC50)/(1+[放射配体]/Kd)
ORL-1的Kd值为0.5nM，μ的为0.8993nM，κ的为2.76nM，而δ的为2.44nM。注意：[放射配体](放射配体浓度)与Kd相等。
用上述方法、细胞膜和配体测试了本发明代表性化合物与μ、κ和δ阿片样物质受体的结合，其结果列于表13。下列数值为IC50测定值，除非其后注明Ki，这表示所列数值为Ki测定值。(注意：对测试过多于一次的化合物，列于表13中的值为平均值)
表13
  序号   δIC<sub>50</sub>(μM)   κIC<sub>50</sub>(μM)   μIC<sub>50</sub>(μM)
  1   ＞10   0.13   0.62
  2   ＞10   0.19   1.20
  3   9.16   0.44   4.05
  4   ＞10   0.11   0.16
  5   ＞10   0.12   0.78
  6   ＞10   0.23   0.42
  7   7.11   0.13   1.38
  8   0.05   0.83
  9   1.40   0.94
  10   0.08   0.85
  11   0.29   0.82
  12   0.20   0.52
  13   0.12   0.62
  14   0.40   1.20
  15   0.33   0.85
  16   0.55   1.12
  17   ＞10   0.25   0.65
  18   ＞10   0.28   0.45
  19   0.09   0.59
  20   ＞10   0.44   1.28
  21   ＞10   0.32   0.80
  22   0.30   0.60
  23   0.49   9.20
  24   ＞10   0.75   1.25
  25   0.45   1.10
  26   0.29   0.79
  27   0.03   0.40
  28   ＞10   0.18   0.41
  29   0.41   5.41
  30   ＞10   0.71   2.73
  31   0.28   2.93
  32   ＞10   0.27   0.45
  33   1.16   ＞10
  34   0.27   0.68
  35   ＞10   0.66   0.82
  36   1.76   0.23   1.76
  38   ＞10   0.20   0.99
  39   ＞10   3.25   8.83
  40   ＞10   0.40   1.22
  41   ＞10   0.25   2.10
  42   0.26   0.54
  43   0.32   0.54
  44   0.16   1.13
  45   1.18   0.10   0.51
  46   9.87   0.19   1.32
  47   ＞10   0.09   0.21
  48   ＞10   0.17   0.54
  49   0.08
  50   1.04
  51   0.18
  52   4.41   0.05   0.29
  53   4.74   0.03   0.07
  54   ＞10   0.11   0.35
  55   3.90   0.37   0.60
  56   1.25   0.50   0.08
  57   0.07
  58   1.12
  59   0.10
  60   0.35
  61   0.64   0.08   0.32
  62   0.90   0.10   0.06
  63   8.78   0.23   3.43
  64   7.34   0.24   1.19
  65   0.51   0.58
  66   5.93   0.13   0.55
  67   ＞10   0.04   0.71
  68   ＞10   0.02   0.26
  69   ＞10   0.04   0.51
  70   0.63
  71   0.57
  72   0.79   1.84
  73   ＞10   0.25   0.68
  74   8.02   0.09   0.89
  75   ＞10   0.30   0.98
  76   ＞10   0.02   0.51
  78   0.82
  79   1.04   3.11
  100   ＞10   0.28   0.23
  101   3.93   0.78   0.076
  102   0.18
  103   0.02
  104   0.52   0.08   0.02
  105   2.26
  106   0.016
  107   0.003
  108   0.54
  115   0.012
  116   0.022
  117   0.036
  124   0.023
  127   0.029
  129   0.029
  130   0.061
  131   0.051
  132   0.043
  133   0.087
  137   0.100
  138   0.066
  139   0.103
  140   0.074
  142   0.104
  143   0.048
  144   0.049
  145   0.104
  146   0.038
  147   0.044
  148   0.037
  149   0.057
  152   0.044
  153   0.057
  155   0.050
  156   0.016
  158   0.066
  159   0.068
  160   0.021
  161   0.049
  164   0.082
  165   0.011
  166   0.022
  167   0.053
  168   0.010
  169   0.057
  171   0.037
  173   0.038
  174   0.022
  175   0.030
  176   0.055
  177   0.047
  178   0.018
  179   0.020
  180   0.045
  181   0.034
  183   0.047
  192   2.51   0.01
  203   3.08   0.02   0.04
  228   0.070
  229   0.060
  230   0.152
  250   ＞10   0.38   1.20
  251   ＞10   0.45   1.58
  252   ＞10   1.34   3.70
  253   2.16   0.40   0.76
  254   ＞10   0.80   2.83
  255   ＞10   0.62   2.49
  256   ＞10   1.18   5.45
  257   ＞10   0.38   0.88
  259   0.50
  261   ＞10   0.27   1.56
  262   0.85
  263   0.59
  267   0.77
  268   0.95
  269   2.49
  270   0.41
  271   ＞10   0.07   0.37
  275   5.01   0.09   0.45
  276   ＞10   0.70   0.86
  280   1.08   2.52
  281   0.96   0.58
  282   0.77   0.324
  283   1.15   3.24
  284   0.42   3.20
  285   2.69   4.78
  289   0.19   1.39
  290   0.93
  291   0.57   4.56
  298   6.06   0.05   0.38
  299   ＞10   1.98   0.43
  300   4.84   0.13   0.51
  305   8.27   0.171   0.592
  307   0.21   0.75
  308   0.05   0.20
  309   0.09   0.04
  310   1.63   1.09
  311   1.70   0.28   0.27
  312   0.33   0.32
  313   0.50   0.33
  314   0.16   0.13
  315   0.28   0.30
  316   0.19   0.49
  317   0.22   0.92
  318   0.08   0.23
  319   0.58   0.32
  320   0.12   0.34
  321   0.15   0.16
  322   0.22   0.13
  323   0.10   0.72
  324   0.23   0.11
  325   0.21   0.73
  326   0.01   0.25
  327   ＞10   0.11   0.13
  328   0.30   1.03
  330   ＞10   0.48   0.19
  331   0.12   0.46
  332   0.02   0.08
  333   0.39   0.24
  334   0.03   0.06
  335   0.07   0.13
  336   0.04   0.06
  337   0.25   0.55
  338   0.14   0.74
  339   ＞10   0.18   0.21
  340   7.34   0.495   1.29
  341   ＞10   0.29   0.81
  342   ＞10   0.29   0.35
  343   2.70   0.42   0.55
  344   4.81   0.23   0.55
  345   9.27   0.668   0.37
  346   1.10   0.14   0.17
  347   9.13   0.62   5.4
  348   ＞10   0.93   5.42
  349   ＞10   0.38   1.4
  350   3.16   0.078   0.25
  351   8.00   0.081   0.38
  352   ＞10   0.27   0.94
  353   8.89   0.24   0.47
  354   ＞10   0.15   0.30
  355   4.15   0.16   0.18
  356   ＞10   0.08   0.63
  358   2.46   0.13   0.17
  360   2.51   0.03   0.15
  362   0.82   0.20
  364   0.18   0.21
  365   0.79   1.75
  366   0.34   0.26
  367   0.36   1.86
  368   0.43   1.08
  370   0.29   0.35
  371   0.73   0.57
  372   0.26   0.70
  373   1.24   0.37
  374   0.73   1.96
  376   0.14   0.07
  377   2.61   0.093   0.16
  378   0.20   0.64
  379   0.14   0.16
  380   0.23   0.07
  381   0.10   0.22
  382   0.21   0.15
  383   0.06   0.54
  386   3.69   ＞10
  388   0.23   ＞10
  389   9.84   7.06
  390   1.22   1.79
  391   2.18   ＞10
  392   1.39   ＞10
  393   1.04   ＞10
  395   ＞10   1.10
  396   0.81   ＞10
  398   ＞10   0.25   ＞10
  399   0.75   ＞10
  418   ＞10   ＞10   ＞10
  419   0.16   0.13
  420   ＞10   0.42   0.41
  421   0.13   0.04
  422   ＞10   ＞10
  423   ＞1   0.59   0.31
  424   0.28   0.60   0.28
  425   0.82   0.29
  426   ＞10   1.06   2.74
  427   1.45   2.37
  428   0.75   0.90
  429   0.67   0.80
  430   ＞10   0.89   2.47
  431   0.58   1.74
  432   0.37   1.00
  433   0.42   1.26
  434   0.88   0.24
  435   0.60   0.22
  436   0.83   0.25
  437   1.40   0.36
  438   ＞10   ＞10
  439   ＞10   ＞10
  440   ＞10   ＞10
  441   ＞10   ＞10
  442   ＞10   ＞10
  443   1.75   0.17
  444   1.71   0.25
  445   ＞10   0.10   0.06
  446   4.12   0.13   0.45
  447   0.48   0.48
  448   0.17   1.14
  451   0.77   0.32
  452   1.52   0.57
  453   0.39   1.70
  454   0.12   0.51
  455   0.38   5.16
  456   ＞10   ＞10
  457   9.43   ＞10
  458   1.45   ＞10
  459   3.21   ＞10
  460   0.83   0.90
  461   ＞10   0.25   1.03
  462   5.62   0.15   0.12
  463   1.77   0.17
  464   0.34   2.38
  465   0.10   0.38
  505   ＞10   ＞10   ＞10
  506   0.67   0.529
  507   ＞10   0.277   1.29
  508   0.874   0.156
  509   0.50   0.11   0.02
  510   5.77   0.24   0.69
  511   3.91   0.42   0.14
  512   0.82   0.98   0.086
  513   0.46   0.05
  514   0.21   0.26
  516   0.77   ＞10
  517   0.45   ＞10
  541   9.28   2.14   0.48
  542   ＞10   0.53   0.16
  543   ＞10   0.71   2.09
  544   ＞10   0.379   0.582
  546   ＞10   2.13   1.29
  547   ＞10   ＞10   ＞10
  548   ＞10   0.07   0.54
  549   ＞10   4.37   ＞10
  550   2.61   0.09   0.16
  551   1.51
  552   ＞10   1.22   0.066
  553   ＞10   0.75   3.4
  554   10.0   9.47   ＞10
  555   0.1   0.56   0.10
  556   ＞10   0.438   0.382
  564   0.49   0.04
  565   0.41   0.03
  566   0.98   0.27
  567   1.00   0.17
  568   0.72   0.11
  569   0.29   0.14
  570   0.79   0.05
  571   0.05   0.20   0.04
  572   3.87   9.85
  573   2.09   7.22
  576   1.4   0.185   0.03
  578   ＞10   2.86
  579   2.75   0.17
  600   0.49   0.04
  601   1.77   0.77
  602   0.88   0.07
  603   1.32   0.08
  604   0.79   0.08
  605   0.33   2.38
  606   0.58   0.09
  607   10.0   10.0
  608   10.0   10.0
  609   10.0   10.0
  610   9.02   10.0
  611   0.18   0.05
  612   0.44   0.28
  613   0.51   0.27
  614   1.58   0.56
  616   ＞5Ki   0.09Ki   0.20Ki
  617   ＞5Ki   0.02Ki   0.09Ki
  618   ＞5Ki   0.04Ki   0.08Ki
  619   ＞5Ki   0.17Ki   0.14Ki
  620   ＞5Ki   0.19Ki   0.28Ki
  621   ＞5Ki   0.02Ki   0.04Ki
  623   ＞5Ki   0.03Ki   0.14Ki
  624   ＞5Ki   0.006Ki   0.07Ki
  625   0.35Ki   0.003Ki   0.01Ki
  626   1.45Ki   0.05Ki   0.05Ki
  627   ＞5Ki   0.01Ki   0.06Ki
  628   1.43Ki   0.008Ki   0.03Ki
  629   ＞5Ki   0.01Ki   0.07Ki
  633   ＞5Ki   0.04Ki   0.44Ki
  634   ＞5Ki   0.03Ki   0.12Ki
  635   ＞5Ki   0.03Ki   0.13Ki
  636   3.40Ki   0.01Ki   0.23Ki
  637   ＞5Ki   0.08Ki   0.10Ki
  638   ＞5Ki   0.07Ki   0.40Ki
  639   1.60Ki   0.03Ki   0.01Ki
  640   ＞5Ki   0.21Ki   0.12Ki
  641   1.58Ki   0.02Ki   0.01Ki
  642   3.06Ki   0.08Ki   0.02Ki
  643   4.42Ki   0.04Ki   0.01Ki
  644   2.28Ki   0.03Ki   0.03Ki
  647   ＞5Ki   0.02Ki   0.05Ki
  648   ＞5Ki   2.87Ki   5.00Ki
  649   ＞5Ki   0.68Ki   0.89Ki
  650   ＞5Ki   0.46Ki   0.74Ki
  651   ＞5Ki   0.31Ki   0.67Ki
  652   ＞5Ki   0.75Ki   1.06Ki
  653   ＞5Ki   1.58Ki   5.00Ki
  654   ＞5Ki   0.06Ki   0.13Ki
  655   ＞5Ki   0.43Ki   2.19Ki
  656   ＞5Ki   0.42Ki   1.52Ki
  657   ＞5Ki   0.04Ki   0.09Ki
  658   ＞5Ki   0.13Ki   0.17Ki
  659   ＞5Ki   0.42Ki   0.13Ki
  660   0.87Ki
  661   0.80Ki
  662   1.60Ki
  663   ＞5Ki   0.018Ki   0.071Ki
  664   ＞5Ki   0.72Ki   0.26iKi
  665   ＞5Ki   0.29Ki   2.71Ki
  666   ＞5Ki   0.14Ki   2.59Ki
  667   4.14Ki   0.45Ki   0.77Ki
  668   1.25   0.19
  669   1.36   0.13
  670   10.00   10.00
  671   10.00   10.00
  672   10.00   10.00
  673   10.00   10.00
  674   10.00   10.00
  675   3.10Ki   0.01Ki   0.04Ki
  677   0.53Ki   0.10Ki   0.08Ki
  678   5.0Ki   0.04Ki   0.14Ki
  679   1.52Ki   0.03Ki   0.05Ki
  680   ＞5Ki   0.66Ki   3.02Ki
  681   ＞5Ki   0.58Ki   0.71Ki
  682   10.00   10.00
  683   10.00   10.00
  684   5.90   10.00
  685   10.00   10.00
  686   2.52   10.00
  687   0.51Ki   0.01Ki   0.01Ki
  688   ＞5Ki   0.16Ki   0.11Ki
  689   1.46Ki   0.005Ki   0.01Ki
  690   1.07Ki   0.004Ki   0.03Ki
  691   0.25   0.03
  692   3.36Ki   0.06Ki   0.02Ki
  693   0.03   0.17
  694   0.01   0.85
  695   0.16   0.18
  696   0.05   0.04
  697   0.16   0.20
  698   0.19   0.17
  699   0.07   0.19
  700   0.03   0.92
  701   0.05   0.20
  702   0.41   0.30
  703   0.45   0.11
  704   ＞5Ki   0.34Ki   1.33Ki
  705   ＞5Ki   0.71Ki   1.50Ki
  706   0.48Ki
  707   0.55Ki
  708   0.49Ki
  709   0.89Ki
  710   ＞5Ki   0.36Ki   1.09Ki
  711   0.82Ki
  712   1.95Ki
  713   0.23Ki
  714   ＞5Ki   0.59Ki
  715   ＞5Ki   0.15Ki   0.56Ki
  716   ＞5Ki   0.47Ki   1.31Ki
  717   ＞5Ki   0.33Ki   1.32Ki
  718   ＞5Ki   0.03Ki   0.48Ki
  719   ＞5Ki   0.17Ki   0.64Ki
  720   ＞5Ki   0.16Ki   0.57Ki
  721   ＞5Ki   0.17Ki   0.59Ki
  722   0.44   0.48
  723   0.83   0.08
  726   0.53Ki   0.005Ki   0.04Ki
  727   ＞5Ki   0.21Ki   0.12Ki
  728   ＞5Ki   0.14Ki   0.08Ki
  729   0.35Ki   0.01Ki   0.003Ki
  733   ＞5Ki   0.07Ki   0.08Ki
  734   ＞5Ki   1.93Ki   ＞5Ki
实施例69
体外试验-过滤结合测试，多巴胺
该测试用于测定代表性化合物与D2受体的结合，并合适选择和替代细胞膜和放射标记配体。下列细胞膜和配体用于测定各个D2受体结合。
多巴胺：0.4μg/孔的膜(来自cos-7细胞)，已用克隆的人多巴胺转染，150pM终浓度的螺哌隆-I 125配体
将膜和配体稀释，使25μl加入量释放到上述每孔中所必须的量。膜和配体用TNE缓冲液稀释。该TNE缓冲液由50mM Tris-HClpH7.4、5mM EDTA和50mM NaCl组成。各受试化合物均用100％DMSO在10μM-1pM浓度范围内稀释。向96孔板的每孔中加入140μL TNE缓冲液，10μl DMSO稀释的受试化合物，25μl螺哌隆及25μl膜。
于室温、在旋转混合器中温育该板1小时。该板用GF/C滤板过滤，滤板预先用0.03％聚乙烯亚胺湿润，用Filtermate 196装置(Packard)过滤。然后该板在过滤装置中用ORL-1缓冲液洗涤6次，并于50℃真空烘箱干燥1小时。
然后向每孔中加入25μl Microscint 20(Packard)(以溶解结合的放射活性物质)，并采用为具体受试放射配体/阿片样物质受体优化的计数参数，使用Packard TopCount计数器，每孔计数1分钟。计算各反应中结合的放射活性配体相对于DMSO对照的最大结合(非抑制)百分率。绘出曲线并用Graphpad Prizm软件(v3.0)确定Ki值。
本发明代表性化合物按上述方法测试，其结果列于表14。
表14
  序号   IC<sub>50</sub>(nM)
  422   2208
  424   278.2
  426   ＞10.000
  430   ＞10.000
  433   3520
  439   2334
  440   1517
  442   3229
  327   387.5
实施例70
高架十字迷宫实验(EPM)和自发运动活性(SMA)
(Pellow，S.，Chopin，P.，File.S.E.and Briley，M.，J Neurosci Methods，(1985)14，149-167)
用于EPM实验的方法基于啮齿动物对明亮照明的空旷处及高处的自然厌恶以及其天生的趋触性倾向。当被置于高架十字迷宫时，大鼠具有停留在迷宫封闭式臂上的正常倾向，而避免在开放臂上冒险。用典型或非典型抗焦虑药处理的动物表现出进入开放臂中所花时间百分率(％时间)和/或进入百分率(％进入)增加。
自发运动活性(SMA)实验为自动化方法，用于测定受试化合物对空旷场地自发运动活性的影响。药物引起的自发水平或垂直运动活性的降低被认为是镇静的表现。
动物
重180-200克的雄性Long-Evans罩住的大鼠购自Charles River Inc(Portage MI)。该大鼠每4只一组，于21-23℃环境温度、在12/12小时照明/黑暗自动循环房间里，自由饮水和随意进食市售啮齿动物饲料。
EPM实验装置
各黑色塑料迷宫有两个开放臂及两个从中央以直角延伸50cm等长的40cm高墙(封闭臂)，类似类型的臂各自相反。将各十字迷宫抬高大约离地面60cm。红外摄像光束穿过各臂的入口处及迷宫中央，监测迷宫中动物的探险行为。将大鼠分组(N＝8-12)，受试化合物或溶媒以相当于5mL/Kg的剂量体积通过管饲经口(p.o.)给予或以1mL/Kg剂量体积经腹膜内(i.p.)给予。给药1小时(p.o.给药)后或30分钟(i.p.给药)后，将大鼠置于朝中央的十字迷宫开放臂上。当大鼠进入该装置中央时，开始十分钟实验。自动进行数据收集。
SMA实验装置
该实验装置由塑料小卧室(42.0cm长；42.0cm宽和30.5cm高)组成，置于主架中央。结构侧安装光电池传感器(由前至后16光束，从一边至一边16光束)用于监视水平活动。光电池相互之间以直角放置，投射分隔2.5cm、离地3cm的水平方向红外光束以测定水平行为，投射分隔2.5cm、离地14cm的水平方向红外光束以测定垂直行为。将大鼠分组(N)＝8-12)。受试化合物或溶媒以相当于5mL/Kg的剂量体积通过管饲经口(p.o.)给予或以1mL/Kg剂量体积经腹膜内(i.p.)给予。p.o.给药后50分钟或i.p.给药后20分钟，将每只大鼠置于单独的塑料小卧室中，记录10分钟的自发探险行为。通过统计光束被中断的次数(统计水平和垂直方向)记录大鼠的水平活动及垂直运动。自动进行数据收集和初步数据分析。
联合SMA/EPM实验方法
给药后50分钟，所有动物都进行10分钟的SMA实验。完成SMA实验后，立即将相同动物置于EPM上进行10分钟的实验。
受试化合物
将受试化合物溶解于分子量200(PEG-200)的聚乙二醇中以用于i.p.给药。将受试化合物混悬于包含0.5％甲基纤维素的水性溶媒(MC)中用于p.o.给药。
EPM数据分析及偏差
用两个参数量化受试化合物EPM实验的抗焦虑活性。以100×(在开放臂上的时间)/(实验总时间)计算大鼠在装置的两个开放臂之一上所用全部时间的百分率(％开放臂时间)。
以100×(进入开放臂)/(进入开放及封闭臂和中央)计算相对于进入所有臂和中央区域总次数(％进入开放臂)，大鼠进入开放臂的次数。
给予受试化合物大鼠的％开放臂时间或％进入开放臂显著大于给予溶媒的大鼠，认为受试化合物有活性。通过单侧Mann-Whitney T检验分析药物处理组和溶媒处理组之间数据的统计学意义。如果药物处理组与溶媒处理组相比％开放臂时间和/或％开放臂进入的提高实属偶然的概率小于5％(p＜0.05)，则认为受试化合物的剂量有效。
作为该实验自动数据收集的一部分，记录进入EPM所有臂及中央的总次数。该信息(总进入次数)用作测定EPM上自发运动行为。具有镇静活性的化合物降低EPM实验中总进入次数。给药大鼠的总进入次数明显少于给予溶媒的大鼠的总进入次数，认为该受试化合物有镇静活性。通过单侧Mann-Whitney T检验分析药物处理组和溶媒处理组之间数据的统计学意义。如果药物处理组与溶媒处理组相比总进入次数提高实属偶然的概率小于5％(p＜0.05)，则认为受试化合物在该剂量下产生镇静作用。
SMA数据分析及偏差
其水平活动(HA)或垂直活动(VM，后肢直立)计数明显少于溶媒处理组大鼠，则认为该受试化合物对大鼠有镇静作用。通过单侧方差分析，分析药物处理组和溶媒处理组之间HA数据的统计学意义，各组给予溶媒或受试化合物的各剂量。然后与同时进行的溶媒处理组比较，用Dunnett的多重比较法检验药物处理组中HA计数或VM计数平均值的降低(p＜0.05，1-侧)。如果药物处理组与同时进行的溶媒处理组相比HA和/或VM的降低实属偶然的概率小于5％(p＜0.05)，则认为受试化合物在该剂量下具有镇静作用。在数据为非正态分布的情况下，使用Mann-Whitney T检验。
按上述EPM和SMA方法测试本发明代表性化合物，其结果列于下表15-19。用Mann-Whitney U检验确定统计学意义(p＜0.05)；NS表示结果无统计学意义。
表15-EPM和SMA实验结果
急性(30分钟)腹膜内给予化合物#64( * )
Figure C0382499002111
(*)化合物#64在SMA和EPM试验中也采用口服给药测试其活性，但发现无效。
表16-EPM和SMA实验结果
急性(1小时)口服给药-3份化合物#422( * )：1份化合物#438的混 合物
Figure C0382499002121
(*)化合物#422在SMA和EPM试验中也采用口服给药测试其活性，但发现无效。
表17EPM和SMA实验结果
急性(1小时)口服给药化合物#424(
Figure C0382499002131
)
Figure C0382499002132
化合物#424在SMA和EPM试验中也采用腹膜内给药测试其活性，其结果如下。
在大鼠EPM实验中，以0.1mg/Kg、0.3mg/Kg及3.0mg/Kg剂量给药，化合物#424显著增加开放臂时间百分率(p＜0.04)，其活性达到峰值时的剂量为0.1mg/Kg和3mg/Kg(与溶媒组相比增加97.5％)。以0.1mg/Kg、0.3mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg剂量给药，化合物#424也显著增加开放臂进入百分率(p＜0.03)，其活性达到峰值时的剂量为3.0mg/Kg和10.0mg/Kg(与溶媒组相比分别增加205％和237％)。以1.0mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg剂量给药，化合物#424显著降低进入迷宫各区域的总次数(分别降低18.6％、60.3％和76.7％)。
在大鼠SMA实验中，以3.0mg/Kg及10.0mg/Kg剂量给药，化合物#424显著减少水平活动(分别减少55％和83.7％)(p＜0.001；Dunnett的多重比较检验)。以1.0mg/Kg、3.0mg/Kg及10.0mg/Kg剂量给药，化合物#424显著减少垂直活动(后肢直立行为)的次数(分别减少17.8％、73.4％和93.9％)(p＜0.05；Dunnett氏多重比较检验)。
表18-EPM和SMA实验结果
急性(1小时)口服给药化合物#438
Figure C0382499002141
表19-EPM和SMA实验结果
亚慢性(8天/每天一次)经口给予化合物#438
Figure C0382499002151
实施例71
体内研究-Vogel大鼠冲突实验
(Vogel，J.R.等，Psychopharmacology，(1971)，21，1)
该行为实验通过确定大鼠被惩罚抑制行为的释放(抑制解除)能力，评价受试化合物的抗焦虑活性。
方法
试验前雄性成年大鼠禁止48小时进水及禁止24小时进食。在禁止进水的第一个24小时后，大鼠被置于冲突室训练一段时间；期间允许大鼠未受惩罚地舔200次装有自来水的瓶子。第二天实验接着进行。大鼠通过管饲经口或经腹膜内(i.p.)给予受试化合物。在活性达到峰值的预期时间(i.p.给予的为30分钟，经口给予的为60分钟)，将大鼠置于冲突室，并允许饮水。如果它们不喝，该实验于5分钟后结束，认为动物具有CNS抑制迹象。从第一次舔开始进行为期3分钟的实验。随后，每舔到第20次，就通过不锈钢饮水管释放0.2秒0.6毫安培(RMS)的电击来惩罚。溶媒处理的对照组动物一般每次实验甘愿接受3-8次的中值电击。用抗焦虑药物处理的动物明显比对照组动物能忍受更多的电击。Wilcoxon等级-和检验(Mann-Whitney U检验)用于测试与同时进行的对照组比较的药物处理组动物中电击次数中值增长(p＜0.05，单侧)。如果已知抗焦虑药(阳性对照)的作用在同一实验中被检测到，该试验被认为有效。如果在药物处理组和对照组之间忍受电击次数中值有显著差异，认为受试化合物有活性。
化合物#64及三份化合物#422和一份化合物438的混合物(下表中以“CMPD mix”表示)按上述方法试验，其结果列于下表20。表中，数量/组表示以所列剂量受试的动物数。平均电击次数％增长为与溶媒比较值。Mann-Whitney U检验(单侧)p值＜0.05的结果为有统计学意义。
表20
  剂量(mg/kg，i.p.)   数量/组   平均电击次数％增长   P值
  PEG-200(溶媒)   0   25   0   -
  化合物#64   0.3   8   -10％   0.3294
  化合物#64   1   24   25％   0.3480
  化合物#64   3   24   96％   0.0692
  化合物#64   10   22   150％   0.0002
  化合物#64   30   8   -26％   0.5000
  剂量(mg/kg，i.p.)   数量/组   平均电击次数％增长   P值
  0.5％甲基纤维素(溶媒)   0   17   0   -
  CMPD mix   0.3   8   8％   0.3304
  CMPD mix   1   8   39％   0.4418
  CMPD mix   3   8   47％   0.0425
  CMPD mix   10   18   54％   0.1634
  CMPD mix   30   12   47％   0.0327
实施例72
应力诱发高温的体内实验
方法
购买时重180-200克的雄性Long-Evans罩住的大鼠购自CharlesRiver Laboratories(Raleigh North Carolina)。大鼠到达后，分成每4只一笼，于21-23℃环境温度、12/12小时照明/黑暗自动循环房间里，自由饮水和随意进食市售啮齿动物饲料，于丝网笼内隔离5天。然后大鼠转移至一般饲养室1周适应居住和环境条件，及12/12小时照明/黑暗循环条件。实验前动物禁食过夜(18小时)。
实验当天，分组而居的(4只/组)Long-Evans罩住的大鼠分成不同的处理组(N＝8-32)，0.03-3.0mg/Kg受试化合物或溶媒通过管饲经口(p.o.)以相当于5mL/Kg的剂量体积给予。给予1小时后，记录每只大鼠的基础直肠温度。然后立即将大鼠隔离在铺有ALPHA-DRY寝具的鞋盒(shoebox)笼内。隔离后，记录15分钟、30分钟、45分钟的直肠温度(即给予受试化合物或溶媒后1小时15分、1小时30分及1小时45分)。所有实验均在照明周期内进行。完成行为研究部分后，用切除器断头处死每只受试动物，用含有EDTA的5mL真空(vacutainer)管收集躯干血液并置于冰上。然后以3800转/分的转速离心样品10分钟，将血浆取出并置于Eppendorff样品管中的干冰上。血浆样品储存于-80℃，稍后用于ACTH、皮质酮及葡萄糖水平的测定。血浆样品来自Anilytics，Inc.公司用以测定血浆中ACTH、皮质酮及葡萄糖水平。用Mann-WhitneyU t-检验(单侧)进行行为数据的统计分析，而用不成对t-检验(单侧)进行血浆ACTH、皮质酮及葡萄糖水平分析。
结果
化合物#438悬浮于含0.5％(w/v)甲基纤维素(15厘泊)的水溶媒溶液中。
当以0.03mg/Kg、0.01mg/Kg、0.3mg/Kg、1.0mg/Kg及3.0mg/Kg的化合物#438处理，在上述SIH模型中大鼠显示出直肠温度衰减，测定温度及p值列于表21。下表中，缩写“S.E.M.”代表平均标准差，而缩写“N.S.”表示测定的温度差别无任何统计学意义的所示p值。
表21
化合物#438处理的大鼠血浆应力激素水平显示0.3mg/Kg时血浆ACTH水平降低25％，所计算的降低程度具有统计学意义(p＝0.0170)。血浆皮质酮水平的变化无统计学意义。
实施例73
组织分布测试
方法
购买时重180-200克的雄性Long-Evans罩住的大鼠购自CharlesRiver Laboratories(Portage，Michigan)。大鼠到达后，分成每4只一笼，于21-23℃环境温度、12/12小时照明/黑暗自动循环房间里，自由饮水和随意进食市售啮齿动物饲料，于丝网笼内隔离5天。然后大鼠转移至一般饲养室1周适应居居住和环境条件，及12/12小时照明/黑暗循环条件。实验前动物禁食过夜(18小时)。
实验当天，两只Long-Evans罩住的大鼠经口用溶媒(0.5％甲基纤维素)处理，八只大鼠经口用10.0mg/Kg化合物#438处理。给药后5小时，用切除器断头处死每只受试动物，收集躯干血液并采集下列组织供分析化合物在下述组织/系统中的分布：(1)脑部，包括皮层、小脑、下丘脑及海马，(2)心，(3)肺，(4)肾，(5)肝，(6)脾，(7)肾上腺，(8)小肠，(9)大肠，(10)肌肉以及(11)全血和(12)血浆。
全血和血浆样品按下述方法制备供分析用。将400μL含有1μM内标(心得安)的乙腈加到200μL血浆或全血中以沉淀蛋白质。以5000g离心样品5分钟，取上清液供LC-MS分析用。加入400μL水以调节样品溶液浓度并防止峰裂分。通过直接向血浆中加入适量储液来制备校准标准溶液，所收集的血浆样品也同样处理。通过MRM检测各受试化合物及内标的特征离子峰来进行LC-MS分析。
组织样品按下述方法制备供分析用。如果组织重1克或少于1克，用2mL乙醇提取各组织样品。如果组织重大于1克，加入乙醇的毫升数等于该组织重量克数的两倍。将提取物离心以使固体沉淀，所得上清液转移至干净的Eppendorf管中。200μL该上清液转移至自动进样瓶，并加入20μL含有1μM内标(心得安)的乙腈供LC-MS分析用。用等体积的组织提取物制备校准标准溶液，组织提取物为2mL/克，来自未给药或给溶媒的动物。为了达到低检测限(＜1nM)，将脑组织提取物浓缩。为此，将20μL 1μM心得安的乙腈液加到700μL提取物中，并在氮气中吹干。然后再制成100μL 1∶1的乙腈∶水溶液，并进行LC/MS分析。由空白提取物制备校准标准溶液，并与样品同样的方法恰当处理。
以溶媒及化合物#438处理大鼠的各种样品的测定值分别列于表22和表23。结果以μml/Kg或ng/g报告，基于提取溶剂/组织比率适当转换样品浓度。这些单位与典型报道血浆的μmol/l或ng/ml度量相同，可用于比较。下至0.005μmol/Kg的分析物的检测为典型的适用于LC-MS分析。
表22-溶媒(对照)
Figure C0382499002201
表23-化合物#438组织浓度
Figure C0382499002202
Figure C0382499002211
实施例74
口服制剂
作为口服组合物的具体实施方案，100mg化合物#438与粉碎得足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg以填充0号硬胶囊。
虽然上述说明书阐述了本发明的原则，并且提供了举例说明目的的实施例，但应理解本发明的实施将包括所有常规变化、调整和/或修改，并在本权利要求及其等价内容的范围内。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R0选自
Figure C038249900002C2
RA和RB各自独立选自氢；
RC和RD各自独立选自氢；
X选自-NR1R2、-OR1、-SR1和-S-(C2-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羧基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；
R1和R2各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-环烷基和-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳C1-4烷基、-C(O)O-(部分不饱和碳环基)、C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的所述C1-8烷基、环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-8烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、-C1-4烷基-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基和-N(RE)-C(O)O-C1-4烷基、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、芳基取代的杂芳基氨基磺酰基或C1-6烷基硫基；
或者当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基-N(RE)-或芳氨基-C1-4烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
R3选自任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0；
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自卤素、C1-6烷基和三氟甲基；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；
R7选自芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0选自
RA、RB、RC和RD各自独立选自氢；
X选自-NR1R2、-OR1、-SR1和-S-(C2-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2的烷基部分任选被一至两个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或羧基；
R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、环烷基-烷基、C(O)-C1-4烷基和-C(O)-杂芳基；
其中单独或作为取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)OC(CH3)3、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基；
R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)O-环烷基和-C(OO)-C1-4烷基；
其中单独或作为取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3COC(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基取代的杂芳基-氨基磺酰基、-C(O)-C1-4烷基或C1-4烷硫基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基；
其中所述杂芳基或杂环烷基上的苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基为一至三个独立选自卤素的取代基；
R3选自任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0；
L1为C1-4烷基；其中所述C1-4烷基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-4烷基、氟代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5选自卤素、C1-4烷基和三氟甲基；
L2选自-C1-4烷基-、-O-、-S-、-N(RE)-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R7选自芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被一至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-4烷氧基羰基；
各RE独立选自氢和C1-4烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0选自
Figure C038249900006C1
RA、RB、RC和RD各自为氢；
X选自-NR1R2、-OR1、-SR1和-S-(C2-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2的烷基部分任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代；
R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳C1-4烷基和-C(O)-C1-4烷基；
其中单独或作为取代基一部分的所述C1-4烷基或芳基任选被一至二个独立选自以下的取代基取代：羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2或N(RE)-C(O)OC(CH3)3；
R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环烷基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、部分不饱和碳环基、部分不饱和碳环基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷基、-C(O)芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基、-C(OO)-环烷基和-C(O)O-C1- 4烷基；
其中单独或作为取代基一部分的所述C1-4烷基、芳基、芳C1-4烷基、部分不饱和碳环基、杂芳基、杂环烷基或环烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、(CH3)3CO-C(O)-N(RE)-C1-4烷基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基、杂芳基、环烷基、1-苯基-吡唑-2-基-氨基磺酰基或C1-4烷硫基；
各RE独立选自氢和C1-4烷基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自杂环烷基和杂芳基的基团；
其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、芳C1-4烷基、杂环烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基-羰基、叔丁氧基羰基氨基或苯基氨基-C1-4烷基；
其中所述苯基或芳C1-4烷基取代基任选被一个或两个独立选自氯、三氟甲基或氯苯基的取代基取代；
R3为任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0；
L1为C1-4烷基；
R5选自卤素、C1-4烷基和三氟甲基；
R6为-(L2)0-R7；
R7选自芳基和杂芳基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0选自-CH2-CH(OH)-CH2-X和-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-X；
X选自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)O-C(CH3)3；
R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、氨基-正丙基、二甲氨基乙基、苄基、苯乙基、4-甲基-苄基、
Figure C038249900007C1
2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基、3-甲基-苯基、乙氧基-羰基-甲基、2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基、叔丁氧基羰基和
Figure C038249900008C1
R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、羧甲基、乙氧基羰基甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基-乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、叔丁氧基羰基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氨基苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-环己基苯基、4-(氨基乙基)苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、-CH(CH3)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)苄基、4-(二甲氨基)苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃-2-基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、6-甲硫基-2-吡啶基-羰基、噻吩基-甲基、2-噻吩基乙基、4-吡啶基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、1-苯基-2-(叔丁氧基羰基)乙基、-C(O)-C(OCH3)(CF3)-苯基、-C(O)O-(2-异丙基-5-甲基-环己基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、2-(3H-咪唑-4-基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、2-呋喃基-甲基、
Figure C038249900009C1
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基、2-(2-吡啶基)-乙基、2-(6-氟-2-吲哚基)乙基和2-苯基-环丙基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-吗啉基、1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-吡咯烷基-哌啶基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(3-羟基-哌啶基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(4-二甲氨基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶基)、1-(2，3-二氢-1H-吡咯基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羟基-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)、1-咪唑基、1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(3，4-二羟基-2，5-二-羟甲基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)；
R3选自苯基和4-氟苯基；
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH2-；
选自环辛基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、2-噻吩基、苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢-苯并噻吩基、双环[3.1.1]庚烯-2-基、双环[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基；
R5选自氯、甲基、正丙基和三氟甲基；
R7选自苯基和2-噻吩基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X选自-NR1R2、-SR1和-S-CH2CH(CO2H)-NH-C(O)-CH3；
R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲氨基乙基、苄基、苯乙基、
Figure C038249900010C2
3-甲基-苯基、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、乙氧基羰基-甲基、二甲氨基-乙基和2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基；
R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、2，2，2-三氟乙基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、叔丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、4-羧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C038249900011C1
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基、2-苯氧基-乙基和2-(6-氟-2-吲哚基)-乙基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-吗啉基、1-吡咯烷基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)、1-哌啶基、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-咪唑基和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)；
L1选自-CH2-和-CH2CH2-；
选自环辛基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、环己基、苯基、1-萘基和(3a-S)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1基；
P为0-2的整数；
R7为2-噻吩基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、二甲氨基乙基、苄基、苯乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、二甲氨基-乙基、乙氧羰基-甲基、
Figure C038249900012C2
R2选自氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧羰基-甲基、乙氧基、二甲氨基乙基、正丁基、正丙基、二(正丁基)氨基-正丙基、3-苯基-正丙基、3-(2-吡啶基)-正丙基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯基、4-联苯基、2-乙氧基苯基、4-((1-苯基-吡唑-2-基)-氨基磺酰基)-苯基、4-(氨基乙基)-苯基、苄基、苄氧基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-碘苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-甲氧羰基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二(三氟甲基)-苄基、2-苯基乙基、2-(4-溴苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(2-硝基-4，5-二甲氧基-苯基)乙基、3-(4-吗啉基)-正丙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、1-金刚烷基、1-金刚烷基-甲基、2-(2，5-二甲氧基-2，5-二氢-呋喃基)甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、2-(3，4-二甲基-吡啶基)、2-(5-溴吡啶基)、2-(4，6-二甲基-吡啶基)、2-(5-甲基-吡啶基)、3-(6-甲氧基-吡啶基)、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、1-萘基、1-萘基-甲基、1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基、2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基、2-呋喃基-甲基、
Figure C038249900013C1
2S-羟基-S-环戊基-甲基、2S-羟基-S-环己基-甲基、2S-羟基-S-环庚基-甲基和2-苯氧基-乙基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：1-(4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪基)、1-(4-苯基-哌啶基)、1-(4-哌啶基-哌啶基)、1-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基-甲基)-哌嗪基)、1-(3-(二乙基氨基羰基)-哌啶基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉基)、1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)、2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、4-(2，6-二甲基-吗啉基)、1-(4-苄基-哌嗪基)、1-(3，5-二甲基-哌啶基)、1-(3-羟甲基-哌啶基)、1-(3-乙氧羰基-哌啶基)、1-(4-(乙氧羰基)-哌啶基)、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、1-咪唑基、1-(2，3-二氢-吡咯烷基)和1-(2-(苯基氨基-甲基)-N-吡咯烷基)；
P为0-1的整数；
R5选自甲基、正丙基和三氟甲基。
7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R0为-CH2-CH(OH)-CH2-X；
X为-NR1R2；
R1选自氢、2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基；
R2选自氢、甲基、正丁基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、叔丁氧基羰基氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基苄基、4-甲氧羰基-苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基、1-(4-乙氧羰基-哌啶基)和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)；
R3选自苯基和4-氟苯基；
L1选自-CH2-和-CH2CH2-；
Figure C038249900014C1
选自环辛基、1-萘基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、双环[3.1.1]庚烯-2-基、双环[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1基；
P为0-1的整数；
R5为甲基；
q为0。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢、1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基和氨基-正丙基；
R2选自氢、甲基、正丁基、3-羟基-正丙基、3-甲氧基-正丙基、甲氨基-正丙基、二甲氨基-正丙基、N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-乙基、3-硝基苄基、4-甲氧羰基-苄基、-CH(CH3)-苯基、4-吡啶基和2-(3H-咪唑-4-基)-乙基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成选自以下的基团：2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉基)、1-(4-[(4-氯苯基)-苯基-甲基]-哌嗪基)、1-吡咯烷基、1-(3-羟基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-羟基-吡咯烷基)、1-(4-羟基-哌啶基)、1-(3-(R)-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-氨基-吡咯烷基)、1-(3-(R)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(S)-乙基氨基-吡咯烷基)、1-(4-二甲氨基-吡咯烷基)、1-(3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基-氨基-吡咯烷基)或1-(2-(3，5-二氯苯基)-3-甲基-5-羧基-1，2，4-三唑基)；
Figure C038249900015C1
选自环辛基、1-萘基、1-二氢苊基、R-1-二氢苊基、S-1-二氢苊基、双环[3.1.1]庚烯-2-基、双环[3.1.1]庚基和(3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：
1)8-(R)二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-(S)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
2)8-(R)二氢苊-1-基-3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
3)8-(R)-二氢苊-1-基-3-(3-二甲氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
4)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
5)3-(3-二甲氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
6)8-(R)-二氢苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
7)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-8-环辛基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
8)3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-1-(S)-(3aS)-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那啉-1-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
9)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-羟基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
10)1-(4-氟-苯基)-3-[2-(R)-羟基-3-(3-甲氨基-丙氨基)-丙基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮；
11)3-[3-(3-二甲氨基-丙氨基)-2-(R)-羟基-丙基]-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-4-酮。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式(I)的结构：
其中
R0选自
Figure C038249900017C1
RA和RB各自独立选自氢；
RC和RD各自独立选自氢；
X选自-NR1R2、-OR1、-SR1、-S-(C2-4烷基)-NR1R2；其中-S-(C2-4烷基)-NR1R2的烷基部分任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羧基、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基或-CONR1R2；
R1和R2各自独立选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-4烷基、芳C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-C1- 6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳C1-4烷基、-C(O)-杂芳基和-C(O)-杂环烷基；其中单独或作为取代基一部分的所述C1-8烷基、环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、芳C1-8烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、C(O)-C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、N(RE)2、N(RE)2-C1-4烷基、N(RE)-C(O)C(CH3)3、芳基、芳氧基、环烷基、杂芳基、芳基取代的杂芳基氨基磺酰基或C1-6烷硫基；
或者，当R1和R2两者与相同氮原子相连时，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2、芳基、芳C1-4烷基、杂芳基、杂环烷基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、叔丁氧基羰基或芳氨基-C1-4烷基；其中所述芳基、芳C1-4烷基、杂芳基或杂环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、N(RE)2或取代的苯基；其中所述苯基上的取代基为一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或N(RE)2；
R3选自任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0；
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C038249900018C1
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自卤素、C1-6烷基和三氟甲基；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；
R7选自芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基。
11.药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
12.药用组合物，所述组合物通过混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体制备。
13.制备药用组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗ORL-1受体介导的疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述ORL-1受体介导疾病选自：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、阿尔茨海默病、改善认知、提高记忆和情绪稳定。
16.权利要求11的组合物在制备用于在有需要的患者中治疗ORL-1受体介导的疾病的药物中的用途。
17.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗选自以下病症的药物中的用途：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、阿尔茨海默病、改善认知、提高记忆和情绪稳定。
18.权利要求7的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗选自以下病症的药物中的用途：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经病性痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍、注意力不集中的过度反应症、阿尔茨海默病、改善认知、提高记忆和情绪稳定。
19.权利要求1的化合物在制备用于在有需要的患者中治疗(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经病性痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍疾病、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)过敏性肠综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺失调、(aa)注意力缺陷障碍、(bb)注意力不集中的过度反应症、(cc)阿尔茨海默病和用于(dd)改善认知、(ee)提高记忆或(ff)情绪稳定的药物中的用途。
20.一种式(E)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C038249900020C1
其中
R3选自任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0的整数；
Y选自
Figure C038249900020C2
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C038249900020C3
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1- 6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基。
21.一种式(E)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C038249900021C1
其中
R3选自任选被一个或多个独立选自卤素的取代基取代的芳基；
n为0的整数；
Y选自
m为0-1的整数；
L1选自C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选被一个至两个独立选自以下的取代基取代：羟基、氟、C1-6烷基、氟代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Figure C038249900022C1
选自环烷基、部分不饱和碳环基、芳基、杂芳基和杂环烷基；
p为0-5的整数；
R5选自羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO-NR1R2、-SO2-NR1R2和-C(O)-NR1R2；
q为0-1的整数；
R6选自-(L2)0-1-R7；
L2选自-C1-6烷基-、-C2-4烯基-、-C2-6炔基-、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-S-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-O-C2-6烷基-O-、-S-C2-6烷基-S-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N(C1-4烷基)-、-NH-SO2-、-N(C1-4烷基)-SO2-、-C(O)-O-和-OC(O)-；
R7选自芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、部分不饱和碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、N(RE)2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、-SO2-N(RE)2和-C(O)-N(RE)2；
各RE独立选自氢和C1-4烷基。
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