CN102159575A - 可用作orl-1受体调节剂的5-唑烷-2-酮取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法。

Description

可用作ORL-1受体调节剂的5-唑烷-2-酮取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2008年9月19日提交的美国临时申请No.61/098,364申请案的权利。藉此将上述相关专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。

技术领域

本发明涉及可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-

唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法。

背景技术

ORL-1(孤独阿片受体)G蛋白偶联受体也称伤害感受肽受体(OP-4)，首次报道于1994年，是基于其与经典的δ-阿片受体(OP-1)、μ-阿片受体(OP-3)和κ-阿片受体(OP-2)的同源性而被发现的。ORL-1G-蛋白偶联受体与阿片配体结合的亲和力不强。ORL-1的氨基酸序列总体上与阿片受体有47％同一性，在跨膜结构域中有64％同一性(Nature，1995，377，532)。

ORL-1的内源配体称为伤害感受肽，为一种高度碱性的17个氨基酸的肽，1995年从组织提取物分离得到。它同时被命名为伤害感受肽和孤肽FQ(OFQ)，前一命名是因为它当被注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，后一命名是因为在该肽的N末端和C末端上分别侧接有末端苯丙氨酸(F)残基和谷氨酰胺(Q)残基(PCT Publication，WO97/07212)。

伤害感受肽结合至ORL-1受体引起cAMP合成抑制、电压门控钙离子通道抑制和钾传导激活。体内伤害感受肽会产生多种药理学作用，这些药理学作用有时会抵消阿片样物质的药理学作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉丧失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变型小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变型小鼠对痛性刺激也有正常的反应。

ORL-1受体在整个人体内广泛分布/表达，包括在脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体在后角和前角两者中均存在，且在后角浅层内已发现了前体mRNA，伤害性感受器的初级传入神经终止于后角浅层。因此，ORL-1在脊髓中的伤害感受肽传递中具有重要作用。最近的研究证实了这一点，在这些研究中，伤害感受肽当通过脑室内注射给予时，诱导了痛觉过敏和降低了运动活力(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261)。

2000年3月28日公布的美国专利6,043,366公开了可用于治疗涉及孤肽FQ受体的疾病的1，3，8，-三氮杂螺(4，5)癸-4-酮衍生物及其制备方法。

仍需要可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的ORL-1受体小分子调节剂，以改善认知或记忆力和使情绪稳定，所述疾病和病症例如焦虑症、抑郁症、恐慌症、痴呆症、躁狂症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病(Bignan GC，Connolly PJ，Middleton SA，Recent advances towards the discovery of ORL-1 receptor agonists and antagonists(ORL-1受体激动剂和拮抗剂的发现的最新进展)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2005，15(4)，357-388)。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：

其中

R¹选自H、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²选自芳基，其中芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个(优选一个至两个、更优选一个)独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，这在本文中有更详细的描述。本发明还涉及根据本文所述的任一种方法制备的产品。

本发明的一个实例是包含可药用载体和本文所述的式(I)化合物的药物组合物。本发明的一个实例是通过将本文所述的式(I)化合物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明的一个实例是制备药物组合物的方法，其包括将本文所述的式(I)化合物与可药用载体混合。

本发明的一个实例是治疗、预防和/或改善由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物给予有需要的患者。

本发明的一个实例是治疗选自以下的病症以改善认知或记忆和使情绪稳定的方法：焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，所述方法包括将治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物给予有需要的患者。

本发明的另一个实例是任何本文所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中治疗：(a)焦虑症、(b)抑郁症、(c)恐慌症、(d)躁狂症、(e)痴呆症、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫症、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)肠易激综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺疾病、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中多动症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病，用于(dd)改善认知、(ee)改善记忆和(ff)使情绪稳定。

具体实施方式

本发明涉及可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-

唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物。更具体而言，本发明涉及式(I)化合物

其中R¹、R²、R³和如上文所定义；以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。式(I)化合物可用于治疗由ORL-1受体介导的障碍。更具体而言，式(I)化合物可用于治疗焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，以改善认知或记忆力和使情绪稳定。优选地，式(I)化合物可用于治疗焦虑症、抑郁症、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、咳嗽、高血压、心率失常、肠易激综合征和节段性回肠炎。更优选地，式(I)化合物可用于治疗焦虑症、抑郁症、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛。

在一个实施例中，本发明涉及其中R¹选自氢、C_1-2烷基、C_1-2烷基-OH和-CH₂CH₂OCH₃的式(I)化合物。在本发明的另一个实施例中，R¹选自氢、C_1-2烷基和-CH₂CH₂OCH₃。在本发明的另一个实施例中，R¹选自氢、甲基和-CH₂CH₂OCH₃。在本发明的另一个实施例中，R¹为氢。

在本发明的一个实施例中，R²为取代的苯基。在本发明的另一个实施例中，R²为苯基；其中苯基任选被一个至三个(优选一个至两个)卤素(优选氯或氟)取代。在本发明的另一个实施例中，R²为4-氟苯基。

在本发明的一个实施例中，R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基和芳基；其中芳基任选被C_1-2烷基取代。在本发明的另一个实施例中，R³选自环辛基、苊基和芳基；其中芳基任选被甲基取代。在本发明的另一个实施例中，R³选自环辛基、萘基和8-甲基-萘-1-基。在本发明的另一个实施例中，R³为环辛基。在本发明的另一个实施例中，R³为8-甲基-萘-1-基。在本发明的另一个实施例中，R³为苊基。

在本发明的一个实施例中，m为1。在本发明的另一个实施例中，m为0。

在另一个实施例中，本发明涉及选自以下的任何单个化合物或化合物子集

8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

8-环辛基甲基-1-(4-氟苯基)-3-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-(3-甲基-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；和

1-(4-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。

在本发明的一个实施例中，当R³为芳基、杂芳基或环烷基时，则m为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(Ia)化合物

其中R¹选自氢、C_1-2烷基、C_1-2烷基-OH和-CH₂CH₂OCH₃；

R²为苯基；其中苯基任选被一个至三个卤素取代；

R³选自部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被C_1-2烷基取代；

以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。

如本文所用的，“*”符号应代表存在立构中心。

在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映异构体存在，则对映异构体以大于或等于约80％的对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异构体过量存在。同样，如果化合物作为非对映异构体存在，则非对应体以大于或等于约80％的非对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映异构体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映异构体过量存在。

此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。

在本发明的一个实施例中，式(I)化合物的

唑烷酮部分中以“*”符号表示的立构中心

是以R立体构型存在，如下所示

在本发明的另一个实施例中，式(I)化合物的唑烷酮部分中以“*”符号表示的立构中心是以S立体构型存在，如下所示：

本领域技术人员会认识到，R³取代基可另外含有一个或多个立构中心。本发明应包括其所有的立体构型。

本发明另外的实施例包括那些其中为本文定义的一个或多个变量选择的取代基(即其中m、R¹、R²和R³)是独立地被选择为从本文定义的完整列表选出的任何单个取代基或任何取代基子集的实施例。

在另一个实施例中，本发明涉及选自表1中所列的代表性式(I)化合物的任何单个化合物或化合物子集。除非另有指明，否则在所列的化合物中存在立构中心的情况中，该化合物作为立体构型的混合物制备。在存在立构中心的情况中，该化合物以其中一种立体异构体过量的方式制备，符号S*和R*旨在表示该中心的确切立体构型尚未确定。

表1：代表性的式(I)化合物

除非另有指明，否则本文所用的“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。

除非另有指明，否则本文所用的术语“烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都应包括直链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等。

除非另有指明，否则本文所用的“烷氧基”应表示任何上述直链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

本文所用的其中X和Y为整数的前缀C_X-Y当与诸如烷基、烷氧基等术语一起使用时，应表示碳原子数在X至Y之间的烷基链。例如，C_1-4烷基应表示一个至四个碳原子的烷基链。

除非另有指明，否则本文所用的“芳基”应指碳环芳族基团。合适的例子包括但不限于苯基、萘基等。

除非另有指明，否则本文所用的术语“环烷基”应意指任何稳定的3-8元单环的饱和环状系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

除非另有指明，否则本文所用的术语“碳环基”应意指任何四元至十四元、优选五元至十三元、更优选五元至十元的单环的、双环的或三环的碳基环结构。类似地，除非另有指明，否则术语“部分不饱和的碳环基”应意指任何含有至少一个不饱和键(双键或三键)的五元至十四元、优选五元至十三元、更优选五元至十元的单环的、双环的或三环的碳基环结构。部分不饱和的碳环基的合适例子包括1-苊基、

等。

除非另有指明，否则本文所用的“杂芳基”应表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一个至三个另外的独立选自O、N和S的杂原子的五元或六元单环芳族环结构；或者含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有一个至四个另外的独立选自O、N和S的杂原子的九元或十元双环芳族环结构。杂芳基可连接在环的任何杂原子或碳原子，前提是能获得稳定的结构。

合适的杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、

唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异

唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。

当某特定基团被“取代”时(例如环烷基、芳基、杂芳基等)，该基团可具有一个或多个独立地选自取代基列表的取代基，优选一个至五个取代基，更优选一个至三个取代基，最优选一个至两个取代基。

对于取代基，术语“独立地”意指当可能有超过一个此类取代基时，此类取代基可互相相同或不同。

根据本说明书通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C₁-C₆烷基氨基羰基C₁-C₆烷基”取代基指下面化学式表示的基团：

本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：

BOC或Boc或t-Boc      ＝  叔丁氧基羰基(即-C(O)-O-C(CH₃)₃)

BOC-酐               ＝  二碳酸二叔丁酯

CBz                  ＝  苄氧基羰基(即-C(O)-O-CH₂-C₆H₅)

DCE                  ＝  1，1-二氯乙烷

DIPEA或DIEA          ＝  二异丙基乙胺

DMF                  ＝  N，N-二甲基甲酰胺

DMSO                 ＝  二甲亚砜

EGTA                 ＝  乙二醇-O，O’-双(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸

Fmoc                 ＝  9-芴基甲氧羰基

HPLC                 ＝  高效液相色谱

KO-t-Bu              ＝  叔丁醇钾

LiHMDS               ＝  双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂

NaHMDS               ＝  双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠

NMP                  ＝  N-甲基-2-吡咯烷酮

TFA                  ＝  三氟乙酸

THF                  ＝  四氢呋喃

Triflate             ＝  三氟甲基磺酰基氧基(即-O-SO₂-CF₃)

Tris HCl或Tris-Cl    ＝  三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐

除非另有指明，否则本文所用的术语“从...分离”应意指该化合物以与和另一化合物的任何混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物以分离的形式存在。

除非另有指明，否则本文所用的术语“基本上纯的化合物”应意指分离的化合物中的杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物作为基本上纯的化合物存在。

除非另有指明，否则本文所用的术语“基本上不含相应的盐形式”当用来描述式(I)化合物时，应意指分离的式(I)化合物中的相应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物基本上不含相应的盐形式。

如本文所用，术语“患者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。优选地，患者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。

本文所用的术语“治疗上有效量”意指活性化合物或药剂的能在组织系统、动物或人体中引起研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的生物学响应或医学响应的量，所述响应包括被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。

除非另有指明，否则本文所用的术语“治疗(动词和名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对患者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行的管理和照料，且包括给予本发明的化合物以防止症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者根除疾病、病症或障碍。

除非另有指明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的患者(即需要进行预防的患者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍或病症的至少一种症状的患者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。

此外，对于本文所述的障碍或病症的预防，有需要的患者可另外是未曾表现出障碍或病症的任何症状，但已被内科医生、临床医生或其他医疗专业人士认为有发展所述障碍或病症的风险的患者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，该患者可由其病史(包括但不限于家族史、遗传易感性、共存的障碍或病症、遗传试验等)而被认为有发展障碍或病症的风险(从而需要进行预防或进行预防性治疗)。

诸如“反应”的术语在本文中是针对以下任一个化学实体来使用：

(a)这种化学实体的实际列举的形式，和(b)这种化学实体在该化合物被考虑的介质(当指明时)中的任何形式，这在本书面说明书中有更广泛的提供。

本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需的产品。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个相续的反应或工艺步骤在不分离中间产物(即两个相续的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。

为使描述更为简明，下文给出的定量表述中有一些不用术语“约”修饰。应理解，不管是否明确使用术语“约”，本文给出的每一个数量都意在指实际给出的值，且还意在指基于本领域的普通技能可合理推断出的这种给定值的近似值，包括这种给定值的实验和/或测量条件所致的近似值。

为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。

合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。

除非另有指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在置换或取代反应过程中离开的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。

除非另有指明，否则本文所用的术语“保护基”应意指可连接到反应性端基(例如氮或氧原子)以保护该端基使其不参与反应、且在反应后可容易去除的基团。在一个实例中，保护基可为“氮保护基”，即可连接到氮原子以保护该氮原子使其不参与反应、且在反应后可容易去除的基团。合适的氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH₂＝CH-CH₂-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-式-SO₂-R”的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可以在诸如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1999的教科书中找到。

在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规的保护基来实现，如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W(编辑).McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective  Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1999中描述的取代基。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。

在制备根据本发明的化合物的方法会产生立体异构体的混合物的情况中，可通过常规技术如制备色谱法来分离这些异构体。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。

另外，可用手性HPLC相对于标准品来测定对映体过量百分比(％ee)。可如下计算对映体过量：

[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％

其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：

ee＝([α-obs]/[α-max])×100

本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药。通常，此类前药为化合物的官能衍生物，可以在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体描述的化合物或未具体描述的化合物来治疗多种疾病，而该未具体描述的化合物可在施用给患者后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，Ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(前药设计，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)。

为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基雷琐酸(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。

可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于以下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸和十一碳烯酸。

可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于以下：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

本发明的式(I)化合物可按照方案1至5中所述的方法制备，下文作更详细的描述。更具体而言，式(I)化合物可按以下方案1所述制备。

方案1

因此，使适当取代的式(II)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与其中LG¹为适当选择的离去基团如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯等的适当取代的式(III)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如DMF、DMSO、NMP等中，在碱如TEA、DIPEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃等存在下进行反应，以产生相应的式(IV)化合物，其中碱的存在量优选等于或大于约一摩尔当量。

使式(IV)化合物与其中LG²为适当选择的离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等的适当取代的式(V)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在无机碱如NaH、KO-t-Bu、K₂CO₃、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(VI)化合物。

使式(VI)化合物与适当取代的式(VII)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇等中进行反应，以产生相应的式(VIII)化合物。

使式(VIII)化合物与其中LG³和LG⁴为适当选择的离去基团如Cl、咪唑、三氯甲基乙氧基等的适当取代的式(IX)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如二氯甲烷、乙腈等中进行反应，以产生相应的式(I)化合物。优选地，LG³和LG⁴相同，更优选地，LG³和LG⁴都为Cl。

本领域技术人员会认识到，在以上方案1中所述的式(I)和(VIII)的化合物的制备中(即在其中oxarinyl基团用适当取代的式(VII)化合物打开的反应中)，产物中的羟基的立体构型将由式(V)化合物的立体构型决定。例如，若式(V)化合物为(R)-oxarinyl-甲基，则式(I)化合物制备成在“*”立构中心为(R)构型。

或者，可如以下方案2中所述制备式(Ib)化合物(其中R¹不为氢的式(I)化合物)。

方案2

因此，使适当取代的式(X)化合物(式(X)化合物是其中R¹为H的式(I)化合物)与其中LG⁵为适当选择的离去基团如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯等的适当取代的式(XI)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在无机碱如NaH、KO-t-Bu、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(Ib)化合物(其中R¹不为氢的式(I)化合物)。

或者，式(I)化合物可如以下方案3中所述制备。

方案3

因此，按照已知的方法将适当取代的式(II)化合物进行保护，以产生其中PG¹为相应的氮保护基如t-丁氧基羰基(BOC)、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基、苯甲酰基等的相应的式(XIII)化合物。例如，可使式(II)化合物与BOC-酐反应，以产生其中PG¹为BOC的相应的式(XIII)化合物；在另一个实例中，可使式(II)化合物与苯甲酰氯反应，以产生其中PG¹为苯甲酰基的相应的式(XIII)化合物。

使式(XIII)化合物与其中LG²为适当选择的离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等的适当取代的式(V)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在碱如NaH、KO-t-Bu、K₂CO₃、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(XIV)化合物。

使式(XIV)化合物与适当取代的式(VII)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇等中进行反应，以产生相应的式(XV)化合物。

使式(XV)化合物与其中LG³和LG⁴为适当选择的离去基团如Cl、咪唑、三氯甲基乙氧基等的适当取代的式(IX)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如二氯甲烷、乙腈等中进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物，其中优选LG³和LG⁴相同，更优选LG³和LG⁴相同且均为Cl。

按照已知的方法将式(XVI)化合物去保护，以产生相应的式(XVII)化合物。例如，若PG¹为Boc，可通过使式(XVI)化合物与酸如TFA在有机溶剂如二氯甲烷中在室温下进行反应使其去保护，以产生相应的式(XVII)化合物。

使式(XVII)化合物与其中LG¹为适当选择的离去基团如C、Br、I、三氟甲磺酸酯等的适当取代的式(III)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如DM、DMSO、NMP等中，在碱如TEA、DIPEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃等存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物，其中碱的存在量优选等于或大于约一摩尔当量。

本领域技术人员会认识到，在以上方案3中所述的式(I)和(XV)的化合物的制备中(即在其中oxarinyl基团用适当取代的式(VII)化合物打开的反应中)，羟基的立体构型将由式(V)化合物的立体构型决定。例如，若式(V)化合物为(R)-oxarinyl-甲基，则式(I)化合物制备成在“*”立构中心为(R)构型。

或者，式(I)化合物可如以下方案4中所述制备

方案4

因此，使适当取代的式(XVII)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XII)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中，在酸如乙酸、四异丙醇钛、三氟化硼等存在下，在适当选择的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物。

或者，式(I)化合物可如以下方案5中所述制备。

方案5

因此，使适当取代的式(IV)化合物与其中LG⁶为适当选择的离去基团如C、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等的适当取代的式(XIX)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在无机碱如NaH、KO-t-Bu、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物。

式(IV)的中间化合物可按以下方案6中所述制备。

方案6

因此，使适当取代的式(II)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XII)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如DCE、THF、乙腈等中，在酸如乙酸、四异丙醇钛、三氟化硼等存在下，在适当选择的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等存在下进行反应，以产生相应的式(IV)化合物。

式(XVI)的中间化合物可按以下方案7中所述制备。

方案7

因此，使适当取代的式(XVIII)化合物(其中R¹为H的式(XVI)化合物，如在例如方案4中制备)与其中LG⁵为适当选择的离去基团如C、Br、I、三氟甲磺酸酯等的适当取代的式(XI)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在碱如NaH、KO-t-Bu、K₂CO₃、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物。

或者，式(XVI)的中间化合物可按以下方案8中所述制备。

方案8

因此，使适当取代的式(XIII)化合物与其中LG⁶为适当选择的离去基团如C、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等的适当取代的式(XIX)化合物(为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂如NMP、DMF、THF等中，在无机碱如NaH、KO-t-Bu、NaHMDS、LiHMDS等存在下进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物。

本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂来制备。

为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约0.01-1000mg或其中的任意范围，并且可以约0.01-300mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约0.5-100mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。

优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，是意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体预配制组合物细分成含有0.1至约1000mg或其中任何范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行包覆或者配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。

可掺入本发明新组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

本发明所述的治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法，也可用包含任何本文所定义的化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至1000mg的化合物或其中任何范围；优选约10至500mg的化合物或其中任何范围，且可构造成任何适于所选的给药方式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘结剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴施用。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

液体形式为经适当调味的混悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。

本发明的化合物也可以脂质体递送系统(例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)的形式施用。可以用多种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)来形成脂质体。

本发明的化合物也可以利用单克隆抗体作为单独的载体来递送，其中所述化合物分子连接至该载体上。也可以将本发明的化合物与作为靶向(targetable)给药载体的可溶性聚合物连接。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或者被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物还可连接到一类可用于实现药物的控制释放的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联的或两性的嵌段共聚物。

为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将式(I)化合物与药用载体紧密混合，取决于期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些可药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的《药物赋形剂手册》(The Handbook of  Pharmaceutical Excipients)中找到。

配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如Lieberman 等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(第二版，修订和 增补版，第1-3卷)；Avis等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms： Parenteral Medications”(第1-2卷)；和Lieberman等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems”(第1-2卷)；由Marcel Dekker，Inc出版。

当需要治疗ORL-1疾病时，可将本发明的化合物以任何前述组合物和按照本领域确立的剂量方案来给予。

产品的日剂量可以在每个成人每日0.01-10，000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂形式，根据待治疗患者的症状调节剂量。有效量的药物通常是以每天每千克体重约0.01mg至约300mg，或其中的任意范围的剂量水平提供。优选地，该范围是每天每千克体重约0.5至约100.0mg，或其中的任意范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约1.0至约50.0mg，或其中的任意范围。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。

本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。

本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。

本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中进行的人临床实验(包括人体首次使用实验、剂量探索实验和功效实验)可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。

以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。

在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离出来的物理状态，可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。

实例1

8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸-4-酮

将(R)-8-苊-1-基-3-(3-氨基-2-羟基-(S)-丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(0.05g，0.105mmol)溶于干二氯甲烷(3.5mL)中。然后在0℃向溶液加入三乙胺(0.032g，0.31mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下向所得溶液加入三聚光气(0.015g，0.052mmol)于干二氯甲烷(0.75mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌1小时。然后将所得的混合物在1N HCl水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到固体。将固体通过快速色谱法(5.0％氨2.0M于甲醇/二氯甲烷中)进行纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.53-7.42(3H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.04-6.98(4H，m)，5.01-4.93(2H，m)，4.88-4.81(1H，m)，4.79-4.77(1H，m)，4.73-4.71(1H，m)，3.80-3.67(2H，m)，3.59-3.32(4H，m)，3.09-2.98(2H，m)，2.84-2.75(1H，m)，2.48-2.41(1H，m)，2.35-2.29(1H，m)，2.27-2.15(1H，m)，1.76-1.63(2H，m)

MS(ES⁺)m/z 501.1(M+H)⁺。

实例2

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-(2-氧代-

唑烷-5-基 甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮

将3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(0.100g，0.209mmol)溶于干二氯甲烷(7mL)中。然后在0℃下向所得溶液加入三乙胺(0.063g，0.63mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌10。然后在0℃下向所得混合物加入三聚光气(0.031g，0.105mmol)于干二氯甲烷(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌1小时。然后将所得的混合物在1N HCl水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到固体。将固体通过快速色谱法(6.0％氨2.0M于甲醇/二氯甲烷中)进行纯化，得到白色固体状的标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.77(1H，dd，J＝2.05和7.5Hz)，7.71-7.68(1H，m)，7.37-7.29(4H，m)，6.98-6.85(4H，m)，5.07(1H，bs)，4.92-4.84(1H，m)，4.75(2H，dd，J＝5.0和17.1Hz)，3.99(2H，s)，3.84-3.71(2H，m)，3.62-3.55(1H，m)，3.48-3.42(1H，m)，3.09(3H，s)，2.82-2.75(4H，m)，2.25-2.15(2H，m)，1.69-1.64(2H，m)MS(ES⁺)m/z 503.1(M+H)⁺。

实例3

8-环辛基甲基-1-(4-氟苯基)-3-(R)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮

将3-(3-氨基-2-羟基-丙基)-8-环辛基甲基-1-(4-氟苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(0.100g，0.22mmol)溶于干二氯甲烷(20mL)中。然后在0℃下向所得的溶液加入三聚光气(0.066g，0.22mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下在氮气氛下搅拌1小时。然后将所得的混合物在1N NaOH水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油。将油通过快速色谱法(4.0％氨2.0M于甲醇/二氯甲烷中)进行纯化，得到胶状的标题化合物，然后用正己烷将其研磨，得到残余物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.03-6.91(4H，m)，4.94-4.83(1H，m)，4.79-4.72(2H，m)，3.83-3.70(2H，m)，3.63-3.55(1H，m)，3.47-3.41(1H，m)，2.66-2.62(4H，m)，2.28-2.17(2H，m)，2.15-2.09(2H，m)，1.70-1.39(18H，m)

MS(ES⁺)m/z 473.4(M+H)⁺。

实例4

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-(3-甲基-2-氧代-

唑烷 -5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮

将1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-(2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(0.03g，0.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。然后在室温下在氮气氛下向所得的混合物加入氢化钠(60％于矿物油中，3mg，0.07mmol)，接着在室温下搅拌所得的混合物5分钟，再接着在40℃下搅拌1小时，然后冷却到室温。然后在室温下向所得的混合物加入碘甲烷(0.011g，0.07mmol)。将所得的混合物在40℃下搅拌6小时，接着在室温下在氮气氛下搅拌18小时，然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油。将油通过快速色谱法(4％氨2.0M于甲醇/二氯甲烷中)进行纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79-7.76(1H，m)，7.72-7.68(1H，m)，7.37-7.32(4H，m)，6.98-6.85(4H，m)，4.77-4.70(3H，m)，4.00(2H，bs)，3.82-3.76(1H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.59-3.52(1H，m)，3.48-3.37(1H，m)，3.08(3H，s)，2.87(3H，s)，2.83-2.69(4H，m)，2.28-2.12(2H，m)，1.70-1.60(4H，m)

MS(ES⁺)m/z 517.2(M+H)⁺。

实例5

1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲 基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮

将1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-(2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(0.043g，0.086mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。然后在室温下在氮气氛下向所得的混合物加入氢化钠(60％于矿物油中，6mg，0.138mmol)，接着在室温下搅拌所得的混合物5分钟，再接着在40℃下搅拌45分钟，然后冷却到室温。然后在室温下向所得的混合物加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.024g，0.17mmol)。将所得的混合物在60℃下搅拌48小时在氮气氛下18小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油。将油通过快速色谱法(4％氨2.0M于甲醇/二氯甲烷中)进行纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.78-7.76(1H，m)，7.71-7.69(1H，m)，7.37-7.31(4H，m)，6.97-6.85(4H，m)，4.79-4.69(3H，m)，4.00(2H，bs)，3.82-3.77(2H，m)，3.70-3.64(1H，m)，3.56-3.34(7H，m)，3.1(3H，s)，2.81-2.76(4H，m)，2.25-2.15(2H，m)，1.68-1.63(4H，m)

MS(ES⁺)m/z 561.2(M+H)⁺。

实例6

过滤结合测定：ORL-1、μ、κ和δ阿片受体

在适当选择和替换细胞膜和放射性标记配体的情况下，类似地运行用于测量代表性试验化合物与ORL-1、δ、κ和μ阿片受体的结合的各种测定法。以下细胞膜和配体用于测定与各个阿片受体的结合。

将细胞膜和配体都进行稀释，使得添加25μl可递送如上所述的每孔必需量。将细胞膜和配体都在1X ORL-1缓冲液中稀释。ORL-1缓冲液的组成为50mM Tris-HCl，pH＝7.4、5mM MgCl₂和1mM EGTA。用100％DMSO将每个试验化合物稀释到100μM至10pM(半对数曲线)范围内的浓度。向96孔板的每个孔加入25μL的细胞膜(如上所列)、1μL的经稀释的试验化合物并按需加入25μL的针对μ、δ、κ或ORL-1阿片受体的标记配体(如上所列)。

将板在旋转摇动器上室温下温育2小时。将板在Filtermate 196设备(Packard)中在用0.03％聚乙烯亚胺预湿润的GF/C Filterplates上进行过滤。然后用该过滤设备中的ORL-1缓冲液将板洗涤6次，在真空炉中于50℃温度下干燥1小时。

然后向每个孔加入25μL的Microscint 20(Packard)(以将结合的放射能溶出)，并使用针对所试验的特定放射性配体/阿片受体优化的计数参数，在Packard TopCount中对每个孔进行计数，每孔1分钟。相对于使用DMSO以使结合最大化的对照(无抑制)，计算每个反应中结合的放射性配体的百分数。用Graphpad Prizm软件(v3.0)拟合曲线并确定K_i。K_i是通过Graphpad Prizm软件用以下公式进行计算，其中

K_i＝(IC₅₀)/(1+[放射性配体]/K_d)

对于ORL-1，K_d为0.5nM，对于μ，K_d为0.8993nM，对于κ，K_d为2.76nM，对于δ，K_d为2.44nM。注意，[放射性配体](放射性配体的浓度)与K_d同意义。

使用上述的程序、细胞膜和配体，测试了本发明的代表性化合物与ORL-1、μ、κ和δ阿片受体的结合，结果在表2中列出。以下所列的数值对应于各列上方所指示的IC₅₀或Ki度量，除非另有指明。对于试验超过一次的化合物，表2所列的数值为计算的平均值。

表2

NT＝未测试

实例7-口服制剂(假想例)

作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例2制备的化合物与足量细分的乳糖一起配制，提供580至590mg总量以填充0号硬胶囊。

虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (21)

1.式(I)化合物：

其中

R¹选自氢、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹选自氢、C_1-2烷基、C_1-2烷基-OH和-CH₂CH₂OCH₃；

R²为苯基；其中苯基任选被一个至三个卤素取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基和芳基；其中芳基任选被C_1-2烷基取代；

或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中

R¹选自氢、C_1-2烷基和-CH₂CH₂OCH₃；

R²为4-氟代苯基；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基和芳基；其中芳基任选被C_1-2烷基取代；

或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中

R¹选自氢、甲基和-CH₂CH₂OCH₃；

R²为4-氟代苯基；

m为0-1的整数；

R³选自环辛基、苊基和8-甲基-萘-1-基；

或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中

R¹选自氢、甲基和-CH₂CH₂OCH₃；

R²为4-氟代苯基；

m为1；

R³选自环辛基和8-甲基-萘-1-基；

或其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

6.根据权利要求4所述的化合物，其选自以下化合物：

8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(R)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

8-环辛基甲基-1-(4-氟苯基)-3-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

1-(4-氟苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-3-(S)-(3-甲基-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；和

1-(4-氟苯基)-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮；

以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。

7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-(2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮，

及其对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物或可药用盐。

8.一种药物组合物，其包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。

9.一种药物组合物，其通过将至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种可药用载体混合来制备。

10.一种制备药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1所述的化合物和可药用载体混合。

11.一种治疗、预防或改善由ORL-1受体介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予有需要的患者。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述由ORL-1受体介导的疾病选自焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，以改善认知或记忆力和使情绪稳定。

13.一种治疗、预防或改善由ORL-1受体介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求8所述的组合物给予有需要的患者。

14.一种治疗选自以下的病症的方法：焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，改善认知或记忆力和使情绪稳定，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予有需要的患者。

15.一种治疗选自以下的病症的方法：焦虑症、抑郁症、恐慌症、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病，改善认知或记忆力和使情绪稳定，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求8所述的组合物给予有需要的患者。

16.根据权利要求1所述的化合物用于制备供在有需要的患者中治疗以下病症的药物的用途：(a)焦虑症、(b)抑郁症、(c)恐慌症、(d)躁狂症、(e)痴呆症、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫症、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)肠易激综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺疾病、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中多动症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病，用于(dd)改善认知、(ee)改善记忆或(ff)使情绪稳定。

17.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：

其中

R¹选自氢、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

所述方法包括

使式(II)化合物与其中LG¹为离去基团的式(III)化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应，以产生相应的式(IV)化合物；

使式(IV)化合物与其中LG²为离去基团的式(V)化合物在有机溶剂中，在无机碱存在下进行反应，以产生相应的式(VI)化合物；

使式(VI)化合物与式(VII)化合物在有机溶剂中进行反应，以产生相应的式(VIII)化合物；

使式(VIII)化合物与其中LG³和LG⁴为独立选择的离去基团的式(IX)化合物在有机溶剂中进行反应，以产生相应的式(I)化合物。

18.一种用于制备式(Ib)化合物或其可药用盐的方法：

其中

R¹选自C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

所述方法包括

使式(X)化合物与其中LG⁵为离去基团的式(XI)化合物在有机溶剂中，在无机碱存在下进行反应，以产生相应的式(Ib)化合物。

19.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：

其中

R¹选自氢、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

所述方法包括

使式(XIII)化合物与其中LG²为离去基团的式(V)化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应，以产生相应的式(XIV)化合物；

使式(XIV)化合物与式(VII)化合物在有机溶剂中进行反应，以产生相应的式(XV)化合物；

使式(XV)化合物与其中LG³和LG⁴为独立选择的离去基团的式(IX)化合物在有机溶剂中进行反应，以产生相应的式(XVI)化合物；

使式(XVI)化合物去保护，以产生相应的式(XVII)化合物；

使式(XVII)化合物与其中LG¹为离去基团的式(III)化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物。

20.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：

其中

R¹选自氢、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

所述方法包括

使式(XVII)化合物与式(XII)化合物在有机溶剂中，在酸存在下，在还原剂存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物。

21.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：

其中

R¹选自氢、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²为苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

所述方法包括

使式(IV)化合物与其中LG⁶为离去基团的式(XIX)化合物在有机溶剂中，在碱存在下进行反应，以产生相应的式(I)化合物。