CN101679430B - 用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物 - Google Patents

用于治疗焦虑和抑郁症的作为orl-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的1，3，8-三取代的-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物、含有这些衍生物的药用组合物，以及它们在治疗ORL-1G-蛋白偶联受体介导的障碍和病症中的用途。R3选自；R0选自-CCH、羟基、-N3、-O-C(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-(2-四氢吡喃基)；R1是1-苊基；R2是4-氟代苯基；A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。

Description

用于治疗焦虑和抑郁症的作为ORL-1受体的配体的1,3,8-三取代-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求于2007年4月9日提交的美国临时申请60/910,678的优先权，藉此将该申请的全文以引用的方式并入本文。 
技术领域
本发明涉及新的1，3，8-三取代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮衍生物、含有它们的药用组合物以及它们在治疗ORL-1 G-蛋白偶联受体介导的障碍和病症中的用途。更具体地讲，本发明化合物可用于治疗诸如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症，痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病之类的障碍和病症，用于改善认知或记忆和用于稳定情绪。 
背景技术
ORL-1(孤儿阿片受体)G-蛋白偶联受体，又称痛敏肽(nociceptin)受体，于1994首次报道，是基于其与典型的δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和k-(OP-2)阿片受体的同源性而发现的。ORL-1 G-蛋白偶联受体与阿片配体结合的亲和力不强。整体上，ORL-1的氨基酸序列与阿片受体有47％的同一性，而在跨膜结构域中有64％的同一性(Nature，1995，377，532)。 
在1995年，从组织提取液中分离出了ORL-1的内源性配体(称为痛敏肽，是一种强碱性的17个氨基酸的肽)。因为在注射进小鼠大脑内时增加 对疼痛的敏感性，所以它被称为痛敏肽，又因为末端的苯丙氨酸(F)和谷氨酸(Q)残基分别在N-端和C-端处于该肽的两侧，所以又被称为孤啡肽(OFQ)(WO97/07212)。 
痛敏肽结合至ORL-1受体引起cAMP合成抑制、电压门控钙离子通道抑制和钾传导激活。在体内，痛敏肽有时产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉增敏和对吗啡诱导的痛觉缺失的抑制。缺少痛敏肽受体的突变型小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变型小鼠对痛性刺激也有正常的反应。 
ORL-1受体在整个人体内广泛分布/表达，包括在脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体在后角和前角两者中均存在，且在后角浅层内已发现了前体mRNA，而伤害性感受器的初级传入神经终止于后角浅层内。因此，ORL-1在脊髓中的伤害性知觉传送方面起着重要的作用。最近的研究中证实了这一点，在最近的研究中，在将痛敏肽通过脑室内注射施用给小鼠时，痛敏肽诱导了痛觉增敏和运动活性降低(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.)。 
Ito等人在EP 0997464中公开了作为ORL-1受体激动剂的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮化合物，该化合物可在哺乳动物受试者中用作镇痛剂等。 
Hohlweg等人在PCT公布WO 01/36418中公开了对阿片受体亚型具有高亲和性的三氮杂螺癸烷酮，其可用于治疗偏头痛、非胰岛素依赖性糖尿病、脓毒症、炎症、失禁和/或血管舒缩障碍。 
Tulshianet等人在PCT公布WO00/06545中公开了痛敏肽受体ORL-1的高度亲和性配体以及所述化合物作为痛敏肽受体抑制剂的用途，其可用于治疗疼痛、焦虑、咳嗽、哮喘、抑郁症和酒精滥用。 
Higgins等人在于2000年6月24-28日在英国Brighton举行的“欧洲2000年神经科学论坛”(European Forum of Neuroscience 2000)中的布告077.22中公开了8-[(1R，3aS)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯(phenalen)-1-基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮，其可用作认知增强剂。 
Jordan等人在公布于2003年6月12日的美国专利公布US-2003-0109538-A1中公开了1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物，其可用于治疗ORL-1 G-蛋白偶联受体介导的障碍和病症。 
Battista等人在公布于2004年7月22日的美国专利公布US-2004-0142955-A1公开了1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物，其可用于治疗ORL-1 G-蛋白偶联受体介导的障碍和病症。 
我们现在描述新的ORL-1受体的小分子调节剂，其可用于治疗ORL-1受体介导的障碍和病症，例如焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆和用于稳定情绪。 
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00031
其中 
R1是1-苊基； 
R2是4-氟代苯基； 
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-； 
R3选自 
Figure G2008800194372D00032
其中R4选自羟基、环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基； 
其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个(优选一个至两个，更优选一个)独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代； 
其中，RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基； 
并且其中，R5选自羟基、环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基； 
其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个(优选一个至两个，更优选一个)独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代； 
以及其中，RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。 
本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00041
其中 
R1是1-苊基； 
R2是4-氟代苯基； 
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-； 
R0选自-CCH、羟基、-N3、-O-C(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-(2-四氢吡喃基)。式(II)化合物是式(I)化合物合成的中间体。 
本发明还涉及制备式(I)化合物或式(II)化合物以及它们的可药用盐的方法。本发明还涉及根据任意本文所述的方法制备的产物。 
本发明举例说明包含可药用载体和任意上述化合物的药用组合物。本发明的例证为通过将上述化合物与可药用载体混合而制备的药用组合物。本发明举例说明一种用于制备药用组合物的方法，该方法包括上述化合物与可药用载体混合。 
本发明举例说明一种在有需要的受试者中治疗ORL-1受体介导的障碍和病症的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的任意上述化合物或药用组合物。 
本发明的一个实例为在需要进行治疗的受试者中治疗选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病的病症的方法，用于改善认知或记忆和用于稳定情绪，该方法包括给受试者施用治疗有效量的任意上述化合物或药用组合物。 
本发明的另一个实例是任意本文所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗：(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相性精神障碍、(g)物质滥用、(h)神经性疼痛、(i)急性疼痛、(j)慢性疼痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍、(t)瘾癖、(u)糖尿病、(v)心率失常、(w)过敏性肠综合征、(x)节段性回肠炎、(y)尿失禁、(z)肾上腺失调、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力不集中的过度反应症(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病，用于(dd)改善认知、(ee)提高记忆和(ff)稳定情绪。 
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00061
其中，R1、R2、A1和R3是如本文所定义的。式(I)化合物可用于治疗ORL-1受体介导的障碍。更具体地讲，式(I)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心率失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆以及用于稳定情绪。优选地，式(I)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、咳嗽、高血压、心率失常、过敏性肠综合征和节段性回肠炎。更优选地，式(I)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛。 
本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00062
其中，R1、R2、A1以及R0是如本文所定义的。式(II)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中间体。式(II)化合物还可用于治疗ORL-1受体介导的障碍。更具体地讲，式(II)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、 痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心率失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病，用于改善认知或记忆以及用于稳定情绪。优选地，式(II)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、咳嗽、高血压、心率失常、过敏性肠综合征和节段性回肠炎。更优选地，式(II)化合物可用于治疗焦虑、抑郁症、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛和偏头痛。 
在本发明的一个实施方案中，下面的式(I)化合物 
Figure G2008800194372D00071
中由“*”符号标出的立体中心以S立体构型存在。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物中由“*”符号标出的立体中心以R立体构型存在。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物以外消旋体存在。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物以约80％的对映体过量存在，更优选地，以约90％的对映体过量存在，还更优选地，以约95％的对映体过量存在，还更优选地，以约98％的对映体过量存在，最优选地，以约99％的对映体过量存在。 
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00081
其中，R1、R2、A1和R4是如本文所定义的。在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物及其可药用盐： 
Figure G2008800194372D00082
其中，R1、R2、A1和R5是如本文所定义的。 
在本发明的一个实施方案中，A1选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。在本发明的另一个实施方案中，A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在本发明的另一个实施方案中，A1是-CH2CH2-。在本发明的另一个实施方案中，A1是-CH2CH2CH2-。 
在本发明的一个实施方案中，R3选自 
Figure G2008800194372D00083
其中，R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基；其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任选用一个至两个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；并且其中，RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；以及其中，R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基；其中，苯基、咪唑基或吡啶基可任选用一个至两个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。 
在本发明的另一个实施方案中，R3选自 
Figure G2008800194372D00091
其中，R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-2烷基-NRARB、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C(O)O-C1-2烷基；其中，苯基或咪唑基可任选被选自卤素和C1-2烷基的取代基取代；并且其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-2烷基；以及其中，R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-2烷基-NRARB、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C(O)O-C1-2烷基；其中，苯基或咪唑基可任选被选自卤素和C1-2烷基的取代基取代；并且其中，RC和RD各自独立地选自氢和C1-2烷基。 
在本发明的另一个实施方案中，R3选自4-(1-苄基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羟甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3-三唑基)。 
在本发明的一个实施方案中，R3是4-(1-苄基-1，2，3-三唑基)。在本发明的另一个实施方案中，R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯 基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羟甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3-三唑基)。 
在本发明的另一个实施方案中，R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羟甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3-三唑基)。在本发明的另一个实施方案中，R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)。在本发明的另一个实施方案中，R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)和1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)。 
在本发明的一个实施方案中，R0选自-CCH、羟基、-N3、-O-C(O)-C1-2烷基、-O-SO2-C1-2烷基和-O-(2-四氢吡喃基)。在本发明的另一个实施方案中，R0选自-CCH、-OH、-N3、-O-C(O)-CH3、-O-SO2-CH3和-O-(2-四氢吡喃基)。在本发明的另一个实施方案中，R0选自-OH、-N3、-O-C(O)-CH3和-O-(2-四氢吡喃基)。在本发明的另一个实施方案中，R0是-OH。 
本发明另外的实施方案，包括其中选择取代基用于本文所定义的一个或多个变量的那些(即R1、R2、A1、R3、R4和R5被独立地选择为选自本文所定义的整个列表的任何单独取代基或任何取代基子集)。 
在本发明的另一个实施方案中，是选自下表1中所列代表性化合物中的任意单个化合物或化合物子集。 
本发明的代表性化合物是如下表1中所列出的。除非另外指明，否则如果所列化合物中存在立构(stereogenic)中心，如由位于表头的结构中的(*)所标示的，则化合物是以立体构型的混合物制备。其中，制备的化合物是一种立体异构体过量，S和R标号旨在表明哪种立体异构体是以对映体过量制备。除非另外指明，否则该中心的确切立体构型(如，旋光性)还没有确定。 
表1：代表性的式(I)化合物
Figure G2008800194372D00111
代表性的式(II)化合物(式(I)化合物合成中的中间体)在下表2中列出。 
表2：代表性的式(II)化合物
Figure G2008800194372D00121
如本文所用的，“卤素”将意指氯、溴、氟和碘。 
如本文所用的，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的部分使用，均包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则“C1-4”在用于烷基时指具有1-4个碳原子的碳链组合物。 
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“环烷基”将意指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 
当某些基团被“取代”时(如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。 
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。 
如本文所用的，“*”标号将指示立构中心的存在。 
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“分离的形式”将意指化合物以与和另外的化合物形成的任意混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。 
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们因此可以对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可以非对应体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。优选地，如果化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则非对应体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。 
本领域技术人员还会认识到，在式(I)化合物中，如果化合物以约等量的两种在“*”位置处的对映体的混合物存在时，则该化合物被称为是以外消旋体或外消旋混合物存在。 
此外，某些晶体形态的本发明化合物可以多晶型物存在，并因此同样将包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，且这些溶剂化物也将包括在本发明的范围内。 
在整个说明书中所用的标准命名法下，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下面化学式表示的基团： 
本说明书中，尤其是“方案”和“实施例”中所用的缩写如下： 
CBz          ＝    苄氧基羰基 
DAMGO        ＝    Tyr-D-Ala-Gly-N-甲基-Phe-Gly-醇 
DIPEA        ＝    二异丙基乙胺 
DMF          ＝    N，N-二甲基甲酰胺 
EDTA         ＝    乙二胺四乙酸 
EtOH         ＝    乙醇 
Fmoc         ＝    9-芴基甲氧羰基 
HEPES        ＝    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 
KO-t-Bu      ＝    叔丁醇钾 
LiHMDS       ＝    双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂 
MeCN         ＝    乙腈 
MeOH         ＝    甲醇 
NaHMDS       ＝    双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠 
NMP          ＝    N-甲基-2-吡咯烷酮 
PEI          ＝    聚乙烯亚胺 
t-BOC或Boc   ＝    叔-丁氧羰基 
Tf           ＝    三氟甲磺酰基(-SO2-CF3) 
Tea          ＝    三乙胺 
TFA          ＝    三氟乙酸 
THF          ＝    四氢呋喃 
TMS          ＝    三甲基甲硅烷基 
Tris HCl     ＝    三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐 
如本文所用的，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。 
如本文所用的，术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的，包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。 
如本文所用的，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。 
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需的产品。 
本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。 
本领域技术人员将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如，碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤列举了有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。 
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。 
如本文所用的，除非另外指明，否则术语“离去基团”将意指在取代或置换反应期间脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的实例包括(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。 
除非另外指明，否则术语“氮保护基团”将意指可以连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-式-SO2-R“的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团 可以在如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991的原文中找到。 
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备成外消旋形式，或单独的对映体可以通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。可以(例如)通过标准技术将化合物拆分成其成分对映体，例如通过与光学活性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰-L-酒石酸)成盐形成非对映体对，然后分级结晶并再生产生游离碱。也可以通过形成非对映异构酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分化合物。或者，可以用手性HPLC柱来拆分化合物。 
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973；及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基团。保护基团可在适当的后续步骤用本领域已知的方法除去。 
为了用于药物中，本发明化合物的盐指非毒性的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括下列盐： 
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。 
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括如下： 
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；以及 
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。 
式(II)化合物(其中R0选自-CCH、卤素、羟基、-N3、-OC(O)-C1-4烷基-OSO2-C1-4烷基和-O-(2-四氢吡喃基)是合成式(I)化合物(其中R3选自 
Figure G2008800194372D00171
的中间体。 
式(I)的化合物(其中R3是 
Figure G2008800194372D00181
可根据方案1中描述的方法制备。 
Figure G2008800194372D00182
方案1 
因此，将适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或根据已知方法制备的化合物)在如NMP、DMF、THF等有机溶剂中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的情况下，与适当取代的式(VI)化合物(其中X1是适当选择的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基等，优选甲苯磺酰基，并且其中PG1是适当取代的保护基团，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等，优选三甲基甲硅烷基)反应，产生相应的式(VII)化合物。 
根据已知的方法将式(VII)化合物去保护，以产生相应的式(VIII)化合物。例如，如果PG1是三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基时，则通过将其在 如MeOH、THF、H2O等有机溶剂中，与如K2CO3、NaOH、LiOH、KF等碱反应来去保护，以产生相应的式(VIII)化合物。 
本领域技术人员将认识到，可或者将式(V)化合物与式(VI)化合物(其中PG1是氢)反应以产生相应的式(VIII)化合物而无需经历去保护步骤。 
将式(VIII)化合物在约30℃至约120℃下，优选在约室温至约40℃的温度范围下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有机溶剂中，在存在如CuI、CuOTf等铜(I)源、存在碱，优选有机碱(例如2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)的情况下，与适当取代的叠氮化物(式(IX)化合物，已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生相应的式(Ia)化合物。 
或者，式(I)化合物(其中R3是 
可根据方案2中描述的方法制备。 
Figure G2008800194372D00192
方案2 
因此，将适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在如NMP、DMF、THF等有机溶剂中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的情况下，与适当取代的式(X)化合物(其中X2是适当选择的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，为已 知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生相应的式(Ia)化合物。 
式(I)化合物(其中R3是 
可根据方案3描述的方法制备。 
Figure G2008800194372D00202
方案3 
因此，将适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或根据已知方法制备的化合物)在存在如NMP、DMF、THE等有机溶剂中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的情况下，与适当取代的式(XI)化合物(其中X3是适当选择的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生相应的式(Ib)化合物。 
或者，式(I)化合物(其中R3是 
Figure G2008800194372D00203
可根据方案4中描述的方法制备。 
Figure G2008800194372D00211
方案4 
因此，将适当取代的式(V)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在如NMP、DMF、THF等有机溶剂中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的情况下，与适当取代的式(XII)化合物(其中X4是适当选择的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生相应的式(XIII)化合物。 
将式(XIII)化合物在约30℃至约120℃的范围的温度下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有机溶剂中，在存在如CuI、CuOTf等铜(I)源、存在如2，6-二甲基吡啶、TEA、DIPEA等碱的情况下，与适当取代的乙炔(式(XIV)化合物)反应，以产生相应的式(Ib)化合物。 
或者，式(I)化合物(其中R3是 
Figure G2008800194372D00221
可根据方案5中描述的方法制备。 
Figure G2008800194372D00222
方案5 
因此，将适当取代的式(IV)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)在如NMP、DMF、THF等有机溶剂中，在存在如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等碱的情况下，与适当取代的式(XV)化合物(其中X5是合适的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基等，并且其中PG2是适当选择的保护基团，例如甲基、乙酰基、2-四氢吡喃基等，为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，以产生相应的式(XVI)化合物。 
根据已知的方法，使式(XVI)化合物去保护以产生相应的式(XVII)化合物。例如，可通过在如MeOH、THF、H2O等有机溶剂中，与如K2CO3、NaOH、LiOH、KF等碱反应，或与如HCl、TFA等酸反应，而将式(XVI)化合物去保护，以产生对应的式(XVII)化合物。 
将式(XVII)化合物在如二氯甲烷、THF、二乙醚等有机溶剂中，可任选在存在如K2CO3、三乙胺、吡啶等碱的情况下，与适当选择的可引入亲核离去基团的试剂(例如甲基磺酰氯、对甲苯基磺酰氯、三溴化磷等，优选甲基磺酰氯)反应，以产生相应的式(XVIII)化合物(其中Q是相应的亲核离去基团)。例如，当可引入亲核离去基团的试剂是甲基磺酰氯时，则式(XVIII)化合物中的Q是-O-SO2-CH3。类似地，当可引入亲核离去基团的试剂是对甲苯基磺酰氯时，则式(XVIII)化合物中的Q是-O-SO2-(对甲苯基)。 
将式(XVIII)化合物在约30℃至约120℃的范围内的温度下，在如二氯甲烷、甲醇、DMF等有机溶剂中，与如叠氮化钠、三氟甲磺酰基叠氮化物等叠氮(N3)源反应，以产生相应的式(XIII)化合物。 
将式(XIII)化合物在约30℃至约120℃的范围内的温度下，在如水、MeOH、EtOH、MeCN等有机溶剂中，在存在如CuI、CuOTf等铜(I)源、存在如2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等碱的情况下，与适当取代的乙炔(式(XIV)化合物)反应，以产生相应的式(Ib)化合物。 
本领域技术人员将认识到，式(II)化合物(其中R0选自-CCH，-O-C(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基和-O-(2-四氢吡喃基))是制备式(I)化合物(其中R3选自 
的中间体；并且可通过选择适当取代的试剂和保护基团PG1和/或PG2，根据任意上述方法制备。 
本领域技术人员将认识到，在上面描述的任何方法中，位于1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮的8号位处的N原子可任选用适当选择的氮保护基团(如BOC、Fmoc、CBz、苯甲酰、二苯甲基等)，根据已知的方法进行保护。本领域技术人员还将认识到，当利用这种保护基团时，在合成相应的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物中的合适时间点，根据已知的方法将所述保护基团除去。 
本领域技术人员还将认识到，本文所述的方法是位置选择性的(regioselective)(即本文所述方法产生的1，2，3-三唑的所需位置异构体相对于不希望有的位置异构体过量)。 
本领域技术人员还将认识到，如果在上面方案1-5中所述的方法中，式(V)化合物以对映体过量(在“*”位置)存在，则式(I)产物因而被制备成相应的对映体。 
本发明还包括药用组合物，该药用组合物含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药用组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分以增加可溶性或防腐性。可注射混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂制备。 
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，取决于所需制剂的给药形式(如口服或诸如肌内注射之类的肠胃外给药)，所述载体可采取各种各样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何可用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂(caplet)、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于它们在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其它成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药用组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含足以递送上述有效剂量的量的活性成分。本文的药用组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将包含约0.1-1000mg或其中的任意范围，并且可以约0.01-300mg/kg/天，或其中的任意范围，优选约0.5-50mg/kg/天，或其中的任意范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或post-periodic投药。 
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。对制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制备片剂的成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(如水)混合以形成含有本发明化合物或其可药用 盐的均匀混合物的固体预配制(preformulation)组合物。当预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，以便该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。这种预配制组合物于是细分成含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以涂覆该新组合物的片剂或丸剂或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。 
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。 
治疗本发明所述的疾病的方法也可以用包含任意本文所定义的组合物和可药用载体的药用组合物来进行。药用组合物可含有约0.01mg至1000mg之间，或其中任意范围的化合物；优选含有约10-500mg的化合物，并且可以配成任何适合于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括(但不限于)粘结剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。 
有利的是，本发明的组合物可以单日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒经鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中给药当然会是连续的而不是间断的。 
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括(不限于)淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。 
液体形式可包括适当调味的例如天然和合成胶的助悬剂或分散剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是所需的。当静脉内给药是所需的时，采用等渗制剂，其通常包含合适的防腐剂。 
本发明的化合物也可以脂质体递送系统(例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)的形式施用。可以用多种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)来形成脂质体。 
本发明的化合物也可以利用单克隆抗体作为单独的载体来递送，其中所述化合物分子连接至该载体上。也可以将本发明的化合物与作为靶向(targetable)给药载体的可溶性聚合物连接。这类聚合物可包括用聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将本发明化合物连接至可用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或水凝胶的两性嵌段共聚物。 
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将式(I)化合物与药用载体紧密混合，取决于期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。对某些这类可药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。 
配制药用组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，例如MarcelDekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，修订和扩展版本，第1-3卷；Avisl等人编辑的 Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷。 
只要需要治疗本发明方法中所述的疾病，就可以任何上述组合物并根据本领域确定的给药方案施用本发明的化合物。 
产品的日剂量可以在0.01-1,000mg的宽范围内变化，或在其中的任何范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常是以每天每千克体重约0.01mg-约300mg，或其中的任意范围的剂量水平提供。优选地，该范围是每天每千克体重约0.5-约50.0mg，或其中的任意范围。更优选地，该范围是每天每千克体重约1.0-约5.0mg，或其中的任意范围。可以将化合物按每天1-4次的用药方案给药。 
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格、给药模式和疾病症状的严重程度而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致有需要调节剂量。 
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内和体外试验两者均能预测试验化合物治疗或预防给定障碍的能力。 
本领域技术人员还将认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或遭受给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。 
示出下面的实施例以助于理解本发明，但无意于且不应该理解为以任何方式限制实施例后的本发明的权利要求。 
在随后的实施例中，列出了已经作为残余物分离的一些合成产物。本领域一般技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括(例如)固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。 
实施例1
8-(S)-苊-1-基-3-[2-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#8)
将8-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(2.0g，4.98mmol)溶解于THF(30mL)中。然后在0℃的氮氛下加入氢化钠(在矿物油中为60％，219mg，5.47mmol)至该反应混合物中，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后加入甲苯-4-磺酸丁-3-炔酯(1.2mL，5.47mmol)至该混合物中。将混合物在0℃下搅拌，然后在氮氛下升温至室温10小时，冷却至0℃，然后在水和乙酸乙酯中分配。用盐水洗涤有机层，将其用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(1.0％甲醇/二氯甲烷)纯化，产生泡沫状8-(S)-苊-1-基-3-丁-3-炔基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.05-7.00(2H，m)，6.98-6.94(2H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.75-4.73(2H，m)，3.58-3.49(3H，m)，3.39-3.32(1H，m)，3.15-3.03(2H，m)，2.82-2.79(1H，m)，2.54-2.50(2H，m)，2.44-2.36(2H，m)，2.29-2.21(1H.m)，1.99-1.97(1H，m)，1.78-1.74(1H，m)，1.68-1.63(1H，m) 
MS(ES+)m/z 454.2(M+H)+. 
将8-(S)-苊-1-基-3-丁-3-炔基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(20mg，0.044mmol)和苄基叠氮(5.85mg，0.044mmol)悬浮于乙 醇和水的1∶1混合物(0.3mL)中。加入抗坏血酸钠(0.0044mmol，5μL新鲜制备的水中的1.0M溶液)，之后加入硫酸铜(II)五水合物(0.1mg，在10μL水中为0.4μmol)。在室温下剧烈搅拌所得异质混合物15小时，然后在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(60％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生胶状8-(S)-苊-1-基-3-丁-3-炔基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.68(1H，m)，7.62-7.60(1H，m)，7.55-7.43(3H，m)，7.31(1H，s)，7.28-7.27(1H，m)，7.13-7.12(5H，m)，7.01-6.97(2H，m)，6.87-6.84(2H，m)，5.38-5.36(m，2H)，4.94-4.91(1H，m)，4.52-4.51(2H，m)，3.75-3.67(2H，m)，3.52-3.47(1H，m)，3.38-3.31(1H，m)，3.43-3.02(2H，t，J＝Hz)，3.0-2.89(2H，m)，2.73-2.70(1H，m)，2.34-2.25(2H，m)，2.16-2.09(1H，m)，1.53-1.35(2H，m) 
MS(ES+)m/z 587.1(M+H)+. 
实施例2
8-(S)-苊-1-基-3-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#14)
Figure G2008800194372D00301
如Organic Letters 2001，3(25)，4091-4094中所述制备甲苯-4-磺酸3-叠氮基-丙酯。 
将3-溴-丙-1-醇(5.56g，40mmol)和三乙基胺(5.56g，55mmol)溶解于二氯甲烷中。然后，在0℃的氮氛下加入乙酰氯(3.6g，44mmol)至该反应混合物中，随后将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。然后用含水的1N HCl、含水的1N NaOH洗涤反应混合物，将其用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生乙酸3-溴-丙酯(7.2g)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。 
将乙酸3-溴-丙酯(6.7g，37mmol)悬浮于水(50mL)和叔丁醇(20mL)中。然后向所得混合物中加入叠氮化钠(2.76g，42.6mmol)，将反应混合物加热至回流18小时，随后浓缩至其体积的一半。将反应混合物在水和乙酸乙酯中分配。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状乙酸3-叠氮基-丙酯(3.16g)，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。 
将乙酸3-叠氮基-丙酯(3.16g，22.1mmol)溶解于水(25mL)和甲醇(25mL)中。然后向所得混合物中加入碳酸钾(3.81g，27.6mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，减少至其体积的三分之一，用MgSO4使其饱和，将其过滤并在水和二氯甲烷中分配。将有机层用硫酸镁干燥、过滤并转移至干的圆底烧瓶中。然后向该滤液中加入(3.35g，33.1mmol)和甲苯磺酰氯(4.6g，24.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在含水的1N HCl和二氯甲烷中分配。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生油状甲苯-4-磺酸3-叠氮基-丙酯(2.03g)。 
将8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(1.0g，2.5mmol)溶解于THF(12mL)中。然后在0℃的氮氛下向反应混合物中加入氢化钠(在矿物油中为60％，110mg，2.74mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。随后向该反应混合物中加入THF(2mL)中的甲苯-4-磺酸3-叠氮基-丙酯(0.66g，2.61mmol)，之后加入碘化四丁基铵(0.18g，0.5mmol)和DMF(2mL)。随后将反应混合物在60℃下加热4小时，在40℃下加热15小时，然后在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，产生泡沫状8-(S)-苊-1-基- 
3-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.94g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.67(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.28-7.27(1H，m)，7.06-7.01(2H，m)，6.97-6.94(2H，m)，4.97-4.95(1H，m)，4.62(2H，s)，3.57-3.50(2H，m)，3.47(2H，t，J＝8.0Hz)，3.37(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17-3.05(2H，m)，2.86-2.82(1H，m)，2.46-2.39(2H，m)，2.29-2.26(1H，m)，1.91-1.84(2H，m)，1.75-1.62(2H，m) 
MS(ES+)m/z 485.1(M+H)+. 
实施例3
8-(R)-苊-1-基-3-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#16)
Figure G2008800194372D00321
根据上面实施例2中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-3-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 485.1(M+H)+. 
实施例2和实施例3中制备的化合物的核磁共振和质谱相同，因为它们是彼此的对映体。 
实施例4
8-(R)-苊-1-基-3-(2-叠氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#19)
将8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(1.0g，2.5mmol)溶解于DMF(10mL)中。在0℃的氮氛下向反应混合物中加入氢化钠(在矿物油中为60％，110mg，2.74mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下向反应混合物中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(0.54g，2.61mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌16小时，然后在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生泡沫状8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.735g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.52-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.97-6.92(2H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.73(2H，s)，4.58(1H，br s)，3.94-3.90(1H，m)，3.81-3.76(1H，m)，3.67-3.47(5H，m)，3.39-3.29(1H，m)，3.15-3.04(2H，m)，2.82-2.79(1H，m)，2.43-2.36(2H，m)，2.28-2.21(1H，m)，1.75-1.71(2H，m)，1.70-1.62(2H，m)，1.56-1.46(4H，m) 
MS(ES+)m/z 530.1(M+H)+. 
将8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.735g，1.37mmol)溶解于甲醇(35mL)中。然后向反应混合物中加入含水的1N HCl(14mL)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，用含水的碳酸 钠饱和溶液中和水层。将所得溶液在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生泡沫状8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.636g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.97-6.95(2H，m)，4.96-4.93(1H，m)，4.72-4.70(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)，3.56-3.49(3H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.82-2.79(1H，m)，2.51(1H，br s)，2.44-2.35(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，1.78-1.75(1H，m)，1.68-1.65(1H，m) 
MS(ES+)m/z 446.1(M+H)+. 
将8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.7g，1.57mmol)和三乙基胺(0.25g，2.51mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。然后在0℃的氮氛下向反应混合物中加入甲磺酰氯(0.225g，1.96mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。将所得溶液在含水的饱和NaHCO3和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生泡沫状甲磺酸2-[8-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酯(0.75g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.05-6.96(4H，m)，4.95-4.94(1H，m)，4.72(2H，s)，4.42-4.40(2H，m)，3.74-3.71(2H，m)，3.53-3.47(1H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.10-3.02(2H，m)，3.01(3H，s)，2.85-2.79(1H，m)，2.45-2.42(1H，m)，2.35-2.30(1H，m)，2.21-2.16(1H，m)，1.78-1.75(1H，m)，1.69-1.66(1H，m) 
MS(ES+)m/z 524.1(M+H)+. 
将甲磺酸2-[8-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酯(0.75g，1.43mmol)溶解于DMF(16mL)中。然后向反应混合物中加入叠氮化钠溶液(0.28g，4.29mmol)，并将所得混合物在100℃的加压容器中加热2小时，将其冷却至室温，随后在冰水/盐水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生泡沫状8-(R)-苊-1-基-3-(2-叠氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.65g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.54-7.50(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.26(1H，m)，7.05-6.95(4H，m)，4.96-4.94(1H，m)，4.71-4.69(2H，m)，3.57-3.50(5H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.14-3.03(2H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.45-2.34(2H，m)，2.26-2.20(1H，m)，1.79-1.64(2H，m) 
MS(ES+)m/z 471.1(M+H)+. 
实施例5
8-(S)-苊-1-基-3-(2-叠氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(化合物#18)
Figure G2008800194372D00351
如上面实施例4中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-3-(2-叠氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 471.1(M+H)+. 
实施例4和实施例5中制备的化合物的核磁共振和质谱相同，因为它们是彼此的对映体。 
实施例6
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2，3]三唑-1-基]-丙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#30)
将8-(S)-苊-1-基-3-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(25mg，0.051mmol)和1-乙炔基-3-氟-苯(6.18mg，0.051mmol)悬浮于乙醇(0.3mL)和硫酸铜(II)五水合物水溶液(0.1mg，在150μL水中为0.5μmol)的混合物中。然后向所得混合物中加入抗坏血酸钠(0.005mmol，5μL新鲜制备的水中的1.0M溶液)。将所得异质混合物在约25-30℃下剧烈搅拌15小时，然后在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(70％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生胶状8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2，3]三唑-1-基]-丙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.019g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(1H，s)，7.69-7.67(1H，m)，7.62-7.56(3H，m)，7.55-7.50(2H，m)，7.46-7.43(1H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.05-7.00(3H，m)，6.97-6.93(2H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.64-4.62(2H，m)，4.44(2H，t，J＝6.6Hz)， 3.54-3.46(3H，m)，3.41-3.35(1H，m)，3.11-3.06(2H，m)，2.80-2.77(1H，m)，2.44-2.22(5H，m)，1.74-1.60(2H，m) 
MS(ES+)m/z 605.2(M+H)+. 
实施例7
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2，3]三唑-1-基]-丙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#31)
Figure G2008800194372D00371
根据上面实施例6中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{3-[4-(3-氟-苯基)[1，2，3]三唑-1-基]-丙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 471.1(M+H)+. 
实施例8
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#33)
Figure G2008800194372D00381
根据上面实施例6中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.69-7.67(1H，m)，7.62-7.60(1H，m)，7.54-7.51(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.97-6.94(2H，m)，4.96-4.94(1H，m)，4.79(2H，s)，4.63-4.61(2H，m)，4.40-4.37(2H，m)，3.55-3.49(1H，m)，3.42-3.33(3H，m)，3.12-3.02(2H，m)，2.83-2.780(1H，m)，2.45-2.35(2H，m)，2.27-2.20(3H，m)，1.73-1.61(2H，m) 
MS(ES+)m/z 541.2(M+H)+. 
实施例9
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#32)
Figure G2008800194372D00382
根据上面实施例6中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 541.2(M+H)+. 
实施例10
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#34)
Figure G2008800194372D00391
根据上面实施例6中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.67(1H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.52-7.51(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.97-6.94(2H，m)，4.97-4.94(1H，m)，4.63-4.61(2H，m)，4.40-4.37(2H，m)，3.86(2H，br s)，3.55-3.50(1H，m)，3.48-3.34(3H，m)，3.11-3.03(2H，m)，2.83-2.81(1H，m)，2.47-2.37(5H，m)，2.29-2.22(2H，m)，1.74-1.61(2H，m) 
MS(ES+)m/z 554.2(M+H)+. 
实施例11
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#35)
Figure G2008800194372D00401
根据上面实施例6中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[3-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-丙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 554.2(M+H)+. 
实施例12
1-{3-[8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
(化合物#36)
Figure G2008800194372D00402
根据上面实施例6中所述步骤制备1-{3-[8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯。 
MS(ES+)m/z 583.2(M+H)+. 
实施例13
1-{3-[8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
(化合物#37)
Figure G2008800194372D00411
根据上面实施例6中所述步骤制备1-{3-[8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-4-氧-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-丙基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯。 
MS(ES+)m/z 583.2(M+H)+. 
实施例14
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#38)
Figure G2008800194372D00421
将8-(R)-苊-1-基-3-(2-叠氮基-乙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(40mg，0.085mmol)和5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(9mg，0.085mmol)悬浮于乙醇(0.6mL)和硫酸铜(II)五水合物水溶液(0.5mg，在0.4mL水中为2μmol)的混合物中。然后将所得混合物加入抗坏血酸钠(1.7mg，10μmol，10μL新鲜制备的水中的1.0M溶液)中。将所得异质混合物在约25-30℃下剧烈搅拌15小时，然后在水和二氯甲烷中分配。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂以产生油状粗品。将油状粗品通过快速色谱法(2.0M氨水中2.5％的MeOH/CH2Cl2)纯化以产生胶状8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(0.026g)。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.68-7.66(1H，m)，7.62-7.60(1H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.47-7.42(3H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.19(1H，br s)，7.02-6.97(2H，m)，6.91-6.88(2H，m)，4.92-4.89(1H，m)，4.70-4.66(2H，m)，4.46(2H，s)，3.95-3.91(2H，m)，3.70(3H，s)，3.49-3.30(2H，m)，2.99-2.90(2H，m)，2.74-2.71(1H，m)，2.39-2.36(1H，m)，2.26-2.19(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.64-1.54(1H，m) 
MS(ES+)m/z 577.2(M+H)+. 
实施例15
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#39)
Figure G2008800194372D00431
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-{2-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 577.2(M+H)+. 
实施例16
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#40)
Figure G2008800194372D00441
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 574.2(M+H)+. 
实施例17
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#41)
Figure G2008800194372D00442
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 574.2(M+H)+. 
实施例18
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#21)
Figure G2008800194372D00451
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.53-7.47(3H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.01-6.97(2H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.93-4.91(1H，m)，4.61-4.58(2H，m)，4.38-4.35(2H，m)，3.89-3.86(2H，m)，3.76(3H，s)，3.46(2H，s)，3.38-3.32(1H，m)，3.02-2.94(2H，m)，2.78-2.75(1H，m)，2.41-2.35 (3H，m)，2.28-2.21(1H，m)，2.15-2.07(1H，m)，1.66-1.62(1H，m)，1.56-1.53(1H，m) 
MS(ES+)m/z 540.4(M+H)+. 
实施例19
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#20)
Figure G2008800194372D00461
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 540.4(M+H)+. 
实施例20
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#22)
Figure G2008800194372D00471
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.56(1H，s)，7.52-7.42(3H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.00-6.96(2H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.92-4.89(1H，m)，4.66(2H，s)，4.60-4.57(2H，m)，4.40-4.37(2H，m)，3.89-3.81(2H，m)，3.49-3.43(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，2.98-2.90(2H，m)，2.75-2.72(1H，m)，2.24-2.16(1H，m)，2.11-2.03(1H，m)，1.63-1.60(1H，m)，1.56-1.52(1H，m) 
MS(ES+)m/z 527.2(M+H)+. 
实施例21
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#23)
Figure G2008800194372D00481
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-羟甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 527.2(M+H)+. 
实施例22
8-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#25)
Figure G2008800194372D00482
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.53-7.47(3H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.26-7.25(1H，m)，7.01-6.97(2H，m)，6.89-6.86(2H，m)，4.93-4.91(1H，m)，4.56-4.53(2H，m)，4.35-4.33(2H，m)，3.90-3.82(2H，m)，3.51-3.46(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，3.02-2.93(2H，m)，2.77-2.74(1H，m)，2.40-2.37(1H，m)，2.23-2.16(1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.62-1.58(1H，m)，1.53-1.49(1H，m)，0.84-0.77(2H，m)，0.75-0.69(2H，m) 
MS(ES+)m/z 537.2(M+H)+. 
实施例23
8-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#24)
Figure G2008800194372D00491
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-环丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 537.2(M+H)+. 
实施例24
8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#26)
Figure G2008800194372D00501
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(1H，m)，7.61-7.59(1H，m)，7.56(1H，s)，7.53-7.42(3H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.01-6.97(2H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.93-4.91(1H，m)，4.63-4.61(2H，m)，4.47(2H，s)，4.38-4.35(2H，m)，3.90-3.87(2H，m)，3.50-3.45(1H，m)，3.38-3.32(1H，m)，3.29(3H，s)，3.02-2.94(2H，m)，2.77-2.74(1H，m)，2.40-2.37(1H，m)，2.26-2.19(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.66-1.62(1H，m)，1.56-1.52(1H，m) 
MS(ES+)m/z 541.2(M+H)+. 
实施例25
8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#27)
Figure G2008800194372D00511
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-甲氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 541.2(M+H)+. 
实施例26
8-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#28)
Figure G2008800194372D00521
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(R)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 554.2(M+H)+. 
实施例27
8-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮
(化合物#29)
Figure G2008800194372D00522
根据上面实施例14中所述步骤制备8-(S)-苊-1-基-3-[2-(4-二甲基氨甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮。 
MS(ES+)m/z 554.2(M+H)+. 
实施例28
生物测定：对ORL-1受体的亲和力
痛敏肽受体结合测定可检测[亮氨酰-3，4，5-3H]-痛敏肽(90Ci/mmol，Perkin Elmer)与HEK293细胞膜(Perkin-Elmer)上的重组人痛敏肽受体(ORL-1，GeneBank登录号X77130)的结合。 
将细胞膜解冻、重构并以1∶20(v/v)均质化于含有50mM HEPES、1mMEDTA和10mM MgCl2(pH7.4)的测定缓冲液中。向容纳有50μL/孔化合物的96-孔平板中加入50μL/孔的细胞膜。一些孔装有5μM痛敏肽用以说明非特异性结合。以100μL/孔的体积加入浓度为0.4nM的放射性配体。将混合物在25℃下孵育2小时。孵育阶段过后，用Filtermate采集器(Perkin-Elmer)将样品收集至PEI-预浸渍的玻璃纤维96-孔过滤平板上。将每个平板用冰冷的测定缓冲液洗涤9次以移除游离的放射性配体。干燥后，加入30μL/孔的Microscint-20(Perkin-Elmer)。将平板密封并在Packard TopCount闪烁计数器上计数以确定结合至膜的放射性强度。 
对于每种测试化合物，测量若干浓度下的总的结合，并使用如下计算公式从X＝浓度的对数对Y＝响应的图示确定IC50(50％的结合受抑制时的浓度)： 
Figure G2008800194372D00531
对于某些测试化合物，使用下面的Cheng-Prussoff方程通过非线性曲线拟合确定Ki： 
Ki＝(IC50)/(+[放射性配体]/Kd) 
对于ORL-1结合，Kd为0.2nM。[放射性配体]与Kd相同。 
根据上面实施例28中所述步骤测试本发明的代表性化合物，结果在表3中列出。(注意，对测试过多于一次的化合物，表3中列出的值是计算所得的平均值)。 
表3：ORL-1结合
  ID No.   ORL1 Ki(nM)
  1   1.54
  8   4.00
  9   0.08
  12   0.30
  13   0.76
  14   1.20
  15   1.01
  16   0.23
  17   0.28
  18   0.98
  19   0.33
  20   0.20
  21   0.07
  22   0.33
  23   0.93
  24   0.50
  25   0.89
  26   0.05
  27   0.37
  28   0.30
  29   0.81
  30   1.37
  31   0.38
  32   0.59
  33   ＞1
  34   0.08
  35   0.21
  36   1.24
  37   4.96
  38   0.99
  39   2.20
  40   0.80
  41   3.36
实施例29
生物测定：大鼠脑δ阿片受体结合
用CO2对雄性斯普拉-道来大鼠(150-250g，无病毒抗原，CharlesRiver，Kingston，NY)实施安乐死，移出它们的脑并立即置于冰冷的TrisHCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始，向腹侧经过中脑-脑桥接合处，通过大脑冠状横切，将前脑与脑的其余部分分离。解剖后，将前脑在 
Figure G2008800194372D00551
-玻璃匀化器中的大约30ml Tris HCl缓冲液中匀化。将匀浆物以40,000xg离心15分钟并弃去上清液。在Polytron匀化器中通过几次短暂的脉冲，将沉淀颗粒再悬浮成每80ml Tris HCl缓冲液(含5mM MgCl2)1克前脑组织的浓度。将该颗粒状制剂用于δ阿片结合测定。在96孔板中于25℃下与δ选择性肽配体(～1nM[3H]Naltrindole孵育2.5小时，总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔细胞收集器上的Wallacfiltermat B过虑垫片。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，并在650W微波烘箱中干燥1.75分钟两次。将2X50μL BetaplateScint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性强度。 
将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价试验化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当试验一系列浓度时)。 
百分比抑制按如下计算：％抑制＝[(总dpm-试验化合物的dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]X100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。 
实施例30
生物测定：大鼠脑μ阿片受体结合
用CO2对雄性斯普拉-道来大鼠(150-250g，无病毒抗原，CharlesRiver，Kingston，NY)实施安乐死，移出它们的脑并立即置于冰冷的TrisHCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始，向腹侧经过中脑-脑桥接合处，通过大脑冠状横切，将前脑与脑的其余部分分离。解剖后，将前脑在 -玻璃匀化器中的大约30ml Tris HCl缓冲液中匀化。将匀浆物以 40,000xg离心15分钟并弃去上清液。在Polytron匀化器中通过几次短暂的脉冲，将沉淀颗粒再悬浮成每80ml Tris HCl缓冲液(含5mM MgCl2)1克前脑组织的浓度。将该颗粒状制剂用于δ阿片结合测定。在96孔板中于25℃下与μ选择性肽配体(～0.81nM[3H]DAMGO孵育2.5小时，总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔细胞收集器上的Wallacfiltermat B过虑垫片。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，并在650W微波烘箱中干燥1.75分钟两次。将2X40μL BetaplateScint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性强度。 
将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价试验化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当试验一系列浓度时)。 
百分比抑制按如下计算：％抑制＝[(总dpm-试验化合物的dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]X100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。 
本发明的代表性化合物是根据如上面的实施例29和30中所述的步骤试验，结果列于表4中(注意，对测试过多于一次的化合物，表4所列出的值为计算所得的平均值)。 
表4：δ和μ结合
  ID No.   δ％抑制  1μM   的浓度δKi  (nM)   μ％抑制  1μM   的浓度μKi  (nM)
  1   39     94  
  8   20     95   46.02
  9         5.42
  19         15.60
  20     2979.00     168.60
  21     862.80     59.68
  22         5.05
  24         4.63
  26         3.91
  27         17.92
  28         9.25
  29         34.99
  31     173.05     38.55
  32         8.88
  34     1510.50     82.28
  35         18.02
  36         41.36
  38         66.72
  39         120.30
  40         13.67
实施例31
k(KOP)受体结合(体外)
本测定法评价试验化合物对豚鼠小脑中的k阿片受体的激动位点的亲和性。 
步骤： 
将小脑的细胞膜匀浆物(250μg蛋白质)在含有50mM Tris-HCl(pH＝7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA的缓冲液中，在不存在或存在试验化合物时，与0.7nM[3H]U-69593在22℃下孵育80分钟。在存在10μM纳洛酮 
时测定非特异性结合。孵育后，使用96孔细胞收集器(Unifilter，Packard)，将样品在真空下快速滤过0.3％PEI预浸渍过的玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)并用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗数次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，Packard)在闪烁计数器(Topcount，Packard)中计算放射性强度。将结果(如下)表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制。 
所用的标准参照化合物为U-50488，在每个试验中测试几种浓度的U-50488以获得竞争曲线，从该曲线计算出其IC50值(Kinouchi，K.和Pasternak，G.W.(1991)Evidence for Klopioid receptormultiplicity in the guinea pig cerebellum，Eur.J.Pharmacol.，207：135.)。 
分析： 
与受体的特异性配体结合被定义为总的结合与存在过量的未标记配体时所测得的非特异性结合之间的差值。 
下面的结果表示为在存在试验化合物时的对照特异性结合的百分数((测得的特异性结合/对照特异性结合)x100)以及表示为在存在试验 化合物时的对照特异性结合的百分比抑制(100-((测得的特异性结合/对照特异性结合)x100))。 
IC50值(引起对照特异性结合最大抑制的一半时的浓度)和希尔系数(nH)是利用希尔方程曲线拟合(Y＝D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y＝特异性结合，D＝最小特异性结合，A＝最大特异性结合，C＝化合物浓度，C50＝IC50，以及nH＝坡度因子))，通过对用平均重复值产生的竞争曲线的非线性回归分析来测定。该分析用Cerep(Hill软件)开发的软件进行，并通过与商业软件Windows版本的 
Figure G2008800194372D00581
4.0( 
Figure G2008800194372D00582
SPSS公司)产生的数据比较来验证。 
抑制常数(Ki)用Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝测定法中放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和性)计算。 
本发明的代表性化合物根据上述方法进行试验，结果列于下面的表5中。 
表5：k结合
  ID No.   k Ki(nM)
  31   94
  20   68
  21   45
实施例32
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg如实施例19制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充0号硬胶囊。 
虽然上述说明书阐述了本发明的原则，并且提供了举例说明目的的实施例，但应该理解，本发明的实施涵盖所有常规变型形式、调整形式和/或修改，并在本权利要求书及其等价内容的范围内。 

Claims (40)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FSB0000113584750000011
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3选自
Figure FSB0000113584750000012
和
Figure FSB0000113584750000013
其中R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3选自
Figure FSB0000113584750000021
和
Figure FSB0000113584750000022
其中R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个至两个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
其中R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个至两个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R3选自
Figure FSB0000113584750000031
和
Figure FSB0000113584750000032
其中R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-2烷基-NRARB、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C(O)O-C1-2烷基；
其中所述苯基或咪唑基可任选被选自卤素和C1-2烷基的取代基取代；并且其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-2烷基；
并且其中R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-2烷基-NRCRD、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C(O)O-C1-2烷基；
其中所述苯基或咪唑基可任选被选自卤素和C1-2烷基的取代基取代；并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-2烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R3选自4-(1-苄基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羟甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3-三唑基)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-环丙基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(羟甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(2-(1-甲基-咪唑基))-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-吡啶基)-1，2，3-三唑基)。
6.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)、1-(4-羟基-1，2，3-三唑基)、1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)、1-(4-(二甲基氨甲基)-1，2，3-三唑基)和1-(4-(3-氟代苯基)-1，2，3-三唑基)。
7.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R3选自1-(4-(甲基氨甲基-1，2，3-三唑基)和1-(4-(甲氧基甲基)-1，2，3-三唑基)。
8.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1是1-苊基；R2是4-氟代苯基；A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；并且R3是4-(1-苄基-1，2，3-三唑基)。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)化合物以大于或等于95％的S-对映体过量存在。
10.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式(I)化合物以大于或等于95％的R-对映体过量存在。
11.一种式(II)化合物或其可药用盐：
Figure FSB0000113584750000051
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R0选自-CCH、-N3、-O-C(O)-C1-4烷基、-O-SO2-C1-4烷基、-O-(2-四氢吡喃基)。
12.根据权利要求11所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R0选自-CCH、-N3、-O-C(O)-CH3、-O-SO2-CH3和-O-(2-四氢吡喃基)。
13.根据权利要求12所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R0选自-N3、-O-C(O)-CH3和-O-(2-四氢吡喃基)。
14.一种药用组合物，所述药用组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
15.一种药用组合物，所述药用组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合制备。
16.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
17.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗ORL-1受体介导的障碍的药物中的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍选自焦虑、物质滥用、哮喘和癫痫。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍是焦虑。
19.权利要求15所述的组合物在制备用于治疗ORL-1受体介导的障碍的药物中的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍选自焦虑、物质滥用、哮喘和癫痫。
20.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自焦虑、物质滥用、哮喘和癫痫。
21.权利要求15所述的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自焦虑、物质滥用、哮喘和癫痫。
22.一种药用组合物，所述药用组合物包含可药用载体和权利要求11所述的化合物。
23.一种药用组合物，所述药用组合物通过将权利要求11所述的化合物与可药用载体混合制备。
24.一种用于制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求11所述的化合物与可药用载体混合。
25.权利要求11所述的化合物在制备用于治疗ORL-1受体介导的障碍的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍选自：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心率失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)，用于改善认知、提高记忆和稳定情绪。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍是阿尔茨海默病。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述ORL-1受体介导的障碍是精神分裂症。
29.权利要求22所述的组合物在制备用于治疗ORL-1受体介导的障碍的药物中的用途。
30.权利要求11所述的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心率失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)，用于改善认知、提高记忆和稳定情绪。
31.权利要求11所述的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症是阿尔茨海默病。
32.权利要求11所述的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症是精神分裂症。
33.权利要求22所述的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍疾病、瘾癖、糖尿病、心率失常、过敏性肠综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺失调、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)，用于改善认知、提高记忆和稳定情绪。
34.权利要求22所述的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症是阿尔茨海默病。
35.权利要求22所述的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症是精神分裂症。
36.一种用于制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FSB0000113584750000081
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3是
Figure FSB0000113584750000082
其中R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括：
Figure FSB0000113584750000091
将式(V)化合物与式(VI)化合物在有机溶剂中，在存在碱的情况下反应，以产生相应的式(VII)化合物，其中X1是离去基团，并且其中PG1是保护基团；
Figure FSB0000113584750000092
使所述式(VII)化合物去保护，以产生相应的式(VIII)化合物；
Figure FSB0000113584750000093
将所述式(VIII)化合物与式(IX)化合物在有机溶剂中，在存在铜(I)源、存在碱的情况下反应，以产生相应的式(Ia)化合物。
37.一种用于制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法：
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3是
Figure FSB0000113584750000102
其中R4选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRARB、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括：
Figure FSB0000113584750000111
将式(V)化合物与式(X)化合物在有机溶剂中，在存在碱的情况下反应，以产生相应的式(Ia)化合物，其中X2是离去基团。
38.一种制备式(Ib)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FSB0000113584750000112
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3是
Figure FSB0000113584750000113
其中R5选自羟基、G3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括：
Figure FSB0000113584750000121
将式(V)化合物与式(XI)化合物在有机溶剂中，在存在碱的情况下反应，以产生相应的式(Ib)化合物，其中X3是离去基团。
39.一种制备如下式(Ib)化合物及其可药用盐的方法：
Figure FSB0000113584750000122
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3是
Figure FSB0000113584750000131
其中R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括：
Figure FSB0000113584750000132
将式(V)化合物与式(XII)化合物在有机溶剂中，在存在碱的情况下反应，以产生相应的式(XIII)化合物，其中X4是离去基团；
Figure FSB0000113584750000141
将所述式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在有机溶剂中，在存在铜(I)源、存在碱的情况下反应，以产生相应的式(Ib)化合物。
40.一种制备式(Ib)化合物及其可药用盐的方法：
Figure FSB0000113584750000142
其中
R1是1-苊基；
R2是4-氟代苯基；
A1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
R3是
Figure FSB0000113584750000143
其中R5选自羟基、C3-8环烷基、苯基、苄基、咪唑基、吡啶基、-C1-4烷基-NRCRD、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)OH和-C(O)O-C1-4烷基；
其中所述苯基、咪唑基或吡啶基可任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
并且其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；
所述方法包括：
将式(IV)化合物与式(XV)化合物在有机溶剂中，在存在碱的情况下反应，以产生相应的式(XVI)化合物，其中X5是离去基团，并且其中PG2是保护基团；
使所述式(XVI)化合物去保护以产生相应的式(XVII)化合物；
Figure FSB0000113584750000161
将所述式(XVII)化合物与可引入亲核离去基团的试剂在有机溶剂中反应，以产生相应的式(XVIII)化合物，其中Q是相应的所述亲核离去基团；
Figure FSB0000113584750000162
将所述式(XVIII)化合物与叠氮(N3)源在有机溶剂中反应，以产生相应的式(XIII)化合物；
Figure FSB0000113584750000163
将所述式(XIII)化合物与式(XIV)化合物在有机溶剂中，在存在铜(I)源、存在碱的情况下反应，以产生相应的式(Ib)化合物。
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