JP2008510728A

JP2008510728A - ムスカリン受容体のモジュレーター

Info

Publication number: JP2008510728A
Application number: JP2007528089A
Authority: JP
Inventors: ルイス・アール・メイキングズ; ミゲル・ガルシア−グスマン・ブランコ; デニス・ジェイ・ハーリー; イオアナ・ドルトゥ; ガブリエル・ラファイ; ダニエル・エム・バージェロン; 彰子中谷; アンドレアス・ペー・テルミン; アリーナ・シリナ
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-08-19
Filing date: 2005-08-19
Publication date: 2008-04-10
Also published as: RU2007109794A; US8258148B2; NZ553202A; JP2012107055A; US20130281476A1; US7879834B2; EP2374455A3; US8497295B2; JP2012107054A; EP2374455A2; NO20071272L; US20100311720A1; CA2577677A1; MX2007002033A; AU2005277126A1; WO2006023852A3; EP2364705A3; KR20070046929A; WO2006023852A2; TW200621244A

Abstract

本発明はムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまたかかるモジュレーターを含有してなる組成物、およびそれによるムスカリン受容体介在疾患の処置方法を提供する。

Description

優先権主張
本出願は２００４年８月１９日付け出願の米国仮出願第６０／６０２,７３１号（参照により本明細書の一部とする）の利益を主張する。

技術分野
本発明はムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまたかかるモジュレーターを含有してなる組成物、およびそれによるムスカリン受容体介在疾患の処置方法を提供する。

本発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは２つの型のコリン受容体、すなわち、イオンチャンネル型ファミリーのニコチン性受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は細胞膜結合Ｇタンパク質カップル結合受容体（ＧＰＣＲ）の大型スーパーファミリーに属する。これまで、５種のサブタイプのムスカリン受容体（Ｍ_１〜Ｍ_５）がクローン化され、種々の種からの配列が解明されており、種間と受容体サブタイプ間で顕著に高度の相同性を示す。これらのＭ_１〜Ｍ_５ムスカリン受容体は、中枢および末梢組織で興奮と抑制の制御をつかさどる副交感神経系内で優先的に発現され、多くの生理機能、例えば、心拍数、覚醒、認識、知覚プロセシング、および運動制御などに関与する。

ムスカリンおよびピロカルピンなどのムスカリンアゴニスト、およびアトロピンなどのアンタゴニストは１世紀以上前から知られていたが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見は遅々として進まず、そのため個々の受容体の特異的な機能を割り当てることが困難であった。参照：DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System（中枢神経系におけるムスカリン受容体に対する治療の機会）" J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes（ムスカリン受容体サブタイプ）" Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function（ムスカリン受容体−特性化、カップリング、および機能）" Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors（ムスカリン性アセチルコリン受容体の分類）" Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)；これらの開示を参照により本明細書の一部とする。

ムスカリン・ファミリーの受容体は、種々の疾患に使用される多くの薬理学的薬剤、例えば、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー（ＡchＥインヒビター）などに対する代表的医薬の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬物はこれら薬剤の選択性の欠如、また副交感自律神経系の有意な活性化と副作用発生の増大のために制限されている。ノックアウトマウスによるムスカリン受容体の分子クローニングおよび特異的イソ型の生理的役割の確認が、最近、選択的ムスカリン・リガンドの新しい機会を浮上させており、有効性の増大と副作用の低減を要求される選択性プロフィールを明確にする一助となっている。

ムスカリン受容体Ｍ_１〜Ｍ_５のモジュレーターに対しては要求がある。また、ムスカリン受容体が介在する疾患の処置方法に対する要求もある。

また、サブタイプＭ_１〜Ｍ_５に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターに対する要求もある。

本発明の要約
本発明はムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、当該受容体を式（Ｉ）：

で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を使用することを特徴とする方法を提供する。

R₁、R₂、R₃ はそれぞれ独立してQ₁ もしくは Q₂ であるか、またはR₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する。
Z₁ は -C(Q₁)₂-、-C(H)(Q₁)-、-C(H)(Q₅)-、-C(O)-、-CH₂-、-N(Q₁)-、-N(Q₂)- または Oである。

Z₂ は Nである。
L は結合、脂肪族基、C₃-C₆ 環状脂肪族、-O-、-S(O)_z-、-S(O)_z-(C₁-C₄)アルキル-、-C(O)N(Q₂)-、または-S(O)_zN(Q₂)-である；ここで、脂肪族基は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている。

G は単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、または下記の式（III）で示される二環式もしくは三環式基である：

{式中、単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、および二環式もしくは三環式基は、X₁ および環 B の環原子を含むいずれかの環原子を介して L に連結し、また単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、二環式基および三環式基は所望によりオキソ、=N-OQ₄、フッ素、Q₂、-C(O)-X₂-脂肪族（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の１〜３個で置換されている；結合 r は単結合または二重結合であり、環 B が存在する場合、結合 r は B と融合する；環 B はそれが存在する場合、５〜６員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環であり、所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている；
X₁ は-(CH₂)_i-、-O-、-S-、-N(Q₂)-、または-N(-C(O)-X₂-脂肪族)（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-、または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である}

各 Q₁ は独立してハロ、-CN、-NO₂、-OQ₂、-S(O)_zQ₂、-S(O)_zN(Q₂)₂、-N(Q₂)₂、-C(O)OQ₂、-C(O)-Q₂、-C(O)N(Q₂)₂、-C(O)N(Q₂)(OQ₂)、-N(Q₂)C(O)-Q₂、-N(Q₂)C(O)N(Q₂)₂、-N(Q₂)C(O)O-Q₂、-N(Q₂)S(O)_z-Q₂ または所望によりQ₂ もしくは Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む脂肪族基である。
各 Q₂ は独立して H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、アリールアルキル、へテロ環状、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む。

各 Q₃ は、ハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、-S(O)_zQ₄、-N(Q₄)₂、-COOQ₄、-C(O)Q₄、-OQ₄、または C₁-C₄ アルキル{所望によりハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、もしくは-COOH の１〜３個で置換されている}である。
各 Q₄ は脂肪族、環状脂肪族、アリール、アラルキル、へテロ環状脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、または COOH から選択される１〜３個の置換基を含む。

各 Q₅ は所望によりハロ、C₁-C₄アルキル、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、COOH から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロ環状環である；各 i は独立して１、２、または３である；各 m および n は独立して１、２、３、または４である；ただし、m + n は少なくとも４である；各 p は０または１である；各 y は独立して０または１である；t は１ないし４である；また、各 z は独立して０、１、または２である。

本発明のさらなる側面では、式（II）で示される化合物、ムスカリン受容体の有用なモジュレーターである医薬組成物、および式（Ｉおよび II）で示される化合物を用いるムスカリン受容体が介在する疾患の処置方法を提供する。

有利なことに、本発明化合物は一般に M₁ および M₄ ムスカリン受容体に対して選択的である。意外なことに、本発明化合物は他のムスカリン受容体に比例して M₁ および／または M₄ムスカリン受容体に対して増大した活性および／または効力を示す。

本発明の詳細な説明
本明細書にて使用する場合、特に断りのない限り、以下の定義を適用するものとする。
Ｉ. 定義

本明細書にて使用する場合、特に断りのない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的上、化学元素は元素の周期律表（ＣＡＳバージョン、化学物理ハンドブック、７５版）に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、文献（“Organic Chemistry（有機化学）”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, および “March's Advanced Organic Chemistry（マーチの上級有機化学）”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001；その全内容を参照により本明細書の一部とする）に記載されている。

用語「ムスカリン受容体」とは、受容体サブタイプを特定する接頭辞がなければ、５種の受容体 M₁−M₅ の１種以上をいう。

本明細書にて使用する場合の用語「調節する」とは、測定可能量で、例えば、活性を上昇または低下させることを意味する。ムスカリン受容体の活性を上昇させることにより、ムスカリン活性を調節する化合物はアゴニストと呼称する。ムスカリン受容体の活性を低下させることにより、ムスカリン活性を調節する化合物はアンタゴニストと呼称する。アゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、内在性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を上昇させる。アンタゴニストはムスカリン受容体と相互作用し、受容体上の結合部位に対して内在性リガンド（複数を含む）または基質（複数を含む）と競合して、内在性リガンド結合に対応した細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させる。

「ムスカリン受容体介在疾患の重症度を処置または低減する」という文言は、ムスカリン活性を直接の原因とする疾患の処置、およびムスカリン活性を直接の原因とはしない疾患の症候の軽減の両方をいう。疾患の症候がムスカリン活性の影響を受け得る疾患の例とは、限定されるものではないが、ＣＮＳ由来病態（認識障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満、アルツハイマー病、脈管性認知症などの種々の認知症、精神病（統合失調症、躁病、双極性障害を含む）、疼痛症状（急性および慢性症候群を含む）、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含む）、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下およびドライアイおよびドライマウスの処置）（シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害、および外傷治癒を含む）を含む。

本明細書にて使用する場合、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含する。

本明細書にて使用する場合、「アルキル」基とは、１〜８個（例えば、１〜６または１〜４個）の炭素原子を含む飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分枝状であり得る。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含む。アルキル基は、所望によりハロ、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、へテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１個以上の置換基で置換され得る。制限するものではないが、置換アルキルの例の一部は、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソアルキル、アラルキル、アルコキシアラルキル、(アルキルスルホニルアミノ)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル、カルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、環状脂肪族アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、オキソアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、(アルコキシカルボニルへテロシクロアルキル)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、またはハロアルキルを含む。

本明細書にて使用する場合、「アルケニル」基とは２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖または分枝状であり得る。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含む。アルケニル基は、所望によりハロ、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、へテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１個以上の置換基で置換され得る。

本明細書にて使用する場合、「アルキニル」基とは２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基同様、アルキニル基は直鎖または分枝状であり得る。アルキニル基は、所望によりハロ、シクロアルキル、へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、へテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１個以上の置換基で置換され得る。

本明細書にて使用する場合、「アミノ」基とは-NR^XR^Y をいう；ここで、R^X および R^Y はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、アラルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、へテロアリール、またはカルボニルであり、そのそれぞれが本明細書にて定義したものであり、また所望により置換されている。アミノ基の例は、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、（アザシクロアルキルカルボニル）アミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノを含む。用語「アミノ」が末端基ではない場合（例えば、アルキルカルボニルアミノ）、それは-NR^X-によって示される。R^X は上記定義と同じ意味を有する。R^X および R^Y のそのすべてではないが可能なものを例示すると、スルホニルアミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、へテロシクロアルキルカルボニル、へテロシクロアルキルアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアラルキルカルボニルを含む。

本明細書にて使用する場合、「カルボニル」基とは、それを単独で使用する場合、または別の構造の一部として使用する場合、-(CO)R^X（ここで、R^X は上記定義のとおり）をいう。用語「カルボニル」が末端基ではない場合（例：アリールアミノアルキルカルボニル）、それは-(CO)R^X によって示される。限定するものではないが、カルボニル基は所望により置換されているアミノカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル（例：ハロアリールカルボニル）、ヘテロシクロアルキルカルボニル、へテロシクロアルケニルカルボニル、アリールアミノカルボニル（例：ハロアリールアミノカルボニル）、シアノアルキルアリールカルボニル、へテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、へテロビシクロアリールカルボニル、アルキルへテロアリールアミノカルボニル、アルコキシアリールカルボニル（例：ハロアルコキシアリールカルボニル）、(アルキルへテロシクロ)アルケニルカルボニル、へテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、へテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例：ハロアルコキシカルボニル）、アルキルアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルへテロアリールカルボニル、アリールスルホニルカルボニル、アミノカルボニル、スルホニルカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニルなどを含む。R^X および R^Y のそのすべてではないが可能なものを例示すると、スルホニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、カルボニルアミノ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシル、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、へテロシクロアルキルカルボニル、へテロシクロアルキルアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアラルキルカルボニルを含む。

本明細書にて使用する場合、単独で使用される「アリール」基、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」の大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例：フェニル）、二環式（例：インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）、三環式（例：フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル）、または３つの環を有するベンゾ縮合基をいう。例えば、ベンゾ縮合基は２つ以上の C_4-8 炭素環状部分と縮合したフェニルである。アリールは、所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族（例：アルキル、アルケニル、またはアルキニル）；シクロアルキル；(シクロアルキル)アルキル；ヘテロシクロアルキル；(ヘテロシクロアルキル)アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミノアルキル；ニトロ；カルボキシ；カルボニル（例：アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、またはスルホニルカルボニル）；アラルキルカルボニルオキシ；スルホニル（例：アルキルスルホニルまたはアミノスルホニル）；スルフィニル（例：アルキルスルフィニル）；スルファニル（例：アルキルスルファニル）；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；アシル；メルカプト；スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。あるいは、アリールは未置換であってもよい。

置換アリールの例は、ハロアリール、アルコキシカルボニルアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアリール、ｐ,ｍ−ジハロアリール、ｐ−アミノ−ｐ−アルコキシカルボニルアリール、ｍ−アミノ−ｍ−シアノアリール、アミノアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シアノアルキルアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アミノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール、シアノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシアルキルアリール、ヒドロキシアリール、カルボキシアルキルアリール、ジアルキルアミノアルキルアリール、ｍ−ヘテロ環状脂肪族−ｏ−アルキルアリール、へテロアリールアミノカルボニルアリール、ニトロアルキルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキルアリール、へテロ環状脂肪族カルボニルアリール、アルキルスルホニルアルキルアリール、シアノアルキルアリール、へテロ環状脂肪族カルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルキルカルボニルアリール、アミノカルボニルアリール、アルキルスルホニルアミノアリール、ジアルキルアミノアリール、アルキルアリール、およびトリハロアルキルアリールを含む。

本明細書にて使用する場合、「アラルキル」基とはアリール基で置換されているアルキル基（例えば、C_1-4 アルキル）をいう。「アルキル」および「アリール」共に本明細書に定義のとおりである。アラルキルの例はベンジルである。「ヘテロアラルキル」基とはヘテロアリールで置換されているアルキル基をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」共に本明細書に定義のとおりである。

本明細書にて使用する場合、「二環式環系」とは２つの環を形成する８〜１２員（例えば、９、１０、または１１員）の構造を含み、ここで２つの環は少なくとも共通の１個の原子（例えば、共通の２個の原子）を有する。二環式環構造とは、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロへテロ脂肪族（例えば、ビシクロへテロアルキルまたはビシクロへテロアルケニル）、二環式アリール、および二環式へテロアリールを含む。

用語「環状脂肪族」とは、分子の残り部分に単一の結合点を有する飽和もしくは部分的に不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する。環状脂肪族環は３〜８員の単環式環（例えば、３〜６員環）である。環状脂肪族環はまた８〜１２員の二環式炭化水素環（例えば、１０員二環式炭化水素環）をも包含する。環状脂肪族基は「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含する。

本明細書にて使用する場合、「シクロアルキル」基とは３〜１０個（例えば、５〜１０個）の飽和単環式、二環式、もしくは三環式、または多環式(縮合または架橋)炭素環をいう。限定するものではないが、単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。限定するものではないが、二環式シクロアルキル基の例は、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクル[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルなどを含む。限定するものではないが、多環式基はアダマンチル、キュビル、ノルボルニルなどを含む。シクロアルキル環は化学的に実行可能な位置で、所望により置換され得る。

「シクロアルケニル」基は、本明細書にて使用する場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環状環をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、1,4-シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、およびビシクロ[3.3.1]ノネニルを含む。シクロアルケニル環構造は化学的に実行可能な位置で、所望により置換され得る。

シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族（例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル）、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル（例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例えば、アルキルスルフィニル）、スルファニル（例えば、アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイルなどで置換され得る。

限定するものではないが、置換環状脂肪族の例は、アルキルシクロアルキル (例えば、プロピルシクロヘキシル)、アルキルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、アルキルシクロアルケニルなどを含む。

本明細書にて使用する場合、用語「ヘテロ環状脂肪族」および「ヘテロ環状」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル基を包含する。

本明細書にて使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」基は３〜１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５ないし１０員の単環式または二環式）飽和環構造をいい、ここで、環原子の１個以上がヘテロ原子（例：N、O、S、またはその組合わせ）である。ヘテロシクロアルキル基の例は、所望により置換されているピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1,4-ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロ−ベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.0^3,7]ノニル、トロパンを含む。単環式へテロシクロアルキル基はフェニル部分と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロイソキノリンなどである。ヘテロシクロアルキル環構造は、１個以上の環上の化学的に実行可能な位置で、所望により置換され得る。

「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書にて使用する場合、１つ以上の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５ないし１０員の単環式または二環式）非芳香族環構造であって、環原子の１個以上がヘテロ原子（例：N、O、またはS）である環構造をいう。ヘテロシクロアルケニルの例は、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、または２−ピラゾリルを含む。単環式へテロ脂肪族は標準の化学命名法に従って番号を付す。例えば、以下のようである：

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により１個以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル（例：ベンズイミダゾリジニル）、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ（同一原子または隣接原子上の２つのアルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成し得る）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル（例：アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）、スルフィニル（例：アルキルスルフィニル）、スルフファニル（例：アルキルスルファニル）、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。

限定するものではないが、置換へテロ環状脂肪族の例は、アルコキシカルボニルへテロシクロアルキル（例：エトキシカルボニルトロパン）、アルコキシカルボニルへテロシクロアルキル（例：エトキシカルボニルピペリジル）などを含む。

「ヘテロアリール」基は、本明細書にて使用する場合、４ないし１５環原子を有する単環式、二環式、または三環式環構造であって、その環原子の１個以上がヘテロ原子（例：N、O、S、またはその組合わせ）であり、かつその二環式または三環式環構造の１つ以上の環が芳香族である環構造をいう。ヘテロアリール基は２ないし３個の環を有するベンゾ縮合環系を包含する。例えば、ベンゾ縮合基は１つまたは２つの C_4-8 ヘテロ環状部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、1H-インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H-キノリジル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、または 1,8-ナフチリジルである。

限定するものではないが、単環式へテロアリールは、フリル、チオフェニル、2H-ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または 1,3,5-トリアジルを含む。単環式へテロアリールは標準の化学命名法に従って番号を付す。例えば以下のとおりである：

限定するものではないが、二環式へテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8-ナフチリジル、またはプテリジルを含む。二環式へテロアリールは標準の化学命名法に従って番号を付す。例えば、以下のとおりである：

ヘテロアリールは所望により１個以上の置換基で置換されている；該置換基は、脂肪族、例えば、アルキル類（例：アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソアルキル、アラルキル、(アルキルスルホニルアミノ)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、オキソアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、(シクロアルキル)アルキルヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアラルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキル）、アルケニル、アルキニル；環状脂肪族、例えば、シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）；ヘテロ環状脂肪族、例えば、ヘテロシクロアルキル（例：チオモルホリル、ピペラジニル、1,3,5-トリチアニル、モルホリニル、ピロリル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリジル、またはピペリジニル）；アリール、へテロアリール（例：キノリル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]-4H-ピラニル、シンノリル、キノキサリル、ベンズイミダジル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、ベンゾ-1,2,5-オキサジアゾリル、またはベンズチオフェニル）；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ（例：カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、スルファニルアミノ、および(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ）；ニトロ；カルボキシ；カルボニル（例：アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、チアゾールアミノカルボニル、チオモルホリンカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル）；アルキルカルボニルオキシ；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；アシル；メルカプト；スルホニル（例：アミノスルホニル、アルキルスルホニル、モルホリンスルホニル、またはアリールスルホニル）；スルフィニル（例：アルキルスルフィニル）；スルファニル（例：アルキルスルファニル）；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルである。

置換へテロアリールの例は、ハロヘテロアリール、アルコキシカルボニルヘテロアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルヘテロアリール、ジハロヘテロアリール、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノヘテロアリール、シアノアルキルヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノスルホニルヘテロアリール、アルキルスルホニルヘテロアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルコキシアルキルヘテロアリール、ヒドロキシヘテロアリール、カルボキシアルキルヘテロアリール、ジアルキルアミノアルキルヘテロアリール、ヘテロ環状脂肪族ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニルヘテロアリール、ニトロアルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアミノアルキルヘテロアリール、ヘテロ環状脂肪族カルボニルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキルヘテロアリール、シアノアルキルヘテロアリール、ヘテロ環状脂肪族カルボニルヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノヘテロアリール、ヒドロキシアルキルヘテロアリール、アルキルカルボニルヘテロアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、アルキルスルホニルアミノヘテロアリール、ジアルキルアミノヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびトリハロアルキルヘテロアリールを含む。

「ヘテロアルキル」基とは、本明細書にて使用する場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、C_1-4 アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」については共に上に定義した。

本明細書にて使用する場合、「環状部分」は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、へテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを含み、そのそれぞれについてはすでに定義した。

本明細書にて使用する場合、「アシル」基とはホルミル基またはアルキル-C(=O)-（また「アルキルカルボニル」ともいう）をいい、この場合の「アルキル」についてはすでに定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。

本明細書にて使用する場合、「カルバモイル」基とは構造 -O-CO-NR^xR^y または -NR^x-CO-O-R^z （ここで、R^x および R^y は上記定義のとおりであり、R^z はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る）をいう。

本明細書にて使用する場合、「カルボキシ」および「スルホ」基とは、それぞれ-COOH または -COOR^X および -SO₃H または -SO₃R^X をいう。

本明細書にて使用する場合、「アルコキシ」基とは、アルキル-O- 基をいう（「アルキル」についてはすでに定義した）。さらに、アルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒になって環を形成する、同一原子または隣接原子上の２つのアルコキシ基を含んでなる構造を含む。

本明細書にて使用する場合、「スルホキシ」基とは -O-SO-R^X または -SO-O-R^X（ここで、R^X は上記定義のとおりである）をいう。

本明細書にて使用する場合、「メルカプト」基とは -SH をいう。

本明細書にて使用する場合、「スルホニル」基とは -S(O)₂-R^X（ここで、R^X は上記定義のとおりである）をいう。スルホニルの例は置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル（例：ハロアリールスルホニル）、ヘテロアリールスルホニル（例：アルキルへテロアリールスルホニル）を含む。

本明細書にて使用する場合、「スルフィニル」基とは -S(O)-R^X（ここで、R^X は上記定義のとおりである）をいう。スルフィニルの例はアルキルスルフィニルを含む。
本明細書にて使用する場合、「スルファニル」基とは -S-R^X（ここで、R^X は上記定義のとおりである）をいう。スルファニルの例はアルキルスルファニルを含む。

本明細書にて使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書にて使用する場合、「ハロ脂肪族」基とは１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは基-CF₃ を包含する。

本明細書にて使用する場合、「スルファモイル」基とは構造-S(O)₂-NR^xR^y または -NR^x-S(O)₂-R^z（ここで、R^x、R^y、および R^z は上記定義のとおりである）をいう。
本明細書にて使用する場合、「スルファミド」基は構造-NR^X -S(O)₂-NR^YR^Z（ここで、R^X、R^Y、および R^Z は上記定義のとおりである）をいう。

本明細書にて使用する場合、「カルボニルアミノ」基は単独または別のもう一つの基と組合わせて用いられ、R^x-C(O)-NR^X-などのアミド基をいう。例えば、アルキルカルボニルアミノはアルキル-C(O)-NR^X-（ここで、R^X は上記定義のとおりである）を含む。
本明細書にて使用する場合、「アミノカルボニル」基は単独または別のもう一つの基と組合わせて用いられ、N(R^x)₂-C(O)- などのアミド基をいう。

本明細書にて使用する場合、「アルコキシカルボニル」基は単独または別のもう一つの基と組合わせて用いられ、アルキル-O-C(O)- などのカルボニル基をいう。
本明細書にて使用する場合、「アルコキシアルキル」とはアルキル-O-アルキル-などのアルキル基をいい、その場合のアルキルは上記定義のとおりである。

本明細書にて使用する場合、「アミノカルボニル」とは-NR^X-C(O)-（ここで、R^x は上記定義のとおりである）などのアミド基をいう。
本明細書にて使用する場合、「アミノスルホニル」とは構造 -N(R^X)₂-S(O)₂-（ここで、R^x は上記定義のとおりである）をいう。
本明細書にて使用する場合、「オキソ」は =O をいう。

本明細書にて使用する場合、「アミノアルキル」は構造 N(R^X)₂-アルキル-をいう。
本明細書にて使用する場合、「シアノアルキル」とは構造 (CN)-アルキル-をいう。
本明細書にて使用する場合、「アルキルスルホニル」基とは構造：アルキル-S(O)₂-をいう。

本明細書にて使用する場合、「スルホニルアミノ」基とは構造 R^x-S(O)₂-N(R^X)₂-（ここで、R^x は上記定義のとおりである）をいう。
本明細書にて使用する場合、「ウレア」基とは構造 -NR^X-CO-NR^YR^Z をいい、「チオウレア」基とは構造 -NR^X-CS-NR^YR^Z をいう。R^X、R^Y、および R^Z は上記定義のとおりである。

一般に、用語「置換されている」とは、その前に「所望により」が先行しようとしまいと、所定構造の水素ラジカルが特定置換基のラジカルと置き換わることをいう。特定の置換基については上記の定義に、また下記の化合物および実施例に記載がある。特に断りのない限り、所望により置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有し得る；また、所定の構造の１つを超える位置が特定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得る場合、その置換基はそれぞれの位置で同一であっても、異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合し、スピロ−ビシクロ環系、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する環系を形成し得る。当業者も認識するように、本発明が企図する置換基の組合わせは、安定なまたは化学的に存在可能な化合物の形成に至る組合わせである。

「安定なまたは化学的に存在可能な」という文言は、本明細書にて使用する場合、それらの生成、検出、好ましくはその回収、精製、および本明細書に開示した１つ以上の目的に使用することを可能とする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物をいう。ある態様において、安定な化合物または化学的に存在可能な化合物は、４０℃以下の温度で保持した場合、湿気のない、または他の化学的に非反応性の条件下で、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。

本明細書にて使用する場合、有効量とは処置すべき患者に対し治療効果を付与するために必要な量と定義するが、一般には患者の年齢、表面積、体重、および症状に基づき決定される。動物とヒトの投与量の相互関係は（体表面１平方メートルあたりのミリグラムに基づく）、文献（Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)）に記載がある。体表面積は患者の身長と体重から近似的に決定し得る。参照：例えば、科学表、ガイギー・ファーマシューティカル、アーズスレイ、ニューヨーク、537（1979）。本明細書にて使用する場合、「患者」とはヒトを含む哺乳動物をいう。

特に断りのない限り、本明細書に記載した構造は、その構造の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座異性体）の形態をすべて含むことを意味する；例えば、各不斉中心についての R および S コンフィギュレーション、（Z）および（E）二重結合異性体、および（Z）および（E）コンフォメーション異性体。それ故、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は本発明の範囲内である。特に断りのない限り、本発明化合物のすべての互変異性体形態は本発明の範囲内である。さらに、特に断りのない限り、本明細書に記載した構造はまた１個以上の同位体濃厚(enriched)原子が存在することにおいてのみ異なる化合物を包含することをも意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムに置き換わっている、あるいは炭素が ¹³C- または ¹⁴C-濃厚炭素に置き換わっている以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析用ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。

II. 化合物
本発明は、上記の式（ＩおよびII）で示される化合物によるムスカリン受容体活性の調節方法であって、ムスカリン受容体の活性を調節させる際に有用な方法を提供する。

本発明の１側面によるムスカリン受容体の調節方法には、式（Ｉ）：

で示される化合物または医薬的に許容されるその塩が関係する。

各 Q₁ は独立してハロ、-CN、-NO₂、-OQ₂、-S(O)_zQ₂、-S(O)_zN(Q₂)₂、-N(Q₂)₂、-C(O)OQ₂、-C(O)-Q₂、-C(O)N(Q₂)₂、-C(O)N(Q₂)(OQ₂)、-N(Q₂)C(O)-Q₂、-N(Q₂)C(O)N(Q₂)₂、-N(Q₂)C(O)O-Q₂、-N(Q₂)S(O)_z-Q₂ または所望により Q₂ もしくは Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む脂肪族基である。

各 Q₂ は独立して H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、アリールアルキル、へテロ環状、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む。
各 Q₃ は、ハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、-S(O)_zQ₄、-N(Q₄)₂、-COOQ₄、-C(O)Q₄、-OQ₄、またはC₁-C₄ アルキル{所望によりハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、もしくは-COOH の１〜３個で置換されている}である。

各 Q₄ は脂肪族、環状脂肪族、アリール、アラルキル、へテロ環状脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望によりハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、または -COOH から選択される１〜３個の置換基で置換されている。

各 Q₅ は所望によりハロ、C₁-C₄アルキル、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、COOH から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロ環状環である；各 i は独立して１、２、または３である。

各 m および n は独立して１、２、３、または４である；ただし、m + n は少なくとも４である。
各 p は０または１である。
各 y は独立して０または１である；各 t は１ないし４である；また、各 z は独立して０、１、または２である。

本発明のもう一つの側面は、式（II）で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する：

R₁、R₂、R₃ はそれぞれ独立してQ₁ もしくは Q₂ であるか、またはR₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する。
Z₁ は -C(Q₁)₂-、-C(H)(Q₁)-、-C(H)(Q₅)-、-C(O)-、-CH₂-、-N(Q₁)-、-N(Q₂)- または Oである。
Z₂ は Nである。

L は結合、脂肪族基、C₃-C₆ 環状脂肪族、-O-、-S(O)_z-、-S(O)_z-(C₁-C₄)アルキル-、-C(O)N(Q₂)-、または-S(O)_zN(Q₂)-である；ここで、脂肪族基は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている。

{式中、単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、および二環式もしくは三環式基は、X₁ および環 B の環原子を含むいずれかの環原子を介して L に連結し、また単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、二環式基および三環式基は所望によりオキソ、=N-OQ₄、フッ素、Q₂、-C(O)-X₂-脂肪族（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の１〜３個で置換されている；結合 r は単結合または二重結合であり、環 B が存在する場合、結合 r は B と融合する；環 B はそれが存在する場合、５〜６員の環状脂肪族またはヘテロ環状環であり、所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている；
X₁ は-(CH₂)_i-、-O-、-S-、-N(Q₂)-、または-N(-C(O)-X₂-脂肪族)（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-、または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である}

各 Q₂ は独立して H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、アリールアルキル、へテロ環状、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

各 Q₃ は、ハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-S(O)_zQ₄、-N(Q₄)₂、-COOQ₄、-C(O)Q₄、-OQ₄、または C₁-C₄ アルキル{所望によりハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、もしくは-COOH の１〜３個で置換されている}である。

各 Q₄ は脂肪族、環状脂肪族、アリール、アラルキル、へテロ環状脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、または COOH から選択される１〜３個の置換基を含む。

各 Q₅ は所望によりハロ、オキソ、C₁-C₄アルキル、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、COOH から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロ環状環である。

各 i は独立して１、２、または３である。
各 p は０または１である。
各 y は独立して０または１である。
各 z は独立して０、１、または２である。

III. 特定態様
ａ. 置換基 G
G は単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、または下記の式（III）で示される二環式もしくは三環式基である；

{式中、単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、および二環式もしくは三環式基は、X₁ および環 B の環原子を含むいずれかの環原子を介して L に連結し、また単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、二環式基および三環式基は所望によりオキソ、=N-OQ₄、フッ素、Q₂、-C(O)-X₂-脂肪族（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の１〜３個で置換されている；結合 r は単結合または二重結合であり、環 B が存在する場合、結合 r は B と融合する；環 B はそれが存在する場合、５〜６員の環状脂肪族またはヘテロ環状環であり、所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている}。
ある種の態様において、G は所望により置換されている単環式脂肪族基である。

いくつかの態様において、G は所望により置換されている環状脂肪族である。この態様の例において、G は所望により置換されている単環式脂肪族である。G の具体例は、限定されるものではないが、５ないし８員の単環式シクロアルキルまたは５ないし８員の単環式シクロアルケニルである。他の例において、G は所望により置換されているシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを含む。

いくつかの態様において、G は所望により Q₂ または -C(O)-X₂-脂肪族で置換されている；ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、または -NQ₂-であり、脂肪族基は所望により Q₃.から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。これら態様の例において、G はカルボニル、スルホニル、アルコキシ、その組合わせなどで置換され得る。

いくつかの態様において、G は所望によりカルボニル、スルホニル、またはその組合わせの１ないし３個で置換されている。G の例は、限定されるものではないが、アルコキシカルボニル、脂肪族カルボニル（例えば、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、またはアルキニルカルボニル）、脂肪族、アルコキシアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アミノ脂肪族、脂肪族アミノ、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルを含み、そのそれぞれが所望により置換されている。

いくつかの態様において、G はアルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシアミノで置換されている。

いくつかの態様において、G は以下のものから選択される：

いくつかの態様において、G は所望により置換されているモノへテロ環状脂肪族基である。G の例は、限定されるものではないが、所望により置換されている５ないし７員のモノへテロ環状脂肪族基を含む。

いくつかの態様において、G は少なくとも１個の窒素原子を含む。G は Q₂ および -C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され得る；ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、または -NQ₂-であり、脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

いくつかの態様において、G は所望によりアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、へテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。

他の態様において、G は以下のものから選択される一つである：

いくつかの態様において、G は少なくとも１個の酸素原子を含む。いくつかの例において、G は所望によりアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、へテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されている。他の例において、G は未置換である。

いくつかの態様において、G は以下のものから選択される一つである：

他の態様において、G は式（III）の所望により置換されている二環式基である。一群の例において、環 B は式（III）の二環式基には存在しない。
いくつかの態様において、X₁ は -(CH)_2i-である。

いくつかの別の態様において、式（III）の二環式基は７ないし９個の環原子を含む。具体例において、G は所望により置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。さらに一群の例において、G は Q₂ および -C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され得る；ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、または -NQ₂-であり、脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

他の態様において、G は所望により置換されているアダマンチルである。
いくつかの態様において、X₁ は -N(Q₂)- または -N(C(O)-X₂-脂肪族)である；ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、または -NQ₂- であり、脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。一群の例において、G は所望により置換されているトロパンである。

他の例において、G はQ₂ および -C(O)-X₂-脂肪族で置換されている；ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、または -NQ₂-であり、脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

いくつかの態様において、G は、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、またはへテロシクロアルキルアルコキシカルボニルで置換されている。

ｂ. 置換基 Z ₁
Z₁ は -C(Q₁)₂-、-C(H)(Q₁)-、-C(H)(Q₅)-、-C(O)-、-CH₂-、-N(Q₁)-、-N(Q₂)-、または O である。

いくつかの態様において、Z₁ は所望により置換されている炭素または窒素原子である。一群の例において、Z₁ はアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルヘテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロビシクロアリールカルボニル、アルキルヘテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、またはアリールアミノカルボニルで置換されている。

いくつかの態様において、Z₁ は-CH₂-、-C(O)-、-NH-、-O- および以下のものから選択される一つである：

ｃ. 置換基 R ₁ 、R ₂ 、および R ₃
R₁、R₂、R₃ はそれぞれ独立してQ₁ もしくは Q₂ であるか、またはR₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する。

いくつかの態様において、R_１は水素、ハロ、または所望により置換されているアルキル、へテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、もしくはアルコキシアリールである。R_１基は所望によりアミノ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリール、脂肪族、アルコキシ、およびスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。

他の態様において、R_１は水素、ハロ、メチル、-OCH₃、および以下のものから選択される一つである：

いくつかの態様において、R₂ および R₃ は独立して水素、アルキル、アリールアルキルであるか、または R₂ および R₃ が一緒になってオキソまたはアミノを形成する。
さらに他の態様において、R₂ および R₃ は独立して水素、アルキルであるか、または R₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する。

ｄ. L 基
L は結合、脂肪族基、C₃-C₆ 環状脂肪族、-O-、-S(O)_z-、-S(O)_z-(C₁-C₄)アルキル-、-C(O)N(Q₂)-または-S(O)_zN(Q₂)-である；ここで、該脂肪族基は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている。一部の態様において、L は結合または脂肪族基であり、その場合、該脂肪族基は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている。他の態様において、L は結合である。なおさらなる態様において、L は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている脂肪族基である。L は CH₂ である。

ｅ. 態様の組合わせ
他の態様は、上記置換基 G、Z₁、L、R₁、R₂、および R₃ のいずれかの組合わせを包含する。

ｆ. 除外される化合物
いくつかの態様において、Z₁ が -CH₂- または-N(CH₃)-であり、L が結合であり、また G が所望により置換されている単環状脂肪族、所望により置換されている単環状へテロ脂肪族基、またはノルボルナニル基である場合、インダンまたはインドール上の R₁ 置換基は H 以外である。

いくつかの態様において、L が -C(O)-CH₂- であり、Z₁ が -N(Q₁)-であり、また Z₁ 上の Q₁ が所望により -S(O)₂-で置換されているフェニルである場合、インドール上の R₁ 置換基は H 以外である。

いくつかの態様において、L が -S(O)₂-(C₁-C₄)アルキル-であり、Z₁ が -CH₂-である場合、インダンまたはテトラヒドロナフチル上の R₁ 置換基は H 以外である。
いくつかの態様において、L が -S(O)₂-(C₁-C₄)アルキル-であり、R₂ および R₃ が＝O を形成し、Z₁ が -N(Q₁)-であり、Q₁ が脂肪族または -S(O)₂-脂肪族である場合、インドール上の R₁ 置換基は H 以外である。

いくつかの態様において、L が脂肪族であり、R₂ および R₃ が =O を形成し、Z₁ が -N(Q₁)-であり、Q₁ が脂肪族であり、G が置換単環状へテロ脂肪族基である場合、インドール上の R₁ 置換基は H 以外である。
ある態様において、L は -S(O)₂-(C₁-C₄)アルキル-ではない。

ｇ. 特定態様
式（ＩまたはII）の具体的化合物を以下に示す。化合物１〜１２０および１２２〜４３０は式（II）の核となる構造を共有する。

表１：特定化合物

IV. 合成スキーム
式（ＩおよびII）で示される化合物は、技術上既知の方法を用いて、市販品として入手可能な出発原料から容易に合成し得る。式（ＩおよびII）で示される化合物を製造するための合成ルートの例は、下記の製造例Ａ〜Ｆおよびスキーム１〜１０に示す。説明を簡単にするために、スキーム１〜１０は式（ＩおよびII）の縮合フェニル環上の１個の R₁ 置換基のみを示しているが、本発明化合物は縮合フェニル環上に１ないし４個の R₁ 置換基を含み得る。

スキーム１は式（Ｉ）で示される化合物の合成のための一般条件を示している。
スキーム１：

典型的には、DCE/AcOH/TEA 中、室温で NaBH(OAc)₃ を用いる還元的アミノ化反応条件下に、アミン（A）と適切なアルデヒドまたはケトンとの反応を用いて式（Ｉ）で示される所望の化合物が得られる。反応性の低いケトンについては、より強力な条件を用い得る。例えば、Ti(OiPr)₄ の純(neat)溶液中でアミン（A）と該ケトンを処理し、次いで MeOH 中 NaBH₄ で処理すると、式（Ｉ）で示される所望の化合物が得られる。参照：以下の文献およびそこに引用された文献：Abdel-Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムによるアルデヒドおよびケトンの還元的アミノ化；直接的および間接的還元的アミノ化手法の研究）” J. Org. Chem., 61, pp. 3849-3862 (1996)。

別法として、Ａ型のスピロアミンを適切な塩基の存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化して、式（Ｉ）で示される所望の化合物が得られる。典型的には、アミン（A）とヨウ化アルキル、臭化アルキルまたは塩化アルキルとを適切な塩基の存在下に反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。塩基としては、トリエチルアミンなどの有機塩基でも、Na₂CO₃ または Cs₂CO₃ などの無機塩基でもよい。代表的な反応溶媒は、限定されるものではないが、ＤＭＦ、アセトン、およびアセトニトリルを含む。

スキーム２は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は-C(H)₂-であり、また R₂ および R₃ は水素である (合成経路Ａ) か、または Z₁ が -C(O)- (合成経路Ｂ)である）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム２：

スキーム２におけるｉ型の化合物は、文献（Evans, B.E, et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3919 and M.S. Chambers J. Med. Chem. 1992, 35, 2033）に記載された手法を用いて調製し得る。中間体化合物はｉ型の化合物から以下の条件を用いて製造し得る：（ａ）KMnO₄ 酸化、TBAB、水性 KOH（ｂ）NaH、X-R₂ および/または X-R₃、THF (ｃ) ギ酸アンモニウム、MeOH、Pd/C、室温または加熱；または Pd/C、MeOH、H₂；または PG = Bocである場合、TFA、CH₂Cl₂、-10℃；(ｄ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン； ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱。

スキーム３は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は -O- であり、R₂ および R₃ は水素である）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム３：

スキーム３における iv 型のアミンは、以下の参考文献に見出される方法と類似の手法を用いて調製した：WO 96/11934 “Tricyclic spiro compounds process for their preparation（三環性スピロ化合物それらの調製法）” および US006013652A “Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists（ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環状化合物）”。
条件 (ａ) Ph₃P/DEAD (ｂ) Bu₃SnH、AIBN (ｃ) ギ酸アンモニウム、MeOH、Pd/C、室温または加熱；または Pd/C、MeOH、H₂；または PG = Boc である場合、TFA、CH₂Cl₂、-10℃；(ｄ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン； ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱。

スキーム４は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は -N(Q₁)- であり、R₂ および R₃ は水素である）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム４：

スキーム４におけるｉ型のアミンは、技術上既知の方法から、および以下の参考文献に見出される方法と類似の手法を用いて調製し得る：WO 03/106457 “Spiroindolinepiperidine Derivatives（スピロインドリンピペリジン誘導体）”; Maligres, P.E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983-10992; Cheng, Y. and Chapman, K.T., Tet. Lett. 1997, 38, 1497-1500; US006013652A “Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists（ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環状化合物）”。
条件：（ａ）PG₁ に直交するアミン保護； (ｂ) PG₁ のアミン脱保護 (例えば、PG₁ = Boc: TFA、CH₂Cl₂、-10℃); (ｃ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン； ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱； (ｄ) Q₂X (Q₂ は例えば、H および脂肪族、X はハロゲンである)、K₂CO₃、DMF/THF、RT ないし 60 ℃；または求電子試薬 (例えば、RSO₂Cl、RCOCl、ROC(=O)Cl、ここで、R は H または Q₂、TEA、CH₃CN。

スキーム５：

パラジウム交差カップリング条件下、（ｉ）と中間体との反応（ステップａ）[（Pd(dppf)Cl₂ または (Ph₃P)₄Pd、2M K₂CO₃、およびアセトニトリル、マイクロ波照射下、150℃、１０〜２０分間]は化合物（ii）を生成する。ii 型の不飽和化合物にさらに操作（例：還元；酸化）を加えて、式（Ｉ）で示されるさらなる化合物を得る。

スキーム６は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は -N(Q₁)- または -N(Q₂)-であり、R₂ および R₃ は一緒になってオキソを形成する；p = 1）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム６：

化合物（ｉ）は上に開示の方法により、また技術上既知の方法により製造し得る。中間体化合物は i 型の化合物から以下の条件を用いて製造し得る：(ａ) NH₂OH.HCl；(ｂ) 2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン； (ｃ) PG = Bn または Cbz；ギ酸アンモニウム、MeOH、Pd/C、室温；または Pd/C、MeOH、H₂；(ｄ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン； ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱；(ｅ) 所望によりアルキル化、NaH、THF、適切なハロゲン化アルキル。

スキーム７は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は -CH(Q₁)- であり、R₂ および R₃ は水素である）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム７：

化合物（ｉ）は上に開示の方法により、また技術上既知の方法により製造し得る。化合物（ii）ないし（ix）は i 型の化合物から以下の条件を用いて製造し得る：(ａ) ZnCl₂ または他のルイス酸、(R)- または (S)-1-フェニルエタナミン、PhCH₃ 還流、ディーン−スターク； (ｂ) NaBH₄、MeOH、-30 ℃；(ｃ) Q₂'X (Q₂' は例えば、H および脂肪族、X はハロゲンである)、K₂CO₃、DMF/THF、RT ないし 60 ℃ (ｄ) ギ酸アンモニウム、MeOH、Pd/C、室温；または Pd/C、MeOH、H₂；(ｅ) 求電子試薬 (例えば、RSO₂Cl、RCOCl、ROC(=O)Cl、ここで、R は H またはアルキルであり、Q₂'' は RSO₂-、RC(O)-、ROC(O)-、TEA、CH₃CN；(ｆ) PG = Boc：TFA、CH₂Cl₂、-10℃；(ｇ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン； ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱。

スキーム８は式（Ｉ）で示される化合物の合成のための例示として代替条件を説明する：ここで、環Ｇは保護された官能基を含むかまたはそれで置換され、この官能基は保持、脱保護そして保持するか、または脱保護してさらに操作を加え、さらなる式（Ｉ）の化合物を製造する。
スキーム８：

化合物（ｉ）は上に開示の方法により、また技術上既知の方法により製造され得る。化合物（ii）ないし（iv）は化合物（i）から以下の条件を用いて製造し得る：(ａ)例：PG=ケタール：AcOH/H₂O、加熱； PG=Boc：TFA、CH₂Cl₂；（ｂ）例：環Ｇがオキソにより置換されている場合、式（Ｉ）で示される化合物はさらに操作を加えてオキシムとすることができる：NH₂-O-Q₂、ピリジン； (ｃ) 例：環Ｇが -NH- または -N(Q₂)-を含むか、またはそれにより置換されている場合、適切な求電子試薬による操作を加えて、（iv）とすることができる。

スキーム９は式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Z₁ は -N(Q₁)- または -N(Q₂)-であり、R₂ および R₃ はオキソである；p = 0）の合成のための代替条件を説明する。
スキーム９：

ｉ型の化合物は市販品として購入するか、または技術上既知の方法により製造し得る。
条件：(ａ) NaH/HMDS/THF；(ｂ) 例： PG=Bn： Pd(OH)₂； (ｃ) NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン；ii. NaBH₄、MeOH；または適切なハロゲン化アルキル、Cs₂CO₃、アセトニトリル、加熱。

スキーム１０は、相当するケトンから適切なアルデヒドを調製する一般的方法を概略示す。
スキーム１０：

ｉ型のケトン求電子試薬は市販品として購入するか、または上に開示した方法により、また技術上既知の方法により製造し得る。ii型のアルデヒドは市販品として購入するか、または以下の条件を用いてｉ型の化合物から製造し得る：（ａ）Ph₃P⁺CH₂OMeCl^-、NaN(SiMe₃)₂；(ｂ) 水性 HCl、CH₃CN。以下の条件はｉ型のケトンおよび ii 型のアルデヒドを用いる式（Ｉ）で示される化合物の合成に使用し得る：(ｃ) Ａ型のスピロアミン（スキーム１参照）、NaBH(OAc)₃、DCE、AcOH、TEA、適切なケトンまたはアルデヒド；または i. 純 Ti(OiPr)₄、適切なケトン；ii. NaBH₄、MeOH。

Ｖ. 剤形、投与、および使用
本発明は本発明化合物の医薬的に許容されるプロドラッグをその範囲内に包含する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、レシピエントに投与したときに、（直接または間接に）本発明化合物またはその活性代謝物もしくは残基を生じ得る、本発明化合物の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩、またはその他の誘導体を意味する。好適なプロドラッグはかかる化合物を哺乳動物に投与したときに、本発明化合物の生物利用能を増大させるもの、または元の種に比べて元の化合物の生物学的区画への送達を上昇させるものである。

用語「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークル」とは、製剤化したときに化合物の薬理活性を損なわない、非毒性の担体、アジュバント、またはビークルをいう。本発明組成物に使用し得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビークルは、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。

本発明化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩である。適切な酸の塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩である。シュウ酸などの他の酸も、それ自体は医薬的に許容されるものではないが、本発明化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に採用され得る。

適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム塩）、アンモニウム塩およびＮ^＋(C_1-4 アルキル)_４塩である。本発明は本明細書に開示された化合物のいずれの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水もしくは油に可溶性または分散性生成物がかかる四級化により得られる。

本発明の組成物は、経口的、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的、直腸内、鼻腔内、舌下に、膣内に、またはインプラント・リザーバー経由で投与され得る。本明細書にて使用する場合、用語「非経腸的」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明組成物の無菌注射用の形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する技術上既知の技法に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤はまた非毒性非経腸可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液としてもよい。とりわけ、採用し得る可能なビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。

この目的には、合成モノ−またはジ−グリセリドなどの無刺激性の不揮発性油が採用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油など、とりわけそのポリオキシエチル化体などの天然の医薬的に許容される油であるので、注射用製剤において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液などの医薬的に許容される投与形態の製剤に一般に使用される同様の分散化剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、トゥイーン、スパンおよび他の乳化剤、または、医薬的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に使用される生物利用能増強剤は、製剤化の目的に使用可能である。

本発明の医薬的に許容される組成物は、いずれかの経口投与可能な形態（例えば、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む）として経口投与し得る。経口的に使用する錠剤の場合、一般に使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた一般に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチである。経口使用のために水性懸濁液が必要である場合、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と組合わせる。望ましいならば、ある種の甘味剤、芳香剤または着色剤も添加され得る。

別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは該薬剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製され得る。かかる物質はカカオ・バター、ミツロウおよびポリエチレングリコールを含む。

本発明の医薬的に許容される組成物は、とりわけ処置すべき標的が局所適用により接近し易い領域または臓器を含む場合（眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）、局所適用も可能である。適当な局所用剤形はこれらの領域または臓器のそれぞれについて容易に調製される。

下部腸管への局所適用は直腸坐薬の剤形（上記参照）または適当な浣腸剤形にて実施され得る。局所経皮パッチも使用され得る。

局所適用のために、医薬的に許容される組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当な軟膏に剤形化され得る。本発明化合物の局所投与用担体は、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水である。あるいは、該医薬的に許容される組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適当なローションまたはクリームに剤形化され得る。適当な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。

眼科用の医薬的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整無菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調整無菌食塩水に塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を添加または不添加の溶液として剤形化され得る。あるいは、眼科用の医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に剤形化され得る。

本発明の医薬的に許容される組成物は、鼻腔エーロゾルまたは吸入によっても投与され得る。かかる組成物は医薬製剤化技術上周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物利用能を高める吸収促進剤、フルオロ炭素、および／または他の常套の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水の溶液として調製され得る。

最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に剤形化される。

担体物質と組合わせて単一投与形の組成物を製造し得る本発明化合物の量は、処置すべき宿主、特定の投与様式によって変わり得る。好ましくは、該組成物は０.０１〜１００mg/kg体重/日のモジュレーターの投与量がこれらの組成物を与えられる患者に投与され得るように剤形化され得る。

理解すべきことは、特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメは、様々な因子、例えば、採用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物組合わせ、および処置担当医師の判断と処置すべき特定疾患の重症度に左右されることである。該組成物中の本発明化合物の量も、組成物中の特定化合物に左右される。

処置または予防すべき特定の症状または疾患により、その症状を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬が本発明の組成物に存在してもよい。本明細書にて使用する場合、特定の疾患または症状を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬とは、「処置すべき疾患または症状にとって適切である」ことの分かっている治療薬である。

好適な態様によると、式（ＩおよびII）で示される化合物は、M₁, M₂ および M₄ の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式（ＩおよびII）で示される化合物は、M₁ および／または M₄ の選択的モジュレーターである。なおさらに好ましくは、式（ＩおよびII）で示されるある種の化合物は、M₁ の選択的モジュレーターである。あるいは、好ましくは、式（ＩおよびII）で示されるある種の化合物は、M₄ の選択的モジュレーターである。

ムスカリン受容体の活性を調節する本発明化合物の能力は、ムスカリン受容体に対するこれら化合物の親和性に由来するものであると出願人は信ずる。かかる親和性は、出願人の信ずるところ、ムスカリン受容体を活性化する（すなわち、アゴニスト）か、またはムスカリン受容体の活性を阻害する。

用語「選択的」とは、本明細書にて使用する場合、一つのムスカリン受容体サブタイプが、他のムスカリン受容体サブタイプに比較して、その調節する能力が測定可能な程度により大きいことを意味する。例えば、用語「選択的 M₄ アゴニスト」は、化合物のアゴニスト活性が、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、M₄ アゴニストとして作用する能力が測定可能な程度により大きい化合物を意味する。

替わり得る態様において、本発明はヒトなどの哺乳動物においてムスカリン受容体が介在する疾患を処理する方法であって、式（ＩおよびII）で示される化合物または本明細書に示したその態様を含有してなる組成物を当該哺乳動物に投与するステップからなる方法を提供する。

別の態様によると、本発明はムスカリン受容体が介在する疾患の処置方法であって、式（ＩおよびII）で示される化合物または上記した他の態様を含有してなる組成物を当該哺乳動物に投与するステップからなる方法を提供する。好ましくは、当該疾患が M₁ が介在するものであるか、または当該疾患が M₄ が介在するものである。

さらに別の態様によると、本発明は患者の疾患の重症度を処置または低下させる方法を提供する；なお、当該疾患はＣＮＳ由来病態（認識障害、注意欠陥多動障害 (ADHD)、肥満、アルツハイマー病、脈管性認知症などの種々の認知症、精神病（統合失調症、躁病、双極性障害を含む）、疼痛症状（急性および慢性症候群を含む）、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、乳児突然死症候群、パーキンソン病を含む）、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下およびドライアイおよびドライマウスの処置）（シェーグレン症候群を含む）、から選択されるものであり、当該方法は当該患者と本発明による化合物と接触させるステップからなる。

替わり得る態様によると、本発明は患者の疾患の重症度を処置または軽減させる方法を提供する；なお、当該疾患は疼痛、精神病（分裂病、幻覚、および妄想など）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ障害から選択される。

好適な態様によると、本発明は精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の重症度を処置または軽減させるために有用である。

本文書に引用した参照文献はすべて参照により本明細書の一部とする。

VII. 製造および実施例
本明細書に記載した発明がより完全に理解され得るように、以下に実施例を記載する。これらの実施例は説明のみを目的とするものであって、如何なる方法でも本発明を限定しようとするものではない。

製造例Ａ：
N-(エトキシカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボアルデヒドの合成

塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（２.０６ｇ；６.０ mmol）と THF (６ mL) との懸濁液にナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（６ mmol、６ mLの 1M/THF 溶液）を０℃、アルゴン下で加えた。０℃で１５分間攪拌した後、得られる暗赤色の溶液をシリンジ経由で N-(エトキシカルボニル)トロピノン（６）とTHF（８mL）との溶液に０℃で加え、次いで室温で４時間攪拌した（オレンジ色が存続した）。反応混合物に飽和NaCl 水溶液（１５mL）を加えて反応をクエンチし、エーテルで抽出した（２５mL×３）。併合した有機抽出液を Na₂SO₄ で乾燥した。溶媒蒸発後に得られた固形残渣を短いシリカゲルカラム（３.５cm×４cm）に負荷し、リンの不純物を除いた。生成物をエーテルで溶出した。溶媒を蒸発させた後、生成物のエノールエーテルを褐色の油状物として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。

エノールエーテル中間体を、2N-HCl（１２mL）およびアセトニトリル（２０mL）の溶液に溶かし、室温で１６時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにてアセトニトリルを除去し、水性溶液をエーテルで抽出した（２５mL×３）。併合した有機抽出液を飽和 NaHCO₃ 水溶液（１５mL×２）および飽和 NaCl 水溶液（１５mL）で洗い、次いで Na₂SO₄ で乾燥した。溶液を蒸発乾固した後、残渣をクロマトグラフィー（SiO₂、10%-20% EtOAc/ヘキサン溶出）により精製した。N-(エトキシカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボアルデヒドは無色の油状物として、エンドおよびエキソ異性体の比１：１で得た（７７％）。
ESI-MS m/z 212.1 (MH⁺);
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.53 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (m, 3H)。

製造例Ｂ：
ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボアルデヒドの合成
ビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボアルデヒドは、市販品として入手可能なビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オンから、中間体（１）と類似の手法で調製した。粗製の生成物はさらに精製せずに次工程で使用した。

製造例Ｃ：
7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒドの合成

フラン（９）(１５mL、２００mmol)、アクロレイン（１３）(６.７mL、１００mmol）および DCM（２５mL）からなる攪拌溶液に、アルゴン下−４３℃（ドライアイス／イソプロパノール浴）で、AlCl₃（６６６mg、５mmol）をゆっくり加えた。反応混合物をアルゴン下−４３℃で３０分間攪拌し、次いで飽和 K₂CO₃ 水溶液（５０mL）で反応をクエンチした。反応混合物を徐々に室温まで昇温し、エーテルで抽出した（２００mL×５）。併合したエーテル抽出液を飽和 K₂CO₃ 水溶液（２００mL×２）および飽和 NaCl 水溶液（２００mL×２）で抽出し、MgSO₄ で乾燥し、濾過、濃縮して２.６ｇの油状粗製生成物 7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒドを得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。参照文献：Laszlo, P.; Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387-4388. Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105-1106. Dauben, W. G.; Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993. Nelson, W. L.; Allen, D. R.; Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698-702。

粗製生成物 7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒド（２.６ｇ、２０mmol）と９５％ EtOH（２００mL）との攪拌溶液に、室温でアルゴン下に、１０％ Pd-C（０.２５ｇ）を加えた。この混合物をパール水素化装置中、室温で４時間、３０psiの水素下に振盪した。Pｄ触媒をセライトパッドで濾過して除去し、セライトを MeOH（１５mL×２）で洗い、併合した抽出液を減圧濃縮して粗製の 7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒド２.５ｇを淡黄色の油状物として得た；これをさらに精製することなく次工程で使用した。

製造例Ｄ：
4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸エチルの合成

１.０当量の 4-ピペリジンメタノール（１０.００ｇ、８６.８mmol）をジクロロメタン（３５０mL）に溶かし、氷−H₂O 中で冷却し、１.０５当量のクロロギ酸エチル（９.８９ｇ、９１.１mmol）とジクロロメタン（５０mL）との溶液で滴下処理し、次いで、１.０当量のトリエチルアミン（８.７８ｇ）とジクロロメタン（５０mL）との溶液を滴下した。反応液を〜０℃で１５分間、次いで室温で１０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２５０mL）で希釈し、それぞれ１５０mLずつの H₂O、0.1N 水性HCl （×２）、飽和塩水で順次洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）、濾過した。濾液を減圧濃縮し、4-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチル１５.６０ｇを粘稠な淡青緑色の油状物として得た。収率＝９６％。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H);
t_R = 1.56 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、５分間、0.1% TFA (水性)含有];
理論値：(M+H)⁺ m/z C₉H₁₇NO₃ = 188.1 として; 測定値 188.0。

１.２当量の塩化オキサリル（１２.６９ｇ、０.１０mol）とジクロロメタン（１５０mL）との溶液を約−７８℃に冷却し、窒素下に、２.４当量の無水ジメチルスルホキシド（１５.６３ｇ、０.２０mol）とジクロロメタン（５０mL）との溶液で滴下処理した。添加終了１５分後に、１.０当量の4-(ヒドロキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸エチル（１５.６０ｇ、８３.３mmol）とジクロロメタン（５０mL）との溶液を滴下した。添加終了３０分後に、３.０当量のトリエチルアミン（２５.３０ｇ、０.２５mol）とジクロロメタン（５０mL）との溶液を滴下し、反応液を室温まで昇温した。反応液を室温で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム（５００mL）で反応をクエンチした。層分離し、水層はジクロロメタン（２００mL）で１回抽出した。プールした有機層を H₂O（３×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００mL）および飽和塩水で洗い、次いで乾燥（Na₂SO₄）、濾過した。濾液を真空で濃縮し、4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸エチル１３.８４ｇを粘稠な琥珀色の油状物として得た。収率＝９０％。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

製造例Ｅ：
4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸エチルの合成

ジイソプロピルアミン（３.１４mL；２２.２３mmol；１.１当量）を THF（６０mL）に溶かし、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（２.５M/ヘキサン；８.８９mL；２２.２３mmol、１.１当量）を次いで加え、その溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸エチル（５ｇ；２０.２１mmol；１当量）を THF（４０mL）に溶かし、−７８℃で LDA 溶液に加えた。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、ヨードメタン（１.３２mL；２１.２２mmol：１.０５当量）を加えた。この溶液をゆっくりと室温まで昇温し、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液に水（１００mL）、さらに EtOAc（５０mL）を加えた。層分離し、水層は EtOAc（２×５０mL）で抽出した。併合した有機層を Na₂SO₄ で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して生成物（５.０ｇ、収率９４％）を油状物として得た。この生成物は分析的に純品であり、さらに精製することなく使用した。
LC/MS m/z (M+1) 262.0、
保持時間 1.78 分； (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24-7.14 (m, 5H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H)。

1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸エステル（５.０ｇ；１９.１５mmol）を Et₂O（５０mL）に溶かし、０℃に冷却した。LiAlH₄（１.０ｇ；２６.３mmol）をゆっくりと少しずつ溶液に加えた。添加終了後、溶液をゆっくりと室温まで昇温し、１時間攪拌した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、1N-NaOH（６mL）をゆっくり加えて反応をクエンチした。生成した白色沈殿を濾取し、EtOAc（１００mL）で洗浄した。併合した有機層を減圧下に濃縮し、生成物（３.９ｇ；収率９０％）を油状物として得た；これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS m/z M+1 220.0、
保持時間 0.64 分； (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.16 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。

(1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イル)メタノール（３.９ｇ；１７.８mmol）を MeOH（５０mL）に溶かし、NH₄CO₂H（１２.５ｇ；１７８.０mmol）を加えた。Pd/C（１０重量％、湿潤；５.５ｇ）を加え、その系に窒素をフラッシュし、次いで水素をフラッシュした。反応液を室温で一夜（１８時間）攪拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。高真空下に溶媒を除去し、アミノアルコールと NH₄CO₂H との混合物を固体として得た。粗製の生成物（２.４ｇ、NH₄COOH との混合物）はさらに精製することなく次工程で使用した。
LC/MS m/z M+1 130.0、
保持時間 0.35 分； (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.89 (s, 3H)。

(4-メチルピペリジン-4-イル)メタノール（２.４ｇ、アミノアルコールと NH₄CO₂H との混合物）をDCM（７０mL）に懸濁した。次いでEt₃N（５mL；３７.２mmol）を加え、さらにクロロギ酸エチル（１.０５mL、１３mmol、１.４当量）を滴下した。室温で１時間後に1N-HCl（７０mL）を加えて層分離した。水層をDCM（７０mL）で抽出し、併合した有機層を Na₂SO₄ で乾燥し、濾過、高真空下に濃縮した。生成物（１.７ｇ、２工程での収率４７％）は分析的に純品として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS m/z (M+1) 202.2、
保持時間 1.89 分； (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 23.9, 3.5 Hz, 1H), 1.44-1.37 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)。

１００mL容量の丸底フラスコに、DCM（３０mL）と塩化オキサリル（０.８８mL；１０.１３mmol）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、DMSO（１.１９mL；１６.８８mmol）で処理した。この溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、4-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸エチル（１.７ｇ；８.４４mmol、１０mLの DCM に溶解）で処理した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、Et₃N（３.５３mL；２５.３２mmol）で処理した。この溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温まで昇温し、室温でさらに２時間攪拌した。次いで、この溶液を飽和 NaHCO₃ 水溶液（５０mL）で処理し、DCM（５０mL）で希釈し、層分離した。有機層を塩水（５０mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、生成物（１.６ｇ；収率９５％）を油状物として得た；これをさらに精製することなく使用した。
LC/MS m/z (M+1) 200.0、
保持時間 2.23 分；(10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有；5 分)。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.40 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (dt, J = 13.6, 4.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H)。

製造例Ｆ：
4-オキソトロパン-N-カルボン酸ベンジルの合成

トロピノン（１０.０ｇ；７１.８４mmol）をDCE（６０mL）に溶かし、クロロギ酸 1-クロロエチル ACE-Cl（１４.５mL；１９.１１ｇ；１３３.７mmol）を滴下して処理した。反応液は室温で一夜攪拌放置し、次いで、Et₂O（４００mL）で希釈し濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、粗製のカルバミン酸クロロエチルを得た。この化合物を MeOH（２００mL）に溶かし、室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮（５５℃で）して、粗製のデス-メチルトロピノンを HCl塩（黄褐色固体、１１.４ｇ；収率９８％）として得た。粗製物質はアセトニトリルから再結晶して、純品を白色結晶性固体として得た（５ｇ；収率４３％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.79 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.40 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 10.00 (br s, 2H)。
デス-メチルトロピノン（５.１０ｇ；３１.５５mmol）を CH₂Cl₂（５０mL）に溶かし、クロロギ酸ベンジル（４.２９mL；５.１１ｇ；２９.９８mmol）で処理し、DIPEA（１６.４８mL；１２.２３ｇ；９４.６６mmol）を滴下した（発熱反応）。得られた澄明な溶液は室温で３０分間攪拌し、次に１００mLの CH₂Cl₂ で希釈した。有機相を 1N-HCl（２×１００mL）で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮して粗製生成物（７.２ｇ；収率８８％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.71 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.38 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.38 (m, 5H)。

化合物 N-Bocスピロインダン（１a）(６０.０ｇ；０.２１mol)と CH₂Cl₂（１０００mL）との溶液に、H₂O（５００mL）、TBAB（６.９ｇ；０.０２mol）および KOH（３.５ｇ；０.０６mol）を加え、さらに KMnO₄（７０.０ｇ、０.４５mol）を数回に分けて添加した。３５℃で２日間攪拌した後、追加量の KMnO₄（７０.０ｇ、０.４５mol）を加え、その混合物を２日間攪拌し続けた。Na₂SO₃（１０３.０ｇ；１.０mol）を５℃で少しずつ加えた後、混合物を EtOAc で抽出した。併合した有機層を無水 Na₂SO₄ で乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc：５/１）により精製して、（１b）（３０.０ｇ；４７.７％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.74-7.72 (m, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.62-7.61 (m, 1 H), 7.49-7.38 (m, 1 H), 4.22-4.20 (m, 2 H), 2.89-2.82 (m, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 2.02-1.94 (m, 2 H), 1.56-1.52 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
MS (ESI) m/z (M+H⁺) 246.0/202.1。

Boc-保護した出発原料（１b）(４００.０mg；１.３３mmol)を CH₂Cl₂（１.５mL）に溶かし、TFA（１.５mL）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、H₂O（５mL）およびEt₂O（７mL）を加えて反応をクエンチした。層分離し、水層に固体 KOH を加えて塩基性ｐＨとした。生成するエマルジョンを Et₂O（３×１０mL）で抽出した。併合した有機抽出液を Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮して所望の生成物（１c）を無色の油状物として得た。このものは放置すると固化する（２２０mg、収率８２％）。
LC/MS m/z 202.2 [M+H]⁺、
保持時間 0.72 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。

中間体（１ｃ）(４０mg；０.２mmol)をDCE（１mL）に懸濁し、DCE（０.５mL）中の(1R,2R,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボアルデヒド(３１mg；０.２６mmol；１.３００当量)で処理し、さらに NaBH(OAc)₃ (１２７mg；０.６mmol)を少しずつ加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、MeOH（１mL）を加えて反応をクエンチし、さらに３０分間攪拌した。粗製の反応混合物を HPLC（10-99% CH₃CN 濃度勾配、０.０３%TFA 含有、１５分）で精製して精製化合物番号２３７を得た。
LC/MS m/z 308.2 [M+H]⁺、
保持時間 2.08 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5 分)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (br s, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 7.53-7.49 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 5.7、3.0 Hz、1H), 6.05 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 12.7 Hz, 3H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.29 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.76 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H)。

Boc-保護したスピロインダノン（２a）(２.０６ｇ；６.８４mmol)を無水テトラヒドロフラン（５mL）に溶かし、これを窒素下に、２.２当量の水素化ナトリウム（６００mg、６０％分散液／鉱油、１５.０mmol）と無水テトラヒドロフラン（１０mL）との氷冷（〜０℃）懸濁液に滴下した。次いで、１０.０当量のヨードメタン（９.７１ｇ；６８.４mmol）と無水テトラヒドロフラン（５mL）との溶液を２０分間で滴下した。反応液を室温まで昇温し、窒素下に２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、H₂O（２５mL）でゆっくり処理した。生成物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、プールした抽出液を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、２.４１ｇの粗製生成物（２b）を粘稠な淡黄色の油状物として得た。
収率＝〜１００％。
¹H-NMR (400 MHz、アセトン-d₆) δ 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (br m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (s, 6H);
t_R = 3.50 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1% TFA (aq)含有];
C₂₀H₂₇NO₃ に対する理論値 (M+H)⁺ m/z = 330.2; 測定値 330.2。

ジェム-ジメチルスピロインダノン（２b）(３７９mg；１.１５mmol)をジクロロメタン（２.５mL）に溶かし、氷-H₂O浴にて冷却し、トリフルオロ酢酸（２.５mL）にてゆっくり処理した。反応液を〜０℃で３０分間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに溶かし、減圧下に再濃縮した。粗製の TFA 塩を 1.0N-NaOH（５mL）で処理し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。プールした抽出液を H₂O および飽和塩水で洗い、次いで乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、２１０mgの粗製の遊離塩基（２c）を無色半固形物として得た。収率＝８０％。
t_R = 1.52 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1% TFA (aq)含有]；
C₁₅H₁₉NO に対する理論値 (M+H)⁺ m/z = 230.2；測定値 230.2。

粗製の遊離塩基（２c）(５３mg；０.２３mmol)を無水1,2-ジクロロエタン（１.０mL）に溶かし、N-(カルベトキシ)-4-トロピノン（５５mg；０.２８mmol）で処理し、さらにチタニウム・テトライソプロポキシド（２０２μL;１９６mg；０.６９mmol）で処理した。バイアルを窒素で満たし、室温で２.５日間攪拌した。反応液をメタノール（１.０mL）で希釈し、氷-H₂O浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７mg；０.４６mmol）で処理した。反応液を室温まで昇温し、その後３０分間攪拌した。次いで、1.0N-NaOH（７５０μL）で反応をクエンチし、メタノール（１.５mL）で希釈し、室温で１０分間攪拌した。得られた懸濁液を遠心分離（３Krpm、１０分）し、上清を減圧下濃縮した。得られた残渣をDMSO：メタノール（１.５mL；１：１v/v）に溶かし、濾過、逆相 HPLC（2-40% CH₃CN 濃度勾配、10分間、0.1% TFA (aq)含有、35 mL/分、1.0 mL 注入) にて精製し、化合物番号２７７を TFA 塩として得た。
t_R = 2.12 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1% TFA (aq)含有]；
C₂₅H₃₄N₂O₃ に対する理論値 (M+H)⁺ m/z = 411.3；測定値 411.2。

出発原料スピロインダン（３a）(４５mg；０.２mmol)を DCE（１mL）に懸濁し、DCE中、(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボアルデヒド（２５mg；０.２mmol）で処理し、次いで、NaBH(OAc)₃ (６３mg、０.３mmol)を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、MeOH（０.５mL）で反応をクエンチし、さらに３０分間攪拌した（ガスの発生が止むまで）。粗反応混合物を濾過し、次いで、HPLC（10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配) により精製して、化合物番号３１２を得た。
LC/MS m/z 294.4 [M+H]⁺、
保持時間 2.33 分 (RP-C_18, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA)；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (br s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.98-2.78 (m, 6H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.67 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 0.70-0.66 (m, 1H)。

2-アミノ-4-クロロ-フェノール（４a）(５０ｇ；０.３５mmol)と HCl(２.５mol；５００mL)との溶液に、亜硝酸ナトリウム（２５.２５ｇ；０.３５mol）と水（５０mL）との溶液を０℃で滴下した。混合物をこの温度で３０分間攪拌した。次いで、KI（７０ｇ；０.４２mol）と H₂O（１００mL）との冷却溶液を０℃でゆっくり加えた。添加後、混合物を室温まで昇温し、一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、分離した水相は酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。併合した有機画分を Na₂S₂O₃（１０％、１００mL）、水（１００mL×２）および塩水（２００mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル・カラムで精製し、4-クロロ-2-ヨード-フェノール（４b）を黄色固体（４６ｇ；収率５１.７％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.4, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.33 (s, 1 H)。

4-クロロ-2-ヨード-フェノール（４b）(２０.３２ｇ；０.０８mol)、(１-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)−メタノール（２０.５ｇ、０.０８mol）、トリフェニルホスフィン（２３.５８ｇ；０.０９mol）および乾燥 THF（１５０mL）からなる溶液に、DEAD（１７.４ｇ；０.０９mol）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。添加後、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を Na₂CO₃ 溶液（１０％、１００mL）により塩基性とし、酢酸エチル（１００mL×３）にて抽出した。併合した有機層を水（１００mL×２）および塩水（２００mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル・カラムで精製し、1-ベンジル-4-(4-クロロ-2-ヨード-フェノキシメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（４c）(３０ｇ；８６％)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22-7.38 (m, 6 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.28 (s, 2 H)。

1-ベンジル-4-(4-クロロ-2-ヨード-フェノキシメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（４c）(２６.７ｇ；０.０６mol)、AIBN（０.０５ｇ；０.００３mol）および乾燥ベンゼンからなる還流溶液に、Bu₃SnH (４０ｇ、０.１３７mol)とベンゼン (１００mL)との溶液を窒素雰囲気下に１時間で加えた。添加後、混合物を３時間還流し、追加の AIBN（０.５ｇ、０.００３mol）および Bu₃SnH (２０ｇ、０.６８mol)を加えた。４時間還流した後、混合物を濃縮乾固し、EtOAc（１００mL）およびHCl（１０％、４０mL）を加えた。沈殿物を濾取し、石油エーテルで洗って、2,3-ジヒドロ-1'-ベンジル-5-クロロスピロ（ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン）をその塩酸塩として得た；これを NaHCO₃ 溶液で塩基性として、2,3-ジヒドロ-1'-ベンジル-5-クロロスピロ（ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン）(４d)(１３ｇ、６８％)を得た。

2,3-ジヒドロ-1'-ベンジル-5-クロロスピロ（ベンゾフラン-3,4'-ピペリジン）(４d)(１３ｇ；０.０４mol) と CH₂Cl₂（１３０mL）との溶液に、クロロギ酸 1-クロロエチル（7.２ｇ；０.０５mol）を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をCH₃OH（３０mL）に溶かし、その溶液を３０分間加熱還流した。溶媒を除去した後、エーテルを加えた。生成した固体を濾取し、エーテルで洗って、脱ベンジル生成物（４c）をHCl塩（５.５ｇ；収率４８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.08 (br s, 1 H), 7.16-7.19 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.25-9.29 (m, 2 H), 2.98-2.92 (m, 2 H), 2.12-2.05 (m, 2 H), 1.83-1.8 (m, 2 H)。

クロロ-ジヒドロベンゾフランスピロアミン（４e）(３.１８mmol)を無水DCE（１５mL）に溶かし、トリエチルアミン（３２２ｍｇ、３.１８mmol）で処理し、次いで、(+)-2-ノルカンファー（４２１mg、３.８２mmol）、酢酸（３８２mg、６.３６mmol）および NaBH(OAc)₃（１.３５ｇ；６.３７mmol）で処理した。反応液を窒素下に室温で〜３６時間激しく攪拌した。メタノール（１５mL）を加えて反応をクエンチし、１０分間室温で激しく攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣を DMSO:CH₃OH（２０mL；１：３v/v）の混合物に溶かした。この溶液を濾過し、逆相HPLC（2-99% CH₃CN/0.05% TFA, 35 mL/分）により精製した。併合した純画分を減圧下に濃縮し、〜２５mLの溶媒が残るようにした。懸濁液を 1N-NaOH（２５mL）で処理し、CH₂Cl₂（３×５０mL）で抽出した。併合した有機抽出液を H₂O、そして飽和塩水で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、５２２mgの純遊離塩基（1.６４mmol）を結晶性白色固体として得た。この遊離塩基は無水ジエチルエーテル（１０mL）に易溶であり、１.０当量の 1N エーテル性HCl（１.７mL）で処理した。得られた濃厚なゼラチン様懸濁液を氷/H₂O 浴で１時間冷却し、Et₂O（３×１０mL）ですすぎ、減圧下に一夜乾燥して、化合物番号１を白色微粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.1 (br s, 1 H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 0.2 H), 7.21 (dd, J = 2.3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 0.8 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 0.8 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 4.52 (s, 1.6 H), 4.45 (s, 0.4 H), 3.41 (m, 1.8 H), 3.24 (m, 0.8 H), 3.01 (br m, 1.6 H), 2.63 (br m, 2H), 2.44 (m, 0.9 H), 2.27 (br s, 1.1H), 1.86 (br m, 4H), 1.51 (br m, 3.3H), 1.39 (br m, 2.7H), 1.24 (br m, 0.7H);
LC/MS m/z 318.0 [M+H]⁺、
保持時間 2.14 分 (RP-C_18, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA)。

出発原料（５a）(５４mg、０.２mmol、１.０当量)を DCE（１mL）に懸濁し、DCE（０.５mL）中の (1R,2R,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボアルデヒド (３１mg、０.２６mmol、１.３当量)で処理し、次いで、NaBH(OAc)₃（１２７mg、０.６mmol）を少しずつ添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで、MeOH（２mL）で反応をクエンチし、さらに１時間攪拌した（ガスの発生が止むまで）。反応混合物をH₂O（５mL）で希釈し、Et₂O（１０mL）で抽出した。有機層を 1N-HCl（５mL）で処理し、不溶性沈殿の形成を観察した。二相のエマルジョンを濾過し、白色沈殿をEt₂O（３×５mL）、そしてヘキサン（２×１０mL）で洗浄し、真空下に乾燥して化合物番号６４の純 HCl 塩を白色の光沢のある板状結晶として得た。
LC/MS m/z 344.0 [M+H]⁺
保持時間 2.56 分 (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.11 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 3H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 33.4, 7.3 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。

フルオロインドリン（６a）(１.２２ｇ；４.０mmol)をDCE（１０mL）に懸濁し、−３０℃に冷却した。DCE（２mL）中の(1R,2R,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒド (６３５mg；５.２mmol)と乾燥DCE（２mL）との溶液を加え、次いでNaBH(OAc)₃（１.１８ｇ；５.６mmol）を少しずつ添加した。反応液を窒素下−３０℃で９０分間、次いで室温で、出発原料の完全な消費が LC/MS で観察されるまで（３０時間）攪拌した。MeOH（１０mL）により反応をクエンチし、３０分間（ガスの発生が止むまで）激しく攪拌した。反応液を 1N-HCl（８０mL）と Et₂O（５０mL）で希釈した。所望の生成物の HCl 塩が両相に不溶であるため、白色沈殿の形成が観察される。この二相混合物を濾過し、沈殿物を Et₂O（２×２０mL）、そしてヘキサン（２×３０mL）で洗い、高真空下に乾燥し、生成物（６b）を対応する HCl 塩（白色粉末；１.４１ｇ；収率７８.５％）として得た。

HCl塩（６b）(１.４ｇ；３.１mmol)を CH₂Cl₂（１０mL）に溶かし、TFA（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（１００mL）を加えて反応をクエンチし、ヘキサン（４０mL）とEt₂O（５０mL）で希釈した。層分離し、有機層を H₂O（２×１００mL）で抽出した。併合した水層をEt₂O（５０mL）で洗い、油状懸濁液の形成が観察されるまで（ドライアイス浴冷却下に）固形 KOH で中和した。懸濁液をEtOAc（３×１００mL）および CH₂Cl₂（１００mL）で抽出し、併合した有機抽出液をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して粗製生成物を淡褐色の油状物として得た。このアミンを１５mLの Et₂O に溶かし、2N-HCl/エーテル（1.５mL、３.０mmol、０.９６当量）で処理した。攪拌２０分後に生成した沈殿を窒素雰囲気下に吸引濾過し、５０mLのEt₂O、３０mLのEt₂O：CH₃CN（５：１）、そして４０mLのヘキサンで洗い、高真空下に乾燥して、化合物番号１４７のHCl塩を灰白色粉末として得た。
LC/MS m/z 313.30 [M+H]⁺
保持時間 1.73 分 (RP-C_18, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA)、
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.83 (ddd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.54 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 2.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 3.11 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H)。

出発原料（７a）塩酸塩（２.１７ｇ、６.４０mmol）を無水DCE（３０mL）に懸濁し、トリエチルアミン（６４８mg、６.４０mmol）で処理し、さらに(-)-2-ノルカンファー（７０６mg；６.４０mmol）、酢酸（７７０mg；１２.８mmol）および NaBH(OAc)₃（２.７２ｇ；１２.８mmol）で処理した。反応液を窒素下、室温で〜７２時間激しく攪拌した（LC/MSによると２２０nmで〜７７％変換）。メタノール（１０mL）で反応をクエンチし、室温で１０分間激しく攪拌した。反応混合物は次いで減圧下に濃縮し、得られた残渣をDMSO：CH₃OHの１：１混合物（３０mL）に溶かした。この混合物を遠心分離（３,０００rpm、１０分間）し、上清を濾過し、逆相 HPLC（10-99% CH₃CN/0.05% TFA、50 mL/分）にて精製した。併合した純画分を減圧下濃縮して、２.２５ｇの N-Boc 中間体（７b）(TFA塩として単離)を灰白色固体（６９％単離収率；純度＝９９＋％）として得た。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間) m/z 397.4 [M+H]⁺、
保持時間 2.70 分。

N-Boc中間体（７b）(２.２５ｇ；４.４１mmol)をジクロロメタン（２５mL）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５mL）でゆっくり処理した。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られた油状物を 1N-NaOH（１００mL）でゆっくり処理し、CH₂Cl₂（２×７５mL）で抽出した。併合した抽出液をH₂O、そして飽和塩水で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、１.１４７ｇ（３.８７mmol）の遊離塩基を黄色の油状物として得た。この遊離塩基を最少容量の無水ジエチルエーテルに溶かし、０.９５当量の1N−エーテル性 HCl で処理した。この懸濁液を氷/H₂O浴で１時間冷却し、濾過し、Et₂Oですすいで減圧下に一夜乾燥し、所望の生成物（７c）１.２１３ｇ（収率５７％）を灰白色ないし薄黄色粉末として得た。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間) m/z 297.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.72 分。

脱保護アミン HCl 塩（７c）(３３mg；０.１０mmol)を無水CH₃CN（１.０mL）に懸濁し、トリエチルアミン（２０mg；０.２０mmol）で処理し、さらに塩化メタンスルホニル（１４mg；０.１２mmol）で処理した。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いでDMSO：CH₃OH（１.０mL；１：１v/v）で反応をクエンチし、遠心分離（４０００rpm、７分）した。上清を濾過し、逆相HPLC（2-99% CH₃CN、50 mL/分、2.0 mL 注入）により精製して、所望の化合物番号２３１を TFA 塩として得た。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間) m/z 375.0 [M+H]⁺、
保持時間 2.08 分。

Boc-保護フルオロインドリン（８a）(１.４１ｇ；４.１１mmol)および 4-オキソトロパン-N-カルボン酸ベンジル（１.０７ｇ；４.１１mmol）を DCE（５mL）とDME（５mL）の混合物に溶かし、窒素雰囲気下に置いた。TEA（０.５７mL；０.４２ｇ；４.１１mmol）を加え、さらに Ti(OiPr)₄ (１.２１mL; １.１７g; ４.１１mmol)を加えて、反応液を室温で６０時間攪拌した。反応混合物を３０mLのMeOHで希釈し、−４０℃ないし−５０℃に冷却した。NaBH₄（０.６ｇ；１３.４５mmol）を３０分に亘って少しずつ加え、−４０℃ないし−２０℃で泡立ちが収まるまで（３時間）、反応液を攪拌し、次いでゆっくりと室温まで昇温してから２時間攪拌した。粘性の懸濁液をセライトのパッドで濾過し、フィルターケーキをMeOH（２×３０mL）およびEt₂O（３×５０mL）で洗った。濾液を相当する層に分離し、水層はEt₂O（２×５０mL）で抽出した。併合した有機抽出液をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して粗製生成物を白色の泡状物質として得た。この物質をEt₂O（４００mL）に溶かし、１N-HCl水（５００mL）で処理し、混合物を２０分間激しく攪拌した。生成する二相性懸濁液を濾過し、沈殿を 1N-HCl（２×３０mL）、H₂O（２×３０mL）、そして Et₂O（３×３０mL）で洗い、乾燥した。未反応の出発原料は対応するカルバミン酸エチルに変換することで除去し、粗製のHCl塩はアセトニトリル（１０mL）に懸濁し、続いてクロロギ酸エチル（１mL）およびトリエチルアミン（２mL）で連続して処理した。１０分後に混合物をEt₂O（３００mL）で希釈し、1N 水性HCl（３００mL）に注入した。二相性懸濁液を濾過し、沈殿を 1N-HCl（２×３０mL）、H₂O（２×３０mL）、そして Et₂O（３×３０mL）で洗い、乾燥し、所望の生成物（８b）塩酸塩を得た。
LC/MS m/z [M+H]⁺ 550.4
保持時間 2.93 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配 0.03% TFA含有、5分)。

Cbz-保護出発原料（８b）(１.１４ｇ；１.９４５mmol)をメタノール（２０ml）に溶かし、１０％湿潤 Pd/C（１.１４ｇ）および NH₄COOH（２.４５ｇ；３８.９mmol）で処理した。この混合物を空の風船をつけて（通気のため）一夜激しく攪拌した。LC/MS分析では所望生成物への完全な変換を示す。反応混合物は窒素雰囲気下にセライトのパッドで濾過し、そのフィルターケーキをメタノール（４×３０mL）ですすいだ。濾液を濃縮し、粗製生成物を得た；これを EtOAc（１００mL）とNaHCO₃飽和水溶液（１００mL）の混合物に溶かした。層分離し、水層を EtOAc（２×１００mL）、Et₂O（１００mL）およびCH₂Cl₂（２×１００mL）で抽出した。併合した有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して粗製の生成物（８c）を白色泡状物質（７０７mg；収率８７％）として得た。
LC/MS m/z 416.4 [M+H]⁺、
保持時間 2.26 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配 0.03% TFA 含有、5分)。

化合物（８c）(２５０.０mg；０.６０mmol)とDCM（１５mL）に溶かし、クロロギ酸メトキシエチル（１３８.４uL；１６６.１mg；１.２０３mmol）およびTEA（４０１.７ul；２９１.７mg；２.８９mmol）で順次処理した。１０分後に、反応混合物をDCM（３０mL）で希釈し、飽和 NaHCO₃ 溶液（３０mL）で洗う。水層をDCM（３０mL）で抽出し、併合した有機抽出液をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して所望の生成物（８d）を得た；これをさらに精製せずに次工程で用いた。
LC/MS m/z 518.0 [M+H]⁺、
保持時間 2.43 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)。

中間体（８d）を DCM（１５mL）とTFA（２０mL）の混合物に溶かし、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０mL）に溶かし、固体 KOH を少しずつ加えることによりｐHを塩基性に調整した。得られる懸濁液をDCM（３×３０mL）およびEt₂O（３０mL）で抽出し、有機抽出液をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して所望の生成物の遊離塩基を得た。この物質をEt₂O（２０mL）に溶かし、過剰の1N-HCl/エーテル（２mL）で処理した。得られる懸濁液を窒素下に濾過し、濾液をEt₂O（３×１０mL）で洗い、真空下で乾燥し、所望の生成物（８e）を灰白色固体（２３２mg、２工程収率８５％）として得た。
LC/MS m/z 418.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.16 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配 0.03% TFA 含有、5分)。

中間体（８e）(２３０.０mg；０.５１mmol)をDCM（１５mL）に懸濁し、塩化ジメチルカルバモイル（９３１.３uL；１０８９.７mg；１０.１３mmol）およびTEA（７０４.８uL；５１１.７０mg；５.０７mmol）で順次処理した。反応液を室温で一夜攪拌し、次いで混合物をDCM（３０mL）で希釈し、飽和 NaHCO₃ 溶液（３０mL）で洗った。水層をDCM（３０mL）で抽出し、併合した有機抽出液をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して所望の生成物の遊離塩基を得た。この物質をEt₂O（２０mL）に溶かし、過剰の1N-HCl/エーテル（３mL）で処理した。得られる懸濁液を窒素下に濾過し、濾液をEt₂O（３×１０mL）で洗い、真空下で乾燥し、所望の化合物番号１１９を灰白色固体として得た。
LC/MS m/z 489.4 [M+H]⁺、
保持時間 2.20 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 2.22 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.05 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 4.15 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 10.41 (s, 1H)。

実施例９：ブロモ-スピロインドリン（９a）(１.５ｇ；４.０８mmol)を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶かし、０℃に冷却した。この急速に攪拌した溶液に、塩化アセチル（０.４８１ｇ；６.１３mmol）を加え、次いで、トリエチルアミン（０.８５３mL；６.１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで混合物を減圧下に濃縮し、所望の生成物（９b）を粘稠な黄色の油状物として得た；これをさらに精製することなく次工程に送った。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配 5分間) m/z 411.0 [M+H]⁺、
保持時間 3.39 分。

中間体（９b）をジクロロメタン１０mLに溶かし、トリフルオロ酢酸（１０mL）で処理した。反応液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに再溶解し、減圧下に再濃縮し、2N-NaOH（２５mL）で処理、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。併合した抽出液を飽和NaHCO₃、飽和塩水で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の遊離塩基（９c）を淡黄色の油状物として得た。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間) m/z 309.7 [M+H]⁺、
保持時間 2.07 分。

中間体（９c）(１.２６０ｇ；４.０８mmol)を無水1,2-ジクロロエタン（１０mL）に溶かし、２当量の 1-カルベトキシ-4-ピペリドン（１.３９３ｇ；８.１６mmol）で処理し、さらに氷酢酸（０.４９０ｇ；８.１６mmol）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.７２１ｇ；８.１６mmol）で処理した。反応液を窒素下室温で４８時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、1.0N-NaOH（２０mL）で反応をクエンチし、室温で３０分間激しく攪拌した。層分離し、水層をDCM（２×２０mL）で抽出した。プールした有機層をH₂O（２０mL）、塩水（２０mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の生成物（９d）を淡黄色の油状物（収率〜９５％）を得た。分析用サンプルは逆相HPLC（2-50% CH₃CN 濃度勾配、13分間、0.1% TFA (aq)含有、35 mL/分、1.0 mL 注入）にて精製した。残りの物質は精製せずに次工程で使用した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54-3.46 (m, 3H), 3.16 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 4H), 1.93 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間) m/z 467.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.97 分。

生成物（９d）(４６.４mg；０.１mmol)を、１mLの CH₃CNおよび１mLの2M水性Na₂CO₃ 中、4-メチルフェニルホウ酸（１４mg；０.１mmol）と混合した。マイクロ波チューブを N₂ でパージし、７mg (１０mol%) の PdCl₂(dppf) を加え、チューブを再度 N₂ でパージし、密封して、１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。反応終了後、有機層を分離し、シリカゲルのプラグで濾過し、濃縮し、逆相HPLC（RP-C₁₈, 2-50% CH₃CN/0.1% 水性TFA、濃度勾配、13分間、35 mL/分）で精製し、化合物番号５８を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.19 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.85 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 5H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC/MS (RP-C₁₈, 10-99% CH₃CN/0.05% TFA 濃度勾配、5分間)；m/z 476.2 [M+H]⁺、
保持時間 2.36 分。

１.０当量のアミン塩酸塩（10ａ）(４１６mg；1.４６mmol)を無水 1,2-ジクロロエタン：1,2-ジメトキシエタン（６.０mL；１：１v/v）に懸濁し、１.０当量のトリエチルアミン（１４８mg）で処理し、次いで１.５当量の 4-オキソアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（４６７mg；２.１９mmol）および３.０当量のチタニウム・テトライソプロポキシド（１.３mL；１.２６ｇ；４.４mmol）で処理した。反応バイアルを窒素で満たし、室温で３日間攪拌した。反応液をメタノール（６.０mL）で希釈し、氷−H₂O 浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１０mg；２.９２mmol）で処理した。反応液をゆっくりと室温まで昇温し、その後９０分間攪拌した。反応液をさらにメタノール（１０mL）で希釈し、1.0N-NaOH（５.０mL）で反応をクエンチし、室温で１０分間激しく攪拌した。得られた懸濁液を遠心分離（３Krpm；１０分）し、上清を減圧下に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（７５mL）に溶かし、H₂O、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩水で連続して洗浄し、次いで、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の生成物（10ｂ）(７０４mg)を粘稠な淡黄色の油状物として得た。この粗製生成物はさらに精製せずに次工程で使用した。
t_R = 2.14 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1% TFA (aq)含有]；
理論値 C₂₅H₃₆FN₃O₃ として (M+H)⁺ m/z ＝ 446.3；測定値 446.4。

Boc-保護アミン（10ｂ）(５７３mg)をジクロロメタン（５mL）に溶かし、氷−H₂O 浴にて冷却し、氷冷したトリフルオロ酢酸（５mL）でゆっくりと処理した。反応液を〜０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。得られた油状物をアセトニトリルに溶かし、減圧下に再濃縮した。粗製の TFA 塩をメタノール（６.０mL）に溶かし、逆相HPLC（2-25% CH₃CN/0.1% TFA 濃度勾配、10 分間、6 x 1.0 mL 注入、35 mL/分）により精製した。併合した純画分を減圧下に濃縮し、２９１mgのアミン（10ｃ）をジ−TFA 塩の粘稠な無色の油状物として得た。収率（２工程で）＝３５％。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (br s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.06 (dd, J = 8.8 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.06 (br m, 1H), 6.97 (br m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (br s, 1H), 3.13 (br m, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (m, 5H), 1.89 (m, 5H), 1.71 (m, 1H)；
t_R = 1.06 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1%TFA (aq)含有]；
理論値 C₂₀H₂₈FN₃O として (M+H)⁺ m/z = 346.2；測定値 346.0。

脱保護アミン（10ｃ）(４６mg；０.０８０mmol；ジ−TFA塩)を無水アセトニトリル（７５０μL）に溶かし、３.０当量のトリエチルアミン（２４mg；０.２４mmol）で処理した。次いで、混合物をクロロギ酸エチル（９μL;１０mg；０.０９６mmol）で処理し、室温で３０分間攪拌した。メタノール（５００μL）で反応をクエンチし、逆相HPLC（2-40% CH₃CN/0.1% TFA 濃度勾配、10 分間、1.0 mL 注入、35 mL/分）により精製した。
t_R = 1.90 分 [10-99% CH₃CN 濃度勾配、5分間、0.1% TFA (aq)含有]；
理論値 C₂₃H₃₂FN₃O₃ として (M+H)⁺ m/z = 418.2；測定値 418.4。

スピロインドリン（11ａ）(３００.０mg；１.２１mmol)および4-オキソシクロヘキサンスピロジオキソラン（２８３.１mg；１.８１mmol）をDCE（５mL）に溶かした。１０分後に、NaBH(OAc)₃（５１２.１mg；２.４２mmol）を加え、さらにAcOH（６９.７uL；７２.５mg；１.２０８mmol）を加え、混合物を室温で７５時間攪拌した。MeOH（１０mL）を加えて反応をクエンチし、２４時間攪拌した。得られた懸濁液をDCM（３０mL）で希釈し、１N-NaOH（５mL）を加えた。層分離し、水層をDCM（３×３０mL）で抽出した。併合した有機層を Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮した。白色固体の残渣をエーテルに懸濁し、このエーテル懸濁液を濾過した；沈殿物をエーテル（３×２０mL）で洗浄し、乾燥して所望の生成物（11ｂ）の酢酸塩（４００mg；収率７４％）を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。
LC/MS m/z 389.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.73 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.49 (m, 4H), 1.60 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 1.81 (td, J = 13.4, 2.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.28 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 2.3 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.97 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H)。

ケタール（11ｂ）(３５０.０mg；０.８２mmol)を８０％水性酢酸（２０mL）に溶かし、その溶液を一夜還流した。LC/MS分析は、インドリン窒素の一部脱アセチル化と共に、ケタールが完全に脱保護されていることを示す。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、氷浴上冷却して、固体 KOH を添加して中和した。得られる懸濁液を濾過し、沈殿を水（３×１０mL）で洗い、乾燥して黄褐色の粉末を得た。この物質をDCM（１０mL）に溶かし、過剰のAcCl（１mL）およびトリエチルアミン（１mL）で処理した。室温で３時間攪拌した後、混合物をDCM（３０mL）で希釈し、飽和 NaHCO₃ で洗浄した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濃縮して生成物（11ｃ）を黄色の油状物（２５３mg；収率８９％）として得た；これをさらに精製することなく次工程に使用した。
LC/MS m/z 345.0 [M+H]⁺、
保持時間 1.43 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)；
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H) 6.88 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H)。

粗製のケトン（11ｃ）(１００.０mg；０.２９mmol)をピリジン（１mL）に溶かし、O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１.３mg；０.３５mmol）で処理した。バイアルを密封し、６０℃で１時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO（２mL）に溶かし、生成物のオキシム化合物番号８６を逆相HPLC（2-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、15分）により精製した。
LC/MS m/z 388.4 [M+H]⁺、
保持時間 1.87 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)；
¹H NMR (遊離塩基、400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.94 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (td, J = 11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.88 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H)。

N-Boc保護インダノン（12ａ）(６.５ｇ；２１.６mmol)、(S)-1-フェニルエタナミン（２.８７５ｇ；２３.７２mmol；１.１当量）、および無水ZnCl₂（８８mg；０.６４７mmol；０.０３当量）を、１００mLフラスコ中、N₂ 雰囲気下に３５mLの乾燥トルエンに溶解した。フラスコに水分除去のためのディーン・スターク・トラップと還流コンデンサーを取り付けた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、EtOAc（２００mL）で希釈し、0.1N-NaOH（２×３０mL）、２０％飽和 NH₄Cl（１×１００mL）、および塩水（１×１００mL）で洗浄した。次いで、有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過し、乾固してイミン（(S)-12ｂ）を淡橙色固体として得た。粗製生成物のLC/MS分析は所望の生成物への完全な変換を示した。
LC/MS (10-99%) m/z 405.2 [M+H]⁺、
保持時間 2.76 分。

粗製のイミン（(S)-12ｂ）(２１.６mmol)を無水 MeOH（３０mL）に溶かし、N₂ 雰囲気下に−４０℃に冷却した。NaBH₄（８１６mg；２１.６mmol；１.０当量）を１度に加えた。反応混合物を２時間に亘って−２０℃まで昇温させ、次いで３時間で−５℃まで昇温した。反応混合物を次いでEtOAc（２００mL）で希釈し、５０％飽和 NaHCO₃（１００mL）、水（２×１００mL）、そして塩水（１００mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過し、乾固して (S,S)-12ｃを無色の油状物として得た。この油状物を無水ジエチルエーテルに溶解し、１当量のエーテル性 HCl を加えて、生成物を明白色固体として沈殿させた。この固体を濾取し、エーテル（１００mL）で洗い、真空乾燥して７.２ｇの (S,S)-12ｃ HCl 塩を白色粉末として得た（収率７５％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.08 (m, 1H), 9.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.29-7.47 (m, 6H), 4.91 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.87 (bs, 2H), 2.62 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.42 (s + 不明瞭な m, 11H)；
LC/MS (10-99%) m/z 407.4 [M+H]⁺、
保持時間 2.70 分。

(S,S)-12ｃ（３.０ｇ；６.８mmol）、ギ酸アンモニウム（８.５ｇ；１３５.４mmol；２０当量）、および８００mgの10% Pd/C（湿潤、５０重量％）を、N₂ 風船を取り付けた１００mLフラスコ中、MeOH（３０mL）に加えた。混合物を室温で２８時間攪拌した。反応混合物を充填セライトで濾過し、〜１０mLまで真空で濃縮した。濃縮液を５０％飽和NaHCO₃（２００mL）で希釈し、生成物をEtOAc（３×１００mL）に抽出した。併合した抽出液を塩水（５０mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、真空で濃縮して、(S)-12ｄを無色の油状物（２.０ｇ；収率９８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 (m, 1H), 7.02-7.21 (m, 3H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.57 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.00 (bs, 2H), 1.92 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz 1H), 1.42 (s + 不明瞭な m, 13H)；
LC/MS (10-99%) m/z 303.2 [M+H]⁺, 286.2 [m/z - NH₃]⁺、
保持時間 2.31 分。

(S)-12ｄ（３００mg；０.９９mmol）を１.５mLの無水 CH₃CN に溶かし、０℃に冷却して、クロロ蟻酸エチル（１１８mg；１.０９mmol；１.１当量）およびトリエチルアミン（２００μL）を加えた。トリエチルアミンの添加により白色沈殿が形成された。反応液を室温まで昇温し、次いで１時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（３０mL）で希釈し、５０％飽和NaHCO₃（２０mL）、水（２０mL）、そして塩水（２０mL）にて洗浄した。この溶液をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過、真空で乾燥して生成物 (S)-12ｅを明黄色の油状物として得た（純度＞９０％）。
LC/MS (10-99%) m/z 375.2 [M+H]⁺、
保持時間 3.43 分。

粗製の (S)-12e を５mLの CH₂Cl₂ に溶かし、０℃に冷却し、次いで５mLの TFA を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、CH₃CN（２０mL）で希釈し、真空で乾燥して、(S)-12f の TFA 塩を得た。この油状物をCH₂Cl₂（３０mL）に溶かし、0.1N-NaOH（２×１０mL）、塩水（１０mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過、真空で乾燥して生成物(S)-12f を明黄色の油状物（２６９mg；２工程での収率９８％）として得た。
LC/MS (10-99%) m/z 275.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.42 分。

(S)-12f（２６９mg；０.９８mmol）を冷却DCE（１.５mL）に溶かし、(1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボアルデヒド（１１９mg；０.９８mmol；１.０当量）で処理し、次いで、NaBH(OAc)₃（３００mg；１.４mmol；１.４当量）を少しずつ添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、MeOH（１mL）により反応をクエンチし、（ガスの発生が止むまで）さらに３０分間攪拌した。粗製の反応混合物をHPLC（10-99 CH₃CN 濃度勾配、0.05% TFA）により精製して所望の生成物 (S)-12g を TFA 塩として得た。
LC/MS (10-99%) m/z 381.2 [M+H]⁺、
保持時間 2.28 分。

併合したHPLC画分（〜１０mL）を10% Pd/C（５０mg；湿潤；５０重量％）により H₂ 雰囲気下で処理し、室温で２時間急速に攪拌した後には、(S)-12g が完全に供給されるようにした。この溶液を０.２ミクロンのナイロンフィルターで濾過し、１１４mgの化合物番号２７４ TFA 塩（２工程で２３％）を得た。
LC/MS (10-99%) m/z 383.2 [M+H]⁺、
保持時間 2.28 分；
¹H-NMR (HCl 塩、400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 5.11 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.88 (m, 1H)。

スピロインダン (R)-化合物番号２７４は、類似の合成ルートを利用し、中間体イミン（12ｂ）の合成（ステップ１）における (S)-1-フェニルエタナミンを (R)-1-フェニルエタナミンと置き換えることにより製造した。

(S,S)-13a（実施例１２参照；1.５ｇ；３.３９mmol）および K₂CO₃（1.８７ｇ；１３.５４mmol；４当量）を容れたフラスコに、２mLの無水DMFを加え、さらに８mLの無水THFを加えた。この混合物を MeI（２.４０ｇ；１６.９３mmol；５当量）で処理し、４５℃で６時間加熱し、さらに室温で１６時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（２００mL）で希釈し、２０％飽和NH₄Cl（５０mL）、５０％飽和NaHCO₃（５０mL）、塩水（５０mL）で洗浄した。この溶液をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過、真空で乾燥して赤色の油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルに溶かし、濾過して不溶性物質を除き、さらに１当量のエーテル性HClで処理した。得られる溶液を真空で乾固し、粗製の (S)-13b を明橙色の固体として得た。
LC/MS (10-99%) m/z 421.0 [M+H]⁺、
保持時間 2.77 分。

粗製の (S)-13b はCH₂Cl₂（５０mL）に溶かし、−１０℃に冷却し、１０mLのTFA を加えた。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、CH₃CN（２０mL）で希釈し、真空で乾燥して(S)-13c TFA 塩を得た。この油状物をCH₂Cl₂（３０mL）に溶かし、５０％飽和NaHCO₃（２×１０mL）、塩水（１０mL）で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、濾過、真空で乾燥して生成物 (S)-13c を無色の油状物（６７３mg；２工程での収率６７％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 5H), 4.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.99 (app t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 (dt, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.7, 2.3 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (dt, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (app t, J = 12.9 Hz, 3H);
LC/MS (10-99%) m/z 321.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.60 分。

(S)-13c（６５０mg；２.０３mmol）および (1S,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-カルボアルデヒド (２６２mg；２.１５mmol) をDCE（１３mL）に溶かし、その混合物を−３０℃に冷却し、次いで、NaBH(OAc)₃（６４６mg；３.０５mmol）を少しずつ加えた。反応液を−３０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで昇温し、１６時間攪拌した。MeOH（５mL）を加えて反応をクエンチし、EtOAc（２００mL）で希釈した。粗製の反応液を５０％飽和NaHCO₃（５０mL）、水（５０mL）、および塩水（５０mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過、減圧乾燥して生成物 (S)-13ｄを無色の油状物（８０２mg；収率９３％）として得た。

(S)-13ｄ（８００mg；６.８mmol）、ギ酸アンモニウム（２.３６ｇ；３７.５mmol）および８００mgの 10% Pd/C（湿潤；５０重量％）を、N₂ 風船を取り付けた２５mLフラスコに入れた。混合物を室温で２４時間攪拌した。ギ酸アンモニウム（1.１８ｇ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を充填セライトで濾過し、５０％飽和NaHCO₃（２００mL）で希釈し、生成物 (S)-13e をEtOAc（５×７５mL）で抽出した。併合した抽出液を塩水（５０mL）で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、真空で濃縮して、(S)-13ｅを無色の油状物（４９３mg；収率８１％）として得た。
LC/MS (10-99%) m/z 325.4 [M+H]⁺、
保持時間 1.52 分。

(S)-13ｅ（１２３mg；０.３８mmol）を１.５mLの無水 CH₃CN に溶かし、０℃に冷却し、さらに塩化アセチル（３３mg；０.４２mmol）およびトリエチルアミン（２００μL）を加えた。トリエチルアミンの添加により、白色沈殿が形成された。反応液を室温とし、さらに１時間攪拌した。粗製の反応混合物をHPLC（10-99 CH₃CN 濃度勾配、0.05% TFA）により精製し、所望の化合物番号１９０を TFA 塩（６５mg；収率４７％）として得た。
LC/MS (10-99%) m/z 367.2 [M+H]⁺、
保持時間 1.99 分。

化合物番号１９０のスピロインダン（R）型は、類似の合成ルートを利用して、中間体 (13a)（実施例１２参照）における (R)-1-フェニルエタナミンを (S)-1-フェニルエタナミンに置き換えて製造した。

中間体 (14a)（４９mg；０.２mmol）および 4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸エステル（４０mg；０.２mmol）をDCE（２mL）に溶かし、NaBH(OAc)₃（８５mg；０.４mmol）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した。反応液をDCM（１０mL）と 1N-HCl（２０mL）で希釈し、層分離し、有機層を廃棄した。水層をDCM（１０mL）で洗い、次いで NaOH で塩基性とした。水層を次いでEtOAc（３×２０mL）で洗い、併合した有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、濾過、高真空下で濃縮した。粗製生成物化合物番号３１４は逆相クロマトグラフィー（2-99% CH₃CN/H₂O 濃度勾配 0.05% TFA 含有）により精製した。
LC/MS m/z [M+H]⁺ 428.2、
保持時間 1.85 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 5.35 (m, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.19 (q および s の重なり、6H)。

N-Boc 保護スピロインダノン (15a)（２０ｇ；６６.４mmol）および MeOH/HCl（２.５mol/L；１００mL）の混合物を一夜攪拌した。蒸発した後、残渣を石油エーテルで洗い、対応するアミン塩酸塩 (15b)（１５.４ｇ；９７.６％）を得た。

化合物 (15b)（５.０ｇ；２４.８４mmol）、Et₃N（７.５４ｇ；７４.５３mmol）および CH₂Cl₂（５０mL）の溶液に、Cbz-Cl（４.６６ｇ；２７.３３mmol）を０℃で滴下した。反応液を室温まで昇温し、一夜攪拌した。沈殿を濾過し、Et₂Oで洗浄し、乾燥して化合物 (15c)（６.１ｇ；収率９９％）を得た。

NH₂OH.HCl（1.４３ｇ；２０.６mmol）およびNaOAc（１.５２ｇ；１８.５３mmol）を含有するEtOH（３０mL）中、化合物 (15c)（３ｇ；１０.３mmol）の溶液を１.５時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を CH₂Cl₂と水の層間に分配した。有機相を塩水で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮して化合物 (15d)（３.１４ｇ；収率９９％）を得た。これはそのまま次工程で使用し得た。

2,4,6-トリクロロ-[1,3,5]-トリアジン（１.３２ｇ；７.１６mmol）を２５℃に維持した DMF (９.６mL)に加えた。反応液は TCT が消費されるまで、TLCによりモニターした。次いで、DMF（１７mL）中の化合物 (15d)（１.６ｇ；４.７７mmol）を加えた。添加後、混合物を室温で一夜攪拌した。水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。併合した有機相を飽和Na₂CO₃、続いて1N-HCL および塩水で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、濃縮した。残渣を分取 HPLC により精製して、化合物 (15e)（２６０mg；収率１６％）を得た。

化合物 (15e)（１.２ｇ；３.４mmol）、Pd/C（２００mg）およびMeOH（２０mL）からなる混合物を大気圧下に室温で３時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより２回精製して、15f（１１０mg；１１％）を TFA 塩として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (d, J =7.5 Hz,1 H), 7.29-7.45 (m, 3 H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.96 (s, 2 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 1.70 (d, J = 14.1 Hz, 2 H)。
MS (ESI) m/z 217.06 [M+H]⁺。

アミン (15f)（２２mg；０.１mmol）および 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸エステル（２８mg；０.１５mmol）をDCE（１mL）に溶かし、NaBH(OAc)₃（４２mg；０.２mmol）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液をメタノール（０.５mL）で希釈し、濾過した；化合物番号３４は逆相クロマトグラフィー（10-99% CH₃CN/H₂O 濃度勾配、0.05% TFA 含有）により精製した。
LC/MS m/z [M+H]⁺ 386.2、
保持時間 2.05 分 (10-99% CH₃CN-H₂O 濃度勾配、0.03% TFA 含有、5分)；
¹H NMR (遊離塩基、400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 4H), 2.86-2.67 (m, 4H), 2.56 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H)。

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、３１ｇ；０.７９mol）と乾燥キシレン（５００mL）との攪拌混合物を３０分間加熱還流した。1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(16a)（１００ｇ；０.７５mol）を滴下漏斗からゆっくりと加え、還流下に１.５時間攪拌した。硫酸ジメチル（１０４ｇ；０.８３mol）を滴下し、得られる均一な溶液をさらに２時間還流した。室温に冷やした後、反応混合物を水で洗い、Na₂SO₄ で乾燥し、減圧濃縮して、1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (16b)（７４ｇ；６７.３％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.23-7.31 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H)。

NaH（６０％、７０ｇ；０.４８mol）とTHF（３００mL）との懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。次いで、1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン (16b)（７０ｇ；２.８８mol）とTHF（２００mL）との溶液を０℃で加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。ベンジル-ビス-(2-クロロ-エチル)-アミン（１２９ｇ；０.４８mol）を０℃にて少しずつ加えた。この混合物を室温で一夜攪拌し、次いで氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。併合した有機層をNa₂SO₄ で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラム（P.E./E.A. 2:1）で精製し、化合物 (16c)（２４ｇ；１６.３％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.42 (m, 7 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.5, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.74-2.99 (m, 2 H), 2.66-2.72 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.79-1.85 (m, 2 H)。

化合物 (16c)（１２ｇ；３９.２mmol）とMeOH（１００mL）との溶液に、N₂下に、Pd(OH)₂/C（１.５ｇ；２０％）を加えた。この懸濁液を H₂（５０psi）下に室温で４.５時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して脱保護スピロインドロン生成物 (16d)（８ｇ；９４.５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 (d, J = 7.2, 1 H), 7.23-7.27 (m, 1 H), 6.96-7.03 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 5 H), 2.83-2.89 (m, 2 H), 1.61-1.67 (m, 2 H), 1.45-1.51 (m, 2 H)。
MS (ESI) m/z 217.1 [M+H]⁺。

脱保護スピロインドロン (16d)（２２mg；０.１０mmol）を無水 1,2-ジクロロメタン：1,2-ジメトキシエタン（１.０mL；１：１v/v）に溶かし、1.5N-カルベトキシ-4-トロピノン（３０mg；０.１５mmol）、さらにチタニウム・テトライソプロポキシド（８８μL;８５mg；０.３０mmol）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で〜７０時間攪拌した。反応液をメタノール（１.０mL）で希釈し、氷-H₂O 浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８mg；０.２０mmol）で処理した。室温に加温し、９０分間攪拌した後、反応液をさらにメタノール（２.０mL）で希釈し、1.0N-NaOH（５００μL）で反応をクエンチし、室温で１０分間激しく攪拌した。得られた懸濁液を遠心分離（３Krpm、１０分）し、その上清を減圧濃縮した。残渣を MeOH：アセトニトリル（１２５０μL;１：１v/v）に溶かし、濾過して、逆相 HPLC（2-40% CH₃CN/0.1% TFA 濃度勾配、10分間）により、生成物化合物番号１４９を得た。
LC/MS (10-99%) m/z [M+H]⁺ 398.2、
保持時間 1.93 分。

化合物番号３６４は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 6H), 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 7.17 (m, 4H)。

化合物番号４１３は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (遊離塩基、400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.10 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81-2.77 (m, 4H), 2.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.43 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02-0.93 (m, 2H)。

化合物番号３７５は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1H), 6.99 (dt, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 6.25 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.51 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.32 (dd, J = 33.8, 7.1 Hz, 2H), 0.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H)。

化合物番号１８１は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.51 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.24 (m, 1H)。

化合物番号２３は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.39 (m, 3H)。

化合物番号３６７は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

化合物番号３７０は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.65 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号４２２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.61 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)。

化合物番号９２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.06 (m, 4H), 3.45 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号４１２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 8.05 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 4H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.13 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.46 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号３６１は既知の方法および上記の方法により合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.87 (m, 6H), 2.05 (s, 2H), 2.21 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 10.38 (br s, 1H)。

化合物番号３９は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66 (qd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.28 (td, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.97 (m, 3H)。

化合物番号９１は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.98 (s, 2H), 2.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.28 (dt, J = 19.9, 7.2 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.97 (m, 3H)。

化合物番号５４は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.65 (dq, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 14.2, 3.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.09 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.86 (heptet, J = 6.2 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H)。

化合物番号２０８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.67 (dq, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.27 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.09 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.96 (m, 3H)。

化合物番号１２０は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.67 (dq, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.27 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.09 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.96 (m, 3H)。

化合物番号４８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.69 (dq, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.09 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.27 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.56 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.97 (m, 3H)。

化合物番号３５２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.68 (qd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 2.3 Hz, 3H), 1.98 (s, 2H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.30 (td, J = 14.1, 3.7 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.98 (m, 3H)。

化合物番号１２７は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.68 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.55 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.97 (m, 3H)。

化合物番号２６４は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.67 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.11 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.08 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 5.1, 4.0 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H)。

化合物番号１７２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.71 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.14 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (td, J = 14.2, 3.4 Hz, 2H), 2.89 (br s, 2H), 3.10 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H)。

化合物番号１０２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.71 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (td, J = 14.1, 3.6 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 3.09 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 4.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, 8.7, 4.8, 1H)。

化合物番号６２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.70 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 14.0, 3.5 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 3.09 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H)。

化合物番号３２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.31 (td, J = 14.0, 3.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.96 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 4.29 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 3H), 4.58 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H)。

化合物番号２００は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.98 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.30 (td, J = 14.0, 3.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.96 (br s, 2H), 3.08-3.72 (m, 5H), 3.84 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.67 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H)。

化合物番号２２９は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 1.66 (br s, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.98 (br s, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.93 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.50 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.90 (m, 3H)。

化合物番号１６５は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.19 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.28-2.23 (m, 5H), 2.10 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号４０６は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.16 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.93 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号１５８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 5.34 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.46 (m, 5H)。

化合物番号１８２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.43 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 5.34 (m, 1H), 3.96 (br m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.12 (m, 2H)。

化合物番号３５８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.27 (dt, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.52 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 7H), 1.71-1.66 (m, 5H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号１９１は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (遊離塩基、400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号１９９は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR ((遊離塩基、400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.05 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 5H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

化合物番号３１８は既知の方法および上記の方法により合成した。
化合物は上記の還元的アミノ化反応により調製した。
¹H NMR ((遊離塩基、400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.72 (m, 5H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04-0.94 (m, 2H)。

化合物番号１０４は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (遊離塩基、400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 5.97-5.95 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 1H)。

化合物番号１８６は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (br s, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), (tt, J = 28.8, 18.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 4H), 3.74 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.98 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07-1.93 (m, 8H), 1.68 (d, J = 5.5 Hz, 4H)。

化合物番号２７５は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.85 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.21 (m, 1H)。

化合物番号２５８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.60 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.07-6.87 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 5H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 1H)。

化合物番号１５２は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (br s, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.06 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.05 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.46-1.23 (m, 4H), 1.17-1.07 (m, 1H)。

化合物番号２８８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (br s, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 2.95 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 2.07-1.85 (m, 8H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。

化合物番号２１１は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.65 (br s, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 5H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.98-2.93 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 10H), 1.65 (d, J = 7.4 Hz, 4H)。

化合物番号１５６は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (br s, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 6H), 2.97 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H), 1.94 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H)。

化合物番号１８１は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.06 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47-3.21 (m, 3H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.66-2.40 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 3H)。

化合物番号１７８は既知の方法および上記の方法により合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H)。

式（ＩおよびII）で示される化合物の物理的特性
表１に示した構造を有するさらなる化合物は、既知の方法および上記の方法により合成した。

表２. 表１の化合物の物理的特性

アッセイ法
ムスカリン受容体活性を測定するためのの細胞内カルシウムの機能的動態化
ムスカリン受容体（M₁ないしM₂）を発現するCHO細胞は、５％CO₂含有の加湿雰囲気中、３７℃の組織培養フラスコで単層として増殖し、３〜５日ごとに継代する。増殖培地はダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、ギブコ（GIBCO）カタログ＃１２４３０−０５４）であり、２５mMのへペス（Hepes）を含み、ウシ胎児血清（ハイクロン（Hyclone）カタログ＃ＳＨ３００７１.０３）、０.１MのMEM非必須アミノ酸（ギブコカタログ＃１１１４０−０５０）、１mM−MEMピルビン酸ナトリウム（ギブコカタログ＃１１３６０−０７０）および１００単位/mlのペニシリンＧおよび１００μｇ/mlのストレプトマイシン（ギブコカタログ＃１５１４０−１２２）を補填したものである。組換えムスカリン受容体細胞株は抗生物質圧下、２５μｇ/mlのゼオシン（zeocin）および５００μｇ/mlのＧ４１８（M1-CHO）、４μｇ/mlのピューロマイシン、５０μｇ/mlのゼオシンおよび２.５μｇ/mlのブラスチシジン（M2およびM4-CHO）または５０μｇ/mlのゼオシンおよび４μｇ/mlのピューロマイシン（M3およびM5-CHO）を含有する培地により増殖する。

細胞はベルセーヌ（Versene）（ギブコカタログ＃１５０４０−０６６）を用いて８０〜９０％の集密度で収穫し、背部壁透明底の３８４穴プレート（BDバイオコート（Biocoat）、ポリ-D-リジン、カタログ＃３５６６６３）にて、カルシウムアッセイを実施する１８〜２４時間前に、５,０００〜１０,０００細胞/ウェルの密度で播種する。実験当日、プレート洗浄器（バイオテック・インストルーメンツ、ELX４０５）により、１mMのプロベネシドを含有するバス１バッファー（140-mM NaCl、4.5-mM KCl、2-mM CaCl₂、1-mM MgCl₂、10-mM ヘペス（Hepes）-Na、10-mM グルコース、pH 7.4（NaOHによる））で細胞を洗う。次に、カルシウム色素フルオ−３（２５μl/ウェルのフルオ−３AM、４μM；モレキュラープローブＦ−１２４１、１mMのプロベネシドを含有するバス１バッファー）を、プレート洗浄後に各ウェルに残る２５μlのバス１に加え、組織培養インキュベーター中３７℃で色素に６０〜９０分間負荷をかける。蛍光色素はプレート洗浄器を用いて１mMのプロベネシドを含有するバス１により除去し、洗浄後にこの溶液２５μl/ウェルを残す。あるいは、細胞にモレキュラー・ディバイスからのカルシウム指示薬（カルシウム３アッセイ試薬；カタログ＃Ｒ７１８１）を負荷し、１mMのプロベネシドを含有するバス１中の５Ｘ溶液色素５μl（溶液２０Ｘを生じる色素フラスコ（カタログ＃Ｒ７１８２）あたり１０ml）を同じバッファー２０μlに加える。６０分間負荷した後、色素を除去することなく実験を行う。

化合物は１mMのプロベネシドを含有するバス１にあらかじめスポットした化合物を再構築することにより、９６穴プレート（丸底、コスターコーニング（Costar Corning）カタログ＃３６５６）に２ｘ倍濃度で調製する。DMSO最終濃度は０.５％であり、DMSOの量はアッセイプレートの横方向に標準化する。ムスカリン受容体に対する化合物のアゴニスト作用を測定するために、再構築した化合物はフリップル（FLIPR）３インストルーメントの多チャンネル自動化システム（モレキュラー・ディバイス、サニーバレ（Sunnyvale）、カリフォルニア）により、細胞アッセイプレート（２５μl/ウェルを収容）に加える（２５μl化合物/ウェル）。ムスカリン受容体に対する化合物の機能阻害作用を測定するために、再構築化合物をアッセイプレートに加え（化合物２５μl/ウェル）、１５分間プレ-インキュベーションした後に、各ムスカリンサブタイプに対しＥＣ８０が３Ｘとなるカルバコール（Carbachol）２５μlを加える。あるいは、化合物はアゴニストと同時に共に加えることができる。両方のアッセイ様式において、蛍光はフリップル（FLIPR）３インストルーメントにより６０秒間記録される（励起波長４８８nM、発光波長５４０nmである）。

ムスカリン化合物の効力、有効性および選択性は、全ファミリー（M₁ないしM₅細胞）についての化合物の活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物はまたM₄受容体に対する選択性を決定するために、他のGPCRなどの他のタンパク質およびイオンチャンネルに対する活性についても選抜した。

本発明化合物は他の受容体型に対してよりも選択的にM₁および/またはM₄ムスカリン受容体を調節することが判明した。

M₁およびM₄受容体を調節することに対する式（ＩおよびII）で示されるムスカリン化合物の活性と有効性の例は、下記の表２に示す。M₁およびM₄受容体に対する化合物の活性は、活性が０.１μM未満と測定された場合には、「ｘｘｘ」と表し、活性が０.１μMないし１.０μMと測定された場合には、「ｘｘ」と、また活性が１.０μMを超えると測定された場合には、「ｘ」で表す。M₁およびM₄調節についての有効性は、有効性が８５％より大きいと計算された場合、「ｘｘｘ」で表し、有効性が８５％ないし６５％であると計算された場合、「ｘｘ」で表し、有効性が６５％未満と計算された場合、「ｘ」で表す。

表２. M₁およびM₄受容体を調節するための化合物の活性と有効性

その他の態様
理解すべきことは、本発明についてその詳細な説明との関連で記載しているが、前記の説明は説明することを意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付の請求項の範囲によって限定されるということである。他の側面、利点、および改良は、添付の請求項の範囲内のものである。

Claims

ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、当該受容体を式（Ｉ）：

[式中、
R₁、R₂、R₃ はそれぞれ独立してQ₁ もしくは Q₂ であるか、またはR₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する；
Z₁ は -C(Q₁)₂-、-C(H)(Q₁)-、-C(H)(Q₅)-、-C(O)-、-CH₂-、-N(Q₁)-、-N(Q₂)- または Oである;
Z₂ は Nである;
L は結合、脂肪族基、C₃-C₆ 環状脂肪族、-O-、-S(O)_z-、-S(O)_z-(C₁-C₄)アルキル-、-C(O)N(Q₂)-、または-S(O)_zN(Q₂)-である；ここで、脂肪族基は所望により１〜３個のオキソ、Q₁ または Q₂で置換されている；
G は単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、または下記の式（III）で示される二環式もしくは三環式基である：

{式中、単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、および二環式もしくは三環式基は、X₁ および環 B の環原子を含むいずれかの環原子を介して L に連結し、また単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、二環式基および三環式基は所望によりオキソ、=N-OQ₄、フッ素、Q₂、-C(O)-X₂-脂肪族（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の１〜３個で置換されている；
結合 r は単結合または二重結合であり、環 B が存在する場合、結合 r は B と融合する；
環 B はそれが存在する場合、５〜６員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環であり、所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている；
X₁ は-(CH₂)_i-、-O-、-S-、-N(Q₂)-、または-N(-C(O)-X₂-脂肪族)（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-、または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である}
各 Q₁ は独立してハロ、-CN、-NO₂、-OQ₂、-S(O)_zQ₂、-S(O)_zN(Q₂)₂、-N(Q₂)₂、-C(O)OQ₂、-C(O)-Q₂、-C(O)N(Q₂)₂、-C(O)N(Q₂)(OQ₂)、-N(Q₂)C(O)-Q₂、-N(Q₂)C(O)N(Q₂)₂、-N(Q₂)C(O)O-Q₂、-N(Q₂)S(O)_z-Q₂ または所望により Q₂ もしくは Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む脂肪族基である；
各 Q₂ は独立して H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、アリールアルキル、へテロ環状、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む；
各 Q₃ は、ハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-S(O)_zQ₄、-N(Q₄)₂、-COOQ₄、-C(O)Q₄、-OQ₄、または C₁-C₄ アルキル{所望によりハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、もしくは-COOHで置換されている}である；
各 Q₄ は脂肪族、環状脂肪族、アリール、アラルキル、へテロ環状脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、または COOH から選択される１〜３個の置換基を含む；
各 Q₅ は所望によりハロ、C₁-C₄アルキル、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、COOH から選択される１〜３個の置換基を含むヘテロ環状環である；
各 i は独立して１、２、または３である；
各 m および n は独立して１、２、３、または４である；ただし、m + n は少なくとも４である；
各 p は０または１である；
各 y は独立して０または１である；
各 t は１ないし４である；また、
各 z は独立して０、１、または２である]
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させるステップを含んでなる方法。
G が所望により置換されている５員ないし８員の単環状脂肪族基である請求項１に記載の方法。
G が所望により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである請求項２に記載の方法。
G が所望により Q₂ または-C(O)-X₂-脂肪族で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項３に記載の方法。
G がアルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシアミノで置換されている請求項１に記載の方法。
G が以下から選択されるものである請求項１に記載の方法：
G が所望により置換されている５員ないし７員のモノへテロ環状脂肪族基である請求項１に記載の方法。
G が少なくも１個のＮ原子を含む請求項７に記載の方法。
G が Q₂ および-C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項８に記載の方法。
G がアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１ないし２個の置換基で置換される請求項８に記載の方法。
G が以下から選択されるものである請求項１に記載の方法：
G が少なくも１個のＯ原子を含む請求項７に記載の方法。
G が式（III）で示される所望により置換されている二環式基（ここで、B は不存在）である請求項１に記載の方法。
X₁ が -(CH₂)_i-である請求項１３に記載の方法。
G が所望により置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである請求項１４に記載の方法。
G が Q₂ および-C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１５に記載の方法。
X₁ が-N(Q₂)-または-N(-C(O)-X₂-脂肪族)であり、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１３に記載の方法。
G が所望により置換されているトロパンである請求項１７に記載の方法。
該トロパンが Q₂ または -C(O)-X₂-脂肪族で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１８に記載の方法。
該トロパンがトロパン環窒素原子で、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキルアルコキシカルボニルで置換されている請求項１９に記載の方法。
G が以下から選択されるものである請求項２０に記載の方法：
Z₁ が-C(O)-、-CH₂-、-CH(Q₁)-、-CH(Q₅)-、-C(Q₁)₂-、-NH-、または-N(Q₁)-である請求項１に記載の方法。
Z₁ が-CH(Q₁)-または-N(Q₁)-であり、また Q₁ がアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルへテロアリールカルボニル、へテロアリールカルボニル、へテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルへテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、へテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、へテロビシクロアリールカルボニル、アルキルへテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、またはアリールアミノカルボニルである請求項２２に記載の方法。
Z₁ が-CH₂-、-C(O)-、-NH-、-O-、および以下から選択される１つである請求項２２に記載の方法：
R₁ が水素、ハロ、または所望により置換されているアルキル、へテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、およびアルコキシアリールから選択されるものである請求項１に記載の方法。
R₁ が水素、ハロ、メチル、および以下のものから選択される請求項２５に記載の方法：
R₂ および R₃ が独立して水素、アルキルであるか、または R₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する請求項１に記載の方法。
R₂ および R₃ が共に水素である請求項２７に記載の方法。
ｐが０である請求項１に記載の方法。
ｍおよびｎが共に２である請求項１に記載の方法。
L が結合または所望によりオキソ、Q₁、または Q₂ の１〜３個で置換されている脂肪族基である請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
L が結合である請求項３１に記載の方法。
L が所望によりオキソ、Q₁、または Q₂ の１〜３個で置換されている脂肪族基である請求項３１に記載の方法。
該化合物が M₁ または M₄ ムスカリン受容体を選択的に調節するものである請求項１に記載の方法。
哺乳動物におけるムスカリン受容体介在疾患の重症度を処置または低減する方法であって、請求項１に記載した化合物を当該哺乳動物に投与するステップを含んでなる方法。
当該ムスカリン受容体が M₁ または M₄ である請求項３５に記載の方法。
患者の重症度を処置または低減する方法であって、当該疾患がＣＮＳ由来病態（認識障害、注意欠陥多動障害 (ADHD)、肥満、アルツハイマー病、脈管性認知症などの種々の認知症、ＣＮＳ障害と関連する精神病（統合失調症、躁病、双極性障害を含む）、疼痛症状（急性および慢性症候群を含む）、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ運動失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含む）、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下およびドライアイおよびドライマウスの処置）（シェーグレン症候群、徐脈、胃酸分泌、喘息、GI 障害、および外傷治癒を含む）から選択され、当該方法が当該患者と請求項１に記載の化合物とを接触させるステップを含んでなる方法。
式（Ｉ）：

[式中、
R₁、R₂、R₃ はそれぞれ独立してQ₁ もしくは Q₂ であるか、またはR₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する；
Z₁ は -C(Q₁)₂-、-C(H)(Q₁)-、-C(H)(Q₅)-、-C(O)-、-CH₂-、-N(Q₁)-、-N(Q₂)- または Oである;
Z₂ は Nである;
L は結合、脂肪族基、C₃-C₆ シクロ脂肪族、-O-、-S(O)_z-、-S(O)_z-(C₁-C₄)アルキル-、-C(O)N(Q₂)-、または-S(O)_zN(Q₂)-である；ここで、脂肪族基は所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている；
G は単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、または下記の式（III）で示される二環式もしくは三環式基である：

{式中、単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、アダマンチル、および二環式もしくは三環式基は、X₁ および環 B の環原子を含むいずれかの環原子を介して L に連結し、また単環状脂肪族基、単環状へテロ脂肪族基、二環式基および三環式基は所望によりオキソ、=N-OQ₄、フッ素、Q₂、-C(O)-X₂-脂肪族（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）の１〜３個で置換されている；
結合 r は単結合または二重結合であり、環 B が存在する場合、結合 r は B と融合する；
環 B はそれが存在する場合、５〜６員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環であり、所望によりオキソ、Q₁ または Q₂ の１〜３個で置換されている；
X₁ は-(CH₂)_i-、-O-、-S-、-N(Q₂)-、または-N(-C(O)-X₂-脂肪族)（ここで、X₂ は不存在、-O-、-NH-、-NQ₂-、または-S(O)_z-であり、また脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である}
各 Q₁ は独立してハロ、-CN、-NO₂、-OQ₂、-S(O)_zQ₂、-S(O)_zN(Q₂)₂、-N(Q₂)₂、-C(O)OQ₂、-C(O)-Q₂、-C(O)N(Q₂)₂、-C(O)N(Q₂)(OQ₂)、-N(Q₂)C(O)-Q₂、-N(Q₂)C(O)N(Q₂)₂、-N(Q₂)C(O)O-Q₂、-N(Q₂)S(O)_z-Q₂ または Q₂ もしくは Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む脂肪族基である；
各 Q₂ は独立して H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、アリールアルキル、へテロ環状、またはヘテロアリール環であり、それぞれは所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基を含む；
各 Q₃ は、ハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-S(O)_zQ₄、-N(Q₄)₂、-COOQ₄、-C(O)Q₄、-OQ₄、またはC₁-C₄ アルキル{所望によりハロ、オキソ、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、-OH、-SH、-S(O)_zH、-NH₂、もしくは-COOHで置換されている}である；
各 Q₄ は脂肪族、環状脂肪族、アリール、アラルキル、へテロ環状脂肪族、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは所望によりハロ、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、または COOH から選択される１〜３個の置換基を含む；
各 Q₅ は所望によりハロ、C₁-C₄アルキル、オキソ、CN、NO₂、CF₃、OCF₃、OH、SH、-S(O)_zH、-NH₂、COOH から選択される１〜３個の置換基を含むヘテロ環状環である；
各 i は独立して１、２、または３である；
各 m および n は独立して１、２、３、または４である；ただし、m + n は少なくとも４である；
各 p は０または１である；
各 y は独立して０または１である；
各 z は独立して０、１、または２である；
各 t は１ないし４である；そして、
ただし、
Z₁ が-CH₂-または-N(CH₃)-であり、L が結合であり、そして G が所望により置換されている単環状脂肪族、所望により置換されている単環状へテロ脂肪族基、またはノルボルニル基である場合、R₁ 置換基は H 以外のものである；
L が-C(O)-CH₂-であり、そして Z₁ が-N(Q₁)-（ここで、Q₁ は所望により-S(O)₂-で置換されているフェニルである）である場合、R₁ 置換基は H 以外のものである；
L が-S(O)₂-(C₁-C₄)アルキル-であり、そして Z₁ が-CH₂-である場合、R₁ 置換基は H 以外のものである；
L が-S(O)₂-(C₁-C₄)アルキル-であり、R₂ および R₃ が =O を形成し、そして Z₁ が-N(Q₁)-（ここで、Q₁ は脂肪族または-S(O)₂-脂肪族である）である場合、R₁ 置換基は H 以外のものである；また、
L が脂肪族であり、R₂ および R₃ が =O を形成し、Z₁ が-N(Q₁)-（ここで、Q₁ は脂肪族である）であり、そして G が置換単環状ヘテロ脂肪族基である場合、R₁ 置換基は H 以外のものである]
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
G が所望により置換されている５員ないし８員の単環状脂肪族基である請求項３８に記載の化合物。
G が所望により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである請求項３９に記載の化合物。
G が所望により Q₂ または-C(O)-X₂-脂肪族により置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項４０に記載の化合物。
G がアルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシアミノで置換されている請求項３８に記載の化合物。
G が以下から選択されるものである請求項３８に記載の化合物：
G が所望により置換されている５員ないし７員の単環状へテロ脂肪族基である請求項３８に記載の化合物。
G が少なくとも１個の N 原子を含む請求項４４に記載の化合物。
G が Q₂ および-C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項４５に記載の化合物。
G がアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、およびシクロアルコキシカルボニルから独立して選択される１ないし２個の置換基により置換される請求項４６に記載の化合物。
G が以下から選択されるものである請求項３７に記載の化合物：
G が、環B が存在しない、式（III）で示される所望により置換されている二環式基である請求項３８に記載の化合物。
X₁ が-(CH₂)_i-である請求項４９に記載の化合物。
G が所望により置換されているビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである請求項４９に記載の化合物。
G が Q₂ および-C(O)-X₂-脂肪族から独立して選択される１ないし２個の置換基で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項５１に記載の化合物。
X₁ が-N(Q₂)-または-N(-C(O)-X₂-脂肪族) であり、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項５０に記載の化合物。
G が所望により置換されているトロパンである請求項５３に記載の化合物。
該トロパンが Q₂ および-C(O)-X₂-脂肪族で置換されており、X₂ が不存在、-O-、-NH-、または-NQ₂-であり、また該脂肪族基は所望により Q₃ から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項５４に記載の化合物。
該トロパンがトロパン環窒素原子で、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、またはヘテロシクロアルキルアルコキシカルボニルで置換されている請求項５５に記載の化合物。
G が以下から選択されるものである請求項５６に記載の化合物：
Z₁ が-C(O)-、-CH₂-、-CH(Q₁)-、-CH(Q₅)-、-C(Q₁)₂-、-NH-、または-N(Q₁)-である請求項３８に記載の化合物。
Z₁ が-CH(Q₁)-または-N(Q₁)-であり、また Q₁ がアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアリールカルボニル、ハロアリールスルホニル、アルキルへテロアリールカルボニル、へテロアリールカルボニル、へテロシクロアルキルカルボニル、ハロアリールアミノカルボニル、アルキルへテロアリールスルホニル、シアノアルキルアリールカルボニル、へテロシクロアルコキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、へテロビシクロアリールカルボニル、アルキルへテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアリールカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルアリールカルボニル、ハロアルコキシアリールカルボニル、またはアリールアミノカルボニルである請求項５８に記載の化合物。
Z₁ が-CH₂-、-C(O)-、-NH-、-O-、および以下から選択される１つである請求項５９に記載の化合物：
R₁ が水素、ハロ、または所望により置換されているアルキル、へテロアリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シアノアルキルアリール、アルキルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルカルボニルアリール、アリール、アミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シクロアルケニル、およびアルコキシアリールから選択されるものである請求項３８に記載の化合物。
R₁ が水素、ハロ、メチル、および以下のものから選択される請求項６１に記載の化合物：
R₂ および R₃ が独立して水素、アルキルであるか、または R₂ および R₃ が一緒になってオキソを形成する請求項３８に記載の化合物。
R₂ および R₃ が共に水素である請求項６３に記載の化合物。
ｐが０である請求項３８に記載の化合物。
ｍおよびｎが共に２である請求項３８に記載の化合物。
L が結合または所望によりオキソ、Q₁、または Q₂ の１〜３個で置換されている脂肪族基である請求項３８〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
L が結合である請求項６７に記載の化合物。
L が-CH₂-である請求項６７に記載の化合物。
化合物が以下の表から選択されるものである請求項３８に記載の化合物：
請求項３８または７０に記載の化合物および医薬用担体を含有してなる医薬組成物。