JPH03184959A - スピロ環状抗精神病薬 - Google Patents

スピロ環状抗精神病薬

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JPH03184959A
JPH03184959A JP2196403A JP19640390A JPH03184959A JP H03184959 A JPH03184959 A JP H03184959A JP 2196403 A JP2196403 A JP 2196403A JP 19640390 A JP19640390 A JP 19640390A JP H03184959 A JPH03184959 A JP H03184959A
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tetrahydronaphthalene
piperidine
formula
represent
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JP2196403A
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English (en)
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David Charles Billington
デイヴイツド　チヤールズ　ビリントン
Mark Stuart Chambers
マーク　スチユアート　チエンバース
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Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シグマ認識部位における選択的１７ 配位子であって、従って神経弛緩薬として有用なスピロ
環状ピペリジン誘導体類に間するものである。
各種のスピロ環状ピペリジン誘導体は既知である。例え
ば、とくに特開昭５５−１４３９８０には、環の窒素原
子に水素原子または炭化水素置換基群の１種が置換して
いるスピロ［１゜２．３．４−テトラ−ヒドロナフタレ
ン−１゜４′−ピペリジン］誘導体類が一般的に開示さ
ｈでいる。しかしながら、ここにはスピロ［１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１，４’−ピペリジン
］環系を有する化合物について、特定の開示がなされて
いない。
特開昭５５−１４３９８０に記載されている化合物が、
抗アレルギー活性を示すことが記述されている。特開昭
５５−１４３９８０に記載されている化合物が、精神障
害の治療および／または予防のための有効な薬剤を提供
するという問題解決に役立つ示唆は何等なされていない
。
　１８　− 米国特許第３，１２５，５８０号には、とくにスピロ［
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−
ピペリジン］誘導体類の調製について記載されている。
これら化合物は、３−シアノ−３，３−ジフェニルプロ
ピル基、または３−アルカ−ノイル−３，３′−ジフェ
ニルプロピル基によっているいろＮ−置換されたもので
ある。米国特許第３．１２５，５８０号に記載されてい
る化合物は比較的長時間活性が持続する有効な鎮痛薬で
あり、散瞳薬活性を有すると記述されている。しかし米
国特許第３．１２５，５８０号に記載されている化合物
を神経弛緩薬として使用することの示唆については何等
なされていない。
米国特許第３．１２５，５８０号には　まに１中間体と
して、非置換、Ｎ−シアノ置換およびＮ−ベンジル置換
のスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１，４′−ピペリジン］誘導体が開示されている。米国
特許９ 第３．１２５．５８０号に記載されている中間体の一つ
、すなわち　１゛−ヘンシル−スピロ［１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１，４’−ピペリジン］に
ついては、ヒスタミン放出抑制による抗アレルギー活性
を有することが、ケム・ファーム◆プル（Ｃｈｅｗ　。
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、　　（１９８４）　、第
３２巻、３５６１頁に記載されている。この文献にはま
た、１゛−ベンジルスピロ［１，４−ジヒドロナフタレ
ン−１，４゛−ピペリジン］の調製について開示してい
るが、この化合物の治療上の有効性については何等記述
されていない。
ジェー・メゾ−１”ケム（Ｊ　１Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）
。
（１９７８）、第２１巻、第４７４頁、およびエヌ・ア
イ・デイ−・ニー・リサーチ　モノグラフ（Ｎ　Ｉ　Ｄ
　Ａ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）　＋
（１９８７）、Ｖｏｌ、６７　（薬物依存性問題）ｐ、
４５３〜４８９．ｒオピオイド活性に対する新化合物の
評価（Ｅ　ｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏ　ｆ　Ｎ　ｅｖ０ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｆｏｒ　　０ｐｉｏｉｄ　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙＸ１９８５）’には、窒素原子に、３−置換
３．３−ジフェニルプロピル基が置換した、スピロ［１
，２゜３．４−テトラヒドロナフタレン−１，４′ピペ
リジン］化合物類が記載され、これらが鎮痛薬活性を持
つことを記述している。
１゛−メチルスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１，４′−ピペリジン］誘導体類は、アーク
・ファーム（Ａｒｃｌ＋。
Ｐｈａｒ＋ｗ、）＋　　［ワインハイム（Ｗｅｉｎｈｅ
ｉ＊）　］、（１９８７）、走２０，３８５に記載され
ている。しかしこの文献には、これら化合物が治療上の
有効性を有することについては何等記述されていない。
前記のとおり、従来技術においては、スピロ［１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジ
ン］誘導体類、またはスピロ［１，４−ジヒドロナフタ
レン−１，４゛−ピペリジン］誘導体類が、精神障害の
治療および／または予防に対して有効であること２１ を示唆するものは存在しない。
現在臨床上有効な抗精神病薬として多数市販されている
ものは、ドーパミンＤ２受容体拮抗薬である。その結果
、これらの薬剤は、望ましくない特有の副作用を生ずる
。これらの副作用としては、屡々不可逆的な遅発性運動
異常がみられる以外に、内分泌効果および錐体外路の（
ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ）副作用が挙げられる。
さらに　Ｄ２受容体拮抗薬は単なる緩和剤である。これ
らは、ある種の精神分裂症行動、とくに華麗な妄想や幻
覚の「陽性」症状を緩和するにすぎず、また感情虚脱の
「陰性」症状に対して多少の影響を伴うものである。
受容体結合（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ）研究
から、多くの有効な精神弛緩薬は、脳内のシグマ認識部
位における配位子であることが示されて来た。各種の化
合物は、シグマ認識部位と相互作用することができ、こ
の相互作用が精神弛緩性発現に重要であると考えられる
。しか　２２− しこれら化合物の多くは、ドーパミンＤ２受容体に対し
て有意な活性を現わし、この結果、前記のような望まし
くない副作用を顕在化することになる。例えば、精神弛
緩薬として広く使用されているへロベリトールは、シグ
マ部位とＤ２受容体と同し効力で相互作用をする。
ドーパミンＤ２受容体に対して本質的に不活性な一つの
化合物は、リムカゾール（ｒｉｍ−ｃａｚｏｌｅ）であ
る。しかしこのリムカゾールは、ある程度抗精神分裂症
活性を示すが、シグマ部位においては中程度の有効性を
示すにすぎない。
鎮痛性化合物Ｎ−アリルノルメタゾシン（Ｎ　−ａｌｌ
ｙｌｎｏｒｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）　（ＳＫＦ　１００
４７）は、シグマ認識部位に対して親和性を有している
が、同時に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラチー）　（ＮＭ
ＤＡ）イオン−チャンネル錯体と強い相互作用があり、
このため失見当、興奮および幻覚を含む各種の精神症状
をひき起す。
３ 本発明者等は、Ｄ２．ＮＭＤＡおよび その他のｃ　Ｎ　Ｓ受容体に対して負の活性を示す有効
な選択的シグマ受容体拮抗薬群、従って精神弛緩薬とし
てｗＪｌｌｉ！あるものを今や見出した。
ずなわイ５本発明は、式（１）で表わされる化合物、も
しくは詐化合物ψ医薬的に許容しつる地な、精神障′＃
′０治療およＵ／またはに防用薬剤に製造するための使
用法を提供するものである。
（０ （式中、ＡおよびＢは、それぞれ水素原子を表わすか、
もしくはＡとＢとが一緒になって化学結合を表わし； Ｒ１は炭化水素基を表わし： Ｒ２およびＲ３は互に独立的に、水素原子、炭化水素基
、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、−０Ｒｘ基、ＳＲｘ基、−ＮＲｘＲＹ基、−Ｃ
Ｏ２ＲＸ基マタは−ＣＯＮＲｘＲＹを表ワスカ、：ｌＣ
，ｔＲ２とＲ３とが一緒になってメチレンジオキシ基を
表わし： ＲＸおよびＲＹは互に独立的に水素原子または炭化水素
基を表わす）。
ここで用いられる「炭化水素」なる語 は、炭素原子数が１８まで、適当には炭素数が１５まで
、都合のよいのは炭素数が１２までのへテロ環状基を含
む、直鎖、枝分れ鎖および環状基を含むものである。炭
化水素基として適当なものは、ＣＩ〜６アルキル基、Ｃ
２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜７
シクロアルキル基、Ｃ１〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６
）アルキル基、アリール基、アリール（Ｃ１〜６）アル
キル基、Ｃ１〜７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜７ヘ
テロシクロアルキル（０１〜６）アルキル基、ヘテロア
リール基およびヘテロアリール（Ｃ８〜６）アルキル基
が挙げられる。
アルキル基として適当なものには、炭素原子数が１ない
し６である直鎖および枝分れ鎖のアルキル基が含まれる
。代表的な例としては、メチル基、エチル基、直鎖また
は枝分れ鎖のプロピル基およびブチル基が挙げられる。
とくに適したアルキル基は、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、１−ブチル基およびｎ−ヘキシ
ル基である。
アルケニル基として適当なものには、炭素原子数が２な
いし６である直鎖および枝分れ鎖のアルケニル基が含ま
れる。代表的な例としては、ビニル基、アリル基、ジメ
チルアリル基およびブテニル基が挙げられる。
アルキニル基として適当なものには、炭素原子数が２な
いし６である直鎖および枝分れ鎖のアルキニル基が含ま
れる。代表的な例としては、エチニル基およびプロパル
ギル基が挙げられる。
シクロアルキル基として適当なものに は、炭素原子数が３ないし７である基が含まれる。とく
に適したシクロアルキル基は、シクロプロピル基および
シクロヘキシル基である。
アリール基として適当なものは、フェニル基およびナフ
チル基である。
アリール（Ｃ＋〜６）アルキル基としてとくに適したも
のとしては、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられ
る。
ヘテロシクロアルキル基として適当なものは、テトラヒ
ドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラ
ジニル基およびモルホリニル基が挙げられる。
適当なヘテロアリール基としては、ピリジル基、キノリ
ル基、イソキノリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾ−フ
リル基、７ チエニル基、ペンツチエニル基、イミダゾリル基、オキ
サジアゾリル基およびチアジアゾリル基が含まれる。ヘ
テロアリール基としてとくに適した基は、ピリジル基、
フリル基およびチエニル基である。
つぎに前記の炭化水素基は、必要があれば、Ｃ１〜６ア
ルキル基、アダマンチル基、フェニル基、ハロゲン原子
、Ｃ８〜６ハロアルキル基、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシル基、Ｃｌ−６アルコキシ基、アリールオキシ
基、Ｃ１〜、アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ
基、カルボキシル基、　Ｃ２〜６アルコキシカルボニル
基、　Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ＋〜６）アル
キル基、Ｃ２〜６アルキルカルポニルオキシ基、必要に
より置換されたアリールカルボニルオキシ基、　Ｃ２〜
６アルキルカルボニル基、必要により置換されたアリー
ルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ１〜６ア
ルキルスルフイニル基、　Ｃ１〜６アルキルスルホニル
基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃｔ〜６）８ アルキルアミノ基、０２〜６アルキルカルポニルアミノ
基および　Ｃ２〜６アルコキシカルポニルアミノ基から
選ばれた１種またはそれ以上の基で置換されることがで
きる。
ここで用いる「ハロゲン原子」なる語はフッ素原子、塩
素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含み、とくに塩素
原子が好ましい。
前記式（１）の化合物における置換基Ｒ１として適した
ものは、必要により置換されたＣ１〜６アルキル基、ア
リール（Ｃ＋〜６）アルキル基、Ｃ１〜７シクロアルキ
ル（Ｃ□〜６）アルキル基およびヘテロアリール（Ｃ＋
〜６）アルキル基を含む。とくに適したＲ１基はベンジ
ル基である。
前記式（１）の化合物としてとくに好ましい化合物は、
１゛−ベンジルスピロ［１，２゜３．４−テトラヒドロ
ナフタレン−１，４′ピペリジン］および該化合物の医
薬的に許容しうる塩である。
本発明の別の特徴として、本発明は、１種またはそれ以
１．の仄薬的に許容しつるキャリヤーお、１；　Ｕ’　
／または賦形剤とともに、式（ＩＡ）で表わされる化合
物、もしくは該化合物の医薬的に許容しうる塩を含む医
薬鞘生物を提供するものである。
１式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わすか、も
しくはＡと８とが一緒になって化学結合を表わし： Ｒ１＋は炭化水素基を表わし； Ｒ１２およびＲ１３は互に独立的に、水素原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−〇ＲＸ基、−
５Ｒｘ基、−ＮＲＸＲＹＭ、ＣＯ２Ｒｘ基ま１．ｔ−Ｃ
０ＮＲ”ＲＹを表わｆか、またはＲ１２とＲ１３とが一
緒になってメチレンジオキシ基を表わし； ＲＸおよびＲＹは互に独立的に水素原子または炭化水素
基を表わすが； ただし、ＡおよびＢがともに水素原子を表わし、Ｒ１が
アルキル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール（シクロアルキル）基を
表わす場合には、Ｒ１２およびＲ１３は、水素原子、ア
ルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表わさないも
のとし； また、Ａ　、ＢおよびＲＸ２がそれぞれ水素原子を表わ
し、Ｒ１が式−ＣＨｚＣＨｚＣＸ’Ｐｈ２（式中、ｘｌ
はシアノ基またはＣ２〜７アルキルカルボニル基を表わ
す〉の基である場合には、Ｒ１３は水素原子またはテト
ラヒドロナフタレン部位の７位置にあるメチル基を表わ
さず； さらに、Ｒ１１が式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＸ　２Ｐ　ｈ　２
１ （式中Ｘ２はジメチルアミノ−カルボニル基、１−ヒド
ロキシプロピル基または１−アセトキシプロピル基を表
わす）の基である場合には、Ａ、Ｂ、Ｒ１２およびＲＸ
３は同時には水素原子を表わさないものとする］。
本発明による医薬組成物は、活性成分としてとくに　１
′−ベンジル−スピロＨ，４−ジヒドロナフタレン−１
，４゛−ピペリジン］もしくは該化合物の医薬的に許容
しろる塩を含む。
本発明は、また治療に使用するための、前記で定義した
ような式（ＩＡ）で表わされる化合物、もしくは該化合
物の医薬的に許容しうる塩を提供する。
前記式（１）の定義の範囲に包含されるある種の化合物
は新規である。従って、本発明のさらに別の特徴は式（
Ｉｌ）で表わされる化合物または該化合物の塩を提供す
るものである。
２ ２１ （１１） ［式中、ＡおよびＢは水素原子を表わすが、ＡとＢが一
緒になって化学結合を表わし；Ｒ２１は水素原子を表わ
し； Ｒ２２およびＲ２ｊは互に独立的に、水素原子、炭化水
素基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基
、二１・０基、−０ＲＸ基、−５Ｒｘ基、−Ｎ　ＲｘＲ
’基、−Ｃｏ２ＲＸ基　または−ＣＯＮＲＸＲ’を表わ
すか、またはＲ２２とＲ２３とが一緒になっ′Ｃメチレ
ンジオキシ基を表わし； ＲＸおよびＲ１は互に独立的に水素原子または炭化水素
基を表わすが： ただし、ＡおよびＢがともに水素原子な表わし、Ｒ２１
がアルキル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、
シクロアルキル基またはアール（シクロアルキル〉基を
表わす場合には、Ｒ２２およびＲ２ｍは水素原子、アル
コキシ基またはヒドロキシアルキル基を表わず；またＡ
、ＢおよびＲ２２それぞれが水素原子を表わし、Ｒ”が
メチル基である場合には、８２Ｍはテトラヒドロナフタ
レン部位の６位置にあるヒドロキシル基を表わさず； またＡ、ＢおよびＲ２２それぞれが水素原子を表わし　
Ｒ２１がベンジル基である場合には、Ｒ２３はテトラヒ
ドロナフタレン部位の７位置にあるメチル基を表わさず
： また、Ａ、ＢおよびＲ２２それぞれが水素原子を；Ｉｎ
Ｌ／、Ｒ２１が式−ＣＨｚＣＨｚＣＸ’Ｐｈｚ（式中、
ｘｌはシアノ基またはＣ２〜７アルキルーカルボニル基
を表わす）の基である場合には、Ｒｏは水素原子または
テトラヒドロナフタレン部位の７位置にあるメチル基を
表わさず： 　３４　− また、Ｒ２＋が式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＸ　”Ｐ　ｈ　２（
式中、Ｘ２はジメチルアミノ−カルボニル基、１−ヒド
ロキシプロピル基または１−アセトキシプロピル基を表
わす）の基である場合には、Ａ、Ｂ、Ｒ２２およびＲ２
３は同時には水素原子を表わさず； さらに、ＡとＢとが一緒になって化学結合を表わし、Ｒ
２１がベンジル基を表わす場合には、Ｒ２２およびＲ２
３は同時には水素原子を表わさないものとする］。
薬剤に使用する場合には、式（ＩＩ）で表わされる化合
物の塩は、無毒の医薬的に許容しろる塩でなければなら
ない。しかしその他の塩も本発明による化合物、もしく
は該化合物の無毒で医薬的に許容しうる塩を調製するう
えで有用である。
前記の式（■）、式（ＩＡ）および式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物の医薬的に許容しうる塩として適当なものは
、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル
酸、マレイン５ 酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸およびリ
ン酸のような医薬的に許容しうる無毒の酸の溶液とを混
合することにより形成する酸付加塩を含む。
前記のただし書きを条件として、式（ＩＩ）で表わされ
る化合物の置換基Ｒ２１としてとくに適しているものは
、必要により置換されているＣ５〜６アルキル基、例え
ばｎ−ブチル基およびｎ−ヘキシル基：必要により置換
されているＣ２〜６アルケニル基、例えばアリル基、ジ
メチルアリル基およびブテニル基：必要により置換され
ているＣ１〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基
、例えばシクロプロピルメチル基およびシクロヘキシル
メチル基；必要により置換されているアリール（ＣＩ〜
６〉アルキル基、とくにベンジル基、メチルベンジル基
、メトキシベンジル基、クロロベンジル基、ニトロベン
ジル基およびフェネチル基；　必要により置換されてい
るＣ５〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル
基、６ 例えばテトラヒドロフリルメチル基；ならびに必要によ
り置換されているヘテロアリール（Ｃ＋〜６）アルキル
基、例えばフリルメチル基、チエニルメチル基およびピ
コリル基を含む。
前記のただし書きを条件として、前記 式（ＩＩ）で表わされる化合物の置換基Ｒ２２およびＲ
２３の例としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３〜６
アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ３〜６アルコキシ
基が挙げられる。
Ｒ２２およびＲ２３のうち、一方が水素原子で他方が水
素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシル基、または
メトキシ基、とくに水素原子またはメトキシ基であるも
のが適している。Ｒ２２およびＲ２３がともに水素原子
であるものが好ましい。
前記の式（ＩＩ）で表わされる化合物におけるＲ２２お
よびＲ２３が、水素原子以外の場合には、これらの置換
基は芳香族部位の任意の位置に存在することができる。
特定の実施態様においでは、これらの非水素基Ｒ２２お
よびＲ２３は、シーまたはテトラ・ヒドロナフタレン構
造の６および８の位置に存在する。
本発明による化合物の下位用ｌｒｉの一つに属するもの
は、式（口Ａ）で表わされる化合物およびその塩である
。
（ＩＩＡ） （式中、ＡおよびＢ　Ｃ，を請求項６で定義したものと
同じであり、Ｒ３２はＣ１〜６アルキル基、ハロゲン原
子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基または
ヒドロキシル基、とくにメチル基、塩素原子またはヒド
ロキシル基を表わす。） 本発明による化合物の下位分類のもう一つに属するも０
）　！；ｔ　、式（Ｉ１１３　）で表わされる化 合物およびその塩である。
（Ｉ１０） （式中、ＡおよびＢは前記に定義した通りであり；Ｒ４
２は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ヒドロキシ
ル基またはＣ３〜６アルコキシ基を表わし：Ｒ４４はＣ
１〜６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフル
オロメチル基、ニトロ基または０１〜６アルコキシ基を
表わす。好ましくはＲ４２は水素原子、メチル基、塩素
原子、ヒト１コキシル基、またはメトキシ基を表わし、
Ｒａａはメチル基、塩素原子、ニトロ基またはメトキシ
基を表わす。） ９ 本発明による化合物の下位分類のざらにもう一つに属す
るものは、式（ＩＣ）で表わされる化合物およびその塩
である。
（ＩＩｃ） （式中、ＡおよびＢは前記に定義した通りであり：Ｒ５
２は水素原子、Ｃ３〜６アルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、三トロ基、ヒドロキシ
ル基またはＣ３〜６フルコキシ基を表わす、好ましくは
、Ｒ５２は水素原子、メチル基、塩素原子、ヒドロキシ
ル基、またはメトキシ基、とくに水素原子を表わす。〉 本発明による化合物の下位分類のさらにもう一つに属す
るものは、式（ＩＩＤ）で表わさ０ れろ化合物およびその塩である。
（Ｉ１０） （式中、ＡおよびＢは前記に定義した通りであり；　ｍ
は１，２または３であり：Ｒ６４は必要により置換され
た（−１〜、ジクロフルキル基てあり；Ｒ６２は水素原
子、０１〜６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ト
リプルオロメーＩ゛ル基、二１・＋：＋　Ｊｌｔ、ヒト
１コキシル基または（二、〜６アルニ」キシ基′Ｃある
。Ｒ′１でｊ！当なものは、シクロプロピル基およびシ
クロヘキシル基である。Ｒ６２で好ましいものは、水素
原子、メチル基、塩素原子、ヒドロキシル基またはメト
キシ基、とくに水素原子である。） １ 本発明による化合物の下位分類のなおさらにもう一つに
属するものは、式（ＩＩＥ）で表わされる化合物および
その塩である。
（ＩＩＥ） （式中、Ａおよび８は前記に定義しに通りであり：Ｒ７
１はＣ４〜６アルケニル基、Ｃ１〜７へテロシクロアル
キル（Ｃ１〜６）アルキル基またはヘテロアリール（Ｃ
Ｉ〜６）アルキル基を表わし、これらいずれの基も必要
により置換されていることができ：Ｒ７２およびＲ７３
は互に独立的に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
ヒドロキシル基まｋはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、
とくに水素原子、メ２− チル基、塩素原子、ヒドロキシル基またはメトキシ基を
表わす。） 前記の式（ＩＩＥ）で表わされる化合物において、Ａお
よびＢがともに水素原子であることが好ましい。Ｒ７′
で好ましいものは、ブテニル基、テトラヒドロフリルメ
チル基、ピコリル基、フリルメチル基およびチエニルメ
チル基である。Ｒ？２およびＲ７３で好ましいものは、
ともに水素原子である。
本発明の範囲に包含される特定の化合物としては、下記
の化合物が挙げられる。
１’−（２″−ピコリル）スピロ［１，２３４−テトラ
ヒドロナフタレン−１４′−ビペリジンコ、 １’−（４”−メトキシベンジル）スピロ［１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１４′−ピペリジン］
、 １’−（４″−メチルベンジル）スピロ［１゜２．３．
４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ビベリジン］
、 ３ １′−ベンジルスピロ［１，４−ジヒドロ−７−メドキ
シナフタレンー１，４゛−ピペリジン］、 １−シクロヘキシルメチルスピロ［１，２゜３．４−テ
トラヒドロナフタレン−１４ピペリジン］、 １’−（４″−ニトロベンジル）スピロ［１゜２．３．
４−テトラヒドロナフタレン−１゜４′−ピペリジン］
、 １’−（４″−クロロベンジル）スピロ［１゜２．３．
４−テトラヒドロナフタレン−１゜４゛−ピペリジン］
、 １’−（２″−テトラヒドロフリルメチル）スピロＥ１
．２．３．４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピ
ペリジン］、 １゛−ブチ−３゛−エニルスビロ［：１．２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン−１４′ピペリジン］、 １′−シクロプロピルメチルスピロ［１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン−１４′４ ピペリジン］、 １’−（３″−メチルブチ−２″−エニル）スピロＨ，
２，３，４−テトラヒト゛ロナフタレン−１，４′−ピ
ペリジン］、 １’−（２’−フリルメチル）スピロ［１゜２．３．４
−テトラヒドロナフタレン−１゜４゛−ピペリジン］、 １’−（２”−チエニルメチル）スピロ［１゜２．３．
４−　テトラヒドロナフタレン−１゜４゛−ピペリジン
］、 １′−ベンジルスピロ［６−クロロ−！、２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン−１，４゛ピペリジン］、 １゛−ベンジルスピロ［６−メチル−１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン−１，４’ピペリジンｊ１ １゛−ベンジルスピロ［７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
、 およびこれらの塩。
７ＩＩ′Ｉ さらに下記の化合物［以下、これらの化合物それぞれを
「式　（１）で表わされる未開示化合物」という］は従
来技術では特定して開示されていないため、本発明によ
る新規化合物である。
１’−（ｎ−ブチル）スピロ［１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１４’−ピペリジン］、 １′−ベンジルスピロ［７−メドキシーＩ。
２．３．４−テトラヒドロナフタレン−１４゛−ビベリ
ジンコ、 １’−（２″−フェニルエチル）スピロ［１゜２．３．
４−　テトラヒドロナフタレン−１゜４′−ピペリジン
］、 １′−〇−へキシルスピロ［１，２，３，４＝テトラヒ
ドロナフタレン−１４゛−ピペリジン］、 １′−プロペ−２５−エニルスピロ［１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン−１，４ピペリジン］ −４６＝ 本発明はまた、１種またはそれ以上の医薬的に許容しう
るキャリヤーおよび／または賦形剤とともに、前記に定
義したような「式（１）で表わされる未開示化合物」ま
ｋは医薬的に許容しうるこれらの塩を含む医薬組成物を
提供するものである。
本発明はさらに、治療に使用するための、前記に定義し
たような「式（１）で表わされる未開示化合物」または
医薬的に許容しうるこれらの塩を提供するものである。
本発明の医薬組成物は、錠剤、乳剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤、滅菌注射剤または懸濁剤、もしくは重刑のよ
うな、経口、注射または直腸投与用の単位投薬形態にな
ったものが好ましい。錠剤のような固体組成物を調製す
る場合には、本発明の化合物、または医薬的に許容しう
る無毒のこれらの塩の均一な混合物を含む固体の予備配
合組成物を形成するために、主活性成分と医薬キャリヤ
ー、例えばコーンスターチ、ラクトース、スフロー７ ス、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類と、
他の医薬希釈剤、例えば水とを混合する。これら予備配
合組成物が均一である場合には、この組成物を錠剤、乳
剤およびカプセル剤のような等しい有効単位投与形態に
容易に再分できるように活性成分が組成物中に均一に分
散していることを意味する。ついで本発明の活性成分を
０．１ないし約５００ｍｇ含有するような前記した種類
の単位投与形態に、固体の予備配合組成物を再分する。
新規組成物の錠剤まｋは乳剤をコーティングもしくはそ
の他の調合を行って、作用が持続するような投与形態に
することができる。例えば、錠剤または乳剤は、内部投
与成分を含み、コーティング剤は、内部投与成分の外被
の形態をとる。２つの成分は腸溶性層により分離され、
これが胃での崩壊に耐えさせ、内部成分を十二指腸に完
全に通過させるか、解離を遅らせる役目をする。このよ
８ うな腸溶性層まｋはコーティング剤としては、各種の材
料を使用することができる。このような材料としては、
多数の高分子酸、および高分子酸とセラック、七チルア
ルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物
が挙げられる。
本発明の新規組成物を、経口または注射により投与する
ため組入れることのできる液体形態としては、水溶液、
適当に香りをつけたシロップ剤、水性または油性懸濁剤
、ならびに綿実油、ゴマ油、ココナツト油、または落花
生油およびエリキシルや同様の医薬賦形剤を加えた香り
付きの乳剤が挙げられる。水性懸濁剤用の分散剤または
懸濁剤として適しているものは、トラガカント、アカシ
ア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンま
たはゼラチンのような合成および天然ガムを含む。
精神障害の治療に際しては、適当な投与量９ は、１日当り約０．０１ないし２５（Ｉｇｇ／ｋｇ、好
ましくは約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ、とくに好
ましくは約０．０５ないし５剛８／に８である。本化合
物は、１日当り１乃至４回投与することができる。
本弁明に、１．る新規化合物を含みＡおよびＲかそれぞ
れ水素）≦ｔ　ｒ’　Ｉｔ人ＪＪ　！Ｉ　ＩＩり記０ノ
八（１）で表わされる化合物は１式（Ｉｌｌ　）で表わ
される化合物を還元することを含む方法によって！ｌｌ
製することができる。
２ （１ ） （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は 前記で定義し たとおりである。） 式（Ｉｌｌ）で表わされるケトンは。
ウオルフ ０ キシュナー（Ｗｏｌｆｆ−１＜　ｉｓｌ＋ｎｅｒ）法に
より、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子である式（１）で
表わされる対応する化合物へ好都合に直接還元すること
ができる。この工程は、式（ｍ）で表わされるケトンの
ヒドラゾン誘導体を、ジエヂレングリコールのような適
当な溶剤中で、昇温下、好ましくは溶剤の還流温度にお
いて水酸化カリウムのような強塩基で処理することを含
んでいる。
前記式（ｍ）で表わされる中間体は、ジャーナル・オブ
・オルガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、）、　（１９６６）、第３１巻、第３３４５頁
に記載されている方法と同類の方法で都合よ＜＊ａする
ことができる。この工程は、式Ｒ’−Ｎ　［（ｃｏｚ）
ｚｚ１２で表わされる化合物と、式（ＩＶ）で表わされ
るβ−テトラロン誘導体とを反応させることを含んで（
Ｉｖ） （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記で定義したとおり
であり、Ｚは、脱離基、例えば塩素原子を表わす。） 市販されていない前記式（ｒＶ）で表わされるβ−テト
ラロン誘導体は、例えば、ルシアン・ケミカル・レビ：
Ｌ−（Ｒｕｓｓ、　ＣｈｅｌＩｌ、　Ｒｅｖ、）。
（英訳版）、（１９６６）、第３５巻、第５２３頁、ジ
ャーナル・オブ・オルカニツク・ケミストリー（Ｊ　、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌ、、　（１９６Ｂ））　、第３３
巻、第４２８８頁；テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、（１９７１）、第９５
１頁；またはジェー・メディ・ケミ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｓ＋、Ｃ（１９８９）、第３２巻、第９６１頁に記載
された方法、もしくはこれらと同類の方法で調製するこ
とができる。
本発明の新規化合物を含む、前記の式（１）で表わされ
る化合物において、ＡとＢとが一緒になって化学結合を
表わす化合物は、式（Ｖ）で表わされる化合物を脱水す
ることを含む方法によって調製することができる。
（Ｖ） 〈式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ′は前記で定義したとおり
である。） 前記の転換を実施するための脱水用として適しているも
のは１例えばピリジンの存在下におけるオキシ塩化リン
である。
前記の式（Ｖ）で表わされるヒドロキシ中間体は、前記
式（Ｉｎ）で表わされる中間体のうち対応する中間体の
ケト基を、例えば標準状態下でホウ水素化−Ｊ１・ＩＪ
ウノ、を用いて還元することにより都合よく調製できる
。
本発明による新規化合物を含む前記（１）式で表わされ
る化合物をｒＡ製するための別法は、式Ｒ’　−Ｌで表
わされる化合物と、式（Ｖｌ）で表わされる化合物とを
反応させるこ（ｖｌ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は前記で定義し
たとおりであり、Ｌは脱離基を表わす。） 脱離基りはハロゲン原子、例えば臭素原子が適している
。
前記の反応は、適当な溶剤中、例えばＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、においで適当に高められ
た温度、例えば約１００℃、においで炭酸カリウムのよ
うな緩和な塩基の存在下において都合よく行うことがで
きる。
前記の式（Ｖｌ）で表わされる化合物において、Ａおよ
びＢがそれぞれ水素原子である化合物は、式（■）で表
わされる化合物を還元することを含むｌｊ法にまり調製
することがでＲ６ （Ｖｌｌ） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記で定義したとおりであり
、Ｒ”は　アミノ保護基を表わし、後にこのアミノ保護
基Ｒ１は脱離される。）式（■）で表わされる中間物を
還元する方法としては、触奴水素添加が適している。触
媒として適当なものは、木炭担持水酸化パラジウムであ
り、反応は渭剤としてのギＷＩ／エタノール中で都合よ
く行われる。置換Ｍ、Ｒ”のアミノ保護基として適当な
ものには、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ホルミル基、ベンゾイル基、フタロイル
基、フェニルアセチル基またはピリジンカルボニル基の
ようなカルボン酸基；エトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ビフ
ェニルイソプロホキジカルボニル基、ｐ−メチルベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロヘンシルオキシカル
ボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ−（ｐ
’メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル基
またはｔ−アミロキシカルボニル基のようなカルボン酸
から誘導された酸残基；スルホン酸、例えばｐ−）ルエ
ン、スルホン酸から誘導された酸残基；ならびにベンジ
ル基、トリチル基、０−ニトロフェニルスルフェニル基
またはベンジリデンのようなその他の基が含まれる。
アミノ保護基として好ましいものは、ベンジル基、ベン
ジルオキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基である。
得られた化合物中に存在しているアミノ保護裁σノ脱離
は、保説鮎０ノ竹数（ご大もついて適すノな千１１１Ｑ
により行うことができる。例えば、Ｒ１がベンジル基の
場合には、この基は、式（■）で表わされる中間体を水
素添加している間にその場で脱離することができる。
前記の式（■）で表わされる中間体は、ケミカル・ファ
ーム・ブレチン（Ｃｈｅｌｌ、　１’ｌ＋ａｒｗ＋。
Ｂｕｌｌ、）、　（１９８４）、第３２巻、第３５６１
頁に記載された方法を適当に変形して調製することがで
きる。合成経路は、式（１ｖ）で表わされるμｍテトラ
ロン誘導体から始まり、ド記のような経路をたどること
ができる。
６ （式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ′″は前記で定義したとお
りである。） 前記の合成経路のいずれの過程においても、関係する分
子中で敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要
であり、望ましいことである。この保護は、Ｊ、Ｆ、Ｗ
、マコーミイ（ＭｃＯｍｉｅ）、ブレナムプレス（Ｐ　
ｌｅｎｕｍＰ　ｒｅｓｓ）版（１９７３）の「有機化学
の保護基（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ　ｒｏｕｐｓ
　　ｒ　　ｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ−ｓｔｒ
ｙ）、およびＴ、Ｗ、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）「有
機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ。
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
　Ｊ　　ジョーンウイリーアンドサンズ（Ｊｏｌ＋ｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）（１９８１）に記載されて
いるような通常の方法で基を保護することができる。こ
の保護基は、その後の都合のよい段階で、既知の方法で
脱離することができる。
試験管内におけるシグマ部位に対する試験化合物の結合
は、ウェーバ−（Ｗｅｂｅｒ）等の、ブロン・ナチュラ
・アカデ・ソシエテイー　ニー・ニス◆ニー（Ｐｒｏｃ
、　Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、Ｘｌ９８６）、第８３巻、第８７８４頁の方法
により測定した。下記実施例それぞれの化合物は、三重
水素化ジ−トリルグアニジン（Ｄ　Ｔ　Ｇ）を、２００
ｎＭ以上の効力でシグマ部位から変位させた。
９ 生」（内ユ１性 生体内において、三重水素化シグマ配位子を変位させる
試験化合物の能力は、フェリス（Ｆｅｒｒｉｓ）等のラ
イフ・サイエンス（Ｌ　１ｆｅＳｃｉ、）、　（１９８
６）、第３８巻、第２３２９頁の方法を変形した方法で
測定しに、この実験で使用したシグマ配位子は、三重水
素化（Ｉ）−５ＫＦ　１００４７であった。下記実施例
２および３の化合物を試験し、皮下投与により配位子の
５０％を転位（ＥＩ）ｓｏ）させる有効投与量は、いず
れの場合も］　、　Ｏｍｇ／ｋｇより良い結果を示した
。
２−テトラロン（１５ｇ、０．１モル）およびブロモ酢
酸メチル＜４７ｇ、０．３１モル）のトルエン（５０ｍ
ｌ）溶液に、窒素雰囲気下０ ０℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム（鉱油の８０％
分散液を７．３ｇ、０．２４モル）を少しづつ添加した
。塩基を添加した後に反応混合物を室温で１８時間攪拌
した。つぎに氷酢酸（１８ｍｌ）を添加し、ついで濃塩
酸２．３滴と水（３０＋ｄｌ）とを加えた。つぎにこの
混合物をエーテル（２００ｄ、３回）で抽出し、エーテ
ル相を一緒にして炭酸水素ナトリウム飽和溶液（７（ｌ
ｄ、２回）と水（７０ｄ）とで洗浄した。有機相を分離
し、乾燥 （ＭｇＳＯａ）し、溶剤を真空除去した。得られた橙色
固体を、ベトロール（Ｐｅｔｒｏｌ）　（６０／８０）
／エーテル（１：　１）から再結晶し、白色針状結晶の
１．１−ビス（メトキシカルボニルメチル）−２−テト
ラロン（１６，９ｇ。
５７％）を得た。融点８４〜８６℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．９０　（４Ｈ，ｍ）。
３．１９（４Ｈ，ｍ）、３．５０　（６Ｈ，ｓ）。
７．１９　（４Ｈ，ｓ）、ｍ／ｚ　（Ｅｌ）２９０（Ｍ
”）、２５９，２１６，１８４，１５７゜　６１− １２Ｂ、　　９１゜ ７７゜ 段階１のようにしてｔＩＩＩ！シた１、１−ビス（メト
キシカルボニルメチル）−２−テトラロン（０，８ｇ、
２．８ミリモル）のエタノール（６−）溶液に、室温に
て水素化ホウ素ナトリウム（０，１２ｇ　、　３．１ミ
リモル）を少しづつ添加した。得られた溶液を３時間攪
拌した後に、エタノールを真空除去し、残留物を酢酸エ
チル（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３Ｃ１ｄ）
で洗浄した後に乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、酢酸エチ
ルを真空除去しに、残留物をベトロール（６０／８０）
／エーテル（１：１）によるクロマトグラフィーで精製
して、１゜２．３ａ、４．５．９ｂ−へキサヒドロ−９
ｂ−（メトキシカルボニルメチル）ナフト［２，１−ｂ
］フラン−２−オン（０，３５ｇ。
　６２− ４８％） ＮＭＲ （、２Ｈ。
（３Ｈｌ （４Ｈ９ を高粘度無色油状物質として得た。
（６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ２，１ ｍ）、２．８　（６Ｈ，ｍ）、３．５ ｓ）、５．０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．ＩＳ）・ を之 段階２のようにして調製した１、２．３ａ。
４．５．９ｂ−へキサヒトロー９ｂ−（メトキシカルボ
ニルメチル）ナフ）　［２，１−ｂｌフラン−２−オン
（０，３５ｇ、１．３ミリモル）と、水酸化カリウムの
メタノール／水（４：１）１０％（ｗ／ｖ）溶液（４ｍ
）との混合物を室温で１．５時間攪拌した。ついで溶剤
を真空除去し、残留物を水（１０ｍ２）で希釈した。つ
ぎに水性相を１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル
（１０−１３回）で抽出した。有機層を一緒にして水（
１０ｔｄｌ）３ で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して溶剤を真空蒸発させ
た。これにより無色油状の粗９ｂカルボキシメチル−１
，２，３ａ、４，５゜９ｂ−へキサヒドロナフト［２，
１−ｂ］フラン−２−オン（０，３２ｇ、１００％）を
得た。これを精製せずに使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８１．９８　（ＩＨ，ｍ）。
２．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０２（６Ｈ
，ｍ）、５．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　ａｎｄ
　３Ｈｚ）、７．２０　（４Ｈ，ｍ）。
段階３のようにして調製した９ｂ−力ルボキシメチル−
１，２，３ａ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロナフト−［
２，１−ｂｌフラン−２−オン（０，３２ｇ、１．３ミ
リモル）とベンジルアミン（１４０μｆｉ、１．３ミリ
モル）との混合物を４時間還流させた。この後に溶４ 液を冷却してテトラヒドロフラン（６−）を加えた。得
られた白色固体を炉別し、テトラヒドロフランから再結
晶させて、白色固体の９ｂ−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル−メチル）−１，２，３ａ、４．５．９ｂ−へキサヒ
ドロナフト［２，１−ｂ］フラン−２−オン（０，１９
ｇ、４４％）を得た。融点１９７〜２０２℃。
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ　１゜９０（ＩＨ。
ｍ）、２．１９　（ｌＨ，ｍ）、２．７２　（５Ｈ。
ｍ）、３．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。
４．０６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ　ａｎｄ　５Ｈ
ｚ）、４．２５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚａｎｄ　
５Ｈｚ）、５．１０　（ＩＨ，ｍ）、６．９２−７．４
０　（９Ｈ，ｍ）、８．３９　（ＩＨ。
ｂｒｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、ｍ／ｚ　（ＥＴ）３３５（Ｍ＋
）、２７６．１４９，９１゜ し−１４′−ビベーゝ 段階４のようにして調製した９ｂ−（Ｎ−ベンジルカル
バモイルメチル）−１，２，３ａ＋４．５．９ｂ−へキ
サヒドロナフト［２、Ｉ−ｂ］フラン−２−オン（０，
９９ｇ、２．９６ミリモル）を、水素化アルミニウムリ
チウム（０，２３ｇ、５．９ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（１５ｍ）懸濁液に窒素雰囲気下で少量づつ添加
した。得られた混合物を６時間還流させた後に、室温に
冷却した。水（１，０−）を加え、この混合物を酢酸エ
チル（５０ｍ）で希釈した。有機層を水（５０１ＲＱ、
２回）で洗浄し、ついで分離、乾燥（ＭｇＳＯａ）した
。溶剤を真空除去し、残留物をクロマトグラフィー［酢
酸エチル／エーテル（１：１）溶離］で精製して、白色
固体の　１′−ベンジルスピロ［１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシナフタレン−１，４゛−ピペ
リジン（１３０ｍｇ、１４％）を得た。
１゛−ベンジルスピロ　［１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ヒドロキシナフタレン−１．４゛−ピペリジン
］　　（１１０ｍｇ、０．３６ミリモル）をエーテル性
塩化水素で処理し、エタノール／酢酸エチル（１：　１
）から再結晶して、白色固体の表題の化合物の塩酸塩（
５０ｍｇ、４０％〉を得た。融点２３０〜２３２℃。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ　２　、００　（５Ｈ、ｍ　）　。
２．２０　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。
２．４２　（ＩＨ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚａｎｄ
３Ｈｚ）、２．８０　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
。
３．０１　（ＩＨ，ｍ）、３．３８　（３Ｈ，ｍ）。
３．５８　　　（ＩＨ，ｂｒｄ、　　　Ｊ＝１０Ｈｚ）
　　。
４．３８　（２Ｈ，ｓ）、７．１９−７．５９　（９Ｈ
，ｍ）、　　ｍ／ｚ　（Ｅ　Ｉ）３０７　（Ｍ”）。
２７９．２１６，１７２，１４６，１２０゜９１　。
元素分析： 計算値：　Ｃ，７３，３４％、　）１．７．６２％、　
Ｎ、　４．０７％実ｉｌｌ値：　Ｃ，７２，９６Ｌ　Ｈ
，７，６７％、　Ｎ、　４．０２１匪旧旦：１′−べゝ
パル　ピロ　１４−９ヒロ　　　し−４′−へＩパ ス上 段階５のようにして調製した　１゛−ベンジルスピロＮ
、２．３．４−テトラヒト°ロー２−ヒドロキシナフタ
レン−１，４′−ピペリジン］　（３０ｍｇ、０．１ミ
リモル）のピリジン（１，５ｍＱ）溶液に、０℃でオキ
シ塩化リン（４６μΩ、０．５ミリモル）を滴下した。
得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、ついで室温でさら
に４時間攪拌した。この時点で水（０，３ｔｎＱ）を滴
下し、混合物をエーテル（２Ｃ１ｄ）で希釈した。この
溶液を水（１〇−１２回）と食塩水（１０ｄ）で洗浄し
た後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
溶剤を真空蒸発し、残留物を酢酸エチル／エーテル（１
：　１）のクロマトグラフィーで精製して、無色油状の
１′−ベンジルスピロ［１゜４−ジヒドロナフタレン−
１，４゛−ピペリジン］　　（７ｍｇ、２６％〉を得た
。
１′−ベンジルスピロ　［１，４−ジヒドロナフタレン
−１，４゛−ピペリジン］（３２ｍｇ。
０．１ミリモル）をエーテル性塩化水素で処理し、エタ
ノール／酢酸エチル（１：　１）から再結晶して、白色
固体の表題の化合物の塩酸塩（１９ｍｇ、５３％）を得
た。融点２４７〜２５０℃。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ　１．８５　（２Ｈ，ｂｒｄ。
Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　２．３０　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ
。
Ｊ＝］　ＯＨｚ　ａｎｄ　３Ｈｚ）、３．４５　（６Ｈ
。
ｍ）、４．４１　（２Ｈ，’ｓ）、６．２０　（ＩＨ。
ｍ）、６．３４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
７．２４−７．５８　（９Ｈ，ｍ）、ｍ／ｚ　（ＣＩ。
ＮＨ３）２９０　（Ｍ＋１）、９　］。
ス上 実施例１の段階６のようにして調製しに１′−ヘンシル
スピロ　［１，４−ジヒドロナフタレン−１，４゛−ピ
ペリジン］（０，３７ｇ。
１．３　ミリモル）のエタノール（６ｔｄ）溶液に、炭
素担持水酸化パラジウム［パールマンの触媒（Ｐｅａｒ
１ｍａｎ’ｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ）］　（５０ｍ　ｇ　
。
１４％ｗ　／　ｗ　）の存在下において約３．５ｋｇ／
ｃｍ２（５０ｐｓ　ｊ）の圧力で５時間水素添加した。
溶液を５ｒａｂ、溶剤を真空除去した。残留物をエタノ
ール（５−）に溶解し、臭化ベンジル（０，１ｄ、０．
８４ミリモル）を滴下した。得られた溶液を室温で８時
間攪拌した後にエタノールを蒸発させた。残留物をエー
テル（ＩＣ１ｄ）で希釈し、１０％（Ｗ／ｖ）水酸化カ
リウム水溶液（７−）で洗浄しに、有機層を分離し、水
性層をさらにエーテル（１０ｍＱ）で抽出した。エーテ
ル相を一緒にして乾燥（ＭｇＳ　Ｏａ）Ｌ／、溶剤を真
空除去した。残留物をクロマトグラフィー［ベトロール
（８０／８０）／酢酸エチル（１：　１）　］で精製し
て、無色結晶性固体の　１′−ベンジルスピロ［１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリ
ジン］（１９１１Ｉｇ。
５０％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を調製し、溶剤を真
空除去した後、白色固体の表題の化合物の塩酸塩（１３
６ｍｇ、６２％）を得た。これをエタノール／酢酸エチ
ル（１：１）から再結晶して白色結晶を得た。融点２４
５〜２４７℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．７４−１．７８　（６Ｈ。
ｍ）、２．２４　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
　ａｎｄ　４Ｈｚ）、２．８０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、３．２８　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
　ａｎｄ　３Ｈ２）、３．４２　（２Ｈ。
ｍ）、４４０　（２Ｈ，ｓ）、７．２０−７．６０（９
Ｈ，ｍ）、ｍ／ｚ　　（Ｃｆ、ＮＨｌ）、２９２（Ｍ＋
１）、２０２，９１゜ 元素分析： 計算値：　Ｃ，７６，９２％、　Ｉ＋、　７．９９Ｌ　
Ｎ、　４．２７％実測値：　Ｃ，７６，７５Ｌ　Ｈ，７
，９８％、　Ｎ、　４．２４Ｚ丸息猾１ １′−ｎ−ピロ　１ １ 一ヒ　ロ　　　しゝ ぺ電 Ｚよ 実施例１、段階６と同様にしてｉｌ！１ａシたｌ゛−ベ
ンジルスピロ−［１，４”−ジヒドロナフタレン−１，
４′−ピペリジン］　（０，２ｇ。
０．６９　ミリモル）のエタノール（Ｉｏｎ）溶液にギ
酸（１−ｄ）を加え、この溶液を炭素担持水酸化パラジ
ウム（バールマンの触媒）の存在下において約３．５ｋ
ｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）で１９時間水素添加した。得
られた溶液を濾過し、溶剤を真空除去しに、残留物を酢
酸エチル（５０−１１１１）で希釈し、５％（Ｗ／Ｖ）
水酸化カリウム水溶液（５０懺）で洗浄した。有機相を
分離し、水性相をもう一度酢酸エチル（２０ｔｄｌ）で
抽出した。有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　
Ｌ／、溶剤を真空除去して、高粘度油状のスピロ［１，
２，３゜２ ４−テトラヒドロナフタレン−１，４゛−ピペリジン］
　　（９７ｍｇ、７０％）を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ａ　　Ｍ　ｅ　ＯＨ）δ　１．５０（
２Ｈ。
２ｙｄ、Ｊ＝１５Ｈｚｅａｃｌ＋）、１．７２　（２Ｈ
。
ｍ）、１．８６−２．４０　（４Ｈ１ｍ）。
２．７２　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９０（４
Ｈ，ｍ）、６．９５−７．４０　（４Ｈ，ｍ）。
エーテル性塩化水素を用いて表題の化合物の塩酸塩を調
製し、溶剤を真空除去しに後、白色固体の表題の化合物
の塩酸塩（６９ｘｎ　ｇ　＋６０％〉を得た。これをエ
タノール／酢酸エチル（１：１）から再結晶した。融点
２７４〜２７８℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．７６−１．９８　（６Ｈ。
ｍ）、　　２．２２　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ”１０
Ｈｚ　ａｎｄ　４Ｈｚ）、　　２．８２　（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　　３．２６−３．４２　（４Ｈ，ｍ）
。
７．２０−７．５４（４Ｈ，ｍ）、ｍ／ｚ　（ＣＩ。
ＮＨｓ）、２０２　　（Ｍ＋１）、１２Ｂ。
匪旧２：１’−−ル　ピロ　１２３ ３　− 段階１と同様にして調製した　スピロ［１゜２．３．４
−　テトラヒドロナフタレン−１゜４′−ピペリジン］
　（１９０ｍｇ、０．９５ミリモル）の無水ＤＭＦ　（
１０ｍ）溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら炭酸カリウ
ム （１４３ｍｇ、１．０４　　ミリモル）を添加し、つい
でヨウ化ｎ−ブチル（０，１１ｍ！、０．９５ミリモル
）を滴下した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱
し、この後に溶液を室温まで冷却した。溶剤を真空除去
し、残留物にエーテル（２０ｍ）を加え、この混合物を
水（２０−１２回）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯａ）して、溶剤を真空除去した。粗残留物を
ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いるクロ
マトグラフィーで精製して、高粘度油状の　１’−ｎ−
ブチルスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１，４′−ピペリジン］　（１２４ｍｇ。
７４ ５１％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を！Ｉｌ製し、溶剤
を真空除去した後に白色固体の表題の化合物の塩酸塩（
１１７ｍｇ、８３％）を得た。融点２４５〜２４８℃（
昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ０．９６　（３Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．４０　（２Ｈ，ｍ）、１．７４（４Ｈ，ｍ）
、１．９３　（４Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｔ　ｏｆ
　ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　ａｎｄ　３Ｈｚ）。
２．８０　（２Ｈ，ｔｔ　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１９（４
Ｈ，ｍ）、　　３．５２　（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７
．４９　　（４Ｈ，ｍ）、　　　ｍ／ｚ　（ＥＴ）２５
７（Ｍ＋）、２１４，１２９，１１５．９１゜７０゜ 元素分析： 計算１１１１　：　Ｃ，７３，５７％、　Ｈ，９，６０
Ｚ、　Ｎ、　４．７７１実測値：　Ｃ，７３，２３Ｌ　
Ｈ，９，４５Ｌ　Ｎ、　４．７０Ｚ−ヒ　ロ　　　し−
１４′−ビペ ５ す１ミ乙と 実施例３の段階２に記載した方法と同様の方法て、スピ
ロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４
′−ピペリジン］（１６０ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｄ
ＭＦ（１０−）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．フロ
ミリモル）および塩化ピコリル塩酸塩（１４４ｍｇ、０
．８８ミリモル）を用いて、１′（２″−ピコリル）ス
ピロ［１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−１，４
゛−ピペリジン］を１ｌａｔ、た。残留粗生成物は、ジ
クロロメタン／メタノール（９２：８）によるクロマト
グラフィーで精製して、僅かに着色した油状の　１’−
（２″−ピコリル）スピロ［１゜２．３．４−テトラヒ
ドロナフタレン　−１゜４′−ピペリジン］　　（６８
ｍｇ、３０％〉を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を１１！！し、白色
固体の表題の化合物の塩酸塩（４８ｍｇ、５７％〉を得
た。融点２１４〜２１７６ ℃。
ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ　１　．７５　　（２Ｈ９ｍ）
。
１．９１　　（４Ｈ，ｍ）、　　　２．３２　　（２Ｈ
，ｍ）。
２．７８　　（２Ｈ，ｔｔ　　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４３
（４Ｈ，ｍ）、４．５８　　（２Ｈ，ｓ）、７．１９−
７．２９　　（３Ｈ，ｍ）、７．４６　　（ｌＨ＋　　
ｄ。
Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．７０　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．７
９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７　　（ＩＨ
。
ｄ　　ｏｆ　　ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　　ａｎｄ　　ＩＨｚ）
、　　　８．７２（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　　ａ
ｎｄ　　ＩＨｚ）。
ｍ／ｚ　　（Ｃ１，ＮＨ３）、　　２９３　　（Ｍ＋１
）。
２００、　９３゜ 実施例３の段階２に記載した方法と同様の方法で、スピ
ロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４
゛−ピペリジン］（１５８ｍｇ、０．７９ミリモル）、
ＤＭＦ７ （ＩｏＴｄ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ。
０．８６ミリモル）および塩化４−メトキシベンジル（
０，１１ｖｄ１．０．７９ミリモル）を用いて、１’−
（４″−メトキシベンジル）スピロＨ，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１，４゛−ピペリジン］を１Ｊ
１ａシた。残留粗生成物を、ベトロール（６０／８０）
／酢酸エチル（３：　２）によるクロマトグラフィーで
精製して、無色油状の１’−（４’−メトキシベンジル
）スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン　
−１，４′−ピペリジン］　　（１２１ｍｇ、４８％）
を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を調製して、白色固
体の表題の化合物の塩酸塩（１１７ｍｇ、８８％）を得
た。融点２５８〜２６２℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）８１．７３−１．９３　（６Ｈ。
ｍ）、２．２２　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ
ａｎｄ　　３Ｈｚ）、　　　２．７８　　（２Ｈ，ｔｔ
　　、＋＝ｅＨｚ）、３．２７（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　　
ｄ、　　Ｊ”１　０８ Ｈｚ　　ａｎｄ　　３Ｈｚ）、　　３．４１　　（２Ｈ
，ｍ）。
３．’８Ｂ　　（３Ｈ，ｓ）、４．３１　　（２Ｈ，ｓ
）。
７．０９−７．４９（８Ｈ，ｍ）、　　ｍ／ｚ　　（Ｃ
ＮＨｓ）、３２２　（Ｍ＋１）、２９２，２００゜１２
１、　９５゜ 実施例３の段階２に記載した方法と同様の方法で、スピ
ロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４
′−ピペリジン］（１３２ｍｇ、０．６６ミリモル）　
、ＤＭＦ（１０ｍ）　、炭酸カリ（１００ｍｇ、０．７
２ミリモル）および塩化４−メチル−ベンジル（９３ｍ
ｇ、０．６６ミリモル）を用いて、１’−（４“−メチ
ルベンジル）スピロ［＋、２゜３．４−テトラヒドロナ
フタレン−１，４ピペリジン］をｌｌｌ？Ｌ／た。残留
粗生成物を、ベトロール（６０／８０）／エーテル（１
ニア９ １）によるクロマトグラフィーで精製して、１’−（４
’−メチルヘンシル）スピロ［１，２゜３．４−テトラ
ヒドロナフタレン−１，４′ピペリジン］　　（１３９
ｍｇ、６９％）を無色油状物質として得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩をｉｉａして、白色
固体の表題の化合物の塩酸塩（１１１ｍｇ、７１％）を
得た。融点２５５〜２５８℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ４　ＭｅＯＨ）δ１．６４−１．８５（６Ｈ
，ｍ）、２．２２　（５Ｈ，ｍ＞、２．６７（２Ｈ，ｍ
）、３．２６　（４Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，Ｓ）、
６．９５−７．３５　（８Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ　（ＥＩ）３０５　（Ｍ＋）、１０５．７７゜ル ア ＝２− ０ ｑ≦２ 実施例１の段階１に記載した方法と同様の方法で、７−
メドキシー２−テトラロン（３０ｇ、Ｏ，１７モル）、
ブロモ酢酸エチル（４８−５０，５１モル）および水素
化ナトリウム（鉱油の６０％分散液１６ｇ、０．４１モ
ル）の　トルエン（８５−ｄ）溶液を使用して、１．１
−ビス（メトキシカルボニルメチル）−７−メドキシー
２−テトラロンを調製した。
残留粗生成物をエーテル／ベトロール（６０／８０）（
１：　１）によるクロマトグラフィーで精製して、高粘
度無色油状の表題の化合物（３２，６ｇ、８０％）を得
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８２．８８　（４Ｈ，ｍ）。
３．１８　（４Ｈ，ｍ）、３．５０　（６Ｈ，ｓ）。
３．８０　（３Ｈ，Ｓ）、６．６６　（２Ｈ，ｍ）。
７．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
１ ２１−ｂ　　　　　−’ 実施例１の段階２に記載した方法と同様にして、１．１
−ビス（メトキシカルボニルメチル）−７−メドキシー
２−テトラロン（３２，６ｇ、０．１モル）および水素
化ホウ素ナトリウム（４，２ｇ、０．１１モル）のエタ
ノール（１７０＋ｄ）溶液を用いて表題の化合物を調製
した。残留粗生成物をベトロール（６０／８０）／エー
テル（１：　１）によるクロマトグラフィーで精製して
、高粘度無色油状の１．２．３ａ、４．５．９ｂ−へキ
サヒドロ−７−メドキシー９ｂ−（メトキシカルボニル
メチル）−ナフ）　［２，１−ｂｌフラン−２−オン（
２０，９ｇ、７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８１．９８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）。
２．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．９０　（６Ｈ，ｍ）。
３．６０　（３Ｈ，ｓ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）。
４．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚａｎｄ　５Ｈｚ）
。
６．７０　（２Ｈ，ｍ）、　　７．０３　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）。
段Ｊｌｌ　：　　９　　−　　ル　　　パ　　　　ルー
　　　２実施例１の段階３に記載した方法と同様にして
、１，２．３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒＦロー７−メ
ドキシー９ｂ−（メトキシカルボニルメチル）ナツト［
２，１−ｂ］フラン−２−オン（２０，９ｇ、０．０７
モル）およびメタノール／水（４：１）の水酸化カリウ
ム溶液［１０％（ｗ／ｖ）１１液１８２ｎＱ］を用いて
表題の化合物を調製した。粗製の９ｂ−力ルボキシメチ
ル−１，２，３ａ、４゜５．９ｂ−へキサヒドロ−７−
メドキシナフ）　［２，１−ｂ］フラン−２−オン（１
６，７ｇ、８４％）は、精製せずに使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）８１．９６　（ＩＨ，ｍ）。
２．１８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．７６−３．００（６Ｈ
，ｍ）、３．７９　（３Ｈ，Ｓ’）、４．９９（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　　ａｎｄ　　４Ｈｚ）。
３ ６．７０　　（２Ｈ，ｍ）、７．００　　（ｌ　Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　ｍＨｚ　　（Ｅ　Ｉ）２７６　　
（Ｍ＋）。
２６０、　２３２，２１６．　１８８．　１７１゜１４
７、　１３４．　１　１０．９１．８０゜を之 実施例１０段階４に記載した方法と同様にして、９ｂ−
カルボキシ−メチル−１，２゜３ａ、４．５．９ｂ−へ
キサ七ドロー７−メドキシナフト［２，１−ｂ］フラン
−２−オン（１６，７ｇ、０．０６モル〉とヘンシルア
ミン（６，６ｍ、０．０６モル）とを用いて表題の化合
物を調製した。粗製の９ｂ−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ルメチル）−１，２，３ａ１４．５，９ｂ−へキサヒド
ロ−７−メドキシーナフト［２，１−ｂ］フラン−２−
オン（１１，１ｇ、５１％）を白色固体として単離４ し、精製せずに使用した。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ａ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ　１．９４
（ＩＨ。
ｍ）、２．１９　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．７８　（５Ｈ。
ｍ）、３．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。
３．７６　（３Ｈ，Ｓ）、４．０６　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１５Ｈｚ　ａｎｄ　６Ｈｚ）、４．３０　（Ｉ　Ｈ
。
ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ　ａｎｄ　６Ｈ２）、５．１０（Ｉ
　Ｈ，ｍ）、６．６８−７．４２　（８Ｈ，ｍ）。
８．４０　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、ｍＨｚ（Ｅ
ｌ）　　３６５　（Ｍ”）、　　２１６．　１７１゜１
４９．１０６．９１．７７゜ 実施例１の段階５に記載した方法と同様にして、ＴＨＦ
　（４３ｍ）中で、９ｂ−（Ｎ−ベンジルカルバモイル
メチル）−１，２，３ａ、、４，５．９ｂ−へキサヒド
ロ−７−メドキシナフト［２，１−ｂｌフラン−２−オ
ン（３，０ｇ、８．２ミリモル）および水素化アルミニ
ウムリチウム（０，６２ｇ、１６．４ミリモル）を用い
て、表題の化合物を調製した。粗残留物をエーテル／ベ
トロール（６０／８０）（５：　］）によるクロマトグ
ラフィーで精製して、白色発泡体の　１′−ベンジルス
ピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−７−メドキシナフタレン１．４′−ピペリジン］　　
（１５０ｍｇ、５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　１．６４　（ＩＨ，ｍ）。
１．９４−３．００（１２Ｈ，ｍ）、　　３．６０（２
Ｈ，ｓ）、３．７６　（３Ｈ，ｓ）、４．４０（Ｉ　Ｈ
，ｍ）、６．６４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．９９（２Ｈ，
ｍ）、７．３０　（５Ｈ，ｍ）。
実施例１の段階６に記載した方法と同様にして、ピリジ
ン〈４−）中で　１゛−ベンジル６ スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−２ヒドロキシ
−７−メトキシナフタレン １４′−ピペリジン］　（１５０ｍｇ、０．４５ミリモ
ル）およびオキシ塩化リン（０，２１ｍ。
２．３ミリモル）を用いて表題の化合物を調製した。粗
残留物を、ベトロール（６０／８０）／酢酸エチル（１
：　１）によるクロマトグラフィーで精製して、無色油
状の　１′ベンジルスピロ［１，４−ジヒト゛ロー７−
メドキシナフタレンー１，４゛−ピペリジン］（４８ｍ
ｇ、３３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６１．６０　（２Ｈ，ｍ）。
２．２０　（２Ｈ，ｔ　、ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　
ａｎｄ３Ｈｚ）、２．４０　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚ　ａｎｄ２Ｈｚ）、２．８４　（２Ｈ，ｍ）
＋３．３２　（２Ｈ，ｍ）、３．６２　（２Ｈ，Ｓ）。
３．８２　（３Ｈ，ｓ）、５．９９　（ＩＨ，ｄ　ｏｆ
ｔ、　　Ｊ＝１０Ｈｚ　ａｎｄ　３Ｈｚ）、６．２６（
ＩＨ，ｍ）、６．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　ａ
ｎｄ　２Ｈｚ）、７．０４　（２Ｈ，ｍ）＋　８７− ７．３５　　（５Ｈ，ｍ）。
エーテル性塩化水素を用いて、表題の化合物の塩酸塩（
２６ｍｇ、０．０８ミリモル）を調製した。溶剤を真空
除去した後、酢酸エチル／エタノール（２０：１）から
再結晶して白色固体の表題の化合物の塩酸塩（１２ｍｇ
。
４２％）を得た。融点２３７〜２４１℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ４−ＭｅＯＨ）δ　１．８１（２Ｈ。
ｍ）、２．４２　（２Ｈ，ｍ）、３．３６　（６Ｈ。
ｍ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、４．４０　（２Ｈ。
ｓ）、６．１５　（ＩＨ，ｄ　ｏｆ　ｔ、Ｊ＝９Ｈｚａ
ｎｄ　　ＩＨｚ）、６．３３　（ＩＨ，ｄ　　ｏｆ　　
ｔ。
Ｊ＝９Ｈｚ　ａｎｄ　０．５Ｈｚ）、６．７７　（Ｉ　
Ｈ。
ｄｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ　ａｎｄ　ＩＩ−Ｉｚ）、　　６
．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０７　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５０−７．５９　（５Ｈ。
ｍ）、ｍ／ｚ　（Ｅｌ）３１９　（Ｍ＋）、１８５゜１
４７．１２８，９１゜ 尖１１４旦 ８８ 実施例２に記載した方法と同様にして、エタノール（］
Ｏｄ）中で　１′−ベンジルスピロ［１，４−ジヒドロ
−７−メドキシナフタレンー１，４゛−ピペリジン］　
（８９ｍｇ。
０．２８ミリモル）および炭素担持水酸化パラジウム（
バールマンの触媒）［５２ｍｇ、６０％（Ｗ／Ｗ）］を
用い、ついで臭化ベンジル（２２μ４Ｑ、０．１９　　
ミリモル）を使用して表題の化合物を調製した。粗残留
物をベトロール（６０／８０）／酢酸エチル（１：１）
によるクロマトグラフィーで精製して、無色油状の１′
−ベンジルスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−７
−メトキシナフタレン−１，４゛−ピペリジン］　　（
５０ｍｇ、５６％）を得た。
エーテル性塩化水素を使用して表題の化合物の塩酸塩を
調製し、溶剤を真空除去した９− 後、白色固体の表題の化合物の塩酸塩（４６ｍｇ、８３
％）を得た。融点２２８〜２３２℃（昇華）。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ａ　−Ｍ　ｅ　ＯＨ）δ１．７５−１
．８７（４Ｈ，ｍ）、１．９５　（２Ｈ，ｍ）、２．３
４（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　ａｎｄ　３
Ｈｚ）。
２．７１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３２（４Ｈ，
ｍ）、３．７５　（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｓ）
、６．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　ａｎｄ　ＩＨ
ｚ）、　　６．９２　（ＩＨ，ｓ）＋６．９７　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．５０−７．５８（５Ｈ，
ｍ）０ｍ／ｚ　（Ｅ　Ｉ）３２１（Ｍ＋）、ｌ　４７．
１２０．９１　。
し−１ ビペ１ −９０　＝ ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１５０ｇ、０
．８４モル）、炭酸カリウム（２５５ｇ、１．９モル）
および臭かベンジル（１１０ｄ、０．９２モル）のＤＭ
Ｆ　（１，５００−〉溶液を撹拌しながら１００℃で１
時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却した後、
ＤＭＦを真空除去した。残留物を酢酸エチル（１，００
ｈｎＱ）で希釈し、ついで水（１，０００−９２回）で
洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸
発させた。粗残留物をベトロール／エーテル（２０：　
１）によるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状
のＮ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン（３６
ｇ、　　１８％）を得た。
カリウムｔ−ブトキシド（１９，３ｇ、　０．１７モル
）のジメチルスルホキシド（２５０＠）溶液に、窒素雰
囲気下撹拌しながら、２−テトラロン（１２，８ｇ、０
．０９モル）およびＮ−ベンジルビス（２−クロロエチ
ル）アミン（２０ｇ、０．０９モル）のｔ−ブタノール
１ （３０ｍ）溶液を１時間かけて添加した。得られた溶液
を室温で１８時間攪拌し、ついて６％塩酸を注意深く加
えてｐＨ１にした。この混合物をエーテル（６００ｖｄ
ｌ）で希釈して、６％塩酸（４００ｄ）でもう−度洗浄
した。水層を一緒にして、炭酸ナトリウムでアルカリ性
にして後、酢酸エチル（２００ｍ、５回）で抽出した。
有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＱ、）し、真空蒸発さ
せた。粗残留物をベトロール／エーテル（１：１）によ
るクロマトグラフィーで精製して、黄色油状の】゛−ベ
ンジルスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ
キソ−ナフタレン−１，４′−ピペリジン］（４，９ｇ
、１９％）を得た。
Ｎ、、Ｍ、Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ３）８２．１６　＜４Ｈ，ｍ
＞。
２．４５　（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　　ｄ、Ｊ＝１２　　ａ
ｎｄ３Ｈｚ）、２．７８　（４Ｈ，ｍ）、３．２０（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５６　（２１（、ｓ）。
７．０７−７．４４　（９Ｈ，ｍ）、　　ｍＨｚ　（Ｅ
ｌ）３０５　（Ｍ”）、１７２，１４７．９１゜１゛−
ベンジルスピｌニア　［１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−オキソナフタレン−１，４゛−ピペリジン］（０
，７３ｇ、２．４ミリモル）、水酸化カリウム（０，４
８ｇ、８．６ミリモル）およびヒドラジン水和物（０，
４２ｄ、８．６ミリモル）のジエチレングリコール（６
−）溶液をｍ熱し、２時間還流させた。この時点で還流
冷却器を空冷コンデンサーに取り換え、さらに２時間加
熱を続けた。最後に溶液を還流下で３時間加熱し、つい
で室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（１００
−ａＱ）で希釈し、水（７０ｉｄ）で洗浄した。有機層
を分離し、水性相で酢酸エチル（５ｏ−１２回）で洗浄
した。有機層を一緒にして、食塩水（１００−）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）し、減圧下で蒸発させた。粗残
留物をベトロール／エーテル（１：　ｌ）によるクロマ
ト　　Ｑ９ グラフィーで精製して、無色油状の　１゛−ベンジルス
ピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，
４゛−ピペリジン］を得た。この物質は放置することに
より結晶になった。
Ｎ　、Ｍ　、Ｒ、（ＣＤ　ＣＩ３）　　８１．５８−　
１．８７（８Ｈ，ｍ）、２．１２　　（２Ｈ，ｔ　　ｏ
ｆ　　ｄ、Ｊ＝１３　　ａｎｄ　　３Ｈ２）、２．３０
　　（２Ｈ，ｍ）。
２．７８　　（４Ｈ，ｍ）、３．５９　　（２Ｈ，ｓ）
。
７．０４−７．４８　　（９Ｈ，ｍ）、　　ｍＨｚ　　
（Ｅｌ）２９１　　（Ｍ”）、２００，１４６．９１゜
Ｚよ 実施例３の段階１に記載した方法と同様にして、エタノ
ール（２０−）中で、１′−ベンジルスピロ［１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジ
ン］（０，８５ｇ、２．９ミリモル）、炭素担持水酸化
パラジウム［０，２２ｇ、２５％　（ｗ／ｗ）Ｅおよひ
ギ＃（２ｍＱ）を用いて表題の化合物を調製した。粗製
のスピロ−［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１，４゛−ピペリジン］　（０，３７ｇ　、　６４％
）は、さらに精製することなく使用した。
スペクトルテータは前記したとおりである。
実施例３に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１，４′−ピペ
リジン］（３００ｍｇ。
１．５ミリモル）、ＤＭＦ　（１０ｍ）　、炭酸力り（
２７０ｍｇ、２．０ミリモル）および（２−ブロモエチ
ル）ベンゼン（０，２７＋１．２．０ミリモル）を用い
て表題の化合物を調製した。粗残留物をベトロール／エ
ーテル（１：　１）によるクロマトグラフィーで精製し
て、無色油状の　１　’−（２’−フェニルエチル）ス
ピロ−［１，２，３，４−テトラヒドロナ５ フタレノ−１，４゛−ピペリジン］（２０３ｍｇ。
４５％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を調製し、エタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して表題の化合物の塩酸塩（
８４ｍｇ、３８％）を得た。融点２７２〜２７４℃（昇
温）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ１−７６　（２Ｈ，ｍ）。
１．８８（４Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ
。
Ｊ＝１１ａｎｄ　ＩＨｚ）、２．８１　（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６　（２Ｈ，ｍ）、３．３３（２
Ｈ，ｍ）、３．４７　（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，
ｍ）、７．２２−７．５５　（９Ｈ，ｍ）。
ｍ／ｚ　（ＣＩ、ＮＨ３）、３０６　（Ｍ＋１）。
２４３、　２４１，１５７．１２８，１０６゜９０゜ 実施例３に記載した方法と同様にして、ス ６ ピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１
，４′−ピペリジン］　（１７６ｍｇ。
０．８７ミリモル）、ＤＭＦ　（１０ｖｄｌ）　、炭酸
カリウム（１４５ｍｇ、１．１ミリモル）および臭化シ
クロヘキシルメチル（１４６μΩ。
１．１ミリモル）を用いて表題の化合物を調製した。粗
残留物をベトロール／エーテル（１：　１）によるクロ
マトグラフィーで精製して、無色油状の　１゛−シクロ
ヘキシルメチルスピロ［１，２，３゜４−テトラヒドロ
ナフタレン−１，４゛−ピペリジン］（１５８ｍｇ。
６１％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を調製し、エタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して表題の化合物の塩酸塩（
１０４，ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。融点２
８７〜２９０℃（昇華）。
ＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．０？　（２Ｈ，ｍ）。
１．２８−１．９８　　（１５Ｈ，ｍ）、２．３３（２
Ｈ，ｔ　　ｏｆ　　ｄ、、Ｉ＝１１　　ａｎｄ　　ＩＨ
ｚ）。
２．８０　　（２）（、ｔ＋　　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２５　　（２Ｈ。
ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３０（３
Ｈ，ｍ）、　　７．４８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　　ｍ／ｚ　　（Ｃ１，ＮＨ３）、２９８（Ｍ＋
１）。
実施例３に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，４′−ピペ
リジン］（０，２５ｇ。
１．２ミリモル）、ＤＭＦ　（１５ｄ）　、炭酸カリウ
ム（０，２ｇ、１．５ミリモル〉および臭化４−二トロ
ペンジル（０，３ｇ、１．４ミリモル）を用いて表題の
化合物をＩＩＩＩＬ／た。粗残留物をベトロール／エー
テル（１：１）によるクロマトグラフィーで精製して、
淡黄色油状の　１’−（４″−ニトロベンジル）スピロ
［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′
−ピペリジン］　（１６５ｍｇ、４０％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩をＷ！ｉ製し、エタ
ノール／酢酸エチルから再結晶した後、白色結晶の表題
の化合物の塩酸塩（５６ｍｇ、３１％）を得た。融点２
３６〜２４０℃。
ＮＭＲ（Ｄ２０）６１．７３−１．９５　（６Ｈ。
ｍ）、２．２６　（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　　ｄ、Ｊ＝１５
ａｎｄ　　４Ｈｚ）、２．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　　３．３２−３．４６　（４Ｈ，ｍ）。
４．５０　（２Ｈ，ｓ）、７．１８−７．２６（３Ｈ，
ｍ）、７．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　ｍ／’ｚ（Ｅ
Ｔ）３３６（Ｍ”）、　　３０６．２１？。
１９１、　１６５．　１３６．　１０６．　７Ｂ。
犬１０４」」 ４″−ロロベゝＸ　　　ピロ ９９ ２　３４−一　　−ヒ　ロ 実施例３に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１，４′−ピペ
リジン］（１５０ｍｇ。
０．８ミリモル）、ＤＭＦ　（１０ｄ）　、炭酸カリウ
ム（１３４ｍｇ、１ミリモル）および塩化４−クロロベ
ンジル（１４４ｍｇ、０．９ミリモル）を用いて表題の
化合物をｇＰＩＴ！Ｊ１シた。
粗残留物をベトロール／エーテル（１：　１）によるク
ロマトグラフィーで精製して、無色油状の　１’−（４
”−クロロベンジル）−スピロ［１，２，３４−テトラ
ヒドロナフタレン−１，４−ピペリジン］　（１４３ｍ
ｇ、６０％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩を調製し、エタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して表題の化合物の塩酸塩（
７２ｍｇ、４６％）を得た。融点２６０〜２６４℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ）δ１．６９（４Ｈ，ｍ）。
＋００ １．８５　　（２Ｈ，、ｍ）、２．４．４　　（２Ｈ，
ｍ）。
２．７０　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８
（４Ｈ，ｍ）、４．３４　　（２Ｈ，Ｓ）、７．０３−
７．１　９　　（３Ｈ，ｍ）、　　７．４５　　（Ｉ　
　Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　７．５４　　（２Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈ
２）−ｍ／ｚ　　（Ｅ　　Ｉ）３２５　　（Ｍ”）、　
　２６０゜２０６、　　１８０．　１５４．　１２５．
　１０５゜９１．７７゜ 実施例３に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テトラヒ！パロナフタレン−１，４゛−ピペ
リジン］　　（０，２ｇ、１．０ミリモル）　、ＤＭＦ
　（１０４）　、炭酸カリウム（０，１７ｇ、１２ミリ
モル）および臭化テトラヒドロフルフリル（０，２１ｇ
、　１．３ミリモル）を用いて表題の化合物をｔｉｉ！
シた。
＋０１　− 粗残留物をＣＨｚＣｆ１２／ＭｅＯＨ（９５：５）によ
るクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状の１’−
（２″−テトラヒドロフルフリル）スピロ［１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１，４゛−ピペリジン
：Ｉ（０，１１ｇ、３８％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩として、白色固体の
表題の化合物の塩酸塩（４５ｍｇ。
３６％）を得た。融点２４８〜２５２℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＤｚＯ）８１．６５−２．０３（９Ｈ，
ｍ）、２．１６　（ＩＨ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）
、２．８１　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２５　
（４Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．９２　（２
Ｈ，ｍ）、４．４３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．２１−７．３
３　（３Ｈ，ｍ）。
７．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　ｍ／ｚ（Ｃ
Ｉ、ＮＨ３）２８Ｂ　（Ｍ＋１）、２］４゜８５゜ Ｌ動１ １′−−へ　パル　ピロ　１２３４ −　　＋ｎ’＞　　− −ヒ　ロ　　　し−１’−ビベ 実施例３に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリ
ジン］　　（０，２ｇ、１．０ミリモル）　、ＤＭＦ　
（１０ｄ）　、炭酸カリウム（０，１７ｇ、　　１．２
ミリモル）およびヨウ化ｎ−ヘキシル（１６２μΩ、１
．１ミリモル）を用いて表題の化合物を１１１１！Ｌ／
た。粗残留物を、ベトロール／エーテル（１：］）によ
るクロマトグラフィーで精製して、無色油状の１　’　
−ｎ−ヘキシルスピロ−［１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１，４゛−ピペリジン］　　（１］　７
７ｍｇ、３９％を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩として、白色結晶の
表題の化合物の塩酸塩（９０ｍｇ。
６８％）を得た。融点２６５〜２６９℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（Ｄ２０）δ０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．３５　（６Ｈ，ｍ）、１．７８（４Ｈ，
ｍ）、１．９５　（４Ｈ，ｍ）、２．２８＋０３ （２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　　ｄ、　　Ｊ＝１１　　ａｎｄ　
　ＩＨｚ）　　＋２．８１　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．５１＜２Ｈ，ｍ）、７
．２２−７．３２　　（３Ｈ，ｍ）、７．４７　　（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　ｍ／ｚ（Ｃ１，ＮＨ３）２８６（Ｍ
＋１）、２１４．　１３６．９１゜実施例３に記載した
方法と同様にして、スピロ［１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］　　（０，１
５ｇ。
０．７５ミリモル）、ＤＭＦ（５ｄ）、炭酸カリウム（
０，１３ｇ、０．９４ミリモル）および４−ブロモ−１
−ブテン（０，１３ｇ。
０．９８ミリモル〉を用いて表題の化合物を調製した。
粗残留物をベトロール／酢酸エチル（１：１　）による
クロマトグラフィーで精製して、無色油状の１′−ブチ
−３″−ニルスピロ０４ ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４゛
−ピペリジン］　　（８８ｍｇ、４８％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩とし、酢酸エチル／
エタノールから再結晶して白色固体の表題の化合物の塩
酸塩（６７ｍｇ、６７％）を得た。融点２７５〜２７９
℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ−（Ｄ２０）δｌ　、７８　（２Ｈ，ｍ）。
１．９４　（４Ｈ，ｍ）、２．３０　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ
ｄ、Ｊ＝１５　ａｎｄ　４Ｈｚ）、２．５８　（２Ｈ。
ｍ）、　　２．８０　（２Ｈ，ｔ＋　　Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．２９　（４Ｈ，ｍ）、３．５２　（２Ｈ，ｍ）。
５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ）、５．２９（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８５　（ＩＨ。
ｍ）、７．２１−７．３３　（３Ｈ，ｍ）、７．４７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　ｍ／ｚ　（ＣＩ。
ＮＨ３）２５Ｂ　（Ｍ＋１）、２１４゜０５ ヒ！富史２；仁Ｌ スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
，４゛−ピペリジン］　　（０，１ｇ。
０．５ミリモル）のジクロロメタン（ＩＣｈｎＱ）の溶
液に、窒素雰囲気下で攪拌しながら臭化アリル（４３μ
息、０．５ミリモル）を滴下した。得られた溶液を室温
で２時間攪拌し、ついでさらにジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｄ）
で洗浄した。有機層を分離して、乾燥 （ＭｇＳｃ１４）シ、溶剤を真空除去した。粗残留物を
、ジクロロメタン／メタノール（９０：ｌＯ〉を用いる
クロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合
物　（６７ｍｇ。
５６％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩とし、エタノール／
酢酸エチルから再結晶して、白色針状結晶の１′−プロ
ペ−２″−エニルスビロ［１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１，４’−ピペラジン］塩酸塩（４２ｍ
ｇ。
−１０６− ５４％）を得た。融点２３９〜２４２℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ２０）　　８１．７９　　（２Ｈ，ｍ
）。
１．９５　　（４Ｈ，ｍ）、２．２８　　（２Ｈ，ｔ　
　ｏｆｄ、Ｊ＝１４　　ａｎｄ　　２Ｈｚ）、２．８０
　　（２Ｈ。
ｔ、　　Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．２６　　（２Ｈ，ｍ）。
３．５０　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．８０　　（２Ｈ，
ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６２　　（２Ｈ，ｍ）、５．９９（
Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３２　　（３Ｈ，ｍ）。
７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　　ｍ／ｚ（
Ｅｌ）　　２４１　　（Ｍ”）、　　　２１４．　１９
８゜１６３、　１２８．　１１５．　９１．　７７゜実
施例１６に記載した方法と同様にして、スピロ［１，２
，３，４−テ！・ジヒドロナフタレン−１，４′−ピペ
リジン］　　（０，１５ｇ。
０．７５ミリモル）、ジクロロメタン（１０７＞および
（ブロモメチル）クロロプロパン０７− （０，１３ｇ、０．９７ミリモル）を用いて表題の化合
物を調製した。粗残留物をクロマトグラフィー［ジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）て溶離］精製して、
白色固体の表題の化合物（７５ｍｇ、４０％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩にして、白色針状結
晶の　１゛−シクロプロピルメチルスピロ［１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペラジン
］塩酸塩（６５ｍｇ、７７％）を得た。融点２８３〜２
８５℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ−（Ｄ２０）８０．４４　（２Ｈ，ｍ）。
０．７９　（２Ｈ，ｍ）、１．１６　（ＩＨ，ｍ）。
１．７７　（２Ｈ，ｍ）、１．９４　（４Ｈ，ｍ）。
２．３１　（２Ｈ，ｔ　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１５　ａｎｄ
　４Ｈｚ）、２．８１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．０９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．６２　（２Ｈ。
ｍ）、７．２２−７．３３　（３Ｈ，ｍ）。
７．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　ｍ／ｚ０８
　− （Ｅ　　Ｉ）　　　２５５　　（Ｍ＋）。
２４２゜ ２１４゜ １　９８．１　６４，１　３６，１　１　０．　９　１
　　、　８２゜実施例１６に記載した方法と同様にして
、スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１，４′−ピペリジン］　　（０，１４ｇ。
０．６９ミリモル）、ジクロロメタン（１０ｍ）および
４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０，１ｇ、０．
６９ミリモル）を用いて表題の化合物を！ｌＰＩ！！シ
た。粗残留物をクロマトグラフィー［ジクロロメタン／
メタノール（９３ニア）で溶離］精製して、白色固体の
表題の化合物（７０ｍｇ、４０％〉を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩にして、白色針状結
晶の１’−（３’−メチルブチ−２′−エニル）スピロ
［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４゛
−ピペリジ　１０９ ン］塩酸塩（６５ｍｇ、８２％）を得た。融点２７４〜
２７７℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（０２０）８１．７５−１．９６　（１２
Ｈ，ｍ）、　　２．２５　（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　ｄ、Ｊ
＝１５　ａｎｄ　４Ｈｚ）、　　２．８０　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．２３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１３
Ｈ２）、３．４７　（２Ｈ，ｍ）、３．７７　（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　　７．２１−７．３２　（３Ｈ，ｍ）。
７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　ｍ／ｚ（Ｅ
Ｉ）　　　２６９（Ｍ＋）、　　　２４４．　　２１４
゜１９８．１２８．１０８．９１．７？。
スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
，４゛−ピペリジン］（０，２ｇ、１ミリモル）、トリ
エチルアミン（０゜３５−１２．５ミリモル）および塩
化２−フロイル１Ｏ− （０，２ｍ、２ミリモル）のジクロロメタン（９ｍ）？
ｉｉ液を、窒素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。つ
いでジクロロメタンを真空除去し、残留物をエーテル（
２０ｄ）と水（２０＋ｕＱ）に分配した。エーテル相を
分離し、水性相をエーテル（２０ｄ）でもう−度洗浄し
た。エーテル相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＱ＊）し、溶
剤を蒸発させた。
残留物を無水テトラヒドロフラン（Ｉ５−ｔｒｔｌ）に
溶解し、得られた溶液に窒素雰囲気下で水素化アルミニ
ウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液３−
５３ミリモル）を攪拌しながら滴下した。２時間後に室
温で酢酸エチル（２−）を加え、ついて塩化アンモニウ
ム飽和溶液（６−）を加えた。この混合物を濾過し、炉
液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、減圧下で蒸発させた。
粗残留物をベトロール／エーテル（１：１）を用いるク
ロマトグラフィーで精製して、無色油状のいくらか２−
フルフリールアルコールを含有する表題の化合物ＩＩ＋ （１０３ｍｇ、３７％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩にして、白色結晶の
１’−（２″−フルフリル）−スピロ［１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１，４゛−ピペリジン］塩
酸塩（６０ｍｇ。
５１％）を得た。融点２６４〜２６６℃。
Ｎ　、Ｍ　、Ｒ、（Ｄ　２ｏ　）６１．７６　（２Ｈ，
ｍ）。
１．９２　（４Ｈ，ｍ）、２．２６　（２Ｈ，ｍ）。
２．７９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．４０（
４Ｈ，ｍ）、４．４３　（２Ｈ，ｓ）、６．５７（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝３　ａｎｄ　２Ｈｚ）、６．７５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ
）、７．４４（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　ｍ／ｚ（Ｅ
ｌ）２８１（Ｍ”）、　　２００．　１６２゜１３７．
１１０，９１．８］。
二上ン違すＥ仁乙Ｌ １２　− 実施例Ｉ９に記載した方法と同様にして、スピロ［１，
２，３，４−テトラ−ヒドロナフタレン−１，４゛−ピ
ペリジン］　　（０，２５ｇ。
１．２ミリモル）、塩化２−チオフェンカルボニル（０
，２７−ｄ、２．５ミリモル）、トリエチルアミン（０
，３ｇ、３．０ミリモル）およびジクロロメタン（１０
−ｍｌｌ）を用いて表題の化合物を調製した。
得られた残留物をテトラヒドロフラン （１５ｍ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（１
，０Ｍテトラヒドロフラン溶液を３．７−１３．７ミリ
モル）を添加した。生成物をクロマトグラフィー［ベト
ロール／エーテル（１：１）で溶離〕て精製して、白色
固体の表題の化合物（１５３ｍｇ、４１％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩にして、酢酸エチル
／エタノールから再結晶して、］’−（２’−チエフェ
ンメチル）スピロ［１，２，３，４−テトラヒト゛ロナ
フタレン１３ １．４′−ピペリジン］塩酸塩（７６ｍｇ、４５％）を
得た。融点２５６〜２６０℃（昇華）。
Ｎ　、　Ｍ　、　Ｒ−（Ｄ　ａ　　Ｍ　ｅ　ＯＨ）δ１
．７５１．９７　（６Ｈ，ｍ）、２．３５　（２Ｈ，ｔ
　ｏｆｄ、Ｊ＝１５　ａｎｄ　４Ｈｚ）、２．７８　（
２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２５−３．４５　（４Ｈ。
ｍ）、４．６２　（２Ｈ，ｓ）、７．１４　（４Ｈ。
ｍ）、７．３９　（２Ｈ，ｍ）、７．６４　（Ｉ　Ｈ。
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）−ｍ／ｚ　（ＥＴ）２９７（Ｍ＋）、
　　２４８．２０８，１８０，１５２゜１２９．９７．
７８゜ ＋１４ ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５ｍ）溶液に、
窒素雰囲気下で攪拌しながら６−クロロ−２−テトラロ
ン（１，０ｇ、５．５ミリモル）およびＮ−ベンジルビ
ス（２−クロロエチル）アミン（１，２８ｇ、５．５ミ
リモル）のｔ−ブタノール（２−ｍＱ）溶液を１５分間
かけて添加しに、得られた溶液を室温で一夜攪拌し、つ
いで１０％塩酸を加えてｐＨ１にした。混合物をエーテ
ル（２５ｖｄ！＞で希釈し、水（５０−ａａＱ）で洗浄
した。水性相を分離して、有機相を１０％塩酸でもう一
度抽出した。水性相を一緒にして、炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にし、ついで酢酸エチル（３０−１３回）で抽
出した。有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ＊）し、真
空蒸発させた。残留物をベトロール／エーテル（１：］
）を用いてクロマトグラフィーで精製して、黄色油状の
１゛−ベンジルスピロ［６−クロロ−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−２−オキソナフタレン−１，４′−ピペ
リジン］　　く１６８ｍｇ、９％）１５ を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌｓ）６２．０６　（４Ｈ，ｍ）。
２．４５　（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１４　ａｎ
ｄ　３Ｈｚ）、２．７０　（４Ｈ，ｍ）、３．１４　（
２Ｈ。
ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．５１　（２Ｈ，ｓ）。
７．１０−７．４０　（８Ｈ，ｍ）、　　　　ｍ／ｚ（
Ｅｌ）　　３３９　　（Ｍ”）、２０６，１４７゜１２
８．９１゜ 実施例９の段階２に記載した方法と同様にして、１゛−
ベンジル−スピロ［６−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソナフタレン−１，４゛−ピペリジ
ン］　（１，１ｇ。
３．３ミリモル）、ジエチレングリコール（５０ｍ）、
水酸化カリウム（０，８６ｇ。
１５．３ミリモル）およびヒドラジン水和物（０，６ｇ
、１．３ミリモル）を用いて表題の化合物を調製した。
ＩＩ残留物は、ベトロール１６ ／エーテル（１：　１）を用いるクロマトグラフィーで
精製して、白色固体の　１゛−ベンジルスピロ［６−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，
４゛−ピペリジン］（４１０ｍｇ、３８％）を得た。
表題の化合物（２００ｍｇ、０．６ミリモル）のエーテ
ル（１０ｍ）溶液に、攪拌しながらエーテル性塩化水素
を添加して塩酸塩を調製した。酢酸エチル／エタノール
から再結晶して白色針状結晶の１゛−ベンジルスピロ［
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１，４゛−ピペリジン］塩酸塩（１４８ｍｇ、６７％
）を車前した。融点２６２〜２６８℃（昇華）。
Ｎ０Ｍ、Ｒ１（Ｄ６　　ＤＭＳＯ）δ　１．６７（４Ｈ
，ｍ＞　、１．８５　（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，
ｍ）、　　２．７０　（２Ｈ，ｔ、、ｒ＝ｅＨｚ）、３
．１８　（４Ｈ，ｍ）、４．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝
５Ｈｚ）、７．１３　（ＩＨ，Ｓ）。
７．２３（Ｉｆイ　、　　ｄ、　　　Ｊ＝９Ｈｚ）　　
、　　７．４７（４Ｈ１ ｍ）、７．６３ （２Ｈ，ｍ）、　　　ｍ／ｚ （Ｅｌ） ３２５　（Ｍ＋）。
３４１ １４．６．９＋。
実施例２１の段階１に記載した方法と同様にして、６−
メチル−２−テトラロン（２，４ｇ、１５ミリモル）、
Ｎ−ヘンシルビス（２−クロロエチル）アミン（３，５
ｇ、１５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（３，４
ｇ。
３０ミリモル）およびジメチルスルホキシド（２０−ｄ
）を用いて表題の化合物を調製した。
粗残留物を、ベトロール／エーテル（ｌ：１）を用いる
クロマトグラフィーで精製して、黄色油状の１′−ベン
ジルビス −１１８　− テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソナフタレン−１
，４゛−ピペラジン］（０，ｓ４ｇ。
１７％）を得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｆｌｓ）　　８２．０８　　（４
Ｈ。
ｍ）、２．３１　　（３Ｈ，ｓ）、２．４２　（２Ｈ。
ｔ　　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１４　ａｎｄ　３Ｈｚ）　、　
２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．１５　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ”
７Ｈｚ）、３．５２　（２Ｈ，ｓ）、６．９３（ＩＨ，
ｓ）、　　　７．０７　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ２
）、７．２０−７．３８　　（６Ｈ，ｍ）。
実施例９の段階２に記載した方法と同様にして、１゛−
ベンジルスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロ−６−
メチル−２−オキソナフタレン−１，４′−ピペリジン
］（８４ｍｇ。
０．２６ミリモル）、ジエチレングリコール（３ｍｌり
、水酸化カリウム（５３ｍｇ。
０．９５ミリモル）およびヒドラジン水和物！１９ （４６μΩ、０．９５ミリモル）を用いて表題の化合物
を調製した。残留物をクロマトグラフィー［ベトロール
／エーテル（１：１）で溶離］て精製して、淡黄色油状
の表題の化合物（２８ｍｇ、３５％）を得た。
エーテル性塩化水素を用いて塩酸塩にして、酢酸エチル
／エタノールから再結晶して白色結晶の１゛−ヘンシル
スピロ［＋、２．３゜４−テトラヒドロ−６−メチルナ
フタレン−１，４″−ピペラジン］塩酸塩（１２ｓ＋ｇ
、３９％）を得た。融点１６０〜１６４℃（昇華）。
Ｎ、Ｍ、Ｒ−（Ｄ４　　ＭｅＯＨ）δ１．７３−１．９
１　（６Ｈ，ｍ）、２．２５　（５Ｈ，ｍ）。
２．７２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３１（４，
Ｈ，ｍ）４．３５　（２Ｈ，ｓ）、６．９８（ＩＨ，Ｓ
）、７．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．５４　（５Ｈ，ｓ）、ｍ／ｚ　（ＥＩ）３０５（Ｍ
”）、２１４．１４−６，１１５，９１゜光施迩−迎 ＋２０ 実施例２１の段階１に記載した方法と同様にして、７−
メドキシー２−テトラロン（ｌｏｇ、０．０６モル）、
Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン　（１３
，９ｍｇ。
０．０６モル）、カリウムｔ−ブトキシド（１２，７ｇ
、０．１１モル）、ジメチルスルホキシド（２００−ｄ
）およびｔ−ブタノール（２０ｄ）を用いて表題の化合
物を調製した。残留物をベトロール／エーテル（ｌ：ｌ
）によるクロマトグラフィーで精製して、無色油状の１
゛−ベンジルスピロ［１，２，３，４テトラヒドロ−７
−メトキシ−２−オキソナフタレン−１，４′−ビペラ
ジンコ（３，５ｍ　ｇ　。
−１２１− １８％）を得た。
Ｎ　、Ｍ　、Ｒ、（ＣＤ　Ｃｌ３）８２．１１　　（４
，Ｈ，ｍ）。
２．４４　（２Ｈ，ｔ　　ｏｆ　ｄ、　Ｊ＝１３　　ａ
ｎｄ　３Ｈｚ）、２．６８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
。
２．７６　（２Ｈ，ｍ）、　　３．１２　（２Ｈ，ｔ＋
Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３　（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３
Ｈ，ｓ）、８．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８ａｎｄ　　
３Ｈｚ）、　　　６．９８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝３
Ｈｚ）、７．０５　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）。
７．１８−７．４０　　（５Ｈ，ｍ）。
実施例９の段階２に記載した方法と同様にして、１−ベ
ンジルスピロ−［１，２，３，４−テトラヒドロ−７−
メトキシ−２−オキソナフタレン−１，４′−ピペリジ
ン］（０，６６ｇ、１．９　　ミリモル）、ジエチレン
グリコール（８−）、水酸化カリウム（０，３９ｇ。
６．９ミリモル）およびヒドラジン水和物２７ （０，３５ｇ、６．９ミリモル）を用いて表題の化合物
を調製した。残留物をベトロール／酢酸エチル（］　：
　１）によるクロマトグラフィーで精製して、白色固体
の表題の化合物（０，３５ｇ、５７％）を得た。
エーテル性塩化水素中で、１゛−ヘンシルスピロ［１，
２，３，４−テトラヒドロ−７−ヒドロキシナフタレン
− （２０ｍｇ．０．０６ミリモル）を攪拌して、塩酸塩と
し、白色結晶の表題の化合物の塩酸塩（１７ｍｇ．８５
％）を得た。融点１６５℃。
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２０）　　δ　１　　、６９−　１　
　、８９　　（６Ｈ，ｍ）、　　２．１　　８　　（２
Ｈ，　　ｔ．　　Ｊ＝ｌＩ　Ｈ２）。
２、６　８ （２Ｈ。
ｍ）。
ｄｄ。
ｓ）＋ ７、５　５ （２Ｈ．　　ｔ，　　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２９ｔ，　　
Ｊ＝１　　３Ｈｚ）、　　３．４２　　（２Ｈ。
４、３７　　（２Ｈ．　　ｓ）、６．７２　　（ＩＨ。
Ｊ＝８　　ａｎｄ　　２Ｈｚ）、６．８８　　＜３　　
Ｈ。
７、０５　　（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝８Ｈｚ）。
（５Ｈ．ｍ）−　　ｍ／ｚ　　（Ｅ　　ｒ）３０７−　
　１２３　　− （Ｍ＋）　　、　　１　４．７．　　９　１１　−ペン
シルスピロ［１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン
−１，４゛−ピペリジン］および１′−ｎ−ブチルスピ
ロＨ．２．３。
４−テトラヒドロナフタレン−１．４゛−ピペリジン］
をそれぞれ　１　、０ｍｇ．２．０ｍｇ。
２５、０ｍｇ，２６．０ｍｇ，５０ｍｇおよび１００ｍ
ｇ含有する錠剤を下記のようにしてｒＡ製した。
活性化合物 ミクロクリスタリン・全１１０ース 変性食用〕ーンλターチ λテアリン酸マク”ネンウＬ １、０ ４９、２５ ４９、２５ ０、５０ ２、０ ４８、７５ ４８、７５ ０、５０ ２５、０ ３７、２５ ３７、２５ ０、５０ ２４ 活性化合物　　　　　２（１．０　　　５０．０　　＋
００．０ミク０　りＩＩ　２タリ：ｚ−ｔｌＬＤ−２　
　　　　　５２．０　　　　１００．０　　　　２００
．０変性食用コーンスターチ　　　　　　２．２１　　
　　　４．２５　　　　　８．５ステアリン酸マク゛ネ
ンウム　　　　　　　０．３９　　　　　０．７５　　
　　　１．５活性化合物、ラクトースおよびコーンスタ
ーチの一部を全て混合して、１０％コーンスターチペー
ストに造粒する。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥して、
コーンスターチの残部とステアリン酸マグネシウムとを
配合する。
つぎに得られた顆粒を錠剤に圧縮する。
２５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）で表わされる化合物、もし くは該化合物の医薬的に許容しうる塩の、精神障害の治
    療および／または予防用薬剤の製造への使用 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、ＡおよびＢは、それぞれ水素原子を表わすか、
    もしくはＡとＢとが一緒になって化学結合を表わし； Ｒ＾１は炭化水素基を表わし； Ｒ＾２およびＲ＾３は互に独立的に、水素原子、炭化水
    素基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基
    、ニトロ基、−ＯＲ＾Ｘ基、−ＳＲ＾Ｘ基、−ＮＲ＾Ｘ
    Ｒ＾Ｙ基、−ＣＯ＿２Ｒ＾Ｘまたは−ＣＯＮＲ＾ＸＲ＾
    Ｙを表わすか、またはＲ＾２とＲ＾３とが一緒になって
    メチレンジオキシ基を表わし； Ｒ＾ＸおよびＲ＾Ｙは互に独立的に水素原子または炭化
    水素基を表わす）。 ２、式（ I ）で表わされる前記の化合物 が、１′−ベンジルスピロ［１，２，３，４−テトラヒ
    ドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］および医薬的
    に許容しうる該化合物の塩から選ばれる請求項１記載の
    使用。 ３、１種またはそれ以上の医薬的に許容 しうるキャリヤーおよび／または賦形剤とともに、式（
    I Ａ）で表わされる化合物、もしくは該化合物の医薬
    的に許容しうる塩を含む医薬組成物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I Ａ） ［式中、ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わすか、も
    しくはＡとＢとが一緒になって化学結合を表わし； Ｒ＾１＾１は炭化水素基を表わし； Ｒ＾１＾２よびＲ＾１＾３は互に独立的に、水素原子、
    シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、−ＯＲ＾
    Ｘ基、−ＳＲ＾Ｘ基、−ＮＲ＾ＸＲ＾Ｙ基、−ＣＯ＿２
    Ｒ＾Ｘ基または−ＣＯＮＲ＾ＸＲ＾Ｙを表わすか、また
    はＲ＾１＾２とＲ＾１＾３とが一緒になってメチレンジ
    オキシ基を表わし； Ｒ＾ＸおよびＲ＾Ｙは互に独立的に水素原子または炭化
    水素基を表わすが； ただし、ＡおよびＢがともに水素原子を表 わし、Ｒ＾１＾１がアルキル基、アリル基、アリール基
    、アラルキル基、シクロアルキル基またはアリール（シ
    クロアルキル）基を表わす場合には、Ｒ＾１＾２および
    Ｒ＾１＾３は、水素原子、アルコキシ基またはヒドロキ
    シアルキル墓を表わさないものとし； また、Ａ、ＢおよびＲ＾１＾２がそれぞれ水素原子を表
    わし、Ｒ＾１＾１１が式−ＣＨ＿２ＣＨ＿１ＣＸ＾１Ｐ
    ｈ＿２（式中、Ｘ＾１はシアノ基またはＣ＿２＿〜＿７
    アルキルカルボニル基を表わす）の基である場合 には、Ｒ＾１＾３は水素原子またはテトラヒドロナフタ
    レン部位の７位置にあるメチル基を表わさず； さらに、Ｒ＾１＾１が式−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＸ＾２Ｐ
    ｈ＿２（式中、Ｘ＾２はジメチルアミノ−カルボニル基
    、１−ヒドロキシプロピル基または１−アセトキシプロ
    ピル基を表わす）の基である場合には、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１
    ＾２およびＲ＾１＾３は同時には水素原子を表わさない
    ものとする］。 ４、活性成分、１′−ベンジルスピロ ［１，４−ジヒドロナフタレン−１，４′−ビペリジン
    ］または医薬的に許容しうる該化合物の塩である請求項
    ３記載の医薬組成物。 ５、治療に使用するための請求項３に定 義した式（ I Ａ）で表わさる化合物もしくは該化合物
    の医薬的に許容しうる塩。 ６、式（II）で表わされる化合物または 該化合物の塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、ＡおよびＢは水素原子を表わすか、ＡとＢが一
    緒になって化学結合を表わし； Ｒ＾２＾１は水素原子を表わし； Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は互に独立的に、水素原子
    、炭化水素基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロ
    メチル墓、ニトロ基、−ＯＲ＾Ｘ基、−ＳＲ＾Ｘ基、−
    ＮＲ＾ＸＲ＾Ｙ基、−ＣＯ＿２Ｒ＾Ｘ基または−ＣＯＮ
    Ｒ＾ＸＲ＾Ｙを表わすか、またはＲ＾２＾２とＲ＾２＾
    ３とが一緒になってメチレンジオキシ基を表わし； Ｒ＾ＸおよびＲ＾Ｙは互に独立的に水素原子または炭化
    水素基を表わすが； ただし、ＡおよυＢがともに水素原子を表 わし、Ｒ＾２＾１がアルキル基、アリル基、アリール基
    、アラルキル基、シクロアルキル基またはアール（シク
    ロアルキル）基を表わす場合には、Ｒ＾２＾２およびＲ
    ＾２＾３は水素原子、アルコキシ基またはヒドロキシア
    ルキル基を表わさず；またＡ、ＢおよびＲ＾２＾２それ
    ぞれが水素原子を表わし、Ｒ＾２＾１がメチル基である
    場合には、Ｒ＾２＾３はテトラヒドロナフタレン部位の
    ６位置にあるヒドロキシル基を表わさず； またＡ、ＢおよびＲ＾２＾２それぞれが水素原子を表わ
    し、Ｒ＾２＾１がベンジル基である場合には、Ｒ＾２＾
    ３はテトラヒドロナフタレン部位の７位置にあるメチル
    基を表わさず； また、Ａ、ＢおよびＲ＾２＾２それぞれが水素原子を表
    わし、Ｒ＾２＾１が式−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＸ＾１Ｐｈ
    ＿２（式中、Ｘ＾１はシアノ基またはＣ＿２＿〜＿７ア
    ルキル−カルボニル基を表わす）の基である場合には、
    Ｒ＾２＾３は水素原子またはテトラヒドロナフタレン部
    位の７位置にあるメチル基を表わさず； また、Ｒ＾２＾１が式−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＸ＾２Ｐｈ
    ＿２（式中、Ｘ＾２はジメチルアミノ−カルボニル基、
    １−ヒドロオキシプロピル基または１−アセトキシプロ
    ピル基を表わす）の基である場合には、Ａ、Ｂ、Ｒ＾２
    ＾２およびＲ＾２＾３は同時には水素原子を表わさず； さらに、ＡとＢとが一緒になって化学結合 を表わし、Ｒ＾２＾１がベンジル基を表わす場合には、
    Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は同時には水素原子を表わ
    さないものとする］。 ７、式（IIＡ）で表わされる請求項６記 載の化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＡ） （式中、ＡおよびＢは請求項６で定義したものと同じで
    あり、Ｒ＾３＾２はＣ＿１＿〜＿６アルキル基、ハロゲ
    ン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基ま
    たはヒドロキシル基を表わす）。 ８、式（IIＢ）で表わされる請求項６記 載の化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＢ） （式中、ＡおよびＢは請求項６で定義したものと同じで
    あり；Ｒ＾４＾２は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
    ニトロ基、ヒドロキシル基またはＣ＿１＿〜＿６アルコ
    キシ基を表わし；Ｒ＾４＾４はＣ＿１＿〜＿６アルキル
    基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
    ニトロ基またはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ基を表わす）
    。 ９、式（IIＣ）で表わされる請求項６記 載の化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＣ） （式中、ＡおよびＢは請求項６で定義したものと同じで
    あり、Ｒ＾５＾２は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
    基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
    ニトロ基、ヒドロキシル基またはＣ＿１＿〜＿６アルコ
    キシ基を表わす）。 １０、式（IIＤ）で表わされる請求項６記 載の化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＤ） （式中、ＡおよびＢは請求項６で定義したものと同じで
    あり：ｍは１、２または３であり；Ｒ＾６＾４は必要に
    より置換されたＣ＿３＿〜＿７シクロアルキル基であり
    ：Ｒ＾６＾２は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、
    ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニト
    ロ基、ヒドロキシル基またはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ
    基を表わす）。 １１、式（IIＥ）で表わされる請求項６記 載の化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＥ） （式中、ＡおよびＢは請求項６で定義したものと同じで
    あり；Ｒ＾７＾１はＣ＿４＿〜＿６アルケニル基、Ｃ＿
    ３＿〜＿７ヘテロシクロアルキル（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
    ルキル基またはヘテロアリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
    キル基を表わし、これらいずれの基も必要により置換さ
    れていることができ；Ｒ＾７＾２およびＲ＾７＾３は互
    に独立的に水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基、ハロ
    ゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基
    、ヒドロキシル基またはＣ＿１＿〜＿６アルコキシ基を
    表わす）。 １２、１′−（２″−ピコリル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−（４″−メトキシベンジル）スピロ ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′
    −ピペリジン］、 １′−（４″−メチルベンジル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−ベンジルスピロ［１，４−ジヒドロ −７−メトキシナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−シクロヘキシルメチルスピロ［１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−（４″−ニトロベンジル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−（４″−クロロベンジル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−（２″−テトラヒドロフリルメチル）スピロ［１
    ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピ
    ペリジン］、 １′−ブテ−３″−エニルスピロ［１，２，３，４−テ
    トラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルメチルスピロ［１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−（３″−メチルブテ−２″−エニル）スピロ［１
    ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピ
    ペリジン］、 １′−（２″−フリルメチル）スピロ［１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−（２″−チエニルメチル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−ベンジルスピロ［６−クロロ−１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−ベンジルスピロ［６−メチル−１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−ベンジルスピロ［７−ヒドロキシ− １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−
    ピペリジン］、 から選ばれた請求項６記載の化合物ならびにこれらの塩
    。 １３、１′−（ｎ−ブチル）スピロ［１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−ベンジルスピロ［７−メトキシ−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−（２″−フェニルエチル）スピロ［１，２，３，
    ４−テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］
    、 １′−ｎ−ヘキシルスピロ［１，２，３，４−テトラヒ
    ドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］、 １′−プロペ−２″−エニルスピロ［１，２，３，４−
    テトラヒドロナフタレン−１，４′−ピペリジン］ から選ばれた化合物およびこれらの塩。 １４、１種またはそれ以上の医薬的に許容 しうるキャリヤーおよび／または賦形剤とともに、請求
    項１３に記載の化合物もしくは該化合物の医薬的に許容
    しうる塩を含む医薬組成物。 １５、治療に使用するための請求項１３記 載の化合物もしくは該化合物の医薬的に許容しうる塩。 １６、（Ａ）式（ I ）で表わされる化合物において、
    ＡおよびＢがそれぞれ水素原子である化合物を調製する
    ために：式（III）で表わされる化合物を還元する方法 ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１で定義
    したとおりである）； または （Ｂ）式（ I ）で表わされる化合物において、Ａおよ
    びＢとが一緒になって化学結合を表わす化合物を調製す
    るために：式（Ｖ）で表わされる化合物を脱水する方法 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１で定義
    したとおりである）； または （Ｃ）式（VI）で表わされる化合物と、式 Ｒ′−Ｌで表わされる化合物とを反応させる方法 ▲数式、化学式、表等があります▼ （VI） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項
    １で定義したとおりであり、Ｌは脱離基を表わす）； を含む請求項１記載の式（ I ）で表わされる化合物の
    製法。
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