PT94806A - Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos espirociclicos - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com uma ciasse de derivados da piperidina espirocíclicos que são ligandos selectivos em sítios de reconhecimento sigma sendo assim úteis como agentes n eu roIépt icos» São já conhecidos vários derivados espirocíclicos da piperidina» Por exemplo,» JP—A—35—14398© apresenta genéricsmsnts inter alia uma classe de derivados espiroCi5253j4-tetrahidrDnaf“ talsno-i,,4 -piperidina! que são substituídos no átomo de azoto do anel por hidrogénio ou por uns de entre uma série de substituintes hidrocarbonetos» Mão existe? contudo» nessa bibliografia» qualquer apresentação específica de um composta possuindo um sistema de anel espiroCi 92?3?'4—tetrahidronaf taleno—i ?4 —piperidina!. Afirma-se que os compostos descritos em JP-ft-SS-14398ã apresentam actividade anti-alêrgica» Em JP—A—55—14398© não é feita qualquer sugestão de que os compostos aii descritos possam ser úteis para a solução do problema que consiste em proporcionar um agente eficaz para o tratamento e/ou prevenção das perturbações psiquiá-tricas» . X B. A Patente dos E»U»A» No» 3»125»58© descreve inter

V.J a preparação de uma classe de derivados de espiroCíS2S3,4—tetra— hidronaftaleno-l?4 -piperidine!. Estes compostos são diversamente substituídos em N por um grupo 3-ciano-3?3—difenilpropilo ou 3—alcanoil—3?3—dlfenilpropilo» Afirma—se que os compostos descritos na Patente dos E«U»A» No» 3» 125.38¾¾ são analgésicos-potentes com um tempo de duração de actividade relativamente longo5 s que possuem actividade midriátlca» Não ê feita qualquer sugestão na Patente dos E»U=A» No» 3»125=58© de que os compostos ali apresentados possam ter qualquer aplicação como agentes neuroléoticos» 2

A Patente dos E.U.A, No = 3.125.580 também apresenta, derivados da espirotl ?2?354-tetrahidronaf taleno-14 -piperidinai não substituídosj substituídos em N-ciano e substituídos em M—hen2:i 1 os como intermediários» Um dos intermediários descritos na Patente dos E.U.A» No. 3„125„58©3 nomeadamente 1 -benzilspi-roC i ?2r.3?4-tetrahidronaf taleno-í ?4 -piperidina.3 5 έ indicado em Chem. Fharm. Bul 1. s 1984? 32 5 3561 ? como possuindo actividade anti-alérgica por meio da inibição da libertação da histamina» Este documento também descreve a preparação da 1 -benzilspiro-[1?4—dihidronaftaleno-i?4 —piperidina]? mas não menciona qualquer utilidade terapêutica para este composto» J. iied=, Chem»=, 19/8 = ílonoqraph 9 198 / » referidos como tendo actividade analgésica é descrita um série de d* Cí?2?3?4-tetrahidronaftaleno-l?4 -piperxtíina3 em Arcn- Pharm»

J 21 == 474 3 e NIDA i Drug Dependenc’ is for Op ÍO.Ítí ! • 03 pira • £. i. £ £ ·..» p Lidos no é .tomo di :i tuido Qtíí 3 j qu ca» .vados UB 1 —X. Μ M. Ί ► U JLi\lA J em A rc h - £2? CT. Γ |“j Toram >1» (Weinheim)» 1987=,- 320, 3B5» Não é feitas contudo5 qualquer menção de utilidade terapêutica por parte de qualquer um destes compostos . o

Na verdades em parte alguma das técnicas anteriores exi te qualquer sugestão de que os derivados de espiroE1?2?3?4~te-trahidronaftaleno—154 —piperidinai ou de espiroEl,4—dihidronafta-leno-1,4 -piperidina.3 possam possuir qualquer utilidade para tratamento e/ou prevenção das perturbações do foro psiquiátrico» hab i tua1mente A disponíveis maior parte das numerosas drogas antipsicóticas clinicamente eficazes sê:o antagonistas da receptor D0 da dopamina. Cansequentemen te ? produzem um espectro característico ds efeitos secundários indesejáveis» Estes incluem efeitos endócrinos © afeitos secundários extrapiramidais,, assim como disquinésia tardia frequentemente irreversível» Além disso,, os antagonistas do recptor são apenas paliativos. Têm tendência para aliviar apenas um certo comportamento esquizofrénico,, ©spsciaimente os sintomas "positivos" de um quadro completo de ilusões e halucinações, com muito menos efeito sobre os sintomas "negativos" da área emocional» A partir de estudos de ligação ao receptor,, verificou--se que muitos agentes nsuroiépticos eficazes são ligandos nos sítios de reconhecimento sigma no cérebro» São conhecidos vários compostos que são capazes de interactuar com o sitio de reconhci-mento sigma,, e considera-se que esta interseção é significativa na manifestação das suas propriedades neurolépticas. Contudo, a maior parte destes compostos também apresenta actividade significativa no recptor da dopamina desencadeando consequentements os efeitos secundários indesejáveis anteriormente referidos» Por exemplo,, haloperidol, um agente neuroléptico amplamente usado, interactua com igual potência com os sítios sigma e com os receptores D„»

Um composto que é essencialmente inactivo nos receptores da dopamina é rimcazole» Contudo, embora apresentando uma certa actividade antiesquizofrénica, o rimcazole apresenta apenas uma potência moderada nos sítios sigma» 0 composto analgésico N-alilnormetazocina CSKF 1Κ>@47)» embora tendo uma afinidade em relação ao sítio de reconhecimento sigma, também interactua fortemente com o complexo canal zónico τ

N~metil~D—aspartato (NMDA), suscitando S X Π tníTLa·?, nacoes= desse modo uma série de joias psicóticos incluindo desorientação. naiucx· cobrimos presentemente uma class e de ar? taq on x selectivos do receptor sigma apresentando uma activi da.de insx tx cante síu D, ? psIHDA e outros receptores do antagoni esses que são assim agentes nsurolépticos importantes» Q presente invento proporciona consequentemente utilisaçSo de um composto com a fórmula 1 ou de um seu farmacêuticamente aceitáveis

(D A e B representam cada um deles hidrogénio., ou A e tí em R representa hid roçar tons ta;; e R~ representam independentemente 3n j un r.o represen tam um-a 1 iy açaí o q u. :l γγι i c a s 1 d ΓODên i u n hidrocarboneto, halogênio, ciarto, tri.fluorometilo, nitro, ~CO_R" ou -CONR^H^, ou em conjunto representam me t i 1 sn ed i ο κ i 5 e R“ e R' repressntsffl independentélfteh‘te'--'''ftidrogénio ou hidroçarbonetoρ para a produção de um medicamento para o tratamento s/du prevenção de perturbações do foro psiquiátrico» A expressão "hidrocarbonetD" tai como é aqui usada inclui grupos de cadeia linear, ramificada e cíclicas5 incluindo grupos heterocíclicos? contendo até 1Θ átomos de carbono» apro— priadamente até 15 átomos de carbono, e convenientemente até 12 átomos de carbono» Srupos hidrocarbonetos apropriados incluem C^, alquilo, C^j_A alquenilo_ C„__x alquinilo, C-?_^ cicloal quilo,, CT<_7 cicloalquil CC.,_^ >alquilo, arilo3 aril ÍC*_L Jalquilo, C-y_-, heterocicloalquilo,, C-T__? heterocicloalquil íC»_^ialquilo^ hetero-arilo e heteroariliC*_L)alquilo=

Grupos alquilo apropriados incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos típicos incluem grupos metilo e etilo =, e grupos propilo e buti lo de cadeia linear ou ramificada. Srupos alquilo particulares são n-propilcq isopropilos n-butílo, t-butilo 0 n-hesíilo.

Srupos alquenila apropriados incluem grupos alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a ò átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos vinilo5 alilo9 dimetil-a1i1o e buten i1 o =

Grupos alquinilo apropriados incluem grupos alquinilo de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos etinilo e parpargilo. . Grupos ciclaalquilo apropriados incluem grupos contendo de 3 a 7 átomos de carbono» Srupos cicloalquiio particulares são ciclopropilo e ciclohexilo. f

Grupos arilo apropriados incluem - ' grupos fenilo e nafti lo r.

Grupos arilCC.^lalquilo particulares incluem benzilo e fsnetilo,

Grupos heterocicloalqui1d apropriados incluem grupos tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo e morfo1inalo.

Grupos heteroarilo apropriados incluem grupos piridilo, quinolilo, isoqui.no 1 ilor. piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piranilo, furilo, benzofurilo, tienilo, henztienílo, imidazolilo, oxadiazolilo e tiadiazolilo» Grupos heteroarilo particulares são piridilo, furilo e tienilo* G grupo hidrocarboneto pode por seu lado ser substituído facultativamente por um ou mais grupos seleccionados de sntn Ct___A alquilo, adamarrei lo, fenilo, halogénio, C, , haloaiquil trifluarometilo, hidroxi, C, , alcosi, ay I — dioxi, nitro, ciano, carboxi, C0_ 1-é oxi , Cj alquxlene— I—o ! “j 1 r~* -*“· * - r ·*“* f.—r~. ». 1 . aícohiçaroonx io = Ό a í cr ο κ x

la, C a1qui1su1fon i1o, ami .e. cu , — ° ,e? t·· Λ í i—& am JL Ϊ 1 W ij mono ou dx t--,_^ ^aiquxlamxno. l 1 qui 1 carboni 1 amino e C._: , alcoxicarbonilamino. A expressão "halogénio” tal como é aqui usada inclui oro, fluoro, cloro, bromo e iodo, especialmente cl

Valores apropriados para o substituinte F% nos coíbdqs* tos com a fórmula I anteriormente referida incluem alquilo, aril (G^.^Jalquilo, C^_7 cicloalquil ÍC1_#i)'alquilo «

Pí

τ i. pipsridír

Compostos par11cu1armen t anteriormente referida incluems 1 -bensilepirdC 132s354-tetrâhidronaf taIeno-Í 34 e seus sais farmacfuticamente aceitáveis» proporciona uma. composição c oiti a. τ o r mu 1 a. í. A ou um seu.

Num outro aspecto? o invento farmaCiuticaí compreendendo um composto sal farmacêuticamenta aceitáveis

;iB

A e B representam cada um deles hidroesénio, ou A conjunto representam uma ligação qu.imi.ca? representam indspendentemente hidrogénio s trifiuororaetilo, nitro.» -0Rrt»

RiJ' representa hidrocarbonetop r-.12 hidrocarboneto? halogénia, ciano BR", -MRKRYr (n 'Ly V „ \f -CuNR,'H> = ou em conjunto representam me t i 1 en ed i o x i s

\ -

RK Β R^ reprSSSO tSIFi XTldSpSi ί OSH LkíuSO Ϊ.Β.. Ίϊ X CÍ FOqén Χί_! OU hidrocarbonetofi contanto que quando A e B representam ambos hidrogénio li s R representa alquilo·! alilOj -ari 1 o;i aralquilo, cxcloalquxlo ou ar(cicloalquiiD), enfio R12 e R1* não representam hidrogénio, alcoxi ou. hidroxialquilof i “T* contanto também que quando A, B e R representam cada um deles hidrogénio, e R** é um grupo com a fórmula -CH._CHLCX-Ph0 * j£. | sm que X representa ciano ou C.-j_-y alquxlcarbonxlo, então R não representa hidrogénio ou meti lo na posição 7 da metade tetrahxdro naftaleno5 fórmula 1 i . ainda contanto que quando R & um gs- upo com a -CH^CH-jCX^Ph^ em que representa dimetilaminocarbonilo, 1-hi- droxipropilo ou i-acetoxiprapilo,. então A, B, R ~ s R~” não representam simultãneamente hidrogénio5 sm associação com um ou mais veículo e/ou excipientes farmac§uti— camente aceitáveis»

Uma composição farmacêutica particular de acordo com o * e invento contem 1 -benzilspirod,4-dihidronaftaleno-i,4 -piperidi-na3 ou um seu sal farmaeSuticamente aceitável como o ingrediente activo» 0 invento também proporciona um composto com a fórmula IA tal coma foi definida anteriormente ou um seu sal farmacêuti-camente aceitável para utilização em terapêutica»

Certos compostas de acorda com a definição da fórmula I referida anteriormente são novos» Consequentemente, ainda num outro aspecto o presente inventa proporciona um composto com a fórmula II ou um seu sais

X

X

R22

(II)

Bm qus A e B representam cada um deles hidrogénio? ou A e B em conjunta representais uma ligação químicas ?i R~ representa hidrocaroonetos T) R·’”*" e Rrepresentam independentemente hidrogénio? hidrocarbonetoj halogénio? ciano? trif 1 uoromsti 1 c5 nitra? --0R'? -SRK 5 ~NRKRy? -CO^R* ou ~COMR”Ry? ou em conjunto representam j£- ffietilenedioKi| e v \s‘ R“ e R7 representam indspenden.temente hidrogénio ou hidrocartaonetop contanto que quando A e- B representam ambos hidrogénio o 1 e R' “ representa alquilo? a 1 ϊ 1 o ? arilo? aralquilo? cicloaiquilo ou ar(cicloaiquilo)5 então r22 s R“’_í nlo representam hidrogénio? alcoxi ou. hidγοκialquilOj _ o-o contanto também que quando A, Be representam cada “t ! um deles hidrogénio? e R-^- é meti lo? então R^-‘ não representa hidroxi na posição 6 da. metade tetrahidronaftalenos \>r? contanto também que quando A? ΰ e R'1 representam cada _o-; um deles hidrogénio? e rC~ é bencilo? então R“"~ não representa meti Ia na posição 7 da metade tetrahidrofuranos contanto também que quando fí, Be representam cada 21 ! um deles hidrogénio, e R * ê um grupo com a fórmula ~Ph._ em que X^ representa ciano ou C._i_-7 alquilcarboniio, então R“’"' não representa hidrogénio ou meti lo na posição 7 da. metade tetrahidro- naftaleno; contanto também que quando R""" é um grupo com a fórmula -CH^CH^CX^Ph.-, em que representa dimetilaminocarbonilo, 1-hidro- tiprapilo ou 1-acetoxipropilOj então fí, B, R' e R não repre™ sentam simulianeamente hidroqénios contanto ainda que quando fí e B em conjunto representam uma ligação química e R" representa hsnsilo, então R"~“ e R"*’"' não representam simultâneamente hidrogénio»

Para utilização em medicina, os sais dos compostos com a fórmula II serão sais farmacfuticamente aceitáveis- não tóxicos* Outros sais podeme, contudo., ser úteis na preparação dos compostos de acordo coti\ o invento ou dos sais f a rsissc fu t. i c amen te aceitáveis πao tóxicos» Sais f armaefut i c amen te ace i táveis apropri ados dos compostos com as fórmulas I, IA e II anier iormente refer xcf as inc 1 uem sa.is c :!e adição de ácido que podem, por exemplo. ser formados por mistura de uma solução =do composto de acordo com o invento com uma solução de um ácido não tóxico farmacãuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleieo, ácido sue cínico, ácido acético, ácido tartârico, ácido carbónico ou ácido fosfórica»

De acordo com as condiçSes referidas anteriormente, valores particulares para o substituinte R^" nos compostos com a fórmula II incluem C-^_^ alquila substituída facultativamente, por exemplo n-butilo e n-hexila; CX-=_A alquenilo substituído faculta-tivamente tal como alilo» dimetilalila e butenilos C-*

cicloalquil (C^_^_)alquilo substituída facultat.iva.mente, por exemplo ciclopropilmetilo e ciclohexilmetilos arilíC., . íaiauilo i~C3 substituído facultativamente, especial mente faenzilo, metilbenzilo, metoxibenzilo, clorobensila, nitrobenzilo e fenetilog C,_7 heterocicloalqu.il (Có _£ lalquilo substituído facultativamente, por exempla tetrahidrafurilmetiloi e beteroaril(C1_^)alquiio substituído facultativamente, por exempla furiImetilo, fcienilmetila e oicolilo.

De acorde

luíR referidas anteriormenre, CíJiHpostos CDifí a fórmula exemplos dos substituintes R~'~~ e R^""’ no ϊϊ anteriormente referidos incluem hidrogénio, halogénio, C_. alquilo, hidroxi ε C1 _ A alcaxi. Apropriadaments um de entre ΡΓ'' e R4"'"’ representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio, cloro, metiIo, hidroxi ou metoxi, especialmente hidrogénio ou metoxi* De preferência, R4"” e R4"’"' representam ambos hidrogénio*

Quando R4"4" e R~~ nos compostos com a fórmula II ante— riormente referida s3o diferentes de hidrogénio, eles. podem estar presentes em qualquer posição desejada da metade aromática* Numa apresentação particular, estes grupos R4”4" e R4·'-’ nao hidrogénio estão presentes nas- posições h e S da estrutura di~ ou tetrahi— d ronaf ta1eno *

Uma sub—classe de compostos de acordo com o invento é “ w. JL. í—· » representada pelos compostos com a fórmula IIA e seus τ

( I ΙΑ) em que A e B sSo tal como foram definidos anteriormentep e representa C, , alDuilo. haloqénio» cia.no, trifluorometilo, nitro 1 — íj □u hidroxij especial mente meti lo, cloro ou. hidroxi.

Uma outra sub-classe de compostos de acordo com o

(MB)

B sSo tal como foram definidos anteriormsntes H Ί-6 A 1 Π iquxiOt haloaánio,. ca ano·;

.rif luorometilo, nitra, hidroxi ou Cr , alcofii? s’ R 44 representa alcoKÍ u, , alquilo, haloqénio, cíano, trifluorometilo, nitro ou C, , *"-*·* -i . - ^ · * 2 “"o Eís preferencia, R-representa hidrogénio, metilo, cloro, hidroKi ou mstOK.ií; e reores-enta metiio, cloro, nitro ou iTiStOs 1 : .nvwi ca

Uma outra sub—classe de compostos de acordo com o representada pelos compostos com a fórmula IIC e seus

(MC) em que A e B são tal como foram definidos anteriormentep e representa hidroqénio, C, . alquilo, haloaênio» cisno, triíluoro- — S*"* metixo, nitro, hidroxi ou. U_„ alcaxi» De preferência, K *" representa hidrogénio, meti lo, cloro, hidroxi ou metoxi, especial msnte hi droqénio,

Ainda outra sub—classe de compostos- de acordo com o invento á representada pelos compostos com a fórmula IID e seus

6 4 (lio) sai que A s B slo tal ou 3 orno foram definidos anteriormentes nt é 1 „ 2 oe prersrgncia I s R é C~r__~, ciclo-alquilo substituído /n / uE-|êi i X.u q tw j - w. X Cf XA *L· X W t-X *”Q hidraxi ou C* t bIcokí& 1-6 ci c1oheκlio» De >tilo, c loro, hidroxi ou .1..=________t___ _ r-Λ-ί^- ___________t. _ . me to >; i 5 es pec i a. 1 men ts h i d rog érs i o =.

Ainda outra sub—classe de compostos de acordo com o ι-θίϋμθΐ» Los s_oís a fòri-aula Ι1ΙΞ « =-su.~- inventa é representada pelos saiss

(ΜΕ) s ante rio r men te p R' iqui 1 í C., _ . ) a 1 q u i 1 o cu ò ~ Uffs d-OS q r u pos sei presentam i n d e ps n d e n · ciano, t r i f 1 uoroaie- i a. 1 mente hidrogénio eíTi que A e B s3o tal coma foram defi representa C„ , a 1 queni 1 d, C-, heteroc: heteroari1(C ^ )ai qui1o 5 podendo qual c substituído facultativamentep e R 'e R' temente hidrogénio, C, ^ alquilo, haloge tilo, nitro, hidroKi ou C* , alcoKi, í L “fe meti lo, cloro, hidroxi ou metojci»

De preferência, A e B representam cada um deles hi génio nos compostos com a fórmula IIE anteriormente referida, valores preferidos de R' A são butenilo, tetrahidrofurilmet ~7 ·~·\ picoli 1 o;i furiImetilo e tienilmetilo. De preferência RJJ'~ e representam ambos hidrogénio,

Os i 1 o,

Compostos específicos no âmbito do presente inventa inciuems 1 ~C2fl~-pieolil JespiroCl ,2,3,4-tetrahidranaf ta leno—1,4 -piperidinaip í — (4E! — fnetoKibensil (espirot 1,2 = 3,4-tstrahidro-na.fta.leno-

i4 -piperidins3 ρ I -C4"~matilbenzi1)espiroC1?233?4~tetrahidronaftaleno-154 -pi pe r i d i na3 % 1 -benzilspiroEl= 4-d i h idro-7~met ο κ i n a f t a 1 eno-1»4 -piperidina3ρ í “cieloheKilmetilspirot1?2,354-tetrahidronaftaleno- 1.4 -piperidina3 5 i -(4"-nitrobenziI>espiroCi 52,3 = 4-tetrahidronafΐβίεηα- ΐ ,4 -piperidina35 í 1 “(4"—clοrobenzi 1 íespiroE i 52,3,4-tetrahidronaftalenc- t 1?4 -piperidinalp 1 —(2"—betrahidroíuri 1 metiI JespiroE 1 525354~tetrahidro— naftaleno-i54 -piperidina35 i -but-3"-enilspiroC i s2;i3,4-tetrahidronaftaleno-í 54 -p x p*sr xd ina j ρ 1 --cic lopropiImeti1spiroti ?2S3S4-tetrahidronaftaieno-154 piperxdina35 í - (3“-meti i but-2"~eniI5espiroE 1 ,;2P3;i 4-tstranidro-naftalenó—1s4 —piperidina35 1 ~C2"~furiImetil lespiroti s2?3s4-teirahidronaf taleno- 1.4 —piperidina35 i ~(2"-tienilmetilíespiroEis2s3?4-tetrahidro-naftaleno—1?4 —piperidina]g 1 -benzi1spi roC 6-c1oro-1s 2 r, 3 »4-teirahidronaf taIeno-1p4 -piperidina35 1 -henzilspi ro C á-me ti 1-1 „2„3r,4--tetrahid r on a f t a 1 en o-í 14 -piperidina3 1 1 —ben z i 1 spi roE7—hidrox i-1 2 5 3 s 4—tetrahidr onaf t a 1 eno— 1.4 -piperidinal§ e seus sais» quais é

Além disso os qui a seguir compostos que se seguem Coada aferido como um "composto nSo um dos indicado

V

-V préviamsnis com a fórmula I") não são específicamente apresente dos nas técnicas anteriores, sendo acordo com o presente inventos

~V i —(n—butil)espirol i sΞ?·- ?4--tetrahidronaf ta 1 sno-i ?4 ~ pipsridina.3 s 1 -benziIspiroC7~metoKi-i ? 2,, 3 ?4-tetrahidronaftalsnc-i ;i 4 —piperidinaD p 1 “(2u-f enilet.il) espiroE 15293 P4-tetrahidronaf tal οποί y4 -piperidinal!p 1 “Π-nsKÍIspirDL1?253?4“tetrahidronaftaleno-i?4 - i - p ro p—2B-eni IspiroC1 pip< eridina3 i 3 S8US SS15# 0 pr esente xnvsn far macêuiica c ompreend ;endo : c om a fórmula I!£ tal como sal 'far.m a c ® u. t i caments acei prevx amsnte veículos s/ou excipientes farmaceuticaments aceitáveis, 0 presente xnvsnto porporciona ainda um “composto não ) indicado préviamente com a fórmula. I" tal como foi defi nido anteriormente ou. um seu sa1 farmac tu. t i camen te a fí=Í f · Â V 1 par a em terapeucica»

As composições f aseSu.t.1 cas deste invento aoresen 1 -se ds prefe

c om pniííiG os ? SUS pen 5o8S riTicia sob formas ds unidade de dosagem tais CQilIU pílulas? cápsulas5 pós? grânulos? soluções OU parsntérica; estéreis. « para administração oral ;l p-arentérica ou rectaL Para a preparação do coiBposiçâes sóI id·: tais como comprimido* o ingrediente activo principal misturado

V0 —

I cam um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes covencio-nais para a formação de comprimidos tais como amido de milho? lactose, sucrose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estsarato de magnésio, fosfato dicáleico ou. gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição de préfor sflulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável não tóxico» Quando se faz referencia a estas composições de préfor" íTsulação como homogéneas, significa—se que o ingrediente activo se encontra disperso uniformemente pela composição de modo a que a composição possa ser rápidamente subdividida em formas de unidade de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas» Esta composição de préformulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito anterior-mente contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente invento» Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de qualquer outro modo a fim de proporcionar uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de acção prolongada» Por exemplo, o comprimida ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna, apresentando-se este último sob a forma de um invólucro sobre o primeiro» Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir á desintegração no estomago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou que seja de libertação retardada» Pode-se usar uma -série de materiais para essas camadas ou revestimentos entéricos- incluindo u.ma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma—iaca, álcool cetílico e acetato de celulose» ou oleosas e

Ps formas liquidas nas quais as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração por via oral cu por xnjecção incluem soluções aquosas, xaropes aromatizados adequadamente, suspensões aquosas emulsões aroma ti sadas com 61 sob comestíveis tais como óleo de sementes do algodão, óleo de sésamo, óleo ce cõco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes» Agentes de dispersão ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem poisas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, celulose metálica, palivinilpirrolidona cu gelatina» •iqui tó Li X L·. UJ » um ,01 £3 250 mg /kg mg/k :g por dia. níve por

No tratamento de perturbações do foro 1 de dosagem apropriado varia entre cerca d* dia, de preferência entre cerca de ©,®5 s i e especial,mente entre cerca de Θ,@5 e 5 mq/kq por dia» Os compo tos podem ser administrados num regime de 1 a 4 veses por dia»

Os compostos cora a fórmula í anterioemente referidos em que A e B representam cada um deles hidrogénio, incluindo os novos compostos de acordo cora o invento, podem ser preparados por um processo que compreende a redução de um composto com a fórmula III b R2

(Ml)

em que RJ í-j rr ^ s R'“'' sSo tal como foram definidos anteriormente»

pode uur r sr r«-H. c on vsn i 9Π fc^/nen te pondente composto com um deles hidrogénio consiste no tratamento do fórmula III com .uma base •«•O It OlAfEl s-o 1 vente apropria- uma temperatura elevada, de ft cetona com a fórmula ΣΙΙ reduzida directemente dando origem ao a fórmula 1 em que A e.B representam pelo método de Wolff-Kishner« Este derivada hidrasana da cetona com a forte, por exemplo hidróxido de potáss do, tal como dietileno qlicol

Os intermediários com a fórmula III 'anteriormente referidos podem ser eonvenientemente preparados por meio de um método análogo ao descrito em J, Ora- Chem,„ 1966, 3J._,· 3345= Este ·£ compreende a rescção da um composto com a fórmula R~—NC (CH-,).-,13.-, com um derivado β-tetralona com a fórmula 1vs R2

em que R , R" ~ S R‘"‘ sSi tal como foram definidos anteriormenteq e Z representa um grupo separável, por ; sxeraplo cloro,,

Us derivados {5-tetralona com a fórmula IV anteriormente _efcrida, quando não se encontram comercialmente disponíveis, preparados por métodos descritos em, por exemplo, Russ. podem ser Chem,, Rev (Εηα1= Transi í 966 3

Urq. Unem. 1968-,

5:--;ti ν61; ou por métodos que lhe sao análogos»

Os compostos com. a fórmula I anteriormente referida em que A e B em conjunto representam uma ligação química? incluindo os novos compostos de acordo com o invento, podem ser preparados par meio de um processo que compreende a deshidratação de um composto com a fórmula Vs R2

(V) em que R , R‘ e R'-’ são tal como foram definidos anteriormente,

Um reagente de dashidrataçlo apropriado para realizar a conversão anteriormente referida será, por exemplo, oxicloreto de fósforo na presença de piridina»

Os intermediários hidroxi com a fórmula V anteriormente referida podem ser convenientemente preparados por redução do grupo ceto no intermediário correspondente com a fórmula III anteriormente referida usando, por exemplo, borohiriretD de sóuio em condições padrão» t» Ο Η1 t_í Uí íS *C Ο :Ηϊ

Um processo alternativa para a preparação de compostos de acorda com o invento., compreende a reacção de uns 1 composto com a fórmula R"-L com um composto com a fórmula VI §

(VI) em que A, B, ments; e L represent R" slo tal com o foram definidor um grupo separável. an ctri-1. 0 grupo separável L é apropriadamente halogénio, por exemplo bromo» convenientemente na presença de A reacção é realizada ums. base suave tal como carbonata de potássio., num solvente apropriado, por exemplo ó,t aÍ5Tíetj.iTorma.íriicla, apropriaoaínente a uma temperatura elevada, por exemplo uma temperatura na região dOS Í0® r*i~ Os compostos com a que A e B representam cada um d os por um processo que compr f ór mula i !T T . V .11 =

'UI : hidrogénio podem ser prepara-a redução de um composto com a

representa um grupo protector de amino$ e subsequentemente remoção do grupo R“ protector de amino.

Um método apropriado para a redução do intermediário com a fórmula VII é a hidrogenação catalítica. Ura catalisador apropriado é hidróxido de paládio sobre carvão, e a reacçSo é realizada convenientemente em ácido fórmico/etanol como solvente»

Exemplos 'apropriados de grupos protectores de amino para o substituinte Ra incluem grupos de ácido carboxílico tais -«τ' como acetilo, cloroacstilo, trifluoroacetilo, formilo, benzoilo, ftaloilo, fenilacetilo ou oiridinecarbonilos grupos ácidos derivados do ácido carbónica tais como etoxicarbonilo, benziloxi-c a r bon i 1 o, t—bu toxicar bon i 1 o, b i f en i 1 i so ρ ro po x i c a. r bon i 1 o 5 p—meti 1 ben z .1 lox icarbon i. 1 o, p-π i troben z i 1 o>; ic ar bon i 1 o ? p-bromoben zilo-xicarbonilo» p-fenilazobenzilaxicarbonilo, p-(ρ -metoxifenilaso)” benziloxicarbonilo ou t—amiloxicarboniloi grupos ácidos derivados do ácido sul fónicos por exemplo ácido p-toluenessulfónico5 e outros grupos tais como benzilo, tritilo, o—nitrofenilsulfenilo ou ben 2: i 1 ideno«

amina preferidos sSo benzila.

Grupos protectares benzi lo;· icarbonilo e t—butoxicarbonilo. A remoção do grupa protectar de amina presente no composto resultante pode ser efectuada por meio de um . processo apropriada dependendo da natureza do grupa protestar* Por exem plo,, se R'~ representar benzi lo este grupo podi situ durante a hirfrogenação do intermediário coí ser removido m a fórmula VII» Β.Γι ter i o mente iada do método / *1. cd» s intética «a fór mu la ϊ V 0 0-0 gus tt

Os intermediários com a fórmula VII referida podem ser preparados por variação apropr descrito em Chem- Pharm» Buli.» 1984? 32,, 3561 * A começa a partir de um derivada 8-tetralona com anteriormente referida e pode ser ilustrada como s

HoH/erCHjCOjCHj

( iv) λ\;

(VI I) em que R'~ e slo tal como foram definidos anteriormsnte.

Durante qualquer una das sequências sintéticas ants-riomente referidas pode ser necess-ário s/ou desejável proteger grupos reactivos ou sensíveis em qualquer uma das moléculas relacionadas» Isto pode ser conseguido por meio de grupos protestares convencionais, tais como os descritos em Prot-sctive Sroups

Plenum Press, 197.5$ e Svnthesis» .John Wiley & ifí Oroanic Chemistrys ed» J.F»W» McOmie? T,,W„ Srsens5 Frotective Sroups in Orqanic num estádio a técnica»

Sons 5 1981» Os grupos protectores podem ser removidos subsequente conveniente usando métodos conhecidos nes

£> —

Deslocamento do Ligando Sigma Marcado com Tritium Actividade In Vitro A ligação dos compostos do teste ao sitio sigma in vitro foi determinada pelo método de Weber et aL, Froc = Natl = Ac a d = Sei= USA, 1986;= 85= 8784= Os compostos de cada um dos Exemplos acompanhantes deslocaram a di-tolii guanidina ÍDTG) marcada com tritium dos sítios sigma com potências superiores a 2ΘΘ nM=

Actividads In Vivo A capacidade dos- compostos do teste p-ars deslocarem os ligandos a sigma marcados com tritium in vivo foi determinada par uma modificação método de rsrris et al

Life Sei», 1986, 2329= Mestas experiências o ligando sigma usado foi marcado com tritium (+1-SKF 1Θ047= Os compostos dos Exemplos 2 e 3 acompanhantes foram testados e revelaram uma dose eficas para deslocar 5Θ% do 1 ia and o (ED:_,, >, í , Θ mg/kg em cada caso seguir a administração = = *_. superior

EXEMPLO 1 -BencilsoiroC1=4-dihidronaftaleno-i,4 -oioaridinaJ Passo is 1,1—BisCmetoxicarbonilmetil)—2—tetralona A uma solução agitaaa de 2-fcstralona <15 mg 5 0,1 mal) : broi Tioacetato de meti lo <47 g 3 0 ,31 mo!) em tolueno <50 ml) a 0*0 sob a 2 o to s ad i c i on ou-se hidrato de sódio <7?3 g de uma Q X 3 OS? l~ 3cã a 80% em óleo mineral, &,24

Após adido da mo1) f rac c ionadamen te

base a mistura da reacção fai agitada á temperatura ambiente durante IB horas, Adicionou—se então ácido acético glacial C1B ffll)9 seguindo-se algumas gotas de -ácido clorídrico concentrado e água (3® ml). A mistura foi então extraída com éter (3 κ 2®Θ ml), e as camadas etéreas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio t'2 κ 7-Θ ml ϊ e água (7® ml). A fase orgânica foi separada, seca CHqSO»5 e os solventes foram removidos in vácuo» 0 sólido côr de iatanja resultante foi re-cristali— zaúo a partir de gasolína(6@/8@)séter 1s1s para dar origem a i ? i-bisCmetoMicarbonilmetil)-2-tetraIona (16,9 g, 57%) sob a forma de agulhas brancas» p.f. 84-86°C RMM CCDCl^) $ 2,90 (4H, m), 3, Í9 í 4Hm) , 3,5® (6H, s) , 7,19 <4H, s). m/z (EI) 29® (tf), 259, 216, 184, 157 12B, 91, 77, 1,2,5 a, 4.5,9 b-l-te x a. h i d r o- 9 h (meto κ i c a r bon i 1 me t i 1) n a f tol2 „ 1- b 3 f u ran -—2—ona A uma solução agitada de ί , 1—bisímetoxicarbonil— metil ) — -2-tetraiona <ô,8 g, 2,8 mmal) preparada tal como no passo í, em etanol (6 ml), adidionou—se, fraccionadamente, borohidreto de sódio <®,12 g, 3,1 mmol) à temperatura ambiente» A solução foi agitada durante 3 horas, sendo então o etanol removido in vácuo» e o resíduo misturado com acetato de etilo í3® ml). A camada orgânica foi lavada com água (3Θ ml), sendo então seca CMgSO^) e o acetato de etilo removido in vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em gasolina(6®/8®)séter isl para dar origem a 1,2,3a,4,5,9b--hsxahidro-9b-í metoxicarboni imeti1)naftoE2,1-b 3 furan-2-ona < Θ,35 g, 48%) sob a forma de um óleo incolor viscoso» RMN (6® MHz, CDCl^) S 2,1 Í2H, m), 2,8 (6H, m), 3,5 (3H, s), 5,® <ÍH, m>, 7,1 C4H, s). 7¾¾

Passo 5i ?h-CarboK í met ί 1 — 1,2,5a. ,4.,5,9b—hexahid ronaf tot 2,1 -b3 furan-2-ona „

Uma mistura de i ,2r,3a ,4,5,9b-hexanidro~9b~(mefcoxicarbo-nilmetil )naf toE2? l-b3furan~2-ona <Θ,35 g, 1,3 mmol) preparada tal como no passa 2, e i©% (ρ/v) ds hidróxido de potássio era meta— ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1„5 horas» Os solventes foram então removidos in vácuo e o acetato de etilo Có x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água <1Θ ml), secas (noSO„> e o solvente foi ‘ Af evaporada in vácuo» Isto deu origem à Pb-carboximetil-í,2,3a,4,5,-9h—hexahidronaftoi2,í~hjfuran-2-ona crua (Θ,32 g, 100%) sob a forma de um óleo incolor,, que foi usado sem purificação posterior» RMN (CDC1__) S 1 ,98 (1H, m> , 2,20 (1R, m> , 2,80—3,02 Í6H, m) , 5,©0 (1H , d d,, J ·- 7Hz e 3Hz>, 7,20 _ <4H, m),

Passo 4 s

Pb- í N—Benzi Icar bamoi 1 meti 1) — i , 2 » 3a „ 4 „5,9 b— hexahidronaf to £21—b j-furan-2-ona

J olságua 4 s: l <4 ,5 horas» Os esidu.Q foi mis Lcidi ficada até

Uma mistura de 9b~carboximetil-i,2,3a,4,5,9b~hexâhidro-nafto£2,l-b3furan-2—ona (0,32 g, i,3 mmol) preparada tal como no passo 3 5 e benzi lamina (14©*μΐ, 1,3 mmol) foram submetidas a refluxo durante 4 horas» Após este período ds tempo a solução foi deixada arrefecer, e adicionou-se tetrahidrofurano Cè ml). O sólido branco resultante foi separado por filtração e recristali-zado a partir de tetrahidrofurano para dar origem a 9b—íN-henzil— c arbamoi1meti1)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidronaf to C2,í ~b 3 furan-2—ona (0,19 g, 44%) sob a τDfiíss de um sol 100 oranco, ρ» τ» 19/—2!02=™*Β Pm)')

1 --Benzi IsgiraCl ,2»3,4~tetrahidro-2--hidrQxinaf taleno—14 -piperi-dina 3 w (D, —DliSO) S 1 ,9© ÍÍH, m) d, d=l?Hz), 4 ,©6 C1H, d d e 5Hz), 5,1© (1H ? m) ? iJ 3 m/z (ΕΠ 335 <M }, 276 5 149, 1H? m) s •Im 572 (5H, m) 5 τ -jn *-> g 3. 7 i 1H iz © 5Hz 4s25 Ki H, dd 3 3 = 15H 9H 5 m) 9 8 339 (1H, brt3 J = 5 Hz) 9 h- < H~Ben zilca r bamo i1met i1>-i,2,3a,4,5 , 9 h- he x ah i d ron af~ toC2,Í-b3furan~2-ona (©,99 g, 2,96 mmo 1) preparada tal como no passo 4, foi adicionada fraccionadamente a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio <©,23 g5 cr ci w ? / mmol) em tet rehiufu1 furano (15 ml >, sob uma atmosfera de az O to B A mistura foi subcns* tida a re f lu xo durante 6 horas antes de arre f eu iíBen Lo até temperatura ambiente* Adicionou-se água (i,© ml) e a mistura foi diluída com acetato de etilo <5© ml)= A camada orgânica foi lavada com é.qu.a (2 x 5© ml), sendo então separada e seca ÍMqSO,). Qs solventes foram removidos xn vácuo ε o resíduo foi cromatografado (eluente, acetato de etilosêter isí) para dar origem a 1 -benzilspiroEl P2?3,4-tetrahidro~2-hidroKinaftalenD“l,4 -piperi-dinal (13© mq,, 14%1 sob a forma de um sólido branco* i —BenziIspiroC1,2,s,4-tetrahidro—2-hidroKi-naftaleno— -1,4 -piperidina.3 < i 1© mg, ©,36 mmol) foi tratada com cloreto de hidrogénio etéreo para dar origem ao hidrocloreto do composto do título (50 mg, 4©%) sob a forma de um sólido branco, após recris-

* ta1i cação 't-i p í«í ϊ*** .L d CÍ e tan o 1 s ac e ta to de etilo i«i RMN (Do0) •5 2 s @0 (5H 3 m) * 2h2© (1H, brd, J -· I4H P-t

, 2,42 ÍÍH de d 3 3 = l©Hz e -:Γ ί, 2 5 H© <1H, brd, 3 = 14H ) JE ,01 í 3,38 <3H, m) 5 3.,58 < IH, brd, J = ί€?Ηζ) , 4, 38 ( 2H, s ) 3 7 < 9H, ífi) „ m/z (EI) 3Θ7 íf “!+>s 279, 216, 1 / 2, 14è>, 12Θ, 91 « : U! * Requeres C, / -Jl1 e ô-^}· At Fi H, 7 H 5 7,67% s H5 E 4 3 02% * Μ

5η trado- r% 1 . ?0 C3jLu/« 1 i. a í i.»1 ia !!

Passo os 1 -BensilspiroEl .,4~dihidronaf taleno-1 «4 -oloeridina] ft uma solução de 1 -benzilspiroi. í .32r,-S,4-t.etrahidro-2“ hidroxinaf taleno-1,4 -piperidine] (3Θ mg, Θ,1 mmol) preparada tal como no passo 5, em piridina ( i ,5 ml) a Θ°C, adiciondlí-ss gota. a gota5 oxiclorsto de fósforo C®,5 mmol, 46 μ.1) = A solução foi agitada a ®°C durante 1 hora, em seguida á temperatura ambiente durante mais 4 horas» Após este período de tempo adicionou-se água CΘ53 ml) gota a gota, & a mistura foi misturada com éter C20 ml)= A solução foi lavada com água <2 x 1.6 ml) e solução salina C1® ml), e em seguida a fase orgânica foi separda e seca CíigSOa). Os solventes foram evaporados irt vacuo e o resíduo foi croma to- f ma: ò-λ } soc* a grafado sm acetato de etiloséter Isi para dar origem a ‘1 —benz i 1 --spiroíl 1 , 4-dihidronaf fcaleno-í , 4 —piperidinaJ í 7 forma de um óleo incolor» 1 -BenziIspiroE1 (32 mg, ® 3 1 mmol) foi tra para dar ori .gem a d hidroc 53%) sob a forma de um ffl/ 2 .ido branco, após recristalização a partir de etanolsacstato de atilo 1 s 1 . p„f„ 247—25®°C RMM (0.-,0) S 1,85 <2H5 brd, J = 14Hz), 2,3® Í2H, t de d, J = ΙΘΗζ e 3Hz), 3,45 (&H, m)3 4,41 (2H, s> 5 6,2® íiH, m) , 6,34 (1H, d, J ~ 7Hz), 7,24-7.,58 (9H, m)» m/z (Cl, NH·*) 29® < rH- i )91 =

,-s* ir. X E Μ P L Q 2 í -BenziIspiroC.l ,2,5,4-tetrahiàronaf t-slenc<-i g4 -P i p 5j, d 1 ri a. 3

Uma soluç •ώυ de 1 ~ bensilspiro C i,4-d i hidrona s uaitífiO-i 3 *** —p i per i tí i na J < 0,37 q, 1,3 mmol) preparada tal como no EKemplo í, passo 6, em etanol C L· ml) foi hidrogenada a 5Θ p = s» i« na prese nça de hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman) / cr Λ __ -J jj#/ l wV ϊΤ5ΐ_| η X *4* /» ρ/ρί durante 5 horas» A solução foi filtrada» solvente foi removido in vácuo» O residuo foi dissolvido em etanol <5 ml) e ad.icionou.~se gota a gota brometo ds benzi lo <θ,1 ml3 w384 mmol>„ A solução foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente antes da evaporação do etanol» 0 residuo foi misturado com éter <10 ml) e lavado com 10% <p/v) de hidróxido de potássio aquoso <7 ml)» A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi eKtraida pósteriormente com éter <10 ml)» As camadas etéreas combinadas foram secas <MoSO») e os solventes foram *§. removidos in vácuo » 0 resídua foi cromaiacjraf sda (gasolina (00/ΘΘ)sacetato ds stilo 1s1) para dar origem a 1 -benzilspi-roCl?283s4“-tetrahidronaftaleno-l ,4 -piperidinal (191 mg» 50%) sob a forma de um sólido cristalino incolor»

v.J 0 sal hidroclareto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, o qual, após evaporação do solvente in vácuo» deu origem ao hidroclareto do composto do título (136 mg, 62%) sob a forma de um sólido branco» Este foi recristalizado a partir de etanolsacetato de stilo 1sl para dar origem a cristais brancos» p»f= 245-247 (sublimado)» EHN <D?0) $ 1,74-1»78 <óH, m), 3 = %Hz), 3,28 <2H, s). 7,20- 91 Análises 2,24 C2H, t de d, d = ΙΘΗΐ e 4Hz), 2,80 <2H, t, <2.H». t de d, 3 = 10Hz e 3Hz), 3,42 (2H, m), 4,4Θ <2H, —7,ó0 í VH3 m)„ m/z <CI, NHT5 , 272 (Μ·ί· 1) 2Θ2 Η, Ί£ r. C 3 Q^"/ n /WJJ g%0 t. a st »/ **T tf fv a Μ. Ν,

Encontrados§ C, EXEMPLO 3 1 ~n~HutiIspiroC1,2,5,4-tetrahidronaftaleno-i,4 -oiperidine!

Uma solução de 1 -bensilspiroCl 54~dihidronaf taleno-í 54 ·· —piperidinal(©?2 g? Θ?69 mmol) preparada tal como no Exemplo 15 passo 6S em e tarso 1 (1© m 1), contendo ácido fórmico (1 ml)s foi hidrogenada a 5© ρs» 1 „ na presença de hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Fearlman) (5© mgs 25% ρ/ρ5 durante 19 horas» A solução foi filtrada e os solventes foram removidos in vácuo» 0 resíduo foi jl \n± ! tarado com acetato de etilo ml ) lavado com 5% (ρ/v) de hidróxido de potássio em água <5© ml). A fase orgânica foi separada9 e a fase aquosa foi extraída uma ves fnais com acetato de etilo (2© ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas CnqSO^) e os solventes foram removidos in vácuo para dar origem a espiroCl523354“tetrahidronaftaleno-is4 -piperidina1 (97 mg? 7©%) sob a forma de um óleo viscoso» RMN (D^-fleOH) S 1,5® <2H? 2 x d, 2,72 C2H, J = Í0H2 cada)3 1,72 (2H» m)» ls8ó-2,4© Í4H, m) 7Hr)? 2 59© ί 4H 3 m> \ 6,95-7 ?4@ ί 4H» m >» U sal hitíroc1oreto do composto do título foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, o quals após remoção do solvente in vácuo» deu. origem ao hidrocloreto do composto do título <69 mg5 66%) sob a forma de um sólido branco» Este foi recristaliçado a partir de etanolsacetato de etilo lsl= p.f, £. / 4—2 / 8 '"L* s. suo 1 itTiaoQ) = RMN (iJ.-pO 0 x /0 — 1 s vS iòH= m) ». .x a2 <2H, t de dj J — 1 sáHa e a 5 3,26-3,42 í4H. m * - 7,26-7, ?54 <4H0 ui) * ta/ z (Cl, M Ϊ-.) 262 ( ΓΠ" í ) 2 12BAn á 1 i se s Reque- re s C, 70 ?7v . U O ri 48% § H 5 5 5 89%» Enconti radoss C, 69,59 fart SÍíj 8,35X5 N, S 74"/ w s f s Su t?

Passo 2g 1 —n—Sut i 1 s d i r oC t -.1 '2.5,4—ts t r-ahidronsf ta 1 eno—i ,4 piperidinal A uma solução agitada de espi rol I s2·,-3,4-tetrahidronsf ta- ieno—1,4 -piperidinal (19Θ mg, ©,95 mmol > preparada tal como no -passo 1, em DHF anidra (l}õ ml), sob uma atmosfera de aso to 3 adicionou-se carbonato de potássio <143 mq , i,@4 mmol) seguindo—

-se iode ta de n-butilo <6,11 ml, 6,95 mínol) gota a gota» A mistura foi aquecida a 1ΘΘ°C durante 1 hora, e após esse período da tempo a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vácuo* adicionando—se então éter (2® mlí ao resídua e lavanda a mistura com água <2 κ 2© ml). A camada orgânica foi separada, seca (figSO^) e o solvente foi evaporado in vácuo. 0 resíduo crú foi cromatografado usando diclorometanosme— / tanol 95s5, para dar origem a 1 -n-butilspiroC1,2,3,4-tetrahidro— naftaleno-l,4 -piperidinal sob a forma de um óleo viscoso <124 m*g, 51%).

RMM D sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, d qual após evaporação do solvente in vácuo, deu origem ao hidrocloreto do composto do título <117 mg. 83%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 245-248°C (sublimado). <D.-?0) 6 €?,96 <3H, t, 3 ~ 7Ηϊ)5 1,4® <2H, m), 1,74 C4I-1, m), í (4H? m)? v,28 C 2H, t de d, 3 — 12Hs e 3Hz)3 2,8® / S t* - h - } § 3 19 (4H3 ui), 3552 <2H, a), 7,22-7 ,49 <4H, m). ui / Z (fc.1 \ Γί i ji I 4, 129? 115, 91, 70 » ΗΠ B. 1 X SS π Requeres C, 77- 9, hkf ;i N 1, 4,77%§ Encon trados s p *7“^ a H, 9,45% p N, 4,7®%. EXEMPLO 4

j --(2,,-Picolil ?espiroC1 ,2,5,4-~tetrahidronaf tale-no-l ,4 -pipsridinaD

Dd mesmo modo que foi descrito no Exemplo 3, passo Ξ í -(2”-picolil >espiroC 1 ,2,3,4-tetrahidronaf taleno-i ,4 -piperidi na foi preparada, usando espiroC1s2,354-tetrahidranaftaleno-i,4 tiperidi na J (160 mg 5 0 , O mmo 1 >, D HF C10 /li : / 5 carbon _ J~ d L o de íté.ssio i 43 mg. 1,76 siso 1) e li idroc lar ©to ds O lar eto de pi coli — : (144 mq Jí 0, 88 mmo I) «·. 0 res ídUO crú foi C ram a.tograf B.d O 0iU .c 1 arome : t-S no smsts ;nol 92 s 8 -3 P ara dar cri gem a í .* ~~ £ !í pÍCO li 1) ss- . r o C 1, jc. , O R 4- tetra hidronaf tal eno »1,4 -pi peridin a J c 68 mg. 30% ) , sob a forma de um óleo 1iqeiramente descolorado. usando cloreto de Hn o sal hidrocloreto foi preparado hidrogénio etéreo, para dar origem ao hidrocloreto do composto ti tu I o i 4S mg, 57 %) sob a forma de um sói ido branco, p,f, ·*** í · —216 *C RHN (D^O) 6 1,75 C2H, mi, 1,91 < 4H, m), 2,32 i2H, m), >·~ι “^?i ·*£· H, * ' <2H, t, J = 7Hz), 3,43 <4H, ff·) , 4,58 (2 H, s • JE 7,19—7,29 < 3H, m) / , 4ô <1H, d, J = SH2 5, 7,70 (1H, m 5, / , 79 i 1H, d, J = SHz), 8,1 (1H, d de t, d = 8Hz e 1Hz), 8, 72 MH, d d, tj = 6Hz e 1Hz). ®f <CI, NH_) 293 <M+ 1), 200,93, EXEMPLO 5 1 - ( 4 sí -Me to k i ben 2 i 1 > es o i r o L 1 „ 2 , 5«4-1 e t r a h i d ron af ta 1 en o-14 -pipeririinal

Do mesmo modo qu.e foi descrito no Exemplo 3, passo 2, i ~(4"-metoxibenzil /espiroC 1,2,.5,4-tetrahidronaf taleno-i ,4 pipe- '6

ridinal foi preparada, usando espirou í ,2,3,4—tetrahidronaftaleno™ t ~ 1,,:4 -piperidina3 <158 mg, Θ ,79 mmol), DMF C1® ml > , carbonato de potássio <119 rng, θ.,86 mmol) e cloreto de 4~metoxibsnz i 1 ο <@,íi ado em gasolin 1 _ {4 « _ metoxifaen iridinal (121 mg (&&/S0)sacetato de stilo 3s2, para dar origem zil )espiroC 1,2,3,4-tetrahidranaftaleno-1 ,4 -pi 48%) sob a forma, de um óleo incolor» 0 s al hidrocloreto foi preparada usan do cloreto d-s hidrogénio et srsu, para dar origem ao mdroc 1 oreco d o c ompos to do título <1 Ϊ7 mg ? 88% > sob a forma de um sólido branco» p ~ Ϊ a _-~t L D ΟΓ λ'.{4·ί!» O C su falimado)s RMW ( Do0> S 1, / 3— 1,9-5 í 6H, m), 2,22 C 2H X. P u _1 *Ç _ Ufcí u u — 1 @H :Z e 3Hz>, 2,78 Í2H, t. >J = 6Hz) , 3,27 < 2H, t de tí Ί = 10Hz e 3Hz) , 3,41 <2H, m) , 3,88 \3H, s), 4,31 (2ri, s), /, 09 ™ ~75 49 <SH , íTí) » ro/z (C1 * NH_») 322 <M +1), 292, 2ΘΘ, I2'i 91 r EXEMPLO 6 (4“-Heti 1 benzi 1)espiroE1,2,5,4-tetrahidronaftal -___—px per xelins 3 r λ « - úo mesmo modo descrito no Exemplo o» passo —metilbenzi1lespiroCl,2,3,4~tetrahidronaftaleno-1,4 -piperidinaj foi preparada, usando espiroC 152,3,4-fcetrahidronsftaleno-1,4 —pi-peridina J (132 mg, @,66 mmol), DMF <1@ ml), carbonato de potássio < 1@@ mg? @,72 mmol) e cloreto de 4-metilbenzi lo (93 mg, @,66 mmol)» D resíduo crú foi cromatografado em gasolina (6@/8®>sèter Isl, para dar origem a Ϊ -í4"-ffietilbenzil)espiro£i,2,3,4-tetrahidronaf taleno—1 ,4 —piperidina3(139 mg, 69%) sob a forma de um óleo incolor .·. 0 sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, para dar origem ao hidrocloreto do composto do Ϊ',Λ

título <111 lTli-1 ς / λ f* f5 BOb a f orsna ss um só 1 ido branco * p= f 255-25B°C í sublimado)» RMN (E- jx —MeOH .•ti } 0 1 5 64-— 1 ?85 (6Hj m)3 0 o· il S$ í cr u \ v % \ 3 Hí f « ώ 3 67 (2H 5 m)3 •»l ι;ώω C § fn / 3 4322 C 2H 3 S / 3 ò 5 95—7 3 35 (8H m) =. m/2 (EI ) 305 (M+), 105 j 77 a 1 -BencilspiroCl ,4—dihidra-/—metoxinaftaieno~l -4 -pi peridi na 3- ..v O i l-Bis (metDKicarbon.il meti 1 >· ϊι&ταχ: tetra1ona a__ LU lueno C 83 ml > . 0 ína (00 / 80) 1 5 i para <%) sob a . farm um •H, m) 5 3 t p / - - --- 4H? m> ? i / ç íh „ d s J = 9H z)„

Da íRsssia modo que foi descrito no exemplo 19 passo 1,» 1l-bisímetoxicarbonilmetil)—7~metoxi-2“tetralona foi preparada usando 7-metOKÍ—2-tetralona (3Θ g@?17 mol).. bromoacetato de meti lo (48 mls ®5 Ί mal) e hidreta de sédia < 16 g de ume. dispersão a ód% em óleo mineral? &,= 41 mol > em resíduo crú foi cromatografado em étersgaso) dar origem ao composto do xztuio í.·:0 g^ 0¾ óleo incolor viscoso». RMN CCDC1 ^) S 2„88 C* 3 5 50 ί 6H 5 s) 5 3»; 80 ( 3H ? s) 5 6 s 66 ί 2H s m) 5 7, S5bU .Λ 5 1,,2„.3 a„45„9fa-HeKahidro-7—metOKi-9b- (metoxicarboni 1 metiI)naf tot2-1-b j furan-3-ona

Do mesmo composto do título til)-7-metoKi-2-te sódio (4,2 g5 0?1 cromatografado em modo que foi descrito foi preparado usando tralona (32*6 g3 8= 1 1 mol) em etanoi <170 gasolina <60/80)2éter no Exemplo 1„ passo 2S o 91 -bis (me to;-=: icarbon i 1 me- mol) 0 borohitíreto de iTíl í B 0 resíduo crú foi 1 s 1 3 par a dar origem a.

1,2 , 3 a, 4 „ 5=,9 b- he χ a h i d ro~ / ~ms ta x i -9 h~ ( íiíb to x ic ar bon 11 <ns til) n af to C 2- 6Θ {3H= iT< } , T âSl s-C •S ΓΟΟ! t (2*9,9 q a / .c.==« ) —* o b tí 1 Ul" titw- i-ί fcr um óleo lucolur €1-») 5' ιΛί 1 ,98 (1H, m), 2*2Θ (1H? i\ ii)== 2,90 < òH, Hl), 8@ Γ3Η» s), 4,98 (Ir i, dd, J = 9Ηΐ e 5Hz), 6,70 Q , U YH2 } < 1H, 'i-ona

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 1, passo 3,. o composto do tí tu lo fai prep arado usa: »7« metox ή r**t b-\ metox rboni I ilí&r ti 1>na n 3 Θ, Θ7 mol ) e hidr &'Ά X do de potássio so 1 uç So a 1 0% < p /v> \ Λ } a ri 9b -CSrbo d ro —7—me tox ina f toC2 tr 1“ b i f ur an- 2-ona > S@sTi post ΒΓ1 or purif íca çSo. RMN (CDC1. m) P , / ti "“*·"* g 00 CéH, íTi) 3 ·- · 5 / 9 í 3H, s 4Hz *, O , 7@ (2H g ÍH ) g y g €^0 ( 1H, d, J 2ó© OTO 16, 1 RR _ %7 1, 14 í £ 134, 1 4,99 ÍÍH, dd, J 1 &„ *? i s; *1 vb—hexahi- toi fcSMZ B 4- (í

Passa S { IO" 9b~(N-&enzilcarbonilm&til ί-i ,2„l3a.„4„5,9 b—hexahiriro—7—tnetoKin C 2 ^ i ~"fa 3 f urafi-2-ana -· <11,1 q,

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo i, passo 4, o composto do título foi preparado usando 9h-carboxiiTíetil-i ,2,3a,4,-· 5,9b— hexahidro—7—metoxirsaf toC2, 1—bjfurerr-2-ona (16,7 q, D,©6 mol) e benzilamina <6,6 ml, ©,©6 mol). A 9b-(M-benziIcarhamoiImsti 1)-1«2,3a,4«5,9b-hexahidro-7-metoxinaftoC2,i-ò3 furan-2-ona crua 51%) foi isolada sob a forma de um sólido branco» e foi ___^

usada sem pG- sterior pu rificaç .*’jO JJ RMN íD -DMSO ) S i 3 94 <1H ? m) c> r? i <9 Λ. tj J. S ( 1H, m) 7Q /· p jC, 5 f W \ 5H3 iTi) ? 3 5 18 (1H, d5 J = 1 /* Γ") £. } 5 3s7é (3 H, s) 4 , 06 (iH, d d „ ,j - 1 cç|4,, e 6Hz) 3 Λ ~ζ$~Α í 1 ~T tj %**v % X H 3 dd 3 •t 15Hz e 6Hz) 5,10 <1H, ín) 5 Ò 5 68 *7 & 2 Í8H, ffl ) 3 o áA í ΪΗ9 b 1 *P Γ 1_ f. d - 5Hz) m / í EI > Sò b S \ f I ), 216, •5 ~F -3 X / X , 149 s 1 tía Ot *7 q S A q '7. !-'355D O !

•--Benzilsplroí 1.5.3. 4-te-trahidrp-2-hidroKÍ-7"-iTsetoxinaf taleno~l «4--pipgridinaJ

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 1P passo 5„ o composto do título foi preparado usande? 9h-(N-henz i 1 ca r bamo i 1 me-~ til )-l ;i2.;3aP 455,,Eb-HsxahidrD-E-mstoKinaf toL2? l~h3íuran-2--ona C3Ç0 q, 8.2 mmol) e hidreto de -alumínio e lítio í Θ=82 g s 16,4 mmol) em THF (43 m1> * 0 resíduo crú foi cromatografado em étersgasolina-(6Θ/8Θ) 5sl para dar origem a 1 -benzilspiroCl,2,354--teirahidro--2-hidroKÍ—7—metoxinaftaleno—í?4 —piperidina3(150 mg5 5%) sob a forma de uma espuma bra nca. RMN CCDC1. ζ) 6 i s64 (IN, ffl) ? 1 394-3300 í Í2H, ffl) 3 3,60 < 2H 3 Si 3 *-? tj / Ô ; 0*f f 1} Γ"· ^ íj 4,40 \ 1 H 3 fil ) 3 6 3 o 4 \ 1 H 3 m ) n 6 s 99 * Í2H, ffl ) 3 / , 30 C 5H, m) »

Passo 6 s w' 1 — Benzi IspiroC i . 4—dihidro—7~iBatoxi~ naf ta leno— i ç4 —pipsridinalí

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 1, passo á;j o composto do título foi preparado usando 1 -beneiIspiroC1s2,354~ ~tetrahidrD~-2-hidroxi--7~metQXÍ~-naf taleno-i s4 -pipsridinal (150 mg s Θ45 íismal) e oxiclorsto de fósforo < Θ, 21 mi ? 2,3 mmol) em piridina (4 ml>, D resíduo crú foi cromatografado em gasolina (6Θ/8Θ)sacetato de etila ísí para dar origem a i -benziIspiro-€ 1? 4-dihidro~7~metoxinaftaleno-i,4 -oiperidinal (48 mg , 33%) sob a forma de um óleo incolor. RMN í C-DC1-4 S 1 56Φ (2H, m) , 2,2β <2H„

fc de d 3 J = 1.2 Hz e 3Hs)3 2 * 4Θ < 2H ? 4- r2-— ri 1 =s t OL U q li ~ jÍ: 3 u. e 2Hz)* z ? b** C2H, íii ) . 3 _ 32 < 2H, m) * 3 * 62 < 21 í 3 S ) * 3*82 (3H* s), 5 *99 < iH* o oe t5 J = I0Hs e 3Hz)5 L O/- f 1M w a Á* w *. a Π b ffl) , 6*78 ííH* dd* J = 9H z s 2H z 5 3 7 * Θ4 í'? 14 írv “7 “?er * * tj ífÍ .· S tj '«.s,4 <5H5 m), 0 sal hidrocloreta do composta da titulo <26 mg5 05©8 mmol) foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo* o qual* após remoção da solvente in vácuor, deu origem ao hxdrocloreto do composto do título <12 mg* 42%) sob a forma de um sólido branco* após s-ecristal inação a partir de acetato de etilosefcanoi 2Θ s 1 =, P* f. j-, 41 °C <s ubl im âuo)» RMN íDa- -MeOH) S 1,8 1 í 2H * m) * <2 H* sn] f 3 '4' T t ij c«o <ÒH 3 fB >* 3*77 <3H* s)* 4 * 4© < *->%.} s) 3 6 315 < IH A. L. g J = 9Hz a ii Hz) n Ò g O 3 < 1H* d de t, J = 9H z e 0, ε=:υ-* *4í 5 £. * 6*77 dd * ϋ = 9H 2 e 1 Hz ) 3 6? 96 < iH 3 O ^ tl “ 1Hz) * 7 * Θ 7 í IH 3 d 3 ~7 1 3 50— 7. ,59 Í5H* m> * m/s (EI) •f· 319 (M ) 5 í 85 * 147 * 1 28, 91 í iH, t?H·» * • 2 t <U > q EXEMPLO 8 1 “Benc.ilspiroC í *253*4-tstrahzdro“7-metoxinaf talsno- 1 * 4 —pi ij ^ r x fl x i i a 1

Do mesmo modo que· foi descrito no Exemplo 2* o composto do título foi preparado usando 1 —faenzilspiroi*4—dihidro—7—meto— xinaftaleno-i,4 -piperidinal <89 mg* β * 28 mmol) e hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman) <52 mg* 69% <p/p)) em etanol <1€* ml) * seguindo-se brometo de benzi lo <22 μ1? ©s19 mmol). 0 rei acetato de e tilo ~te trah i d ro- 7-me· forma de um óleo > = 0 resíduo crú foi crosnatografado em gasolina <6Θ/8Θ) s í spii --011,2,3, mg * 56%) sota sl para dar origem a i -benzi" í 0 sal hxdrocloreto do composto da titulo foi preparada remoção do usando cloreto de hidrogénio etéreo* o qual* após solvente in vácuo,, deu origem ao hidrocloreta do composto do titulo í46 mg, 83%) sob a forma de um sólido branco» p»í= 228- -232 *C (subi im ado >» RM! H (i)á~MeOH] > S 1s75-1 ,8/ : Í4H, m)» : ί ,95 (2H, m) r. 2,34 (2H , t de d. J = 12Hz e 3Hz), 2 ,71 <2H , t, J — 7Hz > , tf ~S*-~Ϊ rj \4H, m) , 3,75 (3H - \ £ -χ-J \ íj S f 5 (1H , d d ;j J ~ OU-:.· =5 í ! i/« W IHz) , ó,97 ( 1H , d. = 9Hz), 7. i50-7?58 í 5H, m) » m/z í EI 5 1 0^1 i (ii+> , 147, 1 20 r, 91» .4 ?.“-Feniletil)espirol 1»2„3„4-tetrahidronafta 1 ano--piperidinaj

Passo 1 ~E‘€?n Tu ipiroC 1 3-íul: -tetrahidro-2—o x onaf t a 1 en o-d^4—n i pe r .1 din a 3

Uma solução agitada de hidroclorsto de bis(2“cloro~ etil lamina (15Θ g, Θ,84 mol), carbonato de potássio (255 g, 1,9 moí) s brometo de bensilo (110 ml» 0,92 mol) em DMF Cl»500 ml) foi aquecida a 1.®0°C durante i hora» A mistura foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente5 seno então a DMF removida in vácuo» 0 resídua foi misturado com acetato de etilo (100 ml), sendo então lavado com água (2 x 1»Θ0Θ mi>= A fase orgânica foi separada, seca ínqSQ^> e evaporada» 0 resíduo crú foi cromatogra— fado em gasolina.ãéter 2@1, para dar origem a M—henzilhis(2—cloro-etillamina C3ò q, 18%) sob a forma de um óleo amarelo claro» A uma solução (19,3 g, 0,17 mol) em dim fera de azoto, adicionou-· ©»Θ9 mol) s H—benzi1bis( terc—butano1 (30 ml) QU.r agitada de terc-butóxido de potássio etil sulfóxido (250 ml >« sob uma atmos-se uma solução de 2-tetralona (12,6 g, 2-cloroetil)amina (20 g, 0,09 mol) em ante um período de 1 hora» A solução foi

agitada durante ÍS horas à temperatura ambiente adicionando-se então ácido clorídrico a 6%, éter ml) lavada uma até pH 1» A mistura foi diluída com vez mais com ácido clorídrico a 6% (4ΘΘ ml). As camadas aquosas foram combinadass tornadas alcalinas com carbonato de sódio, sendo então extraídas com acetato de etilo (5 x 20Θ ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MqSO „) e evaooradas in vácuo. Q resíduo crú. foi croma too rafada 4 l 3 í 4 ,9 g5 19%) sob a forma C 4H, in * 3 2,45 C 2H, T de d, t , J - 7F SZ), 3 ,5è (2H » s)» .72, 1 4Í' s 5 ς=ι em gasolinaséter Isí para dar origem & 1 -bsnz i1sp i ro l i,2 5 3 , 4-ts~ trahidro-2~axonaftaleno-1,4 —piperidina] de um óleo amarelo» RHN CCDC1 ) 8 2, ié J = 12 e 3Hz), 2,78 C4H, m), 3,28 C2H, 7,07-7,44 (9H, m). m/z (EI) 3Θ5 <M+), 172

Pas* 1 —Benzi 1 s o í ro Cl ,2,3,!4-tetrahidrQnaf taleno-1,4 -pipe r i d i n a 3

Uma solução de 1 —benzilspiroC1,2,3,4-tetrahidro—2—oxo n a f ta1eno~1,4 -pi peri dina3 (Θ, 73 g, mmo ddróxido de :ato de etil o (2 x 5Θ lavadas com solução :*Q O p f~ 8SS8.Q reduzida„ ia i éter 1 s 1 para dar [ f ta1eno—1,4 • —pipsri— potássio <0?48 q , 8,6 mmol) e hidrato de hidrazina (Θ,·42 ml, 8,6 ramol) e dietileno glicol <6 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após este período de tempo o condensador de refluxo foi substituído por um condensador de ar, e o aquecimento foi mantido durante mais 2 horas» A solução foi finalmente aquecida sob refluxo durante 3 horas sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente» A mistura foi então diluída com acetato de ίί’-ϊ-ίϊ-ί í iktfó ml) e lavada, com agua \ /0 ml t ·.·. A camada orgânica foz separada, e a fase aquosa foi lavada com acetato de etile ml)» As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salina (1ΘΘ ml), secas (MgSO ») e evaporada: 0 resíduo crú foi cromatoqrafado em qaso origem a i -benzilspiroC1,2,3,4—tetrahidn dina.3 sob a forma de um óleo incolor, o qual cristalizou ao

rapou sar, R»!* 1.N. (CDul^) S 1 E i, j -Jw Ί 07 £ 1} W / (6H, m), 25Í2 <2H, L. Ocí U q xJ il w e 3Hz), 2,30 (2H? m)? O 70 s / (O (4H, \ τ era / *7>U cs % Ut « q w íj w / % <£··: 5 ς v π / η '·ΐΐ ?7 ~~ / a ”*»* CÍ ·-£» < 9H = m) .·: ffi / Ξ (EI) 291 (n ) , 20ô3 146 = 91 =

Passo ο>ϊ

Espirali,2,5.4-tetrahidronaftaleno-i,4 —oioeridinal

Esta foi preparada do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 3,, Passo i, usando i -bensilspiroCí 525354-tetrahidronaf ta-leno—1,4 -piperidina3 (0,85 q, 2,9 mmol), hidróxido de paládio sobre carbono (catalisador de Pearlman) (ft?22 q, 25% <p/p>) e ácido fórmico (2 ml) em etanol (2& ml 5„ A espiroC1,2,3,4--tetrahi-droriaf taleno-i ,4 -piperidinaU crua ¢0,37 g? 64%) foi usada sem U5 d ízid Q3 fBpecrraxs são ta] i ur Cvíis descritos,

Passo 4 ?. e-niletil) espiroC 1,2a3,4—tetrahidronaf ta leno—1 ,4 --oipsri dina j

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 3, usando espiroCl,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,4 -piperidinaU (300 mg, 1,5 mmol)s DMF (10 ml), carbonato de potássio (27Θ mq, 2,0 mmol) e <2-bromoetil>benzeno (0,2/ ml 2,0 mmol), U resíduo crú foi cromatog rafado em gasolinasétsr í s i» para dar origem a 1 -(2",fe·-niletil)espiroC 1 ,2?-3,4—tetrahidronaf taleno™! 54 · ρiperidinaι (2Θ3 mg? 45%) sob a forma de um óleo incolor.

ρ repa raoo usan

. 1ΟΓ -™ L.U 0 sal hidrocloreto f hidrogénio etéreo, para dar origem ao hidrocloreto do composto do titula (84 mgy 38%) safa a forma de um sólido branco, após recris- talisaçSo a partir de etanol/ acetato de etilo. p.í = 2/ji Π7Λ ΛΓ* ~~j£. / - L» (sublimado)„ R.M.N. (D„0) 1,76 C2H, m), 1,88 Í4H, ffi) , 2 ,31 (2H, t de d5 3 ® li s 1H 2) , 2,81 Í2H, 4- T — L UL L. 9 ϋ — ΟΠ c), 3,16 < 2H m), 3,33 (2H, m), 3,4 7 C2H, ri “7 sr.L· l OLJ 1 í r. ·„' WW \ rfifl , m) , 7,22— 7,55 (9H 1, m)» ,Ti / z (Cl, NH,), 306 CM +1), 243 241 ? 157, 128, 1Φ6, 90 „ EXEMPLu 10 1 —CielohexilmetiIspiroCt,2,3,4~tetrahidrorfâftaleno—1, 4 —piperi— d ifi-ã 3

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 3, usando espirot 1 *2,35,4—tetrahidronaftaleno-í ,4 -piperidinai (176 mg, 0,87 mmol)5 DMF < 1@ ml 5 5 carbonato de potássio (145 mg? í r, 1 mmoi) e brometo de ciclohetíilmetilo (146 μΐ, ϊ, 1 moI). 0 resíduo crú foi cromatografado em gasolina?éter 1 s 1, para dar origem a 1 -ciclo-·· f bexilmetilspiroL 1 ,2,3,4—tetrahidranaf taleno-1 ,4 — piperidinal í 158 mq, 61%) sob a forma de um óleo incolor» 0 sal hidrocloreto fqi preparado usando cloreto de h irir ogé nio e térso, P ar a dar ori gem a o hidroc lor eto do compos to do t í tu :1o (104 mg, 59% > « sob Θ. f oraia de um sói ido br âfrCQ , após r ecr . ^ .ε. alicação a pa rtif " de etanol / acet CÍ \m {~f de sti Io o P = f I ^07-, - 296 i°C (subi ima d D ) R .M.r 4. (D .-50) £· I ,07 Í2H, sá 5 , 1, vR- Am\mi 1,98 ( Í5H, m 9 SJ 3 < 2H f cát? d , J = 11 e 1Hz) 5 ~t Q 0 (2 H, t, J 6Hz) , 3.. 03 ( 2H 5 H M çj ~~ / M y i ? ‘ ~4 25 i ΐ ·*~ι i 3 m > , •3' r. X í 2H , iTi) , 7 5 s ^ *~TS 0 (c<H, m), .48 C1H =; d, J = 8Hz). ffi/z (Cl, NH,·) 298 (M+l) EXEMPLO lí t :ί - (4ís-IMi trobenzi 1) espirol 1 „ 2=5 „ 4-tstraftidronaf taleno-1„4 -pigeridinai

Do ffiesaío modo que foi descrito no Exemplo 3, usando t espiroi1 ,2,3,4-tetrshidronaf taleno-l ,4 -piperídina 3 (% ,25 g, 1 , 2

TaTiO 1 > , DMF <15 ml), carbonata de patássia <0,2 g, 1, 5 mmol) s brometo de 4-niirobenzilo <0,3 g, 1,4 mmol)= 0 resíduo crú foi cromatografado em gasolinaséter isl, para dar origem a 1 -(4“—ni-trobensil)espiroCi ,2,3,4tetrahidronaf taleno—1,4 -· p i ρ e r i d i na3 (165 mg, 40%) sob a forma de um óleo amarelo claro» 0 sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, para dar origem ao hidrocloreto do composto do titul u < 06 HíO ii 31%) sob ci forma de cristai s brancos, após recris- taliz WtVt* i··^ izí D-id. Γ •tir de eta nol/acetato de eti1o« p = f » 236-240*0» R.M.N cd„ 0} s 1, /3 95 i6H, m), 2,26 < 2H, t de d„ J =15 e ~c ri c. ) ^ 2,77 ( ' * p =1 = Hz), 3,32-3,46 í 4H, m), 4,50 (2H, s), 7,18- 7,26 < 3H, m i, / A'~> g * jL t *1 \ X H, d, J = 8Hz), 7,78 <!H, d, J = 9Hz), C5 --O < 1H, d, J = 9H Iz) . m/ ^ jv! * 5 s— / "«‘vW Sis t , O-UC1 , i. / :: 1/1, í. ·..J, 136, 106, 78 =

EXEMPLO 1 -<4“-Clorobenzii)espiroL 1= 2,,3.,4-tetrahidronaftaleno-14 —pjper id i na3 to no Exemplo 3, usando piperitíina3 < zíxo κ x*->4 a?g * íTiíTio 2 ) a 0 res para. dar í 5Θ mg, €s,S 1 mmo 1 ) 5 duo crii íni origem a uo mesmo modo que foi descri espiroC í ,2,3,4--tetrahidronaf taleno-l ,4 - mmol), DMF (10 ml), carbonata de poas cloreto de 4--c 1 orohensilo (144 mg, 0,9 cromatografado em gasolinasétsr isl,

zil )espir oEl,2,3,4- 00' % > sob a forma d· h idroc1 oreto foi 'SO , para dar origem 46% ) sob a forma de tir de s tanol/acet- :e tr-ah í d rona f ta1eno-i -pxper iuQruysniO e' t í t u. 1 o (7 2 fití talizaçíãa a partir da etanol/acetato da atila» p»f» 260-264°G, R = M»U » ÍDM80) $ 1 , é¥ (4H 5 <n) , 1 s 85 (2H s m) 5 n ‘'r H‘ < 2H 5 m '* 3 2,71 <2H, t, J = 6Hz> 1B (4H5 m ), 4,34 (2H, } η 7 3 Ô3 “7 g 19 í 3H, m > 7,45 (1H, d, J = 8Hz ), 7 554 (2H, d, 3 - QHz), 7 , 6 / (2H 5 d 5 tl bHz) » m/z (EI) 3 25 ( M‘Ϊ 3 260, 206 3 1 80, 1 54 5 í 25 5 105, 91 —?· 3 * 7 fcXEMPLO 13 í -(2"-TeirahidrofurfurillespiraCí,2,3,4—tetrahidronaftaleno-1,4 -piperidinal foi descrito no Exemplo 3» usa r?do talen d— i , 4 —piperi dinex <0,2 9? 1,0 to de potássio (Θ, 17 n 17 Li tjj ·*· 5 ·«-· mmo I > e <0,21 g= 15 3 íiííTio 1) » 0 resíduo crú foi sspirol 1 , 2»ã , 4-tetrahidronaftaleno-i crofljatagrafado em CH^Cl^slIeGH 95s5» para dar origem a 1 “í2!!-te" trahidrofurfuril IsspiroCl ,2,3,4-tetrahidronaf taleno-1 ,4 -piperi-dlnaJ (0,11 o, 38%) sob a forma de um óleo amarelo claro» 0 sal hidrocloreto foi preparada usando cloreto de hidrogénio etéreo para dar origem ao hidrocloreto do composto do título (45 mg, 367») sob a forma de um sólido branco» o.f» 248- ítt- ?*C = F i»M = W 11 r*·'! cd r% %. .-jU / S 1,65-2 »03 í 9H; , m) ? ς .1 <1H, ffl); Ο *7;'£7 f n-Ll t >'m tj *«/w v .6 f í tf m) 5 €31 >tM *j W A í 2H» •U *? _ a — 6Hz>, 3,: 25 (4Ή, m}, 3,51 í 2H, m>, 3,92 C 2H, ffl) 5 4,43 UH, m), 7,· 21-7,33 <: 3H, m), 7, 49 <ÍH, d, J = 8Hc>» m/z (Cl· j WH-f ) » 286 ÍM4· 1) , 214, 85»

EXEMPLO 14 -n-BexilspiroC l,2;5,4-tetrahidronaftaleno-1„4 piperidinaj

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 3, usando espiroC1,2,3,4-tetrahidrQnaftaleno-1,4 -piperitíine-3 (@,2 g, í,® Mol) , DMF < 1Θ ml) 3 carbonato de potássio <@» 17 g5 1,2 mmol) e iodeto de rv-hexilo (162 μΐ 5 1,1 mmol)» 0 resíduo e rú foi cromato-grafado em gasolina-éter 1. s 1 » para dar origem a 1 -n—hexilspiro-E í ,2 = 3, 4-tetrahidronaftaleno-1,4 —piperidinal (117 mg, 39%) sob a forma de um óleo incolor» oh a forma ds um sólido branco = ^ « *f « 265- 0,89 (3H, u — 7Ηξ >, 1 r. 3-0 í ÓH m > Γί 1,78 2,28 C 2H , t de d, J = 1 1 e IHz), 2,81 (2H, m> , 3,51 i 2H , m), 7,22- 7,32 <3H, m) , 7,47 (Cl, MH-) 286 (M+l>, 214 Q X ij "/ í u sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo, paira dar origem ao hidrocloreto do composto do t í tu lo (9@ mg .. 68?4) (|He cj, EXEMPLO 15

1 ~But-58‘-enilsoirDE 1 r.2g5.,4"-tetrahidronaf taleno-1 „4 piperidinaJ usanoo •ysz

Do mesmo modo que foi descrito na Exemplo 3 sspiroCl5253s4“tetrahidronaftaleno-1?4 -piperidinaj (0=15 g, mmol) 3 DMF (5 ml), carbonato de potássio (® ,1 -3 q , 0,94 mmol) s 4-bromo-i-buteno 13 g , 0,98 mmol), 0 resíduo crú foi eromsto-grafado em gasalinasacetato de etílo Isl para dar origem a 1 -but—3”—eni IspiroC 1,2,3,4—tetrahidronaf taleno-1 =4 —pi pe r .1 d .1 n a 2 C8B mg, 467;) sob a. forma, de um óleo incolor.

ÍEMPLO ié> 1 —prop—5“ —eni Ispi roE j _ 2, λ „ 4—tetre.hi.rfronat te 1 sno— 1,4 piperidina1 A uma solução agitada de espiroCi;<253s4~tetrahidrD~ naf talenc-i ,4 -ρj.ρeridϊna3 í®,l q 5 θ?5 mmol} em diclorometano (1Θ ml), sob azoto 5 ad ic ionou-se gota a gota brometo da alilo C43 μΐ ? &?5 infliol)« A solução foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente5 epós o que foi diluída com mais dicloromstano (20 ml) e

J LÍ G- -Ei I hi drod ore to foi nre par aoa us and O claraiu de hii d r oqéni D etC^r IrfQ *♦ para dar or i qem ao hid roc lore to do composto do 3* i- JU tu. la <6 *n· / mg 5 / /« / sob a f arma de um •r; A ido branco 5 após recri £2* t Bí 1 i -5.cn *5 o Θ. par t ir de acet ato de eti lo/ etanol» P- 1 ts rjy=;_.*77P *«s C, R. M. N. (D o05 § 1 p / tí (2H 5 m) S 1 5 94 (4H s m) ·“ .7 3Θ < 2H g t de d ? J = 15 15 4Hz) ;! 2 ΕΓΓ-1 p JO {2 :H r, m) r? 5S0 l 2 Hs t j =: 6Ηξ \ ê r *-f $ 29 C4H5 m ), tr o ? cr-*:, x_ <2H, fll) e? ? W 5 (1H? d ? J = 1ΪΗ Ξ ) 5 CÇ 00 ζ 1H, d, J" 17Hz), 5, ( i h5 i!Í ) n 1—7 33 {3H 5 m), •7 £ / í ΪΗ, d n j = SHs )« fll/ 2 (Cl 5 NH_» .) 5 ·, Π“ de bicarbonato de sódio (2® ml)» A ad a 5 seca (MySO„) s o solvfcsn te foi ídUO crú foi cromatografado usando para dar ! origem ao composto do titulo ura s D Γ wíi li. U a lavada com solução saturada camada orgânica foi separ-removido in vácuo. 0 res diclorometanosmetanol 90 ϊ1@ \ò/ mg 5 Ocí/s} sob a forma de

0 sal hi dr GC lore to TDl hidn ogéni o etéreo» pa .ra dar ori gem ~en 1 Ispir nfi r? -% ã~ •te tr ahidrona f ta 54%) SOb a forma da agul \~ΐ3.'τζ· br part; ir de etanol/acet a*c q de Btl io» 1 “70 X y / / (2H5 m),, 1 s 95 (4H, ra) μ O O 8 ( (2H j t. q iJ = 6Hz)s O tt O £. C2H ? m) p 0* prepa r adu usan :dO cloreto de a hid roclor s?to de 1 —prop __^ ΪΙ ._ len o-i ? 4 -pi pm ri .din a] (42 mg 3 anc •S.**·* - após r bc ris talizaçS o s p» f. V“.v---y4 'y or* R» M.N. (D.-j 0) 5* -~y -i-i i J T de dH J = 14 e 2Hs)3 2 3 80 p 50 C2 H ffl ) 3 A* 3 8® Í2H» d. 0 ^

m ? 5 Ϊ14? 7Hz), 5,62 <2Η, m>, 5,99 (1Η, J = 8Hz). ffl/z CEI) 241 οΓ), ( / 5 2@~7 , 32' (3H r, ffs) 5 7 5 47 C1H, d , 198, 163, 128, 115, 91, 77. fc. X ElirLO 17 1 --CicloprQpilmetilspirot i ,2,3,4-tetrahidronaf taleno-1,4 -piperidinaj UU r.iizi'~· ií;(j modo Q LI O TOÍ. deSCriCD Πυ EHSmp*XO 1 Cj 3 USândo espiroEi ,2,3,4-tBtrahidronaf taleno—15.4 -piperidinaj (0,15 g « 0,75 mmol) ? diclorometano (1© ml> s cicioprops.no íbromometilo) (#,13 g, 0,9/ íiséík U resíduo crú foi cromatoqrafado íeluentes dicls rometanasmetanol 95s5) para dar origem ao composto do título 40/» 1 sob a forma aír sói ido branco 0 sal hidroclGreto foi preparado usando cloreto de hidrogénio etéreo? para dar origem ao hidrocloreto de 1 —ciclo— propilmetiIspiroC1,2,3,4—tetrahidronaftaleno—1,4 -piperidina! (65 mg 5 ?7%> sob forma ds agulhas brancas, R = !i „ M, í D.-.0) £ : 0 ? 44 < OU ·ώ.Π q m) , e, 79 c 2H5 m }3 1,16 (1H, m) 3 1 ,77 í TJU ! q m) 5 1,94 C4H 3 m) 3 5 O Ϊ < 2H9 t de d,, J = 15 e 4Hs) s k* 3 Bi C2H? t? J = &Hs) j «’ 3 : 09 C2H 1, d , J = 7 Ήε ) 5 ·- 5 28 < 2H j t ij J= 1 3He / 3,62 / nu C <£H ? m) 5 -7 ·**?Ό_ í <2 ·***· Λι 7-3 3 < 3H f. iTi ) 5 7 a 49* ( ÍH 5 d 5 J = 8Hz). m/z CEI ) *2 55 < M 1 \ 242 ,· 214, 198 , 164 s 13 6, 11®, Q1 ; i ij 82 EXEMPLO 18

*en i 1) esq i ra C1»2«3»4-

1 ~<3!i-Mstilhut-pipsritiinaJ

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 16=, usando espirod ,2,3,4-tetrahidrDnaftaleno—1 ==4 -piperidina3 C Θ, 14 g ,, 0==69 mmol) 5 d ic 1 orometano (10 mi) e 4—broma—2—meti 1-2-fauisna (0,1 g r, 0,69 mmol),, 0 resíduo crú foi cromatografado íeluente diclorome-tanoimetanol 93s7> par-a dar origem ao composto do título (70 mg, 40%) sob a forma de um sólido branco. 0 sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de to de I -· (3 ” •3 A _ 4. ? T pi per a p- f R 274—: 't d Si d 11 -•meti 1 ·

but—2“ —eni 1 )espiroC 15 2 „ 3 =,4~tetrahidronaftaleno—1 s4 — piperidinaU í 65 mg 5 82%) sob 3. ΤΟΠΓί- R, M == N == (D_.0) S 1,75-1 3 96 jti. 4Hc > ,, 2.80 (2 H, t? 3 “ fcí sTs 5 ;i 3 5 / 7 < 2H =, d 5 J = 8Hz) m>5 7?46 (1H =, d, J = 8Hz) 108,, 915 77. EXEMPLO 19 1 1 * i» i urfurzí) esoi. izi/ branca .75-1396 (12H=s m), 2,25 <2H, t de d» <J = 15 e

13Hz), 3,47 (2H? í 3H, 5 / ? ^ I ~ / n SZ £t 4 i* 1 opí * 9 i ** 5 1 * w Jt i. jLU 6Hz), 3,23 <2Ií, t, 3 <Eí) 269 (M‘) __________' 1,2,3,, 4-te trahidronaf taleno-i ,4 piperidinaj

Uma so1ução de espiroC152 = 3?4-tetrahidronafta1ena-1,4 --piperidinal (©,2 g, i mmol 5 P trietilamina (¢-.= 35 ml. 2.5 mmol) e cloreto de 2—furoilo (Φ?2 ml., 2 mmol) em diclorofseiana (9 ml) foi agitada à temperatura ambiente,, sob azoto,, durante 1.5 horas» 0 diclorometano foi enttso removida in vácuo e o resíduo foi

dividido entre éter (20 ml) e separada e a camada aquosa, foi água (20 ml). A camada etérea, foi ml). As camadas etéreas combinadas foram secas íMgSOá> e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (15 ml 5 , e à solução agitada, sob uma atmosfera de azoto, adicionou— “55, gota a gota, uma solução de hidrefco de alumínio e litio em tetrahidrofurano (3 ml de uma solução 1H, 3 mmol). Após 2 horas è. temperatura ambiente adicionou-se acetato de etilo (2 ml), seguindo—sa solução saturada de cloreto de amónio (6 ml). A mistura foi filtrada, s o filtrado foi seco UfqSD-) e evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo crú foi cromatografado usando gasolina3éter ísi para dar origem ao composto do titulo (1Θ3 mg, 37%) sob a forma de um óleo incolor, que continha uma certa porção de álcool 2-furfurilo. Q sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto de <2"-fur~ hidrogénio etéreo, para dar origem a hidrocloreto de furilJespiroC1,2,3,4—tetrahidronaftaleno—i,4 —piperidinal (6Θ mg, 51%) sob a forma de um sólido branco. p.f» 2ó4-2èó°C. R.M.N. (D—JJ 5 0 L „7ò <2H, m) , 1,92 Í4H, m), 2,26 (ΞΗ, ιϊΐ r 5 — 6Hz ) - 3 5 4Θ f 4H „ m), 4,43 (2H, 5), ò,5/ (1H, dd 6,75 í 1H, d. J = 3h zí ) 7,21—7,3 1 (3H, ffl), 7,44 c i ] ~7 iQ UH, d, d = 2Hz) » ΙΠ / X í I ) 281 í π‘), 2©0, 1 h'. I , Us ,

,79 Í2H. t. J KHz j 10. Ví

EXEMPLO 2Θ 1 --(2!ί"ΐ leniImeti I )asgíroE! 4 -piperidinal o * ti jL tt » 5 4-tetrahidronaftaleno- rito no EKsmpl o 19, U 5β.ΠΟϋ 4 -piperidinal / ,¾ ocr _ 4 *3 \ 'J 5 Α.ϋ Q q a i| -sL (0,27 ml 3 2,5 fTiíFíi-l X ^ 5 trie- espiroE I ,2,3,4-tetrahidronaf taleno-fflffiol5 5 cloreto de 2~tiofenecarbonilo £®,27 ml3 tilamina (®,,3 g, 3,® mmol) e dicloromeiano íi® ml) 0 resíduo resultante foi dissolvido em tetrahidrofurana (15 ml) e tratado com hidreto de alumínio e lítio (3,7 ml de uma solução 1p® M em tetrahidrofurano, 3,7 mmol>« 0 produto foi cromatografado (eluente gasolinaséter 1 § í) para dar origem ao composto do título (153 mg, 417) sob a forma de um sólido branco» 0 sal hidrocloreto foi preparado usando cloreto ds hidrogénio etéreo para dar origem ao hidrocloreto de 1 — (2!‘—tio- fenilmetil}espiroE1

34-5 3 (76 mq, 45%) sob a forma de ÇãO a partir de acetato de do)» - -rieOH) S í , 7 4 15 e 4Hz), 2,78 (2H, t, J -tetrahidronaftaleno—1,4 -piperidinal tais brancos, após rscrisializa- de o* d íjHe), 3,25-3545 Í4B, m>, 4,62 (2H, s) 5 7,14 Í4H, m) 5 7,39 (2H, m), 7,, 64 < i H ^ d, J = 5Hz)« m/z (EI) 297 <li") ? 248, 2Φ8, 18®, 152, 129, 97, 76»

Λ ..Ν EXEMPLO 21

1 -BenzilspiroíA-cloro-l piperidinaJ 4-tetrahidronaftaleno- 1 -- Ben z i I s d i ro Γ. ò—c 1 o r o~ í :4—tetrahidro-^-oMonafta1eno-1«4 -pi- pg

idlfiâ J ft uma solução agitada de terc-butóxido f 1 .1,1 stutíoI ) era dimstil sulfóxido (15 ml) , sob uma atmosfera de azoto, w.d 1 cti: uníct solução do 6—cloro 2—tenraxona \ 1ã ç =. 5;;o mino11 e N—benzilbisí2—cloroetil lamina (1,28 q, 5,5 mmol) eiu terc—buta— nol C2 ml) durante 15 minutos» A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente adicionando-se então ácido clorídrico a 10% até ρΗ 1» A mistura foi diluida com éter (25 ml) e lavada com àgu.a (5® ml)« A fase aquosa foi separada, e a camada orgânica foi extraida mais uma vez com ácido clorídrico a 1Φ% (50 ml)« As camadas aquosas foram combinadas, tornadas alcalinas com carbonato de sódio, sendo então extraídas com acetato de etílo \3 x 3t ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas íMgSCL) e evaporadas in vácuo - 0 resíduo foi cromatografado usando gasolina s éter ísi, para dar origem a 1 -benzilspirotè-cloro-l,2,3,4-te- tr ahid ro-2-oxonaf ta1eno-1,4 -piperitiinal (lòtí mg, 9%) so b a forma de um óleo amarelo» R»M»N» (CEC .1-.,.) S 2,06 i 4H, fii), 2,45 (2H, t de d, J = 14 b 3Hz), 2,70 (4H» m), 3*, 14 (2H , x, J — /Hs), o ,51 (2H, S· , 7,10-/,40 (SH? m)» m/z \ £.1 / \ H / ? 206, 147, 128, 91»

ο

r'dO

DlPundl"· ί - Ban ζ i 1 s ρ i r o C è-c '1 o ro— 1 , 2 Π-3.3

Uo mesmo modo plAe ; Dl LieSC rX s.D Tilj fcKSiiipXO 9 ç pãisSD n usando 1 -ben z i 1 s-pi ro C 6-c 1 oro- i r2^r4 —te -if4 -pip eridxna3 \1,1 g, 3,3 íThTíOI } r, die hidróxido de potássio <0,86 -g3 15,3 mmol) < 0 ? & g j 13 3* íTnTiQ 1) .·, 0 resíduo c rú \ uX gasolinas éter 1s13 para dar origem •tetrahidrο-2-οκonaf ta1eno-íieti leno glicol <50 ml)^ :rornat ogra τaoo usanoo a 1 —bsnzilspirotó—cloro- í “Ij2?3?4-tetrahidronaftaleno-1s4 -piperidinaD <410 ma, 38%) sob a forma de um sólido branco.

0 sal hidroclorsto foi preparado adicionando cloreto de hidrogénio etéreo a uma solução agitada do composto do título <200 mg3 056 orno15 em éter <10 ml). 0 hidroclorsto de 1 —benzil— spiroCé-cloro-1,2,3,4-tstrahidronaftaleno-1?4 —piperidinal <148 mq? 67%) foi isolado sob a forma de agulhas brancas, após recris— talização a partir de acetato de etilosetanol. p,f„ 262~268C!C (subiimado) r. RM „ M» ÍD,-DWSO) 8 í Q ,0/ <4H3 ití) 3 Í rj íávJ Í2H, lií ) r. s 2 <2H3 m)g 2» 7Φ (2H 3 t, J — 6Hz)3 •i ç. 18 < 4H 3 π* ) n 4 S 3 3 <2H í? d9 d 5Hz), 7,13 <1H, s), 7,23 <1H, d, J = 9Hz), "7 Λ *7 * ? τ/ (4H3 m) 5 7 <2H, m). m/z (EI) 325 <M‘), 234 , 146, 91» ί ,ΐ

EXEMPLO 22 1 ---Bens i Ispiroí 1 ·„ 2„ 3«4-tet rahidro-6-met i I naf tal eno- i,4 -piperidina]

Passo i s i —BenziIspiroC l „2 .dMS4~tetrahidro-&-mstil· ο κ on a f t a. 1 en ο·~ 1 4 — p i ps r i d i n a 3

fai descrita na Exemplo 219 passo i9 usando 6-meti1-2-tetralona <2,4 g5 15 mmol), NHbenzi 1bis<2~cloro~ ati 1)ããina <3,5 g, '15 mmol)9 terc-butéxida ds potássio <394 q, 32 mmol) e dimetil sulfóxido (2Θ ml). 0 resíduo crõ foi cromatogra·-fado em gasolinas éter í s 1 para. dar origem a “ — benzi Ispiro— Cl ,29394—tetrahidro—ó—metil—2—oxonaftaleno—í,4 — piperidina3 (©,,84 g;s 17%) sob a forma de um óleo amarelo„ R „ M „ N „ (CDC1T) S 2 „ ©tí m i ;H 3 m), 2531 <3Hs>, 2,42 C2H? t de d, j 14 s 3Hz) ? 2 ? / © (4H 5 5 3,15 < 2H ·., 15 =J = 7Hz ) „ 3,52 (2H , s) , O _ 9·5 < 11~t — 5 ) H / ~ ( 1H? J — 01-1-,-¾ ~7 TO /LU m \ ~~ Tri£ ) 9 / çjíZX? f |1 Od IUI a - Passo 2 s 1 -Ben z i I soiro C1„2 „ 3 s 4- tet; rahidro-ó- •tiinaftaleno-1 .-4 -piperidina]

Do mesmo modo que foi descrito no Exemplo 9= passo 2, usando 1 -benzilspirod s2,3 = 4-tetrahidro-ó-meti 1 -2-oxonaí taleno-— 1,4 -piperidina! (84 mg 5 , 26 mmol) , dietileno glicol (3 ml), hidróxido de potás si o (33 mg, © 9 (46 μΐ, ©,¥"o mmol) . 0 resíduo foi naséter Isl) para dar origem ao sob a forma de um óleo amarelo. 0 sal hidroclorsto foi preparado usando clorato ds t hidrogénio etéreo9 para dar origem a hidrocloreto ds 1 -benzilspi-roCl9293,4-tetrahidro-ó-metilnaftaleno-i,4 -piperidina] (12 mg,, "©c ristaíxzaçao a job a forma de um sólido branco,

EXEMPLO -Benzilspirot1 : r ah i d r o- / - hi d r dh i n a f t a 1 en ο χ i, 4 -pxssrioina j partir de acetat·; âP'-': etilosetanol

ρ»f» 1é&~164 0U ísuoiimaaoí» R -M.N. CDjj—MeOH) S -'"f 15 73“I >91 (6H , ffl) 5 •*2 .-JS- 4,, ς ώϋ (5Hj m) 5 iL § / jC- \ g 1-3 J = 6Hz ) ... 3 5 31 Í4H« iTi ) 4 ij %>D / -"“tf! t !™T J 3-f tt 6,98 , ‘i ϊ I „ ΐ V 1 Π ? S / r. 7 3 ®ô ( 1 H 3 d i; ij — OU — 3 “? nrj / λ í s — ΟΠ.Ρ i 5 / ? g \ ΪΠ ? d 5 J “ 8H 4-* j 5 / D 4- <5H, s)« fíi/z (EI 5 V |i } ? 214, 146, 115, 91 =

Passo i --Benzi 1 spi ro Z1,2 „ 3,4-te t rahid r o- /—me οκonafta 1 eno-1,,4 -giperidina.!

Do mesmo modo que foi descrito no Exemolo 2i, pass-o 1¾ U.ScS — i 1U D /-Hietoxx _ ·~\___ "C Si* T1Γ*-5 X DD sã í l*â g s θ r. 06 m ol ) s ben zilbis í 2—c1o— roe tl 1 ) ami na ( 1 3,9 q, Θ, 0ó mo 1) ç te?rc —bu.t tA 3; ido dS po tássio <12,7 9? ®5 i 1 mo 1 > r, d ime til sulfóxi d O ml > o —buta η o 1 12’ fíí — % \ lliJ. > « 0 r í. duo foi c rom atoq rafado 0ΠΙ qasol inas ét er 1 !l Γ7 ra dar origem a i berszi IspiroE1 ,2,3,4-tetr ah idro-7 “íBOtoX i—2— ox onaftalen Q*“ 1,4 - -pi pfcf r idin a] (3 cr g, 18%) sob forma. — u ssf um 6 1 eo ínc olor» R * li * N» CCDC1 -y \ f; 2,11 (4H , m), 2,44 ( 2H, t do d. d = 13 p r^f"| 7 } 3 2,68 C 2H 3 t > õ - 7Hz 1 - 2»76 C2H, m / 3 3,12 <2H, t , J = —j. E /512 >, 3,5: T í 2H, s) , »3 • 3 00 í 314 ? s ) , 6,,74 Í1H, dd 3 J “ S e 3 Hs > 5 ò O O <1H, U 3 J 3Hs ) ... '7 , 05 í 1H, d. J = C Hz /, 7 * 18-7,4 (5H, ffl } a 58 ί

\

Passo 2s i -BenziIspiroC 1 ;2·,5,4-tetrahitiro~7~hitiroxinaf talerio-l,4 -Digeri· d inaj

Do ffissfflo modo que foi. descrito no Exemplo 9» passo 2S isando l-benzíIspiroC1 ,233;,4 •i ?4—piperidina'3 ( Θ, 66 g? 1? mmo I) : g í tá - 00 q, 6 u 9 mmo 1) 57%) sob a forma de um sólido branco» 0 sal hidrocloreto foi preparac í. - be-n 2 i. 1 s ρ x r o L1 2 * ·--·, 4—t s τ. r a. ri i. d r o — / —h i d r o >; ι n

dar ori gem ao h i d roL a forma ds L-.íFi Só ‘1 ido s- 1, 1,89 i6H j m> j 6Hz) Γζ 3 29 (2H, t ΙΪ J í 1H? dd , J — 8 s *“50 **? Λ.Π C- C5H, 01) . S: fz (EI ) 30' CM 13Hi ) 5 ó 5 42 \ 2H 3 iH) j s)5 7305 <1H: 91» i Δ7

iXESIPLO

Preparada de Uomprimidos K X' _ O K ΟΠ · afta le no- ; Γ7 π 1 w - icol í B m 1} 3 ra to Γ1 f» hidr as xns ;CJ OSSO 1 ína u S.: .J _ uO ti tu 1 a / /1¾ _ **2*l2* g 5 por agi taçã O ctcs? :ai eno F 1 3 4 ~px pe ri- ién XO θί0Γ· P ara o < 17 mg, 85% ) SOb tcrp R „ M»: N. (D 7o> 60 < 2.H ? j = ’ a ·Χ» *7 f 2H5. S ) rt 6 72 d q =3 = SH -» \ £· g 7 crer.

Comprimidos contendo i3€>¥ 2„όπ 25?θ? 26,.Θ,= 50sô e 1Θ®,;© iTig3 respectivamentBj cie 1 --bensilspirolll S2S3?4—teirahidranaftale-no-1,4 —pipsridinal e 1 -n-butilspiroEís2?3,4-tetrahidronaftaleno-~ls4 —piperidina 3 são preparados tal como è ilustrado ma is; abaixa

QUftDRQ PARA DOSES CONTENDO DE 1-25 MS DO COMPOSTO ACTIVO

Quantidade~mg.

Composto Ac tivo 1,0 25 3 © Celulose fiicrocristalina λ ΓΊ η·Τ ς SLU 4« 7=, -ζ·-y .--vj-·. Amido milho alimentar modificado 48 s 75 7f**7 -Tjcr ‘-5 / 3 ~ Estearato de magnésio © r. 5© ô»5# Λ. cr.-ti QUADRO PAKA DOSES CONTENDO DE 2é-40© m DO COnPOí •ΠΌ ACTIVO Quan tida.de-- •mg Composto Ca1u1osa Amido de Activo microcristalina m i 1! rj d i i mei \ i.a.i· 2é»0 5ô5& 52, 0 100 3 0 •í ΛΛ ?**. 20Θ.0 modificado s~, -f 4. ^ 4. 1 8,5 Estearato de magnésio Θ = 39 0 , 75 X , w

Todo o composto activo, lactose, e uma porção do amido de milho são misturados e granulados até se obter uma pasta de amido de milha a. 10%. A granulação resultante é passada por crivo, seca e misturada com a restante porção do amido de milho e com o estearato de magnésio» A granulação resultante é então prensada dando origem a comprimidos»

Claims (1)

1. — RE IVIHD IÇfiC-g-ES lâ - Processo para. a. preparação de tun composto com a fórmula I ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável»

   (I) em que A e B representam cada um hidrogénio, ou A e B em conjunto representam uma ligação química? R^ representa hidrocarboneto? v 3 hC e R representam independentemente hidrogénio, hidrocarboneto, halogênio, ciano, trifluorometilo, nitro, —OR*, -SR", ~NR'”'Ry, -CO.^R" ou ~CONR"R?, ou em conjunto representam .si» metilenodioxi? e R*{ e R? representam independentemente hidrogénio ou hidrocarbonetoij caracterizado por compreender? íA) para a preparação de um composto com a fórmula I em que A e B representam cada um deles hidrogénios redução de um composto com a fórmula IIIs * -

   5 ou I em (B) para a preparação de ura coraposta cora a fórmula que A e B era conjunto representara uma ligação químicag deshidratação de ura composto com a fórmula Vs R2

   (V) ξ ou era que RJ', R“'“ e R'“ são tal como foram definidos anteriormente cora u.ra (C> reacção de ura composto cora a fórmula K" composto cora a fórmula Vis

   γ-i rpys nç-áo ciperrur 2ã - Método para o tratamento faacSes psiquiátricas caracterizado por se administrar um medicamento constituído por um composto com a fórmula I preparado de 1 fansac é u ticamente ®;!êl a 25€! mg/Kg por dia e espsec ia 1 mente acordo com a Reivindicação 1 ? ou de um seu s-aceitável5 numa gama de dosagens de cerca de dia3 de preferencia de ®s©5 a 1ΘΘ mg/Kg por cerca de ®?0·5 a 5 mg/Kg por dia» 3i - Método de acordo com a reivindicação 2 caracteri-zado por o composto com a fórmula I ser seleccionado de entre; 1 -faensilspiroti5 Ξ 5 3 5 4-tetrahidronaftaleno-í.,4 -piperidinaJ5 e seus sais farmacêuticamente aceitáveis» Processo para a preparação de uma composição rn.isru.ra. de um f a r ma c f u t i c amen t e farmacêutica caracterizado por compreender a composto com a fórmula IA ou de um seu sal aceitável 5 «{η uue

   R12

   (ΙΑ) A e t> representam cada. um deiss hidrogénios ou A e B sís conjunto representam uma ligação química.ρ 11 R " representa hidrocarboneta= 12 π R" B R * representam independente-mente hidrogénio, V hidrocarbonsto, haloqénia, ciaria, trifluorometilo, nitro, ~0R'"'·., -C01MR‘"'R? 3 ou em conjunto representam -SR" , —NR"R·'s — C0_R' metilenodioKi| e R’* e R7' representam independentemente hidrogénio ou hidrocarbonsto p 1 t contanto que quando A e B representam ambos hidrogénio e R" ari lo ? ara Iqui lo 5 cicloalqui!o ou. ou representa a 1 qui Io, a 1 i 1 o5 1 o 13 não representam hidrogénio, ar(cicloalqui1}, en tão alcoxi ou hidroxia 1 qu.i 1.05 contanto também que quando Af B e representam cada um deles hidrogénio? e R1A é um grupo com a fórmula -CH^CrLCX1Ph^ 1 " **“ em que X~ representa ciano ou alquiIcarhonilos então κΛ’~ não representa hidrogénio ou metilo na posição 7 da porção tetrahi- d ronafta1eno5 contanto -ainda, que quando PP1 é um gru.po com a fórmula —Cl·!._t C H__G X ^ P hem que ¥,*~ representa dimetiIaminocarbonilo? i-hidroxipropilo ou í-acstosiprapilo, então A3 representam simultâneamente hidrogénios com um ou. ma is veículos·, e/ou excipientes aceitáveis » H n ao ϊ ar«sai- éuc xcam^i s cs Re ivindicaçã.o 4 para a ca caracterizado oor o 5ã - Processo de acordo com a preparação de uma composição farmaceut. ingrediente activo ser i '--benzi 1 spiroli 54-dihi'dronaf taleno-1 ,4'' —pioeridina3 ou. um s-eu. sal f armac®'uiic-a/nsn te aceitável» &ã - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte-rizadci por se preparar um composto com a fórmula II ou de um seu sais R22

   ! (M) em que A e B representam cada um deles hidrogénio, ou A e B em conjunto representam uma ligação químicas R-^' representa, hidrocarbonetop «"Jl· R~--! repr i ndependen temente hidrogénio, h id roçarboneto, halogénio, ciano, trifluorometi1o= π itro, -0RX , ~SRX ,, -NRxRy, - CO^Rx ou ""UOMH * K ^ , ou em conjunto representam metilenedioxi? e »—*** *f X

   R” e R·'' representam independenteméntfe hidroqénio ou hid roc r oon 8 uo ^ contanto que quando A e B representam hidrogénio e FT'1 representa alquilo, aiilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo ou .·«·% í", .·«» ar(cicloalquilo), então κ^~ e não representam hidrogénio, alco>;i ou hidroMialquilos :ontanto também que quando A, Be R 91 uai deles hidroqênio, e H‘ melXíQí #=»n ! UdU r epresen HtSfii c xa cJ -¾ R“'_! não representa hidTDKi na posiçSo-6 da porção tetrahidronaftalenoρ contanto também que quando A, tí e KJ raρrssent am cada ,21 ΌΤ um deles hidrogénio, e R*" è benzilo, então R"~'“' não representa meti lo na posição da porção tet.rahidronaTiaIsno§ contanto também que quando A, B e R*"1” representam cada _21 _ 1 um deles hidrogénio, e H “ é um grupo com a fórmula —CH0uHr,CX“Ph^J em que X representa ciano ou C.__T alquilcarbonilo, então R “ não representa hidrogénio ou metilo na posição 7 da porção tetrahi- drona fta1eno? 91 contanto também que quando R""" é um grupo com a fórmula -CH^CHXPh^ em que X** representa dimetilaminocarbonilo, 1-hi-tíraxipropilo ou 1-acetoJíipropilo» então A, B, R^''~ s R^'~‘ não representam simu1tãneaments hidrogén io 5 contanto ainda que quando A e B em conjunto representam uma ligação química s R"~ representa benzilo, então H"~"~ e R"-'- não r e pr esen tam s i mu 11 ã'n eamen te h 1 d rogén io » 7â - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracte-" rizado por se preparar um composto representado pele· fórmula ΪΙΑ-e seus sais5 r .* > .¾

   ;s

   h§ - Processo de acordo com a reivindicação L· carscte-risado por se preparar um composta representado pela fórmula ϊIB

   em que A e B são tal como representa hidrogénio, C^„ rometilo, nitro, hídroKi alquilo, halogénio, ciano. (MB) taram dermiaos na reivindic ri i-*e 30 £3 p í“C " ^ ,i. alquilo, halogénio, ciano, trifluo- ' /th" C*s · r*s ^ ^^ aiCOKXp €3 r\ ΓκμΓίτ"3·&;Π 1.3 L, ^ . trifluorometilo, nitro ou Cii alcaKi„ 1“£>

   e de seus sais5

   U £5— rizado por se ~ Processo de acordo preparar um composta com a reivindicação 6 car representado pela fórmula & seus saiss

   ( I ID) £30 *. * V

   em que a e B s'aa tal como foram definidos na reivindicaça 1» 2 ou. 3s Re** é C~, cioloalquilo substituído facultati ·~3 representa hidrogénio, C., a1quilos halogènio. O ò p UI £* vamente-cisno, trif luorocnetilo» nitro» hidroxi ou C, .. alcoxi» I ~Í3 1lâ - Processo ds acordo com a Reivindicação 6 carac-terizado por se preparar um composto representada pela fórmula IIE e seus saiss R 72

   (IIE) em que A s B sSo tal coroo foram definidos na ReivxndicaçSo ò~ R representa C„_i_ a 1 queni 1 o, C_ _ heterocic loalqui lo CC, . )alquilo ou heteroarilÍC^^lalquilo, podendo qualquer um dos grupos ser substituido facu1 iativamente; rspresentam independen- temente hidrogénio. i ~a alquilo, haloqénio, ciano, trifluoro— metilo, nitro, hidroxi ou C, , alcoxi 1 — £> 12â ~ Processo de acordo com a Reivindicação ó csracte· rizado por se preparar um composto s-eleccionado de entres •fr1 * —(2"~picolilJespirot1s2?3?4-tetrahidronaftaleno-í,4'-piperidi-na3 5 i'-C4"-metoxibanΞ.11)espiroΓ. 1 ?2?3s4-tetrahidro“naf taleno-154' --piperidina3s 1' — (4,!-;mstilbencil lespiroCl 5253?.4~tetrahidronafta-leno-1s4'~piperidina3% í'“benzilspiroE1?4-dihidro—7—metoxinaftaleno-í?4’—piperidina35

   i ' -cicloheííilmetilspirQC Ί 325354-tetrahãdronaftaleno-1 ,4' -piperid-ina31 1' ~(4"~nitroben2Íl JespiroC i ?293s4-t=trshidrDnsf taleno-1,4' -piperid ina3 p i - -(4!I--clDrobsnziI LespiroE í P253P4-tetrahidronaftaleno-i P4' -piper-.idinal 5 i ' -(2!,-tetrahidrofuri 1 meti 1 >espirotI P2P354~tetrahidronaftaieno-l-s4'-piperidxna3% : 1' -httt~3i!-eni 1 spirdL i 2 ;13 r, 4-tetrahidronaf ta 1 εηο—Ϊ P 4-piperidina 3 μ i ' -cic I oprapi 1 meti I spiraC I ? 2,3 „ 4-tetrahidronaf ta leno—i <, 4' -piperi-dina.3 μ 1' -(3”-ínetilbut—2”-enil /espiroEl P2P3P4~tetrahidronaf taleno—1 P4' -pipsridina3 μ 1'~<2”-furilmetil)espiroElP2P3P4-teirahidronaftaleno-iP4'-piperi-dina3\ í '-(2!,-tienilmetil )espiroCl P2P3P4—tetrahidronaf taleno-1 ?4'-piperid inaj | i'-benzilspiroEó-cloro-1,2,3,4—tetrahidronaftaleno-1P4'~piperidi-na3 2 1' - ben z i 1 s p i ro E 6- me t i 1 - i p 2 P 3 P 4 -1e t r a h i d r on a f t a 1 en o-1 p 4' - p i pe r i d i -na3 ί 1 *-benzilspiroE7—hidroxi—1^2^3,4—tetrahidronaftaleno-1?4‘-piperi— dina3p -«V e seus sais. 13ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte— risada por se preparar um composto seleccionado de entres 1' — <n—butil >sspiroE 1 s. 2 s 3 P 4-tetrahidronaf taleno-1 s4' -piperidina3 f 1' -benziIspiroCJ-metoKi-l ?2p3P4-tetrahidronaf taleno— 1 ? 4' -piperi— dina3ρ 1'-<2M-feniletil)espiroElP2P3P4-tetrahidronaftaleno—1.4'-piperi- dinai.p 1'-R-herilsoiroL1P2P3P4-tetrahidronaftaleno-íP4'-piperidina3ρ » ΐ i

   tetrahidronaftaleno-i,4' -piperi- i ' -prop-2!i-sni IspiroC i 5 dina.3 e seus sais» 14â ~ Processo para a preparação de uma composiçã farmacêutica caracterizsdo por se misturar uns composto preparad de acordo com a Reivindicação 13 ou de* um seu sal farmacêutica mente aceitável com um ou mais veículos e/ou excipientes farma ce'uticamente aceitáveis« .isboa, 24 de Julho de 199Θ

   J. PEREIRA da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.°