TW201350476A - 用於調節表皮生長因子受體（ｅｇｆｒ）活性之化合物及組合物 - Google Patents

用於調節表皮生長因子受體（ｅｇｆｒ）活性之化合物及組合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供可用於調節EGFR活性之化合物及其醫藥組合物、以及使用該等化合物治療、改善或預防與異常或失調之EGFR活性相關之病狀的方法。

Description

用於調節表皮生長因子受體(EGFR)活性之化合物及組合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2012年6月6日申請之印度臨時專利申請案第1741/DEL/2012號；及2013年2月28日申請之美國臨時申請案第61/770,752號之權益；其每一者均以引用的方式全文併入本文中。
本發明係關於用於調節表皮生長因子受體(EGFR、Erb-B1)之活性之組合物及方法。
表皮生長因子受體(EGFR、Erb-B1)屬於正常細胞及惡性細胞增殖中所涉及之蛋白質家族。在超過70%之人類癌症中發現EGFR之過度表現，包括(但不限於)非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠瘤、頭頸之鱗狀細胞癌及前列腺癌。識別EGFR為致癌基因已使得研發抗EGFR靶向分子，例如吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)。
儘管吉非替尼及埃羅替尼在攜帶EGFR突變之NSCLC患者中最初具有臨床益處，但許多患者產生抗性。繼發性EGFR突變T790M可致使吉非替尼及埃羅替尼為EGFR激酶活性之無效抑制劑。目前EGFR抑制劑之另一主要限制為在正常組織中產生毒性。由於EGFR T790M之ATP親和力與野生型EGFR類似，故抑制EGFR T790M所需濃度之不可逆EGFR抑制劑亦可有效抑制野生型EGFR。當前EGFR激酶抑制劑之 類別特異性毒性(例如皮膚疹及腹瀉)係抑制非癌症組織中之野生型EGFR之結果。該等毒性阻止當前藥劑劑量漸增至可有效抑制EGFR T790M之血漿含量。
因此，業內仍需要研發能夠提供對EGFR酪胺酸激酶突變體之經改善效應而無不利副效應之新穎EGFR抑制劑。
本發明提供用於調節表皮生長因子受體(EGFR)之活性之組合物及方法。在一態樣中，本發明提供充當EGFR之抑制劑之化合物。
在第一實施例中，本文提供式(1)化合物、其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基；環B為苯基；包含1個至3個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；E為NH或CH2；R1、R1’及R2獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；苯基、包含1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6； -X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中之每一苯基、雜芳基或雜環基係未經取代或經1個至3個選自OH、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基之基團取代；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R7取代；R6為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R6a及R6b獨立地為羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基； Z為或，其中Y為O或NR19； R8 為 R9及R10獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基；R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R12及R13獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R14及R15獨立地為氫、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或-L2-Rd；或NR14R15中之R14及R15與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代；R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；或R16及R17與其所附接之碳一起可形成C3-6環烷基；X1及X2獨立地為鍵或C1-6烷基；X3為C1-6烷基；X4為C2-6烷基；R19為氫、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20；R20為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或環烷基；R21為氫或C1-6烷基；或NR20R21中之R20及R21與N一起可形成4員 至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S、P之雜原子且視情況經1個至4個R22基團取代；R7、R18及R22獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基；R23獨立地為C3-7環烷基或包含1個至3個選自N、O及S之雜原子之4員至10員雜環基，且視情況經側氧基取代；且R23係未經取代或經C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L3-Re或-L4-Rf取代；Rc及Re獨立地為鹵基、氰基、羥基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25或經鹵基、C1-6烷氧基、羥基或氰基取代之C1-6烷基；Rd及Rf獨立地為-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；R24為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23a或-(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；R25為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23b或-(CR2)2-3-N(RaRb)2；R26為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23c或-(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；R23a、R23b及R23c獨立地選自R23；R、Ra及Rb獨立地為氫或C1-6烷基；L1、L2、L3及L4獨立地為鍵或-(CRaRb)1-3；且n及m獨立地為1至3；且p及q為1至4；或其醫藥上可接受之鹽。
在第二實施例中，本文提供式(2)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；R1及R1’獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；R2係選自氫、鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基，且係未經取代或經C1-6烷基取代；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R7基團取代；R6、R6a及R6b為C1-6烷基； Z為或；限制條件係當Z為 時，Z為4員至7員雜環； Y為O或NR19； R8 為 R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l為氫；R12、R13、R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；R14及R15獨立地為氫；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未經取代或經C1-6烷基取代之C3-7環烷基；或NR14R15中之R14及R15與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代；R7及R18獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R19為氫、COR20或COOR20；R20為C1-6烷基；p為1；m及q獨立地為1至2；且環B、X1、X2、X3及X4及n係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在第三實施例中，本文提供式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、 (3B)或(3C)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 或其醫藥上可接受之鹽；其中Y為O或NR19；且R1、R1’、R2、R8、R19、A、B、Y、m及n係如本文中所闡述實施 例中之任一者中所定義。
在第四實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B與其所附接之原子一起形成稠合苯基、吡啶基或六氫吡啶基，其每一者係未經取代或經(R2)m取代；m為1至2；且R2係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在第五實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或萘基，其每一者係未經取代或經(R1)n及R1’取代；其中n為1至3；且R1及R1’係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在第六實施例中，本文提供式(4)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中W1、W2、W3及W4獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8、Y及m係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。在特定實施例中，W1、W2、W3及W4中之至少兩者為CR1，且其他為N。
在第七實施例中，本文提供式(5)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中W1及W2獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8及m係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在特定實施例中，本文提供本文中所闡述式(4)或(5)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：(i)W1為CR1且W2為N；(ii)W2為CR1且W1為N；(iii)W1及W2為CR1；或(iv)W1及W2為N。
在第八實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R1’獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；四唑基或吡咯基；每一X1為鍵或CH2；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成六氫吡啶基；且R6係如式(1)或(2)中所定義。
在第九實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、四唑基、吡咯基、-X1-NR4R5、-X1-OR3、-X1-S(O)0-2R6或未經取代或經C1-6烷基取代之苯基； R1’為氫、鹵基或C1-6烷基；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成六氫吡啶基；X1為鍵或CH2；且R6係如式(1)或(2)中所定義。
在第十實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R1’獨立地為氫；甲基；第三丁基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氟；氯；氰基；二甲基胺基；甲基磺醯基；二甲基磷醯基；四唑基；吡咯基；未經取代或經甲基取代之苯基；或六氫吡啶基。
在第十一實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為氫；氯；甲基；三氟甲基；甲氧基；異丙氧基；氰基；羥基甲基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；甲基磺醯基；甲基羰基；羧基；甲氧基羰基；胺甲醯基；二甲基胺基甲基；未經取代或經1個至2個羥基、鹵基或甲氧基取代之吡咯啶基甲基；嗎啉基甲基；未經取代或經1個至2個鹵基或甲氧基取代之氮雜環丁基甲基；六氫吡啶基甲基；((4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1基)甲基)；((4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)甲基)；(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-羰基)；未經取代或經1個至2個羥基取代之吡咯啶基羰基；吡咯啶基乙氧基；(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基；或未經取代或經C1-6烷基取代之1,2,4-噁二唑基；另一選擇為，R2為-CH2-N(CH3)-C(O)-CH3；-CH2-O-(CH2)2-OCH3；-CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3)；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH；或-C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)。在特定實施例中，R2為鹵基。
在第十二實施例中，本文提供本文中所闡述式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R8為 R14及R15獨立地為氫、C1-6烷基或C3-7環烷基；或NR14R15中之R14及R15與N一起可形成氮雜環丁基、六氫吡啶基、吡咯啶基或嗎啉基；其中該氮雜環丁基或吡咯啶基可視情況經1個至2個鹵基、甲氧基或羥基取代；且R12、R13、R16、R17及q係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在另一實施例中，本文提供選自以下之化合物：N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-{4-[3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺； N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-{4-[3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-{4-[3-甲氧基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-{4-[3-甲氧基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-{4-[3-羥基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-[3-羥基吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺； N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-[(2E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-[3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-[3-氟吡咯啶-1-基]丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[4-(氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[4-(氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺； N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-甲基-1-[(3S)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-6-甲氧基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺； N-{7-氯-6-甲氧基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(乙烯磺醯基)氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(乙烯磺醯基)氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]六氫吡啶-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]六氫吡啶-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-{1-[4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{3-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺； N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,5-二氟苯甲醯胺； N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,3-二氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,5-二氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,4-二氟苯甲醯胺；3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟苯甲醯胺；3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,4-二氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,4,5-三氟苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-2-甲醯胺； N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)嘧啶-2-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)噠嗪-3-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲基苯甲醯胺；3-氰基-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；3-氯-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲氧基吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺；2-(二甲基胺基)-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-甲烷磺醯基苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)呋喃-2-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(六氫吡啶-1-基)吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-氟吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-4,5-二甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)吡啶-4-甲醯胺； 2-第三丁基-N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-乙氧基吡啶-4-甲醯胺；N-(1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)萘-2-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲基吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲基吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-氟吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-氟吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-甲醯胺； N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲氧基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲氧基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲氧基吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲氧基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-苯基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-苯基吡啶-4-甲醯胺；
6-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲醯胺；6-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲醯胺；5,6-二氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲醯胺；5,6-二氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-5-甲氧基吡啶-3-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-甲醯胺；6-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；6-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-甲基噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺； N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲氧基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲氧基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-(丙-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-(丙-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(丙-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-7-(丙-2-基氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；(R)-N-(7-甲基-1-(1-(2-甲基-4,4-二氧離子基-5,6-二氫-1,4-噁噻嗪-3-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-(7-甲基-1-(1-(2-甲基-4,4-二氧離子基-5,6-二氫-1,4-噁噻嗪-3-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)羰基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(5,6-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基)羰基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺； N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(六氫吡啶-1-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-[2-(六氫吡啶-1-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(吡咯啶-1-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-[2-(吡咯啶-1-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-{2-[(二乙胺基)甲基]丙-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-{2-[(二乙胺基)甲基]丙-2-烯醯基}氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(3R)-1-[2-(嗎啉-4-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-[2-(嗎啉-4-基甲基)丙-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸甲酯； N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環丁-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丁-2-烯醯基)氮雜環丁-3-基]-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲醯胺；2-(二氟甲氧基)-N-{1-[(3R)-1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-(二氟甲氧基)-N-{1-[1-[4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲醯胺；2-氯-N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-4-甲醯胺；N-{5-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯；1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸甲酯；N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2,6-二甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2,6-二甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；N-{7-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺；N-(7-氰基-1-{1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基}-5-(羥基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(六氫吡啶-1-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(六氫吡啶-1-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(N-甲基乙醯胺基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(N-甲基乙醯胺基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(5-{[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； N-(5-{[3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(羥基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(羥基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(甲氧基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(甲氧基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(乙氧基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[5-(乙氧基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺；2-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}吡啶-4-甲醯胺； N-(5-{[(2-甲烷磺醯基乙基)(甲基)胺基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-(5-{[(2-甲烷磺醯基乙基)(甲基)胺基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-[(二甲基胺基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-{7-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}苯甲醯胺；N-[7-(羥基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲醯胺；N-[7-(羥基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-((1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-((1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺；N-(7-{[(2-甲烷磺醯基乙基)(甲基)胺基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺； N-(7-{[(2-甲烷磺醯基乙基)(甲基)胺基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；3-({2-苯甲醯胺基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲醯胺基)丙酸甲酯；2-({2-苯甲醯胺基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲醯胺基)乙酸甲酯；3-({2-苯甲醯胺基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲醯胺基)丙酸；2-({2-苯甲醯胺基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-7-基}甲醯胺基)乙酸；N-[7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲醯胺；1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-2-苯甲醯胺基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醯胺；N-(7-{[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]羰基}-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-(7-{[3,4-二羥基吡咯啶-1-基]羰基}-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-[7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-[4-(丙-2-烯醯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]苯甲醯胺；N-(1-{4-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-1,4-氧氮雜環庚-6-基}-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]六氫吡啶-3-基]-5-(羥基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]六氫吡啶-3-基]-5-(羥基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺； 2-甲基-N-[7-甲基-5-(六氫吡啶-1-基甲基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺；2-甲基-N-[7-甲基-5-(六氫吡啶-1-基甲基)-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺；N-[5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-[5-(氮雜環丁-1-基甲基)-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2 烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{5-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-5-((1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-5-((1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲 醯胺；N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；2,3-二氟-N-(5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；2,3-二氟-N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺；6-甲基-N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；6-甲基-N-{7-甲基-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-5-(吡咯啶 1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}噠嗪-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[3-氟吡咯啶-1-基]甲基}-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺； 1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；N-{5-甲烷磺醯基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-乙醯基-1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-1H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；3-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯；N-{5-甲烷磺醯基-3-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-乙醯基-3-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{5-甲基-3-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-(5-{[3-甲氧基吡咯啶-1-基]甲基}-1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲 氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{7-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{6-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{6-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{6-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；N-{6-氯-1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2,6-二甲基吡啶-4-甲醯胺；1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸；1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-5-甲酸；1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-C-[3-(三氟甲基)苯]-1H-1,3-苯并二唑-2,5-二甲醯胺；1-[1-(丙-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基]-2-C-[3-(三氟甲基)苯]-1H-1,3-苯并二唑-2,5-二甲醯胺；1-[1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-2-{[3-(三氟甲基)苯]胺基}-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸；N-{7-甲基-1-[(6R)-4-(丙-2-烯醯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(6S)-4-(丙-2-烯醯基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基]-1H-1,3- 苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺；N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-{1-[1-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]氮雜環庚-3-基]-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-{7-甲基-1-[(3S)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；及N-{7-甲基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。(R)-N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；4-丙烯醯基-6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1 基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯；N-(1-(1-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-乙醯基-4-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-甲基-5-((4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-甲基-5-((4-甲基-3-側氧基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(5-((4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(5-((4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)甲基)-1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-4-(3-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 氮雜環庚-1-基)-4-側氧基丁-2-烯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯；4-(3-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚-1-基)-4-側氧基丁-2-烯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(第三丁基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(第三丁基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H 苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(1-甲基環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(1-甲基環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-丁-2-烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丁-2-烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-丁-2-烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丁-2-烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(S,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)異菸鹼醯胺；及N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)異菸鹼醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，本文提供選自以下之化合物：(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(S)-N-(1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2 基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；4-丙烯醯基-6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯；N-(1-(1-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-乙醯基-4-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；(R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸；或其醫藥上鹽形式。在特定實施例中，該鹽形式係選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。
在另一態樣中，本文提供包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及化學治療劑的組合。
在另一態樣中，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於抑制表皮生長因子受體(EGFR)之用途。
在另一態樣中，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用以治療由表皮生長因子受體(EGFR)介導之病狀之醫藥的用途。
在另一態樣中，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療由表皮生長因子受體(EGFR)介導之病狀的用途。在一實施例中， EGFR為突變體EGFR；例如，其中突變體EGFR包含G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變或外顯子20插入突變。在其他實施例中，突變體EGFR進一步包含EGFR T790M、T854A或D761Y抗性突變；更特定而言，突變體EGFR包含L858R或外顯子19缺失，其每一者均可進一步包含EGFR T790M。
在另一態樣中，本文提供式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療由EGFR介導之病狀之用途，其中該病狀係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、胃癌、神經膠瘤及前列腺癌。
在另一態樣中，本文提供抑制表皮生長因子之方法，其包含向系統或個體投與治療有效量之式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文亦提供治療由表皮生長因子受體介導之病狀之方法，其包含向需要該治療之系統或個體投與有效量之式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供對野生型EGFR不太有效之突變體特異性EGFR抑制劑。
定義
本文所使用術語「C1-6烷基」表示具有1個至最多6個碳原子之飽和或不飽和烷基，該等基團為線性，或為具支鏈且為單一或多分支；例如，丁基，例如正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基；丙基，例 如正丙基或異丙基；乙基或甲基。在特定實施例中，C1-6烷基為飽和烷基，且若指定，則可未經取代或經(例如)鹵基(即鹵代烷基，例如三氟甲基及諸如此類)、羥基(羥基烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、2-羥基-2-丙基及諸如此類)或氰基(氰基烷基，例如氰基甲基、氰基乙基及諸如此類)取代。
本文所使用術語「C1-6烷氧基」係指基團-ORa，其中Ra係如本文中所定義之C1-6烷基。本文所使用烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及諸如此類。
術語「C1-6鹵代烷基」係指如本文所定義經一或多個鹵基取代之C1-6烷基，該一或多個鹵基可相同或不同。鹵代烷基可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基(包括全鹵代烷基)。在某些實施例中，鹵代烷基為三氟甲基。
本文所使用術語「環烷基」係指飽和或不飽和單環烴基。本文所使用術語「C3-7環烷基」或「C5-6環烷基」係指分別具有3個至最多7個碳原子或5個至6個碳原子之環烷基；例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
本文所使用術語「芳基」係指在環部分具有6個至10個碳原子之芳香族烴基，且可係單環或雙環芳香族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。
本文所使用術語「雜芳基」係指具有1個至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之5員至10員雜芳香族環，其可係5員至6員單環或其中至少一個環為芳香族之8員至10員稠合雙環。該等雙環系統可稠合至一或多個芳基、環烷基或雜環烷基環。本文所使用雜芳基之非限制性實例包括2-或3-呋喃基；1-、2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-異噻唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噁唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑 基；2-或3-吡嗪基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-、5-或6-噠嗪基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；1-、2-或3-吡咯基；1-或5-四唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、4-或5-噻唑基；2-或3-噻吩基；2-、4-或6-1,3,5-三嗪基；1-、3-或5-1,2,4-三唑基；1-、4-或5-1,2,3-三唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并[b]噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-苯并[b]噁呯；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8或9-咔唑基；3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-啶基；1-、4-、5-、6-、7-或8-呔嗪基；2-、4-、6-或7-喋啶基；2-、6-、7-或8-嘌呤基；2-、3-、5-、6-或7-呋喃并[3,2-b]-哌喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基；1-、2-、3-、4-、5-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-噁嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；及2-、3-、4-或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基。
本文所使用術語「雜環基」或「雜環狀」係指飽和或不飽和非芳香族環或環系統，例如，其係4-、5-、6-或7-員單環狀、或6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-員二環狀環系統，且含有至少一個選自O、S、P及N之雜原子，其中N、S及P亦可視情況氧化成各種氧化態。雜環基團可附接至雜原子或碳原子。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、 1,3-二氧雜環戊烷、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、氮雜環丁基、四氫哌喃、二氫哌喃、氧噻、二噻、1,3-二噁烷、1,3-二噻、氧硫、硫嗎啉及諸如此類。若指定，則術語「雜環基」進一步係指經側氧基取代之雜環基團；例如，吡咯啶-2-酮、1,6-二氫-吡啶-2(3H)-酮、吡啶-2-(3H)-酮及諸如此類。
本文所使用術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)、硫(S)或磷(P)原子，其中N、S及P可視情況氧化成各種氧化態。
本文所使用關於化合物、調配物、組合物或成分之術語「可接受之」意指對所治療個體之整體健康無持久的有害影響。
術語「投與或投予」標的化合物意指向需要治療之個體提供本發明化合物、醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或其溶劑合物。
本文所使用術語「共投與」或「組合投與」或諸如此類意欲涵蓋向單個患者投與所選治療劑，並意欲包括其中無需以相同投與路徑或同時投與藥劑之治療方案。
本文所使用術語「稀釋劑」係指用於在遞送前稀釋本文所闡述化合物之化學化合物。稀釋劑亦可用於穩定本文所闡述化合物。
本文所使用術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之足以使所治療疾病或病狀之一或多種症狀在一定程度上緩解之本文所闡述化合物的量。結果可為疾病之體徵、症狀或病因之減輕及/或緩和或生物系統之任何其他期望變化。例如，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包含本文所揭示化合物之組合物之量。任一個別情形中之適宜「有效」量均可使用諸如劑量漸增研究等技術來測定。
本文所使用術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或阻抑給定之病狀、症狀、或病症或疾病，或顯著降低生物活性或 製程之基線活性。
本文所使用術語「醫藥上可接受之」係指不消除本文所闡述化合物之生物活性或性質之材料，例如載劑或稀釋劑。向個體投與該等材料，而不引起不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物中之任一組份相互作用。
本文所使用術語「載劑」係指有助於將本文所闡述化合物納入細胞或組織中之化學化合物或藥劑。本文所使用術語「醫藥上可接受之載劑」包括可為熟習此項技術者所已知之任一及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏結劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料及諸如此類及其組合(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289頁至第1329頁；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Pharmaceutical Press 2011；及其後續版本)。除任何與活性成分不相容之習用載劑之外，涵蓋其於治療或醫藥組合物中之使用。
本文所使用術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會引起對投與其之生物體之顯著刺激且不會消除本文所闡述化合物之生物活性及性質之化合物之調配物。
本文所使用術語「組合」意指由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物，且包括活性成分之固定組合及非固定組合。術語「固定組合」意指活性成分(例如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及其他治療劑二者以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及其他 治療劑二者以單獨實體形式同時、並行或依序且無具體時間限制向患者投與，其中該投與在患者體內提供治療上有效含量之該兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與三種或更多種活性成分。
本文所所使用術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物(例如式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽)與至少一種且視情況一種以上其他醫藥上可接受之化學組份(例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。
本文所使用術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、人猿、猴子、牛、馬、綿羊、山羊、豬；兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及諸如此類。經常，該個體為人類，且可為已經診斷需要治療本文所揭示疾病或病症之人類。
如本文所使用，若個體可在生物學上、在醫學上或在生活品質方面自治療收益，則該個體「需要」該治療。
本文所使用術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構構型中之任一者，且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連結至碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指具有與其鏡像夥伴不重疊之性質的分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像夥伴可重疊之分子。因此，本發明包括該化合物之鏡像異構體、非鏡像異構體或外消旋體。「鏡像異構體」係彼此為不可重疊鏡像之立體異構體對。鏡像異構體對之1：1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，則該術語可用於指示外消旋混合物。「非鏡像異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn- lngold- Prelog R-S系統來詳細說明絕對立體化學。當化合 物係純鏡像異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可由此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。
本文所使用術語「治療有效量」之本發明化合物係指可使個體產生生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白活性)、或改善症狀、緩和病狀、減緩或延遲疾病進程、或預防疾病等之本發明化合物的量。在一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時對以下有效之本發明化合物的量：(a)至少部分緩和、抑制、預防及/或改善(i)由EGFR激酶介導、或(ii)與EGFR激酶活性相關、或(iii)以EGFR激酶活性(正常或異常)為特徵之病狀或病症或疾病；或(b)降低或抑制EGFR激酶活性；或(c)降低或抑制EGFR激酶之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質投與時可有效地至少部分降低或抑制EGFR激酶活性；或至少部分降低或抑制EGFR激酶之表現之本發明化合物的量。
本文所使用術語「治療(treat、treating或treatment)」係指預防性及/或治療性緩和、減弱或改善疾病或病狀症狀、預防其他症狀、改善或預防症狀之潛在代謝病因、抑制該疾病或病狀、阻止該疾病或病狀發展、緩解該疾病或病狀、使該疾病或病狀消退、緩解由該疾病或病狀所引起之病狀或使該疾病或病狀之症狀終止之方法。
另外，在一實施例中，本文所使用術語「治療」任一疾病或病症係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或降低該疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩和或改善包括患者無法辨識之彼等物理參數之至少一個物理參數。在又一實施例 中，「治療」係指在物理上調節該疾病或病症(例如，穩定可辨識症狀)或在生理上調節該疾病或病症(例如，穩定物理參數)或二者皆有。在又一實施例中，「治療」係指預防或延遲該疾病或病症之發作或發展或進展。
除非另有說明，否則術語「本發明化合物」或「本文提供之化合物」係指式(1)及其子式(式(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5))之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其立體異構體(包括非鏡像異構體及鏡像異構體)、其互變異構體、其經同位素標記之化合物(包括氘取代)以及所固有形成之部分(例如多型、溶劑合物及/或水合物)。
除非本文另外指明或上下文明顯矛盾，否則，如本文所使用，在本發明上下文(尤其在申請專利範圍之上下文)中使用之術語「一(a、an)」、「該(the)」及類似術語均應理解為涵蓋單數與複數二者。
本文所使用之化學命名方案及結構圖採用並依賴於ChemDraw程式(可自CambridgeSoft公司，Cambridge，MA獲得)所利用之化學命名特徵。特定而言，使用Chemdraw Ultra(10.0版)及/或ChemAxon Name Generator(JChem 5.3.1.0版)推斷化合物結構及名稱。
較佳實施例之闡述
本發明提供用於調節表皮生長因子受體(EGFR)之活性之組合物及方法。在一態樣中，本發明提供充當EGFR之抑制劑之化合物。本文闡述本發明之各個實施例。
在一態樣中，本文提供式(1)化合物、其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽：
其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基；環B為苯基；包含1個至3個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；E為NH或CH2；R1、R1’及R2獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；苯基、包含1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1-P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中之每一苯基、雜芳基或雜環基係未經取代或經1個至3個選自OH、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基之基團取代；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、 S及P之雜原子且視情況經1個至4個R7取代；R6為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R6a及R6b獨立地為羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基； Z為或，其中Y為O或NR19； R8 為 R9及R10獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基；R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基； R12及R13獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R14及R15獨立地為氫、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或-L2-Rd；或NR14R15中之R14及R15與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代；R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；或R16及R17與其所附接之碳一起可形成C3-6環烷基；X1及X2獨立地為鍵或C1-6烷基；X3為C1-6烷基；X4為C2-6烷基；R19為氫、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20；R20為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或環烷基；R21為氫或C1-6烷基；或NR20R21中之R20及R21與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S、P之雜原子且視情況經1個至4個R22基團取代；R7、R18及R22獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基；R23獨立地為C3-7環烷基或包含1個至3個選自N、O及S之雜原子之4員至10員雜環基，且視情況經側氧基取代；且R23係未經取代或經C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L3-Re或-L4-Rf取代；Rc及Re獨立地為鹵基、氰基、羥基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25或經鹵基、C1-6烷氧基、羥基或氰基取代之C1-6烷基；Rd及Rf獨立地為-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；R24為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23a或-(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；R25為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23b或-(CR2)2-3 N(RaRb)2；R26為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23c或-(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；R23a、R23b及R23c獨立地選自R23；R、Ra及Rb獨立地為氫或C1-6烷基；L1、L2、L3及L4獨立地為鍵或-(CRaRb)1-3；且n及m獨立地為1至3；且p及q為1至4；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本文提供式(2)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S之雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；R1及R1’獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基；R2係選自氫、鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1個至4個選自N、O及S之雜原子之5員至6員雜芳基，且係未經取代或經C1-6烷基取代； R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R7基團取代；R6、R6a及R6b為C1-6烷基； Z為或；限制條件係當Z為 時，Z為4員至7員雜環； Y為O或NR19； R8 為 R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l為氫；R12、R13、R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；R14及R15獨立地為氫；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未經取代或經C1-6烷基取代之C3-7環烷基；或NR14R15中之R14及R15與N一起可形成4員至7員環，其含有1個至2個選自N、O、S及P之雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代； R7及R18獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R19為氫、COR20或COOR20；R20為C1-6烷基；p為1；m及q獨立地為1至2；且環B、X1、X2、X3及X4及n係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在另一實施例中，本文提供式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 或其醫藥上可接受之鹽；其中Y為O或NR19；且R1、R1’、R2、R8、R19、A、B、Y、m及n係如本文中所闡述實施例中之任一者中所定義。
在又一實施例中，本文提供式(4)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中W1、W2、W3及W4獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8、Y及m係定義於本文中所闡述實施例中之任一者中。在特定實施例中，W1、W2、W3及W4中之至少兩者為CR1，且其他為N。
在再一實施例中，本文提供式(5)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中W1及W2獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8及m係如本文 中所闡述實施例中之任一者中所定義。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可由此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦欲包括所有互變異構體形式。
本文所給之任一式亦欲代表化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有本文所給式所繪示之結構，唯有一或多個原子係經具有所選原子質量或質量數之原子代替。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。本發明包括本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如存在諸如3H、13C及14C等放射性同位素之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(利用14C)、反應動力學研究(例如，利用2H或3H)、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療。特定而言，18F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序並藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
此外，經較重同位素，特定而言氘(即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如活體內半衰期增加或劑量 需求減少或治療指數改良。應瞭解，氘在上下文中係視為本發明化合物之取代基。此一較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。本文所使用術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。若本發明化合物中之取代基指明為氘，則該化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)或至少6633.3(納入99.5%氘)。
本發明之同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與闡述於隨附實例及製備方法中之彼等類似之方法並使用適宜的經同位素標記試劑代替先前採用之未經標記試劑來製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團之本發明化合物(即式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自本發明化合物製備。該等程序包括在結晶條件下在本發明化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸及分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括闡述於WO 2004/078163中之彼等。因此，本發明進一步提供包含式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)、(3C)、(4)或(5)之化合物之共晶體。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋體或鏡像異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某 些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中均具有至少50%鏡像異構體超越值、至少60%鏡像異構體超越值、至少70%鏡像異構體超越值、至少80%鏡像異構體超越值、至少90%鏡像異構體超越值、至少95%鏡像異構體超越值或至少99%鏡像異構體超越值。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，本文所使用之本發明化合物可以可能之異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式存在，例如，為實質上純之幾何(順或反)異構體、非鏡像異構體、光學異構體(鏡像體)、外消旋體或其混合物。任何所得同分異構體混合物均可基於成分之物理化學差異藉由(例如)層析法及/或分段結晶分離成純或實質上純之幾何或光學異構體、非鏡像異構體、外消旋體。可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋體拆分成光學鏡像體，例如，藉由分離其使用光學活性酸或鹼獲得之非鏡像異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分段結晶利用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O’-對-甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽來將本發明化合物拆分成其光學鏡像體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如，高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
本發明亦提供抑制細胞中之EGFR激酶活性之方法，其包含使該細胞與有效量之EGFR拮抗劑接觸。在一實施例中，所投與量為治療有效量，且抑制EGFR激酶活性進一步導致抑制細胞生長。在再一實施例中，該細胞為癌細胞。
使用熟習此項技術者所已知之方法量測細胞增殖之抑制。例如，量測細胞增殖之便利分析為CellTiter-GloTM發光細胞活力分析(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay)，其可自Promega (Madison,Wis.)購得。此分析基於對所存在之指示代謝活性細胞之ATP之量化測定培養基中之活細胞數。參見Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88、美國專利第6,602,677號。此分析可以96-或384孔格式實施，從而使其適於自動化高通量篩選(HTS)。參見Cree等人(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404。此分析程序涉及將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至所培養細胞中。此導致細胞溶解及生成由螢光素酶反應產生之發光信號。發光信號與所存在之ATP量成比例，後者與培養物中所存在之活細胞數成正比。可藉由光度計或CCD相機成像裝置記錄數據。發光輸出係表示為相對光單位(RLU)。亦可使用業內已知之群落形成分析量測細胞增殖之抑制。
此外，本發明提供在罹患由EGFR介導之病狀之個體中治療該病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之EGFR拮抗劑。在一實施例中，該病狀為細胞增殖性疾病。
藉由投與EGFR拮抗劑治療細胞增殖性病症導致以下一或多者之可觀測及/或可量測降低或不存在：癌細胞數減少或不存在癌細胞；腫瘤大小減小；抑制癌細胞浸潤至外周器官中(包括癌症擴散至軟組織及骨中)；抑制腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解一或多種與具體癌症相關之症狀；降低發病率及死亡率以及改良生活品質問題。就EGFR拮抗劑可防止現存癌細胞生長及/或殺死現存癌細胞而言，其可具有細胞抑制性及/或細胞毒性。患者亦可感覺到該等體徵或症狀減輕。
用於評估疾病之成功治療及改善之以上參數可易於藉由內科醫師所熟悉之常規程序量測。對於癌症療法，可藉由(例如)評估疾病進展時間(TDP)及/或測定反應率(RR)來量測效力。可藉由分期測試及藉由針對鈣含量及其他酶進行骨掃描及測試以測定至骨之擴散來測定轉移。亦可進行CT掃描尋找至該區域中之骨盆及淋巴結之擴散。使用 胸部X射線及藉由已知方法進行之肝酶含量量測尋找分別至肺及肝之轉移。監測該疾病之其他常規方法包括經直腸超音波檢查術(TRUS)及經直腸穿刺生檢(TRNB)。在具體實施例中，投與EGFR拮抗劑降低腫瘤負擔(例如減小癌症之大小或嚴重性)。在又一實施例中，投與EGFR拮抗劑殺死該癌症。
製造本發明化合物之製程
通常，可根據下文所圖解說明之以下反應圖中之任一者製備式(1)化合物，其中A、B、R1、R1’、R2、R8、E、n及m係如發明內容中所定義，且Z*與Z相同，唯有每一N-R8部分已經N-H代替。在特定實施例中，E為NH。在下文反應圖中之每一者中，應瞭解，所定義之基團涵蓋其任何保護基團。熟習此項技術者已將瞭解，該等方法係代表性的，且不限制製備本發明化合物之其他方法。
在一實施例中，可根據反應圖1製備式(1)化合物：
在反應圖1中，使式(I-1)中間體與式(I-2)中間體在鹼之存在下於適宜溶劑中反應。另一選擇為，可自式(I-1)中間體與式(I-3)中間體在偶合試劑及鹼之存在下於適宜溶劑中之反應製備式(1)化合物。該反應在約-30℃至約50℃之溫度範圍內進行。適宜鹼包括(但不限於)DIEA、K2CO3、NaHCO3及諸如此類。
在另一實施例中，可根據反應圖2製備式(1)化合物，其中A、R1、R1’、R2、E、n及m係如發明內容中所定義，且B為芳基或雜芳基：
在反應圖2中，自式(I-8)中間體與式(I-9)中間體在偶合試劑及鹼(例如，DIEA、三乙胺、K2CO3、NaHCO3及諸如此類)之存在下於適宜溶劑中之反應製備式(1)化合物。另一選擇為，可自式(I-8)中間體與式(I-10)中間體在鹼(例如，DIEA、K2CO3、NaHCO3及諸如此類)之存在下於適宜溶劑中之反應製備式(1)化合物。該反應在約-30℃至約50℃之溫度範圍內進行。
適用於上文所闡述反應圖之偶合劑包括(但不限於)六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、六氟-磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓(HBTU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑(EDCI/HOBt)及諸如此類。適宜溶劑包括(但不限於)CH2Cl2、DMF、THF及諸如此類。
可根據反應圖(3)製備式(I-8)中間體：
在反應圖3中，使式(I-4)中間體(其中X為離去基團，例如氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基及諸如此類)與式(I-5)中間體在鹼(例如DIEA、三乙胺、K2CO3、NaHCO3及諸如此類)之存在或不存在下以純 淨形式或於適宜溶劑(例如DMF、DMA、N-甲基吡咯啶及諸如此類)中反應，從而生成式(I-6)中間體。該反應在約室溫至約150℃之溫度範圍內進行。可進一步藉助業內已知之氫化條件(例如H2、Pd/C、MeOH或H2、雷氏鎳(Raney-Ni)、MeOH及諸如此類)或在還原劑(例如鐵、鋅及諸如此類)之存在下於適宜溶劑(例如乙酸或諸如此類)中將式(I-6)中間體轉化成式(I-7)中間體。然後可在約室溫至約60℃範圍內之溫度下在溴化氰之存在下於適宜溶劑(例如水、MeCN及MeOH之混合物)中將式(I-7)中間體轉化成式(I-8)中間體。
另一選擇為，可自式(I-7)中間體與縮合伴侶(例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、1,3,5-三嗪、甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛、甲酸及諸如此類)在酸(例如AcOH、p-TSA、H2SO4、HCO2H及諸如此類)之存在或不存在下以純淨形式或於適宜溶劑(例如DMF、DMA、MeOH、THF、甲苯及諸如此類)中之反應製備式(I-11)中間體。該反應在約室溫至約150℃之溫度範圍內進行。可進一步利用鹼(例如BuLi、LDA、LHMDS及諸如此類)使式(I-11)中間體去質子化，並與疊氮化物來源(例如對甲苯磺醯疊氮、十二烷基苯磺醯疊氮、甲基磺醯疊氮及諸如此類)於適宜溶劑(例如甲苯、THF及諸如此類)中反應，以形成式(I-12)中間體。該反應在約-80℃至約-20℃之溫度範圍內進行。可進一步藉由業內熟知之反應(例如H2、Pd/C、MeOH或PPh3、THF/H2O或Na2S2O4/THF/H2O及諸如此類)將式(I-12)中間體還原成式(I-8)中間體。該反應在約-30℃至約60℃之溫度範圍內進行。
本發明亦係關於如下製程之彼等形式：其中使用在該製程之任一階段作為中間體獲得之化合物作為起始材料並實施其餘製程步驟，或其中起始材料係在反應條件下形成或以衍生物形式(例如以受保護形式或以鹽形式)使用，或藉由本發明製程獲得之化合物係在製程條件下產生並進一步經受原位加工。本發明化合物及中間體亦可根據通 常為熟習此項技術者已知之方法彼此轉化。可根據標準方法(例如使用層析方法、分配方法、(再)結晶及諸如此類)處理及/或純化中間體及最終產物。
在所闡述反應中，可保護其中在終產物中需要之反應性官能團(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)，以避免其不期望地參與該等反應。保護基團之特徵在於其可易於藉由(例如)溶劑分解、還原、光解或另一選擇為於生理條件下(例如藉由酶促裂解)移除(即不發生不期望之次級反應)。習知保護基團可依照標準實踐使用(例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第4版，Wiley-Interscience，2006，及其後續版本)。
上文及下文中所提及之所有上述製程步驟可在熟習此項技術者已知之反應條件下實施，該等條件包括具體提及之彼等：在溶劑或稀釋劑之不存在下或(習慣上)存在下，該等溶劑或稀釋劑包括(例如)對所使用試劑呈惰性並使其溶解之溶劑或稀釋劑；在觸媒、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，例如陽離子交換劑，例如呈H+形式，此視反應及/或反應物之性質而定)不存在下或存在下；在低溫、常溫或高溫下，例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍中，包括(例如)約-80℃至約150℃，例如在-80℃至60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下；在大氣壓下或在密閉容器中，若適當，在壓力下，及/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮氣氛中。
在該等反應之所有階段，可將所形成之異構體之混合物分離成個別異構體(例如非鏡像異構體或鏡像異構體)，或分離成任何期望之異構體混合物(例如非鏡像異構體之外消旋體或混合物)。根據本發明可獲得之異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構體；可藉由(例如)在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經過矽膠或藉由(例如)中壓液相層析經過逆相管柱)分離非 鏡像異構體，且可藉由(例如)與光學純鹽形成試劑形成鹽並分離如此獲得之非鏡像異構體混合物(例如藉助分段結晶或藉由層析經過光學活性管柱材料)分離外消旋體。
除非在闡述該等製程時另有說明，否則可自其選擇適於任一特定反應之彼等溶劑之溶劑包括所具體提及之彼等，或者(例如)水、酯(例如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪族醚，例如二乙醚)或環醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳香族烴(例如苯或甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、鹵代烴(例如二氯甲烷或氯仿)、醯胺(例如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)、鹼(例如雜環狀或雜芳香族氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮)、羧酸酐(例如低碳烷酸酐，例如乙酸酐)、環狀、線性或具支鏈烴(例如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷)或彼等溶劑之混合物(例如水溶液)。該等溶劑混合物亦可藉由(例如)層析或分配用於處理中。
本發明化合物可以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。當鹼性基團及酸性基團二者存於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本文所使用術語「鹽」或「鹽」係指本發明化合物之酸加成或鹼加成鹽。特定而言「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及性質之鹽且其通常在生物上或在其他方面係期望的。在許多情形中，本發明化合物藉助存在胺基及/或羧基或與其類似之基團能夠形成酸及/或鹼鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。
可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，該等鹽可衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可自其衍生鹽之有機鹼可包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺之經取代胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基胺、苄星鹽(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
在一實施例中，本發明提供呈以下鹽形式之式(1)、(2)、(2A)、(2B)、(2C)、(3A)、(3B)、(3C)、(3D)、(4)或(5)之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸形式與化學計量量之適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使該等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適當酸反應來製備。通常在水或有機溶劑 或二者之混合物中實施該等反應。通常，若可行，則期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之清單可參見(例如)「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，Pharmaceutical Press 2011；及「Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth，第2修訂版，Wiley-VCH 2011」，及其後續版本。
本發明亦提供在活體內轉化成本發明化合物之本發明化合物前藥。前藥係活性或非活性化合物，在將向受試者投與前藥後其藉助活體內生理作用(例如水解、代謝及諸如此類)經化學修飾轉變成本發明化合物。製造及使用前藥中所涉及之適用性及技術為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上分成兩種非排他性種類：生物前體前藥及載劑前藥。(參見「The Practice of Medicinal Chemistry，」第31章至第32章，Ed.Wermuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001，及其後續版本)。一般而言，生物前體前藥係與相應活性藥物化合物相比為非活性或活性較低之化合物，其含有一或多個保護基團且可藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物二者均應具有可接受之低毒性。
載劑前藥係含有輸送部分(例如，改良攝取及/或至作用位點之局部遞送之部分)之藥物化合物。期望地對於此一載劑前藥而言，藥物部分與輸送部分之間之連接為共價鍵，前藥相比於藥物化合物為非活性或活性較低，且任一釋放之輸送部分係可接受性地無毒。對於其中輸送部分意欲增強攝取之前藥而言，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形中，期望使用可提供緩慢釋放之部分(例如某些聚合物)或其他部分(例如環糊精)。例如，載劑前藥可用於改良一或多個以下性質：增加親脂性、增加藥理學效應之持續時間、增加位點特異性、降低毒性及不良反應及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、阻抑 不期望之感官或生理化學性質)。例如，可藉由(a)羥基與親脂羧酸(例如具有至少一個親脂部分之羧酸)之酯化、或(b)羧酸基團與親脂醇(例如具有至少一個親脂部分之醇，例如脂肪醇)之酯化來增加親脂性。
實例性前藥係(例如)游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有本文所定義之含義。適宜前藥通常係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化成母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，烷基酯、環烷基酯、烯基酯、苄基酯、單-或二-取代烷基酯(例如ω-(胺基、單-或二-烷基胺基、羧基、烷氧基羰基)-烷基酯、α-(烷醯氧基、烷氧基羰基或二-烷基胺基羰基)-烷基酯(例如新戊醯基氧基甲基酯))及習用於此項技術之類似物。另外，將胺掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其在活體內可藉由酯酶發生裂解，從而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，已使用N-醯氧基甲基掩蔽含有酸性NH基團(例如咪唑、醯亞胺、吲哚及諸如此類)之藥物(Bundgaard,「Design of Prodrugs」,Elsevier(1985)，及其後續版本)。將羥基掩蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可(例如)包括用於結晶之溶劑。可存在不同晶型。本發明化合物可固有地或故意與醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑合物及非溶劑合物形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)於一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為醫藥領域中所常用之彼等，已知其對接受者無害，例如水、乙醇及諸如此類。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或故意形成多型。
可在0℃至80℃下於適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或諸如此類)中藉由用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或諸如此類)處理自本發明化合物之N-氧化物製備本發明之呈非氧化形式之化合物。
製備本發明化合物之一般程序係闡述於下文實例中。用於合成本發明化合物之所有起始材料、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒均市面有售，或可藉由熟悉此項技術者已知之有機合成方法來產生(Houben-Weyl Science of Synthesis，第1卷至第48卷，Georg Thieme Verlag，及其後續版本)。除非本文另有說明或上下文明顯矛盾，否則本文所闡述之所有方法可以任何適宜順序實施。本文所提供之實例係用以闡釋但不限制本發明化合物及該等化合物之製備。
藥理及效用
本發明提供能夠調節表皮生長因子受體(EGFR)之活性之化合物及組合物。
在一態樣中，本發明提供抑制個體中之表皮生長因子受體(EGFR)之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物用於治療由EGFR介導之病狀之用途。例如，本發明提供治療癌症之化合物及組合物，包括(但不限於)以下癌症：非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、胃癌、神經膠瘤及前列腺癌。
其他癌包括(但不限於)：表皮樣癌、口腔癌：頰腔癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；心臟癌：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌：枝氣管癌(鱗狀細胞癌或表皮樣癌、未分化之小細胞癌、未分化之大細胞癌、腺癌)、肺泡(小枝氣管)癌、枝氣管腺癌、肉瘤、淋巴 瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；胃腸癌：食道癌(鱗狀細胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰臟瘤)、小腸(small bowel或small intestine)癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(large bowel或large intestine)癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸癌、結腸直腸(colon-rectum、colorectal)癌、直腸癌；生殖泌尿道癌：腎癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm’s tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性腺瘤、血管瘤、膽道癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統癌：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)；婦科癌症：子宮癌(子宮內膜癌)、宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前期子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類之癌]、粒層泡膜細胞瘤、塞托利-萊迪希氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌 (鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳癌；血液癌：血癌(骨髓樣白血病[急性及慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏疾病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]發樣細胞白血病；淋巴病症；皮膚癌：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、角質棘皮瘤、痣(發育異常痣)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；甲狀腺癌：乳突性甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌；甲狀腺髓質癌、未分化之甲狀腺癌、2A型多發性內分泌瘤、2B型多發性內分泌瘤、家族性甲狀腺髓質性癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤；及腎上腺癌：神經胚細胞瘤。癌細胞包括受上文所鑒定病狀中之任一者折磨之細胞。
其他癌症包括(但不限於)唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺癌(髓質性及乳突性甲狀腺癌)、腎癌、腎薄壁組織癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、睪丸癌、泌尿器癌、黑素瘤、腦瘤(例如神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤及周圍神經外胚層瘤)、膽囊癌、枝氣管癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌、畸胎瘤、視網膜胚細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤因肉瘤及漿細胞瘤。
在一個實施例中，本發明提供治療以下疾病之化合物及組合物：肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、乳突性腎癌、頭頸鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、實體瘤或包含EGFR激活型腫瘤之癌症。EGFR激活型腫瘤可來自EGFR之突變；例如，來自位於 G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q處之EGFR突變、外顯子19缺失突變或外顯子20插入突變。EGFR激活型腫瘤亦可來自EGFR之擴增、EGFR之表現及/或EGFR之配體介導之激活。
本發明亦提供用於治療對EGFR靶向療法具有抗性之病狀之化合物及組合物。例如，EGFR靶向療法可包含利用以下藥物之治療：吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼(lapatinib)、XL-647、HKI-272(來那替尼)、BIBW2992(阿法替尼)、EKB-569(培利替尼，pelitinib)、AV-412、卡奈替尼(canertinib)、PF00299804、BMS 690514、HM781-36b、WZ4002、AP-26113、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或帕妥珠單抗(pertuzumab)。
本發明亦提供用於治療對ALK靶向療法具有抗性之病狀之化合物及組合物。例如，ALK靶向療法可包含利用克裏唑替尼(Crizotinib)、SP-3026、AF802、X-396或AP-26113之治療。
在另一實施例中，本發明提供用於治療增殖性疾病之化合物及組合物。例如，本發明化合物可用於抑制細胞增殖性疾病，例如增生、發育不全及癌前期病灶。癌前期病灶之實例可發生在皮膚、食道組織、乳房及子宮頸上皮內組織中。可藉由(尤其)原發性或繼發性腫瘤之延遲之出現、原發性或繼發性腫瘤之減緩之發展、原發性或繼發性腫瘤之降低之發生率、疾病之激發性效應之減緩或降低之嚴重性、受阻之腫瘤生長及腫瘤之消退來評估抑制。極端地，觀察到完全抑制，且可將其稱為預防或化學預防。
在又一實施例中，本發明提供用於治療以下疾病之化合物及組合物：自體免疫疾病、發炎性疾病、免疫介導性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經或神經變性疾病、心血管疾病、激素相關性疾病、過敏症或氣喘。
此外，本發明提供用於治療選自以下之病狀之化合物及組合物：發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病變、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎及其他關節炎病狀、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關性病狀、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮膚炎、神經發炎、過敏症、疼痛、神經性疼痛、發熱、肺病症、肺發炎、成人呼吸窘迫症候群、肺類肉瘤病、氣喘、矽肺病、慢性肺發炎性疾病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、動脈硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞後適應症)、血栓形成、鬱血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷，以及與高血壓及/或心臟衰竭相關之併發症(例如血管器官損傷、再狹窄、心肌病、中風(包括局部缺血性及出血性中風)、再灌注損傷、腎再灌注損傷、局部缺血(包括中風及腦局部缺血)及由心臟/冠狀動脈繞道引起之局部缺血)、神經變性病症、肝疾病及腎炎、胃腸病狀、發炎性腸疾病、克隆氏病(Crohn’s disease)、胃炎、刺激性腸症候群、潰瘍性結腸炎、潰瘍疾病、胃潰瘍、病毒及細菌感染、敗血症、敗血性休克、革蘭(gram)陰性敗血症、瘧疾、腦膜炎、HIV感染、伺機性感染、感染或惡性腫瘤繼發之惡病質、後天免疫缺乏症候群(AIDS)繼發之惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關性複合症)、肺炎、皰疹病毒、感染引起之肌痛、流行性感冒、自體免疫疾病、移植物抗宿主反應及同種異體移植排斥、骨吸收疾病之治療、骨質疏鬆症、多發性硬化、血管發生(包括腫瘤形成、轉移)、中樞神經系統病症、具有發炎或細胞凋亡成分之中樞神經系統病症、阿茲海默氏病(Alzheimer,s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭汀頓氏病(Huntington’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化、脊髓損傷及周圍神經病變或犬B細胞淋巴瘤。在再一實施例中，該病狀係發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病變、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎及其他關節炎病狀、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關性病狀、牛皮癬、 濕疹、皮膚炎、疼痛、肺病症、肺發炎、成人呼吸窘迫症候群、肺類肉瘤病、氣喘、慢性肺發炎性疾病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、動脈硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞後適應症)、鬱血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷、發炎性腸疾病、克隆氏病、胃炎、刺激性腸症候群、白血病或淋巴瘤。
此外，本發明提供用於治療神經變性疾病之化合物及組合物。神經變性疾病之實例包括(但不限於)腎上腺腦白質病(ALD)、亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、阿爾珀氏病(Alper’s disease)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化(路格裏克氏病(Lou Gehrig’s disease)、毛細血管擴張性失調、巴登氏病(Batten disease，亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、家族性致死性失眠、額顯葉退化、杭汀頓氏病、HIV相關性癡呆、肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)、克拉培氏病(Krabbe’s disease)、路易氏體癡呆(Lewy body dementia)、神經型疏螺旋體症(Neuroborreliosis)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)(第Ⅲ型脊髓小腦性失調)、多發性系統萎縮、多發性硬化、發作性睡病、尼曼-匹克二氏病(Niemann Pick disease)、帕金森氏病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化、普利昂病(Prion disease)、進行性核上麻痺、雷弗素姆氏病(Refsum’s disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff disease)、謝耳德氏病(Schilder’s disease)、惡性貧血繼發之脊髓亞急性聯合退化、斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(亦稱為巴登氏病)、脊髓小腦性失調(多種具有不同特徵之類型)、脊髓性肌肉萎縮、斯蒂爾-理查森-奧茲斯氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓癆及中毒性腦病 變。
在另一態樣中，本發明亦提供用於預防在疾病中對吉非替尼或埃羅替尼產生抗性之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。
投與及醫藥組合物
在一態樣中，本發明提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。該等醫藥組合物可經調配用於經口、靜脈內、真皮內、肌內、腹膜內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、心室內、鞘內、硬膜外、經皮、直腸、藉由吸入或局部投與。
在一實施例中，該醫藥組合物係經調配用於經口投與。該等醫藥組合物可採取以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、顆粒、膠囊、含有液體之膠囊、粉劑、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液或任一其他適於使用之形式。該等組合物可經調配用於本發明化合物之立即釋放、持續釋放或控制釋放。
例如，適宜醫藥賦形劑包括：a)稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸)；b)潤滑劑(例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇)；對於錠劑亦有c)黏結劑(例如矽酸鎂鋁、澱粉膏糊、明膠、黃蓍膠(tragacanth)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及或聚乙烯吡咯啶酮)；若需要，則d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。
其他適宜的醫藥賦形劑可為液體，例如水及油，包括石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。醫藥賦形劑可為鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉膏糊、滑石、角蛋白、膠質二氧化矽、尿素及諸如此類。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一實施例 中，當向個體投與時，醫藥上可接受之賦形劑為無菌的。當經靜脈內投與本發明化合物時，水為有用賦形劑。尤其對於可注射溶液，亦可使用鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體賦形劑。適宜的醫藥上可接受之賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。若需要，本發明組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
其他適宜的醫藥賦形劑包含(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠質二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(例如可可油及栓劑蠟)；油(例如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油)；二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)；酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)；瓊脂；緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁)；海藻酸；無致熱源之水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，且根據配方設計師之判斷，該組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及香化劑、防腐劑及抗氧化劑。
用於經口遞送之組合物可呈(例如)錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、粒劑、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經口投與之組合物可含有一或多種可提供醫藥上可口之製劑之藥劑，例如，諸如果 糖、阿司巴甜(aspartame)或糖精等甜味劑；諸如薄荷、冬青油或櫻桃等矯味劑；著色劑；及防腐劑。此外，呈錠劑或丸劑形式之組合物可經包衣以延遲於胃腸道內之崩解及吸收，由此在長時間內提供持續作用。圍繞驅動本發明化合物之滲透活性物質之選擇通透性膜亦適於經口投與之組合物。在該等後者平臺中，藉由該驅動化合物吸取來自膠囊周圍環境之流體，該驅動化合物會膨脹以經由孔轉移該藥劑或藥劑組合物。與立即釋放調配物之有尖頂曲線相對，該等遞送平臺可提供基本上零級遞送曲線。亦可使用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯等延時材料。經口組合物可包括諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素及碳酸鎂等標準賦形劑。在一實施例中，賦形劑為醫藥級。
用於經口投與之流體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微型乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，該等流體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，該等經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及香化劑。
可使用諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及包殼來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型除惰性稀釋劑外亦可包含如同通常實踐一般之其他物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑(例如硬脂酸鎂及微晶纖維素)。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，該等劑型 亦可包含緩衝劑。
在另一實施例中，該等組合物可經調配用於藉由各種途徑非經腸投與，包括(但不限於)靜脈內(包括濃注)、皮下、肌內及動脈內投與。以無菌或可滅菌之可注射溶液、懸浮液、準備溶解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾及/或凍乾產物(可重構粉劑)及乳液之形式投與該等非經腸劑型。用於該等劑型之媒劑包括(但不限於)USP注射用水；水性媒劑，例如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶媒劑，例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，例如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
在另一實施例中，經由使用適宜鼻內媒劑、或使用熟習此項技術者所熟知之經皮皮膚貼片之該等形式經由經皮途徑，可將該等組合物調配成鼻內形式。欲以經皮遞送系統之形式投與，在整個劑量方案中劑量投與可為持續的，而非間歇的。用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含軟膏、膏糊、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉劑及溶液亦涵蓋於本發明範圍內。除本發明活性化合物外，該等軟膏、膏糊、乳膏及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土(bentonite)、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物。除本發明化合物外，粉劑及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴。
在另一實施例中，該等組合物可經調配用於直腸或陰道投與。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合加以製得，該等賦形劑或載劑在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔內會融化並釋放活性化合物。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
可分別根據習用混合、製粒或包衣方法製備組合物，且以重量或體積計，本發明組合物在一實施例中含有約0.1%至約99%之本發明化合物；且在另一實施例中含有約1%至約70%之本發明化合物。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此乃因水可有助於某些化合物降解。可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備本發明之無水醫藥組合物及劑型。可製備並儲存無水醫藥組合物，以使得維持其無水屬性。因此，使用已知防水之材料來包裝無水組合物以使其可包括於適宜配方套組中。適宜包裝之實例包括(但不限於)氣密性密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、鼓泡包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供包含一種或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解速率之藥劑的醫藥組合物及劑型。本文中稱為「穩定劑」之該等藥劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
在另一態樣中，該等醫藥組合物進一步包含一種或多種其他治療劑。本發明化合物及其他治療劑可以加合方式或協同方式起作用。
在一實施例中，該等化合物可與一或多種調節各種疾病狀態中所涉及蛋白激酶信號傳導之治療劑(例如小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白)組合投與。該等激酶之實例可包括(但不限於)：絲胺 酸/蘇胺酸特異性激酶、磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3激酶)、磷脂醯肌醇-3激酶相關激酶、mTOR、受體型酪胺酸特異性激酶及非受體型酪胺酸特異性激酶。絲胺酸/蘇胺酸激酶包括有絲分裂促進劑激活之蛋白激酶(MAPK)、減數分裂特異性激酶(MEK)、AKT、RAF PLK1及極光激酶。受體激酶家族之實例包括表皮生長因子受體(EGFR)(例如HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；纖維母細胞生長因子(FGF)受體(例如FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝細胞生長/分散因子受體(HGFR/SF)(例如MET、RON、SEA、SEX)；胰島素受體(例如Ins-R、IGFI-R、ALK、ROS)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例如Mer/Nyk、Rse)；RET；及血小板源生長因子受體(PDGFR)(例如PDGF α-R、PDG β-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受體型酪胺酸激酶家族包括(但不限於)BCR-ABL(例如p43、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK及SYK。
本發明化合物亦可與一或多種調節非激酶生物標靶或過程之藥劑組合投與。該等標靶包括組織蛋白去乙醯酶(HDAC)、DNA甲基轉移酶(DNMT)、凝血酶、TLR9、刺蝟途徑、COX-2、芳香酶、熱休克蛋白(例如HSP90)及蛋白酶體。
在另一實施例中，本發明化合物可與抑制一或多種生物標靶之抗惡性腫瘤藥劑(例如小分子、單株抗體、反義RNA及融合蛋白)組合，該等抗惡性腫瘤藥劑例如伏立諾他(vorinostat)、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、索拉菲尼(sorafenib)、MGCD265、帕唑帕尼(Pazopanib)、瑞格菲尼 (Regorafenib)、雷帕黴素(Rapamycin)、替西羅莫司(Temsirolimus，CCI-779)、地磷莫司(Ridaforolimus，MK8669)、PF-04691502、DS-7423、坦螺旋黴素(Tanespimycin)、GDC-0449、PF-04449913、IPI-926、XL139、TAK-441、MK-2206、GSK2110183、AZD6244、GDC-0941、XL765、CAL-101、BAY80-6946、XL147、PX-866、AMG319、瓦拉司替(Volasertib)、BMS-582664、莫替沙尼(motesanib)、帕西瑞肽(pasireotide)、羅米地辛(Romidepsin)、依西美坦(Exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、替因丹尼(TemIntedanib)、硼替佐米(bortezomib)、XL-518、GSK1120212、MSC1936369B、司美替尼(Selumetinib，AZD6244)、PD-325901、BAY86-9766、RDEA119、TAK-733、RO4987655、EMD 1214063、AMG 208、XL880、AMG 337、替法替尼(tivantinib，ARQ 197)、AZD6244、BMS-908662、BAY 43-9006、XL281、RO5126766、GSK2118436、威羅菲尼(Vemurafenib，RO5185426、PLX4032)、MetMAb、克裏唑替尼、ASP-3026、AF802、X-396、AP-26113、CNF2024、RG108、BMS387032、Isis-3521、貝伐單抗(bevacizumab)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、MM-121、U3-1287(AMG 888)、西妥昔單抗、帕尼單抗、紮魯目單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、馬妥珠單抗、AV-299、PRO143966、IMC-A12、R1507、AVE-1642、芬妥木單抗(Figitumumab)、OSI-906、因特丹尼(Intedanib)、AMG 102、AMG 900、MLN8237、AG24322、PD325901、ZD6474(凡德他尼(vandetanib))、PD184322、奧百達克斯(Obatodax)、ABT737、XL-647、來那替尼(neratinib)、阿法替尼、HM781-36B、AV-412、卡奈替尼(CI-1033)、達可替尼(Dacomitinib，PF00299804)或BMS 690514。該等組合可增強治療功效超過藉由任何單獨藥劑所達成之功效，且可防止或延遲抗性突變變體之出現。
本發明化合物亦可出於以下目的在疾病之各個階段與化學治療劑組合投與：縮小腫瘤、破壞手術後遺留之剩餘癌細胞、誘導緩解、維持緩解及/或緩和與癌症或其治療相關之症狀。化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，例如芥子氣衍生物(氮芥(Mechlorethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、黴法蘭(melphalan)、依氟醯胺(ifosfamide))、伸乙亞胺(塞替派(thiotepa)、六甲三聚氰胺)、烷基磺酸酯(白消安(Busulfan))、肼及三嗪(六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)及替莫唑胺(Temozolomide))、亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)及鏈佐星(Streptozocin))、依氟醯胺及金屬鹽(卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)及奧沙利鉑(Oxaliplatin))；植物生物鹼，例如鬼臼毒素(Podophyllotoxin)(依託泊苷(Etoposide)及替尼泊苷(Tenisopide))、紫杉烷(紫杉醇(Paclitaxel)及多西他賽(Docetaxel))、長春花生物鹼(長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、長春地辛(Vindesine)及長春瑞濱(Vinorelbine))及喜樹鹼(Camptothecan)類似物(伊立替康(Irinotecan)、SN38及托泊替康(Topotecan))；抗腫瘤抗生素，例如色黴素(Chromomycin)(更生黴素(Dactinomycin)及普卡黴素(Plicamycin))、蒽環(多柔比星(Doxorubicin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、戊柔比星(Valrubicin)及伊達比星(Idarubicin))及混雜抗生素(例如絲裂黴素(Mitomycin)、放線菌素(Actinomycin)及博來黴素(Bleomycin))；抗代謝藥，例如葉酸拮抗劑(甲胺蝶呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、雷替曲塞(Raltitrexed)、胺基蝶呤(Aminopterin))、嘧啶拮抗劑(5-氟尿嘧啶、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、卡培他濱(Capecitabine)及吉西他濱(Gemcitabine))、嘌呤拮抗劑(6-巰基嘌呤及6-硫鳥嘌呤)及腺苷去胺酶抑制劑(克拉屈濱(Cladribine)、氟達 拉濱(Fludarabine)、巰基嘌呤、氯法拉濱(Clofarabine)、硫鳥嘌呤、奈拉濱(Nelarabine)及噴司他汀(Pentostatin))；拓撲異構酶抑制劑，例如拓撲異構酶I抑制劑(伊立替康、托泊替康)及拓撲異構酶H抑制劑(安吖啶(Amsacrine)、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷)；干擾素(干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ)；單株抗體(例如，阿侖珠單抗(Alemtuzumab)、吉妥珠單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)、利妥昔單抗(Rituximab)、曲妥珠單抗、替伊莫單抗(Ibritumomab Tioxetan)、西妥昔單抗、帕尼單抗、托西莫單抗(Tositumomab)、貝伐單抗、紮魯目單抗、尼妥珠單抗、馬妥珠單抗、帕妥珠單抗、MM-121、U3-1287(AMG888)、芬妥木單抗、AMG102、IMC-A12、R1507、AVE-1642、MetMAb)；及混雜抗惡性腫瘤藥，例如核糖核苷酸還原酶抑制劑(羥基脲)；腎上腺皮質類固醇抑制劑(米托坦(Mitotane))；酶(天門冬醯胺酶及培門冬酶(Pegaspargase))；抗微管藥劑(雌莫司汀(Estramustine))；糖皮質類固醇(地塞米松(dexamethasone))；及類視色素(貝沙羅汀(Bexarotene)、異維A酸(Isotretinoin)、維A酸(Tretinoin，ATRA))。
在某些實施例中，與化學保護劑組合投與本發明化合物。化學保護劑用於保護身體或使化學療法之副效應最小化。該等藥劑之實例包括(但不限於)胺磷汀(amfostine)、美司那(mesna)及右丙亞胺(dexrazoxane)。
在本發明之另一態樣中，與輻射療法組合投與本發明化合物。常在內部(在癌症部位附近植入放射性材料)或在外部自使用光子(x射線或γ射線)或粒子輻射之機器遞送輻射。若該組合療法進一步包含輻射治療，則可在任何適宜時間實施輻射治療，只要達成治療劑與輻射治療之組合之共同作用之有益效應即可。例如，在適當情形下，當自治療劑投與暫時去除輻射治療(可能數天或甚至數週)時，仍可達成該 有益效應。
應瞭解，本發明化合物可與免疫治療劑組合使用，例如用於藉由接種將免疫供體(例如另一人或動物)之免疫性轉移至宿主之藥劑。該術語涵蓋使用由另一個體或動物產生之血清或含有γ球蛋白之所成抗體；非特異性全身性刺激；佐劑；主動的特異性免疫療法；及授受免疫療法。授受免疫療法係指藉由包括血清或γ球蛋白中之敏化淋巴球、轉移因子、免疫RNA或抗體之宿主接種的療法或藥劑治療疾病。
免疫療法之一種形式係藉由在遠離腫瘤之部位投與疫苗組合物來生成宿主來源之活躍的全身性腫瘤特異性免疫反應。已提出各種類型之疫苗，包括經分離腫瘤-抗原疫苗及抗個體基因型疫苗。另一方法係使用來自欲治療個體之腫瘤細胞或該等細胞之衍生物(Schirrmacher等人(1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121：487)。在美國專利第5,484,596號中，Hanna Jr.等人主張用於治療可切除癌瘤以防止復發或轉移之方法，該方法包含以外科手術方式去除該腫瘤、利用膠原酶分散細胞、輻照該等細胞及利用至少三個約107個細胞之連續劑量對患者進行疫苗接種。本發明化合物可與該等技術結合使用。
應瞭解，本發明化合物可有利地與一或多種輔助治療劑結合使用。適於輔助療法之藥劑之實例包括5HT1激動劑，例如曲普坦(triptan)(例如舒馬曲普坦(sumatriptan)或諾拉替坦(naratriptan))；腺苷A1激動劑；EP配體；NMDA調節劑，例如甘胺酸拮抗劑；鈉通道阻斷劑(例如樂命達(lamotrigine))；物質P拮抗劑(例如NK1拮抗劑)；大麻；乙醯胺酚或非那西汀(phenacetin)；5-脂肪加氧酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例如甲胺蝶呤)；加巴潘汀(gabapentin)及相關化合物；三環抗抑鬱劑(例如阿米替林(amitryptilline))；穩定神經元之抗癲癇藥物；單胺能攝取抑制劑(例如文拉法辛(venlafaxine))；基質金屬蛋白酶抑制劑；一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或 nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子之釋放或作用之抑制劑；抗體療法，例如單株抗體療法；抗病毒劑，例如核苷抑制劑(例如拉米夫定(lamivudine))或免疫系統調節劑(例如干擾素)；類鴉片止痛劑；局部麻醉劑；興奮劑，包括咖啡鹼；H2-拮抗劑(例如雷尼替丁(ranitidine))；質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole))；製酸劑(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂)；抗脹氣藥(例如二甲聚矽氧烷(simethicone))；去充血劑(例如脫羥腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃鹼、羥間唑啉、腎上腺素、奈甲嘧唑啉、塞洛唑啉(xylometazoline)、丙己君(propylhexedrine)或左去氧麻黃鹼(levo-desoxyephedrine))；鎮咳劑(例如可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、卡密芬(carmiphen)、咳必清(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan))；利尿劑；或鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。
與本發明化合物組合之治療劑之其他實例包括(但不限於)：用於治療阿茲海默氏病者，例如ARICEPT®及EXCELON®；用於治療帕金森氏病者，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，例如β干擾素，例如AVONEX®及REBIF®、COPAXONE®及米托蒽醌；用於治療氣喘者，例如沙丁胺醇(albuterol)及SINGULAIR®；用於治療精神分裂症之藥劑，例如ZYPREXA®、RISPERDAL®、SEROQUEL®及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，例如皮質類固醇、TNF阻斷劑、介白素1受體拮抗劑(IL-1RA)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫阻抑劑，例如環孢素(cyclosporine)、他羅利姆(tacrolimus)、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤 及柳氮磺胺吡啶；神經滋養因子，例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗震顫麻痺藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，例如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類藥物(statins)；用於治療肝疾病之藥劑，例如皮質類固醇、考來烯胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血液病症之藥劑，例如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子；以及用於治療免疫缺乏病症之藥劑，例如γ球蛋白。
包含本發明化合物及一或多種其他治療劑之醫藥組合物可以用於在治療由EGFR激酶活性介導之疾病或病狀中藉由相同或不同投與途徑同時、分開或依序使用之組合製劑形式來提供。以組合製劑形式提供之產品包括包含以下之組合物：一起存於相同醫藥組合物中之本發明化合物及其他治療劑；或呈分開形式(例如呈套組形式)之本發明化合物及其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供包含兩種或更多種分開醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有本文所提供之化合物。在一實施例中，該套組包含用於分開保留該等組合物之構件，例如容器、分立式瓶或分立式箔片包。此一套組之實例係鼓泡包裝，通常用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類。本發明套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸劑型)，以不同劑量間隔投與分開組合物，或遞增分開組合物相對於彼此之劑量。為有助於依從性，本發明套組通常包含關於投與說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，可將本發明化合物及其他治療劑一起帶入組合療法中：(i)在對內科醫師發放組合產品之前(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組情形中)；(ii)在即將投與 前由內科醫師自身(或在內科醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如在依序投與本發明化合物及另一治療劑期間。
化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體種類、體重、年齡及個體狀態、所治療病症或疾病或其嚴重性，且可藉由標準臨床技術測定。另外，可視情況採用活體外或活體內分析來幫助確定最佳劑量範圍。欲使用之確切劑量亦可取決於投與途徑及所治療病狀之嚴重性，且可根據從業醫師之判斷及每一個體之情況並借鑒(例如)公開臨床研究來確定。一般而言，已指示滿意結果係以約0.03mg/kg體重至2.5mg/kg體重之日劑量全身性投與時獲得。較大哺乳動物(例如人類)之指示日劑量係在約0.5mg至約100mg之範圍內，其可方便地以(例如)多達一天四次之分開劑量或延遲形式投與。用於經口投與之適宜單位劑型包含約1mg至50mg活性成分。
在某些實施例中，本發明化合物之治療量或劑量可在約0.1mg/kg至約500mg/kg、另一選擇為約1mg/kg至約50mg/kg之範圍內。通常，本發明之治療方案包含每天以單一或多個劑量(例如每天兩次、三次或四次)向需要該治療之患者投與約10mg至約1000mg之本發明化合物。治療量或劑量亦將視投與途徑以及與其他藥劑共同使用之可能性而變。
在個體之病狀得到改良時，若需要，可投與維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。隨後，可隨症狀將投與之劑量或頻率或二者減少至保持經改良病狀之位準，當症狀已緩和至期望位準時，應終止治療。然而，在任一疾病症狀復發時，個體需要長期間歇治療。
然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理之醫學判斷範圍內確定。任一特定患者之具體抑制劑量可取決於各種因素，包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所使用之具體化合物之活性；所使用之具體組合物；患者之年齡、體重、整體健 康、性別及飲食；所使用之具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所使用之具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中習知之類似因素。
實例
以下實例係用以闡釋但不限制本發明化合物及該等化合物之製備。
中間體之合成 中間體1 (R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：向(R)-離胺酸HCl鹽(100g,0.68mol)存於二甲苯(1L)中之溶液中添加六甲基二矽氮烷(1000mL,4.76mol)及氯三甲基矽烷(10mL,78.8mmol)。將該混合物加熱至120℃持續24小時，然後加熱至180℃持續48小時。然後在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析(20：1至10：1 CH2Cl2/MeOH)純化粗材料，從而得到(R)-3-胺基氮雜環庚-2-酮(I-1a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 6.55(br s,1H),3.50-3.46(m,1H),3.18-3.10(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.81-1.43(m,6H),1.38-1.29(m,1H)；對於C6H13N2O，MS(M+H+)計算值為129.09，實驗值為129.1。
步驟B：在0℃下經30分鐘向LiAH4(51.13g,1.345mol)存於THF(1L)中之懸浮液中逐滴添加I-1a(34.44g,0.269mol)存於THF(400mL)中之溶液。然後在室溫下將該混合物攪拌過夜，冷卻至0℃，用H2O(52ml)及2M NaOH(52mL)處理，並攪拌0.5小時。藉助Celite過濾所得白色沈澱物，且在減壓下蒸發濾液，從而得到(R)-氮雜環庚-3-胺(I-1b)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 3.02-2.94(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.61-2.55(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.53(m,6H),1.51-1.40(m,2H)；對於C6H15N2，MS(M+H+)計算值為115.12，實驗值為115.0。
步驟C：在-78℃下向I-1b(32.83g,0.288mol)存於CH2Cl2(1300mL)中之溶液中逐滴添加BocOSu(51.13g,1.345mol)存於CH2Cl2(400mL)中之溶液。然後在室溫下將該混合物攪拌過夜，用H2O(400mL)處理，且分離有機相並丟棄。利用固體NaOH使水層鹼化至約13之pH，並用CH2Cl2萃取。將經合併有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮，從而得到呈黃色油狀物之標題化合物(中間體1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 3.74-3.42(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,1H),1.88-1.50(m,4H),1.48(s,9H),1.45-1.23(m,4H)；對於C11H23N2O2，MS(M+H+)計算值為215.17，實驗值為215.1。
中間體2 (S,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽
步驟A：向(E)-丁-2-烯酸第三丁酯(10.0g,70.4mmol)及NBS(12.5g,70.4mmol)存於CCl4(150mL)中之混合物中添加過氧化苯甲醯(510mg,2.11mmol)，且使該反應回流12小時。將該混合物冷卻至室溫，且將固體過濾掉。在真空下濃縮濾液，並藉由管柱層析純化，從而得到(E)-4-溴丁-2-烯酸第三丁酯(I-2a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02-6.76(m,1H),6.05-5.89(m,1H),4.06-3.95(m,2H),1.56-1.40(m,9H)。對於C8H14BrO2，MS(M+H+)計算值為221.01，實驗值：221.0。
步驟B：在室溫下將I-2a(1.0g,4.55mmol)、(S)-吡咯啶-3-醇HCl鹽(561.7mg,4.55mmol)及NEt3(1.27mL,9.1mmol)存於THF(35mL)中之溶液攪拌過夜。將固體過濾掉，在真空下濃縮濾液，並藉由管柱層析純化，從而得到(S,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸第三丁酯(I-2b)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(dt,J=6.1,15.7Hz,1H),5.93(d,J=15.6Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),3.25(dd,J=1.6,6.1Hz,2H),2.93(d,J=5.2Hz,1H),2.73(d,J=9.7Hz,1H),2.57(dd,J=5.1,10.1Hz,1H),2.34(d,J=6.3Hz,1H),2.25-2.14(m,1H),1.86(d,J=7.0Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.56(s,9H)。對於C12H22NO3，MS(M+H+)計算值為228.15，實驗值：228.1。
步驟C：在室溫下將I-2b(584mg,2.57mmol)存於4N HCl水溶液 中之溶液攪拌4小時。然後濃縮該混合物，並在真空下乾燥，從而得到呈HCl鹽形式之(S,E)-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸(I-2)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 6.88(d,J=15.6Hz,1H),6.26(d,J=15.6Hz,1H),4.58(s,1H),4.03(d,J=7.0Hz,2H),3.74(s,1H),3.52(d,J=11.8Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.19(s,1H),2.45-2.28(m,1H),2.14(s,1H),2.10-1.95(m,1H)。對於C8H14NO3，MS(M+H+)計算值為172.09，實驗值：172.1。
根據與針對上文中間體2所闡述類似之程序並使用適當起始材料獲得以下中間體。
中間體15 (S)-3-(2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：在氬氣下將(S)-3-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.500g,2.49mmol)、1-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.387g,2.49mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.482g,3.74mmol)存於DMF中之經攪拌溶液加熱至110℃持續6小時(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物用水稀釋，並用EtOAc(3×100mL)萃取。將經合併有機層經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到(S)-3-((4-甲基-2-硝基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-15a)。對於C17H24N3O4，MS(M-H-)計算值為334.18，實驗值為334.0。
步驟B：向I-15a(0.550g,1.64mmol)存於MeOH(35mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.090g)，且在室溫下在氫氣氛下(氣球)將該混合物攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。藉助Celite過濾該混合物，用MeOH洗滌，並在減壓下濃縮，從而得到(S)-3-((2-胺基-4-甲基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-15b)。對於C17H28N3O2，MS(M+H+)計算值為306.22，實驗值為306.2。
步驟C：向(S)-3-((2-胺基-4-甲基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-15b)(0.500g,1.63mmol)存於MeOH(20mL)中之經攪拌溶液中添加溴化氰(0.208g,1.96mmol)存於1：2MeCN：H2O(20mL)中之溶液，持續5分鐘之時間。將該混合物加熱至50℃持續2小時(藉由TLC 監測反應完成)，冷卻至0℃，且藉由添加Na2CO3水溶液將pH調整至10。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，收集所得固體並在真空下乾燥，從而得到標題化合物(中間體15)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 7.24(s,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),4.64(br s,2H),4.17(t,J=14.8Hz,2H),3.99-3.93(m,1H),3.32(d,J=11.6Hz,1H),2.79(t,J=12.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.38-2.37(m,1H),2.34(d,J=3.2Hz,1H),1.91(d,J=13.6Hz,3H),1.69-1.61(m,1H),1.47(s,9H)；對於C18H27N4O2，MS(M+H+)計算值為331.21，實驗值為331.0。
中間體16 (S)-N-(5-甲基-1-(六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟A：向I-15(0.350g,1.06mmol)存於DMF(8mL)中之經攪拌溶液中依序添加3-三氟甲基苯甲酸(0.221g,1.16mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(0.483g,1.27mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.410g,3.18mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時(藉由TLC監測反應完成)，用H2O(50mL)及EtOAc(50mL)稀釋。將有機層用飽和Na2CO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到(S)-3-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-16a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 12.47(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H), 7.15(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.60(br s,1H),4.27(br s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.45(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.50(s,9H)；對於C26H30F3N4O3，MS(M+H+)計算值為503.22，實驗值為503.0。
步驟B：在室溫下向I-16a(0.300g,0.59mmol)存於CH2Cl2(25mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.170g,1.49mmol)，且將該混合物攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。然後在減壓下濃縮該混合物，且利用飽和NaHCO3水溶液使粗材料鹼化，並用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將經合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到呈褐色固體之標題化合物(中間體16)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.59(s,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.78(br s,1H),3.67(t,J=11.2Hz,1H),3.21(t,J=9.2Hz,2H),2.80-2.61(m,2H),2.4(s,3H),2.08-1.95(m,3H),1.78-1.75(m,1H)；對於C21H22F3N4O，MS(M+H+)計算值為403.17，實驗值為403.0。
中間體17 3-(2-胺基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A及B：根據與I-15步驟A及B類似之程序自3-((3-硝基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-17a)製備3-((3-胺基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-17b)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 7.65(s,1H),7.57(d,J=5.6Hz,1H),6.42(d,J=5.2Hz,1H),5.07(dd,J=7.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.10-3.60(m,3H),2.80(s,3H),1.99-1.97(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.46-1.37(m,16H)；對於C15H25N4O2，MS(M+H+)計算值為293.20，實驗值為293.3。
步驟C：加熱I-17b(1.5g,0.34mmol)、原甲酸三甲酯(15mL)及對-甲苯磺酸(0.025g)之混合物，以回流2小時(藉由TLC監測反應完成)。在減壓下濃縮該混合物。將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將經合併有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗材料，從而得到呈白色固體之3-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-17c)。
步驟D：在-78℃下向I-17c(0.2g,0.66mmol)存於無水THF(4mL)中之經攪拌溶液中添加第二丁基鋰(1.38mL，1.4M，存於環己烷中)，且在-78℃下將該混合物攪拌50分鐘。經10分鐘緩慢添加存於THF(2mL)中之十二烷基苯磺醯疊氮(0.28g,0.79mmol)，並使其在-78℃下攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，並用EtOAc(20mL)稀釋。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到呈液體形式之3-(2-疊氮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-17d)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.84(s,1H),8.56(s,1H),7.85(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.03-3.95(m,2H),2.89-2.67(m,1H),2.32-2.22(m,2H),1.98-1.79(m,3H),1.60-1.23(m,12H),0.85-0.83(m,1H)；對於C16H22N7O2，MS(M+H+)計算值為344.18，實驗值為344.2。
步驟E：向I-17d(0.4g)存於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.1g)，且在室溫下在氫氣氛下(氣球)將該混合物攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。藉助Celite過濾該混合物，並在減壓下濃縮，從而得到標題化合物(中間體17)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.37(s,1H),7.99(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=6.0Hz,1H),6.78(s,2H),4.31-4.25(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.90(s,1H),2.23-2.19(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.40(s,9H),1.33-1.22(m,2H)；對於C16H24N5O2，MS(M+H+)計算值為318.19，實驗值為318.2。
中間體18 N-(1-(六氫吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟A及B：根據與I-16類似之程序在若干步驟中自I-17製備呈白色固體之標題化合物(中間體18)。對於C19H19F3N5O，MS(M+H+)計算值為390.15，實驗值為390.0。
中間體19 3-(2-胺基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：在85℃下在氮氣下向3-氟吡啶(20g,206mmol)存於AcOH(120mL)中之經攪拌溶液中添加濃H2SO4(1mL)。然後用H2O2(30%，存於水中，48mL，422mmol)逐份處理該混合物，並在回流下攪拌24小時(藉由TLC監測反應完成)。用固體Na2SO3淬滅該混合物，且在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於CH2Cl2(500mL)中。利用固體NaHCO3中和該混合物，並攪拌1小時。過濾該混合物，並在減壓下濃縮，從而得到粗3-氟吡啶1-氧化物(I-19a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.16(t,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=2及26.8Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-7.05(m,1H)；對於C5H5FNO，MS(M+H+)計算值為114.04，實驗值為114.2。
步驟B：經15分鐘利用2：3HNO3/H2SO4混合物(73mL)緩慢處理I-19a存於濃H2SO4(40mL)中之溶液。然後將該混合物加熱至90℃，並攪拌4小時。將該混合物冷卻至室溫，傾倒至冰中，並用CH2Cl2(3×300mL)萃取。將經合併有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗材料用戊烷洗滌，並於CH2Cl2(30mL)中攪拌。收集所得黃色沈 澱物，從而得到3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(I-19b)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.90(dd,J=1.6,6.0Hz,1H),8.28(dd,J=1.2,6.0Hz,1H),8.23(dd,J=7.2,2.0Hz,1H)。
步驟C：根據與I-15步驟A類似之程序製備3-((1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)胺基)-4-硝基吡啶1-氧化物(I-19c)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.03(d,J=7.2Hz,2H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J=2及4Hz,1H),3.74(d,J=12.8Hz,1H),3.51-3.43(m,5H),2.17-1.97(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.46(s,10H)；對於C15H21N4O5，MS(M-H-)計算值為337.15，實驗值為337.4。
步驟D：向I-19c(7.5g,22.1mmol)存於MeOH(450mL)中之經攪拌溶液中添加雷氏鎳(觸媒)及AcOH(7mL)，且在室溫下在氫氣氛下(氣球)將該混合物攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。藉助Celite過濾該混合物，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中，利用1M NaOH鹼化，並用Et2O(2×100mL)萃取。將經合併有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到3-((4-胺基吡啶-3-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-19d)。對於C15H25N4O2，MS(M+H+)計算值為293.20，實驗值為293.3。
步驟E：根據與I-17步驟C類似之程序製備3-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-19e)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 9.09(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J=6Hz,1H),7.68(d,J=4.8Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),4.11(br s,1H),3.86(d,J=12.8Hz,1H),3.05-2.98(m,1H),2.20-2.19(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.37(m,10H)。
步驟F：根據與I-17步驟D類似之程序製備3-(2-疊氮基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-19f)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)： 9.08(s,1H),8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.54(d,J=5.6Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.40(br s,1H),2.35-2.25(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.41(s,10H)；對於C16H22N7O2，MS(M+H+)計算值為344.18，實驗值為343.9。
步驟G：根據與I-17步驟E類似之程序製備標題化合物(中間體19)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.67(s,1H),8.05(d,J=5.2Hz,1H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),6.95(s,2H),4.32-4.26(m,1H),3.97-3.95(m,2H),3.43(s,1H),2.96(s,1H),2.25-2.21(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.58-1.41(m,11H)；對於C16H24N5O2，MS(M+H+)計算值為318.19，實驗值為318.3。
中間體20 N-(3-(六氫吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據與I-16類似之程序在若干步驟中自3-(2-疊氮基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-19)製備標題化合物(中間體20)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.98(s,1H),8.53-8.36(m,3H),7.94-7.92(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.53-7.52(m,1H),4.84-4.81(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.69-2.62(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.64-1.61(m,1H)；對於C19H19F3N5O，MS(M+H+)計算值為390.15，實驗值為390.0。
中間體21 (R)-2-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
步驟A：將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g,5.02mmol)與(R)-3-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g,5.02mmol)之混合物加熱至130℃持續3小時(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物冷卻至室溫，收集所得固體，並用正己烷洗滌，從而得到呈紅色固體之(R)-3-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-21a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.89(s,1H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.06(dd,J=2Hz及6.8Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),4.75(d,J=13.6Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),3.69-3.63(m,2H),3.24-3.01(m,2H),2.10-2.06(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.46(s,9H)；對於C18H24N3O6，MS(M-H-)計算值為378.17，實驗值為378.4。
步驟B及C：根據與I-15步驟B及C類似之程序在若干步驟中自I-21a製備標題化合物(中間體21)。對於C19H27N4O4，MS(M+H+)計算值為375.20，實驗值為375.2。
中間體22 (R)-3-(5-(羥基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：根據與I-16步驟A類似之程序自(R)-2-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-21)製備(R)-1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-22a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 12.63(br s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J=8Hz,1H),8.03(dd,J=1.2及4Hz,2H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.41(m,1H),4.64(br s,1H),4.29(br s,2H),3.95(s,3H),3.85-3.79(m,1H),3.49(s,1H),2.86-2.77(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.76-1.58(m,1H),1.48(s,9H)；對於C27H30F3N4O5，MS(M+H+)計算值為547.21，實驗值為547.3。
步驟B：在0℃下向I-22a(1.00g,1.83mmol)存於THF(20mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加DIBAL-H(7.28mL,12.82mmol)，且將該混合物攪拌2小時(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物用水稀釋，並用EtOAc(2×50mL)萃取，將經合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(20% EtOAc/己烷)純化粗材料，從而得到標題化合物(中間體22)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 12.90(s,1H),8.48(d,J=8.4Hz,2H),7.9(d,J=8Hz, 1H),7.75-7.7(m,2H),7.56(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.82(br s,1H),4.05-4.00(m,2H),3.70(br s,1H),2.90(br s,1H),2.70-2.60(m,1H),1.98-1.86(m,3H),1.63-1.40(m,1H),1.5(s,9H),1.19(s,1H)；對於C26H30F3N4O4，MS(M+H+)計算值為519.21，實驗值為519.2。
中間體23 (R)-N-(5-(嗎啉基甲基)-1-(六氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟A：在0℃下向I-22(0.500g,0.96mmol)存於CH2Cl2(30mL)中之經攪拌溶液中添加四溴化碳(1.90g,5.79mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，添加PPh3(0.758g,2.89mmol)，且在0℃下將該混合物再攪拌45分鐘(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物用水稀釋，用CH2Cl2(2×20mL)萃取，將經合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到(R)-3-(5-(溴甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-23a)。對於C26H27BrF3N4O3，MS(M-H-)計算值為579.13，實驗值為579.3。
步驟B：在0℃下向I-23a(0.250g,0.43mmol)存於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加嗎啉(0.120g,1.29mmol)，且將該混合物加熱至55℃持續2小時(藉由TLC監測反應完成)。在減壓下濃縮該混合物，且藉由管柱層析純化粗材料，從而得到呈淺黃色固體之(R)-3-(5-(嗎啉基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(I-23b)；對於C30H37F3N5O4，MS(M+H+)計算值為588.27，實驗值為588.4。
步驟C：根據與I-16步驟B類似之程序自I-23b製備標題化合物(中間體23)。對於C25H29F3N5O2，MS(M+H+)計算值為488.22，實驗值為488.2。
中間體24 3-(2-胺基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A、B及C：根據與I-15類似之程序並使用適當起始材料製備標題化合物(中間體24)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 7.15-7.12(m,1H),6.93(s,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.26(s,2H),4.29(br s,1H),3.81-3.75(m,1H),3.55-3.36(m,3H),2.29(s,3H),2.08(s,2H),1.86-1.68(m,5H),1.40(s,9H)；對於C19H29N4O2，MS(M+H+)計算值為345.22，實驗值為345.1。
中間體25 N-(1-(氮雜環庚-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據與I-16類似之程序並使用適當起始材料在若干步驟中自I-24製備標題化合物(中間體25)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 12.85(s,1H),9.1(br s,2H),8.53(d,J=8Hz,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),5.21(br s,1H),4.03-3.97(m,1H),3.57(d,J=11.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.08-2.01(m,4H),1.97-1.72(m,1H)；對於C22H24F3N4O，MS(M+H+)計算值為417.18，實驗值為417.2。
中間體26 (R)-3-(2-胺基-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：根據與I-15步驟A類似之程序並使用適當起始材料製備(R)-3-((2-氯-6-硝基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-26a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.00-7.91(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.02-6.51(m,2H),4.31-4.03(m,1H),3.84-2.98(m,4H),1.98-1.60(m,5H),1.46-1.39(m,10H)；對於C17H25ClN3O4，MS(M+H+)計算值為370.15，實驗值為370.10。
步驟B：在室溫下將I-26a(7.5g,19.5mmol)與Zn(12.8mg,195mmol)存於AcOH(22mL)中之混合物攪拌2小時。利用飽和Na2CO3水溶液使該反應鹼化，過濾，並用EtOAc(3×80mL)萃取。將經合併有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮，從而得到(R)-3-((2-胺基-6-氯苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-26b)。對於C17H27ClN3O2，MS(M+H+)計算值為340.17，實驗值為340.10。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：根據與I-15步驟C類似之程序自I-26b製備標題化合物(中間體26)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 7.34-7.26(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.05-5.85(m,1H),5.84-5.72(m,1H),5.50-5.37(m,0.5H),5.10-4.80(m,0.5H),4.41-4.23(m,1H),4.09-3.96(m,0.5H),3.94-3.81(m,1H),3.76-3.57(m,1H),3.22-3.14(m,0.5H),2.84-2.63(m,1H),2.34-2.17(m,1H),2.07-1.84(m,1H),1.82-1.64(m,2H),1.53(s,9H),1.48-1.37(m,1H)；對於C18H26ClN4O2，MS(M+H+)計算值為365.17，實驗值為365.10。
中間體27 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：在室溫下用NEt3(4.1mL,29.4mmol)處理2-甲基異菸鹼酸(3.371g,24.6mmol)與2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(9.345g,24.6mmol)存於CH2Cl2(120ml)中之混合物。將該反應攪拌1小時，然後將其緩慢添加至I-26(5.98g,16.4mmol)之CH2Cl2溶液(45ml)中。10分鐘後，添加更多NEt3(4.1mL,29.4mmol)，且將該混合物攪拌2小時。然後將該混合物用CH2Cl2(240mL)稀釋，用H2O(2×80mL)、飽和NaHCO3水溶液(70mL)及鹽水(70mL)洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(55% EtOAc/己烷)純化粗材料，從而得到呈淺黃色發泡體之(R)-3-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-27a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 12.81(br s,1H),8.65-8.62(m,1H),7.95-7.85(m,2H),7.27-7.11(m,3H),5.64-5.51(m,1H),4.56-4.44(m,1H),4.07-3.92(m,1H),3.79-3.71(m,0.5H),3.41-3.35(m,0.5H),3.29-3.23(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.65(s,3H),2.22-2.00(m,3H),1.93-1.80(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.50(s,3.5H),1.41(s,5.5H)；對於C25H31ClN5O3，MS(M+H+)計算值為484.20，實驗值為484.20。
步驟B：用存於二噁烷中之HCl(4M,67mL)處理I-27a(8.62g,16.4mmol)存於MeOH(67mL)中之溶液，且在室溫下將該混合物攪拌7小時。然後在減壓下濃縮該混合物，從而得到標題化合物(中間體27)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。用1M NaOH處理樣品，用EtOAc萃取，用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到呈游離鹼 形式之I-27。1H-NMR(400MHz,CD3CN)： 8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.50(brd,J=7.52Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),5.66-5.59(m,1H),3.77(dd,J=6.54,14.3Hz,1H),3.18(dd,J=5.3,14.3Hz,1H),3.05-2.98(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.10-2.03(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.61-1.54(m,2H)；對於C20H23ClN5O，MS(M+H+)計算值為384.15，實驗值為384.20。
中間體28 (R)-3-(2-胺基-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(1.3548g,7mmol)存於DMF(10mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.9951g,1.341mL)及I-1(1.575g,7.35mmol)。使該混合物經受微波輻照(100℃,30分鐘)，蒸發溶劑，且將粗物質再溶解於存於MeOH(5 ml,2.5mmol)中之0.5M甲氧化鈉溶液中。使此混合物再經受微波輻照(100℃,30分鐘)。然後將混合物用水淬滅，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於己烷中之AcOEt，0%至25%)純化粗材料，從而得到(R)-3-((2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-28a)。對於C18H27ClN3O5，MS(M+H+)計算值為400.16，實驗值為400.1。
步驟B：根據與I-26步驟B類似之程序自I-28a製備(R)-3-((6-胺基-2-氯-3-甲氧基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-28b)。對於C18H29ClN3O3，MS(M+H+)計算值為370.18，實驗值為370.2。
步驟C：根據與I-15步驟C類似之程序自I-28b製備標題化合物(中間體28)。對於C19H28ClN4O3，MS(M+H+)計算值為395.18，實驗值為395.2。
中間體29 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：用NEt3(108mg,1.06mmol)處理噠嗪-4-甲酸(92.5mg,0.754)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(283mg,0.745mmol)存於1：1 CH2Cl2/DMF(10mL)中之溶液，並攪拌10分鐘。然後添加I-28(224mg,0.56mmol)存於1：1 CH2Cl2/DMF(10mL)中之溶液，且將該混合物攪拌1小時(藉由LC/MS監測反應完成)。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於CH2Cl2(4mL)中，用Na2CO3(178mg,1.68mmol)處理，並攪拌3分鐘。然後藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之MeOH，0%至10%)純化該混合物，從而得到(R)-3- (7-氯-6-甲氧基-2-(噠嗪-4-甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-29a)。對於C24H30ClN6O4，MS(M+H+)計算值為501.19，實驗值為501.2。
步驟B：根據與I-27步驟B類似之程序自I-29a製備標題化合物(中間體29)。對於C19H22ClN6O2，MS(M+H+)計算值為401.14，實驗值為401.1。
中間體30 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：用羥基苯并三唑(HOBt)(1.82g,13.5mmol)處理2,6-二甲基異菸鹼酸(927mg,6.1mmol)與六氟-磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓(HBTU)(4.65g,12.3mmol)存於DMF(15ml)中之混合物，並在室溫下攪拌10分鐘。然後將所得混合物添加至I-26(1.12g,3.1mmol)存於DMF(4mL)中之溶液中，接著添加NEt3(1.7mL,12.3mmol)。將該反應攪拌過夜，用H2O(2mL)淬滅，並在減壓下濃縮。在EtOAc與1N NaOH之間分配粗物質，並用EtOAc萃取。將經合併有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(0%至100% EtOAc/己烷)純化粗材料，從而得到(R)-3-(7-氯-2-(2,6-二甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-30a)。對於C26H33ClN5O3，MS(M+H+)計算值為498.22，實驗值：498.2。
步驟B：用存於二噁烷中之HCl(4M,20mL)處理I-30a(951mg, 1.9mmol)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液，且然後在室溫下將該混合物攪拌過夜。過濾黃色固體，用CH2Cl2洗滌，並乾燥，從而得到標題化合物(中間體30)。對於C21H25ClN5O，MS(M+H+)計算值為398.17，實驗值：398.2。
中間體31 (R)-3-(2-胺基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：根據與I-15步驟A類似之程序並使用適當起始材料製備(R)-3-((2-甲基-6-硝基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-31a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 7.93-7.87(m,1H),7.37-7.31(m,1H),6.91-6.79(m,1.5H),6.50-6.47(m,0.5H),3.88-3.76(m,2H),3.57-3.52(m,1H),3.22-2.78(m,2H),2.43-2.41(m,3H),1.92-1.60(m,5H),1.47-1.38(m,10H)；對於C18H28N3O4，MS(M+H+)計算值為350.20，實驗值為350.0。
步驟B：根據與I-15步驟B類似之程序自I-31a製備(R)-3-((2-胺基-6-甲基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-31b)。對於C18H30N3O2，MS(M+H+)計算值為320.23，實驗值為320.2。
步驟C：根據與I-15步驟C類似之程序自I-31b製備標題化合物(中間體31)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)： 8.50(br s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.00-6.97(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.78-3.72(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.68(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.87(br s,3H),1.50(s, 9H),1.39-1.38(m,1H)；對於C19H29N4O2，MS(M+H+)計算值為345.22，實驗值為345.2。
中間體32 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-27步驟A類似之程序自I-31製備(R)-3-(7-甲基-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-32a)。對於C26H34N5O3，MS(M+H+)計算值為464.26，實驗值為464.2。
步驟B：用存於二噁烷(5mL)中之4.0M HCl處理固體I-32a(363mg,0.78mmol)，且攪拌該反應混合物，直至藉由LC/MS分析確定完成為止。在減壓下去除溶劑，將殘餘物懸浮於CH2Cl2(4mL)中，且在減壓下濃縮該混合物，從而得到標題化合物(中間體32)。對於C21H26N5O，MS(M+H+)計算值為364.21，實驗值為364.2。
中間體33及34 (R)-及(S)-N-(7-甲基-1-(1,4-氧氮雜環庚-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟A：利用等度溶析(75/25 CO2/iPrOH)並使用利用SuperChrom v.5.3軟體之Thar Technologies SFC Prep 80系統使外消旋體I-33a樣品(以與I-16a類似之方式並使用適當起始材料在若干步驟中製備)經受對掌性層析(ChiralPak AD-H)。第一溶析峰係(R)-6-(7-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(I-33b)，且第二溶析峰係(S)-6-(7-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(I-33c)。對於C26H30F3N4O4，MS(M+H+)計算值為519.21，實驗值為519.2。
步驟B：根據與I-32步驟B類似之程序分別自I-33b及I-33c製備標題化合物(中間體33及中間體34)。對於C21H22F3N4O2，MS(M+H+)計算值為419.16，實驗值為419.2。
中間體35 (R)-3-(2-胺基-5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：將濃H2SO4(17.5mL)緩慢添加至4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(12.8g,76mmol)，且將該混合物冷卻至0℃。然後經10分鐘逐滴添加發煙HNO3(69.5%,11.6mL)存於濃H2SO4(17.5mL)中之溶液。將該混合物攪拌80分鐘，同時緩慢升溫至室溫(藉由TLC監測反應完成)。將該混合物緩慢傾倒至冰中，將水層用CH2Cl2(3×200mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，從而得到呈白色固體之4-氟-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(I-35a)。對於C9H9FNO4，MS(M+H+)計算值為214.04，實驗值為214.0。
步驟B：在-10℃下經10分鐘向I-35a(6.55g,30.73mmol)存於THF(50mL)中之溶液中緩慢添加DIBALH(92.2mL存於己烷中之1.0M溶液)。在-10。C下將該混合物攪拌40分鐘(藉由TLC監測反應完成)，並用Na2SO4．10H2O淬滅。然後用存於水(300mL)、CH2Cl2(400mL)及EtOAc(200ml)中之羅雪鹽(Rochelle’s salt，19.4g，95mmol)處理該混合物，並攪拌過夜。分離有機相，且用EtOAc(200mL)萃取水相。將經合併有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於己烷中之EtOAc，15%至40%)純化粗物質，從而得到(4-氟-3- 甲基-5-硝基苯基)甲醇(I-35b)。
步驟C：使I-35b(1.516g,8.20mmol)、(R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(1.844g,8.60mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.16g,9.01mmol)存於DMF(30mL)中之溶液經受微波輻照(140℃,4.5小時)。蒸發溶劑，且藉由管柱層析(存於己烷中之EtOAc，0%至25%)純化殘餘物，從而得到呈橙色油狀物之(R)-3-((4-(羥基甲基)-2-甲基-6-硝基苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-35c)。對於C19H30N3O5，MS(M+H+)計算值為380.21，實驗值為380.2。
步驟D及E：根據與I-26步驟B及C類似之程序在若干步驟中自I-35c製備標題化合物(中間體35)。對於C20H31N4O3，MS(M+H+)計算值為375.23，實驗值為375.2。
中間體36 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-16步驟A類似之程序自I-35製備呈澄清油狀物之(R)-3-(2-苯甲醯胺基-5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-36a)。對於C27H35N4O4，MS(M+H+)計算值為479.26，實驗值為479.2。
步驟B：向I-36a(540mg,1.128mmol)存於CH2Cl2(65mL)中之溶 液中添加N,N-二異丙基乙胺(436mg,3.385mmol)及甲磺醯氯(388mg,3.385mmol)。在室溫下將該混合物攪拌16小時。添加吡咯啶(401mg,5.64mmol)，且將該混合物攪拌30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物再溶解於DMA中。添加更多吡咯啶(401mg,5.64mmol)，且使該混合物經受微波輻照(80℃，40分鐘)。添加幾滴水以使該反應淬滅，且在減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，並用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之0%至10% MeOH)純化粗材料，從而得到(R)-3-(2-苯甲醯胺基-7-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-36b)。對於C31H42N5O3，MS(M+H+)計算值為531.32，實驗值為532.3。
步驟C：根據與I-27步驟B類似之程序自I-36b製備標題化合物(中間體36)。對於C26H34N5O，MS(M+H+)計算值為432.27，實驗值為432.2。
中間體37 N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：藉由輻照利用加熱燈將I-37a(45mg，0.087mmol；在若 干步驟中根據與I-25類似之程序並使用適當起始材料製備)、NBS(23mg,0.131mmol)、過氧化苯甲醯(3mg,0.012mmol)及四氯化碳(1mL)存於2mL微波反應容器中之溶液升溫至100℃，持續6小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。然後將殘餘物懸浮於乙腈(1mL)中，並用吡咯啶(0.014mL,0.174mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL,0.261mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物，直至如藉由LC/MS分析確定為完成為止。在減壓下濃縮混合物，從而得到3-(7-(吡咯啶-1-基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-37b)。對於C31H39F3N5O3，MS(M+H+)計算值為586.29，實驗值為586.3。
步驟B：根據與I-32步驟B類似之程序製備標題化合物(中間體37)。對於C26H31F3N5O，MS(M+H+)計算值為486.24，實驗值為486.2。
中間體38 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-甲基-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-16類似之程序製備(R)-3-(2-(2,6-二甲基異菸鹼醯胺基)-5-(羥基甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-38a)。
步驟B：在密閉容器中將I-38a(350mg,0.689mmol)及IBX(386mg,1.379mmol)存於MeCN中之懸浮液加熱至90℃持續1小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液，從而得到(R)-3-(2-(2,6-二甲基異菸鹼醯胺基)-5-甲醯基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-38b)。該化合物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟C：向I-38b(350mg,0.689mmol)、吡咯啶(146mg,2.067mmol)及N,N-二異丙基乙胺(600uL,3.445mmol)存於(CH2Cl)2(20mL)中之混合物中添加NaHB(OAc)3(438mg,2.067mmol)。然後將該混合物加熱至50℃持續30分鐘，冷卻至室溫，過濾，並濃縮。藉由管柱層析(0-90%[9：1：0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)純化粗物質，從而得到呈黃色固體之(R)-3-(2-(2,6-二甲基異菸鹼醯胺基)-7-甲基-5-(吡咯 啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-38c)。對於C32H45N6O3，MS(M+H+)計算值為560.35，實驗值為560.3。
步驟D：根據與I-30步驟B類似之程序自I-38c製備標題化合物(中間體38)。對於C27H37N6O，MS(M+H+)計算值為461.30，實驗值為461.3。
中間體39 N-(1-((R)-氮雜環庚-3-基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺
步驟A：在0℃下向I-39a(227mg，0.488mmol；根據與I-36a類似之程序並使用適當起始材料製備)存於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(152mg,1.175mmol)及甲磺醯氯(134mg,1.175mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，逐滴添加2,4,6-三甲基吡啶(142.4mg,1.175mmol)，且在室溫下將該反應攪拌2小時。添加更多N,N-二異丙基乙胺(63mg,0.488mmol)及甲磺醯氯(56mg,0.488mmol)，且在室溫下將該混合物攪拌1小時。用DMF(5mL)稀釋該混合物，並攪拌過夜，用冰淬滅，並用EtOAc(300mL)稀釋。用0.2N HCl(3×50mL)洗滌，飽和NaHCO3水溶液及鹽水有機相，經Na2SO4乾燥，並在 減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之0%至10% MeOH)純化粗材料，從而得到(R)-3-(2-苯甲醯胺基-7-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-39b)。對於C26H32ClN4O3，MS(M+H+)計算值為483.21，實驗值為483.0。
步驟B：用吡咯啶-3-醇(16mg,0.184mmol)處理I-39b(44mg,0.092mmol)存於DMF(2mL)中之溶液，且在110℃下將該混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑。用EtOAc(100mL)溶解殘餘物，用0.2N HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之0%至10%甲醇)純化粗材料，從而得到(3R)-3-(2-苯甲醯胺基-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-39c)。對於C30H40N5O2，MS(M+H+)計算值為534.30，實驗值為534.3。
步驟C：根據與I-27步驟B類似之程序自I-39c製備標題化合物(中間體39)。對於C25H32N5O2，MS(M+H+)計算值為434.25，實驗值為434.2。
中間體40 N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：向I-40a(49.3mg，0.1mmol；根據與I-22a類似之程序並使用適當起始材料製備)存於DMSO(3mL)中之溶液中添加第三丁氧化鉀(112mg,1.0mmol)。在室溫下將該混合物攪拌50分鐘，用冰水稀釋，利用1N HCl酸化至pH=1，並用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水及水洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到2-苯甲醯胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(I-40b)。對於C26H31N4O5，MS(M+H+)計算值為479.22，實驗值為479.0。
步驟B：根據與I-16類似之程序自I-40a製備3-(2-苯甲醯胺基-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-40c)。對於C30H38N5O6S，MS(M+H+)計算值為596.25，實驗值為595.20。
步驟C：根據與I-27步驟B類似之程序自I-40c製備標題化合物(中間體40)。對於C25H30N5O4S，MS(M+H+)計算值為496.19，實驗值為496.20。
中間體41 2-胺基-1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環庚-3-基)-7-氰基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯
步驟A：在0℃下向3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.820g)之經攪拌溶液中緩慢添加發煙HNO3(15mL)，且將在5℃下該混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物傾倒於冰冷水中，藉由過濾收集所得固體，並在真空下乾燥，從而得到3-氰基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(I-41a)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 8.66(d,J=2Hz,1H),8.60(d,J=2Hz,1H),4.18(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟B、C及D：根據與I-15類似之程序在若干步驟中自I-41a製備標題化合物(中間體41)。對於C21H28N5O4，MS(M+H+)計算值為414.21，實驗值為414.3。
中間體42 N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氰基-5-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-16類似之程序自I-41製備1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環庚-3-基)-7-氰基-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-42a)。對於C29H29F3N5O5，MS(M-H-)計算值為584.21，實驗值為584.3。
步驟B：在100℃下將I-42a(52mg,0.09mmol)及LiBH4(8.7mg,0.4mmol)存於1：1 THF/甲苯(2mL)中之混合物攪拌1小時(藉由LC-MS監測反應完成)。然後用1M HCl稀釋該混合物，並用CH2Cl2(3×) 萃取。將經合併有機層經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到3-(7-氰基-5-(羥基甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-42b)。對於C28H31F3N5O4，MS(M+H+)計算值為558.22，實驗值為558.2。
步驟C：根據與I-32步驟B類似之程序自I-42b製備標題化合物(中間體42)。對於C23H23F3N5O2，MS(M+H+)計算值為458.17，實驗值為458.20。
中間體43 1-(六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯
步驟A：在-78℃下用氯甲酸甲酯(0.045g,0.48mmol)逐滴處理I-18(0.2g,0.4mmol)存於EtOH(1.1mL)及水(0.05mL)中之經脫氣溶液，並攪拌50分鐘。然後在相同溫度下逐份添加NaBH4(0.045g)，且在室溫下將該混合物攪拌1小時(藉由TLC監測反應完成)。用水淬滅該混合物，並用EtOAc(2×20mL)萃取。將經合併有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到呈綠黃色固體之1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯(I-43a)。對於C26H31F3N5O5，MS(M+H+)計算值為 550.22，實驗值為550.2。
步驟B：根據與I-15步驟B類似之程序自I-43a製備1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯(I-43b)。對於C26H31F3N5O5，MS(M-H-)計算值為550.24，實驗值為550.5。
步驟C：根據與I-16步驟B類似之程序自I-43b製備標題化合物(中間體43)。對於C21H25F3N5O3，MS(M+H+)計算值為452.18，實驗值為452.2。
中間體44 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺鹽酸鹽
步驟A及B：根據與I-30類似之程序在若干步驟中自I-26製備標題化合物(中間體44)。對於C18H20ClN6O，MS(M+H+)計算值為371.13，實驗值為371.1。
中間體45 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-27步驟A類似之程序自I-31製備(R)-3-(7-甲基-2- (2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-45a)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.53(s,1H),8.89(d,J=4.6Hz,1H),8.54(d,J=7.1Hz,1H),8.27(d,J=4.6Hz,1H),7.21(dt,J=7.8,21.3Hz,2H),7.08(t,J=9.2Hz,1H),5.12-4.85(m,1H),4.34(dd,J=10.6,13.6Hz,1H),4.16-3.85(m,2H),3.36-3.21(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.80(s,3H),2.30-2.15(m,1H),2.15-2.00(m,2H),2.00-1.81(m,1H),1.48(s,9H),1.43-1.36(m,1H)。19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ -67.90(s,1H)；對於C26H31F3N5O3，MS(M+H+)計算值為518.23，實驗值為518.2。
步驟B：根據與I-32步驟B類似之程序自I-45a製備標題化合物(中間體45)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 9.40-9.09(m,2H),8.99(d,J=4.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.34(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.11(s,1H),5.33-5.14(m,1H),4.40-4.23(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.38-3.18(m,2H),2.79(s,3H),2.69-2.57(m,1H),2.29-2.12(m,1H),2.10-1.89(m,3H),1.89-1.72(m,1H)。19F-NMR(376MHz,DMSO)δ -66.52(s,1H)；對於C21H23F3N5O，MS(M+H+)計算值為418.18，實驗值為418.2。
中間體46 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟A：根據與I-27步驟A類似之程序自I-31製備(R)-3-(2-(2,6-二 甲基異菸鹼醯胺基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-46a)。對於C27H36N5O3，MS(M+H+)計算值為478.27，實驗值為478.3。
步驟B：根據與I-32步驟B類似之程序自I-46a製備標題化合物(中間體46)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 7.69(s,2H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.11(t,J=7.7Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),4.91(s,1H),3.79(s,1H),3.20-3.04(m,1H),2.94(s,1H),2.86(s,1H),2.71(s,3H),2.70-2.68(m,2H),2.52(s,6H),2.06(s,1H),1.84(s,2H),1.72-1.56(m,1H)；對於C22H28N5O，MS(M+H+)計算值為378.22，實驗值為378.3。
中間體47 1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸鹽酸鹽
用濃HCl(2.0mL)稀釋1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸酯氫溴酸鹽(I-47a,235mg,1.0mmol)，且在50℃下將該混合物加熱過夜。在真空下濃縮該反應混合物，從而得到標題化合物(中間體47)。對於C7H12NO2，MS(M+H+)計算值為142.08，實驗值：142.1。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
中間體48 1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸鹽酸鹽
用濃HCl(2.0mL)稀釋1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲酸酯(I-48a, 155mg,1.0mmol)，且在50℃下將該混合物加熱過夜。在真空下濃縮該反應混合物，從而得到標題化合物(中間體48)。對於C7H12NO2，MS(M+H+)計算值為142.08，實驗值：142.2。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
中間體49 (E)-4-(二甲基胺基)-4-甲基戊-2-烯酸鹽酸鹽
步驟A及B：在-78℃下向N,N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(I-49a,240mg,2.42mmol)存於無水Et2O(40mL)中之溶液中逐滴添加Br2(0.12mL,2.42mmol)，隨後I-49b以較厚淺黃色固體形式沈澱。然後使此混合物升溫，並保持於0℃下，並用鋰代乙酸第三丁酯之-78℃溶液逐滴處理，鋰代乙酸第三丁酯係藉由在-78℃下將乙酸第三丁酯(I-49c,0.65mL,4.84mmol)逐滴添加至LDA之溶液(藉由在-78℃下將正-BuLi(3.02mL,4.84mmol)逐滴添加存於Et2O(10mL)中之至二異丙基胺(0.65mL,4.84mmol)中製備)中原位製備。在添加期間，溶解沈澱物，且獲得淺黃色溶液。使該反應混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。在Et2O與水之間分配該反應混合物，並用Et2O萃取。將經合併有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之0%至10% MeOH)純化粗材料，從而得到(E)-4-(二甲基胺基)-4-甲基戊-2-烯酸第三丁酯(I-49d)。對於C12H24NO2，MS(M+H+)計算值為 214.17，實驗值：214.2。
步驟C：用濃HCl(5.0mL)稀釋中間體I-49d(133mg,0.62mmol)，並在室溫下攪拌過夜。然後在真空下濃縮該反應混合物，從而得到標題化合物(中間體49)。對於C8H16NO2，MS(M+H+)計算值為158.11，實驗值：158.2。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
中間體50 2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼酸鹽酸鹽
步驟A：根據與WO2009/143389中所闡述類似之程序自中間體I-50a製備中間體I-50b。用二甲基氧化膦(515mg,6.6mmol)、乙酸鈀(39mg,0.05mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(104mg,0.18mmol)及磷酸鉀(700.5mg,3.3mmol)處理2-溴-6-甲基異菸鹼酸甲酯(I-50a,690mg,3mmol)存於DMF(12mL)中之溶液。將該混合物用氮氣吹洗，並經受微波輻照(20分鐘，150℃)。濃縮該反應混合物，並藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175 N CH2Cl2/MeOH/NH3，0%至100%)純化，從而得到呈灰白色固體之2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(I-50b)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.14(s,1H),7.87(s,1H),3.93(s,3H),2.64(s,3H),1.67(d,J=13.6Hz,6H)；對於C10H15NO3P，MS(M+H+)計算值為228.07，實驗值為228.1。
步驟B：用10N NaOH(1mL)處理I-50b(539mg,2.37mmol)存於MeOH(0.5mL)中之溶液，並在室溫下攪拌80分鐘。然後用濃HCl酸化該混合物，在減壓下蒸發，並凍乾。然後將於MeOH中研磨，並過 濾，從而得到呈白色固體之標題化合物(中間體50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.14(s,1H),7.84(s,1H),4.62(br s,2H),2.63(s,3H),1.67(d,J=13.6Hz,6H)；對於C9H13NO3P，MS(M+H+)計算值為214.06，實驗值為214.1。
中間體51 2-(二甲基磷醯基)異菸鹼酸鹽酸鹽
步驟A：根據與I-50步驟A類似之程序自I-51a製備2-(二甲基磷醯基)異菸鹼酸第三丁酯(I-51b)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.97(d,J=4.9Hz,1H),8.36-8.19(m,1H),7.93(dt,J=1.9,4.9Hz,1H),1.69(d,J=13.7Hz,6H),1.58(s,9H)；對於C12H19NO3P，MS(M+H+)計算值為256.10，實驗值為256.1。
步驟B：用三氟乙酸(4mL)處理I-51b(511mg,2mmol)存於二氯甲烷(4mL)中之溶液，並在室溫下攪拌5小時。然後添加HCl存於異丙醇中之溶液(4N,3mL)，且在55℃下將該混合物攪拌2小時(藉由LC/MS監測反應完成)。然後蒸發溶劑，且將粗物質與存於異丙醇中之HCl(3×)一起共蒸發，從而得到呈白色固體之標題化合物(中間體50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.98(d,J=4.9Hz,1H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),7.96(d,J=4.9Hz,1H),6.24-4.44(m,2H),1.69(d,J=13.7Hz,6H)；對於C8H11NO3P，MS(M+H+)計算值為200.04，實驗值為200.1。
中間體52 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯 基)-6-甲基異菸鹼醯胺二鹽酸鹽
步驟A：用三乙胺(1.4mL,10mmol)及丙烷膦酸酐存於乙酸乙酯(1.9g,3mmol)中之50w%溶液處理I-26(401mg,1.1mmol)與I-50(213mg,1mmol)存於乙酸乙酯(2mL)中之混合物。然後在50℃下將該混合物攪拌64小時。用飽和Na2CO3水溶液(2×)洗滌該混合物。用乙酸乙酯再萃取水相，且用鹽水洗滌經合併有機物，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3，0%至100%)純化粗物質，從而得到(R)-3-(7-氯-2-(2-(二甲基磷醯基)-6-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-52a)。對於C27H36ClN5O4P，MS(M+H+)計算值為560.21，實驗值為560.2。
步驟B：用存於異丙醇中之HCl(5mL)處理固體I-52a(314mg,0.56mmol)，並在室溫下攪拌4小時，此時添加二氯甲烷(2mL)，且在50℃下將該混合物再攪拌4小時(藉由LC/MS監測反應完成)。然後蒸發溶劑，且在真空下乾燥粗材料，從而得到呈黃色固體之標題化合物(中間體52)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.89(s,1H),9.55(s,1H),8.45(d,J=5.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.60(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.44-7.10(m,2H),5.88(s,1H),4.82(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.28(d,J=48.9Hz,2H),2.70(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.20-1.95(m,4H),1.88-1.57(m,7H)；對於C22H28ClN5O2P，MS(M+H+)計算值為460.16，實驗值為460.1。
中間體53 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二甲基磷醯基)異菸鹼醯胺二鹽酸鹽
步驟A及B：根據與I-52類似之程序在若干步驟中自I-26及I-51製備標題化合物(中間體53)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.85-9.80(m,1H),9.60-9.51(m,1H),8.97(d,J=4.9Hz,1H),8.62(d,J=5.3Hz,1H),8.17(d,J=4.9Hz,1H),7.60(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),7.44-7.15(m,2H),5.91-5.82(m,1H),5.63(s,1H),4.38-4.29(m,1H),3.76-3.71(m,1H),3.40-3.19(m,2H),2.70-2.51(m,2H),2.20-1.93(m,4H),1.87-1.68(m,7H)；對於C21H26ClN5O2P，MS(M+H+)計算值為446.14，實驗值為446.1。
中間體54 1-苄基4-第三丁基6-胺基-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二甲酸酯
步驟A：用BH3．DMS(22.5mL,237mmol)逐滴處理6-胺基-5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(12.86g,47.4mmol)存於THF(158mL)中之溶液。使該混合物升溫以回流，並攪拌15小時。然後將該混合物冷卻至0℃，藉由緩慢添加MeOH(50mL；觀測到劇烈H2釋放)淬滅，並用濃HCl(12mL)處理10分鐘。然後將反應容器加熱以回流8小 時。在減壓下部分去除揮發物，且利用固體Na2CO3使該混合物鹼化至pH 11。用CH2Cl2(2×)萃取水層，將有機相乾燥(Na2SO4)，並在真空下濃縮，從而得到6-胺基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸苄酯(I-54a)。對於C13H20N3O2，MS(M+H+)計算值為250.15，實驗值為250.1。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：將無水硫酸鈉(5.92g,41.7mmol)懸浮於I-54a(8.66g,34.7mmol)存於CH2Cl2中之溶液中。添加苯甲醛(4.4mL,43.4mmol)，且將該混合物攪拌24小時，從而導致顏色自無色變成亮黃色。過濾該混合物，用CH2Cl2(100mL)沖洗。用二碳酸二-第三丁酯(9.10g,41.7mmol)及三乙胺(9.7mL,69.5mmol)處理濾液。將該反應混合物攪拌80分鐘，且然後用甲酸(38mL,868mmol)處理。反應顏色自亮黃色變成灰暗橙色。將該混合物攪拌2小時，用1.0M HCl(50mL)稀釋，並用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用飽和Na2CO3使水層呈鹼性(約pH 10)，並用CH2Cl2(3×50 mL)萃取。然後用1.0M NaHSO3(3×40mL)洗滌得自所有六次萃取之經合併有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到標題化合物(中間體54)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.39-7.34(m,5H),7.34-7.23(m,2H),4.65(s,2H),3.69(m,1H),3.53-3.21(m,1H),3.21-2.96(m,1H),2.96-2.77(m,3H),2.73(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.47(m,1H),1.78(s,9H)；對於C18H28N3O4，MS(M+H+)計算值為350.20，實驗值為350.1。
中間體55 1-苄基4-第三丁基6-(2-胺基-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二甲酸酯
步驟A：根據與I-15步驟A類似之程序並使用適當起始材料製備1-苄基4-第三丁基6-((2-氯-6-硝基苯基)胺基)-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二甲酸酯(I-55a)。1NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J=28.3Hz,5H),7.11-6.88(m,1H),6.88-6.69(m,1H),5.31-4.95(m,2H),4.82-4.34(m,1H),3.77-3.55(m,4H),3.54-3.14(m,4H),1.47-1.38(m,9H)；對於C24H29ClN4NaO6，MS(M+Na+)計算值為527.17，實驗值為527.2。
步驟B：根據與I-26步驟B類似之程序自I-55a製備1-苄基4-第三丁基6-((2-胺基-6-氯苯基)胺基)-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二甲酸酯(I-55b)。對於C24H32ClN4O4，MS(M+H+)計算值為475.20，實驗值為475.2。
步驟C：根據與I-15步驟C類似之程序自I-55b製備標題化合物(中間體55)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.59-7.08(m,6H),7.08-6.91(m,2H),5.98-5.79(m,1H),5.62-5.35(m,2H),5.27-4.99(m,2H),4.51-3.90(m,4H),3.90-3.67(m,2H),3.56-2.75(m,2H),1.49-1.34(m,9H)。對於C25H31ClN5O4，MS(M+H+)計算值為500.20，實驗值為500.2。
中間體56 6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：根據與I-27步驟A類似之程序自I-55製備1-苄基4-第三丁基6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1,4-二甲酸酯(I-56a)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.62(t,J=4.2Hz,1H),7.87(d,J=3.5Hz,1H),7.80(d,J=3.8Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.33-7.24(m,4H),7.24-7.06(m,1H),5.68-5.50(m,1H),5.20-5.00(m,2H),4.51-4.22(m,2H),4.22-4.08(m,3H),4.06-3.96(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.29-3.16(m,1H),2.58(s,3H),1.45-1.30(m,9H)；對於C32H36ClN6O5，MS(M+H+)計算值為619.24，實驗值為619.2。
步驟B：將I-56a(647mg,1.05mmol)存於CH2Cl2(5mL)中之溶液排出，並用氮氣(2×)回填，且然後用氯化鈀(II)(56mg,0.314mmol)處理。向所得之磚紅色懸浮液中添加三乙基矽烷(0.67mL,4.18mmol)，接著添加NEt3(0.1mL,7.3mmol)，且將該混合物攪拌30分鐘。然後在CH2Cl2與飽和NH4Cl水溶液之間分配該混合物，分離各層，且用CH2Cl2(2×)萃取水相。用鹽水洗滌經合併有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175M CH2Cl2/MeOH/NH3，30%至75%)純化粗物質，從而得到標題化合物(中間體56)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.71(m,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),5.55(br s,1H),4.38(br s,1H),3.95-3.83(m,1H),3.83-3.70(m,1H),3.63(s,1H),3.27-2.96(m,3H),2.96-2.85(m,1H),2.58(s,3H),1.38(m,9H)；對於C24H30ClN6O3，MS(M+H+)計算值為 485.20，實驗值為485.2。
中間體57 (R)-3-(2-胺基-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
步驟A：向2-氯-1,3-二氟-4-硝基苯(9g,46.5mmol)存於二甲氧基乙烷(93mL)中之溶液中添加I-1(10.96g,51.2mmol)。在氬氣下將該混合物加熱至85℃保持2小時，且然後冷卻至室溫。在分開燒瓶中，在0℃下用LHMDS(0.9M，存於甲基-環己烷中，134mL，121mmol)處理存於二甲氧基乙烷(30mL)中之2-(吡咯啶-1-基)乙醇(13.39g,116mmol)，並在0℃下攪拌15分鐘。然後在0℃下將所得懸浮液添加至第一反應混合物中，且然後在85℃下攪拌30分鐘。冷卻至0℃後，添加額外LHMDS(0.9M，存於甲基-環己烷中，35mL，31.5mmol)。然後在室溫下將該混合物攪拌10分鐘，並在85℃下攪拌40分鐘，然後在減壓下濃縮，並傾倒至冰水(300mL)中。用EtOAc(3×150mL)萃取水 相，將經合併有機層用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之0%至10% MeOH)純化粗物質，從而得到呈褐色油狀物之(R)-3-((2-氯-6-硝基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-57a)。對於C23H36ClN4O5，MS(M+H+)計算值為483.23，實驗值為483.2。
步驟B：根據與I-26步驟B類似之程序自I-57a製備(R)-3-((6-胺基-2-氯-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)胺基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-57b)。對於C23H38ClN4O3，MS(M+H+)計算值為453.26，實驗值為453.3。
步驟C：根據與I-17步驟C類似之程序自I-57b製備(R)-3-(7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-57c)。對於C24H36ClN4O3，MS(M+H+)計算值為463.24，實驗值為463.2。
步驟D：根據與I-17步驟D類似之程序自I-57c製備(R)-3-(2-疊氮基-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-57d)。對於C24H35ClN7O3，MS(M+H+)計算值為504.24，實驗值為504.2。
步驟E：在氮氣下將I-57d(0.83g,1.65mmol)存於THF(18mL)中之溶液冷卻至0℃，並用三甲基膦(1M，存於THF中，17mL，17mmol)處理。在0℃下將該溶液攪拌120分鐘。然後，緩慢添加1M HCl直至pH 2為止，且在室溫下將該混合物攪拌22小時，然後利用1N NaOH使其鹼化至pH 11。在減壓下蒸發THF，且用3：1氯仿/異丙醇(3×80mL)萃取水相。用鹽水(40mL)洗滌經合併有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由對掌性SFC(甲醇/液體CO2)將粗物質純化至標題化合物(中間體57)。對於C24H37ClN5O3，MS(M+H+)計算值為478.25，實驗值為478.2。
中間體58 (R)-N-(1-(氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺
步驟A：根據與I-30步驟A類似之程序自I-57製備(R)-3-(7-氯-2-(2,6-二甲基異菸鹼醯胺基)-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(I-58a)。對於C32H44ClN6O4，MS(M+H+)計算值為611.30，實驗值為611.3。
步驟B：根據與I-16步驟B類似之程序自I-58a製備標題化合物(中間體58)。對於C27H36ClN6O2，MS(M+H+)計算值為511.25，實驗值為511.2。
實例1 (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
向I-7(76.4mg,0.4mmol)與六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(137.5mg,0.36mmol)存於DMF(2.0mL)中之混合物中添加NEt3(0.11mL,0.8mmol)，並在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物添加至I-27(83.8mg,0.2mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中，並在室溫下將該混合物攪拌1小時。用H2O(0.2mL)淬滅該反應，且藉由HPLC純化該混合物，從而得到標題化合物(實例1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=5.6Hz,1H),8.15(d,J=29.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.22(dd,J=8.9,17.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),5.69-5.44(m,1H),4.76-4.48(m,1H),4.23-4.06(m,1H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.84-3.60(m,2H),3.59-3.25(m,2H),3.12-2.82(m,2H),2.65(d,J=8.9Hz,3H),2.03(s,7H),1.50-1.29(m,1H),1.19(s,2H),0.80(s,1H)。對於C28H34ClN6O2，MS(M+H+)計算值為521.24，實驗值：521.2。
實例2 (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
向I-11(87.8mg,0.45mmol)與六氟-磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓(341mg,0.9mmol)存於DMF(2.0mL)中之混合物中添加羥基苯并三唑(162mg,1.2mmol)，並在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物添加至I-27(63mg,0.15mmol)存於DMF(1mL)中之溶液中，接著添加NEt3(0.2mL,1.43mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小 時，用H2O(0.2mL)淬滅，並藉由HPLC純化，從而得到標題化合物(實例2)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.45(d,J=4.4,1H),7.92(d,J=10.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.45-7.33(m,1H),7.30-7.05(m,2H),6.63(s,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),5.66-5.44(m,1H),5.20-4.87(m,2H),4.73-4.45(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.97-3.76(m,1H),3.61(s,2H),3.39(s,1H),3.26(dd,J=7.2,20.0Hz,2H),3.07(d,J=5.2Hz,2H),2.81-2.61(m,1H),2.53(s,3H),2.02(s,4H),1.51-1.28(m,1H),1.19(s,1H)。對於C27H31ClFN6O2，MS(M+H+)計算值為525.21，實驗值：525.0。
實例3 根據與上文實例中針對實例1及2所闡述類似之程序並使用適當起始材料製備以下化合物。
實例4 (S)-N-(1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下向I-16(0.150g,0.37mmol)存於CH2Cl2(20mL)中之經攪拌溶液中添加存於CH2Cl2中之丙烯醯基氯(0.050g,0.55mmol)，且將該混合物攪拌30分鐘(藉由TLC監測反應完成)。用水稀釋該混合物，並用CH2Cl2(2×20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化粗材料，從而得到標題化合物(實例4)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)： 12.84(s,1H),8.46(d,J=8Hz,2H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.39(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.95-6.79(m, 1H),6.19-6.13(m,1H),5.75-5.59(m,1H),4.79-4.56(m,2H),4.23-4.06(m,2H),3.70-3.65(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.85-2.66(m,2H),2.39(s,3H),2.00-1.91(m,2H),1.64-1.5(m,1H)；對於C24H24F3N4O2，MS(M+H+)計算值為457.18，實驗值為456.9。
實例5 (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
用羥基苯并三唑(54mg,0.35mmol)處理(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(58mg,0.35mmol)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(67mg,0.35mmol)存於DMF(2mL)中之混合物，並在室溫下攪拌1小時。將所得混合物添加至I-27(100mg,0.22mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中。然後添加三乙胺(199mg,1.97mmol)，且將該混合物攪拌5天。添加水(2mL)，且在減壓下濃縮該混合物。用1N NaOH(20mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc(3×50mL)萃取。用水(50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌經合併有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3，0%至100%)純化粗物質，從而得到標題化合物(實例5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J=4.8Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.71-6.65(m,1H),6.57-6.54(m,1H),5.54(br.s,1H),4.54(br.s,1H),4.20(br s,1H),3.95(br s,1H),3.48(br s,1H),2.98(br s,2H),2.72(d,J=12.0 Hz,1H),2.58(s,3H),2.14(br s,6H),2.05(d,J=6.7Hz,3H),1.88(br s,1H),1.46(d,J=11.3Hz,1H)；對於C26H32ClN6O2，MS(M+H+)計算值為495.22，實驗值為495.10。
實例6 (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺
向(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(370mg,2.9mmol)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(730mg,3.8mmol)存於DMF(15mL)中之混合物中添加羥基苯并三唑(516mg,3.8mmol)，並在室溫下攪拌10分鐘。然後將所得混合物添加至I-30存於DMF(10mL)中之懸浮液中，接著添加NEt3(1.86mL,13.4mmol)。然後在室溫下將該混合物攪拌過夜，用H2O(2mL)淬滅，並在減壓下濃縮。在EtOAc與1.0N NaOH之間分配粗物質，並用EtOAc萃取。將經合併有機層經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化粗材料，從而得到標題化合物(實例6)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 12.69(s,1H),8.75-8.48(m,1H),8.06-7.70(m,2H),7.49-7.06(m,2H),6.88(dt,J=4.4,15.1Hz,1H),6.58(d,J=20.2Hz,1H),5.64(s,1H),4.94-4.26(m,2H),4.23-3.96(m,1H),3.97-3.29(m,2H),3.21(d,J=5.9Hz,1H),3.03(dd,J=18.8,24.7Hz,1H),2.79(d,J=12.1Hz,1H),2.64(s,J=9.8Hz,6H),2.36(s,3H),2.28-1.83(m,6H),1.53(s,1H)。對於C28H34ClN6O2，MS(M+H+)計算值為509.24，實驗 值：509.2。
實例7 (R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
用NEt3(0.66mL,4.70mmol)處理I-32(313mg,0.78mmol)、(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(139mg,1.02mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(453mg,1.18mmol)存於CH2Cl2(7mL)中之混合物，並在室溫下攪拌10分鐘。然後在半飽和Na2CO3水溶液與CH2Cl2之間分配該混合物，且用CH2Cl2(2×)萃取水層。將經合併有機相經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3，0%至60%)純化粗物質，從而得到標題化合物(實例7)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61(d,J=5.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=5.0Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=7.7,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.67(m,2H),4.92(m,1H),4.35(dd,J=10.7,12.8Hz,1H),4.16(m,1H),3.95(m,1H),3.60(t,J=5.8Hz,1H),3.07(t,J=5.2Hz,1H),2.84(m,1H),2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.57(s,3H),2.10(s,6H),1.91(m,4H),1.34(m,1H)。對於C27H35N6O2，MS(M+H+)計算值為475.27，實驗值為475.2。
實例8 (R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
根據與實例7類似之程序自I-45製備標題化合物(實例8)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 8.88(d,J=4.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.34(d,J=4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.12(m,1H),6.86(t,J=13.8Hz,1H),6.78(m,1H),5.12(m,1H),4.54(dd,J=10.8,13.0Hz,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.65(m,3H),2.92(m,1H),2.78(s,3H),2.67(s,6H),2.22(m,1H),2.08(m,3H),1.49(m,1H)。對於C27H32F3N6O2，MS(M+H+)計算值為529.25，實驗值為529.2。
實例9 (R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺
將丙烯酸(21.6mg,0.30mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(114mg,0.30mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(114mg,0.885mmol)，且將該混合物攪拌10分鐘。然後添加I-29(88mg,0.186mmol)存於DMF(1mL)中之溶液，且將該混合物攪拌1h(藉由LC/MS監測反應完成)。顯示反應完成 時，在減壓下濃縮該混合物，且稀釋殘餘物。自溶劑汽提該反應混合物。將殘餘物溶解於CH2Cl2(2mL)中，用K2CO3(257mg,1.86mmol)處理5分鐘，並藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之MeOH，0%至10%)純化，從而得到殘餘物，將其用CH2Cl2(150mL)稀釋，並用0.2N HCl(3×20mL)、鹽水(20mL)、飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。然後將有機層用Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(實例9)。1H-NMR(400MHz,CD3CN)： 12.33(br s,1H),9.71-9.67(m,1H),9.27-9.24(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.38(d,J=10.0Hz,0.4H),7.36(d,J=10.0Hz,0.6H),6.98(d,J=8.8Hz,0.4H),6.97(d,J=8.8Hz,0.6H),6.68(dd,J=10.4,16.4Hz,0.6H),6.66(dd,J=10.4,16.4Hz,0.4H),6.18-6.12(m,1H),5.62(dd,J=10.4,2.0Hz,0.6H),5.49(dd,J=10.4,2.0Hz,0.6H),5.64-5.57(m,1H),4.65(dd,J=14.8,10.8Hz,0.4H),4.45(dd,J=14.8,10.8Hz,0.6H),4.16(dd,J=14.8,10.4Hz,0.4H),4.00(dd,J=14.8,10.4Hz,0.6H),3.96-3.69(m,1H),3.84(s,1.2H),3.83(s,1.8H),3.62-3.56(m,0.6H),3.36-3.30(m,0.4H),2.70-2.54(m,1H),2.08-1.88(m,4H),1.43-1.31(m,1H)。對於C22H24ClN6O3，MS(M+H+)計算值為455.15，實驗值為455.1。
實例10 N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
用N,N-二異丙基乙胺(0.046mL,0.265mmol)、接著2-氯乙烷磺醯 氯(14mg,0.079mmol)處理I-37a(30mg,0.066mmol)存於CH2Cl2(0.66mL)中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物，直至如藉由LC/MS分析確定為完成為止。將粗反應混合物直接添加至ISCO乾裝載機，並藉由管柱層析(0-30%[9：1：0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)純化，從而得到呈淡米色固體之標題化合物(實例10)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.55(s,1H),8.58(s,1H),8.38(m,1H),7.70(dd,J=7.5,23.0,1H),7.57(m,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.98(m,1H),6.24(ddd,J=9.9,60.0,120.0,1H),5.10(s,1H),4.49(m,1H),3.74(d,J=9.9,1H),3.20(m,1H),3.06(m,1H),2.81(m,1H),2.79(s,3H),1.64(m,1H)。19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ -62.53；對於C24H26F3N4O3S，MS(M+H+)計算值為507.16，實驗值為507.1。
實例11 N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
根據與實例10類似之程序並用丙烯醯氯取代2-氯乙烷磺醯來製備呈淡米色固體之標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.61(s,1H),8.67(s,1H),8.43(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J=19.2Hz,1H),7.15(s,2H),6.65(m,1H),6.36(m,1H),5.74(m,1H),5.38(m,1H),4.92(m,1H),4.46(m,1H),4.25(m,1H),3.97(s,1H),3.58(m,1H),2.85(m,1H),2.41(m,3H),2.21(m,2H),2.02(m,4H),1.69(m,4H)。19F-NMR(376MHz, CDCl3)δ -62.49；對於C29H33F3N5O2，MS(M+H+)計算值為540.25，實驗值為540.3。
實例12 4-丙烯醯基-6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
根據與中間體27步驟A類似之程序並藉由用丙烯酸取代2-甲基異菸鹼酸來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.97-7.90(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.42-7.32(m,1H),7.32-7.23(m,1H),6.99-6.72(m,1H),6.41-6.19(m,1H),5.95-5.82(m,1H),5.82-5.70(m,1H),4.83-4.72(m,2H),4.58-4.31(m,4H),4.25-4.06(m,2H),2.65(s,3H),1.48-1.39(m,9H)；對於C27H32ClN6O4，MS(M+H+)計算值為539.21，實驗值為539.2。
實例13 N-(1-(1-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
用2,2,2-三氟乙酸存於CH2Cl2(4mL)中之1：1溶液處理實例12(150 mg,0.278mmol)存於CH2Cl2(2mL)中之溶液，並攪拌90分鐘。在減壓下去除揮發物，在CH2Cl2與飽和Na2CO3水溶液之間分配殘餘物，分離各層，且用CH2Cl2(2×)萃取水相。用鹽水洗滌經合併有機物，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，從而得到標題化合物(實例13)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.60-7.47(m,1H),7.31(s,1H),7.30-7.21(m,1H),6.83(dd,J=10.6,16.8Hz,1H),6.31(d,J=16.7Hz,1H),6.17-5.85(m,1H),5.78(dd,J=10.5,34.2Hz,1H),4.79-4.39(m,1H),4.37-4.12(m,1H),4.12-3.56(m,1H),3.55-3.34(m,1H),3.25-2.97(m,3H),2.96-2.82(m,1H),2.65(s,3H)；對於C22H24ClN6O2，MS(M+H+)計算值為439.16，實驗值為439.2。
實例14 N-(1-(1-乙醯基-4-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
在室溫下用乙酸酐(0.01mL,0.103mmol)處理實例13(30mg,0.068mmol)、N,N-二甲基胺基吡啶(17mg,0.137mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.024mL,0.137mmol)存於CH2Cl2(0.75mL)中之溶液，並攪拌5分鐘。然後將該反應直接添加至RediSep乾裝載機筒中，並藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之9：1：0.175 M CH2Cl2/MeOH/NH3，0%至50%)純化，從而得到標題化合物(實例14)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.53-8.41(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.50-7.36 (m,1H),7.31-7.13(m,2H),6.91-6.60(m,1H),6.30-6.08(m,1H),5.87-5.72(m,1H),5.72-5.65(m,1H),4.43-4.24(m,4H),4.24-3.94(m,2H),3.64-3.48(m,2H),2.55(s,3H),2.12-1.99(m,3H)；對於C24H26ClN6O3，MS(M+H+)計算值為481.17，實驗值為481.2。
實例15 (R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺
根據與實例9類似之程序製備標題化合物。1H-NMR(400MHz,CD2Cl2)： 7.64-7.54(m,2H),7.16-7.09(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.64-6.54(m,1H),6.34-6.21(m,1H),5.65-5.46(m,2H),4.81-4.69(m,1H),4.62-4.45(m,1H),4.35-4.19(m,1H),4.14-4.03(b m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.46-3.23(m,1H),2.92-2.80(b m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.55(s,3H),2.47(s,4H),2.18-1.81(m,4H),1.70-1.35(m,6H)。對於C30H38ClN6O3，MS(M+H+)計算值為565.26，實驗值為565.3。
實例16 (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
在0℃下用(E)-4-氯丁-2-烯醯基氯(136mg,0.98mmol)處理I-27(游離鹼，340mg，0.89mmol)與二異丙基乙胺(0.2mL,1.15mmol)存於THF(15mL)中之混合物，並在0℃下攪拌10分鐘，此時藉由LC/MS(對於C24H26Cl2N5O2，MS(M+H+)計算值為486.14，實驗值為486.1)所確定認為該反應完成。用DMA(2mL)稀釋七分之一之反應混合物(2.2mL)，用二異丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)、接著二環丙基胺鹽酸鹽(101.4mg,0.76mmol)處理，並經受微波輻照(100℃,45分鐘)。添加更多二異丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)及二環丙基胺鹽酸鹽(101.4mg,0.76mmol)，且進一步使該混合物再此經受微波輻照(100℃,45分鐘)。然使該混合物穿過HPLC過濾器，並藉由HPLC純化，從而得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 8.67-8.38(m,1H),8.06-7.62(m,2H),7.46-7.06(m,3H),7.01-6.78(m,1H),6.62-6.22(m,1H),5.73-5.41(m,1H),4.81-4.63(m,0.5H),4.54-4.39(m,0.5H),4.39-4.21(m,0.6H),4.19-4.00(m,0.5H),3.98-3.88(m,0.4H),3.86-3.69(m,0.5H),3.68-3.50(m,0.6H),3.49-3.35(m,1H),3.32-3.27(m,0.4H),3.25-3.20(m,1H),2.84-2.63(m,1H),2.53(s,3H),2.17-1.80(m,4H),1.63-1.29(m,4H),0.41-0.14(m,8H)。對於C30H36ClN6O2，MS(M+H+)計算值為547.25，實驗值：547.20。
實例17
根據上文實例中針對實例4-16所闡述類似之程序並使用適當起始材料製備以下化合物。
實例18 (R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
在室溫下將實例17-109(50mg,0.1mmol)及LiOH．H2O(12mg,0.25mmol)存於1：1 THF/H2O(6mL)中之溶液攪拌14 h(藉由TLC監測反應完成)。用水稀釋該混合物，用檸檬酸水溶液調整至pH 3.5，並用 CH2Cl2(2×30mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(存於CH2Cl2中之10% MeOH)純化粗材料，從而得到標題化合物(實例18)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 13.08(s,1H),8.48(d,J=7.3Hz,2H),8.18(s,1H),7.93-7.87(m,3H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),6.96-6.79(m,1H),6.22-6.13(m,1H),5.77-5.61(m,1H),4.85-72(m,1H),4.63-4.55(m,1H),4.40-4.20(m,1H),4.18-4.07(m,0.5H),3.75-3.68(m,0.5H),3.27-3.21(m,1H),2.88-2.68(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.71-1.59(m,1H)；對於C24H22F3N4O4，MS(M+H+)計算值為487.15，實驗值為487.3。
實例19 (R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
向實例18(50mg,0.1mmol)及NH4Cl(7mg,0.11mmol)存於DMF(4mL)中之溶液中添加羥基苯并三唑(15mg,0.11 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(21mg,0.11mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌14小時(藉由TLC監測反應完成)。用水稀釋該混合物，並用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用水及鹽水洗滌經合併有機相，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(存於CH2Cl2中之10% MeOH)純化粗材料，從而得到標題化合物(實例19)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)： 13.0(br s,1H),8.47(d,J=7.2Hz,2H),8.06-7.73(m,6H),7.35(s,1H),6.92-6.79(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.75-5.60 (m,1H),4.81-4.60(m,2H),4.29-4.10(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.17-1.94(m,3H),1.65(s,2H)；對於C24H23F3N5O3，MS(M+H+)計算值為486.17，實驗值為486.3。
實例20 1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根據與實例19類似之程序並用實例17-95取代17-109來製備標題化合物(實例20)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=11.0Hz,1H),8.44(d,J=7.7Hz,1H),7.80(dd,J=7.8,14.9Hz,1H),7.62(dd,J=4.0,10.7Hz,2H),7.55-7.41(m,1H),7.33-7.26(m,1H),6.84-6.56(m,1H),6.50-6.37(m,1H),5.84-5.66(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.70-3.28(m,1H),3.01(d,J=11.6,1H),2.30-2.00(m,4H),1.48-1.37(m,2H)。對於C25H24F3N4O4，MS(M+H+)計算值為501.17，實驗值為501.2。
實例21
方法A：使用由306幫浦、806測壓模組、119 UV/Vis檢測器、215自動取樣器、流分收集器及UniPoint v3.30或Trilution v2.1軟體組成之Gilson純化系統使外消旋體或對映體富集化合物之樣品經受利用等度溶析之對掌性層析。收集溶析峰，並相應地進行再分析。
方法B：使用利用SuperChrom v.5.3軟體之Thar Technologies SFC Prep 80系統使外消旋體或對映體富集化合物之樣品經受利用等度溶析之對掌性層析。收集溶析峰，並相應地進行再分析。
藉由重複上文方法A或B中所闡述之對掌性分離，獲得以下實例。在不證實絕對構型之情況下，將實例7A及7B；8A及8B；9A及9B；及10A及10B中之經溶析化合物分別隨意指定為峰1及2。熟習此項技術者可使用任何已知方法來確定鏡像異構體之絕對立體化學。
分析 EGFR生物化學分析
IC 50 測定。藉由HTRF方法實施所有EGFR生物化學分析。EGFR(L858R/T790M)酶係購自Carna(GST-a.a.669- 1210)。受質肽生物素-TK-肽係購自Cis-Bio。該反應混合物含有存於反應緩衝液(50mM HEPES pH 7.1、10mM MgCl2、0.01% BSA、1mM TCEP及0.1mM Na3VO4)中之1μM肽受質、10μM ATP及0.036nM EGFR(L858R/T790M)，達10μL之最終體積。在室溫下在白色ProxiPlateTM 384孔Plus板(PerkinElmer)中實施所有反應，並在60分鐘時用5μL之0.2M EDTA淬滅。添加5μL之檢測試劑(每孔2.5ng PT66K及0.05μg SAXL)，在室溫下將該等板培育1小時，且然後在EnVision讀數器中讀數。將化合物稀釋至分析混合物中(最終DMSO 0.5%)，且在上文所述之分析條件下藉由12點(50μM至0.000282μM)抑制曲線一式兩份測定IC50值。對於無預培育條件，將化合物添加至含有ATP及肽之分析溶液中，且藉由添加酶來起始反應。對於預培育條件，將該等化合物添加至含有酶及肽之分析溶液中，並在室溫下預培育期望之時期，然後藉由添加ATP來起始反應。
經改造NIH/3T3細胞系中之EGFR標靶調節
組織培養。將表現人類EGFR(WT、L858R及L858R/T790M)之NIH/3T3細胞系(自DFCI之Matthew Meyerson’s Lab獲得)維持於補充有 100μg/ml青黴素/鏈黴素(Hyclone編號SV30010)及2μg/ml嘌呤黴素之10% FBS/DMEM中。利用0.05%胰蛋白酶/EDTA(Hyclone編號SH30236.01)收穫細胞，將其再懸浮於不含嘌呤黴素之5% FBS/DMEM Pen/Strep中，並於50μl培養基中以9,000個細胞/孔平鋪於具有透明底部之384孔黑板(Greiner編號789068G)中。使細胞在37℃、5% CO2潮濕組織培養培育器中培育過夜。藉由在384孔複合板(Greiner編號789201L)中將10μM儲備溶液1：3連續稀釋於DMSO中來製備12點測試化合物曲線。藉由使用50nl Pin Head裝置(Perkin Elmer)將經連續稀釋之化合物轉移至含有細胞之板中，且將細胞置回培育器3小時。利用50ng/ml EGF(Preprotech編號AF-100-15)僅誘導表現EGFR WT之細胞並持續5分鐘，然後溶解。去除培養基，且將細胞溶解於25μl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液(1% Triton X-100、20mM Tris pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、150mM NaCl、1×完全性混合抑制劑(Roche編號11 697 498 001)、1×磷酸酶抑制劑混合物II組及III組(Sigma編號P5726及編號P0044))中。在4℃下以最大速度並在頂部具有箔之情況下將各板振盪5分鐘。將來自每一孔之5μl之等份試樣轉移至ProxiPlateTM 384孔Plus板(PE編號6008289)中。在頂部利用箔密封各板，並在-80℃下冷凍並在需要時解凍。
ALISA。將冷凍等份試樣解凍，並短暫離心。將所有抗體及珠粒稀釋於1×ALISA HiBlock緩衝液(PE編號AL004C)中。在室溫下將經生物素化之抗磷酸化EGFR(Y1068)(Cell Signaling編號4031)與溶解物一起培育1小時，達1nM最終濃度。添加山羊抗總EGFR(R&D Systems編號AF231)，並在室溫下使其平衡1小時，達1nM最終濃度。然後，使10μl之混合珠粒(AScreen鏈黴抗生物素供體珠粒(PE編號6760002S)及ALISA抗山羊IgG受體珠粒(PE編號AL107C))平衡1.5小時，然後於EnVision板讀數器上使用AScreen之內置設定讀數。
數據分析。將未經處理(L858R及L858R/T790M)或經EGF誘導(WT)之細胞設定為100%最大反應。對於陰性對照，使用10μM HKI-272將數據正規化至最大反應之0%。利用該等參數，使用非線性曲線擬合分析計算每一細胞系中針對每一化合物之IC50。
H1975、H3255及HCC827細胞系中之EGFR標靶調節
組織培養。將細胞維持於補充有100μg/ml青黴素/鏈黴素(Hyclone編號SH30236.01)之10% FBS/RPMI中。利用0.25%胰蛋白酶/EDTA(Hyclone編號SH30042.1)收穫細胞，將其再懸浮於5% FBS/DMEM Pen/Strep中，並於50ul培養基中以10,000個細胞/孔平鋪於具有透明底部之384孔黑板(Greiner編號789068G)中。使細胞在37℃、5% CO2潮濕組織培養培育器中培育過夜。藉由在384孔複合板(Greiner編號789201L)中將10μM儲備溶液1：3連續稀釋於DMSO中來製備12點測試化合物曲線。藉由使用50nl Pin Head裝置(Perkin Elmer)將經連續稀釋之化合物轉移至含有細胞之板中，且將細胞置回培育器3小時。
磷酸化EGFR(Y1173)標靶調節分析。使用Bio-Tek ELx 405 SelectTM板洗滌器將培養基減少至20ul。利用20ul含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之2×溶解緩衝液(2% Triton X-100、40mM Tris、pH 7.5、2mM EDTA、2mM EGTA、300mM NaCl、2×完全性混合抑制劑(Roche編號11 697 498 001)、2×磷酸酶抑制劑混合物II組及III組(Sigma編號P5726及編號P0044))中溶解細胞。在4℃下將各板振盪20分鐘。將來自每一孔之25ul之等份試樣轉移至pEGFR(Y1173)ELISA板用於分析。
磷酸化EGFR(Y1173)ELISA。在50mM碳酸鹽/碳酸氫鹽pH 9.5緩衝液中，用5ug/ml抗EGFR捕獲抗體(R&D Systems編號AF231)塗覆固體白色高結合ELISA板(Greiner編號781074)過夜。在室溫下利用存 於PBS中之1% BSA(Sigma編號A7030)將各板阻斷1小時。利用Bio-Tek ELx405 SelectTM使用4個循環之100ul/孔TBS-T(20mM Tris、137mM NaCl、0.05%吐溫20(Tween-20))實施洗滌步驟。排出培養基，且將細胞溶解於40μl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液(1% Triton X-100、20mM Tris pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、150mM NaCl、1×完全性混合抑制劑(Roche編號11 697 498 001)、1×磷酸酶抑制劑混合物II組及III組(Sigma編號P5726及編號P0044))中。使溶解於冰上進行20分鐘。將25ul等份試樣添加至經阻斷ELISA板之每一孔中，並在4℃下培育過夜，同時溫和振盪。添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：500抗磷酸化EGFR(Cell Signaling編號4407)，並在室溫下培育1小時。洗滌後，添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：2.000抗兔HRP(Cell Signaling編號7074)，並在室溫下培育1小時。利用SuperSignal ELISA Pico受質(ThermoScientific編號37069)實施化學發光檢測。於EnVision板讀數器上使用內置UltraLUM設定對信號進行讀數。
數據分析。將用EGF處理之對照細胞設定為100%最大反應。對於陰性對照，使用10uM CHV999將數據正規化至最大反應之0%。利用該等參數，使用非線性曲線擬合分析計算每一細胞系中針對每一化合物之IC50。
HEKn(EGFR-WT)細胞系中之EGFR標靶調節
組織培養。將人類新生兒上皮角質細胞(Invitrogen編號C-001-5C)維持於補充有生長因子(Invitrogen編號S-001-5)之EpiLife培養基(Invitrogen編號M-EPI-500-CA)中。利用0.05%胰蛋白酶/EDTA(Hyclone編號SH30236.01)收穫細胞，並用5% FBS/EpiLife培養基淬滅。將細胞於50ul EpiLife培養基(無生長因子)中以7500個細胞之密度平鋪於384孔固體黑色組織培養板(Greiner編號789168G)之每一孔 中，並在37℃、5% CO2下於潮濕組織培養培育器中培育過夜。藉由在384孔複合板(Greiner編號789201L)中將10uM儲備溶液1：3連續稀釋於DMSO中來製備12點測試化合物曲線。藉由使用50nl Pin Head裝置(Perkin Elmer)將經連續稀釋之化合物轉移至含有細胞之板中，且將細胞置回培育器3小時。於組織培養培育器中利用10ng/ml EGF(Preprotech編號AF-100-15)實施EGFR自磷酸化之刺激，持續5分鐘。
磷酸化EGFR(Y1173)ELISA。在50mM碳酸鹽/碳酸氫鹽pH 9.5緩衝液中，用5ug/ml抗EGFR捕獲抗體(R&D Systems編號AF231)塗覆固體白色高結合ELISA板(Greiner編號781074)過夜。在室溫下利用存於PBS中之1% BSA(Sigma編號A7030)將各板阻斷1小時。利用Bio-Tek ELx405 SelectTM使用4個循環之100ul/孔TBS-T(20mM Tris、137mM NaCl、0.05%吐溫20)實施洗滌步驟。排出培養基，且將細胞溶解於40μl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液(1% Triton X-100、20mM Tris pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、150mM NaCl、1×完全性混合抑制劑(Roche編號11 697 498 001)、1×磷酸酶抑制劑混合物II組及III組(Sigma編號P5726及編號P0044))中。使溶解於冰上進行20分鐘。將25ul等份試樣添加至經阻斷ELISA板之每一孔中，並在4℃下培育過夜，同時溫和振盪。添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：500抗磷酸化EGFR(Cell Signaling編號4407)，並在室溫下培育1小時。洗滌後，添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：2.000抗兔HRP(Cell Signaling編號7074)，並在室溫下培育1小時。利用SuperSignal ELISA Pico受質(ThermoScientific編號37069)實施化學發光檢測。於EnVision板讀數器上使用內置UltraLUM設定對信號進行讀數。
數據分析。將用EGF處理之對照細胞設定為100%最大反應。對於陰性對照，使用10uM CHV999將數據正規化至最大反應之0%。利用該等參數，使用非線性曲線擬合分析計算每一細胞系中針對每一化 合物之IC50。
HaCaT(EGFR-WT)細胞系中之EGFR標靶調節
組織培養。將HaCaT細胞維持於補充有100μg/ml青黴素/鏈黴素(Hyclone編號SH30236.01)之10% FBS/RPMI中。利用0.25%胰蛋白酶/EDTA(Hyclone編號SH30042.1)收穫細胞，將其再懸浮於5% FBS/DMEM Pen/Strep中，並於50ul培養基中以10,000個細胞/孔平鋪於具有透明底部之384孔黑板(Greiner編號789068G)中。使細胞於37℃、5% CO2潮濕組織培養培育器中培育過夜。藉由在384孔複合板(Greiner編號789201L)中將10uM儲備溶液1：3連續稀釋於DMSO中來製備12點測試化合物曲線。藉由使用50nl Pin Head裝置(Perkin Elmer)將經連續稀釋之化合物轉移至含有細胞之板中，且將細胞置回培育器3小時。於組織培養培育器中利用10ng/ml EGF(Preprotech編號AF-100-15，於2% FBS/PBS中製備)實施EGFR自磷酸化之刺激，持續5分鐘。
磷酸化EGFR(Y1173)ELISA。在50mM碳酸鹽/碳酸氫鹽pH 9.5緩衝液中，用5ug/ml抗EGFR捕獲抗體(R&D Systems編號AF231)塗覆固體白色高結合ELISA板(Greiner編號781074)過夜。在室溫下利用存於PBS中之1% BSA(Sigma編號A7030)將各板阻斷1小時。利用Bio-Tek ELx405 SelectTM使用4個循環之100ul/孔TBS-T(20mM Tris、137mM NaCl、0.05%吐溫20)實施洗滌步驟。排出培養基，且將細胞溶解於40μl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液(1% Triton X-100、20mM Tris pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、150mM NaCl、1×完全性混合抑制劑(Roche編號11 697 498 001)、1×磷酸酶抑制劑混合物II組及III組(Sigma編號P5726及編號P0044))中。使溶解於冰上進行20分鐘。將25ul等份試樣添加至經阻斷ELISA板之每一孔中，並在4℃下培育過夜，同時溫和振盪。添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：500抗 磷酸化EGFR(Cell Signaling編號4407)，並在室溫下培育1小時。洗滌後，添加存於0.2% BSA/TBS-T中之1：2.000抗兔HRP(Cell Signaling編號7074)，並在室溫下培育1小時。利用SuperSignal ELISA Pico受質(ThermoScientific編號37069)實施化學發光檢測。於EnVision板讀數器上使用內置UltraLUM設定對信號進行讀數。
數據分析。將用EGF處理之對照細胞設定為100%最大反應。對於陰性對照，使用10uM CHV999將數據正規化至最大反應之0%。利用該等參數，使用非線性曲線擬合分析計算每一細胞系中針對每一化合物之IC50。
生物結果
表1闡釋自上文所闡述之EGFR生物化學分析獲得之IC50測定值。在表1中，行A及B代表分別自不進行及進行90分鐘預培育之EGFR(L858R/T790M)獲得之IC50測定值。本發明之代表性化合物顯示抑制IC50係在<1nM至10μM之範圍內，更特定而言在<1nM至1μM之範圍內。
*行A- 不進行預培育之EGFR(L858R/T790M)
**行B- 進行90分鐘預培育之EGFR(L858R/T790M)
表2闡釋自經改造NIH/3T3細胞系中之EGFR標靶調節獲得之IC50 測定值。本發明化合物顯示針對L858R/T790M及L858R之抑制IC50係在1nM至10μM之範圍內，更特定而言在1nM至1μM之範圍內。此外，本發明化合物顯示針對NIH3T3 EGFR WT細胞系之抑制IC50係在1nM至10μM之範圍內，且在一些情形下係在1nM至>10μM之範圍內。
表3闡釋自H1975(EGFR L858/T790M)、H3255(EGFR L858R)、HCC827(Del E746-A750)、HEKn(EGFR WT)及HaCaT(EGFR WT)細胞系中之EGFR標靶調節獲得之IC50測定值。本發明化合物顯示抑制IC50係在1nM至10μM之範圍內，更特定而言在1nM至1μM之範圍內。此外，本發明化合物顯示針對HEKn(EGFR WT)及/或HaCaT (EGFR WT)細胞系之抑制IC50係在0.01μM至10μM之範圍內，且在一些情形下係在0.01μM至>10μM之範圍內。
應瞭解，本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋性目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括於本申請案之範圍及範疇內及隨附申請專利範圍之範圍內。本文出於所有目的所引用之所有出版物、專利及專利申請均以引用的方式併入本文中。

Claims (21)

  1. 一種具有式(1)之化合物或其互變異構體： 或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基；環B為苯基；包含1個至3個選自N、O及S雜原子之5員至6員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；E為NH或CH2；R1、R1’及R2獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至6員雜芳基；苯基、包含1個至2個選自N、O、S及P雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；-X1-C(O)OR3；-X1-O-C(O)R3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X2-C(O)OR3；-X1-NR4-X2-C(O)NR4R5；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4S(O)2R6；-X1-OS(O)2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-O-X4-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；-X1-S(O)0-2R6；-X1-S(O)0-2-X3-NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b；-X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b；-X1-O-X1-P(O)R6aR6b；-X1-P(O)R6a-X1-NR4R5；-X1- P(O)R6aR6b或-X1-S(O)2NR4R5；其中R1或R2中之每一苯基、雜芳基或雜環基係未經取代或經1個至3個選自OH、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基之基團取代；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成含有1個至2個選自N、O、S及P雜原子且視情況經1個至4個R7取代之4員至7員環；R6為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R6a及R6b獨立地為羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至4個選自N、O及S雜原子且視情況經側氧基取代之4員至12員單環或雙環雜環基； Z為或，其中Y為O或NR19； R8 為 R9及R10獨立地為氫、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、OH、氰基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基；R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R12及R13獨立地為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R14及R15獨立地為氫、C1-6烷基、-L1-R23、-(CRaRb)2-3-Rc或-L2-Rd；或NR14R15中之R14及R15與N一起形成含有1個至2個選自N、O、S及P雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代之4員至7員環；R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；或R16及R17與其所附接之碳一起可形成C3-6環烷基；X1及X2獨立地為鍵或C1-6烷基；X3為C1-6烷基；X4為C2-6烷基；R19為氫、C1-6烷基、COR20、COOR20、CONR20R21或S(O)2R20； R20為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或環烷基；R21為氫或C1-6烷基；或NR20R21中之R20及R21與N一起形成含有1個至2個選自N、O、S、P雜原子且視情況經1個至4個R22基團取代之4員至7員環；R7、R18及R22獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基；R23獨立地為C3-7環烷基或包含1個至3個選自N、O及S雜原子之4員至10員雜環基，且視情況經側氧基取代；且R23係未經取代或經C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L3-Re或-L4-Rf取代；Rc及Re獨立地為鹵基、氰基、羥基、-OR24、-NRR25、-NR-CO2R24、-NR-SO2-R26、-NR-COR26、-NR-C(O)-NRR25、-OC(O)-NRR25或經鹵基、C1-6烷氧基、羥基或氰基取代之C1-6烷基；Rd及Rf獨立地為-SO2NRR25、-CONRR25、-C(O)OR24、-SO2R26或C(O)R26；R24為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23a或-(CRaRb)2-3-N(RaRb)2；R25為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23b或-(CR2)2-3-N(RaRb)2；R26為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-L2-R23c或-(CRaRb)1-3-N(RaRb)2；R23a、R23b及R23c獨立地選自R23；R、Ra及Rb獨立地為氫或C1-6烷基；L1、L2、L3及L4獨立地為鍵或-(CRaRb)1-3；且n及m獨立地為1至3；且p及q為1至4。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(2)： 其中環A為6員至10員單環或雙環芳基；包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至10員雜芳基；或包含1個至2個選自N、O及S雜原子且視情況經側氧基取代之5員至6員雜環基；R1及R1’獨立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-P(O)R6aR6b；未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；或包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至6員雜芳基；R2係選自氫、鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-C(O)OR3；-X1-C(O)R3；-X1-C(O)NR4R5；-X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3；-X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-NR4R5；-X1NR4-X2-C(O)R3；-X1-NR4-X3-S(O)0-2R6；-X1-OR3；-X1-O-X4-OR3；-X1-S(O)0-2R6；-X1-O-X4-NR4R5；或包含1個至4個選自N、O及S雜原子之5員至6員雜芳基，且係未經取代或經C1-6烷基取代；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成含有1個至2個選自N、O、S及P雜原子且視情況經1個至4個R7基團取代之4員至7員環；R6、R6a及R6b為C1-6烷基； Z為或；限制條件係當Z為 時，Z為4員至7員雜環； Y為O或NR19； R8 為 R9、R10、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k及R11l為氫；R12、R13、R16及R17獨立地為氫或C1-6烷基；R14及R15獨立地為氫；C1-6烷基；-C(O)O-(C1-6烷基)；未經取代或經C1-6烷基取代之C3-7環烷基；或NR14R15中之R14及R15與N一起形成含有1個至2個選自N、O、S及P雜原子且視情況經1個至4個R18基團取代之4員至7員環；R7及R18獨立地為側氧基、鹵基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R19為氫、COR20或COOR20；R20為C1-6烷基；p為1；m及q獨立地為1至2；且環B、X1、X2、X3及X4以及n係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物 具有式(2A)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3B)或(3C)：
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B與其所附接之原子一起形成稠合苯基、吡啶基或六氫吡啶基，其每一者係未經取代或經(R2)m取代；且 m及R2係如請求項1或2中所定義。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：環A為苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶-2-酮基、噁唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基或萘基，其每一者係未經取代或經(R1)n及R1’取代；R1、R1’及n係如請求項1或2中所定義。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(4)： 其中W1、W2、W3及W4獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8、Y及m係定義於請求項1或2中。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(5)： 其中W1及W2獨立地為CR1或N；且R1、R1’、R2、R8及m係如請求項1或2中所定義。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R1’獨 立地為氫；鹵基；氰基；C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-X1-NR4R5；-X1-OR3；-X1-S(O)0-2R6；未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；四唑基或吡咯基；每一X1為鍵或CH2；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成六氫吡啶基；且R6係如請求項1或2中所定義。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、四唑基、吡咯基、-X1-NR4R5、-X1-OR3、-X1-S(O)0-2R6或未經取代或經C1-6烷基取代之苯基；R1’為氫、鹵基或C1-6烷基；R3、R4及R5獨立地為氫、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；或其中NR4R5中之R4及R5與N一起形成六氫吡啶基；X1為鍵或CH2；且R6係如請求項1或2中所定義。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1及R1’獨立地為氫；甲基；第三丁基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氟；氯；氰基；二甲基胺基；甲基磺醯基；二甲基磷醯基；四唑基；吡咯基；未經取代或經甲基取代之苯基；或六氫吡啶基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2為氫；氯；甲基；三氟甲基；甲氧基；異丙氧基；氰基；羥基甲基；甲氧基甲基；乙氧基甲基；甲基磺醯基；甲基羰基；羧基；甲氧基羰基；胺甲醯基；二甲基胺基甲基；未經取代或經1個至2個羥基、鹵基或甲氧基取代之吡咯啶基甲基；嗎 啉基甲基；未經取代或經1個至2個鹵基或甲氧基取代之氮雜環丁基甲基；六氫吡啶基甲基；((4-甲基-3-側氧基-六氫吡嗪-1基)甲基)；((4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)甲基)；(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-羰基)；未經取代或經1個至2個羥基取代之吡咯啶基羰基；吡咯啶基乙氧基；(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)甲基；或未經取代或經C1-6烷基取代之1,2,4-噁二唑基；另一選擇為，R2為-CH2-N(CH3)-C(O)-CH3；-CH2-O-(CH2)2-OCH3；-CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3)；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3；-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH；或-C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8為 其中R14及R15獨立地為氫、C1-6烷基或C3-7環烷基；或NR14R15中之R14及R15與N一起形成氮雜環丁基、六氫吡啶基、吡咯啶基或嗎啉基；其中該氮雜環丁基或吡咯啶基可視情況經1個至2個鹵基、甲氧基或羥基取代；且R12、R13、R16、R17及q係如請求項1或2中所定義。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺； (R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(3-氟氮雜環丁-1-基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(S)-N-(1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺；N-(1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺； N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噠嗪-4-甲醯胺；N-(7-甲基-1-(1-(乙烯基磺醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；4-丙烯醯基-6-(7-氯-2-(2-甲基異菸鹼醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯；N-(1-(1-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-乙醯基-4-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚-6-基)-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；N-(1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-7-氯-6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,6-二甲基異菸鹼醯胺；(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；N-(7-氯-1-(1-(4-(二環丙基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺；(R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸；(R)-1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺； 1-(1-丙烯醯基六氫吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及1-(1-丙烯醯基氮雜環庚-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種組合，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及化學治療劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於活體外抑制表皮生長因子受體(EGFR)。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療由表皮生長因子受體(EGFR)介導之病狀之醫藥。
  18. 如請求項17之用途，其中該由EGFR介導之病狀係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、胃癌、神經膠瘤及前列腺癌。
  19. 如請求項17或18之用途，其中該EGFR為突變體EGFR。
  20. 如請求項19之用途，其中該突變體EGFR包含G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變或外顯子20插入突變。
  21. 如請求項20之用途，其中該突變體EGFR進一步包含EGFR T790M、T854A或D761Y抗性突變。
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