KR20180008511A

KR20180008511A - 제약 조성물

Info

Publication number: KR20180008511A
Application number: KR1020177033602A
Authority: KR
Inventors: 사라 엘리자베스 데이비드; 크리스티안 카민스키
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2016-05-19
Publication date: 2018-01-24
Also published as: CN107847448A; HK1245073A1; PH12017502017A1; EP3297609A1; CA2986522A1; WO2016189435A1; AU2016268477A1; BR112017024337A2; RU2017145095A; RU2017145095A3; JP2018515566A; MX2017014987A; IL255510A; US20180153899A1; AU2016268477B2; CL2017002948A1

Abstract

본 발명은 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물

EGF816으로서 지칭되기도 하고, 본원에서 화학식 (1)의 화합물로서 지칭되기도 하는, 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드는,

표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제로서 작용하고, 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 참고문헌: "EGF816, a novel covalent inhibitor of mutant-selective epidermal growth factor receptor, overcomes T790M-mediated resistance in NSCLC," American Association for Cancer Research Annual Meeting, Jie Li, et al., Vol 105th, Issue April 07, 2014; 및 "In vitro characterization of EGF816, a third-generation mutant-selective EGFR inhibitor," American Association for Cancer Research Annual Meeting, Yong Jia, et al., Vol 105th, Issue April 07, 2014. 이들 두 참고문헌의 내용이 본원에 참조로 포함된다.

상기 약물 물질을 제조하기 위한 화학적 합성은 WO2013/184757에 기재되었으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 상기 약물 물질의 다양한 결정질 형태는 PCT/CN2013/088295에 기재되었으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

활성 제약 성분 (API)으로서 지칭되기도 하는 모든 약물 물질 (DS)은 자체의 물리적, 화학적 및 약리학적 특징을 가지고 있기 때문에, 제약 조성물은 모든 새로운 API에 대해 개별적으로 설계되어야 한다.

화학식 (1)의 약물 물질 화합물을 위한 제약 조성물의 설계는 (특히) 다음과 같은 이유 때문에 특별히 어렵다:

상기 화합물은 조성물의 다른 성분의 친핵성 중심, 예를 들어 알데히드 또는 에스테르의 카르보닐 단위를 친전자체로서 공격함으로써 원하지 않는 화학 반응을 일으키기 쉬운 아민 기를 함유하고 있다. 따라서, 일부 제약 부형제는 상기 화합물과 양립될 수 없는 것으로 판명될 수 있다. 상기 화합물은 원하지 않는 화학 반응의 대상이 되기 쉬운 이중 결합을 추가로 함유하고 있다.

특별히 그의 메실레이트 3수화물 형태에서는, 고체 형태의 화합물이 매우 응집력이 있고 제약 가공을 어렵게 하는 불량한 유동성을 제시한다. 상기 화합물은 제약 가공 장비, 예를 들어 정제화 다이 및 펀치의 금속 표면에 부착되는 강한 경향을 제시하는 것으로 관찰되었으며, 이는 점착성 문제를 유발한다. 추가로, 3수화물로서의 상기 화합물은, 제약 가공이 습윤 및 건조와 같은 단계를 포함하는 경우에 원하지 않는 결정질 형태 전환을 진행할 수 있다.

화학식 (1)의 화합물에 대한 제약 조성물을 설계하기 위한 시도에서, 많은 제약 부형제는 정제와 같은 고체 투여 형태로부터의 약물 물질의 용해 속도에 부정적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 붕해제 크로스카르멜로스 소듐 (NaCMC-XL)은 상기 화합물과 상호작용하여 불완전한 약물 용해를 유발하는 것으로 밝혀졌다 (pH 6.8에서 60분 후 단지 대략 70%). 추가 예로서, 붕해제로서의 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC) 또는 충전제로서의 인산이칼슘 (DCP)이 약물 용해 속도를 느리게 하는 것으로 밝혀졌다. 다른 부형제, 예컨대 약물 용해를 방해하지 않았던 붕해제로서의 소듐 스타치 글리콜레이트 (SSG)는 화학식 (1)의 화합물과의 조성물에서 불량한 압축성을 제시하는 것으로 밝혀졌거나 또는 단독 충전제로서의 미세결정질 셀룰로스 (MCC)는 정제 붕해에 강력한 부정적인 영향을 유발하였다.

상기 언급된 어려움을 고려하면, 화학식 (1)의 화합물에 대한 제약 조성물이 상업적으로 합리적인 저장 수명을 제공하는 품질과 인간 의약품에 요구되는 높은 품질의 상업적 규모로, 경구 투여 형태, 예를 들어 정제의 제작을 허용하도록 설계될 수 있었는 지의 여부는 매우 불확실하였다. 그러나 놀랍게도, 2개의 특이적 충전제를 특이적 붕해제와 함께 적용하면, 우수한 압축 특성의 안정적이고도 제약상 가공가능한 조성물이 생성되었으며, 이와 동시에 신속한 용해 뿐만 아니라 신속한 붕해 특징이 유발된 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 제1 측면에서는,

(a) 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스,

(c) 붕해제 크로스포비돈, 및

(d) 윤활제

를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 제2 측면에서는,

(1) (a) 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물, 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 3수화물 염,

(b) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 101의 것,

(c) 붕해제 크로스포비돈,

(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및

임의로 (e) 충전제 만니톨, 및

임의로 (f) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

로 구성된 블렌드를 건식 과립화하여 과립을 수득하는 단계;

(2) 단계 (1)에 의해 수득된 과립을,

(g) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 102의 것,

(h) 붕해제 크로스포비돈,

(i) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및

임의로 (j) 충전제 만니톨, 및

임의로 (k) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

로 구성된 블렌드와 함께 압축시켜 정제를 수득하는 단계;

여기서 단계 (1) 또는 단계 (2) 중 어느 하나에서는 충전제 만니톨 (성분 (e) 또는 (j))이 사용되어야만 함;

및 임의로

(3) 단계 (2)에 의해 수득된 정제를, 바람직하게 히프로멜로스로 구성된 코팅 현탁액 또는 용액으로 필름 코팅하는 단계

를 포함하는, 제1 측면에 의해 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

다음에는, 첨부된 도면을 참조로 하여 본 발명이 상세히 기재되어 있다:
도 1은 실시예 4의 시험 배치 조성에 대한 용해 속도 곡선을 제시한다: 시험 배치 4-1 ("SSG", 사각형), 시험 배치 4-2 ("PVP-XL", 원형), 시험 배치 4-3 ("L-HPC", 삼각형). 본 도면은 용해 속도의 순서가 PVP-XL > SSG > L-HPC라는 것을 증명한다.
도 2는 실시예 4의 시험 배치 조성에 대한 경도 대 압축력 곡선을 제시한다: 시험 배치 4-1 ("SSG", 사각형), 시험 배치 4-2 ("PVP-XL", 원형), 시험 배치 4-3 ("L-HPC", 삼각형). 본 도면은 압축성의 순서가 L-HPC > PVP-XL > SSG라는 것을 증명한다.
도 3은 실시예 4의 시험 배치 조성에 대한 인장 강도 대 압축력 곡선을 제시한다: 시험 배치 4-1 ("SSG", 사각형), 시험 배치 4-2 ("PVP-XL", 원형), 시험 배치 4-3 ("L-HPC", 삼각형). 본 도면은 압축성의 순서가 L-HPC > PVP-XL > SSG라는 것을 증명한다.

이후에는, 본 발명이 추가로 상세하게 설명되고 예시된다.

본 발명의 모든 측면에서, 활성 제약 성분 (API) 또는 약물 물질 (DS)은 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물이다.

예를 들어, API는 무정형 또는 결정질 상태의 유리 형태 (즉, 염이 아님)일 수 있다. 상기 유리 형태는 무수물이거나 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 또 다른 한편으론, API는 무정형 또는 결정질 상태의 염일 수 있다. 상기 염은 무수물이거나 또는 수화물로서 존재할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 측면에서, API는 메실레이트 (메틸술포네이트) 염으로서, 보다 바람직하게는 모노-메실레이트 염으로서 존재한다. 상기 메실레이트 염은 무정형 또는 결정질 상태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 메실레이트 염은 결정질 상태이다.

보다 바람직하게는, 상기 메실레이트 염은 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물 또는 3수화물로서 존재한다. 상기 메실레이트 염 수화물은 무정형 또는 결정질일 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 측면에서의 API는 결정질 형태의 모노-메실레이트 염 3수화물이다. 가장 바람직하게는, API는 PCT/CN2013/088295, 실시예 3에 기재된 바와 같은 결정질 메실레이트 3수화물 형태 B이고, 다음의 특징적인 X 선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 갖는다: 11.76, 13.832, 14.41, 15.9, 17.65, 18.79, 21.46, 21.83, 22.30, 23.82, 24.51, 24.89, 25.57, 26.66 및 27.77 ± 0.30 2θ (CuKα λ = 1.54056 Å). 이는 약 22℃의 온도에서 측정된, 11.76, 13.832, 14.41, 15.9, 17.65, 18.79, 21.46, 21.83, 22.30, 23.82, 24.51, 24.89, 25.57, 26.66 및 27.77 ± 0.30으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 2θ 값 (CuKα λ = 1.54056 Å)을 포함하는 XRPD를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 형태 B는 약 22℃의 온도에서 측정된, 11.76, 13.832, 14.41, 15.9, 17.65, 18.79, 21.46, 21.83, 22.30, 23.82, 24.51, 24.89, 25.57, 26.66 및 27.77 ± 0.30으로 이루어진 군으로부터 선택된 6개 이상의 2θ 값 (CuKα λ = 1.54056 Å)을 포함하는 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 수 있다.

본 발명의 제1 측면에 따라서,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스,

(c) 붕해제 크로스포비돈, 및

(d) 윤활제

를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

미세결정질 셀룰로스 (MCC)를 수반한 조성물은 우수한 압축성을 제시하였고 롤러 압축기에서 우수한 품질의 리본을 형성하였다. MCC는 점착성 문제를 회피하는데 기여하였다. 그러나, MCC 단독을 수반한 조성물은 잘 붕해되지 않았고 추가의 충전제를 필요로 하였다.

만니톨은 점착성 문제를 회피하는데 기여하였고 붕해를 촉진시켰기 때문에 적합한 추가의 충전제인 것으로 밝혀졌다.

다른 충전제는 단점과 연관이 있었다. 인산이칼슘을 수반한 조성물은 단지 느린 약물 방출을 제시하였고, 락토스를 함유하는 조성물로 만든 정제는 캡핑 문제에 의해 영향을 받았다. 추가로, 환원당으로서의 락토스는 본 발명의 약물 물질과의 화학적 불안정성의 위험이 있다.

붕해제 크로스포비돈은 우수한 압축을 제공함과 동시에 신속한 용해를 보장하는 것으로 밝혀졌다. 다른 붕해제는 단점과 연관이 있었다. L-HPC를 수반한 조성물은 단지 느린 용해를 제시하였다. 소듐 스타치 글리콜레이트 (SSG)를 수반한 조성물은 신속한 약물 방출을 제시하였지만, 압축성이 불량한 것으로 밝혀졌다. 크로스카르멜로스 (CMC-XL, 예를 들어 FMC 바이오폴리머(BioPolymer)에 의한 Ac-Di-Sol)를 수반한 조성물은 pH 4.5-6.8에서 단지 100% 미만의 방출을 제시하였고, 물리적 부적합성을 유발하였다 (부형제-약물 흡수 효과).

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 상기 약물 물질은 메실레이트 (메틸술포네이트) 염으로서, 바람직하게는 모노-메실레이트 염으로서, 보다 바람직하게는 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재한다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 그의 유리 염기 및 무수 기준을 기반으로 하여 계산된 (염 형성제와 물은 이러한 계산에 고려되지 않았음) 상기 약물 물질은 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 5 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 보다 더 바람직하게는 20 내지 30 중량%로 존재한다. 이러한 다량의 약물 로드는 고 용량에 대해서도 정제가 여전히 삼켜질 수 있도록 해준다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 상기 충전제는 함께, 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 20 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게는 55 내지 65 중량%로 존재한다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 상기 충전제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이고, 3 : 1 내지 1 : 1, 보다 바람직하게는 2.5 : 1.0 내지 1.5 : 1.0, 보다 더 바람직하게는 2.2 : 1.0 내지 1.8 : 1.0, 가장 바람직하게는 약 2 : 1 (만니톨의 중량 : 미세결정질 셀룰로스의 중량)의 비로 존재한다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 충전제 만니톨 (Ph.Eur., USP-NF) 또는 D-만니톨 (JP)은 직접적인 압축에 적합한 품질의 것인데 (만니톨 DC), 예를 들어 펄리톨(Pearlitol)이란 상표명으로 로케뜨(Roquette)로부터 입수가능한 분무 건조되거나 또는 과립화된 만니톨이다. 상기 과립화된 만니톨은 200 내지 600 마이크로미터, 바람직하게는 250 내지 520 마이크로미터의 평균 직경을 가질 수 있다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 충전제 미세결정질 셀룰로스 (Ph.Eur., USP-NF, JP)는 101 및 102로부터 선택된 품질의 것인데, 예를 들어 FMC 바이오폴리머에 의해 입수가능한 아비셀(Avicel)®PH101 (공칭 평균 입자 크기 50 마이크로미터, 입자 크기 분석: 메쉬 크기 60, 보유된 양 ≤ 1.0%, 메쉬 크기 200, 보유된 양 ≤ 30.0%) 및 아비셀®PH102 (공칭 평균 입자 크기 100 마이크로미터, 입자 크기 분석: 메쉬 크기 60, 보유된 양 ≤ 8.0%, 메쉬 크기 200, 보유된 양 ≥ 45.0%); 또는 JRS 파르마(Pharma) (JRS = J. Rettenmaier & Sohne)에 의해 입수가능한 비바푸르(Vivapur)® 101 (입자 크기 45 내지 80 마이크로미터) 및 비바푸르® 102 (입자 크기 90 내지 150 마이크로미터)이다.

상기 제약 조성물에 사용된 붕해제 크로스포비돈 (Ph.Eur., USP-NF, JP)은 품질 Ph.Eur. 크로스포비돈 모노그래프 유형 A 또는 유형 B의 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 품질은 유형 A이다. 바람직하게는, 이러한 유형 A 품질은 110 내지 140 마이크로미터의 평균 입자 크기 및 최대 400 ppm의 과산화물을 갖는다. 보다 바람직하게는, 크로스포비돈의 품질은 등급 "XL"의 애쉬랜드(Ashland)로부터의 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL이라는 상품명으로 입수가능한 품질과 등가이다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 붕해제는 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 2 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 보다 더 바람직하게는 4 내지 7 중량%로 존재한다.

상기 제약 조성물은 하나 이상의 윤활제를 함유한다.

용어 "윤활제"는 본원에서, 사출 동안 정제의 표면과 다이 벽 사이의 계면에서의 마찰을 감소시키고 펀치 및 다이 상의 마모를 줄이며 펀치 면에 달라붙는 것을 방지하거나 또는 캡슐화의 경우에는 기계 도살기, 탬핑 핀 등에 달라붙는 것을 방지하는 주요 기능을 갖는 제약 부형제를 지칭한다.

윤활제는 지방산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산 또는 그의 염들 중 임의의 것 (예를 들어 칼슘, 아연, 또는 스테아르산마그네슘), 라우릴 황산 또는 그의 염들 중 임의의 것 (예를 들어 나트륨 또는 마그네슘 라우릴 술페이트), 스테아릴 푸마르산 또는 그의 염들 중 임의의 것 (예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트), 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 디베헤네이트 (콤프리톨(Compritol)® 888 ATO), 폴리에틸렌 글리콜, 및 액체 파라핀의 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 윤활제는 스테아르산 또는 그의 금속 염들 중 임의의 것이고, 보다 바람직하게는 상기 윤활제는 칼슘 또는 스테아르산마그네슘이고, 보다 더 바람직하게는 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘 (Ph.Eur., USP-NF, JP)이다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물에서, 상기 윤활제는 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 4 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 3 중량%로 존재한다. 비정상적으로 많은 양의 윤활제는 본 발명의 약물 물질과 연관된 강한 점착성 문제를 극복하는데 중요하다. 이러한 다량의 소수성 윤활제는 대개 더 느린 용해 및 붕해를 유발한다. 그러나 놀랍게도, 본 발명의 제약 조성물은 여전히 신속한 약물 용해 및 신속한 붕해를 제공할 수 있었다는 사실이 밝혀졌다. 만니톨 및 크로스포비돈은 본 발명의 조성물에서 약물 용해 및 붕해를 촉진시키는 것과 관련하여 긍정적인 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

상기 제약 조성물은 활택제를 함유할 수 있다.

용어 "활택제"는 본원에서, 입자간 마찰을 감소시킴으로써 생성물 흐름을 증강시키는 주요 기능을 갖는 제약 부형제를 지칭한다.

활택제는 규산질 물질, 예를 들어 실로이드, 발열성 실리카, 수화 소듐 실리코알루미네이트 및 탈크의 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 활택제를 포함하고, 이러한 활택제는, 바람직하게는 200±25 m²/g의 비표면적을 갖는, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소 (USP-NF) (콜로이드성 무수 실리카 (BP), 가벼운 무수 규산 (JP), 실리카, 콜로이드성 무수 (Eu.Phr.)로서 지칭되기도 함), 예를 들어 에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries)에 의한 에어로실(AEROSIL) 200이다.

본 발명의 제약 조성물은 산제, 캡슐 또는 정제, 바람직하게는 정제의 제약 투여 형태일 수 있다.

바람직하게는, 상기 정제는 필름으로 코팅되고, 바람직하게는 상기 필름은, 예를 들어 코팅 프리믹스 조성물, 예를 들어 콜로르콘(Colorcon)에 의한 오파드라이(Opadry) I (히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 4000, 탈크 뿐만 아니라 착색제, 예를 들어 산화철, 적색 또는 흑색, 이산화티타늄을 함유함)을 사용함으로써 히프로멜로스를 포함한다. 바람직하게는, 콜로르콘에 의한 오파드라이 I이 사용된다.

상기 제약 투여 형태는 10, 25, 50, 75, 100, 150, 및 200 mg으로부터 선택된 약물 물질 용량을 포함할 수 있고, 바람직하게는 이러한 용량은 25, 50, 75, 및 100 mg으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 상기 용량은 그의 유리 염기 및 그의 무수 형태로서 지칭된 약물 물질 50 mg이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물을 다음을 포함한다:

(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 5 - 50 중량%,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 20 - 90 중량%,

(c) 붕해제 크로스포비돈 2 - 10 중량%,

(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 1 - 5 중량%, 및 임의로

(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.1 - 3 중량%.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 다음을 포함한다:

(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 10 - 40 중량%,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 50 - 70 중량%,

(c) 붕해제 크로스포비돈 3 - 8 중량%,

(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 2 - 4 중량%, 및 임의로

(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.2 - 2 중량%.

본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 다음을 포함한다:

(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 20 - 30 중량%,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 55 - 65 중량%,

(c) 붕해제 크로스포비돈 4 - 7 중량%,

(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 2 - 3 중량%, 및 임의로

(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.2 - 1 중량%.

보다 더 바람직하게는, 본 발명의 상기 실시양태에서, 제약 조성물은

(a) 모노-메실레이트 3수화물 염으로서의 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드,

(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스,

(c) 붕해제 크로스포비돈,

(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘,

(e) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 및

(f) 코팅 물질, 바람직하게는 히프로멜로스-기반 코팅 물질

로 본질적으로 이루어지고, 바람직하게는 이들로 이루어진다.

"로 본질적으로 이루어지는"이란 용어는 본원에서, 상기 성분의 제작 공정으로부터 유래되거나 또는 제약 투여 형태의 제작 공정 동안 형성된 원하지 않는 불순물 또는 부산물로서 존재하거나 또는 목적하는 소량의 성분으로서 존재하는 다른 성분이 소량 존재하는 것을 허용한다는 것을 표시한다. 예를 들어, 상기 코팅 물질은 히프로멜로스 외에도, 가소제(들) [예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 4000], 착색제(들) [예를 들어, 산화철, 적색 (E172), 이산화티타늄 (E171), 산화철, 흑색 (E172)], 점착방지제(들) [예를 들어, 탈크], 및 잔류 용매(들) [예를 들어, 물]의 군으로부터 선택된 화합물을 일부 소량 함유할 수 있다.

본 발명의 제2 측면에서는,

(c) 붕해제 크로스포비돈,

(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로

(e) 충전제 만니톨, 및 임의로

(f) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

(2) 단계 (1)에 의해 수득된 과립을,

(h) 붕해제 크로스포비돈,

(i) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로

(j) 충전제 만니톨, 및 임의로

(k) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

로 구성된 블렌드와 함께 압축시켜 정제를 수득하는 단계;

및 임의로

(3) 단계 (2)에 의해 수득된 정제를, 바람직하게는 히프로멜로스로 구성된 코팅 현탁액 또는 용액으로 필름 코팅하는 단계

를 포함하는, 본 발명의 제1 측면에 의해 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

직접적으로 압축하는 것은 본 발명의 화합물과의 다이 내에서의 고 수준의 점착, 캡핑 및 결합으로 인해 최적 이하인 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 건식 과립화 공정의 이점은 습윤 및 건조 단계가 회피될 수 있으므로, 본 발명의 화합물의 메실레이트 염의 3수화물의 고상 전환의 위험이 최소화된다는 것이다.

본 발명의 제2 측면의 대안적 실시양태로서,

(b) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 PH101의 것,

(c) 붕해제 크로스포비돈,

(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로

(e) 충전제 만니톨, 및 임의로

(f) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

(2) 단계 (1)에 의해 수득된 과립을,

(g) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 PH102의 것,

(h) 붕해제 크로스포비돈,

(i) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로

(j) 충전제 만니톨, 및 임의로

(k) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소

로 구성된 블렌드와 함께, 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시키는 단계

를 포함하며,

여기서 단계 (1) 또는 단계 (2) 중 어느 하나에서는 충전제 만니톨 (성분 (e) 또는 (j))이 사용되어야만 하는 것인,

본 발명의 제1 측면에 의해 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.

바람직하게는, 본 발명의 상기 방법에서의 건식 과립화 단계 (1)은, 과립을 수득하기 위해, 후속 분쇄를 수반한 롤러 압축을 포함하며, 상기 분쇄는 바람직하게는, 스크린 크기 0.8 내지 2.0 mm, 바람직하게는 0.8 mm를 갖는 스크린의 사용을 포함한다.

롤러 압축은 다른 건식 과립화 방법, 예를 들어 슬러깅에 비해 기계적으로 더 부드러운 방법의 이점을 제공하고, 본 발명의 화합물의 3수화물 메실레이트 염의 고상 전환의 위험을 추가로 최소화할 수 있다.

분쇄 단계는 롤러 압축 단계에 의해 형성된 리본, 시트, 플레이크를 목적하는 입자 크기, 바람직하게는 2 mm 미만, 보다 바람직하게는 1 mm 미만, 보다 더 바람직하게는 0.8 mm 미만의 과립이 되도록 절단하는데 요구된다.

본 발명의 제3 측면으로서, 본 발명의 제2 측면에 의해 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 제약 정제가 제공된다.

본 발명의 제4 측면으로서, 본 발명의 제2 측면에 의해 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 제약 캡슐이 제공된다.

실시예

이후에는, 본 발명이 실시예를 참조로 하여 더 상세히 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

사용된 약어:

API 활성 제약 성분

DS 약물 물질 (API에 대한 동의어)

EGF816-AGA 메실레이트 염 3수화물로서의 화학식 (1)의 화합물

FCT 필름 코팅된 정제

IPC 공정 제어에서

MS 분자 크기

TLC 박층 크로마토그래피

XL 가교 결합됨.

실시예 1: 정제 조성

다음 표는 투여량 강도 25, 50 및 200 mg에서의 정제의 조성 세부사항을 제공한다.

표 1-1: 단위당 및 10,000개 정제당 EGF816 25 mg FCT의 조성

표 1-2: 단위당 및 10,000개 정제당 EGF816 50 mg FCT의 조성

표 1-3: 단위당 및 10,000개 정제당 EGF816 200 mg FCT의 조성

실시예 2: 정제 제작 공정의 일반적인 설명

실시예 1에 표시된 바와 같은 조성의 정제는 다음과 같이 제조된다.

스테아르산마그네슘을 제외한 내부 상의 모든 성분은 진동 밀 (예를 들어, 프레위트 코니-비트(Frewitt Coni-Vitt)-150 또는 쿼드로 코밀(Quadro Comil))을 사용하여 0.8 - 1.2 mm (바람직한 설정 1.0 mm)를 통하여 스크리닝한 다음, 확산 혼합기 (텀블)/빈(bin) 블렌더, 예를 들어 볼(Bohle) PM 400S, HF05에 로딩한다. 이 혼합물을 10분 동안 17 - 20 rpm으로 블렌딩한다.

스테아르산마그네슘은 0.5 - 1.0 mm, 바람직한 설정 0.8 mm를 통하여, 미리 블렌딩된 성분을 수반한 빈 블렌더 내로 직접 수동으로 시빙한다. 이 혼합물을 17 - 20 rpm으로 2 - 3분 더 블렌딩한다 (윤활).

이로써 생성된 윤활된 블렌드는, 예를 들어 베펙스 파르마파크토르(Bepex Pharmapaktor) L-200/30을 사용하여 롤러 압축시켜, 10 - 35 kN의 압축력과 2 - 10 rpm의 롤러 속도 (회전 압축 롤)를 적용한다.

이로써 생성된 리본은, 예를 들어 진동 밀 (예를 들어, 프레위트 코니-비트-150 또는 쿼드로 코밀)을 사용하여 0.8 mm를 통하여 스크리닝한다.

이로써 생성된 과립은 외부 상의 성분들과 함께 블렌딩한다. 다시, 처음에는 스테아르산마그네슘 없이 10분 동안 17 - 20 rpm으로 블렌딩한 다음, 0.8 mm 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 첨가한 후, 17 - 20 rpm으로 2 - 3분 더 블렌딩한다.

이로써 생성된 최종 블렌드는 펀치, 예컨대 유로(Euro) B (max 19 mm) 및 유로 D (max 25 mm)를 사용하여 압축 회전 프레스 (예를 들어 FETTE 1200i 또는 코르쉬(Korsch) XL400)에 적용한다. 임의로 예비-압축력 (주요 압축력 (MCF)의 20% 이하)을 포함한 압축력 설정을 조정하여, 다음 경도를 수반한 정제를 수득한다 (코어 정제 상에서의 IPC 시험):

이로써 생성된 모든 정제 코어는 다음과 같은 마손도 및 붕해 시간 시험 기준을 충족시키는 것으로 밝혀졌다:

마손도 (Ph.Eur., 20개 정제 또는 이러한 정제의 적어도 6.5 g):

파손 없음, 500 드롭 후 마모도 ≤ 0.8%.

붕해 시간 (Ph.Eur., 물 온도 37℃에서, 디스크를 수반하지 않으면서 시험된 6 단위):

≤ 15분.

정제 코어는 필름 코팅 천공된 팬, 예를 들어 글래트(Glatt) GMPC II 또는 글래트 GC 750 또는 1000을 사용하여 최종적으로 필름 코팅한다. 수성 필름 코팅의 경우, 베이직 코팅 프리믹스 (콜로르콘에 의한 오파드라이 I, 히프로멜로스-기반)는 15% (w/w) 현탁액으로서 구성되고 중량 증가 기준으로 적용된다. 작동 파라미터는 다음과 같은 특징을 갖는 필름 코팅된 정제를 수득하기 위해 조정된다:

이로써 생성된 모든 필름 코팅된 정제는 다음과 같은 붕해 시간 시험 기준을 충족시키는 것으로 밝혀졌다:

≤ 15분.

실시예 3: 대규모 정제 배치로부터의 분석 결과

실시예 2의 공정을 이용하여 실시예 1에 열거된 바와 같은 조성을 수반한 정제를 대규모로 제조하였다. 다음 표는 IPC 시험의 분석 결과 뿐만 아니라 최종 생성물을 이용한 가공성 및 순도 시험을 제공한다.

표 3-1: 대규모 정제 실시예 배치에 대한 공정 파라미터 및 IPC 값

상기 데이터는 본 발명의 조성물의 최종 블렌드가 우수한 제약 가공성 (우수한 유동성)을 가지며 우수한 압축 특징을 보유하고 있다는 것과, 이로써 생성된 정제가 신속하게 붕해될 수 있다는 것을 증명한다.

표 3-2: 대규모 실시예 배치의 최종 블렌드의 입자 크기 분포 (PSD)

PSD 데이터는 본 발명의 조성물 및 방법이 다량의 미세물 및 거친 물질이 없는 블렌드를 일관되게 제공하여, 우수한 제약 가공성을 나타낸다는 것을 증명한다.

표 3-3: 대규모 실시예 배치의 최종 정제에 대한 품질 관리 (QC) 결과

이들 결과는 본 발명의 방법을 이용하여 본 발명의 조성물로 제조된 정제가 고순도이고 함량 균일성이 높다는 것을 증명한다.

0.1 M HCL, 50 rpm 하의 패들 장치, 37℃를 이용하여, 상기 실시예 배치 상에서 용해 시험을 수행하였다. 모든 실시예 배치에 대하여, 15 -20분 이내에 100% 용해가 관찰되었으며, 이는 완전하고 신속한 약물 방출을 표시한다.

25℃/60% RH (상대 습도)에서의 장기 저장 시험에서, 분해 생성물 또는 불순물에 대한 유의한 변화 또는 경향은 관찰되지 않았고, 심지어 가속 조건 (40℃/75% RH)으로부터의 데이터는 분해 생성물에 대한 규격을 초과하지 않았다 (≤0.5%). 따라서, 실시예 1에 기재되고 실시예 2에 따라서 가공처리된 바와 같은 조성물은 인간이 사용하기에 적합한 안정한 정제를 생성하였다.

실시예 4: 시험 배치

실시예 2의 방법에 따라서, 다음 조성물을 200 mg 투여량 강도 정제가 되도록 가공처리하고 용해 및 압축성을 연구하였다.

표 4-1: 시험 배치 조성

도 1은 패들 방법 (50 rpm, 900 mL)을 이용하여 pH 6.8에서 수행된 용해 시험의 결과를 제시하며, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC)를 갖는 조성물은 약물 물질을 단지 서서히 방출시키는 정제를 생성시킨다는 것을 증명한다. 용해 속도의 순서는 PVP-XL > SSG > L-HPC (> CMC-XL)*이다.

(* 그래프에 제시되지 않음, CMC-XL을 수반한 거의 동등한 수준의 정제 배치는 단지 약 70%의 약물 방출을 제시하였음).

도 2 및 도 3은 20 rpm의 기계 속도에서 18x7.1 mm의 펀치로 페트(Fette) P1200-유로 B를 사용하여 수행된 압축성 시험의 결과를 제시한다. 압축력은 상부 펀치와 하부 펀치에 대해 측정된 평균 값이다. 인장 강도는 생성된 정제의 경도 및 두께를 고려하여 계산된다. 그 결과는 압축성의 순서가 L-HPC > PVP-XL (> CMC-XL)* > SSG라는 것을 증명한다.

(* 그래프에 제시되지 않음, CMC-XL을 수반한 거의 동등한 수준의 정제 배치는 PVP-XL에 대한 곡선과 SSG에 대한 곡선 사이에 있는 인장 강도 대 압축 곡선을 제시하였음).

용해 및 압축 시험은 함께, 크로스포비돈 (PVP-XL)을 포함하는 조성물의 특징이 다른 붕해제를 수반한 조성물과 비교해서 탁월하다는 것을 증명한다.

실시예 5: EGF816 메실레이트 3수화물의 제조

실시예 5.1 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드의 제조

중간체 15

(S)- tert -부틸 3-(2-아미노-5- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

단계 A: 아르곤 하에 DMF 중의 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.49 mmol), 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (0.387 g, 2.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.482 g, 3.74 mmol)의 교반된 용액을 6시간 동안 110℃로 가열하였다 (반응 완료는 TLC에 의해 모니터링되었음). 이 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((4-메틸-2-니트로페닐) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15a)를 수득하였다. C₁₇H₂₄N₃O₄ (M-H^-)에 대한 계산된 MS 334.18, 실측치 334.0.

단계 B: MeOH (35 mL) 중의 I-15a (0.550 g, 1.64 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (0.090 g)를 첨가하였고, 이 혼합물을 2시간 동안 수소 대기 (풍선) 하에 실온에서 교반시켰다 (반응 완료는 TLC에 의해 모니터링되었음). 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, MeOH로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15b)를 수득하였다. C₁₇H₂₈N₃O₂ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 306.22, 실측치 306.2.

단계 C: MeOH (20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 3-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15b) (0.500 g, 1.63 mmol)의 교반된 용액에, 1:2 MeCN:H₂O (20 mL) 중의 브롬화시안 (0.208 g, 1.96 mmol) 용액을 5분의 기간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였고 (반응 완료는 TLC에 의해 모니터링되었음), 0℃로 냉각시키며, 수성 Na₂CO₃ 용액을 첨가함으로써 pH를 10이 되도록 조정하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이로써 생성된 고체를 수집하며 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 15)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ∂ 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); C₁₈H₂₇N₄O₂ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 331.21, 실측치 331.0.

중간체 26

(R)- tert -부틸 3-(2-아미노-7- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 아제판 -1- 카르복실레이트

단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-클로로-6-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-26a)를, 적절한 출발 물질을 이용하여 I-15, 단계 A와 유사한 과정에 따라서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ∂ 8.00-7.91 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02-6.51 (m, 2H), 4.31-4.03 (m, 1H), 3.84-2.98 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 5H), 1.46-1.39 (m, 10H); C₁₇H₂₅ClN₃O₄ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 370.15, 실측치 370.10.

단계 B: AcOH (22 mL) 중의 I-26a (7.5 g, 19.5 mmol)와 Zn (12.8 mg, 195 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 Na₂CO₃ 용액으로 염기성화하고, 여과시키며 EtOAc로 추출하였다 (3 x 80 mL). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-((2-아미노-6-클로로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-26b)를 수득하였다. C₁₇H₂₇ClN₃O₂ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 340.17, 실측치 340.10. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 C: 표제 화합물 (중간체 26)을 I-15, 단계 C와 유사한 과정에 따라서 I-26b로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ∂ 7.34-7.26 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.05-5.85 (m, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 0.5H), 5.10-4.80 (m, 0.5H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 0.5H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 0.5H), 2.84-2.63 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.48-1.37 (m, 1H); C₁₈H₂₆ClN₄O₂ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 365.17, 실측치 365.10.

중간체 27

(R)-N-(1-( 아제판 -3-일)-7- 클로로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-2- 메틸이소니 코틴아미드 히드로클로라이드

단계 A: CH₂Cl₂ (120 ml) 중의 2-메틸이소니코틴산 (3.371 g, 24.6 mmol)과 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (9.345 g, 24.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 NEt₃ (4.1 mL, 29.4 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 I-26 (5.98 g, 16.4 mmol)의 CH₂Cl₂ 용액 (45 ml) 내로 서서히 첨가하였다. 10분 후에, NEt₃ (4.1 mL, 29.4 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (240 mL)로 희석시키고, H₂O (2 x 80 mL), 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (70 mL), 및 염수 (70 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (55% EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-27a)를 연황색 발포체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ∂ 12.81 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 3H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H); C₂₅H₃₁ClN₅O₃ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 484.20, 실측치 484.20.

단계 B: MeOH (67 mL) 중의 I-27a (8.62 g, 16.4 mmol)의 용액을 디옥산 중의 HCl (4M, 67 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 27)을 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 샘플을 1 M NaOH로 처리하고, EtOAc로 추출하며, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켜 I-27을 유리 염기로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN): ∂ 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.66-5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.54, 14.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H); C₂₀H₂₃ClN₅O (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 384.15, 실측치 384.20.

( R,E )- N -(7- 클로로 -1-(1-(4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 ) 아제판 -3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드

DMF (2 mL) 중의 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (58 mg, 0.35 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 히드록시벤조트리아졸 (54 mg, 0.35 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 DMF (2 mL) 중의 I-27 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (199 mg, 1.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1 N NaOH (20 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상으로 건조시키며 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 9:1:0.175N CH₂Cl₂/MeOH/NH₃, 0%에서 100%)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H); C₂₆H₃₂ClN₆O₂ (M+H⁺)에 대한 계산된 MS 495.22, 실측치 495.10. 융점 (114.6℃).

실시예 5.2 결정질 메실레이트 형태 B (메실레이트 3수화물 형태)의 제조

실시예 5.1에서 수득된 바와 같은 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (1.0 g)를 55℃로 가열함으로써 아세톤 (30 mL)에 용해시켜 용액을 형성하였다. 메탄술폰산 (325 μL)을 아세톤 (50 mL)에 첨가하고, 메탄술폰산/아세톤 (22.2 mL)을 0.05 ml/min으로 상기 용액에 첨가하였다. 침전 후, 이로써 생성된 현탁액을 0.5℃/min으로 실온으로 냉각시키고, 결정을 여과시켜 수집하며, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 수집된 결정 (300 mg)을 50℃로 가열함으로써 아세톤/H₂O (6 mL; v/v=95/5)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 16시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/min으로 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시켜 수집하고 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다.

(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 메실레이트의 구조는 시차 주사 열량측정법, X 선 분말 회절, 및 원소 분석에 의해 확증하였다. 융점 (170.1℃). 계산된 이론치: %C (54.8); %H (5.9); %N (14.2); %O (13.5); %S (5.4); 및 %Cl (6.0); C:N 비: 3.86. 실측치: %C (52.0); %H (5.8); %N (13.3); %Cl (5.9); C:N 비: 3.91. 화학량론: 1.01.

또한, 결정질 메실레이트 형태 B는 300 mg의 결정질 메실레이트 형태 A (실시예 5.3 참조)를 50℃로 가열함으로써 6 mL의 아세톤/H₂O (v/v=95/5)에 현탁시킴으로써 제조하였다. 이 현탁액을 16시간 동안 슬러리화한 다음, 현탁액을 0.5℃/min으로 실온으로 냉각시킬 수 있었다. 결정을 여과시켜 수집한 후, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다.

실시예 5.3 결정질 메실레이트 형태 A (메실레이트 1수화물 형태)

5.0 mL의 건조된 아세톤 및 실시예 3에서 수득된 바와 같은 800 mg의 메실레이트 형태 B (메실레이트 3수화물 형태)를 유리 바이알 내로 첨가하였다. 이 현탁액을 5시간 동안 55℃로 가열하였다. 변환이 완료되었는지를 알아보기 위하여 DSC를 검사하였다. 동일한 방법을 이용하여 800 mg의 메실레이트 형태 B를 추가로 메실레이트 형태 A로 전환시켰으며, 유일한 차이는 상기 현탁액을 20℃ (실험실 내에서의 주위 온도)에서 밤새 평형화시켰다는 것이다.

또한, 1.0 g의 유리 형태 A (실시예 5.4 참조)를 55℃로 가열함으로써 30 mL의 아세톤에 용해시킴으로써 결정질 메실레이트 형태 A를 제조하였다. 325 μL의 메탄술폰산을 50 mL의 아세톤에 첨가한 다음, 22.2 mL의 메탄술폰산 아세톤을 0.05 ml/min으로 유리 형태 용액에 첨가하였다. 메탄술폰산의 첨가 동안 침전물이 형성되었고, 현탁액을 0.5℃/min으로 실온으로 냉각시킬 수 있었다. 결정을 여과시켜 수집한 후, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다.

실시예 5.4 결정질 유리 형태 A (무수 형태)의 제조

750 mg의 EGFRi HCl 염 형태 (순도: 99%)를 60℃로 가열함으로써 15 mL의 혼합 용매 (EtOH/H₂O, v/v=1/9)에 용해시켰다. 7.42 mL 수산화나트륨 (EtOH/H₂O 중 0.2 mol/L, v/v=1/9)을 0.05 ml/min으로 HCl 염 형태 EtOH/H₂O 용액에 첨가하였다. 수산화나트륨의 첨가 동안 침전물이 형성되었고, 현탁액을 0.5℃/min으로 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과시켜 수집한 후, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다.

실시예 6: 생체내 약동학적 (PK) 성능

EGFR T790M 돌연변이를 가진 비-소세포 폐암 환자를 임상 연구에 등록하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제를 사용하여 1일 경구 용량 100 mg 내지 225 mg 범위의 EGF816의 단계적 상승 용량을 투여하였다. 정제 (n=23)에 대한 정상 상태 EGF816 PK 파라미터 (주기 1 제15일)가 표 6-1에 표시된다.

표 6-1: 실시예 1의 정제 제형에 대한 정상 상 태EGF816 PK 파라미터

* Tmax는 중앙 (최소-최대)으로서 표현되었다.

** 다른 PK 파라미터는 기하 평균 (평균의 CV %)으로서 표현되었다.

*** 단지 하나의 값이 계산되었다. 따라서, 평균의 CV %가 없다.

NA = 피닉스(Phoenix) 6.4 (파르사이트(Pharsight))를 이용한 PK 분석에 기반하여 입수가능하지 않음.

PK 파라미터는 4개 초과의 데이터-포인트를 이용하여 환자에 대해 생성되었다.

Claims

(a) 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물,
(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스,
(c) 붕해제 크로스포비돈, 및
(d) 윤활제
를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약물 물질이 메실레이트 염으로서, 바람직하게는 모노-메실레이트 염으로서, 보다 바람직하게는 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 그의 유리 염기 및 무수 기준을 기반으로 하여 계산된 상기 약물 물질이 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제가 함께 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 50 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 55 내지 65 중량%로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스가 3 : 1 내지 1 : 1; 바람직하게는 2.5 : 1.0 내지 1.5 : 1.0, 보다 바람직하게는 2.2 : 1.0 내지 1.8 : 1.0, 보다 더 바람직하게는 약 2 : 1 (만니톨의 중량 : 미세결정질 셀룰로스의 중량)의 비로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 2 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 보다 바람직하게는 4 내지 7 중량%로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 스테아르산 또는 그의 금속 염들 중 임의의 것이고, 보다 바람직하게는 상기 윤활제가 칼슘 또는 스테아르산마그네슘이고, 보다 더 바람직하게는 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제가 상기 제약 조성물의 총 중량을 기반으로 하여 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 4 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 3 중량%로 존재하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 산제, 캡슐 또는 정제, 바람직하게는 정제의 제약 투여 형태인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 상기 제약 투여 형태가 정제이고, 이러한 정제가 필름으로 코팅되며, 바람직하게는 상기 필름이 히프로멜로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제약 투여 형태가 10, 25, 50, 75, 100, 150, 및 200 mg으로부터 선택되고, 바람직하게는 25, 50, 75, 및 100 mg으로부터 선택된 약물 물질 용량을 포함하고, 보다 바람직하게는 용량이 그의 유리 염기 및 그의 무수 형태로서 지칭된 약물 물질 50 mg인 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 5 - 50 중량%,
(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 20 - 90 중량%,
(c) 붕해제 크로스포비돈 2 - 10 중량%,
(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 1 - 5 중량%, 및 임의로
(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.1 - 3 중량%
를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 10 - 40 중량%,
(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 50 - 70 중량%,
(c) 붕해제 크로스포비돈 3 - 8 중량%,
(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 2 - 4 중량%, 및 임의로
(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.2 - 2 중량%
를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 그의 유리 염기 및 그의 무수 기준을 기반으로 하여 계산된, 모노-메실레이트 3수화물 염으로서 존재하는 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 20 - 30 중량%,
(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 함께 55 - 65 중량%,
(c) 붕해제 크로스포비돈 4 - 7 중량%,
(d) 윤활제 스테아르산마그네슘 2 - 3 중량%, 및 임의로
(e) 활택제 콜로이드성 이산화규소 0.2 - 1 중량%
를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 모노-메실레이트 3수화물 염으로서의 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드,
(b) 충전제 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스,
(c) 붕해제 크로스포비돈,
(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘,
(e) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 및
(f) 코팅 물질, 바람직하게는 히프로멜로스-기반 코팅 물질
로 본질적으로 이루어지고, 바람직하게는 이들로 이루어지는 제약 조성물.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소이고, 바람직하게는 상기 콜로이드성 이산화규소가 200 m²/g의 비표면적을 갖는 것인 제약 조성물.
(1) (a) 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물, 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 3수화물 염,
(b) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 101의 것,
(c) 붕해제 크로스포비돈,
(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로
(e) 충전제 만니톨, 및 임의로
(f) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소
로 구성된 블렌드를 건식 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
(2) 단계 (1)에 의해 수득된 과립을,
(g) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 102의 것,
(h) 붕해제 크로스포비돈,
(i) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로
(j) 충전제 만니톨, 및 임의로
(k) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소
로 구성된 블렌드와 함께 압축시켜 정제를 수득하는 단계;
여기서 단계 (1) 또는 단계 (2) 중 어느 하나에서는 충전제 만니톨 (성분 (e) 또는 (j))이 사용되어야만 함;
및 임의로
(3) 단계 (2)에 의해 수득된 정제를, 바람직하게는 히프로멜로스로 구성된 코팅 현탁액 또는 용액으로 필름 코팅하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법.
(1) (a) 약물 물질 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 또는 염 수화물, 바람직하게는 그의 모노-메실레이트 3수화물 염,
(b) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 PH101의 것,
(c) 붕해제 크로스포비돈,
(d) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로
(e) 충전제 만니톨, 및 임의로
(f) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소
로 구성된 블렌드를 건식 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
(2) 단계 (1)에 의해 수득된 과립을,
(g) 충전제 미세결정질 셀룰로스, 바람직하게는 품질 PH102의 것,
(h) 붕해제 크로스포비돈,
(i) 윤활제, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 및 임의로
(j) 충전제 만니톨, 및 임의로
(k) 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소
로 구성된 블렌드와 함께, 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시키는 단계
를 포함하며,
여기서 단계 (1) 또는 단계 (2) 중 어느 하나에서는 충전제 만니톨 (성분 (e) 또는 (j))이 사용되어야만 하는 것인,
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 건식 과립화 단계 (1)이, 과립을 수득하기 위해, 후속 분쇄를 수반한 롤러 압축을 포함하며, 상기 분쇄가 바람직하게는, 스크린 크기 0.8 내지 2.0 mm, 바람직하게는 0.8 mm를 갖는 스크린의 사용을 포함하는 것인 방법.
제17항 또는 제19항에 의해 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 제약 정제.
제18항 또는 제19항에 의해 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 제약 캡슐.