ES2645973T3 - Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR - Google Patents

Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR Download PDF

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Gerald Lelais
Robert Epple
III Thomas H. MARSILJE
Pierre-Yves Michellys
Matthew H. Mcneill
Yun LONG
Wenshuo Lu
Bei Chen
Badry Bursulaya
Songchun Jiang
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo,**Fórmula** en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo; E es NH o CH2; R1, y R1' son independientemente hidrógeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; -X1-C(O)OR3; - X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4- X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1- OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3- P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b o -X1-S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo; R2 se selecciona a partir de hidrógeno; halo; ciano; C1-6 alquilo; C1-6haloalquilo; heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1- C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1- NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4- OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1- NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b; -X1-S(O)2NR4R5 y ((4- acetilpiperazin-1-il)metil); en donde cada fenilo heteroarilo, o heterociclilo R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7; R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; Z es**Fórmula** en donde Y es O o NR19; R8 es**Fórmula** R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, OH, ciano, C1-6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo; R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k y R11l son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3-Rc o -L2-Rd; o R14 y R15 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R18; R16 y R17 son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo; X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo; X3 es C1- 6 alquilo; X4 es C2- 6 alquilo; R19 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20; R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo; R21 es hidrógeno o C1-6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22; R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6 haloalcoxilo; R23 es independientemente C3-7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf; Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, -OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano; Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26; R24 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2; R25 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2; R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1- 3- N(RaRb)2; R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23; R, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCION
Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones yusos medicos que involucran modular la actividad del receptor del factor de 5 crecimiento epidermico (EGFR, Erb- B1).
Antecedentes de la invencion
El receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR, Erb- B1) pertenece a una familia de protelnas implicadas en la proliferation de celulas normales y malignas. La sobreexpresion de EGFR se encuentra en mas del 70 por ciento de los canceres humanos, incluyendo sin limitation carcinomas pulmonares de celulas no pequenas (NSCLC), 10 canceres de mama, gliomas, carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello, y cancer de prostata. La identification de EGFR como un oncogen ha llevado al desarrollo de moleculas especlficas anti- EGFR, tales como gefitinib y erlotinib.
A pesar de los beneficios cllnicos iniciales de gefitinib y erlotinib en pacientes con NSCLC con mutaciones del EGFR, muchos pacientes desarrollan resistencia. Una mutation secundaria de EGFR, T790M, puede volver a los 15 inhibidores gefitinib y erlotinib ineficaces de la actividad quinasa del EGFR. Otra limitacion importante de los inhibidores de EGFR actuales es el desarrollo de la toxicidad en los tejidos normales. Debido a que la afinidad ATP de EGFR T790M es similar a EGFR tipo silvestre, la concentration de un inhibidor de EGFR irreversible requerida para inhibir el EGFR T790M tambien puede inhibir eficazmente EGFR tipo silvestre. Las toxicidades especlficas a clase de los inhibidores de quinasa del EGFR actuales, por ejemplo, eruption cutanea y diarrea, son el resultado de 20 la inhibition de EGFR tipo silvestre en tejidos no cancerlgenos. Estas toxicidades evitan el aumento de dosis de los agentes actuales a niveles plasmaticos que pueden inhibir eficazmente EGFR T790M.
En consecuencia, continua existiendo una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de EGFR que sean capaces de dar un efecto mejorado en los EGFR tirosina quinasa mutados sin efectos secundarios adversos.
Resumen de la invencion
25 La invencion proporciona composiciones y usos medicos que involucran modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR). En un aspecto, la invencion proporciona compuestos que actuan como inhibidores de EGFr.
En una primera realization, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (1), un tautomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
30
imagen1
imagen2
(1)
en donde el Anillo A es un arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monoclclico o biclclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y 35 S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo;
E es NH o CH2;
C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)o-2R6; -X1- NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)o-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1- OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)o-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)o-2R6; -X1-S(O)o-2-X3-NR4R5; -X1- C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1P(O)R6aR6b; -X'1-O-X1-P(O)R6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b or -X1- 5 S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 o R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos
seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo; R2 se puede seleccionar a partir de ((4-acetilpiperazin-1-il)metil); R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 R7;
1o R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monoclclico o biclclico de 6- 1o miembros; un heteroarilo de 5- 1o miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monoclclico o biclclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
15 Z es
>11a_
^<rS)p
0-2
"nb^N^r
R11b | R1
R8
0-3
R11d
R11e R11f
08—N
1c
R11g
R11h
>10
imagen3
Ri11 R11k
R11j
jiii
en donde Y es O o NR19; R8 es
2o
imagen4
o
5
10
15
20
25
30
imagen5
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11', R11j, R11k y R111 son independientemente hidrogeno, Ci- 6 alquilo o Ci- 6 haloalquilo;
R12 y R13 son independientemente hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
R14 y R15 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3- Rc o -L2- Rd; o R14 y R15 junto con N en Nr4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 R18;
R16 y R17 son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo;
X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo;
X3 es C1- 6 alquilo;
X4 es C2- 6 alquilo;
R19 es hidrogeno, C1- 6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20;
R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo;
R21 es hidrogeno o C1- 6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar una anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22 ;
R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6
haloalcoxilo;
R23 es independientemente C3- 7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y esta opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf;
Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, - OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano;
Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26;
R24 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2;
R25 es hidrogeno, C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2;
R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1-3- N(RaRb)2;
R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23;
R, Ra y Rb son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y
n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4;
5
10
15
20
25
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una segunda realization, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (2), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen6
en donde el Anillo A es un arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
R1 y R1’ son independientemente hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; - X1- P(O)R6aR6b; fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; o un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S;
R2 se selecciona a partir de hidrogeno, halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- C(O)OR3; - X1- C(O)R3; - X1- C(O)NR4R5; - X1- C(O)NR4- X3- C(O)OR3; - X1- C(O)NR4- X3- S(O)0- 2R6; - X1- NR4R5; - X1NR4- X2- C(O)R3; - X1- NR4-
X3- S(O)0- 2R6; - X1- OR3; - X1- O- X4- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; - X1- O- X4- NR4R5; o un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S y es sustituido o no sustituido por C1-6 alquilo;
R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;
R6, R6a y R6b son C1- 6 alquilo;
Z es
MR9)p
(rf^l).,
0-2 °-3
Rlla I u * i_Rlld
R11b | R11c
R8 ,
siempre y cuando Z sea un anillo heteroclclico de - 7 miembros cuando Z es
imagen7
R11a- R11b
0-3
R8
r1 1 d
Y es O o NR19; R8 es
5
10
15
imagen8
R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11', R11j, R11k y R111 son hidrogeno;
R12, R13, R16 y R17 son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
R14 y R15 son independientemente hidrogeno; C1- 6 alquilo; - C(O)O- (C1- 6 alquilo); C3- 7 cicloalquilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R18;
R7 y R18 son independientemente oxo, halo, hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 alcoxilo;
R19 hidrogeno, COR20 o COOR20;
R20 es C1- 6 alquilo;
p es 1;
m y q son independientemente 1- 2; y
El anillo B, X1, X2, X3 y X4 y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
En una tercera realizacion, se proporciona en este documento un compuesto de la Formula (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen9
imagen10
(2B)
imagen11
(3B)
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. en donde Y es O o NR19; y
R1, R1’, R2, R8, R19, A, B, Y, m y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
5
En una cuarta realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C) tal como se describe en este documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B junto con los atomos a los que esta unido forma un fenilo, piridilo o piperidilo fusionado, cada uno 10 de los cuales esta sustituido o no sustituido con (R2)m, m es 1- 2; y R2 es como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.
En una quinta realizacion, se proporciona en este documento es un compuesto de Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C) tal como se describe en este documento , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde el Anillo A es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin- 2- onil, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, 15 imidazol [2,1- b] tiazolilo, imidazo [1,2 - a] piridinilo, imidazo [1,5- a] piridinilo o naftilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por (R1)n y R1'; en donde n es 1- 3, y R1 y R1' son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.
5
10
15
20
25
imagen12
O W3W1
(4)
en donde W1, W2, W3 y W4 son independientemente CR1 o N; y R1, R1’, R2, R8, Y y m son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en al presente. En una realizacion particular, al menos dos de W1, W2, W3 y W4 son CR1, y las otras son N.
En una septima realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o N; y R1, R1’, R2, R8, y m son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en al presente.
En una realizacion particular, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (4) o (5) como se describe en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: (i) W1 es CR1 y W2 es N; (ii) W2 es CR1 y W1 es N; (iii) W1 y W2 son CR1; o (iv) W1 y W2 son N.
En una octava realizacion, se proporciona en este documento un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5) como se describe en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 y R1’ son independientemente hidrogeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3; - X1- S(O)o- 2R6; fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; tetrazolilo o pirrolilo;
cada X1 es un enlace o CH2;
R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman piperidinilo; y
R6 es como se define en la Formula (1) o (2).
En una novena realizacion, se proporciona en este documento un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5) como se describe en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es hidrogeno, halo, cano, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, tetrazolilo, pirrolilo, - X1- NR4R5, - X1- OR3, - X1- S(O)o- 2R6 o fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo;
R1’ es hidrogeno, halo o C1- 6 alquilo;
imagen13
(5)
R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, Ci- 6 alquilo o Ci- 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman piperidinilo;
X1 es un enlace o CH2; y
R6 es como se define en la Formula (1) o (2).
5 En una decima realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4 ) o (5) tal como se describe en este documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R1' son independientemente hidrogeno; metilo, t- butilo; trifluorometilo; metoxilo; etoxilo; trifluorometoxilo; difluorometoxilo; fluoro; cloro; ciano; dimetilamino; metilsulfonilo; dimetilfosforilo; tetrazolilo; pirrolilo, fenilo no sustituido o sustituido por metilo; o piperidinilo.
10 En una undecima realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4 ) o (5) tal como se describe en este documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrogeno; cloro; metilo; trifluorometilo; metoxilo; isoproproxilo; ciano; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; metilsulfonilo; metilcarbonilo; carboxilo; metoxicarbonilo; carbamoilo; dimetilaminometilo; pirrolidinilmetilo no sustituido o sustituido con 1- 2 grupos hidroxilo, halo o metoxilo; morfolinometilo; azeditinilmetilo 15 no sustituido o sustituido por 1- 2 halo o metoxilo; piperidinilmetilo; ((4- metil- 3- oxo- piperazin- 1- il) metilo); ((4- acetilpiperazin- 1- il) metilo); (1,1- dioxidotiomorfolino- 4- carbonilo); pirrolidinil- carbonilo sin sustituir o sustituido por 1- 2 hidroxilo; pirrolidiniletoxilo; (1,1- dioxidotiomorfolino)metilo; o 1,2,4- oxadiazolilo no sustituido o sustituido por alquilo C1- 6 alquilo; alternativamente, R2 es- CH2- N (CH3)- C (O)- CH3;- CH2- O- (CH2)2- OCH3; - CH2- N(CH3)- (CH2)2- SO2(CH3); - C(O)NH- (CH2)1- 2- C(O)- OCH3; - C(O)NH- (CH2)1- 2- C(O)OH; o -C(O)NH- (CH2)2- SO2(CH3). En 20 una realizacion adicional, R2 es halo.
En una duodecima realizacion, se proporciona en este documento un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5) como se describe en la presente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
R8 es
25
imagen14
pueden formar un grupo azetidinilo, piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo; donde dicho azetidinilo o pirrolidinilo puede ser opcionalmente sustituido con 1- 2 halo, metoxilo o hidroxilo; y
R12, R13, R16, R17 y q son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
30 En otra realizacion, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado a partir de:
-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N- {7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
35 N-{7-cloro-1-[1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
5
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15
20
25
30
35
N-{7-cloro-1-[1-{4-[3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-{4-[3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-{4-[3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-{4-[3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1 -[1 -[(2E)-4-[3-hidroxi pirrolidin-1 -il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridi n-4- carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirrolidi n-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridi n-4- carboxamida;
2-metil-N-{7-metil-1-[1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-
4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
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N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
N-{5-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-
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N-{7-cloro-6-metoxi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-yl }piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-(etenosulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(etenosulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamida;
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N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-oxazol-5-carboxamida;
N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
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N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{3-[1-(prop-2-enoil)pipendin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
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N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metoxipiridin-4-carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-
dihidropiridin-4-carboxamida;
2-(dimetilamino)-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-6- carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metanosulfonilbenzamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-
il)benzamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpirimidin-4-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pi ridin-6- carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)furan-2-carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)piridin-4-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluoropiridin-4-carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4,5-dimetilfuran-2-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-
il)piridin-4-carboxamida;
2-tert-butil-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,5-a]pi ridin-7- carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-
carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-etoxipiridin-4-carboxamida;
N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)naftaleno-2-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoxipiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoxipiridin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-
carboxamida;
2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-
carboxamida;
2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-
carboxamida;
2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-
carboxamida;
2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoxipiridin-4-
carboxamida;
2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoxipiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-carboxamida;
6-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-
carboxamida;
6-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-carboxamida;
5.6- dicloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3- carboxamida;
5.6- dicloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3- carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoxipiridin-3-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoxipiridin-3-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilphenil)pi ridin-4- carboxamida;
5
10
15
20
25
30
6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-yl }piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metoxi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metoxi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
(R)-N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioxido-5,6-dihidro-1,4-oxatiina-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo [d]imidazol-2- il)piridazin-4-carboxamida;
N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioxido-5,6-dihidro-1,4-oxatiina-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-
4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)carbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)carbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[1-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{1-[1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
5
10
15
20
25
30
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
metil 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-carboxilato;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)pirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[1-(but-2-enoil)azetidin-3-il]-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoxi)piridin-
4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoxi)piridin-4-
carboxamida;
2-(difluorometoxi)-N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-
carboxamida;
2-(difluorometoxi)-N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4- carboxamida;
2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-
(trifluorometoxi)piridin-4-carboxamida;
2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-
(trifluorometoxi)piridin-4-carboxamida;
N-{5-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4-carboxamida;
2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo
1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo;
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
5
10
15
20
25
30
N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
2.6- dimetil-N-{7-metil-1-[(3R)-1 -(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4- carboxamida;
2.6- dimetil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4- carboxamida;
N-{7-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
N-(7-ciano-1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-5-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1 -[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(piperidi n-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(5-{[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidi n-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida;
N-(5-{[3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]metil}-1 -[1-(prop-2-enoil)piperidi n-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida;
N-[5-(hidroximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(hidroximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(metoximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(metoximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(etoximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[5-(etoximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(3,3-difluoropi rrolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1 -(prop-2-enoil)pi peridi n-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida;
N-{5-[(3,3-difl uoropi rrolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3- (trifluorometil)benzamida;
5
10
15
20
25
30
2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4- carboxamida;
2- metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
N-(5-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)benzamida;
N-(5-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)benzamida;
N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} benzamida;
N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-[[(dimetilamino)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-{7-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
N-[7-(hidroximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
N-[7-(hidroximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
(R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
N-(7-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)benzamida;
N-(7-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
3- ({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoato de metilo;
2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)acetato de metilo;
acido 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoico;
acido 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)acetico;
N-[7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
1-(1-acriloilazepan-3-il)-2-benzamido-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida;
N-(7-{[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
N-(7-{[3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
N-[7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
N-(1-{4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il}-7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-
il)benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pi ridin-4- carboxamida;
2-metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridin-4-carboxamida;
N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-(5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-(5-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-(5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{5[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-{5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
N-{5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-
4-carboxamida;
N-{5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
(R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(5-{ [(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il] - 1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin- 4-carboxamida;
N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-
carboxamida;
N-(5-{ [(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6- dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4- carboxamida;
N-(5-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4- carboxamida;
2.3- difluoro-N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il)benzamida;
2.3- difluoro-N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il)benzamida;
6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
carboxamida;
6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4- carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}1-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-
4-carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
metilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5- carboxilato de metilo;
N-{5-metanosulfonil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{5-acetil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
3- [1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5- carboxilato de metilo;
N-{5-metanosulfonil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,SH,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-3-
(trifluorometil)benzamida;
N-{5-acetil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{5-metil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
dimetilpiridin-4-carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-
4- carboxamida;
N-(5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpi ridin- 4-carboxamida;
N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{6-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
N-{6-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
N-{6-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
acido 1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxllico;
acido 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxllico;
1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benceno]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dicarboxamida;
1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benceno]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dicarboxamida;
acido 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-carboxllico;
N-{7-metil-1-[(6R)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{7-metil-1-[(6S)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-
carboxamida;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
carboxamida;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
carboxamida;
N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
carboxamida;
N-{7-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida; y
N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(R)-N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
(N-(7-cloro-l-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
(R)-N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida; 4-acriloil-6-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo; N-(1-(1-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida; N-(1-(1-acetil-4-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida; (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
5
10
15
20
25
30
35
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
(R)-N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
(E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
4-(3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oxobut-2-enil(metil)carbamato de (R,E)-tert-butilo;
4-(3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oxobut-2-enil(metil)carbamato de tert- butilo;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(ciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(ciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(tert-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(1-(1-(4-(tert-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(1-metilciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
5
10
15
20
25
30
35
(R) -N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
dimetilisonicotinamida;
N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
metilisonicotinamida;
(S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
(dimetilfosforil)isonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)isonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- (dimetilfosforil)isonicotinamida; y
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)isonicotinamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion particular, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado de:
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(S) -W-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil) benzamida; W-(1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil) benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
(trifluorometil)isonicotinamida;
N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida;
(£)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-carboxamida;
W-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-4-carboxamida;
N-(7-metil-1-(1-(vinilsulfonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida;
4-acriloil-6-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo;
N-(1-(1-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(1-(1-acetil-4-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
(R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
(R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
acido (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxllico;
acido 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxllico;
(R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida; y
acido 1-(1-acriloylazepan-3-il)-2-(3-(trifluorometil)benzamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxllico; o una forma de sal farmaceuticamente aceptable del mismo; particularmente acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato , oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/fosfato de dihidrogeno, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato; y mas particularmente, mesilato.
En otro aspecto, se proporciona en este documento una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona en este documento una combinacion que comprende un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona en este documento el uso de un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), 5 (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para inhibir el receptor del factor
de crecimiento epidermico (EGFR). En otro aspecto, se proporciona en este documento el uso de un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2b), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo para tratar una condicion mediada por el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), en donde la condicion mediada por EGFR se selecciona de cancer pulmonar de celulas no 10 pequenas (NSCLC), cancer de cabeza y cuello, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, cancer de ovario, cancer gastrico, glioma y cancer de prostata.
En una realizacion, el EGFR es un EGFR mutante, por ejemplo, en el que el EGFR mutante comprende G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, una mutacion de delecion del exon 19 o una mutacion de insercion del exon 20. En otras realizaciones, el EGFR mutante comprende una mutacion de resistencia EGFR T790M, T854A o D761Y; mas 15 particularmente, el EGFR mutante comprende L858R o una delecion del exon 19, cada uno de los cuales puede comprender ademas un EGFR T790M.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
El termino "C1- 6 alquilo" tal como se utiliza en la presente denota un radical alquilo saturado o insaturado que tiene 20 de 1 hasta 6 atomos de carbono, siendo los radicales lineales o ramificados con ramificacion simple o multiple, por ejemplo, butilo, tal como n- butil, sec- butilo, isobutilo, terc- butilo, propilo, tal como n- propilo o isopropilo; etilo o metilo. En realizaciones particulares, el C1-6 alquilo es un radical alquilo saturado, y cuando se especifique, puede ser no sustituido o sustituido, por ejemplo con halo (es decir, haloalquilo tal como trifluorometilo, y similares), hidroxilo (hidroxialquilo tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2- hidroxi- 2- propilo y similares) o ciano (cianoalquilo tal 25 como cianometilo, cianoetilo y similares).
El termino "C1- 6alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo- ORa, donde Ra es un grupo C1- 6 alquilo tal como se define en este documento. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxilo, como se usa en este documento, incluyen metoxilo, etoxilo, n- propoxilo, isopropoxilo, n- butiloxilo, t- butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo y similares.
El termino "C1- 6haloalquilo" se refiere al grupo C1- 6 alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o mas 30 grupos halo, que pueden ser iguales o diferentes. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo, o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. En ciertas realizaciones, un grupo haloalquilo es trifluorometilo.
El termino "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo monoclclico saturado o insaturado. Los terminos "C3- 7cicloalquilo" o "C5- 6 cicloalquilo", como se usan en la presente, se refieren a un cicloalquilo que tiene de 3 hasta 7 atomos de carbono, o de 5 a 6 atomos de carbono, respectivamente, por ejemplo, 35 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene 6- 20 atomos de carbono en la porcion de anillo y puede ser un anillo aromatico sencillo o biclclico. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El termino "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo heteroaromatico de 5- 10 miembros que 40 tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxlgeno y azufre, que puede ser un anillo monoclclico de 5- 6 miembros o un anillo biclclico fusionado de 8- 10 miembros en el que al menos uno de los anillos es aromatico. Tales sistemas de anillo biclclicos pueden estar condensados a uno o mas anillos arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo, como se usa en este documento, incluyen 2 - o 3- furilo, 1 - , 2 - , 4 - , o 5- imidazolilo, 3 - , 4 - , o 5- isotiazolilo, 3 - , 4 - , o 5- isoxazolilo, 2 - , 4 - , o 545 oxazolilo; 4 - o 5- 1,2, 3- oxadiazolilo; 2 - o 3- pirazinilo, 1 - , 3 - , 4 - , o 5 - pirazolilo ; 3 - , 4 - , 5 - o 6- piridazinilo, 2 - , 3 - , o 4- piridilo, 2 - , 4 - , 5 - o 6- pirimidinilo, 1 - , 2 - o 3- pirrolilo; 1 - o 5- tetrazolilo; 2 - o 5- 1,3,4- tiadiazolilo, 2 - , 4 - , o 5- tiazolilo, 2 - o 3- tienilo, 2 - , 4 - o 6- 1,3,5 - triazinilo; 1 - , 3 - o 5- 1,2,4- triazolilo, 1 - , 4 - o 5- 1,2,3- triazolilo, 2 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- benzoxazolilo ; 1 - , 2 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- bencimidazolilo, 2 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- benzotiazolilo, 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7- benzo [b] tienilo, 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , 8 - , 9- benzo [b] oxepina; 2 - , 4 50 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8- benzoxazinilo, 1 - , 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , 8, o 9- carbazolilo, 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8-
cinolinilo, 2 - , 4 - , o 5- 4H- imidazo [4,5- d] tiazolilo, 2 - , 3 - , 5 - , o 6 - imidazo [2,1- b] tiazolilo ; 2 - , 3 - , 6 - , o 7-
imidazo [1,2- b] [1,2,4] triazinilo, 1 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- indazolilo; 1 - , 2 - , 3 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8- indolizinilo, 1 - , 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- indolilo, 1 - , 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- isoindolilo, 1 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8-
isoquinoliilo; 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , o 7- nafti ridinilo; 1 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8- ftalazinilo, 2 - , 4 - , 6 - , o 7
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pteridinilo; 2 - , 6 - , 7 - , u 8 - purinilo, 2 - , 3 - , 5 - , 6 - , o 7- furo [3,2- b]- piranilo, 1 - , 3 - , o 5- 1H- pirazolo [4 ,3- d]-
oxazolilo, 2 - , 3 - , 5 - , o 8- pirazino [2,3- d] piridazinilo, 1 - , 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , o 8- 5H- pirido [2,3- d]- o- oxazinilo; 1
- , 2 - , 3 - , 4 - , 6 - , 7 - , 8 - , o 9- quinolizinilo; 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - , o 8- quinolinilo, 2 - , 3 - , 4 - , 5 - , 6 - , 7 - ,
o 8- quinazolinilo, y 2 - , 3 - , 4 - , o 5- tieno [2,3- b] furanilo.
Tal como se utiliza en la presente, los terminos "heterocicilo" o "heteroclclico" se refieren a un anillo no aromatico saturado o insaturado o sistema clclico, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monoclclico de 4- , 5- , 6- , o 7 miembros, biclclico de 6- , 7- , 8- , 9- , 10- , 11- , o 12- miembros y contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N , donde el N, S y P tambien pueden opcionalmente ser oxidados a varios estados de oxidacion. El grupo cicloheteroalquilo puede fijarse en un heteroatomo o un atomo de carbono. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (tHf), dihidrofurano, 1, 4- dioxano, morfolina, 1,4- ditiano, piperazina, piperidina, 1,3 dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, azetidinilo, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3- dioxano, 1,3- ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares. Cuando se especifique, el termino "heterociclilo" se refiere ademas a grupos heteroclclicos que estan sustituido por oxo, por ejemplo, pirrolidin- 2- ona, 1,6- dihidro- piridin- 2 (3H)- ona, piridin- 2- (3H) - ona, y similares.
El termino "heteroatomos", como se usa en este documento, se refiere a atomos de nitrogeno (N), oxlgeno (O), azufre (S) o fosforo (P), en el que N, S y P pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidacion.
El termino "aceptable" con respecto a un compuesto, formulacion, composicion o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa no tener ningun efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto a tratar.
El termino "administrar" o "administration" del presente compuesto significa proporcionar un compuesto de la invention, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo a un sujeto en necesidad de tratamiento.
Los terminos "co- administracion" o "administracion combinada" o similares como se utilizan en la presente pretenden abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un paciente individual, y pretenden incluir los reglmenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma via de administracion o al mismo tiempo.
El termino "diluyente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos qulmicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en este documento antes de la liberation. Los diluyentes tambien pueden utilizarse para estabilizar los compuestos descritos en este documento.
Los terminos "cantidad efectiva" o "cantidad terapeuticamente efectiva", tal como se utiliza en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en este documento que se administra el cual aliviara en cierta medida uno o mas de los slntomas de la enfermedad o condition a ser tratada. El resultado puede ser la reduction y/o alivio de los signos, slntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteration deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto como se describe en este documento requerida para proporcionar una disminucion cllnicamente significativa en slntomas de la enfermedad. Una cantidad adecuada "efectiva" en cualquier caso en particular se puede determinar mediante el uso de tecnicas, tales como un estudio de escalonamiento de dosis.
Como se utiliza en la presente, el termino "inhibir" o "inhibition" se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, slntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.
El termino “farmaceuticamente aceptable,” como se utiliza en la presente, se refiere a un material tal como un vehlculo o diluyente, el cual no anula la actividad biologica o propiedades de los compuestos descritos en la presente. Tales materiales se administran a un individuo sin producir efectos biologicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composicion en que esta contenida.
El termino "vehlculo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos qulmicos o agentes que facilitan la incorporation de un compuesto descrito en este documento en celulas o tejidos. Como se utiliza en la presente, el termino " vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (por ejemplo, agentes antibacterianos , agentes antimicoticos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, sales, preservativos, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, edulcorantes, agentes sapofiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocera por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011; y versiones posteriores del mismo). Excepto en lo que respecta a cualquier vehlculo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
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El termino "sal farmaceuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulacion de un compuesto que no causa irritacion significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biologica y las propiedades de los compuestos descritos en este documento.
El termino "combinacion" como se utiliza en la presente significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El termino "combinacion fija" significa que los ingredientes activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente terapeutico adicional, son ambos administrados a un paciente de forma simultanea en forma de una sola entidad o dosificacion. El termino "combinacion no fija" significa que los ingredientes activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente terapeutico adicional, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas bien sea en forma simultanea, concurrente o secuencial sin llmites de tiempo especlficos, en donde tal administracion proporciona niveles terapeuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Este ultimo se aplica tambien a la terapia coctel, por ejemplo la administracion de tres o mas ingredientes activos.
Los terminos "composicion" o "composicion farmaceutica," como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de al menos un compuesto, tal como un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5) o una sal farmaceuticamente aceptable, con al menos uno y opcionalmente mas de uno de otros componentes qulmicos farmaceuticamente aceptables, tales como vehlculos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes y/o excipientes.
El termino "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, abarca mamlferos y no mamlferos. Ejemplos de mamlferos incluyen, pero no se limitan a, los seres humanos, chimpances, gorilas, monos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayas, y similares. Ejemplos de no mamlferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano, y puede ser un ser un humano que ha sido diagnosticado como en necesidad de tratamiento para una enfermedad o trastorno que se divulga en la presente.
Como se utiliza en la presente, un sujeto esta “en necesidad de” un tratamiento si tal sujeto se beneficia biologicamente, medicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
El termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invention e incluyen isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente sera fijado a un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no poder ser superpuestas sobre su imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a las moleculas que son superpuestas sobre su imagen especular. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereoisomeros o racematos del compuesto. Los “enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares que no pueden ser superpuestas entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. Los "diaestereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero los cuales no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta es especificada segun el sistema R- S de Cahn- lngold- Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqulmica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuration absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direction (dextro- o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada segun la longitud de onda de la llnea D del sodio. Ciertos compuestos descritos la presente contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden as! dar origen a enantiomeros, diastereoisomeros, y otras formas estereoisomericas que seran definidas, en terminos de la estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invencion, tal como se usa en este documento, se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduction o inhibition de una enzima o una actividad de la protelna, o mejorar los slntomas, aliviar condiciones, retardar o demorar la progresion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc En una realization no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para: (a) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una afeccion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la quinasa del EGFR, (ii) asociada con la actividad quinasa del EGFR, o (iii) que se caracteriza por la actividad (normal o anormal) de las quinasas de EGFR; (b) reducir o inhibir la actividad de la quinasa del EGFR, o (c) reducir o inhibir la expresion de la quinasa del EGFR. En otra realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es efectiva para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de la quinasa del EGFR; o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresion de la quinasa del EGFR.
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Los terminos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere a los metodos de aliviar, disminuir o mejorar los slntomas de una enfermedad o condicion, prevenir slntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabolicas subyacentes de los slntomas, inhibir la enfermedad o condicion, detener el desarrollo de la enfermedad o condicion, aliviar la enfermedad o condicion, provocar la regresion de la enfermedad o condicion, aliviar una afeccion causada por la enfermedad o condicion, o detener los slntomas de la enfermedad o condicion ya sea profilacticamente y/o terapeuticamente.
Ademas, como se utiliza en la presente, el termino “tratar”, o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realization, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion “tratar” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos parametro flsico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En aun otra realizacion, “tratar” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresion de la enfermedad o trastorno.
A menos que se especifique lo contrario, el termino "compuesto (s) de la invention" o "compuesto(s) proporcionado en este documento" se refiere a compuestos de la Formula (1) y formulas parciales del mismo (formula (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5)), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un profarmaco del mismo, un estereoisomero del mismo (incluyendo diastereoisomeros y enantiomeros), un tautomero de los mismos, un compuesto isotopicamente etiquetado del mismo (incluyendo las sustituciones de deuterio), as! como fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Como se utiliza en la presente, el termino "un,” "una,” "el”, “los” y terminos similares se utilizan en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
El protocolo de representation qulmica y diagramas de estructura utilizados en la presente emplean y se basan en las caracterlsticas de representacion qulmica como las utilizadas por el programa ChemDraw (disponible en CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En particular, las estructuras y nombres de compuestos se derivaron utilizando Chemdraw Ultra (Version 10.0) y/o Generador de Nombres ChemAxon (JChem Version 5.3.1.0).
Descripcion de las realizaciones preferidas
La invencion proporciona composiciones y usos medicos que involucran modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR). En un aspecto, la invencion proporciona compuestos que actuan como inhibidores de EGFr. Se describen en la presente diversas realizaciones de la invencion.
En un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (1), un tautomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde el Anillo A es un arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monoclclico o biclclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo;
E es NH o CH2;
R1, R1' y R2 son independientemente hidrogeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros
que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X1- C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1- NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; - X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-SCO)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; - 5 X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b or
-X1-S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 o R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo; R2 tambien se puede seleccionar a partr de ((4-acetilpiperazin-1-il)metil); R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 10 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;
R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monoclclico o biclclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 15 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
Z es
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R11e R11f
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R11g
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en donde Y es O o NR19; R8 es
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haloalcoxilo;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k y R111 son independientemente hidrogeno, Ci- 6 alquilo o Ci- 6 haloalquilo;
R12 y R13 son independientemente hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
R14 y R15 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3- Rc o -L2- Rd; o R14 y R15 junto con N en Nr4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R18;
R16 y R17 son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo;
X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo;
X3 es C1- 6 alquilo;
X4 es C2- 6 alquilo;
R19 es hidrogeno, C1-6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20;
R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo;
R21 es hidrogeno o C1- 6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar una anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22;
R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6
haloalcoxilo;
R23 es independientemente C3- 7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y esta opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf;
Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, - OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano;
Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26;
R24 es C1- 6 alquilo, C1-6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2;
R25 es hidrogeno, C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2;
R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1-3- N(RaRb)2;
R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23;
R, Ra y Rb son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y
n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4;
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (2), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde el Anillo A es un arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
R1 y R1’ son independientemente hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; - X1- P(O)R6aR6b; fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; o un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S;
R2 se selecciona a partir de hidrogeno, halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- C(O)OR3; - X1- C(O)R3; - X1- C(O)NR4R5; - X1- C(O)NR4- X3- C(O)OR3; - X1- C(O)NR4- X3- S(O)0- 2R6; - X1- NR4R5; - X1NR4- X2- C(O)R3; - X1- NR4-
X3- S(O)0- 2R6;
- X1- OR3; - X1- O- X4- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; - X1- O- X4- NR4R5; o un heterociclo de 5- 6 miembros que comprende 1
4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S y es sustituido o no sustituido por C1-6 alquilo;
R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;
R6, R6a y R6b son C1- 6 alquilo;
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MR9)p
(rf^l).,
0-2 °-3
Rlla I u * L_Dlld
R11b | R11c
R8 ,
siempre y cuando Z sea un anillo heteroclclico de - 7 miembros cuando Z es
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R11a- R11b
0-3
>Jr9)p
R8
r1 1 d
Y es O o NR19; R8 es
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Oi
o?
r13
R14
R12
(a)
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R12
(b)
R«
<C)
O
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r14
I
N
R
O
r15 r^4
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12
R
13
O
R
16
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r12
N
r15 r17 (f)
(g)
O
xr14
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D
O
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12
O
N
I
R14 (h)
r16 r17 (e)
R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11', R11j, R11k y R111 son hidrogeno:
O
(i)
or
(j)
R12, R13, R16 y R17 son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
R14 y R15 son independientemente hidrogeno; C1- 6 alquilo; - C(O)O- (C1- 6 alquilo); C3- 7 cicloalquilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R18;
R7 y R18 son independientemente oxo, halo, hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 alcoxilo;
R19 hidrogeno, COR20 o COOR20;
R20 es C1- 6 alquilo;
p es 1;
m y q son independientemente 1- 2; y
El anillo B, X1, X2, X3 y X4 y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
En otra realization, se proporciona en este documento un compuesto de la Formula (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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(2A)
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(2B)
5
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(2D),
(3B)
(3C);
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. en donde Y es O o NR19; y
R1, R1’, R2, R8, R19, A, B, Y, m y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
En otra realizacion, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (4), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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0
NH
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Y-
W3W1
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R1'
R8
(4)
en donde W1, W2, W3 y W4 son independientemente CR1 o N; y R1, R1’, R2, R8, Y y m son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en al presente. En una realizacion particular, al menos dos de W1, W2, W3 y W4 son CR1, y las otras son N.
En una realizacion adicional, se proporciona en la presente un compuesto de la Formula (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o N; y R1, R1’, R2, R8, y m son como se definen en cualquiera de las realizaciones descritas en al presente.
Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden por lo tanto dar origen a enantiomeros, diastereoisomeros, y otras formas estereoisomericas que pueden ser definidas, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invention pretende incluir todos estos isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Isomeros opticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuration E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o - trans. Todas las formas tautomericas tambien son incluidas.
Cualquiera formula dada en la presente tambien tiene el proposito de representar formas no rotuladas as! como tambien formas isotopicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente rotulados tienen estructuras representadas por las formulas dadas en la presente excepto que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene un numero de masa o masa atomica seleccionados. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye varios compuestos isotopicamente rotulados como se definio en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales los isotopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C , estan presentes. Tales compuestos rotulados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaction (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de detection o visualization, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computarizada de emision de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribution tisular de sustratos o farmacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto rotulado pueden ser particularmente deseados para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente rotulados de esta invencion y profarmacos de los mismos generalmente pueden prepararse mediante la realizacion de los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuation al sustituir un reactivo isotopicamente rotulado facilmente disponible por un reactivo no isotopicamente rotulado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir,., 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo vida media in vivo
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aumentada o requerimientos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la presente invencion. La concentracion de tal isotopo mas pesado, especlficamente deuterio, sera definida por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico" como se utiliza en la presente se refiere a la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especlfico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporacion de deuterio).
Los compuestos isotopicamente rotulados de la presente invencion generalmente pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Procesos anexos utilizando un reactivo isotopicamente rotulado apropiado en cambio del reactivo no rotulado empleado anteriormente.
Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde la cristalizacion del solvente puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo D20, d6- acetona, d6- DMSO.
Compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de las formulas (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5), que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales apropiados. Estos co- cristales pueden prepararse a partir de los compuestos de la invencion mediante procedimientos de formacion de co- cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen solubilidad diferencial, calentamiento, co- sublimacion, co- fundicion, o poner en contacto en solucion los compuestos de la presente invencion con el formador co- cristales bajo condiciones de cristalizacion y aislamiento de co- cristales as! formados. Formadores de co- cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto la invencion ademas proporciona co- cristales que comprenden un compuesto de la formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C), (4) o (5).
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos de la presente invencion puede presentarse en la configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo la configuracion (R)-, (S)- o (R,S)- . En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos 50% de exceso enantiomerico, al menos 60 % de exceso enantiomerico, al menos 70 % de exceso enantiomerico, al menos 80 % de exceso enantiomerico, al menos 90 % de exceso enantiomerico, al menos 95 % de exceso enantiomerico, o al menos 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)- . Los sustituyentes en atomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E)- .
En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodos), racematos o mezclas de los mismos. Cualquier mezcla resultante de isomeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereoisomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccional. Los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antlpodos opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereoisomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base optimamente activos, y liberando el compuesto acido o alcalino opticamente activo. En particular, una fraccion alcalina puede emplearse para separar los compuestos de la presente invencion en sus antlpodos opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di- O,O'- p- toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor- 10- sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden separarse mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
La inhibicion de profileracion celular se mide utilizando metodos conocidos por expertos en el estado de la tecnica. Por ejemplo, un ensayo apropiado para medir proliferacion celular es el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter- Glo™, el cual es comercialmente disponible en Promega (Madison, Wis.). Ese ensayo determina el numero de celulas viables en cultivo con base en la cuantificacion de ATP presente, el cual es una indicacion de celulas metabolicamente activas. Ver Crouch (1993) J. Immunol. Meth. 160:81- 88, Patente estadounidense No. 6,602,677. El ensayo puede realizarse en formato de 96 o 384 pozos, haciendolo sujeto de un screening automatizado de alto rendimiento (HTS). Ver Cree (1995) AntiCancer Drugs 6:398- 404. El procedimiento de ensayo involucra agregar un unico reactivo (CellTiter- Glo® Reagent) directamente a las celulas cultivadas. Esto resulta en lisis celular y generacion de una senal luminiscente producida por una reaccion de luciferasa. La senal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente, la cual es directamente proporcional al numero de celulas viables
presentes en cultivo. Los datos pueden registrarse mediante luminometro o imagen de camara CCD. La salida de luminiscencia se expresa como unidades de luz relativa (RLU). La inhibicion de profileracion celular tambien puede medirse utilizando ensayos de formacion de colonias conocidos en el estado de la tecnica.
El tratamiento del trastorno proliferativo celular mediante la administration de un antagonista de EGFR produce una 5 reduccion observable y/o medible en o ausencia de uno o mas de los siguientes: reduccion en el numero de celulas cancerlgenas o ausencia de las celulas cancerlgenas; reduccion en el tamano del tumor; inhibition de infiltration de celulas cancerlgenas en organos perifericos incluyendo la diseminacion del cancer hacia tejido blando y hueso; inhibicion de metastasis tumoral; inhibicion, en cierto grado, de crecimiento tumoral; y/o alivio en cierto grado, de uno o mas de los sintomas asociados con el cancer especlfico; morbilidad y mortalidad reducida, y mejorla en los 10 asuntos de calidad de vida. En la medida que el antagonista de EGFR pueda prevenir crecimiento y/o eliminar celulas cancerlgenas existentes, este puede ser citostatico y/o citotoxico. El paciente tambien puede sentir reduccion de estas senales o sintomas.
Los parametros anteriores para evaluar tratamiento exitoso y mejoria en la enfermedad son facilmente medibles mediante procedimientos de rutina familiares para un medico. Para terapia de cancer, la eficacia puede medirse, por 15 ejemplo, evaluando el tiempo para la progresion de la enfermedad (TDP) y/o determinando la tasa de respuesta (Rr). La metastasis puede determinarse mediante pruebas para determinar el estado y mediante escaneos oseos y pruebas para el nivel de calcio y otras enzimas para determinar la diseminacion hacia el hueso. Tambien pueden realizarse escaneos CT para examinar si se ha expandido en pelvis y nodulos lifaticos en el area. Radiografias de pecho y medicion de niveles de enzimas hepaticas mediante metodos conocidos se utilizan en la busqueda de 20 metastasis hacia los pulmones e higado, respectivamente. Otros metodos comunes para monitorear la enfermedad incluyen ultrasonografia transrectal (TRUS) y biopsia transrectal por aguja (TRNB). En una realization especifica, la administration de antagonista de EGFR disminuye la carga tumoral (por ejemplo, reduce el tamano o severidad del cancer). En aun otra realizacion especifica, la administracion de un antagonista de EGFR elimina el cancer.
Procesos para preparar los compuestos de la invention
25 Tipicamente, un compuesto de formula (1) puede prepararse de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes esquemas ilustrados a continuation, en donde A, B, R1, R1', R2, R8, E, n y m son como se definen en el Resumen de la Invencion, y Z * es igual que Z, excepto que cada fraction N- R8 ha sido sustituida con un N- H. En realizaciones particulares, E es NH. En cualquiera de los esquemas a continuacion, se entiende que un radical tal como se define abarca todos los grupos protectores de los mismos. Un experto en la tecnica tambien apreciara que estos metodos 30 son representativos, y no limitan otros metodos para la preparation de los compuestos de la presente invencion.
En una realizacion, un compuesto de formula (1) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1:
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En el Esquema 1, un compuesto intermedio de formula (I- 1) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de 35 formula (I- 2), en presencia de una base en un solvente adecuado. Alternativamente, un compuesto de la formula (1) puede prepararse a partir de la reaction de un compuesto intermedio de formula (I- 1) con un compuesto intermedio de formula (I- 3), en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base en un solvente adecuado. La reaccion procede en un rango de temperatura de - 30 °C a 50 oC aproximadamente. Bases adecuadas incluyen pero no se limitan a DIEA, K2CO3, NaHCO3, y similares.
40 En otra realizacion, un compuesto de la formula (1) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 2, en donde A, R1, R1', R2, E, n y m son como se definen en el Resumen de la Invencion, y B es arilo o un heteroarilo:
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Esquema 2
En el Esquema 2, un compuesto de la formula (1) puede prepararse a partir de la reaccion de un compuesto intermedio de formula (I- 8) con un compuesto intermedio de formula (I- 9), en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base (por ejemplo, DIEa, trietilamina, K2CO3, NaHCO3, y similares) en un solvente adecuado. Alternativamente, un compuesto de la formula (1) puede prepararse a partir de la reaccion de un compuesto intermedio de formula (I- 8) con un compuesto intermedio de formula (I- 10), en presencia de una base (por ejemplo, DIEA, K2CO3, NaHCO3, y similares) en un solvente adecuado. La reaccion procede en un rango de temperatura de - 30 °C a 50 o C aproximadamente.
Agentes de acoplamiento adecuados para uso en los esquemas descritos anteriormente incluyen, pero no se limitan a, hexafluorofosfato de 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (HATU), hexafluoro- fosfato de O- benzotriazol- N, N, N ', N'- tetrametil- uronio- (HBTU), hidrocloruro/hidroxibenzotriazol de 1- etil- 3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCl/HOBt), y similares. Solventes adecuados incluyen pero no se limitan a CH2O2, DMF, THF, y similares.
El compuesto intermedio de la Formula (I- 8) puede prepararse segun el Esquema (3):
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Z Z
(1-11) (M2)
Esquema 3
En el Esquema 3, un compuesto intermedio de formula (I- 4) (donde X es un grupo saliente tal como fluor, cloro, bromo, metoxilo, etoxilo y similares) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de la formula (I- 5) en el presencia o ausencia de una base (por ejemplo, DIEA, trietilamina, K2CO3, NaHCO3, y similares), ya sea puro o en un solvente adecuado tal como DMF, DMA, N- metilpirrolidina y similares, para generar un intermedio de la formula (I- 6). La reaccion procede en un rango de temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150 °C. Un compuesto intermedio de formula (I- 6) ademas se puede convertir en un compuesto intermedio de formula (I- 7) por medio de condiciones de hidrogenacion conocidas en la tecnica (por ejemplo H2, Pd/C, MeOH o H2, Niquel Raney, MeOH y similares) o en presencia de un agentes reductores tales como hierro, zinc y similares, en un solvente adecuado tal como acido acetico o similares. Un compuesto intermedio de la formula (I- 7) puede entonces ser convertido en un compuesto intermedio de la formula (I- 8) en presencia de bromuro de cianogeno en un solvente adecuado tal como una mezcla de agua, MeCN y MeOH a una temperatura que varla de temperatura ambiente hasta 60 °C aproximadamente.
Alternativamente, un compuesto intermedio de formula (I- 11) puede prepararse a partir de la reaccion de un
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compuesto intermedio de la formula (I- 7) con un companero de condensacion tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, 1,3,5- triazina, formamida, N , N- dimetilformamida dimetil acetal, acido formico y similares en presencia o ausencia de un acido (por ejemplo, AcOH, p- TSA, H2SO4, HCO2H y similares), ya sea puro o en un solvente adecuado tal como DMF, DMA, MeOH, THF, tolueno y similares. La reaccion procede en un rango de temperatura de temperatura ambiente hasta 150 °C aproximadamente. Un compuesto intermedio de la formula (I- 11) puede ademas ser desprotonado con una base tal como BuLi, LDA, LHMDS y similares, y se hace reaccionar con una fuente de azida tal como azida de p- toluensulfonilo, azida de dodecilbenzenosulfonilo, metilsulfonilazida y similares, en un solvente adecuado tal como tolueno, THF y similares, para formar un compuesto intermedio de la formula (I- 12). La reaccion procede en un intervalo de temperatura de - 80 °C a - 20 °C aproximadamente. Un compuesto intermedio de formula (I- 12) se puede reducir mas a un compuesto intermedio de la formula (I- 8) por reacciones bien conocidas en la tecnica (por ejemplo H2, Pd/C, MeOH o PPh3, THF/H2O o Na2S2O4/THF/H2O y similares). La reaccion procede en un rango de temperatura de - 30 °C a 0 oC aproximadamente.
Tambien se describen formas del proceso en las cuales un compuesto obtenible como un intermedio cualquier etapa del proceso se utiliza como material de inicio y se realizan los restantes pasos del proceso, o en los cuales un material de inicio se forma bajo las condiciones de reaccion o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso segun la invention se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. Los compuestos de la invencion e intermedios tambien pueden convertirse en cada uno de los otros segun metodos generalmente conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica. Intermedios y productos finales pueden ser sometidos a tratamiento final y/o purification segun metodos estandares, por ejemplo, utilizando metodos cromatograficos, metodos de distribucion, (re- ) cristalizacion, y similares.
En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos se desean en el producto final, pueden ser protegidos para evitar su participation indeseada en las reacciones. Una caracterlstica de los grupos protectores es que se pueden quitar facilmente (es decir, sin la aparicion de reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo por solvolosis, reduction, fotolisis o, alternativamente bajo condiciones fisiologicas (por ejemplo, mediante escision enzimatica). Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de conformidad con la practica estandar (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 4a Edition, Wiley- Interscience, 2006 y versiones subsecuentes de las mismas).
Todos los pasos de proceso antes mencionados pueden realizarse bajo condiciones de reaccion que son conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica, incluyendo aquellas especlficamente mencionadas, en ausencia o, comunmente, en presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o neutrolizadores, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura desde aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C aproximadamente, incluyendo, por ejemplo, desde -80 °C a 150 °C aproximadamente, por ejemplo entre - 80 a - 60 °C aproximadamente, a temperatura ambiente, desde -20 a 40 °C aproximadamente o a temperatura de reflujo, bajo presion atmosferica o en un recipiente cerrrado, donde sea apropiado bajo presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman pueden separarse en los isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquiera de las mezclas deseadas de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros. Las mezclas de isomeros obtenibles segun la invencion pueden separarse en una forma conocida por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica en los isomeros individuales; los diastereoisomeros pueden separarse, por ejemplo, al particionar entre mezclas solventes polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo sobre gel de sllice o por por ejemplo, cromatografla llquida de mediana presion sobre una columna de fase invertida, y los racematos pueden separarse, por ejemplo, mediante la formation de sales con reactivos formadores de sales opticamente puras y separacion de la mezcla de diastereoisomeros as! obtenible, por ejemplo por medio de cristalizacion fraccional, o mediante cromatografla sobre materiales de columna opticamente activa.
Los solventes desde los cuales estos solventes que son apropiados para cualquier reaccion particular pueden seleccionarse incluyen aquellos especlficamente mencionados o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior- alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tal como eteres alifaticos, por ejemplo eter dietllico, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, tal como acetonitrilos, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, tales como dimetilformamida o acetamida de dimetilo, bases, tales como bases de nitrogeno heteroclclico, por ejemplo piridina o N- metilpirrolidin- 2- ona, anhidridos de acido carboxllicos, tales como anhidridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se
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indique lo contrario en la descripcion de los procesos. Tales mezclas solventes tambien pueden utilizarse en tratamientos finales, por ejemplo mediante cromatografia o particionamiento.
Los compuestos de la presente invencion son obtenidos ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados profarmacologicos de los mismos. Cuando ambos un grupo alcalino y un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwiterionicas.
Como se utiliza en la presente, los terminos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adicion acida o adicion alcalina de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la efectividad biologica y propiedades de los compuestos de esta invencion y, que tipicamente son biologicamente o de otra manera deseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Acidos inorganicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido hidrobromico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares. Acidos organicos de tales sales pueden derivarse incluyendo, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido manolico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicilico, y similares.
Las Sales de adicion alcalina farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Bases inorganicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonio de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales particularmente apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas ciclicas, resinas de intercambio de iones alcalinos, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen esopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la Formula (1), (2), (2A), (2B), (2C), (3A), (3B), (3C), (3D), (4) o (5) en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato , oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/fosfato de dihidrogeno, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, trifenatato, trifluoroacetato o xinafoato.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fraccion alcalina o acida, mediante metodos quimicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido de Na, Ca, Mg, o K, carbonato, bicarbonato o similares), o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tipicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde pueda realizarse. Listas de sales adecuadass adicionales pueden encontrarse en, por ejemplo “Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011; y en “Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,” de Stahl y Wermuth, 2nd Rev. Ed., Wiley- VCH 2011, y versiones posteriores del mismo).
Tambien se describen profarmacos de los compuestos de la presente invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado quimicamente a traves de accion fisiologica in vivo, tal como hidrolisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invencion despues de administracion del profarmaco a un sujeto. La conveniencia y tecnicas involucradas en la preparacion y utilizacion de profarmacos son bien conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica. Los profarmacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorias no exclusivas, profarmacos bioprecursores o profarmacos vehiculos. (Vease The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001), y en versiones posteriores de la misma). Generalmente, los profarmacos bioprecursores son compuestos, los cuales son inactivos o tienen baja actividad en comparacion con el compuesto farmacologico activo correspondiente, que contiene uno o mas grupos protectores y son convertidos en una forma activa mediante metabolismo o solvolosis. Tanto la forma farmacologica activa como cualquier producto metabolico liberado deben tener toxicidad aceptablemente baja.
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Profarmacos vehlcuios son compuestos farmacologicos que contienen una fraccion transportadora, por ejemplo, que mejoran la captation y/o distribution localizada a un sitio de action. Deseablemente para tal profarmaco vehlculo, la conexion entre la fraccion farmacologica y la fraccion transportadora es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacologico, y cualquier fraccion transportadora liberada es aceptablemente no toxica. Para profarmacos donde la fraccion transportadora pretende mejorar la absorcion, tlpicamente la liberation de la fraccion transportadora debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar una fraccion que proporciona liberacion lenta, por ejemplo, ciertos pollmeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Por ejemplo, los profarmacos vehlculos pueden utilizarse para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duration aumentada de efectos farmacologicos, especificidad a sitio aumentada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejorla en la formulation farmacologica (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisioqulmica no deseada). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterification de (a) grupo hidroxilo con acidos carboxllicos lipofllicos (por ejemplo, un acido carboxllico que tiene al menos una fraccion lipofllica), o (b) grupos acidos carboxllicos con alcoholes lipofllicos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una fraccion lipofllica, por ejemplo alcoholes alifaticos).
Profarmacos de ejemplo son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y derivados S- acilo de tioles y derivados O- acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado como se definio en la presente. Profarmacos apropiados son a menudo derivados de ester farmaceuticamente aceptables convertibles mediante solvolosis bajo condiciones fisiologicas en el acido carboxllico precursor, por ejemplo, esteres de alquilo, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo, esteres de bencilo, esteres de alquilo mono- o di- sustituidos, tales como los w- (amino, mono- o di- alquilamino, carboxilo, alcoxicarbonil)- alquilesteres, los a- (alcanoiloxilo, alcoxicarbonilo o di- alquilaminocarbonilo)- alquilesteres menores, tal como el ester pivaloiloximetllico y similares convencionalmente utilizados en el estado de la tecnica. Ademas, se han enmascarado las aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos mediante esterasas in vivo liberando el farmaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ademas, los farmacos que contienen un grupo NH acido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarado con grupos N- aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y en versiones posteriores del mismo). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados como esteres y eteres. EP 039,051 (Sloan y Little) divulga profarmacos de acido hidroxamico con base Mannich, su preparacion y uso.
Ademas, los compuestos de la presente invention, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para cristalizacion. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solvatos farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invencion incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) con una o mas moleculas solventes. Tales moleculas solventes son aquellas comunmente utilizadas en el estado de la tecnica farmaceutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula solvente es agua. Los compuestos de la presente invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.
Los compuestos de la invencion en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N- oxidos de los compuestos de la invencion al tratar con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dioxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fosforo, tribromuro, o similares) en un solvente organico inerte apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a 0 a 80°C.
Procedimientos generales para preparar un compuesto de la invencion se describen en los Ejemplos, mas adelante. Todos los materiales de inicio, componentes fundamentals, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan comercialmente disponibles o pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por el experto en la tecnica (Houben- Weyl Science of Slntesis Volumes 1- 48, Georg Thieme Verlag, y versiones posteriores del mismo). Todos los metodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el contexto. Los ejemplos proporcionados en la presente se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de la invencion, y la preparation de tales compuestos.
Farmacologla y Utilidad
La invencion proporciona compuestos y composiciones que son capaces de modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR).
En un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de Formula (1), (2), (2A), 15 (2B), (2C), (2D), (3A), (3B),
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(3C), ( 4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
En un aspecto, la invencion proporciona un metodo de inhibicion del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, ester, o profarmaco del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de Formula (1), (2), (2A), 15 (2B), (2C), (2D), (3A), (3B), (3C) , (4) o (5), o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en un metodo para tratar una condicion mediada por el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), en donde la condition mediada por EGFR se selecciona de cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), cancer de cabeza y cuello, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, cancer de ovario, cancer gastrico, glioma y cancer de prostata.
Otros canceres incluyen pero no se limitan a: Epidermoide, Oral: cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; cardlaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma broncogenico (de celulas escamosas o epidermoide, de celulas pequenas indiferenciada, de celulas grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolos), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o del intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma , tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o del intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon- recto, colorectal, recto, Tracto Genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas de transition, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testlculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatoide, lipoma), Hlgado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, conductos biliares, Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma tumoral de celulas gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes, Sistema Nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinomas [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos) , medula espinal ( neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologico: utero (cancer de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre- tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de celulas de la granulosa- tecal, tumores de celulas de Sertoli- Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), mama; Hematologicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocltica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, slndrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] de celulas pilosas; trastornos linfoides; Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, lunares displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glandula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, cancer de tiroides no diferenciado, neoplasia endocrina multiple tipo 2A, neoplasia endocrina multiple tipo 2B, cancer medular de tiroides familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glandulas suprarrenales: neuroblastoma. Una celula cancerosa incluye una celula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente.
Otros tipos de cancer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de glandula salival, carcinoma gastrico, adenocarcinoma, cancer de tiroides (carcinoma de tiroides medular y papilar), carcinoma renal, carcinoma de parenquima renal, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de corion, carcinoma de testlculo, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodermicos perifericos, carcinoma de la veslcula biliar, carcinoma bronquial, mieloma multiple, Basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroidal, seminoma, rabdomiosarcoma, craniofaringeoma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing, y plasmocitoma.
En una realization, la invencion proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de cancer de pulmon, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de hlgado, cancer de pancreas, cancer de cerebro, cancer de rinon, cancer de ovario, cancer de estomago, cancer de piel, cancer oseo, cancer gastrico, cancer de mama, cancer pancreatico, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello, leucemia, linfoma, mieloma,
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un tumor solido, o un cancer que comprende un tumor activado por EGFR. El tumor activado por EGFR puede ser de una mutacion de EGFR, por ejemplo, a partir de una mutacion de EGFR situada en G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, una delecion o mutacion del exon 19 o una mutacion o delecion del exon 20. El tumor activado por EGFR tambien puede ser de una amplificacion de EGFR, expresion de EGFR, y/o activacion mediada por ligando de EGFR.
La invencion tambien proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una condicion que es resistente a terapia enfocada en el EGFR. Por ejemplo, terapia enfocada en el EGFR puede comprender el tratamiento con gefitinib, erlotinib, lapatinib, XL- 647, HKI- 272 (Neratinib), BIBW2992 (Afatinib), EKB- 569 (Pelitinib), AV- 412, canertinib, PF00299804, BMS 690514, HM781- 36b, WZ4002, AP- 26113, cetuximab, panitumumab, matuzumab, trastuzumab o pertuzumab.
La invencion tambien proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una condicion que es resistente a terapia enfocada en ALK. Por ejemplo, la terapia enfocada en ALK puede comprender el tratamiento con crizotinib, SP- 3026, AF802, X- 396, o AP- 26113.
En otra realizacion, la invencion proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden usar para inhibir enfermedades proliferativas celulares, tales como hiperplasias, displasias y lesiones precancerosas. Pueden ocurrir ejemplos de lesiones precancerosas en la piel, tejido esofagico, tejido de mama y tejido intraepitelial de cuello uterino. La inhibicion puede ser evaluada por la aparicion retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo lento de los tumores primarios o secundarios, disminucion de la aparicion de tumores primarios o secundarios, severidad retardada o disminuida de efectos secundarios de la enfermedad, crecimiento tumoral detenido y regresion de los tumores, entre otros. En el extremo, se observa inhibi cion completa, y puede denominarse como prevencion o quimioprevencion.
En aun otra realizacion, la invencion proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada inmunologicamente, enfermedad osea, enfermedad metabolica, enfermedad neurologica o neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, enfermedad relacionada con hormonas, alergia o asma.
Ademas, la invencion proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una afeccion seleccionada entre inflamacion, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatlas, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, y otras condiciones artrlticas, lupus eritematoso sistemico (SLE), condiciones relacionadas con la piel, psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, neuroinflamacion, alergias, dolor, dolor neuropatico, fiebre, trastornos pulmonares, inflamacion pulmonar, slndrome de dificultad respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad cardiovascular, arteriosclerosis, infarto de miocardio (incluyendo indicaciones post- infarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesion por reperfusion cardiaca, as! como complicaciones asociadas con hipertension y/o insuficiencia cardiaca, tales como el dano vascular de organos, reestenosis, cardiomiopatla, accidente cerebrovascular incluyendo accidente cerebrovascular isquemico y hemorragico, lesion por reperfusion, lesion por reperfusion renal, isquemia incluyendo apoplejla e isquemia cerebral, e isquemia resultante de bypass cardlaco/coronario, trastornos neurodegenerativos, enfermedad hepatica y nefritis, condiciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, slndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedades ulcerosas, ulceras gastricas, infecciones virales y bacterianas, sepsis, shock septico, sepsis por bacterias gram negativas, malaria, meningitis, infeccion por VIH, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infeccion o malignidad, caquexia secundaria a slndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), neumonia, virus del herpes, mialgias debidas a infeccion, influenza, enfermedad autoinmune, reaccion de injerto contra huesped y rechazos de aloinjertos, tratamiento de enfermedades de resorcion osea, osteoporosis, esclerosis multiple, angiogenesis incluyendo neoplasia, metastasis, un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno del sistema nervioso central que tiene un componente inflamatorio o apoptotico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, lesion de la medula espinal, y neuropatia periferica, o linfoma de celulas B caninas. En una realizacion adicional, la condicion es inflamacion, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatlas, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, y otras condiciones artrlticas, lupus eritematoso sistemico (SLE), condiciones relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dolor, trastornos pulmonares, inflamacion pulmonar, sindrome de dificultad respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica, y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, infarto de miocardio (incluyendo indicaciones post- infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca congestiva, lesion por reperfusion cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, slndrome del intestino irritable, leucemia, o linfoma.
Ademas, la invencion proporciona compuestos y composiciones para tratar una enfermedad neurodegenerativa. Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitacion, Adrenoleucodistrofia (ALD), enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica (enfermedad de Lou Gehrig), ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (tambien conocida como enfermedad de Spielmeyer- Vogt-
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Sjoegren- Batten) , encefaiopatla espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, slndrome de Cockayne, degeneracion corticobasal, enfermedad de Creutzfeidt- Jakob, insomnio fatal familiar, degeneracion iobuiar frontotemporal, enfermedad de Huntington, demencia asociada ai VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia de cuerpo de Lewy, neuroborreiiosis, enfermedad de Machado- Joseph (ataxia espinocerebeiosa tipo 3), Atrofia Muitisistemica, Escierosis Multiple, Narcoiepsia, Enfermedad de Niemann- Pick, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Peiizaeus- Merzbacher, Enfermedad de pick, Escierosis Lateral Primaria, enfermedades Prionicas, Paraiisis Supranuclear Progresiva, Enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schiider, degeneracion combinada subaguda de meduia espinai secundaria a ia Anemia Perniciosa, enfermedad de Spieimeyer- Vogt- Sjogren- Batten (tambien conocida como enfermedad de Batten), ataxia espinocerebeiosa (multiples tipos con diferentes caracterlsticas), atrofia muscular espinai, enfermedad de Steele- Richardson- Oiszewski, Tabes dorsalis y encefaiopatla toxica.
En otro aspecto, la invention tambien proporciona un metodo de prevention de resistencia a gefitinib o eriotinib en una enfermedad, que comprende administrar ai sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptabie, ester, o profarmaco del mismo.
Administration y composiciones farmaceuticas
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende a compuesto de la invencion y un vehlcuio, diiuyente o excipiente farmaceuticamente aceptabie. Las composiciones farmaceuticas se pueden formuiar para administracion oral, intravenosa, intradermica, intramuscular, intraperitoneai, subcutanea, intranasai, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginai, intraventricular, intratecai, epidural, transdermica, rectal, por inhaiacion, o administracion topica.
En una realaizacion, la composicion farmaceutica se formula para administracion oral. Las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de soiuciones, suspensiones, emuisiones, comprimidos, plidoras, pellets, capsulas, capsulas que contienen ilquidos, poivos, supositorios, emuisiones, aerosoies, puiverizaciones, suspensiones, o cuaiquier otra forma adecuada para su uso. Las composiciones pueden formuiarse para liberation inmediata, liberacion sostenida, o liberacion controiado de ios compuestos de la invencion.
Los excipientes farmaceuticos adecuados inciuyen, por ejempio, a) diiuyentes (por ejempio, iactosa, dextrosa, sacarosa, manitoi, sorbitol, ceiuiosa y/o giicina), b) iubricantes (por ejempio, sliice, taico, acido estearico, su sal de magnesio o caicio y/o poiietiiengiicoi); para tabietas tambien c) agiutinantes (por ejempio, siiicato de magnesio aiuminio, pasta de almidon, geiatina, tragacanto, metiiceiuiosa, carboximetiiceiuiosa de sodio y o poiiviniipirroiidona); si se desea d) desintegrantes, por ejempio, aimidones, agar, acido aiglnico o su sal de sodio, o mezcias efervescentes, y/o e) absorbentes, coiorantes, saborizantes y eduicorantes.
Excipientes farmaceuticos adecuados adicionaies pueden ser ilquidos, tales como agua y aceites, inciuyendo ios de petroleo, de origen animal, vegetal, o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y simiiares. Los excipientes farmaceuticos pueden ser solution saiina, goma de acacia, geiatina, pasta de almidon, taico, queratina, sliice coioidai, urea y simiiares. Ademas, se pueden utiiizar gentes auxiiiares, estabiiizantes, espesantes, iubricantes, y coiorantes. En una realization, ios excipientes farmaceuticamente aceptabies son esteriies cuando se administran a un sujeto. Ei agua es un excipiente utii cuando ei compuesto de ia invencion se administra por via intravenosa. Las soiuciones saiinas y soiuciones acuosas de dextrosa y giiceroi tambien pueden empiearse como excipientes ilquidos, especiaimente para soiuciones inyectabies. Los excipientes farmaceuticos adecuados tambien inciuyen almidon, giucosa, iactosa, sacarosa, geiatina, maita, arroz, harina, tiza, gel de sliice, estearato de sodio, monoestearato de giiceroi, taico, cioruro de sodio, ieche descremada en poivo, giiceroi, propiieno, giicoi, agua, etanoi y simiiares Las presentes composiciones, si se desea, tambien pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emuisionantes, o agentes reguiadores del pH.
Excipientes farmaceuticos adecuados adicionaies inciuyen, pero no se iimitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aiuminio, iecitina, protelnas del suero, tales como albumina de suero humano, sustancias buffer, tales como fosfatos, giicina, acido sorbico, o sorbato de potasio, mezcias de gliceridos parciaies de acidos grasos vegetaies saturados, agua, sales o eiectroiitos, tales como suifato de protamina, hidrogeno fosfato disodico, hidrogeno fosfato de potasio, cioruro de sodio, sales de zinc, sliice coioidai, trisiiicato de magnesio, poiiviniipirroiidona, poiiacriiatos, ceras, unidades de poilmeros de poiietiieno- poiioxipropiieno, grasa de iana, azucares tales como iactosa, giucosa y sacarosa; aimidones tales como almidon de malz y almidon de patata; ceiuiosa y sus derivados tales como carboximetii ceiuiosa de sodio, etii ceiuiosa y acetato de ceiuiosa; tragacanto en poivo; maita; geiatina; taico; excipientes tales como cacao mantequiiia y ceras para supositorios, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semiiia de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oiiva, aceite de malz y aceite de soja; giicoies; tales como propiiengiicoi o poiietiiengiicoi, esteres tales como oieato de etiio y iaurato de etiio, agar; agentes reguiadores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aiuminio; acido aiglnico; agua iibre de pirogenos, solucion saiina isotonica, solucion de Ringer; alcohol etliico, y soiuciones de buffer de fosfato, as! como otros iubricantes compatibles no toxicos tales como iauriisuifato de sodio y estearato de magnesio, as! como
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Las composiciones para administracion oral pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, capsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Composiciones administradas por via oral pueden contener uno o mas agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes, y agentes conservantes, para proporcionar una preparacion farmaceuticamente palatable. Ademas, las composiciones en forma de tableta o plldora pueden ser recubiertas para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal, proporcionando de ese modo una accion sostenida durante un perlodo prolongado de tiempo. Membranas selectivamente permeables que rodean una sustancia osmoticamente activa que promueveun compuesto de la invencion tambien son adecuadas para composiciones administradas por via oral. En estas ultimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la capsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o composicion de agente a traves de una abertura. Estas plataformas de administracion pueden proporcionar un perfil de administracion esencialmente de orden cero en oposicion a los perfiles de pico de formulaciones de liberacion inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol tambien puede ser util. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estandar tales como manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, celulosa, y carbonato de magnesio. En una realizacion, los excipientes son de calidad farmaceutica.
Formas de dosificacion llquidas para administracion oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion llquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceitres de semilla de algodon, cacahuete, malz, germen, oliva, ricino, y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las formas de dosificacion solidas de tabletas, grageas, capsulas, plldoras, y granulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos controladores de liberacion y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En tales formas solidas de dosificacion el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de entabletado y otras ayudas de entabletado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos, y plldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes reguladores.
En otra forma de realizacion, las composiciones se pueden formular para administracion parenteral por diversas rutas, incluyendo pero no limitados a, la administracion intravenosa (incluyendo inyeccion en bolo), por via subcutanea, intramuscular, e intra- arterial. Tales formas de dosificacion parenteral se administran en forma de soluciones inyectables esteriles o esterilizables, suspensiones, productos secos y/o liofilizados listos para ser disueltos o suspendidos en un vehlculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion (polvos reconstituibles) y emulsiones. Los vehlculos utilizados en tales formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a, agua para inyeccion USP, vehlculos acuosos tales como, pero sin limitar a, Inyeccion de Cloruro de Sodio, Inyeccion de Ringer, Inyeccion de Dextrosa, Inyeccion de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyeccion de Ringer Lactada; vehlculos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etllico, glicol de polietileno, y glicol de polipropileno, y vehlculos no acuosos tales como, pero sin limitar a, aceite de malz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
En otra realizacion, las composiciones se pueden formular para la forma intranasal mediante el uso de vehlculos intranasales adecuados, o por vlas transdermicas, usando las formas de parches cutaneos transdermicos bien conocidos por los expertos normales en la tecnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdermico, la administracion de la dosificacion puede ser continua en lugar de intermitente durante todo el regimen de dosificacion. Formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, aerosoles, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches o inhaladores. El componente activo se mezcla en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o reguladores que puedan ser necesarios. Formulaciones oftalmicas, gotas para los oldos, pomadas oculares, polvos y soluciones tambien se contemplan como dentro del alcance de esta invencion. Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, acido sillcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos. Polvos y aerosoles pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa,
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talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
En otra realizacion, las composiciones se pueden formular para la administracion rectal o vaginal. Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse 5 mezclando los compuestos de esta invencion con excipientes o vehlculos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero llquidos a la temperatura corporal y por lo tanto fundiran en el recto o la cavidad vaginal y liberaran el compuesto activo. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como rellenos en capsulas blandas y duras de gelatina usando excipientes tales como lactosa o azucar de leche as! como polietilenglicoles de alto peso molecular 10 y similares.
Las composiciones se pueden preparar segun metodos convencionales de mezclado, granulacion o revestimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una realizacion, entre 0.1 y 99% aproximadamente, y en otra realizacion entre 1% y 70% aproximadamente del compuesto de la invencion por peso o volumen.
15 La presente invencion ademas proporciona composiciones farmaceuticas anhldridas y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos. Composiciones farmaceuticas anhldridas y formas de dosificacion de la invencion pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja humedad. Una composition farmaceutica anhldrida puede prepararse y almacenarse tal que su naturaleza anhldrida 20 sea mantenida. Por consiguiente, composiciones anhldridas son empacadas utilizando materiales conocidos para prevenir exposition al agua tal que estas puedan incluirse en kits de formulation apropiados. Ejemplos de empaques apropiados incluyen, pero no estan limitados a aluminios hermeticamente sellados, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), empaques blister, y empaques de tira.
La invencion ademas proporciona composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o 25 mas agentes que reducen la tasa mediante la cual el compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo se descompondra. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores,” incluyen, pero no estan limitados a, antioxidantes tales como acido ascorbico, reguladores de pH, o reguladores de sales, etc.
En otro aspecto, las composiciones farmaceuticas comprenden ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Los compuestos de la invencion y el agente terapeutico adicional (s) puede actuar de forma aditiva o sinergica.
30 En una realizacion, los compuestos se pueden administrar en combination con uno o mas agentes terapeuticos (por ejemplo, moleculas pequenas, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido y protelnas de fusion) que modulan la serialization de protelna quinasas implicadas en diversos estados patologicos. Ejemplos de tales quinasas pueden incluir, pero no se limitan a: serina/treonina quinasas especlficas, fosfatidilinositol- 3- quinasas (PI3 quinasas), quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol- 3- quinasa, mTOR, tirosina quinasas especlficas a receptor y tirosina 35 quinasas no especlficas al receptor. Serina/treonina quinasas incluyen protelna quinasas activadas por mitogenos (MAPK), quinasa especlfica a meiosis (MEK), AKT, rAf PLK1 y aurora quinasa. Ejemplos de familias de quinasas de receptores incluyen el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) (por ejemplo, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo, FGF- R1 , GFF- R2/BEK/CEK3, FGF- R3/CEK2, FGF- R4/TKF, KGF- R), receptor del factor de 40 crecimiento/dispersion de hepatocitos (HGFR/SF) (por ejemplo, MET, RON, SEA, SEX), receptor de insulina (por ejemplo, Ins- R, IGFI- R, ALK, ROS), Eph (por ejemplo, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK- 1, EHK- 2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK ) Axl (por ejemplo, Mer/Nyk, Rse); RET, y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (por ejemplo, PDGF alfa- R, PDG beta- R, CSF1- R/FMS, SCF- R/C- KIT, VEGF- R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK- 1). Las familias de las tirosina quinasas no receptoras incluyen, pero no se limitan a, 45 BCR- ABL (por ejemplo, P43, ARG); BTK (por ejemplo, ITK/EMT, TCE); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK y SYK.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con uno o mas agentes que modulan objetivos o procesos biologicos no- quinasa. Estos objetivos incluyen histona desacetilasas (HDAC), ADN metiltransferasa (DNMT), trombina, TLR9, via de senalizacion hedgehog, COX- 2, aromatasa, protelnas de choque 50 termico (por ejemplo HSP90), y proteosomas.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion pueden combinarse con agentes antineoplasicos (por ejemplo, pequenas moleculas, anticuerpos monoclonales, aRn antisentido y protelnas de fusion) que inhiben uno o mas objetivos biologicos tales como vorinostat, erlotinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, dasatinib , sorafenib, MGCD265, pazopanib, Regorafenib, rapamicina, temsirolimus (CCI- 779), ridaforolimus (MK8669), PF- 04691502, DS- 7423, 55 Tanespimicina, GDC- 0449, PF- 04449913, IPI- 926, XL139, TAK- 441, MK- 2206, GSK2110183, AZD6244, GDC- 0941, XL765, CAL- 101, BAY80- 6946, XL147, PX- 866, AMG 319, Volasertib, BMS- 582664, motesanib, pasireotida,
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romidepsina, exemestano, letrozol, anastrozol , TemIntedanib, bortezomib, XL- 518, GSK1120212, MSC1936369B, selumetinib (AZD6244), PD- 325901, BAY86- 9766, RDEA119, TAK- 733, RO4987655, EMD 1214063, AMG 208, XL880, AMG 337, tivantinib (ARQ 197 ), AZD6244, BMS- 908662, BAY 43- 9006, XL281, RO5126766, GSK2118436, vemurafenib (RO5185426, PLX4032), MetMAb, Crizotinib, ASP- 3026, AF802, X- 396, AP- 26113, CNF2024, RG108, BMS387032 , Isis- 3521, bevacizumab, trastuzumab, pertuzumab, MM- 121, U3- 1287 (AMG 888), cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, AV- 299, PRO143966, IMC- A12, R1507, AVE- 1642, figitumumab , OSI- 906, Intedanib, AMG 102, AMG 900, MLN8237, AG24322, PD325901, ZD6474 (vandetanib), PD184322, Obatodax, ABT737, XL- 647, neratinib, afatinib, HM781- 36B, AV- 412, canertinib (CI- 1033), Dacomitinib (PF00299804) o BMS 690514. Dichas combinaciones pueden aumentar la eficacia terapeutica sobre la eficacia lograda por cualquiera de los agentes por si solos y pueden prevenir o retrasar la aparicion de variantes mutacionales resistentes.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un agente quimioterapeutico en las diversas etapas de la enfermedad a los efectos de reduccion de tumores, destruction de celulas cancerosas restantes que quedan despues de la cirugla, induction de remision, mantenimiento de la remision y/o aliviar los slntomas relacionados con el cancer o su tratamiento. Ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como derivados del gas mostaza (mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida), etileniminas (tiotepa, hexametilmelanina), alquilsulfonatos (busulfan), hidracinas y triazinas (altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida), nitrosoureas (carmustina, lomustina y estreptozocina), ifosfamida y sales metalicas (carboplatino, cisplatino y oxaliplatino), alcaloides vegetales tales como podofilotoxinas (etoposido y tenisopido), taxanos (paclitaxel y docetaxel), alcaloides vinca (vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), y analogos de la camptotecina (irinotecan, SN38 y topotecan), antibioticos antitumorales, tales como cromomicinas (dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, mitoxantrona, valrubicina y idarubicina), y varios antibioticos tales como mitomicina, bleomicina, actinomicina y anti- metabolitos tales como antagonistas de acido folico (metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, aminopterina), antagonistas de pirimidina (5- fluorouracilo, floxuridina, citarabina, capecitabina, gemcitabina), antagonistas de purina (6- mercaptopurina y 6- tioguanina) e inhibidores de la adenosina desaminasa (cladribina, fludarabina, mercaptopurina, clofarabina, tioguanina, pentostatina y nelarabina); inhibidores de la topoisomerasa tales como inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecan, topotecan) y los inhibidores de la topoisomerasa II (amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido ), interferon (interferon- a, interferon- p, interferon-Y anticuerpos monoclonales (por ejemplo, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioxetan, Cetuximab, Panitumumab, tositumomab, Bevacizumab, zalutumumab, nimotuzumab, matuzumab, pertuzumab, MM- 121, U3- 1287 (AMG 888), figitumumab, AMG 102, IMC- A12, R1507, AVE- 1642, MetMAb) y antineoplasicos diversos, tales como los inhibidores de la ribonucleotido reductasa (hidroxiurea), inhibidores de esteroide adrenocortical ( Mitotano), enzimas (asparaginasa y Pegaspargasa), agentes anti- microtubulos (Estramustina); glucocorticoides (dexametasona), y retinoides (bexaroteno, isotretinolna, tretinolna (ATRA).
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente quimioprotector. Los agentes quimioprotectores actuan para proteger el cuerpo o minimizar los efectos secundarios de la quimioterapia. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, amfostina, mesna, y dexrazoxano.
En otro aspecto de la invencion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con terapia de radiation. La radiation es liberada comunmente internamente (implantation de material radiactivo cerca del lugar de cancer) o externamente desde una maquina que emplea radiacion de fotones (rayos X o rayos gamma) o radiacion de partlculas. Cuando la terapia de combinacion comprende ademas un tratamiento de radiacion, el tratamiento de radiacion puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado tanto tiempo como se logre un efecto beneficioso de la action conjunta de la combinacion de los agentes terapeuticos y el tratamiento de radiacion. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se logra todavla cuando el tratamiento de radiacion se retira temporalmente de la administration de los agentes terapeuticos, quizas por dlas o incluso semanas.
Se apreciara que los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con un agente inmunoterapeutico, tales como agentes utilizados para transferir la inmunidad de un donante inmune, por ejemplo, otra persona o un animal, a un huesped por inoculation. El termino abarca el uso de globulina serica o gamma que contiene anticuerpos producidos preparados por otro individuo o un animal; estimulacion sistemica no especlfica; adyuvantes; inmunoterapia especlfica activa, e inmunoterapia adoptiva. La inmunoterapia adoptiva se refiere al tratamiento de una enfermedad mediante terapia o agentes que incluyen la inoculacion hospedera linfocitos sensibilizados, factor de transferencia, ARN inmune, o anticuerpos en suero o globulina gamma.
Una forma de la inmunoterapia es la generation de una respuesta inmune activa sistemica especlfica a tumor que se origina en el hospedero mediante la administracion de una composition de vacuna en un sitio distante del tumor. Se han propuesto varios tipos de vacunas, incluyendo vacunas de antlgenos de tumores aislados y vacunas anti- idiotipo. Otro enfoque es el uso de celulas tumorales del sujeto a ser tratado, o un derivado de dichas celulas (Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487). En la patente de EE.UU. No. 5.484.596, Hanna Jr. et al. reivindican un metodo para el tratamiento de un carcinoma resecable para prevenir la recurrencia o metastasis, que comprende la extirpation quirurgica del tumor, la dispersion de las celulas con colagenasa, la irradiation de las
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celulas, y la vacunacion del paciente con al menos tres dosis consecutivas de alrededor de 107 celulas. Los compuestos de la invention pueden utilizarse en conjuncion con tales tecnicas.
Se apreciara que los compuestos de la invencion se pueden usar ventajosamente en combination con uno o mas agentes terapeuticos adyuvantes. Ejemplos de agentes adecuados para terapia adyuvante incluyen un agonista de 5HTi, tal como un triptano (por ejemplo, sumatriptan o naratriptan), un agonista de adenosina A1; un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueador de canal de sodio (por ejemplo lamotrigina) ; un antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un antagonista NK1); un cannabinoide; acetaminofen o fenacetina; un inhibidor de la 5- lipoxigenasa, un antagonista de los receptores de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresivo triclclico (por ejemplo amitriptilina); un farmaco antiepileptico estabilizador de neuronas; un inhibidor mono- aminergico de absorcion (por ejemplo, venlafaxina), un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz; un inhibidor de la sintasa de oxido nltrico (NOS), tal como un iNOS o un inhibidor de nNOS; un inhibidor de la liberation, o action de factor de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpo, tal como terapia de anticuerpo monoclonal, un agente antiviral, tal como un inhibidor nucleosido (por ejemplo lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo interferon); un analgesico opioide; un anestesico local, un estimulante, incluyendo cafelna, un antagonista H2 (ranitidina), un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), un antiacido (por ejemplo, hidroxido de aluminio o magnesio, un antiflatulento (por ejemplo, simeticona), un descongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo- desoxiefedrina); un antitusivo (por ejemplo codelna, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, o dextrametorfano); un diuretico, o un antihistamlnico sedante o no sedante.
Otros ejemplos de agentes terapeuticos que pueden combinarse con los compuestos de esta invencion incluyen, sin limitation: tratamientos para Eenfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L- dopa/carbidopa, entacapona, ropinrole, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo, y amantadina; agentes para el tratamiento de la esclerosis multiple (EM) tales como beta interferon (por ejemplo, AVONEX® y REBIF®, COPAXONE®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma como albuterol y SINGULAlR®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, tales como ZYPReXa®, RISPERDAL®, SEROQUEL®, y haloperidol, agentes anti- inflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, antagonista del receptor de interleuquina 1(IL-1RA), azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotroficos tales como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la mAo, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de los canales ionicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos, agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, diureticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio y estatinas, agentes para el tratamiento de enfermedad hepatica tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes anti- virales; agentes para tratar trastornos hematologicos tales como corticosteroides, agentes antileucemicos y factores de crecimiento y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma globulina.
La composition farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se pueden proporcionar como una preparation combinada para uso simultaneo, separado o secuencial, por la misma o diferente via de administration, en el tratamiento de una enfermedad o condition mediada por la actividad quinasa del EGFR. Los productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprenden el compuesto de la presente invencion y los otros agentes terapeuticos juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la invencion y los otros agentes terapeuticos en forma separada, por ejemplo en forma de un kit.
En otro aspecto, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto proporcionado en la presente. En una realization, el kit comprende medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido en aluminio. Un ejemplo de tal kit es paquete blister, como el que tlpicamente se utiliza para empacar tabletas, capsulas y similares. El kit de la invencion puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las diferentes composiciones entre si. Para ayudar en el cumplimiento terapeutico, el kit de la invencion tlpicamente comprende pautas para administracion.
En las terapias de combinacion de la invencion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Ademas, el compuesto de la invencion y el otro terapeutico seran llevados juntos en una terapia de combinacion: (i) antes de entregar el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los medicos mismos (o bajo la pauta del medico) poco antes de administracion; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo durante administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
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La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de los mismos, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condicion individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma que se trata, y puede administrarse mediante tecnicas cllnicas estandar. Ademas, ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar intervalos optimos de dosificacion. La dosis precisa a utilizar tambien puede depender de la via de administracion, y la gravedad de la condicion que se esta tratando y puede decidirse segun el criterio del medico y las circunstancias de cada sujeto en vista de, por ejemplo, estudios cllnicos publicados. En general, resultados satisfactorios son indicados para ser obtenidos sistemicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamlfero mas grande, por ejemplo, los seres humanos, esta en el rango de 0.5 mg a 100 mg aproximadamente, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al dla o en forma retardada. Formas adecuadas de dosificacion unitaria para administracion oral comprenden de 1 a 50 mg aproximadamente de ingrediente activo.
En ciertas realizaciones, una cantidad terapeutica o dosis de los compuestos de la presente invention pueden variar desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de forma alternativa entre 1 y 50 mg/kg aproximadamente. En general, los reglmenes de tratamiento de acuerdo con la presente invencion comprenden la administracion a un paciente en necesidad de dicho tratamiento entre 10 mg y 1000 mg aproximadamente del compuesto (s) de esta invencion por dla en dosis unicas o multiples (tales como dos, tres o cuatro veces al dla). Cantidades o dosis terapeuticas tambien variaran dependiendo de la via de administracion, as! como la posibilidad de co- uso con otros agentes.
Tras la mejora de la condicion de un sujeto, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composicion o combination de esta invencion se puede administrar, si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administracion, o ambas, pueden reducirse, en funcion de los slntomas, a un nivel en el que se retiene el estado mejorado cuando los slntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. El sujeto puede, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de los slntomas de la enfermedad.
Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico a cargo dentro del alcance del criterio medico logico. La dosis inhibitoria especlfica para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto especlfico empleado, la composicion especlfica empleada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administracion, la via de administracion, y tasa de excretion del compuesto especlfico empleado, la duration del tratamiento; los farmacos utilizados en combinacion o coincidentes con el compuesto especlfico empleado, y factores similares bien conocidos en la artes medicas.
Ejemplos
Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no limitar, los compuestos de la presente invencion, y la preparacion de tales compuestos.
Slntesis de los compuestos intermedios
Intermedio 1
3- aminoazepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
imagen37
Paso A: A una solucion de (R)- lisina sal de HCl (100 g, 0.68 mol) en xileno (1 L) se anadio hexametildisilazano (1.000 ml, 4.76 mol) y clorotrimetilsilano (10 ml, 78.8 mmol). La mezcla se calento a 120 °C durante 24 h, luego a 180 °C durante 48 h. El disolvente se elimino entonces a presion reducida y el material crudo se purifico mediante 5 cromatografla en columna (20:01- 10:01 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar (R)- 3- aminoazepan- 2- ona (I- 1a). 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 6.55 (br s, 1H), 3.50- 3.46 (m, 1H), 3.18- 3.10 (m, 2H), 1.98- 1.93 (m, 1H), 1.81- 1.43 (m, 6H), 1.38- 1.29 (m, 1H); MS calculado para C6H13N2O (M+H+) 129.09, encontrado 129.1.
Paso B: A una suspension de LiAH4 (51.13 g, 1.345 moles) en THF (1 l) a 0 °C se anadio por goteo durante 30 min una solucion de I- 1a (34.44 g, 0.269 moles) en THF (400 ml). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente 10 durante la noche, se enfrio a 0 °C, se trato con H2O (52 ml) y NaOH 2M (52 ml) y se agito durante 0.5 h. El precipitado blanco resultante se filtro a traves de Celite y el filtrado se evaporo bajo presion reducida para proporcionar (R)- azepan- 3- amina (I- 1b). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional. 1H- RMN (400 MHz, CDCla): d 3.02- 2.94 (m, 2H), 2.90- 2.81 (m, 2H), 2.61- 2.55 (m, 1H), 1.88- 1.81 (m, 1H), 1.80- 1.53 (m, 6H), 1.51- 1.40 (m, 2H); MS calculado para C6H15N2 (M+H+) 115.12, encontrado 115.0.
15 Paso C: A una solucion de I- 1b (32.83 g, 0.288 mol) en CH2O2 (1300 ml) se anadio a- 78 °C por goteo una solucion de BocOSu (51.13 g, 1.345 mol) en CH2O2 (400 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, se trato con H2O (400 ml) y la fase organica se separo y se desecho. La capa acuosa se basifico a pH ~ 13 con NaOH solido y se extrajo con CH2O2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 1) como un aceite de color amarillo. 1H- 20 RMN (400 MHz, CDCla): d 3.74- 3.42 (m, 2H), 3.28- 3.18 (m, 1H), 3.11- 3.01 (m, 1H), 2.97- 2.88 (m, 1H), 1.88- 1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.45- 1.23 (m, 4H); MS calculado para C11H23N2O2 (M+H+) 215.17, encontrado 215.1.
Intermedio 2
Clorhidrato del acido (S, E) - 4 - (3- hidroxipirrolidin- 1- il) but- 2- enoico
imagen38
Paso A: A la mezcla de (E)- terc- butil- but-2- enoato (10.0 g, 70.4 mmol) y NBS (12.5 g, 70.4 mmol) en CCl4 (150 ml) 5 se anadio peroxido de benzoilo (510 mg, 2.11 mmol), y la reaccion se calento a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y el solido se separo por filtracion. El filtrado se concentro al vaclo, y se purifico mediante cromatografla en columna para proporcionar 4- bromobut- 2- enoato de (E)- terc- butilo (I- 2a). 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 7.02 - 6.76 (m, 1H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 9H). MS calculado para C8H14BrO2 (M+H+) 221.01, encontrado: 221.0.
10 Paso B: Una solucion de I- 2a (1.0 g, 4.55 mmol), sal de HCl (S)- pirrolidin- 3- ol (561.7 mg, 4.55 mmol) y NEt3 (1.27 ml, 9.1 mmol) en THF (35 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido se separo por filtracion, el filtrado se concentro al vaclo, y se purifico mediante cromatografla en columna para obtener 4 - (3- hidroxipirrolidin- 1- il) but- 2- enoato de (S, E)- terc- butilo (I- 2b). 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 6.89 (dt, J = 6.1, 15.7 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 15 2.57 (dd, J = 5.1, 10.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.73 (m,
1H), 1.56 (s, 9H). MS calculado para C12H22NO3 (M+H+) 228.15, encontrado: 228.1.
Paso C: Una solucion de I- 2b (584 mg, 2.57 mmol) en solucion de HCl acuoso 4N se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Luego la mezcla se concentro y se seco al vacio para proporcionar acido (S, E) - 4 - (3- hidroxipi rrolidi n- 1- il) but- 2- enoico (I- 2) como una sal de HCl. 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 20 15.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.52 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.19
(s, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H). MS calculado para C8H14NO3 (M+H+) 172.09, encontrado: 172.1.
Los siguientes intermedios se obtuvieron siguiendo procedimientos analogos a los descritos anteriormente para el Intermedio 2, usando los materiales de inicio apropiados.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Fisicos (1H RMN y MS)
I- 3
HOA^rO~°H HCl 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 6.89 (dt, J = 6.2, 15.6 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 1.6, 15.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 1.7, 6.2 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 5.1, 10.1 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 6.3, 8.9 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 1H); MS calculado para C8H14NO3 (M+H+) 172.09, encontrado: 172.1.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
I- 4
HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.01 - 6.82 (m, 1H), 6.29 (dt, J = 1.3, 15.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.41 (m, 3H); MS calculado para C8H13FNO2 (M+H+) 174.09, encontrado: 174.1.
I- 5
hqA^^iO...F HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.99 - 6.83 (m, 1H), 6.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.35 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.35 (m, 3H); MS calculado para C8H13FNO2 (M+H+) 174.09, encontrado: 174.1.
I- 6
H0'^^'O",0Me HCI 1H- RMN (400MHz, MeOD): d 6.95- 6.86 (m, 1H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.22- 4.17 (m, 1H), 4.10- 4.04 (m, 2H), 3.79- 3.68 (m, 2H), 3.30- 3.19 (m, 2H) 2.43- 2.30 (m, 1H), 2.21- 2.07 (m, 1H); MS calculado para C9H16NO3 (M+H+) 186.12, encontrado 186.1.
I- 7
HCI 1H- RMN (400MHz, MeOD): d 6.95- 6.86 (m, 1H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.22- 4.17 (m, 1H), 4.10- 4.04 (m, 2H), 3.79- 3.68 (m, 2H), 3.30- 3.19 (m, 2H) 2.43- 2.30 (m, 1H), 2.21- 2.07 (m, 1H); MS calculado para C9H16NO3 (M+H+) 186.12, encontrado 186.1.
I- 8
HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.01 - 6.80 (m, 1H), 6.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.09 (m, 4H); MS calculado para C8H14NO2 (M+H+) 156.09, encontrado: 156.1.
I- 9
HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.27- 6.22 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.66- 3.61 (m, 2H), 2.67- 2.60 (m, 2H); MS calculado para C8H12F2NO2 (M+H+) 192.08, encontrado: 192.1.
I- 10
0 r-7 A HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.83 - 6.65 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 15.8, 22.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 9.6, 19.6 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 2H); MS calculado para C7H12NO2 (M+H+) 142.08, encontrado: 142.1.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
I- 11
9 rYF h0A^nJ HCI 1H- RMN (400MHz, DMSO- da): d 12.9- 11.5 (br s, 2H), 6.69 (dt, J = 15.8, 6.4 Hz, 1H), ), 6.16 (d, J = 15.8 Hz, 1H), ), 5.39 (dm, J = 57.1 Hz, 1H), 4.47- 4.38 (m, 2H), 4.29- 4.20 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 0.8, 6.3 Hz, 2H); MS calculado para C7H11FNO2 (M+H+) 160.08, encontrado 160.1.
I- 12
0 A .nJ HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.77 (ddd, J = 6.6, 12.7, 18.9 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 4.0, 15.7 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 6.5, 11.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.0, 10.3 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 5.4, 12.0 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 3H); MS calculado para C8H14NO3 (M+H+) 172.09, encontrado: 172.1.
I- 13
hoA^n'T HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.85 - 6.69 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 6.5, 12.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 4.5, 7.2 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 1H); MS calculado para C7H12NO3 (M+H+) 158.08, encontrado: 158.1.
I- 14
F HCI 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.22- 6.18 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 4H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H); MS calculado para C7H10F2NO2 (M+H+) 178.06, encontrado: 178.1.
5
10
15
20
25
Intermedio 15
3 - (2- amino- 5- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo
imagen39
Paso A: Una solucion agitada de 3- amino- piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo (0.500 g, 2.49 mmoles), 1- fluoro- 4- metil- 2- nitrobenceno (0.387 g, 2.49 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (0.482 g, 3.74 mmol) en DMF bajo argon se calento a 110 °C durante 6 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar 3 - ((4- metil- 2- nitrofenil) amino) piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo (I- 15a). EM calculado para C17H24N3O4 (M- H) 334.18, encontrado 334.0.
Paso B: A una solucion agitada de I- 15a (0.550 g, 1.64 mmol) en MeOH (35 ml) se anadio Pd/C (0.090 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno (globo) durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se filtro a traves de Celite, se lavo con MeOH y se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3 - ((2- amino- 4- metilfenil) amino) piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo (I- 15b). MS calculado para C17H28N3O2 (M+H+) 306.22, encontrado 306.2.
Paso C: A una solucion agitada de 3 - ((2- amino- 4- metilfenil) amino) piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo (I- 15b) (0.500 g, 1.63 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio una solucion de bromuro de cianogeno (0.208 g, 1.96 mmol) en 1:2 MeCN: H2O (20 mL) durante un perlodo de 5 min. La mezcla se calento a 50 °C durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC), se enfrio a 0 °C y el pH se ajusto a 10 mediante la adicion de solucion de Na2CO3 acuoso. La mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente, se recogio el solido resultante y se seco bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 15). 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.17 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 3.99- 3.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38- 2.37 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.69- 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); MS calculado para C18H27N4O2 (M+H+) 331.21, encontrado 331.0.
Intermedio 16
(S)- N- (5- metil- 1- (piperidin- 3- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil)benzamida
5
10
15
20
25
imagen40
Mmh
TFAh
HA1U. DIFLA
NaHCGi
DMF, ta
Bog
Boc
Intermedio 16
Paso B
MGa
Paso A
-15
Paso A: A la solucion agitada de I- 15 (0.350 g, 1.06 mmol) en DMF (8 ml) se anadio secuencialmente acido 3- trifluorometilbenzoico (0.221 g, 1.16 mmol), hexafluorofosfato de 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (0.483 g, 1.27 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (0.410g, 3.18mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h (terminacion de la reaccion monitorada mediante TLC), se diluyo con H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3 - (5- metil- 2- (3 - (trifluorometil) benzamido) - 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de (S)- terc- butilo (I- 16a). 11H- rMn (400 MHz, CDCla): d 12.47 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 ( br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 2.9- 2.84 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.081.96 (m, 2H), 1.93- 1.90 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); MS concentrado para C26H30F3N4O3 (M+H+) 503.22, encontrado 503.0.
Paso B: A una solucion agitada del I- 16a (0.300 g, 0.59 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a temperatura ambiente se anadio TFA (0.170 g, 1.49 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). Luego la mezcla se concentro bajo presion reducida, el material crudo se basifico con una solucion acuosa de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2Ch (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (Intermedio 16) como un solido de color marron. 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 8.59(s, 1H), 8.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.80- 2.61 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.08- 1.95 (m, 3H), 1.78- 1.75 (m, 1H); MS calculado para C21H22F3N4O (M+H+) 403.17, encontrado 403.0.
Intermedio 17
3 - (2- amino- 1H- imidazo [4,5- c] piridin- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo
imagen41
Pasos A y B: 3 - ((3- aminopiridin- 4- il) amino) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 17b) se preparo a partir de 3 - ((3- nitropiridin- 4- il) amino) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 17a) siguiendo los procedimientos analogos a I- 15 Pasos A y B. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J =
5
10
15
20
25
30
5.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.10- 3.60 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.99- 1.97 (m, 1H), 1.79- 1.72 (m, 2H), 1.46- 1.37 (m, 16H); MS calculado para C15H25N4O2 (M+H+) 293.20, encontrado 293.3.
Paso C: Una mezcla de I- 17b (1.5 g, 0.34 mmol), ortoformiato de trimetilo (15 ml) y acido p- tolueno sulfonico (0.025 g) se calento a reflujo durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El material en bruto se purifico mediante cromatografla en columna para proporcionar 3 - (1H- imidazo [4,5- c] piridin- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 17c) como un solido blanco.
Paso D: A la solucion agitada de la I- 17c (0.2 g, 0.66 mmol) en THF seco (4 ml) a- 78°C se anadio litio de sec- butilo (1.38mL, 1.4 M en ciclohexano) y la mezcla se agito a- 78°C durante 50 min. Se anadio lentamente azida de dodecilbencenosulfonilo (0.28 g, 0.79 mmol) en THF (2 ml) durante 10 min y se dejo en agitacion a- 78°C durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl y se diluyo con EtOAc (20 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3 - (2- azido- 1H- imidazo [4,5- c] piridin- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I - 17d) como un llquido. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.304.24 (m, 1H), 4.03- 3.95 (m, 2H), 2.89- 2.67 (m, 1H), 2.32- 2.22 (m, 2H), 1.98- 1.79 (m, 3H), 1.60- 1.23 (m, 12H), 0.85- 0.83 (m, 1H); MS calculado para C16H22N7O2 (M+H+) 344.18, encontrado 344.2.
Paso E: A una solucion agitada de la I- 17d (0.4 g) en MeOH (10 ml) se anadio Pd/C (0.1 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno (globo) durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se filtro a traves de Celite y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 17). 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.31- 4.25 (m, 1H), 3.98- 3.95 (m, 2H), 3.40- 3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.23- 2.19 (m, 1H), 1.89- 1.79 (m, 2H), 1.58- 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33- 1.22 (m,2H); MS calculado para C16H24N5O2 (M+H+) 318.19, encontrado 318.2.
Intermedio 18
N- (1 - (piperidin- 3- il)- 1H- imidazo [4,5- c] piridin- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
imagen42
Pasos A y B: El compuesto del tltulo (Intermedio 18) como un solido blanco se preparo a partir de I- 17 en varios pasos siguiendo los procedimientos analogos al I- 16. MS calculado para C19H19F3N5O (M+H+) 390.15, encontrado 390.0.
Intermedio 19
3 - (2- amino- 3H- imidazo [4,5- c] piridin- 3- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo
5
10
15
20
25
30
imagen43
HC{OCH3)s
Boc
□ IPEA
AcOH, refrujo
Paso B
NMP, 12U"C
Paso A
1-190
Paso C
Ni Raney,
H2p MeOH
reflujo, 2 h
Paso E
N-Boc
Paso D
Boc
BOC
-19c
1-19d
I-19C
n-BuL
4-dodec' benceno
Pd/C, Hj
sulfonilamida
MeOH
N~Boc
THF
N-
BOC
Paso G
Paso F
Intermedio 19
1-19f
Paso A: A una solucion agitada de 3- fluoropiridina (20 g, 206 mmol) en AcOH (120 ml) a 85 °C en atmosfera de nitrogeno se anadio H2SO4 concentrado (1 ml). Luego la mezcla se trato en porciones con H2O2 (agua al 30%, 48 ml, 422 mmol) y se agito a reflujo durante 24 h (la terminacion reaccion monitoreada medainte TLC). La mezcla se inactivo con Na2SO3 solido, el disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se disolvio en CH2O2 (500 ml). La mezcla se neutralizo con NaHCO3 solido y se agito durante 1 h. La mezcla se filtro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar acido 1- oxido de3- fluoropiridina (I- 19a). 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2 y 26.8 Hz, 1H), 7.29- 7.23 (m, 1H), 7.10- 7.05 (m, 1H); MS calculadopara C5H5FNO (M+H+) 114.04, encontrado 114.2.
Paso B: Una solucion de I- 19a en H2SO4 concentrado (40 ml) se trato lentamente durante 15 min con una mezcla 2:3 HNO3/H2SO4 (73 ml). Luego la mezcla se calento a 90 °C y se agito durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en hielo y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 300 ml). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se lavo con pentano y se agito en CH2O2 (30 ml). El precipitado amarillo resultante se recolecto para proporcionar 1- oxido de 3- fluoro- 4- nitropiridina (I- 19b). 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.90 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H).
Paso C: 1- oxido de 3 - ((1 - (terc- butoxicarbonil) piperidin- 3- il) amino)- 4- nitro- piridina (I- 19c) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 15 Paso A. 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2 y 4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.51- 3.43 (m, 5H), 2.17- 1.97 (m, 1H), 1.80- 1.73 (m, 2H), 1.65- 1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 10H); MS calculado para C15H21N4O5 (M- H- ) 337.15, encontrado 337.4.
Paso D: A una solucion agitada del I- 19c (7.5 g, 22.1 mmol) en MeOH (450 ml) se anadio Nlquel Raney (cat.) y AcOH (7 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de hidrogeno (globo) durante 2h (la finalizacion de la reaccion monitoreada medainte TLC). La mezcla se filtro a traves de Celite y se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en agua, se basifico con NaOH 1M y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3 - ((4- aminopiridin- 3- il) amino) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 19d). MS calculado para C15H25N4O2 (M+H +) 293.20, encontrado 293.3.
Paso E: 3 - (3H- imidazo [4,5- c] piridin- 3- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo se preparo (I- 19e) siguiendo los procedimientos analogos a I- 17, Paso C. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J =
5
10
15
20
25
6Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65- 4.58 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05- 2.98 (m, 1H), 2.20- 2.19 (m, 2H), 1.84- 1.81 (m, 1H), 1.65- 1.37 (m, 10H).
Paso F: 3 - (2- azido- 3H- imidazo [4,5- c] piridin- 3- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo se preparo (I- 19f) siguiendo los procedimientos analogos al I- 17, Paso D. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 9.08 (s, 1H0, 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29- 4.25 (m, 1H), 4.07- 3.95 (m, 2H), 3.40 ( br s, 1H), 2.35- 2.25 (m, 1H), 2.01- 1.99 (m, 1H), 1.83- 1.80 (m, 1H), 1.61- 1.48 (m, 1H0, 1.41 (s, 10H); MS calculado para C16H22N7O2 (M+H+) 344.18, encontrado 343.9.
Paso G: El compuesto del tltulo (Intermedio 19) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 17, Paso E. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.324.26 (m, 1H), 3.97- 3.95 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.25- 2.21 (m, 1H), 1.90- 1.79 (m, 2H), 1.58- 1.41 (m, 11H); MS calculado para C16H24N5O2 (M+H+) 318.19, encontrado 318.3.
Intermedio 20
N- (3 - (piperidin- 3- il)- 3H- imidazo [4,5- c] piridin- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
imagen44
El compuesto del tltulo (Intermedio 20) se preparo a partir de 3 - (2- azido- 3H- imidazo [4,5- c] piridin- 3- il) piperidina- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 19) en varios pasos siguiendo los procedimientos analogos al I- 16. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.98 (s, 1H), 8.53- 8.36 (m, 3H), 7.94- 7.92 (m, 1H), 7.78- 7.75 (m, 1H), 7.53- 7.52 (m, 1H), 4.84- 4.81 (m, 1H), 3.43- 3.32 (m, 1H), 3.07- 2.95 (m, 2H), 2.69- 2.62 (m, 2H), 1.99- 1.80 (m, 2H), 1.64- 1.61 (m, 1h); MS calculado para C19H19F3N5O (M+H+) 390.15, encontrado 390.0.
Intermedio 21
2- amino- 1- (1 - (terc- butoxicarbonil) piperidin- 3- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxilato de (R)- metilo
imagen45
Boc
Pd/c
130
°c
MeOH
Paso
-A
Paso
Boc
Boc
21a
21b
CNBr
MeCN
O
MeOH
[:C
ta
50
Boc
Paso
Inlermed
21
Paso A: Una mezcla de 4- fluoro- 3- nitrobenzoato de metilo (1.00 g, 5.02mmol) y 3- amino- piperidina- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (1.00 g, 5.02mmol) se calentaron a 130 °C durante 3 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se recogio el solido resultante y se lavo con n- hexanos para proporcionar 3 - ((4 - (metoxicarbonil)- 2- nitrofenil) amino) piperidina- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo ( I- 21a)
5
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como un solido rojo. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2 y 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.97- 3.90 (m, 4H), 3.69- 3.63 (m, 2H), 3.24- 3.01 (m, 2H), 2.10- 2.06 (m, 1H), 1.84- 1.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS calculado para C18H24N3O6 (M- H- ) 378.17, encontrado 378.4.
Pasos B y C: El compuesto del tltulo (Intermedio 21) se preparo a partir de I- 21a en varios pasos siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, los pasos B y C. MS calculado para C19H27N4O4 (M+H+) 375.20, encontrado 375.2.
Intermedio 22
3- (5- (hidroximetil)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)piperidina- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
imagen46
Paso A: 1 - (1 - (terc- butoxicarbonil) piperidin- 3- il) - 2 - (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxilato de (R)- metilo (I- 22a) se preparo a partir de 2- amino- 1- (1 - (terc- butoxicarbonil) piperidin- 3- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxilato de (R)- metilo (I- 21) siguiendo los procedimientos analogos al I- 16, Paso A. 1H- RMN (400 MHz, CDCla): d 12.63 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.2 y 4Hz, 2H), 7.777.75 (m, 1H), 7.60- 7.56 (m, 1H), 7.43- 7.41 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85- 3.79 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.86- 2.77 (m, 2H), 2.11- 1.96 (m, 2H), 1.76- 1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 9 H); MS calculado para C27H30F3N4O5 (M+H+) 547.21, encontrado 547.3.
Paso B: A una solucion agitada del I- 22a (1.00 g, 1.83 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se anadio lentamente DIBAL- H (7.28mL, 12.82mmol) y la mezcla se agito durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bjo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 22); 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.90 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75- 7.7 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 ( br s, 1H), 4.05- 4.00 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.70- 2.60 (m, 1H), 1.98 - 1. 86 (m, 3H), 1.63 - 1.40 (m, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.19 (s, 1H); MS calculado para C26H30F3N4O4 (M+H+) 519.21, encontrado 519.2.
Intermedio 23
(R)- N- (5- (morfolinometil)- 1- (piperidin- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 3- (trifluorometil)benzamida
imagen47
Paso A: A una solucion agitada del I- 22 (0.500 g, 0.96 mmol) en CH2CI2 (30 mL) a 0 °C se anadio tetrabromuro de carbono (1.90 g, 5.79mmol). La mezcla se agito durante 15 min, se anadio PPh3 (0.758g, 2.89mmol) y la mezcla se agito adicionalmente durante 45 min a 0 °C (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se 5 diluyo con agua, se extrajo con CH2O2 (2 x 20 ml), las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3 - (5 - (bromometil ) - 2 - (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) piperidina- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 23a). MS calculado para C26H27BrF3N4O3 (MH- ) 579.13, encontrado 579.3.
Paso B: A una solucion agitada del I- 23a (0.250 g, 0.43 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se anadio morfolina (0.120 g, 10 1.29 mmol) y la mezcla se calento a 55 °C durante 2 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La
mezcla se concentro bajo presion reducida y el material crudo se purifico mediante cromatografla en columna para proporcionar 3- (5- (morfolinometil)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)piperidina- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 23b) como un solido amarillo claro, MS calculado para C30H37F3N5O4 (M+H+) 588.27, encontrado 588.4.
15 Paso C: El compuesto del tltulo (intermedio 23) a partir del I- 23b siguiendo los procedimientos analogos al I- 16, Paso B. MS calculado para C25H29F3N5O2 (M+H +) 488.22, encontrado 488.2.
Intermedio 24
3 - (2- amino- 5- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de terc- butilo
imagen48
Paso A, B y C: El compuesto del tltulo (Intermedio 24) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, usando los materiales de inicio apropiados. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 7.15- 7.12 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.29 (br s, 1H), 3.81- 3.75 (m, 1H), 3.55- 3.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 5 1.86- 1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 9H); MS calculado para C19H29N4O2 (M+H+) 345.22, encontrado 345.1.
Intermedio 25
N- (1 - (azepan- 3- il)- 5- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
imagen49
El compuesto del tltulo (Intermedio 25) se preparo a partir del I- 24 en varios pasos siguiendo los procedimientos 10 analogos al I- 16, usando los materiales de inicio apropiados. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6):d 12.85 (s, 1H), 9.1 (br s, 2H), 8.53 (d, J = 8Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78- 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39
(s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.03- 3.97 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08- 2.01 (m, 4H), 1.97- 1.72 (m, 1H); MS calculado para C22H24F3N4O (M+H+) 417.18, encontrado 417.2.
Intermedio 26
5
3 - (2- amino- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
imagen50
Paso A: 3 - ((2- cloro- 6- nitrofenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 26a) se prepare siguiendo procedimientos analogos al I- 15, Paso A, usando los materiales de inicio apropiados. 1H- RMN (400MHz, CDCb): d 8.00- 7.91 (m, 1H), 7.58- 7.49 (m, 1H), 7.02- 6.51 (m, 2H), 4.31- 4.03 (m, 1H), 3.84- 2.98 (m, 4H), 1.98- 1.60 (m, 5H), 1.46- 1.39 (m, 10H); MS calculado para C17H2aClNaO4 (M+H+) 370.15, encontrado 370.10.
10 Paso B: Una mezcla del I- 26a (7.5 g, 19.5 mmol) y Zn (12.8 mg, 195 mmol) en AcOH (22 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se basifico con una solucion acuosa saturada de Na2CO3, se filtro, y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4 y se concentro al vaclo para proporcionar 3 - ((2- amino- 6- clorofenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 26b). MS calculado para C17H27ClN3O2(M+H +) 340.17, encontrado 340.10. El producto crudo se uso en el siguiente paso sin 15 purificacion adicional.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 26) se preparo a partir del I- 26b siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso C. 1H- RMN (400MHz, CDCla): d 7.34- 7.26 (m, 1H), 7.04- 6.97 (m, 2H), 6.05- 5.85 (m, 1H), 5.84- 5.72 (m, 1H), 5.50- 5.37 (m, 0.5H), 5.10- 4.80(m, 0.5H), 4.41- 4.23(m, 1H), 4.09- 3.96(m, 0.5H), 3.94- 3.81 (m, 1H), 3.763.57 (m, 1H), 3.22- 3.14 (m, 0.5H), 2.84- 2.63 (m, 1H), 2.34- 2.17 (m, 1H), 2.07- 1.84 (m, 1H), 1.82- 1.64 (m, 2H), 20 1.53 (s, 9H), 1.48- 1.37 (m, 1H); MS calculado para C1sH26ClN4O2 (M+H+) 365.17, encontrado 365.10.
Intermedio 27
hidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
imagen51
Paso A: Una mezcla de acido 2- metilisonicotlnico (3.371 g, 24.6 mmol) y hexafluorofosfato de 2 - (7- aza- 1H- 25 benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (9.345 g, 24.6 mmol) en CH2O2 (120 ml) se trato a temperatura ambiente con NEt3 (4.1 ml, 29.4 mmol). La reaccion se agito durante 1 hora antes de anadir lentamente a una solucion en CH2O2 (45 ml) del I- 26 (5.98 g, 16.4 mmol). Diez minutos mas tarde, se anadio mas NEt3 (4.1 ml, 29.4 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla se diluyo con CH2O2 (240 ml), se lavo con H2O (2 x 80 ml), solucion de NaHCO3 acuoso saturado (70 ml), y salmuera (70 ml). La fase organica se seco con Na2SO4, y se 30 concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (55% EtOAc/hexanos) para proporcionar 3 - (7- cloro- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il ) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 27a) en forma de espuma de color amarillo claro. 1H- RMN (400MHz, CDQ3): d 12.81 (br s, 1H), 8.65- 8.62 (m, 1H), 7.95- 7.85 (m, 2H), 7.27- 7.11 (m, 3H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.56- 4.44 (m, 1H), 4.07- 3.92 (m, 1H), 3.79- 3.71 (m, 0.5H), 3.41- 3.35 (m, 0.5H), 3.29- 3.23 (m, 1H), 2.71- 2.59 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 35 2.22- 2.00 (m, 3H), 1.93- 1.80 (m, 1H), 1.51- 1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3.5H), 1.41 (s, 5.5H); MS calculado para
C25H31ON5O3 (M+H+) 484.20, encontrado 484.20.
Paso B: Una solucion del I- 27a (8.62 g, 16.4 mmol) en MeOH (67 ml) se trato con HCl en dioxano (4M, 67 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 h. Luego la mezcla se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 27). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional. Una muestra se trato con NaOH 1M, se extrajo con EtOAc, se seco con Na2SO4 y se concentro bajo 5 presion reducida para proporcionar I- 27 como una base libre. 1H- RMN (400MHz, CD3CN): d 8.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.52 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.66- 5.59 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 6.54, 14.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 14.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.76- 2.69 (m, 1H), 2.63- 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10- 2.03 (m, 1H), 1.96- 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H); MS calculado para C20H23ClN5O (M+H+) 384.15, encontrado 384.20.
10 Intermedio 28
3 - (2- amino- 7- cloro- 6- metoxi- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
imagen52
NRoc
NRoc
NBoc
1) 1-1. DMF
mieroonca s
Zn. AcOH
100 °C. 30 min
5 min, ta
2) NaOMe. MeOH
Paso,b
100 °C, 30 min.
microondas
1-203
1-2 Bb
Paso A
CNBr
M&CN-HjQ-MeOH
ta a 50 “C,
Paso C
Intermedio 28
Paso A: A una solucion de 2- cloro- 1 ,3- difluoro- 4- nitrobenceno (1.3548 g, 7 mmol) en DMF (10 ml) se anadio N, N- diisopropiletilamina (0.9951 g, 1.341 ml) y el I- 1 (1.575 g, 7.35 mmol). La mezcla se sometio a irradiacion de 15 microondas (100 °C, 30 min), el disolvente se evaporo y el producto crudo se volvio a disolver en una solucion de metoxido de sodio 0.5 M en MeOH (5 ml, 2.5 mmol). Esta mezcla se volvio a someter a irradiacion de microondas (100 °C, 30 min). Luego la mezcla se inactivo con agua y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (AcOEt en hexanos, 0% a 25%) para proporcionar 3 - ((2- cloro- 3- metoxi- 6- nitrofenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 28a). MS calculado para C1sH27ClN3O5 20 (M+H+) 400.16, encontrado 400.1.
Paso B: 3 - ((6- amino- 2- cloro- 3- metoxifenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 28b) se preparo a partir del I- 28a siguiendo los procedimientos analogos al I- 26, Paso B. MS calculado para C18H29ON3O3 (M+H+) 370.18, encontrado 370.2.
Paso C: El compuesto del tltulo (intermedio 28) a partir del I- 28b siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, el 25 paso C. MS calculado para C19H28ON4O3 (M+H+) 395.18, encontrado 395.2.
Intermedio 29
Hidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- cloro- 6- metoxi- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il)- piridazina- 4- carboxamida
5
10
15
20
25
imagen53
Paso A: Una solucion del acido piridazina- 4- carboxllico (92.5 mg, 0.754) y hexafluorofosfato de 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (283 mg, 0.745 mmol) en 1:1 de CH2O2/DMF (10 ml) se trato con NEt3 (108 mg, 1.06 mmol) y se agito durante 10 min. Despues se anadio una solucion del I- 28 (224 mg, 0.56 mmol) en 1:1 de CH2O2/DMF (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h (la finalizacion de la reaccion monotoreada mediante LC/MS). El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se disolvio en CH2O2 (4 ml), se trato con Na2CO3 (178 mg, 1.68 mmol) y se agito durante 3 minutos. La mezcla se purifico mediante cromatografla en columna (MeOH en CH2O2, 0% a 10%) para proporcionar 3 - (7- cloro- 6- metoxi- 2- (piridazin- 4- carboxamido)- 1H - benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 29a). MS calculado para C24H30ON6O4 (M+H+) 501.19, encontrado 501.2.
Paso B: El compuesto del tltulo (Intermedio 29) se preparo a partir del I- 29a siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso B. MS calculado para C19H22ON6O2 (M+H+) 401.14, encontrado 401.1.
Intermedio 30
Clorhidrato de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 2,6- dimetilisonicotinamida
imagen54
Paso A: Una mezcla del acido 2,6- dimetilisonicotinico (927 mg, 6.1 mmoles) y O- benzotriazol- N, N, N ', N'- tetrametil- uronio- hexafluoro- fosfato (HBTU) (4.65 g, 12.3 mmoles) en DMF (15 ml) se trato con hidroxibenzotriazol (HOBt) (1.82 g, 13.5 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Luego la mezcla resultante se anadio a una solucion de I- 26 (1.12 g, 3.1 mmoles) en DMF (4 ml), seguido de la adicion de NEt3 (1.7 ml, 12.3 mmol). La reaccion se agito durante la noche, se inactivo con H2O (2 ml) y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se repartio entre EtOAc y NaOH 1N, y se extrajo con EtOAc. La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0100% EtOAc/hexanos) para proporcionar 3 - (7- cloro- 2- (2,6- dimetilisonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol - 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 30a). MS calculado para C26H33ON5O3 (M+H+) 498.22, encontrado: 498.2.
5
10
15
20
25
30
Paso B: Una solucion del I- 30a (951 mg, 1.9 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se trato con HCl en dioxano (4M, 20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido amarillo se filtro, se lavo con CH2O2 y se seco para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 30). MS calculado para C21H25ClN5O (M+H+) 398.17, encontrado: 398.2.
Intermedio 31
3 - (2- amino- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
imagen55
NBoc
CNBr
H?, Pd.'C
MeCN-H20-MeOH
Step B
DMF. D PEA
ta a 50
Paso a
Paso C
Intermedio 31
1-31 b
-31a
Paso A: 3 - ((2- metil- 6- nitrofenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo se preparo (I- 31a) siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso A, usando los materiales de inicio apropiados. 1H- RMN (400MHz, CDCla): d 7.93- 7.87 (m, 1H), 7.37- 7.31 (m, 1H), 6.91- 6.79 (m, 1.5H), 6.50- 6.47 (m, 0.5H), 3.88- 3.76 (m, 2H), 3.573.52 (m, 1H), 3.22- 2.78 (m, 2H), 2.43- 2.41 (m, 3H), 1.92- 1.60 (m, 5H), 1.47- 1.38 (m, 10H); MS calculado para C18H28N3O4 (m+H+) 350.20, encontrado 350.0.
Paso B: 3 - ((2- amino- 6- metilfenil) amino) azepano- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 31b) se preparo a partir del I- 31 siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso B. MS calculado para C18H30N3O2 (M+H+) 320.23, encontrado 320.2.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 31) se preparo a partir del I- 31b siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso C. 1H- RMN (400MHz, CDCla): d 8.50 (br s, 1H), 7.27- 7.24 (m, 1H), 7.18- 7.14 (m, 1H), 7.00- 6.97 (m, 1H), 5.10- 5.05 (m, 1H), 4.32- 4.26 (m, 1H), 3.99- 3.92 (m, 1H), 3.78- 3.72 (m, 1H), 2.99- 2.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30- 2.23 (m, 1H), 2.13- 2.08 (m, 1H), 1.87 (br s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.39- 1.38 (m, 1H); MS calculado para C19H29N4O2 (M+H+) 345.22, encontrado 345.2.
Intermedio 32
Hidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
imagen56
Paso A: 3 - (7- metil- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 32a) se preparo a partir del I- 31 siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso A. MS calculado para C26H34N5O3 (M+H+) 464.26, encontrado 464.2.
Paso B: El I- 32a solido (363 mg, 0.78 mmol) se trato con HCl 4.0 M en dioxano (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito hasta que se completo segun se determino por analisis LC/MS. El disolvente se elimino bajo presion reducida, el residuo se suspendio en CH2O2 (4 ml), y la mezcla se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 32). Ms calculado para C21H26N5O (M+H+) 364.21, encontrado 364.2.
Intermedio 33 y 34
(R) - y (S)- N- (7- metil- 1- (1.4- oxazepan- 6- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
66
imagen57
quiral
Sep
aracion
Paso
33c
33b
33 a
HC
dioxane
Paso
n
o^J
Intermed
34
Intermedio
33
Paso A: Una muestra de racemato del I- 33a (preparado en varios pasos de manera similar al I- 16a, usando los materiales de inicio apropiados) se sometio a cromatografla quiral (Chiralpak AD- H) con elucion isocratica (75/25 CO2/iPrOH) usando un sistema SFC Prep 80 Thar Technologies con el software SuperChrom v.5.3. El primer pico de 5 elucion es 6 - (7- metil- 2- (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) - 1,4- oxazepano- 4 - carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 33b) y el segundo pico de elucion es 6 - (7- metil- 2- (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) - 1,4- oxazepano- 4- carboxilato de (S)- terc- butilo (I- 33c). MS calculado para C26H30F3N4O4 (M+H+) 519.21, encontrado 519.2.
Paso B: Los compuestos del tltulo (Intermedio 33 y el Intermedio 34) se prepararon a partir del I- 33b y- 33c, 10 respectivamente, siguiendo los procedimientos analogos al I- 32, Paso B.MS calculado para C21H22F3N4O2 (M+H+) 419.16, encontrado 419.2.
Intermedio 35
3 - (2- amino- 5- (hidroximetil)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
5
10
15
20
25
imagen58
NBoc
WeO^C^^-N02
DIBALH, THF
HNO^/h^SO
Paso B
Paso A
l-35a
-35b
V^NH Zn'AC0H. V~NH
Paso D
DIPEA, DMF
Paso C
I-3 5c
l-35d
CNBr
MeCN-H-jO-MeOH
f
NBoc
Paso E
Intermedio 35
Paso A: H2SO4 concentrado (17.5 ml) se anadio lentamente a 4- fluoro- 3- metilbenzoato de metilo (12.8 g, 76 mmol) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Una solucion de HNO3 fumante (69.5%, 11.6 ml) en H2SO4 concentrado (17.5 ml) y luego se anadio por goteo durante 10 min. La mezcla se agito durante 80 min, mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se vertio lentamente en hielo, la capa acuosa se extrajo con CH2Q2 (3 x 200 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna para proporcionar 4- fluoro- 3- metil- 5- nitrobenzoato de metilo (I- 35a) como un solido blanco. MS calculado para C9H9FNO4 (M+H+) 214.04, encontrado 214.0.
Paso B: A una solucion del I- 35a (6.55 g, 30.73 mmol) en THF (50 ml) a - 10 °C se anadio lentamente DIBALH (92.2 ml de solucion 1.0 M en hexanos) durante 10 min. La mezcla se agito durante 40 min a - 10 °C (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC) y se apago con Na2SO4 10H2O. Luego la mezcla se trato con sal de Rochelle (19.4 g, 95 mmol) en agua (300 ml), CH2O2 (400 ml) y EtOAc (200 ml) y se agito durante la noche. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna (EtOAc en hexanos, 15% a 40%) para proporcionar (4- fluoro- 3- metil- 5- nitrofenil) metanol (I- 35b).
Paso C: Una solucion del I- 35b (1.516 g, 8.20 mmoles), 3- aminoazepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (1.844 g, 8.60 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (1.16 g, 9.01 mmoles) en DMF (30 ml) se sometio a irradiacion de microondas (140 °C, 4.5 h). El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografla en columna (EtOAc en hexanos, 0% a 25%) para proporcionar 3 - ((4 - (hidroximetil)- 2- metil- 6- nitrofenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 35c) como un aceite naranja. MS calculado para C19H30N3O5 (M+H+) 380.21, encontrado 380.2.
Los pasos D y E: El compuesto del tltulo (Intermedio 35) se preparo a partir del I- 35c en varios pasos siguiendo procedimientos analogos al I- 26, los pasos B y C. MS calculado para C20H31N4O3 (M+H+) 375.23, encontrado 375.2.
Intermedio 36
Hidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- metil- 5- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) benzamida
imagen59
1-35
MsCI
HO Pirrolidina
kA-N DIPEA
NBOC HATU. DIPEA ' Paso B
DMF Paso A
fVjBoc I-36a
1-36 b
pO HClr dioxano - GNXc}-^
| . HCI
CNH
Intermedio 36
Paso A: 3 - (2- benzamido- 5- (hidroximetil)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 36a) como un aceite claro se prepare a partir del I- 35 siguiendo los procedimientos analogos al I- 16, paso A. MS calculado para C27H35N4O4 (M+H+) 479.26, encontrado 479.2.
5 Paso B: A una solucion del I- 36a (540 mg, 1.128 mmol) en CH2Cl2 (65 ml) se anadio N, N- diisopropiletilamina (436 mg, 3.385 mmol) y cloruro de mesilo (388 mg, 3.385 mmol). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 16 h. Se anadio pirrolidina (401 mg, 5.64 mmol) y la mezcla se agito durante 30 min. El disolvente se evaporo y el residuo se volvio a disolver en DMA. Se anadio mas pirrolidina (401 mg, 5.64 mmol) y la mezcla se sometio a irradiacion de microondas (80 °C, 40 minutos). Se anadieron unas pocas gotas de agua para interrumpir la reaccion
10 y la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc (200 ml), se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0- 10% MeOH en CH2Q2) para proporcionar 3 - (2- benzamido- 7- metil- 5- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R) - terc- butilo (I- 36b) MS calculado. para C31H42N5O3 (M+H+) 531.32, encontrado 532.3.
15 Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 36) se prepare a partir del I- 36b siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso B. MS calculado para C26H34N5O (M+H+) 432.27, encontrado 432.2.
Intermedio 37
Hidrocloruro de N- (1 - (azepan- 3- il) - 7 - (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
imagen60
1
MBS
(PhCOOb
CBr4
2) pirrolidina, DIPEA
HOC
A
Paso
l-37b
I-37 a
Hu/d
PasoB
Intermedio 37
Paso A: Una solucion del I- 37a (45 mg, 0.087 mmol, preparado en varios pasos siguiendo los procedimientos analogos al I- 25, usando los materiales de inicio apropiados), NBS (23 mg, 0.131 mmoles), peroxido de benzoilo (3 mg, 0.012 mmol) , y tetracloruro de carbono (1 ml) en un recipiente de reaccion de 2 ml de microondas se calento a 5 100 °C por irradiacion con una lampara de calor durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura
ambiente y se concentro bajo presion reducida. Luego el residuo se suspendio en acetonitrilo (1 ml) y se trato con pirrolidina (0.014 ml, 0.174 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (0.045 ml, 0.261 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se completo segun se determino por analisis LC/MS. La mezcla se concentro bajo presion reducida para proporcionar 3- (7- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- 10 benzo[d]imidazol- 1- il)azepan- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 37b). MS calculado para C31H39F3N5O3 (M+H+) 586.29, encontrado 586.3.
Paso B: El compuesto del tltulo (Intermedio 37) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 32, Paso B. MS calculado para C26H31F3N5O (M+H+) 486.24, encontrado 486.2.
Intermedio 38
15 Clorhidrato de (R)- N- (1- (azepan- 3- il)- 7- metil- 5- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida
imagen61
NBoC
NBoc
NBoc
Paso B
HATU, DIPEA
r
NBoc
Paso A
-35
-38a
N N Pirrolid
lc
I y-m M NaHB(OAc)3
NEU, CH2Cl2
Paso C
-33c
l-33tj
Paso D
Intermedio 38
Paso A: 3- (2- (2,6- dimetilisonicotinamido)- 5- (hidroximetil)- 7- metil- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 38a) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 16.
Paso B: Una suspension del I- 38a (350 mg, 0.689 mmol) y IBX (386 mg, 1.379 mmol) en MeCN se calento a 90 °C 5 en un recipiente sellado durante 1 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro para proporcionar 3 - (2 - (2,6- dimetilisonicotinamido)- 5- formil- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il)- 1- azepano carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 38b). El compuesto se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso C: A una mezcla del I- 38b (350 mg, 0,689 mmoles), pirrolidina (146 mg, 2.067 mmoles), y N, N- diisopropiletilamina (600 uL, 3.445 mmol) en (CH2Cl) 2 (20 ml) se anadio NaHB ( OAc)3 (438 mg, 2.067 mmol). 10 Luego la mezcla se calento a 50 °C durante 30 min., Se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se concentro. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0- 90% [9:1:0.175 N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2) para proporcionar 3- (2- (2,6- dimetilisonicotinamido)- 7- metil- 5- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 38c) como un solido amarillo. MS calculado para C32H45N6O3 (M+H+) 560.35, encontrado 560.3.
15 Paso D: El compuesto del tltulo (Intermedio 38) se preparo a partir del I- 38c siguiendo los procedimientos analogos al I- 30, Paso B. MS calculado para C27H37N6O (M+H+) 461.30, encontrado 461.3.
Intermedio 39
N- (1 - ((R)- azepan- 3- il) - 7 - ((3- hidroxipirrolidin- 1- il) metil)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) benzamida
imagen62
-nH
HO'' fW
l-39a
MsCl, DIPEA, DMF
2,4,6-trimetilpiridina Paso A
HCl, dioxano
HO-^N j^NBoc
Paso C
DIPEA, DMF Paso B
h°x>h
Q^Viboc
I-39b
N Vq V-NH N
I-39C
HO^j C^NH Intermedio 39
Paso A: A una solucion del I- 39a (227 mg, 0.488 mmol; prepare siguiendo procedimientos analogos al I- 36a, usando los materiales de inicio apropiados) en CH2O2 (20 ml) a 0 °C se anadio N, N- diisopropiletilamina (152 mg, 1.175 mmol) y cloruro de mesilo (134 mg, 1.175 mmol). La mezcla se agito durante 10 min, se anadio por goteo 5 2,4,6- trimetilpiridina (142.4 mg, 1.175 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio
mas N, N- diisopropiletilamina (63 mg, 0.488 mmol) y cloruro de mesilo (56 mg, 0.488 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con DMF (5 ml) y se agito durante la noche, se inactivo con hielo y se diluyo con EtOAc (300 ml). La fase organica se lavo con HCl 0.2 N (3 x 50 ml), solucion acuosa saturada de NaHCOa, y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se 10 purifico mediante cromatografla en columna (0- 10% de MeOH en CH2Q2) para proporcionar 3 - (2- benzamido- 7- (clorometil)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il ) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 39b). MS calculado para C26H32ClN4Oa (M+H+) 483.21, encontrado 483.0.
Paso B: Una solucion de I- 39b (44 mg, 0.092mmol) en DMF (2 ml) se trato con pirrolidin- 3- ol (16 mg, 0.184 mmol) y la mezcla se agito a 110 °C durante 1 h. El disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio con 15 EtOAc (100 ml), se lavo con HCl 0.2 N (2 x 20 ml), solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (010% de metanol en CH2O2) para proporcionar 3 - (2- benzamido- 7- ((3- hidroxipirrolidin- 1- il) metil)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (3R)- terc- butilo (I- 39c). Ms calculado para C30H40N5O2 (M+H+) 534.30, encontrado 534.3.
20 Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 39) se prepare a partir del I- 39c siguiendo procedimientos analogos al I- 27, Paso B. MS calculado para C25H32N5O2 (M+H+) 434.25, encontrado 434.2.
Intermedio 40
Hidrocloruro de N- (1 - (azepan- 3- il) - 7 - (1.1- dioxidotiomorfolina- 4- carbonil)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) benzamida
imagen63
N
,x°0
I -40a
tBuOK, DMSO PasoA
^ O ^^NBoc l-40b
HATU, DIPEA, DMI^
Paso B
x>—NH
irQ
r^N-^o n
HCl/dioxano
NBoc
VY HC1
r-'N^o/^NH
MOc
o=S-^J
Intermedio 40
Paso A: A una solucion del I- 40a (49.3 mg, 0.1 mmol; se prepare siguiendo procedimientos analogos al I- 22a, usando los materiales de inicio apropiados) en DMSO (3 ml) se anadio t- butoxido potasico (112 mg, 1.0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos, se diluyo con hielo- agua, se acidifico a pH = 1 con HCl 5 1 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se
secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el acido 2- benzamido- 1- (1 - (terc- butoxicarbonil) azepan- 3- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 7- carboxllico (I- 40b). MS calculado para C26H31N4O5 (M+H+) 479.22, encontrado 479.0.
Paso B: 3- (2- benzamido- 7- (1,1- dioxidotiomorfolina- 4- carbonil)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 110 carboxilato (I- 40c) se prepare a partir del I- 40a siguiendo los procedimientos analogos al I- 16. MS calculado para C30H38N5O6S (M+H+) 596.25, encontrado 595.20.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 40) se prepare a partir del I- 40c siguiendo procedimientos analogos al I- 27, Paso B. MS calculado para C25H30N5O4S (M+H+) 496.19, encontrado 496.20.
Intermedio 41
15 2- amino- 1- (1 - (terc- butoxicarbonil) azepan- 3- il)- 7- ciano- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxilato
imagen64
NBoc
MoGjC
NBoc
Me02c
NBoc
NBoc
MeO^C^^NO^
fum. UNO3
DIPEA. NMP
QMe 0 C, 30 min
Paso A
Paso B
1-41 a
I-41b
McO^C
Pc/C,
CNBr
MeOH
MeCN-hbQ-MoQH
Paso C
Paso n
Wic
Intermedio 41
Paso A: A una solucion agitada de3- ciano- 4- metoxi benzoato de metilo (0.820g) a 0 °C se anadio lentamente HNO3 fumante (15 ml) y la mezcla se agito a 5 °C durante 30 min. Luego la mezcla se vertio en agua helada, el solido resultante se recolecto por filtracion y se seco al vaclo para proporcionar 3- ciano- 4- metoxi- 5- nitrobenzoato de metilo (I- 41a); 1H- RMN (400 MHz, DMSO - da): d 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,90 5 (s, 3H).
Pasos B, C y D: El compuesto del tltulo (Intermedio 41) se preparo en varios pasos del I- 41a siguiendo los procedimientos analogos al I- 15. MS calculado para C21H28N5O4 (M+H+) 414.21, encontrado 414.3.
Intermedio 42
Hodrocloruro deN- (1 - (azepan- 3- il)- 7- ciano- 5- (hidroximetil)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) 10 benzamida
imagen65
L BH
H MeO;>C _N
THF, tolueno
Paso B
HA1U. DIPLA
Boc
i NBoc
DMF, at
Paso A
1-41
I-42a
CJHJCPWdioxano NhT^ *
Paso C
Boc
I-42b
Intermedio 42
Paso A: - (1- (terc- butoxicarbonil)azepan- 3- il)- 7- ciano- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 5- carboxilato de metilo (I- 42 a) se preparo a partir del I- 41 siguiendo los procedimiento analogos al I- 16. MS calculado para C29H29F3N5O5 (Mh- ) 584.21, encontrado 584.3.
15 Paso B: Una mezcla del I- 42a (52 mg, 0.09 mmol) y LiBH4 (8.7 mg, 0.4 mmol) en 1:1 de THF/tolueno (2 ml) se agito a 100 °C durante 1 h (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante LC- MS) . Luego mezcla se diluyo con HCl 1M y se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar 3- (7- ciano- 5- (hidroximetil)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 1- carboxilato de terc- butilo (I- 42b). MS calculado para C28H31F3N5O4 (M+H+) 20 558.22, encontrado 558.2.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 42) se preparo a partir del I- 42b siguiendo los procedimientos analogos al I- 32, Paso B. MS calculado para C23H23F3N5O2 (M+H+) 458.17, encontrado 458.20.
Intermedio 43
1- (piperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 6,7- dihidro- 1H- imidazo[4,5- c]piridina- 5(4H)- carboxilato de 25 metilo
imagen66
cico
Me
EtOH
7a
NaBH
73
nC
ta
Paso A
V l
Boc
Boc
-43a
18
no
h2
TFA
MeOH
CH
Cl
Boc
Paso
PasoB
Intermedio
43
I-43b
Paso A: Una solucion desgasificada del I- 18 (0.2 g, 0.4 mmol) en EtOH (1.1 ml) y agua (0.05 ml) se trato por goteo a - 78 °C con cloroformiato de metilo (0.045 g, 0.48 mmol) y se agito durante 50 min. Se anadio NaBH4 (0.045 g) en porciones a la misma temperatura y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h (la finalizacion de la 5 reaccion se monitoreo mediante TLC). La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar 1- (1- (terc- butoxicarbonil)piperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1H- imidazo[4,5- c]piridina- 5(4h)- carboxilato de metilo (I- 43a) en forma de un solido de color amarillo verdoso. MS calculado para C26H31F3N5O5 (M+H+) 550.22, encontrado 550.2.
10 Paso B: 1- (1- (terc- butoxicarbonil) piperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 6,7- dihidro- 1H- imidazo[4,5- c]piridina- 5(4H)- carboxilato de metilo (l- 43b) se preparo a partir del I- 43a siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso B. MS calculado para C26H31F3N5O5 (Mh- ) 550.24, encontrado 550.5.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 43) se preparo a partir del I- 43b siguiendo los procedimientos analogos al I- 16, Paso B. MS calculado para C21H25F3N5O3 (M+H+) 452.18, encontrado 452.2.
15 Intermedio 44
Hidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il)- piridazina- 4- carboxamida
imagen67
HBTU, HOBt
1-26
NBoc
NEt3i DMF
Paso A
CIn^nh ^
Cl
r NBoc l-44a
HCI, dioxano Paso B
ryJrQ1
V Hd
O
Intermedio 44
Pasos A y B: El compuesto del tltulo (intermedio 44) se preparo en varios pasos a partir del I- 26 siguiendo los procedimientos analogos al I- 30. MS calculado para C18H20ON6O (M+H+) 371.13, encontrado 371.1.
20 Intermedio 45
Clorhidrato (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 2 - (trifluorometil) isonicotinamida
5
10
15
20
25
imagen68
r^NBoo HATU,Nht3
ch2ci2, ta
1-31 o *
Paso A
■^NfrHF3
(nBoc Paso B ' m
l-45a
Intermedio 45
Paso A: 3 - (7- metil- 2- (2 - (trifluorometil) isonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 45a) se preparo a partir del I- 31 siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso A. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) 5 12.53 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8, 21.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.12 - 4.85 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 10.6, 13.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.85 (m,
2H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m,
1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCla) 5 - 67.90 (s, 1H); MS calculado para C26H31F3N5O3 (M+H+) 518.23, encontrado 518.2.
Paso B: El compuesto del tltulo (Intermedio 45) se preparo a partir del I- 45a siguiendo los procedimientos analogos al I- 32, Paso B. 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.40 - 9.09 (m, 2H), 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 3.71 -
3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.89 -
1.72 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, DMSO) 5 - 66.52 (s, 1H); MS calculado para C21H23F3N5O (M+H+) 418.18, encontrado 418.2.
Intermedio 46
Clorhidrato de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 2,6- dimetilisonicotinamida
imagen69
Paso A: 3 - (2 - (2,6- dimetilisonicotinamido)- 7- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 46a) se preparo a partir del I - 31 siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso A. MS calculado para C27H36N5O3 (M+H+) 478.27, encontrado 478.3.
Paso B: El compuesto del tltulo (Intermedio 46) se preparo a partir del I- 46a siguiendo los procedimientos analogos al I- 32, Paso B. 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 7.69 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 1H); MS calculado para C22H28N5O (M+H+) 378.22, encontrado 378.3.
Intermedio 47
Clorhidrato del acido 1- metil- 1, 2,5,6- tetrahidro- piridina- 3- carboxllico
imagen70
Se diluyo bromhidrato del- metil- 1, 2,5,6- tetrahidropiridina- 3- carboxilato (I- 47a, 235 mg, 1.0 mmol) se diluyo con HCl concentrado (2.0 ml), y la mezcla se calento a 50 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 47). MS calculado para C7H12NO2 (M+H+) 142.08, encontrado: 142.1. El producto cudo se uso en el siguiente paso sin purification adicional.
5 Intermedio 48
10
Clorhidrato del acido 1- metil- 1, 2,3,6- tetrahidro- piridina- 4- carboxllico
imagen71
HCl
50°C
imagen72
Intermediate 48
1- metil- 1, 2,3,6- tetrahidropiridina- 3- carboxilato (I- 48a, 155 mg, 1,0 mmol) se diluyo con HCl concentrado (2.0 ml), y la mezcla se calento a 50 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 48). MS calculado para C7H12NO2 (M+H+) 142.08, encontrado: 142.2. El producto crudo se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 49
imagen73
15 Paso A y B: A la solution de N, N- 2- trimetilprop- 1- en- 1- amina (I- 49a, 240 mg, 2.42 mmol) en Et2O anhidro (40 ml) a- 78°C se anadio por goteo Br2 (0.12 ml, 2.42 mmol ), con lo cual el I- 49b se precipito como un solido grueso de color amarillo claro. Luego esta mezcla se calento y se mantuvo a 0 °C, y se trato por goteo con una solucion delitioacetato de t- butilo a - 78°C , que se preparo in situ mediante la adicion por goteo de acetato de terc- butilo (I- 49c, 0.65 ml, 4.84 mmol) a una solucion de LDA a- 78°C (preparado por adicion por goteo de n- BuLi (3.02 ml, 4.84 20 mmol) a diisopropilamina (0.65 ml, 4.84 mmol) en Et2O (10 mL) a- 78 °C). Durante la adicion, el precipitado se disolvio, y se obtuvo una solucion de color amarillo palido. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, y se agito durante otra 1 h. La mezcla de reaccion se particiono entre Et2O y agua y se extrajo con Et2O. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0- 10% MeOH en CH2O2) para proporcionar 4 - 25 (dimetilamino)- 4- metilpent- 2- enoato de (E)- terc- butllico (I- 49d). MS calculado para C12H24NO2 (M+H+) 214.17, encontrado: 214.2.
Paso C: Intermedio I- 49d (133 mg, 0.62 mmol) se diluyo con HCl concentrado (5.0 ml), y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro a continuation al vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 49). MS calculado para C8H16NO2 (M+H+) 158.11, encontrado: 158.2. El producto 30 crudo se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermedio 50
5
10
15
20
25
30
imagen74
Paso A: Producto intermedio del I- 50b se prepare a partir del intermedio I- 50a siguiendo un procedimiento similar al descrito en WO2009/143389. Una solucion de 2- bromo- 6- metilisonicotinato de metilo (I- 50a, 690 mg, 3 mmol) en DMF (12 ml) se trato con oxido de dimetilfosfina (515 mg, 6.6 mmol), acetato de paladio (39 mg, 0.05 mmol) , 4,5- bis (difenilfosfino) - 9,9- dimetilxanteno (104 mg, 0.18 mmol) y fosfato de potasio (700.5 mg, 3.3 mmol). La mezcla se purgo con nitrogeno y se sometio a irradiacion de microondas (20 min, 150 °C). La mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografla en columna (9:1:0.175 N ChhCh/MeOH/NI-b en CH2O2, 0% a 100%) para proporcionar 2 - (dimetilfosforilo)- 6- metilisonicotinato de metilo (I- 50b) como un solido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 6H); MS calculado para C10H15NO3P (M+H+) 228.07, encontrado 228.1.
Paso B: Una solucion del I- 50b (539 mg, 2.37 mmol) en MeOH (0.5 ml) se trato con NaOH 10 N (1 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 80 min. Luego la mezcla se acidifico con HCl concentrado, se evaporo bajo presion reducida y se liofilizo. Luego el producto crudo se trituro en MeOH y se filtro para proporcionar el compuesto del tltulo (Intermedio 50) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 6H); MS calculado para C9H13NO3P (M+H+) 214.06, encontrado 214.1.
Intermedio 51
Clorhidrato del acido 2-(dimetilfosforilo)isonicotlnico
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Paso A: 2 - (dimetilfosforilo) isonicotinato del terc- butllo (I- 51b) se preparo a partir del I- 51a siguiendo los procedimientos analogos al I- 50, Paso A. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36- 8.19 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.58 (s, 9H); calculado para C12H19NO3P (M+H+) 256.10, encontrado 256.1.
Paso B: Una solucion del I- 51b (511 mg, 2 mmol) en diclorometano (4 ml) se trato con acido trifluoroacetico (4 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues se anadio una solucion de HCl en isopropanol (4 N, 3 ml) y la mezcla se agito a 55 °C durante 2 horas (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante LC/MS). Luego el disolvente se evaporo y el producto crudo se co- evaporo con HCl en isopropanol (3x) para proporcionar el compuesto del tltulo (Intermedio 50) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.24- 4.44 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 6H); MS calculado para C8H11NO3P (M+H+) 200.04, encontrado 200.1.
Intermedio 52
5
10
15
20
25
30
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Pasos A: Una mezcla del I- 26 (401 mg, 1.1 mmol) y al I- 50 (213 mg, 1 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se trato con trietilamina (1.4 ml, 10 mmol) y una solucion al 50% w de propano anhldrido de acido fosfonico en acetato de etilo (1.9 g, 3 mmol). Despues, la mezcla se agito a 50 °C durante 64 horas. La mezcla se lavo con Na2CO3 acuoso saturado (2x). La fase acuosa se volvio a extraer con acetato de etilo y los organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El crudo se purificado mediante cromatografla en columna (9:1:0.175 N CH2Ch/MeOH/NH3 en CH2O2, 0% a 100%) para proporcionar 3- (7- cloro- 2- (2- (dimetilfosforil)- 6- metilisonicotinamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 52a) MS calculado para C27H36ClN5O4P (M+H+) 560.21, encontrado 560.2.
Paso B: El I- 52a solido (314 mg, 0.56 mmol) se trato con HCl en isopropanol (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 4 horas, cuando se anadio diclorometano (2 ml) y la mezcla se agito adicionalmente a 50 °C durante 4 horas (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante LC/MS). Luego el disolvente se evaporo y el material crudo se seco bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (Intermedio 52) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.89 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.44- 7.10 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.35- 4.30 (m, 1H), 3.78- 3.74 (m, 1H), 3.28 (d, J = 48.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.60- 2.50 (m, 1H), 2.20- 1.95 (m, 4H), 1.88- 1.57 (m, 7H); MS calculado para C22H2sClN5O2P (M+H+) 460.16, encontrado 460.1.
Intermedio 53
Dihidrocloruro de (R)- N- (1 - (azepan- 3- il)- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 2 - (dimetilfosforilo) isonicotinamida
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Pasos A y B: El compuesto del tltulo (Intermedio 53) se preparo en varios pasos del I- 26 y I- 51 siguiendo los procedimientos analogos al I- 52. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.85- 9.80 (m, 1H), 9.60- 9.51 (m, 1H), 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.44- 7.15 (m, 2H), 5.915.82 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.38- 4.29 (m, 1H), 3.76- 3.71 (m, 1H), 3.40- 3.19 (m, 2H), 2.70- 2.51 (m, 2H), 2.20- 1.93 (m, 4H), 1.87- 1.68 (m, 7H); MS calculado para C21H26ClN5O2P (M+H+) 446.14, encontrado 446.1.
Intermedio 54
4- terc- butil- 6- amino- 1 ,4- diazepan- 1 ,4- dicarboxilato de 1- bencilo
5
10
15
20
25
30
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Paso A: Una solucion de 6- amino- 5- oxo- 1 ,4- diazepan- 1- carboxilato de bencilo (12.86 g, 47.4 mmol) en THF (158 ml) se trato por goteo con BH3 DMS (22.5 ml, 237 mmol). La mezcla se calento a reflujo y se agito durante 15 horas. Luego la mezcla se enfrio a 0 °C, se inactivo por la adicion lenta de MeOH (50 ml; se observo vigorosa evolucion de H2) y se trato durante 10 min con HCl concentrado (12 ml). El recipiente de reaccion se calento a reflujo durante 8 horas. Los volatiles se eliminaron parcialmente bajo presion reducida y la mezcla se basifico a pH 11 con Na2CO3 solido. La capa acuosa se extrajo con CH2O2 (2x), la fase organica se seco (Na2SO4), y se concentro al vaclo para proporcionar 6- amino- 1 ,4- diazepan- 1- carboxilato de bencilo (I- 54a). MS calculado para C13H20N3O2 (M+H+) 250.15, encontrado 250,1. El producto crudo se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Paso B: Sulfato de sodio anhidro (5.92 g, 41.7 mmol) se suspendio en una solucion del I- 54a (8.66 g, 34.7 mmoles) en CH2O2. Se anadio benzaldehldo (4.4 ml, 43.4 mmol) y la mezcla se agito durante 24 horas, lo que resulto en un cambio de color de incoloro a amarillo brillante. La mezcla se filtro, se enjuago con CH2O2 (100 ml). El filtrado se trato con dicarbonato de di- terc- butilo (9.10 g, 41.7 mmol) y trietilamina (9.7 ml, 69.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 80 min y despues se trato con acido formico (38 ml, 868 mmol). El color de la reaccion cambio de amarillo brillante a naranja nuboso. La mezcla se agito durante 2 horas, se diluyo con HCl 1.0 M (50 ml), y se extrajo con CH2O2 (3 x 50 ml). La capa acuosa se hizo alcalina (pH ~ 10) con Na2CO3 saturado y se extrajo con CH2O2 (3 x 50 ml). La fase organica combinada a partir de toas las seis extracciones se lavo a continuacion con 1.0 M NaHSO3 (3 x 40 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 54). 1H RMN (400 MHz, CD2CL) 5 7.39 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.78 (s, 9H); MS calculado para C18H28N3O4 (M+H+) 350.20, encontrado 350.1.
Intermedio 55
1- bencil 4- terc- butil 6 - (2- amino- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) - 1,4- diazepan- 1 ,4- dicarboxilato
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Paso A: 4- terc- butil 6 - ((2- cloro- 6- nitrofenil) amino) - 1,4- diazepan- 1 ,4- dicarboxilato de 1- bencilo (I- 55a) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso A, usando los materiales de inicio apropiados. 1RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 28.3 Hz, 5H), 7.11 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 5.31 - 4.95 (m, 2H), 4.82 - 4.34 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.14 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 9H); MS calculado para C24H29ClN4NaO6 (M+Na+) 527.17, encontrado527.2.
Paso B: 4- terc- butil 6 - ((2- amino- 6- clorofenil) amino) - 1,4- diazepan- 1 ,4- dicarboxilato de 1- bencilo (I- 55b) se preparo a partir del I- 55a siguiendo los procedimientos analogos al I - 26, Paso B. MS calculado para C24H32ON4O4 (M+H+) 475.20, encontrado 475.2.
Paso C: El compuesto del tltulo (Intermedio 55) se preparo a partir del I- 55b siguiendo los procedimientos analogos al I- 15, Paso C. 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 7.59 - 7.08 (m, 6H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 5.62 - 5.35 (m, 2H), 5.27 - 4.99 (m, 2H), 4.51 - 3.90 (m, 4H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.56 - 2.75 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 9H). MS calculado para C25H31ClN5O4 (M+H+) 500.20, encontrado 500.2.
Intermedio 56
6 - (7- cloro- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) - 1,4- diazepan- 1- carboxilato de terc- butilo
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Paso A: 4- terc- butil 6 - (7- cloro- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) - 1,4- diazepan- 1 ,4- dicarboxilato de 1- bencilo (I- 56a) se preparo a partir del I- 55 siguiendo los procedimientos analogos al I- 27, Paso 5 A. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.62 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 2H), 4.51
- 4.22 (m, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 3H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45
- 1.30 (m, 9H); MS calculado para C32H36ClN6O5 (M+H+) 619.24, encontrado 619.2.
Paso B: Una solucion del I- 56a (647 mg, 1.05 mmol) en CH2O2 (5 ml) se evacuo y se relleno con nitrogeno (2x) y 10 despues se trato con (II), cloruro de paladio (56 mg, 0.314 mmol). A la suspension resultante de color ladrillo se anadio trietilsilano (0.67 ml, 4.18 mmol) seguido de NEt3 (0.1 ml, 7.3 mmol) y la mezcla se agito durante 30 min. Despues, la mezcla se particiono entre CH2O2 y una solucion de NH4O acuoso saturado, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2O2 (2x). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna 15 (CH2O2 9:1:0.175 M/MeOH/NH en CH2O2, 30- 75%) para proporcionar el compuesto del tltulo (intermedio 56). 1H
RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82- 7.71 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.95- 3.83 (m, 1H), 3.83- 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27- 2.96 (m, 3H), 2.96- 2.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (m, 9H); MS calculado para C24H30ClN6O3 (M+H+) 485.20, encontrado 485.2.
20 Intermedio 57
3 - (2- amino- 7- cloro- 6- (2 - (pirrolidin- 1- il) etoxi)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo
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NBOC
NBOC
NBOC
Zn:
AcOH
1) 1-1, DME
Paso B
'-' OH
LHMDS, DME
-57a
I-57 b
Paso A
sec- Bu Li
4-Doceciloenceno
HC OCH, 3
sulfonilazida
p-TSA
n
THF
reflujo
NBoc
Paso D
Paso C
I-57c
l-57d
5
10
15
20
25
30
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Paso A: A una solucion de 2- cloro- 1 ,3- difluoro- 4- nitrobenceno (9 g, 46.5 mmol) en dimetoxietano (93 ml) se anadio I- 1 (10.96 g, 51.2 mmol). La mezcla se calento en atmosfera de argon a 85 °C durante 2 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. En un matraz separado, 2 - (pirrolidin- 1- il) etanol (13.39 g, 116 mmol) en dimetoxietano (30 ml) a 0 °C se trato con LHMDS (0.9 M en metil- ciclohexano, 134 ml, 121 mmol) y se agito a 0 °C durante 15 min. Luego la suspension resultante se anadio a 0 °C a la primera mezcla de reaccion y despues se agito a 85 °C durante 30 min. Despues de enfriar a 0 °C, se anadio LHMDS adicionales (0.9 M en metil- ciclohexano, 35 ml, 31.5 mmol). Luego la mezcla se agito 10 minutos a temperatura ambiente y 40 minutos a 85 °C, antes de ser concentrada bajo presion reducida y se vertio en agua con hielo (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml), la capa organica combinada se seco con Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0- 10% de MeOH en CH2O2) para proporcionar 3 - ((2- cloro- 6- nitro- 3- (2 - (pirrolidin- 1- il) etoxi ) fenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butil (I- 57a) en forma de aceite de color marron. MS calculado para C23H36ON4O5 (M+H+) 483.23, encontrado 483.2.
Paso B: 3 - ((6- amino- 2- cloro- 3- (2 - (pirrolidin- 1- il) etoxi) fenil) amino) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 57b) se preparo a partir del I- 57a siguiendo los procedimientos analogos al I- 26, Paso B. MS calculado para C23H3sClN4O3 (M+H+) 453.26, encontrado 453.3.
Paso C: 3 - (7- cloro- 6- (2 - (pirrolidin- 1- il) etoxi)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 57c ) se preparo a partir del I- 57b siguiendo los procedimientos analogos al I- 17, Paso C. MS calculado para C24H36ClN4O3 (M+H+) 463.24, encontrado 463.2.
Paso D: 3 - (2- azido- 7- cloro- 6- (2 - (pirrolidin- 1- il) etoxi)- 1H- benzo [d] imidazol- 1- il) azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 57d) se preparo a partir del I- 57c siguiendo los procedimientos analogos al I- 17, paso D. MS calculado para C24H35ON7O3 (M+H+) 504.24, encontrado 504.2.
Paso E: Una solucion del I- 57d (0.83 g, 1.65 mmol) en THF (18 ml) en atmosfera de nitrogeno se enfrio 0 °C y se trato con trimetilfosfina (1 M en THF, 17 ml, 17 mmol). La solucion se agito a 0 °C durante 120 min. Luego se anadio lentamente HCl 1 M hasta pH 2 y la mezcla se agito durante 22 horas a temperatura ambiente, antes de alcalinizar con NaOH 1 N a pH 11. THF se evaporo bajo presion reducida y la fase acuosa se extrajo con cloroformo/isopropanol 3:1 (3 x 80 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por SFC quiral (metanol/CO2 llquido) en el compuesto del tltulo (intermedio 57). MS calculado para C24H37ON5O3 (M+H+) 478.25, encontrado 478.2.
Intermedio 58
(R)- N- (1- (azepan- 3- il)- 7- cloro- 6- (2- (pirrolidin- 1- il)etoxi)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida
imagen83
Paso A: 3- (7- cloro- 2- (2,6- dimetilisonicotinamido)- 6- (2- (pirrolidin- 1- il)etoxi)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)azepano- 1- carboxilato de (R)- terc- butilo (I- 58 a) a partir del I- 57 siguiendo los procedimiento analogos a al I- 30, Paso A.MS calculado para C32H44ClN6O4 (M+H+) 611.30, encontrado 611.3.
5 Paso B: El compuesto del tltulo (Intermedio 58) se prepare a partir del I- 58a siguiendo los procedimientos analogos al I- 16, Paso B. MS calculado para C27H36ON6O2 (M+H+) 511.25, encontrado 511.2.
Ejemplo 1
(R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (pirrolidin- 1- il)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
10
imagen84
A la mezcla del I- 7 (76.4 mg, 0.4 mmol) y 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (137.5 mg, 0.36 mmoles) en DMF (2.0 ml) se le anadio NEt3 (0.11 ml, 0.8 mmoles), y se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se anadio a una solucion del I- 27 (83.8 mg, 0.2 mmol) en DMF (1 ml), y la mezcla se 15 agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se inactivo con H2O (0.2 ml) y la mezcla se purifico mediante HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 1). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 17.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.69 - 5.44 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.03 (s, 7H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 2H), 0.80 (s, 1H). MS calculado para 20 C2sH34ClN6O2 (M+H+) 521.24, encontrado: 521.2.
Ejemplo 2
(R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (3- fluoroazetidin- 1- il)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
imagen85
5 A la mezcla del I- 11 (87.8 mg, 0.45 mmol) y O- benzotriazol- N, N, N ', N'- tetrametil- uronio- hexafluoro- fosfato (341 mg, 0.9 mmol) en DMF (2.0 ml) se anadido hidroxibenzotriazol (162 mg, 1.2 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se anadio a una solucion del I- 27 (63 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 ml), seguido de la adicion de NEt3 (0.2 ml, 1.43 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con H2O (0.2 ml) y se purifico mediante HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 2).
10 11H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.45 (d, J = 4.4, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.30
- 7.05 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 1H), 5.20 - 4.87 (m, 2H), 4.73 - 4.45 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 20.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.51 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C27H31CFN6O2 (M+H+) 525.21, encontrado: 525.0.
15 Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos anteriores para los Ejemplos 1 y 2, usando los materiales de inicio apropiados.
Ej.
Estructura del Compuesto Datos Flsicos (1H RMN y MS)
3- 1
QcV^H" ci p \ N—\ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.76 (s, 1H), 8.41 (d, J = 30.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 18.9 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 1H), 5.82 - 5.27 (m, 3H), 4.83 - 4.56 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.37 (m, 5H), 2.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.56 - 2.25 (m, 2H), 2.27 - 1.88 (m, 4H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 1.27 (s, 1H). MS calculado para C28H33CFN6O2 (M+H+) 539.23, encontrado: 539.1.
3- 2
glXX ci )—\ 9 \ N-\ ^ a~v-0>f 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 18.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.68 - 5.14 (m, 3H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.92 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.24 (m, 2H), 2.65 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.45 - 2.15 (m, 2H), 2.16 - 1.71 (m, 4H), 1.54 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 1H). MS calculado para C28H33CFN6O2 (M+H+) 539.23, encontrado: 539.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Datos Flsicos (1H RMN y MS)
3- 3
ci }~~\ /? F 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 19.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.69 - 5.49 (m, 1H), 4.76 - 4.50 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.55 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C28H32CIF2N6O2 (M+H+) 557.22, encontrado: 557.0.
3- 4
gcv^“ Cl }~~\ P \ N—\ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.62 - 8.45 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.59 (m, 2H), 5.81 - 5.59 (m, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 4.37 - 3.61 (m, 5H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.30 - 1.82 (m, 4H), 1.64 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). MS calculado para C29H36CIN6O3 (M+H+) 551.25, encontrado: 551.1.
3- 5
gcv^N ci )~~\ P \ N—\ X^""/OMe 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.62 - 8.45 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.59 (m, 2H), 5.81 - 5.59 (m, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 4.37 - 3.61 (m, 5H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.30 - 1.82 (m, 4H), 1.64 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 1H). MS calculado para C29H36ON6O3 (M+H+) 551.25, encontrado: 551.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Datos Flsicos (1H RMN y MS)
3- 6
Q>^K" Cl }—\ /? r n-\ ^SdH 1H RMN (400 MHz, MeOD) 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.72 - 6.39 (m, 2H), 5.69 - 5.46 (m, 2H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.19 - 1.73 (m, 4H), 1.47 - 1.28 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C28H34CIN6O3 (M+H+) 537.23, encontrado: 537.2.
3- 7
Cl }—\ /? r n—\ MS calculado para C28H34CIN6O3 (M+H+) 537.23, encontrado: 537.3.
3- 8
Cl }~^ P \ N \ M2 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.82 - 9.62 (m, 1H), 9.36 - 9.06 (m, 1H), 8.34 - 8.09 (m, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.33 (m, 2H), 5.68 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.27 (m, 1H), 4.27 - 3.84 (m, 2H), 3.87 - 3.41 (m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (d, J = 18.8, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.46 - 1.25 (m, 1H), 1.19 (s, 2H). MS calculado para C26H31ClN7O2 (M+H+) 508.21, encontrado: 508.1.
3- 9
gv-M" \ ^N—^ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.76 - 8.64 (m, 1H), 8.40 - 8.18 (m, 2H), 8.29 - 8.14 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 5.18 - 4.93 (m, 3H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.36 (m, 5H), 3.11 - 2.57 (m, 6H), 2.30 - 1.91 (m, 6H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 1H); MS calculado para C29H37N6O2 (M+H+) 501.29, encontrado: 501.2.
3- 10
gvM \ ^N—^ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.12 - 7.72 (m, 2H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.61 (m, 2H), 5.42 - 5.04 (m, 2H), 4.75 - 4.46 (m, 2H), 4.38 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.41 (m, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.41 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 4H), 0.98 - 0.84 (m, 1H); MS calculado para C29H36FN6O2 (M+H+) 519.28, encontrado: 519.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Datos Flsicos (1H RMN y MS)
3- 11
Qc jJrO Cl }—\ 9 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.72 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 2H), 6.84 - 6.66 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.71 - 5.41 (m, 1H), 5.24 - 4.88 (m, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.93 (d, J = 104.5 Hz, 6H), 1.52 - 1.25 (m, 1H). MS calculado para C26H30CIFN7O2 (M+H+) 526.21, encontrado: 526.1.
3- 12
Qtv^" ci }-\ p \ N-\ MS calculado para C27H32CIN6O2 (M+H+) 507.22, encontrado: 507.1.
3- 13
gv^H" Cl }—\ P 1 N 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.70 - 6.41 (m, 2H), 5.69 - 5.46 (m, 1H), 4.76 - 4.46 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C27H32ClN6O3 (M+H+) 523.21, encontrado: 523.0.
3- 14
pcV-^H" Cl }-----\ P \ N \== v_N^--oMe 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 3H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s, 1 H),2.88 - 2.61 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 - 1.74 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C28H34ON6O3 (M+H+) 537.23, encontrado: 537.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Datos Flsicos (1H RMN y MS)
3- 15
a y~\ 9 i n"\ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.52 - 8.36 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 5.70 - 5.47 (m, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.63 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16 - 1.74 (m, 4H), 1.48 - 1.31 (m, 1H), 1.19 (s, 1H). MS calculado para C27H30ClF2N6O2 (M+H+) 543.20, encontrado: 543.0.
3- 16
0 QCVnhNT'n Cl 0 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.46 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 14.6, 40.9 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.46 (m, 1H); MS calculado para C27H32ON6O2 (M+H+) 507.22, encontrado: 507.2.
3- 17
0 QO-NT. Cl /—\ 0 '—N \ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 10.4, 14.1 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 18.0, 28.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 17.8, 33.2 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (m, 2H); MS calculado para C27H32ClN6O2 (M+H+) 507.22, encontrado: 507.2.
3- 18
0 —N \ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.81 (dt, J = 5.8, 11.8 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.56 (d, J = 31.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 0.5H), 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 0.5 H), 3.82 (dd, J = 7.2, 15.4 Hz, 0.5H), 3.60 (dt, J = 7.7, 14.1 Hz, 0.5H), 3.32 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.91 (m, 7H), 1.39 (m, 1H), 1.19 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H); MS calculado para C28H36ON6O2 (M+H+) 523.25, encontrado: 523.1
Ejemplo 4
(S)- N- (1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 5- metil- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
5
10
15
20
25
30
imagen86
A una solucion agitada del I- 16 (0.150 g, 0.37 mmol) en CH2CI2 (20 ml) a 0 °C se anadio cloruro de acriloilo en CH2CI2 (0.050 g, 0.55 mmol) y la mezcla se agito durante 30 min (la finalizacion de la reaccion se monitoreo mediante TLC) . La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con CH2O2 (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 4). 1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75- 7.63 (m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95- 6.79 (m, 1H), 6.19- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.59 (m, 1H), 4.79- 4.56 (m, 2H), 4.23- 4.06 (m, 2H), 3.70- 3.65 (m, 1H), 3.27- 3.21 (m, 1H), 2.85- 2.66 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.00- 1.91 (m, 2H), 1.64- 1.5 (m, 1H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18, encontrado 456.9.
Ejemplo 5
(R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
imagen87
Una mezcla de clorhidrato del acido (E) - 4 (dimetilamino)but- 2- enoico (58 mg, 0.35 mmol) y clorhidrato de 1- etil- 3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (67 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 ml) se trato con hidroxibenzotriazol (54 mg, 0.35 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se anadio a una solucion del I- 27 (100 mg, 0.22 mmol) en DMF (2 ml). Luego se anadio trietilamina (199 mg, 1.97 mmol) y la mezcla se agito durante 5 dlas. Se anadio agua (2 ml) y la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con NaOH 1 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna (9:1:0.175 N CH2Cl2/MeOH/NH3 en CH2O2, 0% a 100%) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 5). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30- 7.22 (m, 2H), 6.71- 6.65 (m, 1H), 6.57- 6.54 (m, 1H), 5.54 (br. s, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (br s, 6H), 2.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (br s, 1H), 1.46 (d, J=11.3 Hz, 1H); MS calculado para C26H32ClN6O2 (M+H+) 495.22, encontrado 495.22. Punto de fusion (114.6 °C).
Se disolvio (R,E)-N-(7-cloro-1- (1- (4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il) -1H-benzo [d]imidazol-2-il)-2- metilisonicotinamida (1.0 g) en acetona (30 ml) calentando hasta 55 °C para formar una solucion. Se anadio acido metanosulfonico (325 pl) a acetona (50 ml), y el acido metanosulfonico/acetona (22.2 ml) se anadio a la solucion a 0.05 ml/min. Despues de la precipitacion, la suspension resultante se enfrio hasta temperatura ambiente a 0.5
°C/min, y los cristales se recogieron por filtracion, y se secaron durante 4 horas a 40 °C bajo vaclo. Los cristales recogidos (300 mg) se suspendieron en acetona/H2O (6 ml, v/v = 95/5) calentando hasta 50 °C. La suspension se mantuvo en suspension durante 16 horas y se enfrio hasta temperatura ambiente a 0.5 ° C/min. El cristal se recogio por filtracion y se seco durante 4 horas a 40 °C bajo vaclo.
5 La estructura de mesilato de (R, E) -N- (7-cloro-1- (1- (4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida se confirmo por Calorimetrla de Barrido Diferencial, Difraccion en polvo de rayos X, y Analisis Elemental. Punto de fusion (170.1 °C). Teorico calculado: % C (54.8); % H (5.9); % N (14.2); % 0 (13.5); % S (5.4); y% Cl (6.0); Relacion C:N: 3.86. Encontrado: % C (52.0); % H (5,8); % N (13.3); % C1 (5.9); Relacion C:N: 3.91. Estequiometrla: 1.01.
10 Ejemplo 6
(R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida
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A una mezcla de acido (E) - 4 - (dimetilamino)but - 2- enoico (370 mg, 2.9 mmol) y 1- etil- 3- (3- dimetilaminopropil) 15 carbodiimida (730 mg, 3.8 mmol) en DMF (15 ml) se anadio hidroxibenzotriazol (516 mg, 3.8 mmoles), y se agito a temperatura ambiente 10 min. Luego la mezcla resultante se anadio a una suspension del I- 30 en DMF (10 ml), seguido de la adicion de NEt3 (1.86 ml, 13.4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, se inactivo con H2O (2 ml) y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se particiono entre EtOAc y NaOH 1.0 N, y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al 20 vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (0- 10% de MeOH/CH2Cb) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 6). 1H RMN (400 MHz, CD2Ch) 5 12.69 (s, 1H), 8.75- 8.48 (m, 1H), 8.06- 7.70 (m, 2H), 7.49- 7.06 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 4.4, 15.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.94- 4.26 (m, 2H), 4.23- 3.96 (m, 1H), 3.97- 3.29 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 18.8, 24.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.64 (s, J = 9.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.28- 1.83 (m, 6H), 1.53 (s, 1H). MS 25 calculado para C2sH34ClN6O2 (M+H+) 509.24, encontrado: 509.2.
Ejemplo 7
(R,E)- N- (1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 7- metil- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
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30 Una mezcla del I- 32 (313 mg, 0.78 mmoles), acido (E) - 4 - (dimetilamino) but- 2- enoico (139 mg, 1.02 mmol) y 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) - 1,1,3,3- tetrametiluronio (453 mg, 1.18 mmol) en CH2O2 (7 ml) se trato con NEt3 (0.66 ml, 4.70 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Luego la mezcla se particiono entre una solucion de Na2CO3 acuosa medio saturada y CH2O2 y la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (2x). La fase organica
combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico mediante cromatografla en columna (9:1:0.175 N CH2Cl2/MeOH/NH3 en CH2O2, 0% a 60%) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 7). 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.7, 5 12.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H),
2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.91 (m, 4H), 1.34 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O2 (M+H+) 475.27, encontrado 475.2.
Ejemplo 8
(R,E)- N- (1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 7- metil- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 210 (trifluorometil)isonicotinamida
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El compuesto del tltulo (Ejemplo 8) se preparo a partir del I- 45 siguiendo los procedimientos analogos al Ejemplo 7. 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 15 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 10.8, 13.0
Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.49 (m, 1H). MS calculado para C27H32F3N6O2 (M+H+) 529.25, encontrado 529.2.
Ejemplo 9
(R)- N- (1- (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- metoxi- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)piridazina- 4- carboxamida
20
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Se disolvieron acido acrllico (21.6 mg, 0.30 mmol) y 2 - (7- aza- 1H- benzotriazol- 1- il) hexafluorofosfato (114 mg, 0.30 mmol) - 1,1,3,3- tetrametiluronio en DMF (2 ml ). Se anadio N, N- diisopropiletilamina (114 mg, 0.885 mmol) y la mezcla se agito durante 10 min. Luego se anadio una solucion del I- 29 (88 mg, 0.186 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agito durante 1 h (la finalizacion de la reaccion se monitored mediante LC/MS). La mezcla se concentro 25 bajo presion reducida y el residuo se diluyo hasta que se demostro que la reaccion se habla completado. La mezcla de reaccion fue separada de los solventes. El residuo se disolvio en CH2O2 (2 ml), se trato con K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol) durante 5 min y se purifico mediante cromatografla en columna (MeOH en CH2O2, 0% a 10%) para proporcionar un residuo que se diluyo con CH2O2 (150 ml) y se lavo con HCl 0.2 N (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado y agua. Luego la capa organica se seco con Na2SO4, y se concentro bajo presion 30 reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 9) como un solido de color amarillo claro. 1H- RMN (400MHz, CD3CN): d 12.33 (br s, 1H), 9.71- 9.67 (m, 1H), 9.27- 9.24 (m, 1H), 8.09- 8.05 (m, 1H), 7.38 (d, J=10.0 Hz, 0.4H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 0.6H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 6.68 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.6H), 6.66 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.4H), 6.18- 6.12 (m, 1H), 5.62(dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 0.6H), 5.49 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 0.6H), 5.64- 5.57 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz,0.4H), 4.45 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 0.6H), 4.16 (dd, J =
5
10
15
20
25
14.8, 10.4 Hz, 0.4H), 4.00 (dd, J = 14.8, 10.4 Hz, 0.6H), 3.96- 3.69 (m, 1H), 3.84 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.62- 3.56 (m, 0.6H), 3.36- 3.30 (m, 0.4H), 2.70- 2.54 (m, 1H), 2.08- 1.88 (m, 4H), 1.43- 1.31 (m, 1H). MS calculado para C22H24CIN6O3 (M+H+) 455.15, encontrado 455.1.
Ejemplo 10
N- (7- metil- 1- (1 - (vinilsulfonil) azepan- 3- il)- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il) - 3 - (trifluorometil) benzamida
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Una solucion del I- 37a (30 mg, 0.066 mmol) en CH2Cl2 (0.66 ml) se trato con N, N- diisopropiletilamina (0.046 ml, 0.265 mmol), seguido de cloruro de 2- cloroetanosulfonilo (14 mg, 0.079 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta completarse mediante un analisis LC/MS. La mezcla de reaccion cruda se anadio directamente a un cargador seco ISCO y se purifico mediante cromatografla en columna (0- 30% [9:1:0.175 N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 10) como un solido de color beige claro. 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 23.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.24 (ddd, J = 9.9, 60.0, 120.0, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.9, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.64 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCb) 5 - 62.53; MS calculado para C24H26F3N4O3S (M+H+) 507.16, encontrado 507.1.
Ejemplo 11
N- (1- (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- (pirrolidin- 1- ilmetil)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 3- (trifluorometil)benzamida
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El compuesto del tltulo como un solido beige claro se preparo siguiendo los procedimientos analogos al Ejemplo 10, sustituyendo el cloruro de acriloilo para 2- cloroetanosulfonilo. 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.61 (s, 1H), 8.67 (s,
1H), 8.43 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.15 (s,
2H), 6.65 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (s, 1H),
3.58 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (m, 4H). 19F- RMN (376 MHz, CDCb) 5 -
62.49; MS calculado para C29H33F3N5O2 (M+H+) 540.25, encontrado 540.3.
Ejemplo 12
4- acriloil- 6- (7- cloro- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1H- benzo[d]imidazol- 1- il)- 1,4- diazepano- 1- carboxilato de terc- butilo
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El compuesto del tltulo se prepare siguiendo procedimientos analogos al intermedio 27, Paso A, sustituyendo acido acrllico para el acido 2- metilisonicotlnico. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.72 (m, 1H), 6.41 - 6.19 5 (m, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.58 - 4.31 (m, 4H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 2.65
(s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 9H); MS calcualado para C27H32ClN6O4 (M+H+) 539.21, encontrado 539.2.
Ejemplo 13
N- (1 - (1- acriloil- 1 ,4- diazepan- 6- il)- 7- cloro- 1H- benzo [d] imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
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10 Una solucion del Ejemplo 12 (150 mg, 0.278 mmol) en CH2O2 (2 ml) se trato con una solucion 1:1 del acido 2,2,2- trifluoroacetico en CH2O2 (4 ml) y se agito durante 90 min. Los volatiles se eliminaron bajo presion reducida, el residuo se particiono entre CH2O2 y Na2CO3 acuoso saturado, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 13). 1H RMN (400 MHz, 15 MeOD) 5 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60- 7,47 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7.30- 7.21 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,17- 5,85 (m, 1H), 5,78 (dd, J = 10,5, 34,2 Hz, 1H), 4,79- 4,39 (m, 1H), 4,37- 4,12 (m, 1H), 4,12- 3,56 (m, 1H), 3,55- 3,34 (m, 1H), 3,25- 2,97 (m, 3H), 2,96- 2,82 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); MS calculado para C22H24ClN6O2 (M+H+) 439.16, encontrado 439.2.
Ejemplo 14
20 N- (1- (1- acetil- 4- acriloil- 1,4- diazepan- 6- il)- 7- cloro- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida
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Una solucion del Ejemplo 13 (30 mg, 0.068 mmol), N, N- dimetilaminopiridina (17 mg, 0.137 mmoles), y N, N- diisopropiletilamina (0.024 ml, 0.137 mmol) en CH2Cl2 (0.75 ml) se trato a temperatura ambiente con anhldrido acetico (0.01 ml, 0.103 mmol) y se agito durante 5 min. Luego la reaccion se anadio directamente a un cartucho de carga seco RediSep y se purifico mediante cromatografla en columna (CH2O2 9:1:0.175 M/MeOH/NH3 en CH2O2, 05 50%) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 14). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.53 - 8.41 (m, 1H), 7.96
- 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.91 - 6.60 (m, 1H), 6.30 - 6.08 (m, 1H), 5.87 - 5.72 (m, 1H), 5.72 - 5.65 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 4H), 4.24 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 3H); MS calculado para C24H26ClN6Oa (M+H+) 481.17, encontrado 481.2.
Ejemplo 15
10 (R)- N- (1- (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- (2- (pirrolidin- 1- il)etoxi)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6-
dimetilisonicotinamida
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El compuesto del tltulo se preparo siguiendo los procedimientos analogos al Ejemplo 9. 1H- RMN (400 MHz, CD2CU): 15 d 7.64- 7.54 (m, 2H), 7.16- 7.09 (m, 1H), 6.90- 6.83 (m, 1H), 6.64- 6.54 (m, 1H), 6.34- 6.21 (m, 1H), 5.65- 5.46 (m, 2H), 4.81- 4.69 (m, 1H), 4.62- 4.45 (m, 1H), 4.35- 4.19 (m, 1H), 4.14- 4.03 (b m, 2H), 3.92- 3.84 (m, 1H), 3.80- 3.68 (m, 1H), 3.59- 3.51 (m, 1H), 3.46- 3.23 (m, 1H), 2.92- 2.80 (b m, 2H), 2.75- 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.18- 1.81 (m, 4H), 1.70- 1.35 (m, 6H). MS calculado para C30H3sClN6O3 (M+H+) 565.26, encontrado 565.3.
Ejemplo 16
20 (R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (diciclopropilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2-
metilisonicotinamida
imagen98
Una mezcla del I- 27 (base libre, 340 mg, 0.89 mmol) y diisopropiletilamina (0.2 ml, 1.15 mmol) en THF (15 ml) se trato a 0 °C con cloruro de (E)- 4- clorobut- 2- enoil ( 136 mg, 0.98 mmol) y se agito a 0 °C durante 10 min, cuando la 25 reaccion se considero completa segun lo determinado mediante LC/MS (MS calculado para C24H26O2N5O2 (M+H+) 486,14, encontrado 486.1). Un septimo de la mezcla de reaccion (2.2 ml) se diluyo con DMA (2 ml), se trato con diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.91 mmol), seguido de hidrocloruro de diciclopropilamina (101.4 mg, 0.76 mmol) y se sometio a irradiacion de microondas (100 °C, 45 min). Se anadio mas diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.91 mmol) y clorhidrato de diciclopropilamina (101.4 mg, 0.76 mmol) y la mezcla fue sometida ademas de nuevo a irradiacion de 30 microondas (100 °C, 45 min). La mezcla se hace pasar a continuacion a traves de un filtro de HPLC- y se purifico mediante HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 8.67- 8.38 (m, 1h), 8.067.62 (m, 2H), 7.46- 7.06 (m, 3H), 7.01- 6.78 (m, 1H), 6.62- 6.22 (m, 1H), 5.73- 5.41 (m, 1H), 4.81- 4.63 (m, 0.5H), 4.54- 4.39 (m, 0.5H), 4.39- 4.21 (m, 0.6H), 4.19- 4.00 (m, 0.5H), 3.98- 3.88 (m, 0.4H), 3.86- 3.69 (m, 0.5H), 3.683.50 (m, 0.6H), 3.49- 3.35 (m, 1H), 3.32- 3.27 (m, 0.4H), 3.25- 3.20 (m, 1H), 2.84- 2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17-
1.80 (m, 4H), 1.63- 1.29 (m, 4H), 0.41- 0.14 (m, 8H). MS calculado para C30H36CIN6O2 (M+H+) 547.25, encontrado: 547.20.
Ejemplos 17
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos 5 anteriores para los Ejemplos 4- 16, utilizando los materiales de inicio apropiados.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 1
0 CFs 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.81 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48- 8.44 (m, 1H), 7.90- 7.51 (m, 3H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87- 6.81 (m, 1H), 6.25- 6.17 (m, 1H), 5.765.50 (m, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.16- 4.03 (m, 2H), 3.90- 3.63 (m, 1H), 3.37- 3.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05- 1.85 (m, 4H), 1.43- 1.40 (m, 1H); MS calculado para C25H26F3N4O2 (M+H+) 471.19, encontrado 471.2.
17- 2
O /= N MeO^^N \ 1H- RMN (400MHz, metanol- d4): d 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 8.18 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.11 (d, J = 8.8Hz, 0.4H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 0.6H), 6.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 6.8, 15.2 Hz, 1H), 5.84- 5.76 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz,0.5H), 4.69 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 0.5H), 4.25- 4.04 (m, 1H), 3.96- 3.94 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 0.8H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 3.55- 3.48 (m, 1H), 3.14 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 2.78 & 2.75 (s & s, 6H), 2.82- 2.72 (m, 1H), 2.501.93 (m, 4H), 1.58- 1.25(m, 1H); MS calculado para C25H31ClN7O3 (M+H+) 512.21, encontrado 512.2.
17- 3
T . 0 \ 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 5 12.59 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 6.97 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (m, 3H), 1.35 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCl3) 5 - 111.22. MS calculado para C27H33FN5O2 (M+H+) 478.25, encontrado 478.3.
17- 4
co^d1 \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m, 1H); MS calculado para C26H33N6O2 (M+H+) 461.26, encontrado 461.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 5
0 °-i \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.36 (s, 1H), 7.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.19 (d, J = 94.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.73 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.11 (s, 4H), 1.46 (s, 1H). MS calculado para C24H31N6O3 (M+H+) 451.24, encontrado 451.1.
17- 6
cf3 ncySrO \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.45 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.54 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 6H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 62.41. MS calculado para C27H31F3N5O3 (M+H+) 530.23, encontrado 530.2.
17- 7
cf3 O^FO VML \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.33 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 6H). 19F- RMN (376 MHz, MeOD) 5 - 63.86. mS calculado para C27H31F3N5O3 (M+H+) 530.23, encontrado 530.2.
17- 8
cf3 n-VVnK^ 1H- RMN (400 MHz, DMSO- de): d 13.07 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90- 7.80 (m, 1H), 7.78- 7.74 (m, 1H), 6.93- 6.78 (m, 1H), 6.18- 6.14 (m, 1H), 5.76- 5.61 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.654.57 (m, 1H), 4.34- 4.20 (m, 1H), 4.07- 3.98 (m, 0.5H), 3.68- 3.59 (m, 0.5H), 3.28- 3.21 (m, 0.5H), 2.87- 2.78 (m, 0.5H), 2.74- 2.62 (m, 1H), 2.07- 1.90 (m, 2H), 1.68- 1.58 (m, 1H); Ms calculado para C22H21F3N5O2 (M+H+) 444.16, encontrado 444.2.
17- 9
cf3 oo-^ 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.11 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77- 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95- 6.79 (m, 1H), 6.20- 6.14 (m, 1H), 5.75- 5.60 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.67- 4.55 (m, 1H), 4.35- 4.00 (m, 2H), 3.63- 3.57 (m, 1H), 2.87- 2.84 (m, 1H), 2.07- 1.91 (m, 2H), 1.64- 1.61 (m, 1h); MS calculado para C22H21F3N5O2 (M+H+) 444.16, encontrado 444.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 10
cf3 90^5* 1H- RMN (DMSO- da, 400 MHz): d 12.80 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85- 7.70 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82- 6.75 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 2.4 y 14 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.25- 4.22 (m, 2H), 4.0 (br s, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.7- 2.65 (m, 4H), 2.10- 1.89 (m, 4H), 1.421.39 (m, 1H); MS calculado para C25H26F3N4O2 (M+H+) 471.19, encontrado 471.3.
17- 11
(pO-^0 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.91 (m, 1H), 8.22- 8.20 (m, 2H), 7.54- 7.43 (m, 4H), 7.13- 6.80 (m, 3H), 6.24- 6.20 (m, 1H), 5.75- 5.72 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.38- 4.17 (m, 2H), 3.99- 3.94 (m, 1H), 3.58- 3.54 (m, 1H), 2.85- 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33- 1.95 (m, 4H), 1.34- 1.32 (m, 1H); MS calculado para C24H27N4O2 (M+H+) 403.21, encontrado 403.1.
17- 12
CO ■xo 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.38 (s, 1H), 8.52- 8.42 (m, 2H), 7.95- 7.80 (m, 2H), 7.8- 7.66 (m, 2H), 7.46- 7.42 (m, 1H), 6.84- 6.71 (m, 1H), 6.186.13 (m, 1H), 5.73- 5.54 (m, 1H), 4.79- 4.76 (m, 1H), 4.52- 4.21 (m, 3H), 3.98- 3.85 (m, 1H), 3.61- 3.57 (m, 1H), 2.80- 2.67 (m, 1H), 2.08- 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.32- 1.23 (m, 2H); MS calculado para C25H23F6N4O2 (M+H+) 525.16, encontrado 525.1.
17- 13
cf3 oPy 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.91 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.55- 8.45 (m, 2H), 7.91- 7.89 (m, 1H), 7.76- 7.58 (m, 3H), 7.30- 7.24 (m, 2H), 6.89- 6.81 (m, 1H), 6.26- 6.17 (m, 1H), 5.77- 5.74 (m, 1H), 5.54- 5.51 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.17- 4.09 (m, 3H), 3.92- 3.90 (m, 1H), 3.88- 3.63 (m, 1H), 2.081.91 (m, 5H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18, encontrado 457.2.
17- 14
cf3 ^V-N V-fS r T Mtrw T >—\ 0 f N \ °^j // 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 5 12.53 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.8, 15.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 1.7, 10.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 4.1, 13.1 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 5.2, 11.2 Hz, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.82 (s, 3H). 19F- RMN (376 MHz, CDCl3) 5 - 62.57; MS calculado para C24H24F3N4O3 (M+H+) 473.17, encontrado 473.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 15
° /=N Ccl^" Cl }—\ /? \=== 1H- RMN (400MHz, CDCI3): d 12.77 - 12.71 (m, 1H), 9.90 (dd, J = 1.2, 2.0 Hz, 0.6H), 9.88 (dd, J = 1.2, 2.0 Hz, 0.4H), 9.42 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 0.6H), 9.41 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 0.4H), 8.72 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 0.6H), 8.65 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 0.4H), 8.36- 8.15 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 0.6H), 7.37 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 0.4H), 6.66 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.6H), 6.65 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.4H), 6.43 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 0.4H), 6.40 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 0.6H), 5.78 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 0.6H), 5.70 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 0.4H), 5.73- 5.62 (m, 1H), 4.82- 4.76 (m, 1H), 4.53- 4.42 (m, 1H), 4.22- 4.04 (m, 1H), 3.88- 3.66 (m, 1H), 3.55- 3.45 (m, 0.4H), 3.17- 3.07 (m, 0.6H), 2.80- 2.63 (m, 1H), 2.21- 1.98 (m, 2H), 1.35- 1.20 (m, 1H), 0.93- 0.82 (m, 1H); MS calculado para C21H22CIN6O2 (M+H+) 425.14, encontrado 425.2.
17- 16
0 /=N a y \ p 1 n-4____ N \ 1H- RMN (400MHz, CDCI3): d 12.67 (br s, 1H), 9.829.80 (m, 1H), 9.32- 9.30 (m, 1H), 8.09- 8.05 (m, 1H), 7.27- 7.11 (m, 2H), 6.94- 6.82 (m, 2H), 6.49- 6.47 (m, 1H), 5.61- 5.54 (m, 1H), 4.73- 4.33 (m, 2H), 4.10- 3.95 (m, 1H), 3.80- 3.53 (m, 1H), 3.44- 3.37 (m, 1H), 3.20- 2.86 (m, 2H), 2.75- 2.48 (m, 1H), 2.29 & 2.15 (s & s, 6H), 2.10- 1.82 (m, 2H), 1.50- 1.12 (m, 2H); MS calculado para C24H29C1N7O2 (M+H+) 482.20, encontrado 482.1.
17- 17
Ccv^” Cl —\ /? ~\-== 1H- RMN (400MHz, CD3OD): d 8.46 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.95- 7.83 (m, 2H), 7.42- 7.38 (m, 1H), 7.257.14 (m, 2H), 6.79- 6.71 (m, 1H), 6.24- 6.18 (m, 1H), 5.73- 5.55 (m, 2H), 4.80- 4.56 (m, 1H), 4.21- 4.08 (m, 1H), 4.04- 3.80 (m, 1H), 3.67- 3.38 (m, 1H), 2.82- 2.64 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11- 1.84 (m, 3H), 1.52- 1.78 (m, 2H); mS calculado para C23H25ClN5O2 (M+H+) 438.16, encontrado 438.1.
17- 18
cf3 CO-K> ci /? \=== 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.17 (d, J = 6Hz, 1H), 8.52- 8.43 (m, 2H), 7.94- 7.92 (m, 1H), 7.797.70 (m, 1H), 7.60- 7.58 (m, 1H), 7.32- 7.25 (m, 2H), 6.89- 6.80 (m, 1H), 6.21- 6.20 (m, 1H), 5.8- 5.79 (m, 1H), 5.45- 5.40 (m, 1H), 4.62- 4.60 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.23- 4.13 (m, 2H), 3.92- 3.90 (m, 1H), 3.53.49 (m, 1H), 3.20- 3.19 (m, 1H), 2.10- 1.9 (m, 4H), 1.25- 1.20 (m, 2H); MS calculado para C24H23CF3N4O2 (M+H+) 491.14, encontrado 491.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 19
cf3 9cv°^ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.59 (s, 1H), 8.64 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 62.50; MS calculado para C26H26F3N4O2 (M+H+) 483.19, encontrado 483.2.
17- 20
cf3 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.61 (s, 1H), 8.65 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (tt, J = 7.8, 15.2 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 3.6, 13.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.7, 13.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 3H), 1.43 (ddd, J = 3.8, 12.1, 26.1 Hz, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCl3) 5 - 62.55; MS calculado para C26H28F3N4O2 (M+H+) 485.21, encontrado 485.2.
17- 21
Wo' 6ii '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.59 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.71 (d, J = 43.6 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 2.11 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.40 (m, 2H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 113.83. MS caIcuIado para C27H33FN5O2 (M+H+) 478.25, encontrado 478.3.
17- 22
LL 6^ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.50 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.41 (m, 2H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 110.32. MS caIcuIado para C27H32F2N5O2 (M+H+) 496.24, encontrado 496.3.
17- 23
^ N7 \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.63 (s, 1H), 9.50 (dd, J = 0.8, 2.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.49 (dt, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.88 (t, J = 10.7, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.41 (d, J = 10.1, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.32 (d, J = 95.4 Hz, 6H), 2.07 (m, 3H). MS caIcuIado para C26H33N6O2 (M+H+) 461.26, encontrado 461.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 24
W-o Oy ' N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.56 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.38 (d, J = 5.1, 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 5.2, 1H), 7.19 (d, J = 11.6, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.43 (m, 3H). MS calculado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25, encontrado 462.3.
17- 25
CO LL O Ys j' JC v £<■) 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (dt, J = 6.1, 15.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 7.3, 14.4 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.58 (m, 2H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 62.82. MS calculado para C28H33F3N5O2 (M+H+) 528.25, encontrado 528.2.
17- 26
' N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.65 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45 (t, J = 20.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.77 (d, J = 124.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 3.9, 60.8 Hz, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.71 (d, J = 41.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.05 (m, 4H), 1.42 (m, 2H). 19F- RMN (376 MHz, CDCl3) 5 - 109.69. MS calculado para C27H33FN5O2 (M+H+) 478.25, encontrado 478.3.
17- 27
r=\-n 9JL,f / 7 H 6< V / \ 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.70 (m, 1H), 7.84 (t, J = 7.0, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.36 (m, 2H). 19F- RMN (376 MHz, CDCl3) 5 - 70.75, - 137.84. MS calculado para C27H32F2N5O2 (M+H+) 496.24, encontrado 496.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 28
'"N \ MS calculado para C27H32F2N5O2 (M+H+) 496.24, encontrado 496.3.
17- 29
Wb ^ N7 \ MS calculado para C27H32F2N5O2 (M+H+) 496.24, encontrado 496.3.
17- 30
W-cC 6^ ' N \ MS calculado para C27H32F2N5O2 (M+H+) 496.24, encontrado 496.3.
17- 31
6<. \ 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 7.94 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.57 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCb) 5 - 70.92. MS calculado para C27H32CFN5O2 (M+H+) 512.22, encontrado 512.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 32
' N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.99 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.36 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 108.06, - 108.77. MS calculado para C27H31CIF2N5O2 (M+H+) 530.21, encontrado 530.3.
17- 33
o-A \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.87 (s, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.44 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CDCI3) 5 - 134.12, - 156.13. MS caIcuIado para C27H31F3N5O2 (M+H+) 514.24, encontrado 514.3.
17- 34
' N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.31 (br, 1H), 9.86 (m, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.40 (m, 2H). MS caIcuIado para C26H33N6O2 (M+H+) 461.26, encontrado 461.3.
17- 35
Wo (V \ MS caIcuIado para C26H33N6O2 (M+H+) 461.26, encontrado 461.3.
17- 36
Qtx 30**, / [ H 6< V / \ MS caIcuIado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25, encontrado 462.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 37
Wo '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.45 (m, 1H), 9.33 (d, J = 1.3, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.37 (m, J = 9.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 2.05 (m, 4H), 1.34 (m, 1H). Ms calculado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25, encontrado 462.3.
17- 38
Wo ' N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.62 (s, 1H), 9.53 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.42 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.62 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.07 (m, 3H), 1.43 (m, 2H). MS calculado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25, encontrado 462.3.
17- 39
'l~n/ \ 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.46 (m, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 4.9, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.89 (dt, J = 6.1, 15.2 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 3.1, 13.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.17 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.42 (m, 1H). MS calculado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25, encontrado 462.3.
17- 40
Wo 6y ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.24 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.3, 12.3 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.60 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 82.4 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.37 (d, J = 6.6, 2H). MS calculado para C27H34N5O2 (M+H+) 460.26, encontrado 460.3.
17- 41
sjr \v O HiV ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.07 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8, 1H), 6.78 (m, 2H), 5.01 (d, J = 54.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.74 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.29 (s, J = 81.3 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H). MS calculado para C28H36N5O2 (M+H+) 474.28, encontrado 474.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 42
/^yN ?\ SJT \v Ky^\ / \ ,0 CN \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.59 (m, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (m 1H), 6.98 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.75 (s, J = 16.7 Hz, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.50 (s, 1H). MS calculado para C28H33N6O2 (M+H+) 485.26, encontrado 485.3.
17- 43
r\~ n o ,0 Cl / ' N \ MS calculado para C27H33CIN5O2 (M+H+) 494.22, encontrado 494.2.
17- 44
a) r—2 X ^ F X^o z &-o 1H- RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.69 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.04 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.29 (m, 2H). MS calculado para C28H36N5O3 (M+H+) 490.27, encontrado 490.3.
17- 45
?Wtj. 6x '"N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.05 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 46
' N \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.46 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 12.9 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, DMSO) 5 - 66.38. MS calculado para C27H32F3N6O2 (m+H+) 529.25, encontrado 529.2.
17- 47
Wo. 6-t ' N \ MS calculado para C27H35N6O2 (M+H+) 475.27, encontrado 475.2.
17- 48
—N 9 Sjr \\ / \ .0 OMe ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.50 (m, 1H). Ms calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.2.
17- 49
ryN 9 \JT \v / i " O-C ° ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.09 (m, 3H), 1.45 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 50
rvN ° YjT \v / \ yO W%/ ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.06 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.42 (d, J = 61.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.78 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 3.3, 6.7 Hz, 2H). MS calculado para C28H38N7O2 (M+H+) 504.30, encontrado 504.2.
17- 51
Wiar> 6ii; ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.27 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.06 (d, J = 61.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.73 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.26 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 1H). MS calculado para C26H32N7O2S (M+H+) 506.23, encontrado 506.1.
17- 52
rVN ?\ /Y'»xt5 6#; \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.94 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.1, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.12 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H). mS calculado para C28H36N5O4S (M+H+) 538.24, encontrado 538.2.
17- 53
rvN 9 VjZ yo iV , W'-f <\ P W N-N '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 10.22 (s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.09 (ddd, J = 0.9, 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.39 (m, 1H). MS calculado para C28H34N9O2 (M+H+) 528.28, encontrado 528.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 54
POVs, 6iP ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (m, 3H). MS calculado para C26H34N7O2 (M+H+) 476.27, encontrado 476.3.
17- 55
Wo. Oil w '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.56 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.51 (m, 1H). MS calculado para C28H34N7O2 (M+H+) 500.27, encontrado 500.2.
17- 56
QjL K'% mn) 6-t ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.69 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 11.7, 24.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.11 (m, 4H), 1.44 (s, 1H). MS calculado para C25H32N5O3 (M+H+) 450.24, encontrado 450.2.
17- 57
rVN 0 \JC ^ / \ .O 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.05 (m, 3H), 1.71 (br s, 6H), 1.46 (m, 1H). Ms calculado para C31H42N7O2 (M+H+) 544.33, encontrado 544.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 58
rvN ? Vy'b>'0' \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.7, 12.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.14 (s, 1H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H). MS calculado para C26H32FN6O2 (M+H+) 479.25, encontrado 479.2.
17- 59
r=s\-\n 9 SUC \v Cm ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, J = 47.7 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.39 (m, 1H). MS calculado para C27H36N5O3 (M+H+) 478.27, encontrado 478.2.
17- 60
US—1n tt VjT ^ ,0 N.K1 SsNU <S P W n-n ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 10.28 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.03 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS calculado para C27H33N10O2 (M+H+) 529.27, encontrado 529.2.
17- 61
Q“x \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 12.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). Ms calculado para C30H41N6O2 (M+H+) 517.32, encontrado 517.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 62
\i~i_ rYr\> 6y \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.46 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 1.4, 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.04 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O2 (M+H+) 475.27, encontrado 475.1.
17- 63
rvN 9 L/n. ' N \ MS calculado para C28H34N7O2 (M+H+) 500.27, encontrado 500.2.
17- 64
W<r 6-t ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.18 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.42 (m, 1H). MS calculado para C25H33N6O2S (M+H+) 481.23, encontrado 481.1.
17- 65
ryN s VjT k Xv^\ / \ .0 0^ ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.31 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.43 (t, J = 6.9, 3H). MS calculado para C28H37N6O3 (M+H+) 505.28, encontrado 505.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 66
u-i 6if \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.79 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (m, 4H). MS calculado para C31H36N5O2 (M+H+) 510.28, encontrado 510.1.
17- 67
Ctl V-N CF= ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.55 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.96 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.06 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, DMSO) 5 - 60.99. MS calculado para C27H32F3N6O2 (M+H+) 529.25, encontrado 529.1.
17- 68
Q-iIy** mrO ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 50.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.0, 58.2 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (d, J = 3.7, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.11 (m, 4H), 1.46 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O2 (M+H+) 475.27, encontrado 475.1.
17- 69
nYv O-C' ' N \ MS calculado para C26H32FN6O2 (M+H+) 479.25, encontrado 479.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 70
Ltd N\ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.24 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.41 (m, 2H), 5.11 (t, J = 11.0, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.04 (m, 4H), 1.47 (s, 1H). MS calculado para C30H36N7O2 (M+H+) 526.29, encontrado 526.2.
17- 71
r=\—\n 9 VjT k / \ O OMe '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.32 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.1.
17- 72
rvN 9 / rfaXi ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.82 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.10 (m, 4H), 1.47 (m, 1H). MS calculado para C28H37N6O2 (M+H+) 489.29, encontrado 489.1.
17- 73
/^Vn 9 .0 Cl '"N/ \ MS calculado para C26H32ClN6O2 (M+H+) 495.22, encontrado 495.1.
17- 74
Ctk kv ' N \ MS calculado para C27H34ON6O2 (M+H+) 509.24, encontrado 509.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 75
Ctk K^<c' 1 \ yO OMe ' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.69 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.47 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (m, 4H), 1.47 (m, 1H). MS calculado para C27H34CIN6O3 (M+H+) 525.23, encontrado 525.1.
17- 76
' N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.54 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.03 (m, 4H), 1.46 (s, 1H). MS calculado para C32H37N6O2 (M+H+) 537.29, encontrado 537.1.
17- 77
rVN ' N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.3, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 6.4, 14.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.50 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.48 (m, 1H). MS calculado para C26H320N6O2 (M+H+) 495.22, encontrado 495.1.
17- 78
rvN 9 r^N^N \ jL h ci / \ .0 Cl '—N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.09 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (m, 1H). MS calculado para C26H31Cl2N6O2 (M+H+) 529.18, encontrado 529.0.
17- 79
/ \ .0 OMe '"N/ \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.02 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.13 (m, 4H), 1.48 (m, 1H). MS calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 80
rVi ^ ^ N7 \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). MS calculado para C33H39N6O2 (M+H+) 551.31, encontrado 551.1.
17- 81
[^X—\N 9 Vj7 \\ 0< 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 12.3, 16.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.13 (m, 4H), 1.52 (m, 1H). MS calculado para C23H27N6O2 (M+H+) 419.21, encontrado 419.0.
17- 82
Qr\ X^h rs^trL n 6U '"N \ 1H- RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (d, J = 73.1 Hz, 6H), 2.07 (m, 4H), 1.48 (m, 1H). Ms calculado para C26H34N7O2 (M+H+) 476.27, encontrado 476.0.
17- 83
0 ,=N C^v-K*" OMe /—\ P f N-U____ UU \—N \ 1H- RMN (400MHz, CDCb): d 9.82 (d, J = 2.0 Hz, 0.6H), 9.78 (d, J = 2.0 Hz, 0.4H), 9.31 (br d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 9.27 (br d, J = 5.2Hz, 0.4H), 8.09 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 0.6H), 8.06 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 0.4H), 7.25- 7.12 (m, 1H), 7.02- 6.87 (m, 2H), 6.82- 6.73 (m, 1H), 6.42 (dt, J =15.2, 4.4, 4.4Hz, 1H), 5.535.32 (m, 1H), 4.27- 3.96 (m,1H), 4.00- 3.89 (m, 3H), 3.75- 3.52 (m, 1H), 3.35- 3.20 (m, 1H), 3.06 (br, 1.2H), 2.90 (br, 0.8H), 2.78- 2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99- 1.85 (m, 1H), 1.83- 1.32 (m, 4H), 1.29- 1.13 (m, 1H); MS calculado para C25H32N7O3 (M+H+) 478.25, encontrado 478.2.
17- 84
0 /=N 0>^N OMe /—\ P 1n^n \== 1H- RMN (400MHz, CD3CN): d 12.3 (br s, 1H), 9.809.70 (m, 1H), 9.26- 9.22 (m, 1H), 8.17- 8.06 (m, 1H), 7.64- 7.52 (m, 1H), 7.19- 7.08 (m, 1H), 6.90- 6.83 (m, 1H), 6.23- 6.15 (m, 1H), 5.67- 5.50 (m, 1H), 5.45- 5.38 (m, 1H), 5.28- 5.26 (m, 1H), 4.17- 3.96 (m, 2H), 3.90- 3.78 (m, 1H), 3.51- 3.48 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.25- 2.15 (m, 1H), 2.05- 1.88 (m, 2H), 1.511.45 (m, 1H), 1.15- 0.98 (m, 1H), 0.85- 0.76 (m, 1H); MS calculado para C22H25N6O3 (M+H+) 421.19, encontrado 421.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 85
0 /=N ' V-h/ \ 1H- RMN (400MHz, acetone- d6): d 12.64 (br s, 1H), 9.74 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 9.28 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26- 8.04 (br m, 1H), 8.02- 7.83 (br m, 1H), 7.27- 7.12 (m, 1H), 6.99- 6.86 (m, 1H), 6.816.70 (m, 1H), 6.60 (d, J=15.2 Hz, 1H), 5.67- 5.48 (m, 1H), 5.04- 4.98 (m, 0.4H), 4.84- 4.78 (m, 0.6H), 4.74- 4.65 (m, 0.4H), 4.43- 4.34 (m, 0.6H), 4.243.85 (m, 2H), 3.68- 3.62 (m, 0.6H), 3.44- 3.38 (m, 0.4H), 3.25- 2.66 (br m, 8H), 2.28 (s, 1.2H), 2.25 (s, 1.8H), 2.06 (s, 1.2H), 2.02 (s, 1.8H), 1.90- 1.95 (m, 1H), 1.53- 1.50 (m, 2H), 1.49- 1.48 (m, 3H); MS calculado para C27H36N7O3 (M+H+) 506.28, encontrado 506.2.
17- 86
O /=N y (y<. 1H- RMN (400MHz, CD3CN): d 12.32 (br s, 1H), 9.72- 9.70 (m, 1H), 9.24 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 9.21 (d, J = 5.2 Hz, 0.4H), 8.09 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 0.6H), 8.06 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 0.4H), 7.19- 7.01 (m, 2H), 6.88- 6.80 (m, 1H), 6.71- 6.63 (m, 1H), 6.21- 6.11 (m, 1H), 5.66- 5.39 (m, 2H), 4.94- 4.85 (m, 0.4H), 4.77- 4.68 (m, 0.6H), 4.63- 4.57 (m, 0.6H), 4.38- 4.32 (m, 0.4H), 4.22- 3.68 (m, 2H), 3.60- 3.55 (m, 0.6H), 3.33- 3.28 (m, 0.4H), 2.642.38 (m, 1H), 1.90- 2.04 (m, 1H), 1.45- 1.41 (m, 2H), 1.32- 1.18 (m, 6H), 1.23- 1.02 (m, 1H), 0.85- 0.62 (m, 1H); MS calculado para C24H29N6O3 (M+H+) 449.22, encontrado 449.2.
17- 87
90-^p nA \—1/ \ 1H- RMN (400MHz, CDCb): 5 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 12.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.42 - 9.23 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 2.1, 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.14 (m, 2H), 7.07- 7.03 (m. 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.47 - 4.09 (m, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 0.7H), 3.48 (s, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 0.3H), 3.17- 2.99 (m, 0.7H), 2.82 - 2.74 (m, 0.3H), 2.74 (s, 3H), 2.35 (s, 4.2H), 2.302.20 (m, 1H), 2.16- 1.95 (m, 4H), 1.87(s, 1.8H), 1.50 - 1.40 (m, 1H); MS calculado para C25H30N7O2 (M+H+) 460.24, encontrado 460.2.
17- 88
V/=N' C^v-K,- 0—^ 1H- RMN (400MHz, CDCb): 5 12.44 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.31(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.47- 4.33(s, 2H), 4.15- 4.02 (m,1H), 3.59 - 3.21 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.29- 1.65 (m, 5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H); MS calculado para C25H29N6O5S (M+H+) 525.18, encontrado 525.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 89
\ /=H \ ^N—^ 1H- RMN (400MHz, CDCI3): 5 12.62 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.38 (d, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0, 5.1Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18- 4.95 (m, 1H), 4.78- 3.74 (m, 6H), 3.70- 3.2 (m, 2H), 2.85 - 2.57 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.58- 1.40 (m, 1H); MS calculado para C24H27N6O4 (M+H+) 463.20, encontrado 463.2.
17- 90
0 /=N 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 12.56 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18- 8.16 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 4.47- 4.03 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.60 - 2.90 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.77- 2.65 (m, 1H), 2.52- 2.40 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.10- 1.87 (m, 4H), 1.67- 1.45 (m, 6H); mS calculado para C28H36N7O2 (M+H+) 502.29, encontrado 502.3.
17- 91
V/^N' 90^ 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 12.62 (br s, 1H), 9.87 - 9.85 (m, 1H), 9.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.1, 5.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 0.6H), 5.33 (d, J = 1.1 Hz, 0.4H), 5.18 (s, 0.4H), 5.10 (s, 0.6H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.38- 4.28 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 1H), 3.612.84 (m, 4H), 2.70(s, 1.2H), 2,68 (s, 1.8H), 2.682.44 (m, 4H), 2.13 - 1.63 (m, 9H), 1.52- 1.39 (m, 1H); MS calculado para C27H34N7O2 (M+H+) 488.27, encontrado 488.2.
17- 92
0 /=N ^ ^N—\ O 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 12.52 (br s, 1H), 9.97 - 9.68 (m, 1H), 9.31 (dd, J = 1.3, 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.3, 1H), 5.29 (s, 0.6H), 5.24 (s, 0.4H), 5.10 (s, 0.6H), 5.07 (s, 0.4H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.43- 4.25 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 1H), 3.53- 3.25 (m, 2H), 2.93- 2.86(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.69- 2.32 (m, 5H), 2.15 - 1.66 (m, 5H), 1.56- 1.46 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 1.8H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 4.2H); MS calculado para C27H36N7O2 (M+H+) 490.29, encontrado 490.3.
17- 93
V/=N' 90-^ 1H- RMN (400MHz, CDCb): 5 12.49 (s, 1H), 9.86 (dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 9.31 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12- 7.08 (m, 1H), 6.97(dd, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.08- 5.00 (m, 1H), 4.40 - 4.02 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 4.4, 4.6 Hz, 4H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.71- 2.60 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.53- 2.39 (m, 4H), 2.14- 1.93 (m, 5H), 1.511.42 (m, 1H); MS calculado para C27H34N7O3 (M+H+) 504.26, encontrado 504.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio
17- 94
imagen99
17- 95
N
17- 96
imagen100
17- 97
Datos Flsicos (1H RMN y MS)
1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.59 (br. s, 1H), 9.93- 9.89 (m, 1H), 9.40- 9.38 (m, 1H), 8.17- 8.13 (m, 1H), 7.29- 7.17 (m, 2H), 7.11- 7.07 (m, 1H), 6.68- 6.58 (m, 1H), 6.51- 6.36 (m, 1H), 5.78- 5.70 (m, 1H), 5.13- 5.07 (m, 1H), 4.50- 4.46 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1H), 3.97- 3.90 (m, 1H), 3.683.61 (m, 1H), 2.93- 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.182.02 (m, 4H), 1.49- 1.43 (m, 1H). MS calculado para C22H25N6O2 (M+H+) 405.20, encontrado 405.1.
1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.57 (br. s, 1H), 9.92- 9.88 (m, 1H), 9.38- 9.37 (m, 1H), 8.16- 8.12 (m, 1H), 7.24- 7.15 (m, 2H), 7.09- 7.03 (m, 1H), 6.94- 6.88 (m, 1H), 6.51- 6.43 (m, 1H), 5.12- 5.5.03 (m, 1H), 4.48- 4.43 (m, 1H), 4.35- 4.29 (m, 1H), 3.96- 3.89 (m, 1H), 3.66- 3.59 (m, 1H), 3.17- 3.07 (m, 2H), 2.96- 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.20- 2.02 (m, 4H), 1.49- 1.43 (m, 1H). MS calculado para C25H32N7O2 (M+H+) 462.25,
encontrado 462.2.
1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.55- 8.53 (m, 1H), 8.47- 8.45 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 19.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.856.63 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 2.3, 16.7 Hz, 1H), 5.695.52 (m, 1H), 4.80-4.52 (m, 1.5H), 4.30 (t, J = 11.7 Hz, 0.5H), 4.16-3.95 (m, 1.5H), 3.89 (br s, 3.5H), 3.54- 3.49 (m, 0.5H), 3.25- 3.20 (m, 0.5H), 2.902.70 (m, 1H), 2.22-1.93 (m, 3H), 1.90- 1.80 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 2H). MS calculado para
C26H26F3N4O4 (M+H+) 515.18, encontrado 515.1.
1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.79 (s, 1H), 8.46- 8.40 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.707.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96- 6.89 (m, 1H), 6.226.18 (m, 1H), 5.75- 5.69 (m, 1H), 5.04- 4.97 (m, 1H), 4.73- 4.65 (m, 1H), 4.34- 4.29 (m, 1H), 3.30- 3.28 (m, 1H), 2.87- 2.81 (m, 1H), 2.68- 2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3h), 2.00- 1.93 (m, 2H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.19, encontrado 457.3.
O
17- 98
imagen101
1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.83 (s, 1H), 8.51- 8.48 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69- 7.64 (m, 1H), 7.48- 7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78- 6.54 (m, 1H), 6.26- 6.17 (m, 1H), 5.78- 5.60 (m, 2H), 4.27- 4.22 (m, 0.5H), 4.134.00 (m, 1.5H), 3.95- 3.86 (m, 1H), 3.79- 3.73 (m, 0.5H), 3.58- 3.51 (m, 0.5H), 2.83- 2.71 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38- 2.25 (m, 1H); MS calculado para C23H22F3N4O2 (M+H+) 443.16, encontrado 442.8.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 99
cf3 xxiAv 1H- RMN (DMSO- da, 400 MHz): d 12.86 (s, 1H), 8.46- 8.42 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.2, 16.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 1.9, 17.1 Hz, 1H), 5.865.74 (m, 2H), 5.03- 5.0 (m, 1H), 4.77- 4.68 (m, 2H), 4.46 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); MS calculado para C22H20F3N4O2 (M+H+) 429.15, encontrado 429.0.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos(1H RMN y MS)
17-100
cf3 1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75- 7.63 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95- 6.79 (m, 1H), 6.20- 6.13 (m, 1H), 5.785.59 (m, 1H), 4.79- 4.56 (m, 2H), 4.23- 4.06 (m, 2H), 3.70- 3.65 (m, 0.5H), 3.27- 3.21 (m, 0.5H), 2.852.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00- 1.91 (m, 2H), 1.641.5 (m, 1H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18, encontrado 457.3.
17- 101
cf3 1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.86 (s, 1H), 8.46- 8.42 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84- 675 (m, 1H), 6.16- 6.12 (m, 1H), 5.86- 5.74 (m, 1H), 4.99- 4.94 (m, 1H), 4.73- 4.62 (m, 2H), 4.45- 4.40 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (d, J = 1.0 Hz, 3H); MS calculado para C23H22F3N4O2 (M+H+) 443.16, encontrado 443.0.
17-102
ocf3 90-^5“ ( XN—^__ V- N \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 12.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 2.5, 12.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 5.5, 13.8 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.36 (m, 1H). MS calculado para C27H32F3N6O3 (M+H+) 545.24, encontrado 545.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-103
ochf2 cpcvvv ( Vn-A____ N \ 1H- RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 12.61 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.3, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.30 (br s, 2H), 2.88 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.40 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, CD2CI2) 5 - 88.83. MS calculado para C27H33F2N6O3 (M+H+) 527.25, encontrado 527.2.
17-104
OCF3 (YVnKI" Cl \ XN'^v-= V-N \ 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (t, J = 6.3, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (t, J = 13.2, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 3.1, 12.9, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.35 (m, 1H). MS calculado para C27H31CF3N6O3 (M+H+) 579.20, encontrado 579.2.
17-105
cf3 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.757.63 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95- 6.79 (m, 1H), 6.19- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.59 (m, 1H), 4.79- 4.56 (m, 2H), 4.27- 4.03 (m, 2H), 3.67 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28- 3.21 (m, 1H), 1.64- 1.61 (m, 1H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18 encontrado 456.8.
17-106
cf3 apro Vs cv 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.97 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15- 7.12 (m, 1H), 7.04- 7.02 (m, 2H), 6.17- 6.10 (m, 1H), 5.79- 5.70 (m, 1H), 4.74- 4.64 (m, 3H), 4.31- 4.0 (m, 1H), 3.3- 3.15 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.10- 1.95 (m, 2H), 1.59- 1.6 (m, 1H); MS calculado para C24H24F3N4O2 (M+H+) 457.18, encontrado 457.20
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-107
cf3 Yx 0 1H- RMN (400 MHz, DMSO- da): d 12.74 (s, 1H), 8.45- 8.37 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92- 6.81 (m, 1H), 6.29- 6.24 (m, 1H), 5.78- 5.67 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.92- 3.43 (m, 4H), 2.60- 2.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10- 1.78 (m, 4H), 1.25- 1.21 (m, 1H); MS calculado para C25H26F3N4O2 (M+H+) 471.19, encontrado 471.0.
17-108
(YVnK> T 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.94 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6Hz, 2H), 7.45- 7.43 (m, 4H), 7.13- 6.91 (m, 3H), 6.20- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.65 (m, 1H), 4.71- 4.45 (m, 3H), 4.24- 4.07 (m, 1H), 2.74- 2.63 (m, 4H), 2.07- 1.95 (m, 2H), 1.59- 1.56 (m, 2H); MS calculado para C23H25N4O2 (M+H+) 389.19, encontrado 389.2.
17-109
ryN ViT ^ 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (d, J = 9.6, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); MS calculado para C23H26N5O2 (M+H+) 404.20, encontrado 404.2.
17-110
o CFs Meo^v^ CX 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.92- 7.89 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96- 6.79 (m, 1H), 6.20- 6.13 (m, 1H), 5.77- 5.61 (m, 1H), 4.85- 72 (m, 1H), 4.63- 4.55 (m, 1H), 4.40- 4.20 (m, 1H), 4.184.07 (m, 0.5H), 3.88 (s, 3H), 3.75- 3.68 (m, 0.5H), 3.27- 3.21 (m, 1H), 2.88- 2.68 (m, 1H), 2.06- 1.91 (m, 2H), 1.69- 1.59 (m, 1H); MS calculado para C25H24F3N4O4 (M+H+) 501.17, encontrado 501.2.
17-111
o'YlcvSrO ^y^=== 1H- RMN (400MHz, acetonitrilo- da): d 12.53 (s, 1H), 8.20- 8.15 (m, 2H), 7.46- 7.36 (m, 3H), 7.25 (s, 0.3H), 7.24 (s, 0.7H), 6.90 (s, 1H), 6.70- 6.63 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.3H ), 6.13 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.7H), 5.61 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 0.7H), 5.52 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 0.3H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.33- 4.28 (m, 1H), 4.21- 4.16 (m, 1H), 3.93- 3.79 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.54- 3.28 (m, 1H), 2.86- 2.63 (m, 2H), 2.61 & 2.55 (s & s, 3H), 2.422.37 (m, 2H), 2.02- 1.84 (m, 5H), 1.68- 1.64 (m, 4H), 1.39- 1.27 (m, 1H); MS calculado para C29H36N5O2 (M+H+) 486.28, encontrado 486.20.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-112
o CFs 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.87(s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75- 7.69 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.956.79 (m, 1H), 6.19- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.59 (m, 1H), 4.80- 4.57 (m, 2H), 4.28- 4.08 (m, 2H), 3.59- 3.53 (m, 6H), 2.84- 2.62 (m, 2H), 2.37- 2.32 (m, 3H), 2.01- 1.93 (m, 2H), 1.64- 1.61 (m, 1H); MS calculado para C28H31F3N5O3 (M+H+) 542.23, encontrado 542.2.
17-113
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 0.3H), 6.36 (m, 0.7H), 5.74 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.40- 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.151.91 (br, 5H), 1.48- 1.30 (m, 8H); MS calculado para C30H39N6O2 (M+H+) 515.31, encontrado 515.3.
17-114
>~a 9 H0 VJ 1H- RMN (CDCl3, 400MHz): d 12.85 (br s, 1H), 8.31- 8.28(m, 2H), 7.54- 7.47 (m, 3H), 7.28- 7.07(m, 3H), 6.71- 6.61(m, 1H), 6.46- 6.28(m, 1H), 5.82- 5.61(m, 1H), 5.32(s,1H), 5.43- 5.12 (br m, 2H), 5.01- 4.86 (m, 1H), 4.75- 4.30 (m, 4H), 4.09- 3.95(m, 1H), 3.90- 3.51(m, 2H), 3.09- 2.50 (m, 2H), 2.52- 2.35(m, 1H), 2.2- 1.99(m, 6H), 1.52- 1.35(m, 1H); MS calculado para C28H34N5O3 (M+H+) 488.26, encontrado 488.2.
17-115
oo^° 0 1H- RMN (400MHz, CDCl3): d RMN (400 MHz, ) 5 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.67- 6.55 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 2.6, 9.5, 1H), 4.68 - 4.36 (m, 4H), 4.28 (d, J = 11.7, 1H), 4.12- 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 3H), 3.633.57 (m, 1H), 3.46- 3.40 (m 1H), 3.14- 3.06 (m, 1H), 2.99- 2.94 (m, 1H), 2.75- 2.66 (m, 1H), 2.29 - 2.01 (m, 5H), 1.37 - 1.26 (m, 1H); MS calculado para C28H32N5O5S (M+H+) 550.20, encontrado 550.2.
17-116
0 Cp3 H0^CXnv^^ CN }—\ 9 l N \==- / V-N \ 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 8.56 (br s, 1H), 8.388.30 (m, 1H), 7.83- 7.75 (m, 1H), 7.68- 7.65 (s, 0.3H), 7.60- 7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 0.7H), 7.05- 6.92 (m, 1H), 6.58- 6.47 (m, 1H), 5.32- 5.22 (m, 1H), 4.83- 4.74 (m, 2H), 4.65- 4.48 (m, 2H), 4.20- 4.05 (m, 0.4H), 3.93- 3.82 (m, 0.6H), 3.75- 3.67 (m, 0.8H), 3.55- 3.49 (m, 0.2H), 3.20- 3.12 (m, 2H), 3.02- 2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.17- 2.01 (m, 2H); 19F- RMN (376 MHz, CDCb) 5 - 62.57. MS calculado para C29H32F3N6O3 (M+H+) 569.24, encontrado 569.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio
Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-117
imagen102
1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.10 (s, 1H), 10.30 (S, 1H), 8.47(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92- 7.86 (m, 2H), 7.77- 7.69 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 6.966.78 (m, 1H), 6.19- 6.15 (m, 1H), 5.76- 5.60(m, 1H), 4.83- 4.60 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.30- 4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 2.86- 2.67 (m, 2H), 2.02- 1.94 (m, 6H), 1.65- 1.62 (m, 1H); MS calculado para C28H31F3N5O2 (M+H+) 526.24,
encontrado 526.1.
17-118
imagen103
1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90- 7.72 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95- 6.79 (m, 1H), 6.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75- 5.60 (m, 1H), 4.734.57 (m, 2H), 4.25- 4.08 (m, 1H), 3.71- 3.49 (m, 2H), 2.81- 2.67 (m, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.17- 1.94 (m, 3H), 1.64- 1.23 (m, 7H); mS calculado para
C29H33F3N5O2 (M+H+) 540.25, encontrado 540.3.
CF<
Q /=(
17-119
imagen104
1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75- 7.47 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.15- 7.10 (m, 1H), 6.90- 6.79 (m, 1H), 6.19- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.60 (m, 1H), 4.76- 4.56 (m, 4H), 4.32- 4.08 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98- 1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 2H); MS calculado para C27H29F3N5O3 (M+H+) 528.21, encontrado 528.3.
C
O, /=(
MS calculado para C28H31F3N5O4 (M+H+) 558.22, encontrado 558.2.
HO-
17-120
imagen105
17-121
imagen106
1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.30 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76- 7.69 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99- 6.79 (m, 1H), 6.20- 6.13 (m, 1H), 5.845.60 (m, 1H), 5.32- 5.24 (m, 1H), 4.77- 4.74 (m, 1H), 4.60- 56 (m, 2H), 4.31- 4.03 (m, 2H), 3.75- 3.56 (m, 1H), 2.78- 2.70 (m, 2H), 2.05- 1.90 (m, 2H), 1.711.59 (m, 1H); Ms calculado para C24H24F3N4O3 (M+H+) 473.17, encontrado 473.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-122
cf3 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75- 7.70 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95- 6.80 (m, 1H), 6.19- 6.13 (m, 1H), 5.755.59 (m, 1H), 4.75 (br. s, 1H), 4.60- 4.56 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28- 4.20 (m, 1H), 4.09- 3.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85- 2.67 (m, 2H), 2.01- 1.82 (m, 2H), 1.65- 1.59 (m, 1H); mS calculado para C25H26F3N4O3 (M+H+) 487.19, encontrado 487.3.
17-123
cf3 ^N~C 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.91 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93- 6.83 (m, 1H), 6.206.16 (m, 1H), 5.75- 5.60 (m, 1H), 4.81- 4.71 (m, 1H), 4.61- 4.52 (m, 3H), 4.28- 4.20 (m, 1H), 4.09- 3.62 (m, 1H), 3.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83- 2.71 (m, 2H), 2.09- 1.94 (m, 2H), 1.65- 1.59 (m, 1H), 1.22- 1.16 (m, 3H); MS calculado para C26H28F3N4O3 (M+H+) 501.20, encontrado 501.2.
17-124
c ^N~C 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.97 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60- 7.54 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.98- 6.78 (m, 1H), 6.18- 6.14 (m, 1H), 5.72- 5.58 (m, 1H), 4.80- 4.71 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23- 4.18 (m, 1H), 4.10- 3.60 (m, 1H), 4.093.62 (m, 1H), 3.55- 2.48 (m, 4H), 2.83- 2.71 (m, 2H), 2.01- 1.92 (m, 2H), 1.65- 1.60 (m, 1H), 1.32- 1.21 (m, 3H); MS calculado para C27H30F3N4O4 (M+H+) 531.21, encontrado 531.1.
17-125
wa j-K MS calculado para C28H29F5N5O2 (M+H+) 562.22,
17-126
1H- RMN (400 MHz, acetonitrilo- da): d 12.33 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 0.6H), 7.86 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 0.6H), 6.93 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.4H), 6.13 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.6H), 5.63 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 0.6 H), 5.53 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 0.4 H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.33 (d, J = 10.8 Hz, 0.4H), 4.29 (d, J = 10.8 Hz, 0.6H), 4.19 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 0.6H), 4.02 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 0.4H), 4.00- 3.93 (m, 0.4H), 3.86- 3.79 (m, 0.6H), 3.55 (s, 2H), 3.54- 3.49 (m, 0.6H), 3.33- 3.28 (m, 0.4H), 2.84- 2.74 (m, 1.2H), 2.70- 2.60 (m, 0.8H), 2.63 (s, 2.1H), 2.56 (s, 0.9H), 2.51 (s, 2.1H), & 2.50 (s, 0.9H), 2.43- 2.37 (m, 2H), 2.04- 1.86 (m, 5H), 1.68- 1.64(m, 4H), 1.391.28 (m, 1H); mS calculado para C29H37N6O2 (M+H+) 501.29, encontrado 501.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-127
%P V/ 1H- RMN (400MHz, CDCI3): d 12.61(s, 1H), 8.228.17 (m, 2H), 7.46- 7.38 (m, 3H), 7.05 (s, 0.3H), 6.99 (s, 0.7H), 6.86 (s, 0.3H), 6.84 (s, 0.7H), 6.58 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 0.3H), 6.56 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.7H), 6.39 (dd, J = 2.1, 6.4Hz, 0.3H), 6.29 (dd, J = 2.0, 16.8Hz, 0.7H), 5.67(dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 0.7H), 5.64(dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 0.3H), 4.994.91 (m, 0.7H), 4.74- 4.65 (m, 0.3H), 4.40- 4.33 (m, 1.6H), 4.15- 4.08 (m, 0.4H), 3.98- 3.83 (m, 1H), 3.58- 3.50 (m, 0.7H), 3.50 (s, 2H), 3.40- 3.34 (m, 0.3H), 3.11 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96(s, 3H), 2.90 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78- 2.64 (m, 1H), 2.67 (s, 2.1H), 2.55(s, 0.9H), 2.18 (s, 0.9H), 2.15 (s, 2.1H), 2.06- 1.94 (m, 4H), 1.43- 1.28 (m, 0.7H), 1.21- 1.08 (m, 0.3H); MS calculado para C29H38N5O4S (M+H+) 552.26, encontrado 552.2.
17-128
Qn^ 1H- RMN (400MHz, CDCI3): d 12.71 (s, 1H), 8.328.27 (m, 2H), 7.55- 7.45 (m, 3H), 7.21(s, 0.3H), 7.17 (s, 0.7H), 6.65 (dd, J = 10.8, 16.8Hz, 0.7H), 6.64 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 0.3H), 6.48 (dd, J = 16.8, 2.0Hz, 0.3H), 6.38 (dd, J = 16.8, 2.0Hz, 0.7H), 5.76 (dd, J = 10.8, 2.0Hz, 0.7H), 5.72 (dd, J = 10.8, 2Hz, 0.3H), 5.10- 4.98 (m, 0.7H), 4.82- 4.74 (m, 0.3H), 4.602 (s, 2H), 4.51- 4.33 (m, 1.8H), 4.27- 4.17 (m, 0.2H), 4.04- 3.92 (m, 1H), 3.68- 3.58 (m, 4H), 3.43(s, 0.6H), 3.42(s, 2.4H), 3.04- 2.95 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.77 (s, 2.1H), 2.65 (s, 0.9H), 2.26- 1.96 (m, 5H), 1.53- 1.37 (m, 0.7H), 0.94- 0.88 (m, 0.3H); MS calculado para C28H35N4O4 (M+H+) 491.26, encontrado 491.2.
17-129
co-^P 1H- RMN (400MHz, CD3OD): d 8.28- 8.25(m, 2H), 7.68(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.57- 7.48 (m, 3H), 7.42- 7.38 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 0.3H), 6.89 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 0.7H), 6.44 (dd, J = 1.6, 16.4 Hz, 0.3H), 6.43 (dd, J = 1.6, 16.4 Hz, 0.7H), 5.91 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 0.3H), 5.89 (dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 0.7H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 0.3H), 5.06 (d, J = 14.4 Hz, 0.7H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 0.3H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 0.7H), 4.66- 4.63 (m, 1H), 4.55- 4.48 (m, 1H), 4.42- 4.39 (m, 1H), 4.15- 4.08 (m, 1H), 3.70- 3.64 (m, 1H), 3.06 (s, 1.2H), 3.03(s, 4.8H), 2.28- 2.08 (m, 5H), 1.60- 1.45 (m, 1H); MS calculado para C26H32N5O2 (M+H+) 446.25, encontrado 446.2.
17-130
a:>^ 9 | ^N— r ^ // 1H- RMN (400MHz, CDCb): d 8.25- 8.22 (m, 2H), 7.59- 7.45 (m, 3H), 7.28- 7.20 (m, 3H), 6.69 (dd, J = 10.4, 16.Hz, 0.4H), 6.66 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.6H), 6.40 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 0.4 H), 6.37 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 0.6H), 5.83 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 0.6H), 5.66 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J =12 Hz, 1H), 5.11- 4.97 (m, 1H), 4.58 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.46(d, J=7.2Hz, 1H), 4.03- 3.86 (m, 1H), 3.80- 3.67(m, 1H), 3.66- 3.54 (m, 4H), 3.35(s, 2.1H), 3.34(s, 0.9H), 2.98- 2.87(m, 1H), 2.20- 1.98 (m, 5H), 1.62- 1.44 (m, 1H); MS calculado para C27H33N4O4 (M+H+) 477.24, encontrado 477.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 131
co-^p 1H- RMN (400MHz, CD3OD): d 8.34- 8.29 (m, 2H), 7.66- 7.61 (m, 1H), 7.53- 7.46 (m, 3H), 7.26- 7.20 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.3H), 6.85 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.7H), 6.31 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 0.7H), 6.26 (dd, J = 2.4, 16.8 Hz, 0.3H), 5.75 (dd, J =2.4, 10.4 Hz, 0.7H), 5.56 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 0.3H), 5.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.25- 5.16 (m, 1H), 4.99- 4.18 (br s, 1H), 4.92 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 0.7H), 4.50 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 0.3H), 4.37(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 0.7H), 4.20 (dd, J = 14, 4.0 Hz, 0.3H), 4.07- 3.95 (m, 1H), 3.77- 3.71 (m, 0.7H), 3.59- 3.55 (m, 0.3H), 3.102.87 (m, 1H), 2.22- 1.90 (m, 5H), 1.63- 1.30 (m, 1H); MS calculado para C24H27N4O3 (M+H+) 419.20, encontrado 419.2.
17-132
CO-^° o=s. J k J /) 6'^ U 1H- RMN (400MHz, CD3OD): d 8.17- 8.12 (m, 2H), 7.42- 7.36 (m, 3H), 7.13- 7.05 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 0.25H), 6.22 (d, J = 16.0 Hz, 0.75H), 5.72(d, J = 10.4 Hz, 0.75H), 5.62 (d, J = 10.4 Hz, 0.25H), 5.26- 4.98 (m, 1H), 4.53- 4.30 (m, 3H), 4.22- 3.94 (m, 1H), 3.783.46 (m, 2H), 2.96- 2.89 (m, 8H), 2.18- 1.96 (m, 4H), 1.33- 1.00 (m, 2H); MS calculado para C28H34N5O4S (M+H+) 536.23, encontrado 536.2.
17-133
CO^° P 1H- RMN (400MHz, CDCb): d 12.82 (br s, 1H), 8.338.26 (m, 2H), 7.56- 7.47 (m, 3H), 7.32- 7.27 (m, 1H), 7.21- 7.15 (m, 1H), 7.09- 7.05 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 0.7H), 6.62 (dd, J = 10.8, 16.8 Hz, 0.3H), 6.39 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 0.3H), 6.35 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 0.7H), 5.76 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 0.7H), 5.63(dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 0.3H), 5.22- 5.12 (m, 1H), 4.64(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51- 4.35 (m, 2H), 4.07- 3.84 (m, 1H), 3.71- 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23- 2.91 (m, 4H), 2.94 (s, 0.9H), 2.82 (s, 2.1H), 2.28 (s, 2.1H), 2.24 (s, 0.9H), 2.221.97 (m, 4H), 1.55- 1.09 (m, 2H); MS calculado para C28H36N5O4S (M+H+) 538.24, encontrado 538.2.
17-134
ccA° I )—, p HN^O f r ^ /> COOMe 1H- RMN (400MHz, CDCb): d 12.99 - 12.85 (br s, 1H), 8.28- 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.417.33 (m, 1H), 7.27- 7.16 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.3H), 6.63 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 0.7H), 6.41 (dd, J = 2.0, 16.4Hz, 0.3H), 6.33 (dd, J = 2.0, 16.4 Hz, 0.7H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.0Hz, 0.7H), 5.64 (dd, J = 10.4, 2.0Hz, 0.3H), 5.16 - 4.55 (m, 2H), 4.42- 4.36 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 4.013.89 (m, 1H), 3.86- 3.60 (m, 3H), 3.75(s, 0.9H), 3.74 (s, 2.1 H), 2.77 (t, J = 6.4, 6.4Hz, 1.4H), 2.71 (t, J = 6.4, 6.4 Hz, 0.6H), 2.30 - 1.88 (m, 5H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), MS calculado para C28H32N5O5 (M+H+) 518.24, encontrado 518.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-135
co-^p MeOOC; // 1H- RMN (400MHz, CDCI3): d 12.89 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54- 7.44 (m, 3H), 7.40- 7.28 (m, 2H), 7.23- 7.09 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 0.3H), 6.61 (dd, J = 10.5, 16.7 Hz, 0.7H), 6.36 (dd, J =1.6, 16.4 Hz, 0.3H), 6.25 (dd, J =1.6, 16.4 Hz, 0.7H), 5.71 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 0.7H), 5.59 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 0.3H), 4.87- 4.65 (m, 1H), 4.41 - 3.89 (m, 4H), 3.82(s, 0.9H), 3.79 (s, 2.1H), 3.66- 3.58(m, 2H), 2.88- 2.72 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 5H), 1.60 - 1.45 (m, 1H); MS calculado para C27H30N5O5 (M+H+) 504.22, encontrado 504.2.
17-136
cxpp "pr°( 'Np r ^ f COOH 1H- RMN (400MHz, CDCI3): 5 8.23- 8.20 (m, 2H), 7.54- 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.95- 3.78(m, 2H), 3.71- 3.58 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.351.80 (m, 4H), 1.68 - 1.40 (m, 2H); MS calculado para C27H30N5O5 (M+H+) 504.22, encontrado 504.2.
17-137
CXV^° HOOCT // 1H- RMN (400MHz, CDCla): 5 8.16- 8.14(d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.44- 7.31(m, 4H), 7.26- 7.16 (m, 1H), 7.05- 6.95 (m, 1H), 6.86 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 10.8, 16.4 Hz, 0.3H), 6.29 (dd, J = 10.8, 16.4 Hz, 0.7H), 6.28- 6.19 (m, 1H), 6.75 (d, J = 10.8 Hz, 0.7H), 5.58 (d, J = 10.8 Hz, 0.3H), 4.77- 4.54 (m, 1H), 4.45- 4.19 (m, 2H), 4.09- 3.92 (m, 2H), 3.89- 3.64 (m, 1H), 3.60- 3.36 (m, 1H), 2.74- 2.57 (m, 1H), 2.17- 1.67 (m, 3H), 1.62- 1.23 (m, 2H); MS calculado para C26H28N5O5 (M+H+) 490.20, encontrado 490.1.
17-138
oo^p O^N ( \-4 ' / 1 / \ N={^ /) 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.25 - 8.22 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 6.53 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.6H), 6.46 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 0.4H), 6.27 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 0.6H), 6.23 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 0.4H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 0.4H), 5.55 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 0.6H), 5.10- 4.83 (m, 1H), 4.41- 4.14 (m, 1H), 4.00- 3.70 (m, 1H), 3.62- 3.47 (m, 1H), 2.92- 2.71 (m, 1H), 2.54- 2.42 (m, 1H), 2.47 (s, 1.9H), 2.46 (s, 1.1H), 2.19- 1.85(m, 4H), 1.40- 1.21(m, 1H); MS calculado para C26H27N6O3 (M+H+) 471.21, encontrado 471.2.
17-139
ctA^ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8.27 - 8.22 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.6H), 6.30 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 0.4H), 5.79 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 0.6H), 5.68 (dd, J = 10.4Hz, 0.4H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.56- 3.43(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.91- 2.79 (m, 1H), 2.24 - 1.88 (m, 4H), 1.50- 1.41 (m, 2H); MS calculado para C27H32N5O5S (M+H+) 538.20, encontrado 538.1.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio
Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-140
imagen107
17-141
imagen108
N
^—NH N
O. /=\
imagen109
O' XN
X
N
imagen110
17-142
imagen111
°S
NH
O' XN \
N
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
//
1H- RMN (400MHz, CDCla): 5 8.31- 8.28 (m, 2H), 7.54- 7.47 (m, 3H), 7.38- 7.35 (m, 1H), 7.27- 7.20 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.8,17.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 0.3H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 0.7H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 0.3H), 5.78 (d, J = 10.8Hz, 0.7H), 4.774.68 (m, 1H), 4.61- 4.45 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.344.25 (m, 1H), 4.19- 4.10 (m, 2H), 4.07- 3.98 (m, 1H), 3.91- 3.72 (m, 2H), 3.62- 3.56 (m, 1H), 3.53- 3.49 (m, 1H), 2.85- 2.72 (m, 1H), 2.31- 2.26 (m, 1H), 2.23- 2.01 (m, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.47- 1.33 (m, 1H); MS calculado para C28H32N5O5 (M+H+) 518.23, encontrado 518.2.
MS calculado para C25H25N6O4 (M+H+) 473.19, encontrado 473.0.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.25 - 8.09 (m, 2H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 7.02- 6.81 (m, 1H), 6.68- 6.57 (m, 1H), 5.46- 5.30 (m, 0.5H), 4.82- 4.66 (m, 1.5H), 4.41- 4.14 (m, 2H), 4.00- 3.80 (m, 4H), 3.50- 3.25 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.58- 2.47 (m, 6H), 1.49- 1.35 (m, 1H); MS calculado para C28H32N7O4 (M+H+) 530.24, encontrado 530.2.
—N
\
17-143
imagen118
MS calculado para C27H31F3N5O3 (M+H+) 530.23, encontrado 530.2.
17-144
imagen119
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.57 (m,1H), 7.91 - 7.70 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.46 - 6.21 (m, 1H), 5.73 - 5.54 (m, 1H), 5.03 - 4.77 (m, 1.6H), 4.79 (m, 0.4H), 4.31 (m, 1.6H), 4.19 - 4.08 (m, 0.4H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.53 (m, 2.5H), 3.43 - 3.29 (m, 0.5H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 - 1.66 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.47 - 1.25 (m, 2H); MS calculado para C30H39N6O2 (M+H+) 515.31, encontrado 515.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-145
1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.55 (d, J = 5.2, 1H), 8.01 (d, J = 15.3, 1H), 7.93 (dd, J = 5.6, 9.7, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (dt, J = 10.2, 16.8, 1H), 6.31 (td, J = 1.9, 16.4, 1H), 5.80 (dd, J = 1.9, 10.6, 0.6H), 5.70 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.4H), 5.105.03 (m, 1H), 4.54- 4.50 (m, 1H), 4.33- 4.29 (m, 0.6H), 4.25 - 4.16 (m, 0.4H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.88- 2,85 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.26 - 1.95 (m, 6H), 1.57 - 1.36 (m, 1H); MS calculado para C28H35N6O2 (M+H+) 487.27, encontrado 487.3.
17-146
HO'"" N ^YY Vn^ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.65 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 1H), 6.53 - 6.30 (m, 1H), 5.77 - 5.66 (m, 1H), 5.074.89 (m, 1H), 4.65- 4.62 (m, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 2H),3.69- 3.61 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.13- 1.52 (m, 6H); MS calculado para C29H37N6O3 (M+H+) 517.28, encontrado 517.3.
17-147
f....o'^rvv^C (^^n"^L== 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.56 (d, J = 5.2, 1H), 8.02 (d, J = 15.1, 1H), 7.93 (dd, J = 5.3, 9.9, 1H), 7.40 (d, J = 5.8, 1H), 7.11 (d, J = 12.8, 1H), 6.85 (dt, J = 11.0, 16.8, 1H), 6.31 (td, J = 1.9, 16.6, 1H), 5.81 (dd, J = 1.9, 10.6, 0.7H), 5.71 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.3H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 3H), 3.05 - 2.80 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.54- 2.50 (m, 1H), 2.32- 2.18 (m, 2H), 2.08- 2.01 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 1H); MS calculado para C29H36FN6O2 (M+H+) 519.28, encontrado 519.3 .
17-148
f-OxTYV^ 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.52 (d, J = 5.1, 1H), 7.97 (d, J = 13.8, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.35 (d, J = 11.4, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 10.6, 16.8, 1H), 6.42 - 6.22 (m, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 1H), 5.29 - 4.99 (m, 2H), 4.94- 4.88 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.36 (d, J = 10.2, 1H), 4.15 - 3.89 (m, 2H), 3.80- 3.64 (m, 3H), 2.98- 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70- 2.65 (m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.57 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 1.89 (m, 5H), 1.48- 1.40 (m, 1H); MS calculado para C29H36FN6O2 (M+H+) 519.28, encontrado 519.3.
17-149
MeO"- y V'J 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.55 (d, J = 4.2, 1H), 8.02 (d, J = 15.0, 1H), 7.93 (dd, J = 5.3, 9.8, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (dt, J = 10.3, 16.8, 1H), 6.31 (td, J = 1.9, 16.5, 1H), 5.82 (dd, J = 1.9, 10.6, 0.6H), 5.71 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.4H), 5.095.06 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.90 (s, 3H), 4.58- 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 3.81 - 3.59 (m, 1H), 3.16 - 2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 1H); MS calculado para C30H39N6O3 (M+H+) 531.30, encontrado 531.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-150
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.50 (s, 1H), 8.67 - 8.49 (m, 1H), 7.92- 7.88 (m, 1H), 7.81- 7.79 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61- 6.56 (m, 1H), 6.42- 6.32 (m, 1H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 2H), 3.93- 3.87 (m, 2H), 3.62- 3.57 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.91- 2.83 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.78 - 2.39 (m, 3H), 2.14- 2.01 (m, 4H), 1.45- 1.35 (m, 2H); MS calculado para C30H39N6O3 (M+H+) 531.30, encontrado 531.3.
17- 151
FF>GNTjCV^ N— 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.45 (d, J = 5.2, 1H), 7.92 (d, J = 15.1, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74 (dt, J = 11.2, 16.8, 1H), 6.21 (td, J = 1.9, 16.7, 1H), 5.71 (dd, J = 1.8, 10.6, 0.6H), 5.61 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.4H), 4.994.92 (m, 1H), 4.85- 4.81 (m, 1H), 4.48- 4.44 (m, 1H), 4.28- 4.20 (m, 0.6H), 4.15 - 4.07 (m, 0.4H), 4.05 - 3.82 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.60 (s, 3H) 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.66(s, 2H), 2.54 - 2.49 (s, 3H), 2.31 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 1H); MS calculado para C29H35F2N6O2 (M+H+) 537.27, encontrado 537.3.
17-152
(^^N"^\== 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.55 (d, J = 4.1, 1H), 8.03 (d, J = 15.4, 1H), 7.94 (dd, J = 5.4, 10.5, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.31- 6.29 (m, 1H), 5.82- 5.80 (m, 0.6H), 5.725.70 (m, 0.4H), 5.24- 5.22 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.56- 4.51 (m, 1H), 4.32- 4.30 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.17- 2.10 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H); MS calculado para C28H34FN6O2 (M+H+) 505.26, encontrado 505.3.
17-153
F-PrXX^r^ F o Qn^ 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.55 (d, J = 5.1, 1H), 8.02 (d, J = 15.1, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (dt, J = 10.0, 16.8, 1H), 6.31 (td, J = 1.9, 16.5, 1H), 5.81 (dd, J = 1.8, 10.6, 0.6H), 5.71 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.4H), 5.105.02 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 13.0, 1H), 4.32- 4.28 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 2.89- 2.85 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60(s, 1H),2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 1H); MS calculado para C28H33F2N6O2 (M+H+) 523.26, encontrado 523.2.
17-154
xr^rrvH MeCT ' LY^n 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 8.55 (d, J = 3.9, 1H), 8.02 (d, J = 15.3, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.6, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (dt, J = 10.1, 16.8, 1H), 6.31 (td, J = 1.9, 16.5, 1H), 5.81 (dd, J = 1.9, 10.6, 0.6H), 5.71 (dd, J = 1.9, 10.5, 0.4H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 10.6, 13.1, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m,
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
1H); MS calculado para C29H37N6O3 (M+H+) 517.28, encontrado 517.2.
17-155
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 12.61 (s,1H), 8.62 (m, 1H), 8.02 - 7.72 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 1H), 6.61 (m,1H), 6.50 - 6.27 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.09 - 4.86 (m, 1.5H), 4.83 - 4.68 (m, 0.5 H), 4.48 - 4.29 (m, 1.5H), 4.26 - 4.14 (m, 0.5H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 1H), 3.06- 2.94 (m, 8H), 2.79 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.28 - 1.96 (m, 3H), 1.65 (s, 3H); MS calculado para C29H37N6O4S (M+H+) 565.25, encontrado 565.2.
17-156
MeO- y ^ V-J 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.44 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 6.63 - 6.49 (m, 1H), 6.46 - 6.24 (m, 1H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 5.11 - 4.87 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.42 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.88- 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1 H),2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 3H), 2.55 (s, 3H) 2.18 - 1.87 (m, 4H), 1.78 (br, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 2H); MS calculado para C31H41N6O3 (M+H+) 545.32, encontrado 545.3.
17-157
Me°<j^rrvN^ N— MS calculado para C31H41N6O3 (M+H+) 545.32,
17-158
f....rv^H” ^^N"^=== 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.56 (d, J = 19.2, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 1H), 6.63 (dt, J = 15.3, 30.5, 1H), 6.56 - 6.30 (m, 1H), 5.85 - 5.66 (m, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 5.12- 4.95 (m, 2.6H), 4.82- 4.74 (m, 0.4H), 4.53 - 4.37 (m, 1.6H), 4.29- 4.21 (m, 0.4H), 4.05 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 1.6H), 3.70 (s, 2H), 3.49 - 3.29 (m, 0.4H), 3.04 - 2.67 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.34 - 1.97 (m, 6H), 1.89- 1.80 (m, 1H), 1.55 - 1.36 (m, 1H); MS calculado para C30H38FN6O2 (M+H+) 533.30, encontrado 533.3.
17-159
F-oxTrvirC 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.56 (s, 1H), 7.767.73 (m, 2H), 7.22- 7.17 (m, 1H), 7.05- 7.04 (m, 1H), 6.68- 6.62 (m, 1H), 6.62- 6.37 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.29 (br, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 2H), 5.134.79 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 3H), 3.05 - 2.69 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.49- 2.45 (m, 1H), 2.23- 2.05 (m, 4H), 1.49- 1.42 (m, 1H); Ms calculado para C30H38FN6O2 (M+H+) 533.30, encontrado 533.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-160
^y~rr\M F OK 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.51 (d, J = 31.7, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.31- 7.25 (m, 1H), 7.21 - 6.90 (m, 3H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 6.45- 6.32 (m, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 1.6H), 4.76 - 4.64 (m, 0.4H), 4.45- 4.38 (m, 1.6H), 4.25- 4.19 (m, 0.4H), 4.07 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95- 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.41 (m, 2H), 2.30 - 1.79 (m, 5H), 1.55 (s, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 2H); MS calculado para C30H36F2N5O3 (M+H+) 552.27, encontrado 552.3.
17-161
An-YVN \ J II y~NH 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.47 (s, 1H), 9.69 (dd, J = 1.7, 10.1, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 6.43 - 6.27 (m, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 4.52 - 4.12 (m, 2H), 3.87- 3.82 (m,1H), 3.76 - 3.50 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 - 1.92 (m, 5H), 1.85- 1.70 (m, 5H), 1.54 - 1.27 (m, 1H); MS calculado para C28H36N7O2 (M+H+) 502.29, encontrado 502.3.
17-162
MeO'"" Z"'y VnH MS calculado para C32H43N6O3 (M+H+) 559.33,
17-163
MeO^<^ N N\\ V-J 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.52 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.1, 1H), 7.89 (s,1H), 7.80 (t, J = 5.4, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 6.28 (d, J = 1.7, 15.0, 1H), 5.05 - 4.76 (m, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.04 - 3.61 (m, 5H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.54 (m, 4H), 2.72(s, 2H), 2.61(s, 3H), 2.29 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.52 - 1.31 (m, 3H); MS calculado para C31H41N6O3 (M+H+) 545.32, encontrado 545.3.
17-164
OTlV (^N-^x 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.66 - 12.44 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (s, 0.65H), 7.91 (s, 0.35H), 7.85- 7.78 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.0, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.1, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.61- 3.38 (m, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92 (d, J = 6.9, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2, 1H); MS calculado para C30H39N6O2 (M+H+) 515.31, encontrado 515.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-165
f.... Qh^ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.68 - 12.43 (m, 1H), 7.76 (d, J = 11.1, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.35- 6.31 (m, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 2H), 5.12 - 4.73 (m, 2H), 4.42- 4.38 (m, 3H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.05- 2.79 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.19 (s, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.95 (d, J = 6.8, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 1H); MS calculado para C31H40FN6O2 (M+H+) 547.31, encontrado 547.3.
17-166
0 /= f....(YYx\^- V-J C^n_^==' 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.58 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.1, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.2, 1H), 7.20( br, 1H), 7.06- 7.01 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 15.0, 1H), 6.33 (dd, J = 1.7, 15.0, 1H), 5.22- 5.10 (m, 1H), 4.99- 4.90 (m, 1H), 4.53 - 4.28 (m, 1H), 4.14- 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.69 - 3.33 (m, 2H), 3.05- 2.94 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.20- 2.18 (m, 1H) 2.15- 2.02(m, 2H), 2.01 - 1.74 (d, 3H), 1.45- 1.38 (m, 1H); MS calculado para C30H38FN6O2 (M+H+) 533.30, encontrado 533.2.
17-167
o CF Me°AN^VNVO 1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz): d 12.5 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (s, 2H), 6.62- 6.60 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.48- 4.09 (m, 3H), 3.94- 3.76 (m, 7H), 3.19 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); Ms calculado para C24H27F3N5O4 (M+H+) 506.19, encontrado 506.2.
17-168
° 0 /~-/CF3 i'NQ^yNK0 C?n^° 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.5 (s, 1H), 8.46- 8.40 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.687.64 (m, 1H), 6.88- 6.81 (m, 1H), 6.14 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.74- 5.60 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.32- 4.31 (m, 4H), 3.50- 3.40 (m, 3H), 2.98 9s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.11- 1.89 (m, 3H), 1.55- 1.52 (m, 2H); MS calculado para C23H27F3N5O4S (M+H+) 526.17, encontrado 526.1.
17-169
0 0 /CF3 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.54 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.71- 5.59 (m, 1H), 4.53- 4.20 (m, 5H), 3.90- 3.50 (m, 3H), 2.79- 2.67 (m, 2H), 2.11- 1.87 (m, 7H), 1.51- 1.33 (m, 2H); MS calculado para C24H27F3N5O3 (M+H+) 490.20, encontrado 490.4.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-170
° /CF3 °Ya:-^ 1H- RMN (400 MHz, DMSO- da): d 12.51 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 5.73- 5.59 (m, 1H), 4.54- 4.21 (m, 4H), 3.66 (s, 5H), 2.67- 2.55 (m, 4H), 2.11- 1.86 (m, 2H), 1.57 (s, 1H); MS calculado para C24H25F3N5O4 (M- H- ) 504.19, encontrado 504.3.
17-171
0 /CFs o,.»OCv“^5 rb 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.55 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.58- 4.23 (m, 5H), 3.55- 3.36 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.11- 1.86 (m, 2H), 1.59- 1.56 (m, 1H); MS calculado para C23H27F3N5O4S (M+H+) 526.17, encontrado 526.1
17-172
0 _____.CF3 oYa:-^ c!?n^p 1H- RMN (400 MHz, CDCb): d 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61- 6.59 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76- 5.74 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.42- 4.39 (m, 2H), 4.12- 3.65 (m, 4H), 2.70- 2.64 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.15- 2.09 (m, 1H); MS calculado para C24H27F3N5O3 (M+H+) 490.20, encontrado 490.4.
17-173
O____,CF3 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 12.40 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.28- 7.65 (m, 3H), 6.87- 6.83 (m, 1H), 6.17- 6.10 (m, 2H), 5.73- 5.58 (m, 1H), 4.54- 4.52 (m, 1H), 4.28- 4.25 (m, 2H), 3.69- 3.50 (m, 3H), 2.69- 2.08 (m, 6H), 1.98- 1.86 (m, 3H), 1.52- 1.29 (m, 3H); MS calculado para C23H27F3N5O2 (M+H+) 462.20, encontrado 462.3.
17-174
0 y—(< 0^ 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 12.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41- 7.36 (m, 2H), 7.26- 7.23 (m, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 1H), 6.49 - 6.23 (m, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.38 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.58 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.85- 2.69 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 - 1.39 (m, 12H); MS calculado para C31H41N6O3 (M+H+) 545.32, encontrado 545.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-175
MeO- /"■y Vn^ \—^ 0 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.41 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41- 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 10.3, 16.7 Hz, 0.4H), 6.65 (dd, J = 10.4, 16.7 Hz, 0.6H), 6.45 (ddd, J = 1.9, 16.7 Hz, 18.6, 1H), 5.71 (ddd, J = 1.9, 10.4, 50.8 Hz, 1H), 4.83 (br, 1H), 4.31- 4.34 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.85- 3.65 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.16- 1.80 (m, 8H), 1.69 - 1.46 (m, 2H). ESMS calculado para C30H39N6O3 (M+H+) 531.30, encontrado 531.2
17-176
OMe/—\ P f N-^____ V-N \ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12.52 (s, 1H), 8.508.45 (m, 1H), 7.92- 7.74 (m, 2H), 7.20- 7.09 (m, 1H), 6.99- 6.89 (m, 1H), 6.81- 6.69 (m, 2H), 6.59- 6.39 (m, 1H), 5.45- 5.30 (m, 1H), 4.64- 4.58 (m, 0.45H), 4.38- 4.28 (m, 0.55H), 4.15- 4.01 (m, 1H), 3.97 (, 1.65H), 3.87 (s, 1.35H), 3.79- 3.65 (m, 1H), 3.583.47 (m, 1H), 3.27- 3.10 (m, 1H), 3.07- 2.99 (m, 1H), 2.87- 2.75 (m, 1H), 2.72- 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 1.65H), 2.50 (s, 1.35H), 2.36- 2.24 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.14- 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.87 (2H), 1.94- 1.88 (m, 1H), 1.49- 1.32 (m, 1H); MS calculado para C27H35N6O3 (M+H+) 491.27, encontrado 491.3.
17-177
jQ:V^n MeO^f'N \ Cl \ —^ ' \—H \ 1H- RMN (400MHz, CD2O2): 5 12.56 (s, 1H), 8.518.49 (m, 1H), 7.84- 7.72 (m, 2H), 7.18- 7.13 (m, 1H), 6.91- 6.72 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 5.3, 15.1 Hz, 1H), 5.63- 5.58 (m, 1H), 4.75- 4.69 (m, 0.5H), 4.47- 4.41 (m, 0.5H), 4.28- 4.23 (m, 0.6H), 4.04- 3.95 (m, 0.6H), 3.93- 3.89 (m, 0.4H), 3.85 & 3.84 (s & s, 3H), 3.79- 3.72 (m, 0.4H), 3.59- 3.53 (m, 0.6H), 3.353.29 (m, 0.4H), 3.05 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.87 (br d, J = 5.7Hz, 1H), 2.76- 2.59 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.10- 1.78 (m, 4H), 1.441.35 (m, 1H); mS calculado para C27H34ON6O3 (M+H+) 525.23, encontrado 525.2.
17-178
^e<-)xY^r\^N y—^ \i JCX.KH V-V \ 1H- RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 12.48 (s, 1H), 8.518.49 (m, 1H), 7.86- 7.76 (m, 2H), 7.42 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 6.93 (s, 0.4H), 6.89 (s, 0.6H), 6.856.73 (m, 1H), 6.60- 6.53 (m, 1H), 4.76- 4.58 (m, 1H), 4.11- 4.01 (m, 2H), 3.85 & 3.83 (s & s, 3H), 3.773.70 (m, 1H), 3.64- 3.58 (m, 1H), 3.27- 3.22 (m, 1.4H), 2.87- 2.80 (m, 0.6H), 2.53 & 2.52 (s&s, 3H), 2.34 (s, 3.6H), 2.08 (s, 2.4H), 2.05- 1.76 (m, 4H), 1.48- 1.40 (m, 2H); Ms calculado para C27H34ClN6O3 (M+H+) 525.23, encontrado 525.2.
17-179
O /=( clXr.?-"rM \—N \ 1H RMN (400 MHz, CD2O2): 5 12.45 (br s, 1H), 7.66 (s, 1.2H), 7.62 (s, 0.8H), 7.42 (s, 0.6H), 7.30 (s, 0.4H), 6.92 (0.4H), 6.88 (s, 0.6H), 6.85- 6.72 (m, 1H), 6.44- 6.40 (m, 1H), 4.72- 4.57 (m, 1H), 4.134.05 (m, 2H), 3.84 & 3.82 (s &s, 3H), 3.79- 3.69 (m, 1H), 3.60- 3.55 (0.6H), 3.24- 3.20 (0.4H), 3.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.73- 2.53 (m, 1H), 2.48 & 2.47 (s & s, 6H), 2.18 (s, 3.6 H), 1.95 (s, 2.4H), 2.04- 1.78 (m, 4H), 1.48- 1.39 (m, 2H); MS calculado para C28H36ClN6O3 (M+H+) 539.25, encontrado 539.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-180
1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35- 7.34 (m, 1H), 7.08- 7.07 (m, 1H), 6.866.79 (m, 1H), 6.31- 6.27 (m, 1H), 5.82- 5.79 (m, 1H), 5.11- 5.01 (m, 1H), 4.53- 4.51 (m, 1H), 4.29- 4.26 (m, 1H), 4.19- 3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.54- 3.45 (m, 1H), 3.37- 3.32 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.04- 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92- 2.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (br, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (br, 2H), 1.50- 1.35 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS calculado para C31H40N7O3 (M+H+) 558.31, encontrado 558.3.
17- 181
vCnpO-^ 0 /—\ /? 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33- 7.31 (m, 1H), 7.07- 7.04 (m, 1H), 6.864.79 (m, 1H), 6.23- 6.27 (m, 1H), 5.82- 5.79 (m, 1H), 5.08- 5.01 (m, 1H), 4.55- 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.04- 3.93 (m, 1H), 3.71- 3.62 (m, 2H), 3.59- 3.52 (m, 4H), 3.20- 3.17 (m, 1H), 2.88- 2.84 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.68 (br, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47- 2.42 (m, 2H), 2.21 (br, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (br, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); MS calculado para C32H42N7O3 (M+H+) 572.33, encontrado 572.3.
17-182
^P=0 QcV-Sth” Cl }—\ /? 1 N V-N 58% ee x 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 5 8.62 (dd, J = 5.8, 21.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40- 7.22 (m, 3H), 6.91- 6.82 (m, 1H), 6.59- 6.45 (m, 1H), 5.73- 5.58 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 10.7, 14.7 Hz, 0.5H), 4.56 (dd, J = 10.5, 13.0 Hz, 0.5H), 4.44 (dd, J = 3.9, 13.0 Hz, 0.5H), 4.27- 4.15 (m, 0.5H), 4.06 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 0.5H), 3.98- 3.87 (m, 1H), 3.83- 3.72 (m, 1H), 3.49- 3.39 (m, 0.5H), 3.04 (dd, J = 6.0, 50.1 Hz, 2H), 2.90- 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.211.99 (m, 5H), 1.77 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 7H), 1.581.41 (m, 1H), MS calculado para C2sH37ClN6O3P (M+H+) 571.23, encontrado 571.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-183
V‘P=0 QcprC} ci y~\ p f N ____ V-N 58% ee x 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 9.04- 8.87 (m, 1H), 8.87- 8.74 (m, 1H), 8.34- 8.09 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 11.4 Hz, 1H), 7.42- 7.15 (m, 2H), 6.94- 6.78 (m, 1H), 6.78- 6.60 (m, 1H), 5.77- 5.56 (m, 1H), 4.884.80 (m, 0.5H), 4.66- 4.57 (m, 0.5H), 4.38 (d, J = 9.7 Hz, 0.5H), 4.28- 4.15 (m, 1H), 4.06- 3.86 (m, 1H), 3.86- 3.69 (m, 1H), 3.55- 3.39 (m, 0.5H), 3.15 (dd, J = 6.5, 50.0 Hz, 2H), 2.89- 2.70 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 2.25- 2.01 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.78- 1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 1H), MS calculado para C27H35CIN6O3P (M+H+) 557.21, encontrado 557.1.
17-184
o o m / JJD 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 8.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41- 7.16 (m, 3H), 6.88- 6.73 (m, 1H), 6.476.30 (m, 1H), 5.71- 5.57 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 10.6, 14.7 Hz, 0.5H), 4.62- 4.49 (m, 0.5H), 4.46- 4.36 (m, 0.5H), 4.26- 4.07 (m, 0.5H), 4.04 (s, 1.5H), 3.963.78 (m, 1.5H), 3.74- 3.60 (m, 0.5H), 3.51- 3.33 (m, 0.5H), 2.90 (s, 2H), 2.80- 2.74 (m, 1H), 2.70- 2.64 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.10 (m, 5H), 1.49 (s, 6H), 1.34 (s, 3H); MS calculado para C30H38CIN6O4 (M+H+) 581.26, encontrado 581.2.
17-185
gcvSrQ Cl }—\ p 1 N \== NH \ 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 5 8.51 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30- 7.05 (m, 3H), 6.88- 6.78 (m, 1H), 6.436.38 (m, 1H), 5.68- 5.58 (m, 1H), 4.75- 4.69 (m, 0.5H), 4.45- 4.39 (m, 0.5H), 4.29- 4.26 (m, 0.5H), 4.03- 3.86 (m, 1H), 3.85- 3.70 (m, 0.5H), 3.57- 3.51 (s, 0.6H), 3.35- 3.31 (m, 0.4H), 3.29 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 3.14- 3.12 (m, 1H), 2.89- 2.60 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.35 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 2.13- 1.76 (m, 5H), 1.45- 1.35 (m, 1H); MS calculado para C25H30ClN6O2 (M+H+) 481.20, encontrado: 481.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-186
gVg Cl }—v /? \ N NH \ 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 7.63- 7.55 (m, 2H), 7.25- 7.08 (m, 3H), 6.88- 6.70 (m, 1H), 6.47- 6.28 (m, 1H), 5.60- 5.41 (m, 1H), 4.80- 4.67 (m, 0.5H), 4.51- 4.37 (m, 0.5H), 4.32- 4.15 (m, 0.5H), 4.093.97 (m, 0.5H), 3.95- 3.85 (m, 0.5H), 3.84- 3.68 (m, 0.5H), 3.61- 3.47 (m, 1H), 3.33- 3.25 (m, 1H), 3.203.05 (m, 1H), 2.79- 2.62 (m, 1H), 2.50- 2.29 (m, 6.5H), 2.27- 1.78 (m, 6.5H), 1.49- 1.29 (m, 1H); MS calculado para C26H32CIN6O2 (M+H+) 495.22, encontrado: 495.25.
17-187
ggV CFs Yi—^ ' V-N^ \ 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 8.51 (s, 1H), 8.41 - 8.17 (m, 1H), 7.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.59- 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.29 (dd, J = 15.0 Hz, 0.4H), 4.88 - 4.77 (m, 0.6H), 4.68 - 4.51 (m, 1.4H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 3.90 - 3.44 (m, 3H), 2.98 (d, J = 5.33 Hz, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.10- 1.72 (m, 3H), 1.44- 1.31(m, 1H). MS calculado para C27H32F3N6O2 (M+H+) 529.25, encontrado: 529.2.
17-188
gv^n" CF3 9 f N—K____ V-N \ 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 5 7.65- 7.47 (m, 4H), 7.36- 7.20 (m, 1H), 6.80- 6.64 (m, 1H), 6.45- 6.22 (m, 1H), 4.91- 4.77 (m, 0.6H), 4.67- 4.52 (m, 1.4H), 4.25- 4.12 (m, 1H), 3.91- 3.79 (m, 1H), 3.75- 3.55 (m, 1.2H), 3.52- 3.37 (m, 0.7H), 3.04- 2.97 (m, 1H), 2.89- 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.10- 1.73 (m, 3H), 1.44- 1.32 (m, 1H); MS calculado para C28H34F3N6O2 (M+H+) 543.26, encontrado: 543.2.
17-189
0 /=\ ggV ci P 1 J\=\ P°3 V-N 'cd3 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 8.51- 8.47 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78- 7.70 (s, 1H), 7.257.08 (m, 3H), 6.78- 6.69 (m, 1H), 6.42- 6.37 (m, 1H), 5.59- 5.42 (m, 1H), 4.77- 4.68 (m, 0.5H), 4.47- 4.36 (m, 0.5H), 4.34- 4.21 (m, 0.5H), 4.13- 3.96 (m, 0.5H), 3.96- 3.86 (m, 0.5H), 3.82- 3.68 (m, 1H), 3.62- 3.47 (m, 1H), 3.36- 3.24 (m, 0.5H), 2.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.78- 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.43- 1.29 (m, 1H); MS calculado para C26H26D6ClN6O2 (M+H+) 501.26, encontrado: 501.3.
17-190
ggV ci P \ N-V____ V-NH V 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 8.52 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.26- 7.08 (m, 3H), 6.90- 6.76 (m, 1H), 6.43- 6.29 (m, 1H), 5.60- 5.42 (m, 1H), 4.77- 4.66 (m, 0.5H), 4.47- 4.37 (m, 0.5H), 4.32- 4.22 (m, 0.5H), 4.06- 3.95 (m, 0.5H), 3.943.84 (m, 0.5H), 3.83- 3.70 (m, 0.5H), 3.60- 3.50 (m, 0.6H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35- 3.27 (m, 0.4H), 3.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.77- 2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.47- 1.31 (m, 2H), 0.38- 0.32 (m, 1H), 0.28- 0.22 (m, 1H), 0.21- 0.15 (m, 1H), 0.040.02 (m, 1H); Ms calculado para C27H32ClN6O2 (M+H+) 507.22, encontrado: 507.2.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17- 191
ocA'R Cl }~~\ P \ n-Y____ O-Y \—NH K 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 8.53- 8.47 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 7.79- 7.70 (m, 1H), 7.287.09 (m, 3H), 6.94- 6.78 (m, 1H), 6.51- 6.34 (m, 1H), 5.60- 5.43 (m, 1H), 4.77- 4.68 (m, 0.5H), 4.46- 4.34 (m, 0.5H), 4.34- 4.21 (m, 0.7H), 4.08- 3.96 (m, 0.5H), 3.96- 3.85 (m, 0.3H), 3.85- 3.69 (m, 0.5H), 3.59- 3.47 (m, 0.7H), 3.34- 3.26 (m, 1.3H), 3.173.12 (m, 1H), 2.79- 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.50- 1.28 (m, 1H), 1.03 (s, 5H), 0.85 (s, 4H); MS calculado para C28H36CIN6O2 (M+H+) 523.25, encontrado: 523.2.
17-192
gOY ci }—\ P l N'\—- O-Y V-NH . 0 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 5 8.53- 8.50 (m, 1H), 7.85- 7.81 (m, 1H), 7.77- 7.73 (m, 1H), 7.26- 7.07 (m, 3H), 6.87- 6.77 (m, 1H), 6.47- 6.29 (m, 1H), 5.59- 5.42 (m, 1H), 4.78- 4.65 (m, 0.5H), 4.47- 4.35 (m, 0.5H), 4.33- 4.24 (m, 0.5H), 4.06- 3.94 (m, 0.4H), 3.93- 3.83 (m, 0.5H), 3.83- 3.68 (m, 0.6H), 3.60- 3.48 (m, 0.7H), 3.42- 3.38 (m, 1H), 3.33- 3.20 (m, 1.3H), 3.02- 2.96 (m, 0.3H), 2.86- 2.59 (m, 1.7H), 2.53 (s, 3H), 2.15- 1.77 (m, 6H), 1.18 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 0.49- 0.46 (m, 1H), 0.30- 0.27 (m, 1H), 0.24- 0.20 (m, 1H), 0.16- 0.13 (m, 1H); MS calculado para C28H34CIN6O2 (M+H+) 521.24, encontrado: 521.3.
17-193
o^i 0-° o 0 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 8.60- 8.41 (m, 1H), 7.88- 7.79 (m, 1H), 7.79- 7.68 (m, 1H), 7.20- 7.15 (m, 1H), 7.01- 6.81 (m, 1H), 6.65- 6.49 (m, 1H), 6.35- 6.16 (m, 1H), 5.65- 5.46 (m, 2H), 4.79- 4.73 (m, 1H), 4.47- 4.22 (m, 3H), 4.05- 3.50 (m, 2H), 3.45- 3.27 (m, 2H), 3.27- 3.08 (m, 2H), 3.07- 2.96 (m, 1H), 2.95- 2.77 (m, 1H), 2.76- 2.57 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.97- 1.31 (m, 8H), 1.30- 1.22 (m, 1H), 1.211.06 (m, 1H). mS calculado para C29H36ON6O3 (M+H+) 551.25, encontrado: 551.2.
17-194
CV ^yN VC Cl p K^'J^==\ 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 8.50 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.16- 7.11 (m, 1H), 6.92- 6.79 (m, 2H), 6.34- 6.20 (m, 1H), 5.71- 5.52 (m, 1H), 4.78- 4.65 (m, 0.5H), 4.48- 4.35 (m, 0.5H), 4.30- 4.20 (m, 0.5H), 4.12- 3.95 (m, 3H), 3.93- 3.84 (m, 0.5H), 3.82- 3.65 (m, 0.5H), 3.64- 3.39 (m, 1H), 3.37- 3.22 (m, 0.5H), 2.88- 2.82 (m, 2H), 2.78- 2.62 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.13- 1.77 (m, 5H), 1.62- 1.33 (m, 7H); MS calculado para C30H38ClN6O3 (M+H+) 565.26, encontrado: 565.2.
17-195
On. °0 Cl p O^N\==\ 1H RMN (400 MHz, CD2O2) 5 7.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.16- 7.10 (m, 1H), 6.93- 6.75 (m, 2H), 6.28 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 5.69- 5.56 (m, 1H), 4.79- 4.69 (m, 0.5H), 4.49- 4.39 (m, 0.5H), 4.28- 4.20 (m, 0.5 H), 4.12- 4.01 (m, 3H), 3.94- 3.85 (m, 0.5H), 3.82- 3.69 (m, 0.5H), 3.60- 3.49 (m, 1H), 3.33- 3.24 (m, 0.5H), 2.87 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78- 2.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40- 2.27 (m, 1H), 2.12- 1.81 (m, 6H), 1.77- 1.51 (m, 7H), 1.45- 1.30 (m, 1H); MS calculado para C31H40ClN6O3 (M+H+) 579.28, encontrado: 579.3.
Ej.
Estructura del Compuesto Intermedio Datos Flsicos (1H RMN y MS)
17-196
QC^K" Cl (—x ""C ' V-r/ \ 1H RMN (400 MHz, CD2Ch) 5 8.67- 8.50 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 10.3, 17.3 Hz, 1H), 7.86- 7.76 (m, 1H), 7.42- 7.10 (m, 3H), 6.94- 6.72 (m, 1H), 6.62- 6.35 (m, 1H), 5.73- 5.48 (m, 1H), 4.83- 4.77 (m, 0.5H), 4.59- 4.42 (m, 0.5H), 4.40- 4.36 (m, 0.5H), 4.193.92 (m, 1H), 3.88- 3.81 (m, 0.5H), 3.68- 3.61 (m, 0.5H), 3.46- 3.35 (m, 0.5H), 3.07 (dd, J = 6.6, 15.3 Hz, 1H), 3.02- 2.85 (m, 1H), 2.85- 2.71 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20- 2.01 (m, 4H), 2.01- 1.86 (m, 3H), 1.62- 1.38 (m, 1H); Ms calculado para C26H32ClN6O2 (M+H+) 495.22, encontrado 495.10.
17-197
Cl (-^ \ 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) 5 7.77- 7.66 (m, 2H), 7.38- 7.10 (m, 3H), 6.94- 6.75 (m, 1H), 6.50 (ddt, J = 1.4, 6.9, 15.2 Hz, 1H), 5.74- 5.49 (m, 1H), 4.86 (ddd, J = 5.9, 8.5, 25.4 Hz, 0.5H), 4.61- 4.48 (m, 0.5H), 4.43- 4.30 (m, 0.5H), 4.22- 4.09 (m, 0.5H), 4.01 (dd, J = 3.5, 14.7 Hz, 0.5H), 3.87 (dt, J = 8.6, 14.4 Hz, 0.5H), 3.73- 3.53 (m, 0.5H), 3.44- 3.28 (m, 0.5H), 3.16- 3.05 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 1.3, 6.0 Hz, 1H), 2.88- 2.70 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.211.85 (m, 7H), 1.57- 1.41 (m, 1H); MS calculado para C27H34ClN6O2 (M+H+) 509.24, encontrado: 509.2.
Ejemplo 18
(R) - 1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il) - 2 - (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxllico
imagen120
5 Una solucion del Ejemplo 17 a 109 (50 mg, 0.1 mmol) y LiOH H2O (12 mg, 0.25 mmol) en THF/H2O 1:1 (6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h (la terminacion de la reaccion se monitoreo medainte TLC). La mezcla se diluyo con agua, se ajusto a pH 3.5 con acido cltrico acuoso y se extrajo con CH2O2 (2 x 30 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico medainte TLC preparativa (MeOH al 10% en CH2Ch) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 18). 10 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.93- 7.87 (m, 3H), 7.76 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 6.96- 6.79 (m, 1H), 6.22- 6.13 (m, 1H), 5.77- 5.61 (m, 1H), 4.85- 72 (m, 1H), 4.63- 4.55 (m, 1H), 4.404.20 (m, 1H), 4.18- 4.07 (m, 0.5H), 3.75- 3.68 (m, 0.5H), 3.27- 3.21 (m, 1H), 2.88- 2.68 (m, 1H), 2.06- 1.90 (m, 2H), 1.71- 1.59 (m, 1H); MS calculado para C24H22F3N4O4 (M+H+) 487.15, encontrado 487.3.
Ejemplo 19
15 (R) - 1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il) - 2 - (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 5- carboxamida
imagen121
A una solucion del Ejemplo 18 (50 mg, 0.1 mmol) y NH4CI (7 mg, 0.11 mmol) en DMF (4 ml) se anadieron hidroxibenzotriazol (15 mg, 0.11 mmol) y hidrocloruro de 1- etil- 3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (21 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h (la termination de la reaction se monitoreo 5 mediante TLC). La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2 (3x 20 ml). La fase organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografla en columna (MeOH al 10% en CH2O2) para proporcionar el compuesto del tltulo (Ejemplo 19). 1H- RMN (400 MHz, DMSO- da): d 13.0 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.06- 7.73 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.926.79 (m, 1H), 6.17- 6.13 (m, 1H), 5.75- 5.60 (m, 1H), 4.81- 4.60 (m, 2H), 4.29- 4.10 (m, 1H), 2.84- 2.72 (m, 1H), 2.1710 1.94 (m, 3H), 1.65 (s, 2H); MS calculado para C24H23F3N5O3 (M+H+) 486.17, encontrado 486.3.
Ejemplo 20
Acido 1 - (1- acriloilazepan- 3- il) - 2 - (3 - (trifluorometil) benzamido)- 1H- benzo [d] imidazol- 7- carboxllico
imagen122
El compuesto del tltulo (Ejemplo 20) se preparo siguiendo los procedimientos analogos al Ejemplo 19, sustituyendo 15 el Ejemplo 17- 95 para el Ejemplo 17 - 109. 1H- RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.63 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 14.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.0, 10.7 Hz, 2H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.33- 7.26 (m, 1H), 6.846.56 (m, 1H), 6.50-6.37 (m, 1H), 5.84-5.66 (m, 1H), 4.88- 4.81 (m, 1H), 4.36- 4.30 (m, 1H), 4.06- 4.02 (m, 1H), 3.70 - 3.28 (m, 1H), 3.01 (d, J = 11.6, 1H), 2.30- 2.00 (m, 4H), 1.48- 1.37 (m, 2H). MS calculado para C25H24F3N4O4 (M+H+) 501.17, encontrado 501.2.
20 Ejemplos 21
Metodo A: Una muestra de racemato o compuesto enantioenriquecido se somete a cromatografla quiral con elucion isocratica usando un sistema de purification Gilson que consta de una bomba 306, un modulo manometrico 806, un detector UV/Vis 119, un colector automatico de fracciones de muestra 215 y el software UniPoint v3.30 o Trilution v2.1. Los picos de elucion se recogen y se vuelven a analizar en consecuencia.
25 Metodo B: Una muestra del racemato o compuesto entantoenriquecido se somete a cromatografla quiral con elucion isocratica con un sistema SFC Prep 80 Thar Tecnologies con el software SuperChrom v.5.3. Los picos de elucion se recogen y se vuelven a analizar en consecuencia.
Mediante la repetition de las separaciones quirales descritas en el Metodo A o B anteriores, se obtienen los siguientes Ejemplos. Los compuestos eluidos de los Ejemplos 7A y 7B, 8A y 8B, 9A y 9B, y 10A y 10B fueron 30 designados arbitrariamente como pico 1 y 2, respectivamente, sin la confirmation de la configuration absoluta. Un experto en la tecnica puede utilizar cualquiera de los metodos conocidos para determinar la estereoqulmica absoluta de los enantiomeros.
Ejemplo
Estructura Columna Fase Movil Metodo
21- 1
CO O^i z^z""'\_____/ tt- ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 95/5 to 80/20 A Pico 1
21- 2
cf3 -—-N \ ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 95/5 a 80/20 A Pico 2
21- 3
cf3 ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 80/20 A Pico 1
21- 4
cf3 CcP^ ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 80/20 A Pico 2
Ejemplo
Estructura Columna Fase Movil Metodo
21- 5
cf3 /'"A jo ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 75/25 A Pico 1
21- 6
cf3 'CcvlKi ChiralCel OD- H Hexano/iPrOH 75/25 A Pico 2
21- 7A {Pico 1) 21- 7B {Pico 2)
cf3 n-JtO Tyf °^J ) ChiralCel OD- H Hexano/EtOH/Me OH 90/5/5 A
21- 8A {Pico 1) 21- 8B {Pico 2)
0/-r ° *<r ChiralCel OD- H Hexano/{1:1 EtOH/MeOH) 85/15 A
21- 9A {Pico 1) 21- 9B {Pico 2)
/ _ /—N ?' V-7 o 0v (S^VNH/=<X \—£ N 0 ChiralCel OD- H CO2/{MeOH+0.5% HNEt2) 85/15 B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo
Estructura Columna Fase Movil Metodo
21- 10A (Pico 1) 21- 10B (Pico 2)
/ _ /—N rVVNH/=<x \—£ n 0 ChiralCel OD- H Hexano/(1:1 EtOH/MeOH) 83/17 A
Ensayos
EGFR ensayos bioquimicos
Determinaciones de la CI50.Todos los ensayos bioquimicos de EGFR se llevaron a cabo por el metodo de HTRF. Las enzimas de EGFR (L858R/T790M) fueron adquiridas a Carna (GST-aa 669-1210). El peptido sustrato “peptido- Biotina-TK” fue adquirido a Cis-Bio. Las mezclas de reaccion contenlan 1 jM de peptido sustrato, ATP 10 mM, y 0,036 nM de EGFR (L858R/T790M) en el tampon de reaccion habla (HEPES 50 mM, pH 7,1, MgCL 10 mM, 0,01% de BSA, TCEP 1 mM y 0,1 mM de Na3VO4) a un volumen final de 10 mL. Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente en placas blancas de 384 pozos ProxiPlate ™Plus (PerkinElmer) y se inactivaron con 5|j l de EDTA 0,2 M despues de 60 min. Se anadieron cinco jl de los reactivos de deteccion (2,5 ng de PT66K y 0,05 g de SAXL por pozo), se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 1h y despues se analizaron en un lector EnVision. Los compuestos se diluyeron en la mezcla de ensayo (concentracion final de DMSO 0,5%), y los valores de CI50 se determinaron por curvas de inhibicion de 12 puntos por duplicado (50 a 0,000282 M) bajo las condiciones de ensayo anteriormente descritas. Para la condicion de no pre-incubacion, los compuestos se anadieron a la solucion de ensayo que contenla ATP y peptido, y la reaccion se inicio por la adicion de la enzima. Para las condiciones que requerlan de pre-incubacion, se anadieron los compuestos a la solucion de ensayo que contenla la enzima y al peptido, y se pre-incubaba a temperatura ambiente durante un perlodo de tiempo establecido, a continuacion, la reaccion se iniciaba mediante la adicion de ATP.
Modulacion de EGFR como objetivo en las Llneas Celulares modificadas NIH/3T3
Cultivo de tejidos. Las llneas celulares NIH/3T3 que expresan el EGFR humano (WT, L858R, y L858R/T790M) (obtenido del laboratorio de Matthew Meyersonem el ICDF) se mantuvieron en una solucion al 10% de FBS/DMEM suplementado con 100 mg/ml de penicilina/estreptomicina (Hyclone # SV30010) y 2 g/ml de puromicina. Se recogieron las celulas con solucion al 0,05% de tripsina/EDTA (Hyclone #SH30236.01), se resuspendieron en una solucion al 5% de FBS/DMEM Pen/Strep sin puromicina y se sembraron 9000 celulas por pozo en 50 jl de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros (Greiner # 789068G). Las celulas se dejaron incubar durante la noche a 37 °C en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con CO2 al 5%. Se preparo una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilucion en serie de una solucion stock de 10 jM en DMSO 1:03 en una placa compuesta de 384 pozos (Greiner # 789201L). Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 nl (Perkin Elmer) y las celulas se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 horas. Solo las celulas que expresaron WT-EGFR se indujeron con una solucion 50 ng/ml de EGF (Preprotech # AF-100-15) durante 5 minutos antes de la lisis. Se elimino el medio de cultivo y las celulas se lisaron en 25 jl de tampon de lisis que contenia inhibidores de la fosfatasa y de la proteasa (1% de Triton X-100, 20 mM de Tris, pH 7,5, EDTA 1 mM, EgTA 1 mM, NaCl 150 mM, 1X coctel inhibidor completo (Roche # 11 697 498 001), 1X de coctel inhibidor de la fosfatasa Set II y Set III (Sigma # P5726 y P0044 #)). Las placas se agitaron a 4 °C durante 5 minutos con una tapa a la velocidad maxima. Se transfirio una alicuota de 5 jl de cada pozo a placas de 384 pozos ProxiPlate ™ Plus (PE # 6008289). Las placas se sellaron con una tapa superior y se congelaron a -80 ° C y se descongelaron cuando fuera necesario.
AlphaLISA. Las alicuotas congeladas se descongelaron y se centrifugaron brevemente. Todos los anticuerpos y los granulos se diluyeron en Buffer HiBlockAlphaLISA 1X (PE # AL004C). ElEGFR Biotinilado anti-fosfo (Y1068) (Senalizacion celular # 4031) se incubo con el lisado durante 1 hora a temperatura ambiente a 1 nM de concentracion final. Se agrego un anticuerpo total anti-EGFR de cabra (R & D Systems # AF231) y se dejo equilibrar durante 1 hora a temperatura ambiente a 1 nM de la concentracion final. Posteriormente, 10 jl de esferas mixtas (esferas donantes de estreptavidina AlphaScreen (PE # 6760002S) y esferas aceptoras de IgG anti-cabra AlphaLISA(PE # AL107C)) se equilibraron durante 1,5 horas antes de seguir leyendo en un lector de placas EnVision con las especificaciones incorporadas en la configuracion del AlphaScreen.
Analisis de los datos. Las celulas no tratadas (L858R y L858R/T790M) o EGF inducidas (WT) se establecieron como una respuesta maxima del 100%. Para un control negativo, se utilizo 10 mM de HKI-272 para normalizar los datos al 0% de la respuesta maxima. Con estos parametros, se calculo la CI50 para cada compuesto en cada llnea celular utilizando el analisis de ajuste de curvas no lineal.
5 Modulacion de EGFR como objetivo en las Llneas Celulares H1975, H3255 y HCC827
Cultivo de tejidos. Las celulas se mantuvieron en una solucion al 10% de FBS/RPMI suplementado con 100 |jg/ml de penicilina/estreptomicina (Hyclone # SH30236.01). Las celulas se recogieron con una solucion al 0,25% de tripsina/EDTA (Hyclone # SH30042.1), se resuspendieron en una solucion al 5% de FBS/DMEM Pen/Strep y se sembraron 10.000 celulas por pozo en 50 jl de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros 10 (Greiner # 789068G).). Las celulas se dejaron incubar durante la noche a 37 °C en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con CO2 al 5%. Se preparo una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilucion en serie de una solucion stock de 10 jM en DMSO 1:03 en una placa compuesta de 384 pozos (Greiner # 789201L). Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 nl (Perkin Elmer) y las celulas se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 horas.
15 Ensayo del objetivo de modulacion de Fosfo-EGFR (Y1173).
El medio de cultivo se redujo a 20 ul utilizando un lavador de placas Elx 405 Select deBio-TekTM. Las celulas se lisaron con 20 ul de tampon de lisis 2X que contiene inhibidores de proteasa y de fosfatasa (2% de Triton X-100, 40 mM de Tris, pH 7,5, EDTA 2 mM, EGtA 2 mM, NaCl 300 mM, coctel inhibidor completo 2X (Roche # 11 697 498 001), Coctelinhibidor de fosfatasa 2X Set Set II y III (Sigma # P5726 y P0044 #)). Las placas se agitaron a 4 °C 20 durante 20 minutos. Se transfirio una allcuota de 25 ul de cada pozo a placas de ELISApEGFR (Y1173) para el analisis.
ELISA EGFR-Fosfo(Y 1173).
Las placas solidas blancas de ELISA de alta union (Greiner # 781074) se recubrieron con una solucion de 5 ug/ml de anticuerpo de captura anti-EGFR (R & D Systems # AF231) durante la noche en una solucion al 50 mM de tampon 25 de carbonato/bicarbonato de pH 9,5. Las placas fueron bloqueadas con una solucion al 1% de BSA (Sigma n ° A7030) en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de Bio-TekTM usando 4 ciclos de 100 ul de TBS-T (20 mM de Tris, 137 mM de NaCl, 0,05% de Tween-20) por pozo. El medio de cultivo se dreno y las celulas se lisaron en 40 ul de un tampon de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa (1% X-100, mM de Tris, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NaCl 150 mM, 30 coctel completoinhibidor de Triton 20 1X(Roche # 11 697 498 001), Coctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III (Sigma # P5726 y P0044 #)). Se permitio que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en hielo. Una allcuota de 25 ul se anadio a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubo durante la noche a 4 °C con agitacion suave. Se anadio un anticuerpo antiEGFR-fosfo1:500 (Senalizacion Celular # 4407) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues del lavado, se anadio un anticuerpo 35 anti-conejo-HRP 1:2.000 (Senalizacion celular # 7074) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente. La deteccion quimioluminiscente se llevo a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal (ThermoScientific # 37069). La senal se registro en un lector de placas Envision utilizando una funcion de ajuste UltraLum.
Analisis de datos.
40 Las celulas de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta maxima de 100%. Para un control negativo, se utilizo una solucion de 10uMde CHV999 para normalizar los datos a 0% de la respuesta maxima. Con estos parametros, se calculo la CI50 para cada compuesto en cada llnea celular utilizando el analisis de ajuste de curvas no lineal.
Objetivo de modulacion de EGFR en la Llnea Celular HEKn(EGFR-WT)
45 Cultivo de tejidos. Los queratinocitos epiteliales humanos neonatales (Invitrogen # C-001-5C) se mantuvieron en medio de cultivo EpiLife (Invitrogen # M-EPI-500-CA), complementado con factores de crecimiento (Invitrogen # S- 001-5). Se recogieron las celulas con una solucion al 0,05% de tripsina/EDTA (Hyclone # SH30236.01) y se inactivo con una solucion al 5% de FBS/medio de cultivo EpiLife. Se sembro una densidad de 7500 celulas en 50 ul del medio de cultivo EpiLife (en ausencia de factores de crecimiento) en cada pozo de una placa solida negra de cultivo 50 de tejido de 384 pozos (Greiner # 789168G) Las celulas se dejaron incubar durante la noche a 37 °C en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con CO2 al 5%. Se preparo una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilucion en serie de una solucion stock de 10 jM en DMSO 1:3 en una placa compuesta de 384 pozos (Greiner # 789201L). Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 nl (Perkin Elmer) y las celulas se colocaron de nuevo en la
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15
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ELISA de Fosfo-EGFR (Y1173). Las placas solidas blancas de ELISA de alta union (Greiner # 781074) se recubrieron con una solucion de 5 ug/ml de anticuerpo de captura anti-EGFR (R & D Systems # AF231) durante la noche en un tampon de concentration de50 mM carbonato/bicarbonato a pH 9,5. Las placas se bloquearon con una solucion al 1% de BSA (Sigma n ° A7030) en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de Bio-TekTM usando 4 ciclos de 100 ul de TBS-T (20 mM de Tris, 137 mM de NaCl, 0,05% de Tween-20) por pozo. El medio de cultivo se dreno y las celulas se lisaron en 40 ul de un tampon de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa (1% X-100, mM de Tris, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NaCl 150 mM, coctel completoinhibidor de Triton 20 1X(Roche # 11 697 498 001), Coctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III (Sigma # P5726 y P0044 #)). Se permitio que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en hielo. Una allcuota de 25 ul se anadio a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubo durante la noche a 4 °C con agitation suave. Se anadio un anticuerpo anti EGFR-fosfo 1:500 (Serialization Celular # 4407) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues del lavado, se anadio un anticuerpo anti-conejo-HRP 1:2.000 (Senalizacion celular # 7074) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente. La detection quimioluminiscente se llevo a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal (ThermoScientific # 37069). La senal se registro en un lector de placas Envision utilizando una funcion de ajuste UltraLum.
Analisis de los datos. Las celulas de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta maxima de 100%. Para un control negativo, se utilizo una solucion de 10uMde CHV999 para normalizar los datos a 0% de la respuesta maxima. Con estos parametros, se calculo la CI50 para cada compuesto en cada llnea celular utilizando el analisis de ajuste de curvas no lineal.
Objetivo de modulation deEGFR en la Llnea Celular HaCaT (EGFR-WT)
Cultivo de tejidos. Las Celulas HaCaT se mantuvieron en una solucion al 10% de FBS/RPMI suplementado con 100 mg/ml de penicilina/estreptomicina (Hyclone # SH30236.01). Las celulas se recogieron con una solucion al 0,25% de tripsina/EDTA (Hyclone # SH30042.1), se resuspendieron en una solucion al 5% de FBS/DMEM Pen/Strep y se sembraron 10.000 celulas por pozo en 50 pl de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros (Greiner # 789068G). Las celulas se dejaron incubar durante la noche a 37 °C en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con CO2 al 5%. Se preparo una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilution en serie de una solucion stock de 10 pM en DMSO 1:03 en una placa compuesta de 384 pozos (Greiner # 789201L). Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 nl (Perkin Elmer) y las celulas se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 horas. La estimulacion de la autofosforilacion de EGFr se realizo con una solucion de 10 ng/ml de EGF (Preprotech # AF- 100-15) durante 5 minutos en el incubador de cultivo de tejido.
ELISAFosfo-EGFR (Y1173). Las placas solidasblancas de ELISA de alta union (Greiner # 781074) se recubrieron con una solucion de 5 ug/ml de anticuerpo de captura anti-EGFR (R & D Systems # AF231) durante la noche en un tampon de concentracion de 50 mM de carbonato/bicarbonato a pH 9,5. Las placas se bloquearon con una solucion al 1% de BSA (Sigma n ° A7030) en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de Bio-TekTM usando 4 ciclos de 100 ul de TBS-T (20 mM de Tris, 137 mM de NaCl, 0,05% de Tween-20) por pozo. El medio de cultivo se dreno y las celulas se lisaron en 40 ul de un tampon de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa (1% X-100, mM de Tris, pH 7,5, EDTA 1 mM, EgTa 1 mM, NaCl 150 mM, coctel completo inhibidor de Triton 20 1X (Roche # 11 697 498 001), Coctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III (Sigma # P5726 y P0044 #)). Se permitio que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en hielo. Una allcuota de 25 ul se anadio a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubo durante la noche a 4 °C con agitacion suave. Se anadio un anticuerpo anti EGFR-fosfo 1:500 (Senalizacion Celular # 4407) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues del lavado, se anadio un anticuerpo anti-conejo-HRP 1:2.000 (Senalizacion celular # 7074) en una solucion al 0,2% de BSA/TBS-T y se incubo durante 1 hora a temperatura ambiente. La deteccion quimioluminiscente se llevo a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal (ThermoScientific # 37069). La senal se registro en un lector de placas Envision utilizando una funcion de ajuste UltraLum.
Analisis de los datos. Las celulas de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta maxima de 100%. Para un control negativo, se utilizo una solucion de 10uMde CHV999 para normalizar los datos a 0% de la respuesta maxima. Con estos parametros, se calculo la CI50 para cada compuesto en cada llnea celular utilizando el analisis de ajuste de curvas no lineal
Resultados Biologicos
La Tabla 1 indica las determinaciones de CI50 obtenidas a partir de un ensayo bioquimico de EGFR como se describio anteriormente. En la Tabla 1, las columnas A y B representan determinaciones de CI50 obtenidas a partir del EGFR (L858R/T790M) con y sin pre-incubacion de 90 minutos, respectivamente. Los compuestos representativos de la presente invencion muestran una inhibicion CI50 en el intervalo de <1 nM a 10 pM, mas 5 particularmente en el intervalo de <1 nM a 1 pM.
Tabla 1
Ejemplo
IC50 (pM) Columna A* IC50 (pM) Columna B** Ejemplo IC50 (pM) Columna A* IC50 (pM) Columna B**
1
0.007 <0.001 17- 90 0.199 0.013
2
0.010 <0.001 17- 91 0.198 0.007
3- 1
0.005 <0.001 17- 92 0.213 0.012
3- 2
0.007 <0.001 17- 93 0.390 0.059
3- 3
0.156 0.011 17- 94 0.002 <0.001
3- 4
0.005 <0.001 17- 95 0.002 <0.001
3- 5
0.007 <0.001 17- 96 0.106 0.011
3- 6
0.010 <0.001 17- 97 0.204 0.400
3- 7
0.006 <0.001 17- 98 0.840 0.058
3- 8
0.009 <0.001 17- 99 1.220 0.097
3- 9
0.008 <0.001 17- 101 0.990 0.193
3- 10
0.006 <0.001 17- 102 0.002 <0.001
3- 11
0.005 <0.001 17-103 <0.001 <0.001
3- 12
0.133 0.011 17- 104 0.018 <0.001
3- 13
0.007 <0.001 17- 105, 21- 6 0.100 0.002
3- 14
0.012 <0.001 17- 106 0.038 0.002
3- 15
0.084 0.005 17- 107 0.320 0.380
3- 16
0.352 0.36 17-108 0.048 0.005
3- 17
0.676 1.204 17-109 0.025 <0.001
3- 18
0.135 0.108 17-110 10.8 0.119
4, 21- 5
0.410 0.071 17- 111 0.004 <0.001
5
0.008 <0.001 17-112 0.040 0.003
6
0.010 <0.001 17-113 0.003 <0.001
7
0.002 <0.001 17-114 0.001 <0.001
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**a euiuniOQ (l/\|rl) OSOI
*V euujn|OQ (l/\|rl) 0901 O|dw0f3 **a euiuniOQ (l/\|rl) 0901 ^VeuiunioQ (l/\|rl) 0901 O|dw0f3
S200
17/80 961- -ll U00'0> U00'0> ez -Ll
ZOO'O
91-1-0 96U 'll U00'0> 1700 0 2L -Ll
900 0
890 0 1761- -Ll U00'0> 200 0 IL-Ll
U00'0>
200 0 861- -Ll U00'0> U00'0> 0L -Ll
U00'0>
eooo ZOl -Ll U00'0> 200 0 69 -Ll
U00'0>
1700 0 “vj i CD U00'0> 800 0 89 -Ll
U00'0>
eooo 061- -Ll U00'0> 800 0 L9 -Ll
U00'0>
SOOO 681- -Ll U00'0> SOOO 99 -Ll
800 0
1700 881- -Ll U00'0> 1700 0 99 -Ll
1-000
220 0 Z8U -Ll 1-000 020 0 179 -Ll
U00'0>
1700 0 981- -Ll U00'0> eooo 89 -Ll
U00'0>
200 0 98U -Ll 900 0 0171-0 29 -Ll
W'S
eu'9u 1781- -Ll U00'0> 1700 0 19-Ll
2200
2/170 ZOl -Ll 900 0 SO I/O 69 -Ll
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21-00
0820 6LI -Ll 200 0 020 0 99 -Ll
900 0
Z600 Oil -Ll U00'0> ZOO'O 99 -Ll
U00'0>
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U00'0>
81-00 9LI -Ll U00'0> 200 0 es -Ll
U00'0>
1700 0 9LI -Ll U00'0> 200 0 Z9 -Ll
01-00
01-20 VLl -Ll 81700 0S6' L- 19 -Ll
S820
009 9 ZLl -Ll U00'0> 600 0 OS -Ll
8920
0911 ZLl -Ll 1-000 620 0 617 -Ll
9ue o
oovz III -Ll U00'0> ZOO'O 817 -Ll
900 0
0990 Oil -Ll U00'0> 600 0 LV -Ll
981-0
0911 691- -Ll sooo 260 0 917 -Ll
**a euiunioQ (l/\|rl) OSOI
^VeuiunioQ (l/\|rl) OSOI O|dw0f3 **a euiunioQ (l/\|rl) OSOI *V euujn|OQ (l/\|rl) OSOI O|diu0f3
Ejemplo
IC50 (pM) Columna A* IC50 (pM) Columna B** Ejemplo IC50 (pM) Columna A* IC50 (pM) Columna B**
17- 74
0.003 <0.001 17- 197 1.666 0.117
17- 75
0.017 <0.001 18 2.590 0.041
17- 76
<0.001 <0.001 19 0.218 0.010
17- 77
0.003 <0.001 20 0.110 0.005
17- 78
0.006 <0.001 21- 1 0.171 0.012
17- 79
0.005 <0.001 21- 3 0.700 0.098
17- 80
<0.001 <0.001 21- 4 0.006 <0.001
17- 81
0.002 <0.001 21- 7A 2.010 0.560
17- 82
0.007 <0.001 21- 7B 0.008 <0.001
17- 83
0.020 0.001 21- 8A 0.620 0.033
17- 84
0.049 0.003 21- 8B 0.006 <0.001
17- 85
0.038 0.003 21- 9A 32.35 3.7
17- 86
0.040 0.004 21- 9B 0.894 0.024
17- 87
<0.001 <0.001 21- 10A 6.05 0.572
17- 88
0.390 0.040 21- 10B 0.222 0.014
17- 89
1.010 2.320
* Columna A - EGFR (L858R/T790M) sin pre- incubation * Columna B - EGFR (L858R/T790M) con pre- incubacion de 90 min
Tabla 2 expone las determinaciones de IC50 obtenidas de la modulation diana EGFR en llneas celulares NIH/3T3 modificadas. Los compuestos de la invention muestran una inhibition IC50 para L858R/T790M y L858R en el rango de 1 nM a 10 pM, mas particularmente en el intervalo de 1 nM a 1p M. Ademas, los compuestos de la invencion 5 muestran una inhibicion IC50 para llneas celulares NIH3T3 EGFR WT en el rango de 1 nM a 10pM, y en algunos casos en el rango de 1 nM a > 10 pM.
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
1
0.004 0.004 0.152
2
0.011 0.008 0.183
3- 1
0.004 0.003 0.235
3- 2
0.006 0.006 0.303
3- 3
0.174 0.157 >7.6
3- 4
0.005 0.003 0.058
3- 5
0.006 0.006 0.259
3- 6
0.032 0.018 0.114
3- 7
0.021 0.009 0.890
3- 12
0.123 0.050 1.130
3- 13
0.022 0.014 0.410
3- 14
0.012 0.011 0.780
3- 15
0.148 0.111 7.300
5
0.011 0.015 0.259
6
0.002 0.004 0.340
7
0.001 0.001 0.019
8
0.001 0.001 0.021
9
0.002 0.008 0.101
10
0.037 0.340 >10.0
11
0.002 0.002 0.120
17- 1
0.011 0.081 >10.0
17- 2
0.015 0.018 0.380
17- 3
0.015 0.034 0.860
17- 4
0.058 0.062 1.400
17- 5
0.011 0.008 0.172
17- 6
0.244 0.700 6.000
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17- 7
0.003 0.015 0.550
17- 8
0.370 5.500 >10.0
17- 9
0.194 8.600 >10.0
17- 10
0.003 0.007 1.650
17- 11
0.002 0.015 1.540
17- 12
0.008 0.052 4.400
17- 13
0.001 0.008 0.430
17- 14
0.003 0.016 1.080
17- 15
0.006 0.017 0.204
17- 16
0.017 0.015 0.282
17- 17
0.005 0.008 0.211
17- 18
0.004 0.020 2.480
17- 19
0.044 0.330 >10.0
17- 20
0.073 0.750 >10.0
17- 21
0.004 0.007 0.320
17- 22
0.002 0.004 0.271
17- 23
0.003 0.004 0.149
17- 24
0.006 0.005 0.094
17- 25
<0.001 0.002 0.057
17- 26
0.005 0.003 0.139
17- 27
0.005 0.012 0.670
17- 28
0.010 0.004 0.283
17- 29
0.017 0.028 0.820
17- 30
0.004 0.003 0.167
17- 31
0.005 0.019 0.750
17- 32
0.004 0.007 0.206
17- 33
0.005 0.002 0.224
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17- 34
0.221 0.530 >10.0
17- 35
0.005 0.005 0.140
17- 36
2.960 3.500 >10.0
17- 37
0.042 0.032 1.650
17- 38
0.049 0.093 1.920
17- 39
0.072 0.221 5.200
17- 40
0.008 0.017 0.490
17- 41
0.004 0.012 0.440
17- 42
0.002 0.002 0.053
17- 43
0.004 0.014 0.480
17- 44
0.003 0.015 0.390
17- 45
0.003 0.002 0.057
17- 46
0.031 0.002 0.057
17- 47
0.003 0.002 0.052
17- 48
0.004 0.005 0.122
17- 49
0.027 0.006 0.330
17- 50
0.009 0.005 0.086
17- 51
0.650 0.470 7.600
17- 52
<0.001 0.003 0.103
17- 53
0.002 0.003 0.058
17- 54
0.041 0.022 0.560
17- 55
0.003 0.002 0.022
17- 56
0.008 0.017 0.263
17- 57
0.002 <0.001 0.020
17- 58
0.002 0.002 0.026
17- 59
0.019 0.020 0.370
17- 60
0.002 0.002 0.012
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17- 61
0.003 <0.001 0.011
17- 62
0.234 2.500
17- 63
0.003 0.038
17- 64
0.005 0.002 0.021
17- 65
0.002 0.002 0.012
17- 66
0.009 0.005 0.129
17- 67
0.001 0.004 0.050
17- 68
0.001 0.002 0.023
17- 69
<0.001 0.001 0.020
17- 70
<0.001 0.001 0.035
17- 71
0.002 0.002 0.029
17- 72
0.001 0.004 0.063
17- 73
<0.001 0.001 0.016
17- 74
0.002 0.004 0.076
17- 75
0.007 0.025 0.218
17- 76
<0.001 <0.001 0.004
17- 77
0.001 0.001 0.008
17- 78
0.006 0.005 0.152
17- 79
0.002 0.005 0.062
17- 80
<0.001 <0.001 0.002
17- 81
0.002 0.003 0.067
17- 82
0.007 0.007 0.187
17- 83
0.027 0.022 0.600
17- 84
0.028 0.040 1.940
17- 85
0.020 0.043 0.600
17- 86
0.008 0.030 0.450
17- 87
<0.001 <0.001 0.013
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17- 88
0.209 0.158 8.400
17- 89
7.500 0.460 0.700
17- 90
0.055 0.054 0.760
17- 91
0.042 0.033 1.010
17- 92
0.057 0.043 1.830
17- 93
0.350 0.281 4.200
17- 94
<0.001 0.001 0.031
17- 95
0.002 0.002 0.026
17- 96
0.004 0.016 1.980
17-100
0.026 0.340 >10.0
17-102
0.002 0.001 0.047
17-103
<0.001 <0.001 0.019
17-104
0.020 0.023 0.610
17-105
0.012 0.149 >10.0
17-106
0.007 0.124 >10.0
17-108
0.021 0.306 >10.0
17-109
0.028 0.032 0.880
17-110
0.460 4.700 >10.0
17-111
0.001 0.003 0.047
17-112
0.006 0.040 >10.0
17-113
0.001 0.001 0.081
17-114
<0.001 0.002 0.143
17-115
0.165 1.600 >10.0
17-116
0.008 0.019 0.470
17-117
0.006 0.050 6.400
17-118
0.005 0.156 >10.0
17-119
0.008 0.051 5.000
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17-120
0.860 8.200 >10.0
17-121
0.016 0.259 >10.0
17-122
0.020 0.176 >10.0
17-123
0.017 0.174 >10.0
17-124
0.023 0.271 >10.0
17-125
0.013 0.087 >7.6
17-126
<0.001 <0.001 0.024
17-127
0.001 0.004 0.099
17-128
0.002 0.006 0.186
17-129
0.002 0.002 0.045
17-130
0.016 0.094 1.410
17- 131
0.002 0.010 0.311
17-132
0.012 0.047 2.870
17-133
0.006 0.041 1.290
17-134
0.073 0.630 >10.0
17-135
0.045 0.400 >10.0
17-136
6.500 >10.0 8.200
17-137
7.900 >10.0 >10.0
17-138
0.067 0.450 >10.0
17-139
0.043 0.305 >9.1
17-140
0.181 1.640 7.900
17-141
0.097 0.680 7.800
17-142
0.090 0.340 5.200
17-143
0.046 0.313 >10.0
17-144
<0.001 <0.001 0.029
17-145
0.001 <0.001 0.026
17-146
0.004 0.003 0.137
Ejemplo
NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R/T790M) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (L858R) NIH3T3 IC50 (pM) EGFR (WT)
17-147
<0.001 <0.001 0.025
17-148
0.002 0.001 0.083
17-149
<0.001 <0.001 0.015
17-150
0.001 0.001 0.042
17- 151
0.001 <0.001 0.014
17-152
0.001 <0.001 0.032
17-153
0.001 0.001 0.037
17-154
0.001 <0.001 0.010
17-155
0.002 0.002 0.065
17-161
0.009 0.006 0.281
17-167
0.140 4.800 >10.0
17-168
0.072 0.600 >2.77
17-169
0.140 1.750 8.200
17-170
0.010 0.390 >10.0
17-171
0.160 1.860 9.900
17-172
0.173 1.400 8.700
17-173
0.840 0.670 >10.0
18
6.300 >10.0 >10.0
19
0.026 0.226 >10.0
20
0.820 3.300 >10.0
21- 1
0.120 2.230 >10.0
21- 3
0.450 2.200 >10.0
21- 4
0.002 0.004 0.239
21- 7A
0.490 3.200 >10.0
21- 7B
0.002 0.012 0.650
21- 8A
0.138 0.211 0.980
21- 8B
0.002 0.001 0.016
La Tabla 3 indica las determinaciones de IC50 obtenidas de modulacion diana de EGFR en ilneas celulares H1975 (EGFR L858/T790M), H3255 (EGFR L858R), HCC827 (Del E746- A750), HEKn (EGFR WT) y HaCaT (EGFR WT). Los compuestos de la invencion muestran una inhibicion IC50 en el rango de 1 nM a 10 pM, mas particularmente en el intervalo de 1 nM a 1 pM. Ademas, los compuestos de la invencion muestran una inhibicion CI50 para llneas 5 celulares HEKn (EGFR WT) y/o HaCaT (EGFR Wt) en el intervalo de 0,01 M a 10 pM, y en algunos casos en el rango de 0,01 pM a > 10 pM.
Tabla 3
Ejemplo
H1975 IC50 (|JM) H3255 IC50 (jM) HCC827 IC50 (jM) HEKn (HaCaT) IC50 (JM)
1
0.008 0.012 0.002 0.450
2
0.010 0.015 <0.001 0.910
3- 1
0.006 0.007 0.340
3- 2
0.009 0.011 0.720
3- 3
0.249 0.320 0.108 6.400
3- 4
0.006 0.007 <0.001 0.320
3- 5
0.008 0.012 <0.001 0.580
3- 6
0.025 0.022 0.018 1.250
3- 8
0.009 0.010 0.004 0.194
3- 9
0.007 0.012 0.005 0.590
3- 10
0.008 0.013 0.620
3- 11
0.007 0.009 0.169
3- 12
0.186 0.200 >10.0
3- 13
0.019 0.012 0.900
3- 15
0.086 0.090 0.040 4.500
3- 16
0.899 2.532 (>10.0)
3- 17
3.48 6.4 (>10.0)
3- 18
1.054 0.719 0.48 (>10.0)
5
0.013 0.030 1.180
6
0.016 0.034 0.007 1.520
7
0.001 0.002 0.074
8
0.001 0.002 0.082
9
0.003 0.008 0.152
12
0.05 0.111 (>10.0)
13
0.113 0.312 (>10.0)
14
0.027 0.071 (2.064)
15
0.001 0.003 0.001 (0.139)
Ejemplo
H1975 IC50 (|JM) H3255 IC50 (jM) HCC827 IC50 (jM) HEKn (HaCaT) IC50 (JM)
16
0.058 0.06 (1.099)
17- 1
0.005 0.033 0.014 0.730
17- 2
0.076 0.170 2.340
17- 4
0.105 0.156 >10.0
17- 12
0.010 0.147 0.030 >10.0
17- 15
0.006 0.022 0.259
17- 16
0.010 0.028 0.295
17- 17
0.003 0.008 0.176
17- 24
0.007 0.009 0.225
17- 25
0.002 0.026 0.251
17- 26
0.005 0.015 0.190
17- 27
0.012 0.088 1.000
17- 28
0.024 0.081 0.370
17- 29
0.093 0.290 2.610
17- 30
0.010 0.037 0.313
17- 33
0.005 0.065 0.259
17- 35
0.004 0.005 0.285
17- 37
0.128 0.135 >10.0
17- 40
0.007 0.130 0.760
17- 42
0.002 0.013 0.206
17- 45
0.007 0.003 0.142
17- 46
0.132 0.005 0.212
17- 47
0.017 0.004 0.186
17- 48
0.010 0.007 0.380
17- 52
0.002 0.005 0.320
17- 53
0.002 0.004 0.261
17- 54
0.078 0.081 4.900
17- 58
0.003 0.009 0.154
Ejemplo
H1975 IC50 (|JM) H3255 IC50 (jM) HCC827 IC50 (jM) HEKn (HaCaT) IC50 (JM)
17- 67
0.002 0.015 0.249
17- 68
0.002 0.008 0.203
17- 69
0.001 0.006 0.071
17- 70
<0.001 0.007 0.185
17- 71
0.002 0.003 0.134
17- 72
0.003 0.012 0.220
17- 74
0.002 0.011 0.261
17- 75
0.026 0.085 3.140
17- 76
<0.001 0.001 0.014
17- 77
0.002 0.001 0.024
17- 78
0.134 0.037 1.680
17- 79
0.002 0.007 0.176
17- 80
<0.001 <0.001 0.004
17- 81
0.002 0.004 0.162
17- 82
0.010 0.029 0.370
17- 83
0.029 0.072 2.330
17- 84
0.037 0.137 1.660
17- 85
0.038 0.111 2.080
17- 86
0.012 0.057 0.710
17- 87
0.002 <0.001 0.037
17- 94
0.001 0.002 0.045
17- 95
0.003 0.003 0.127
17-103
0.001 0.002 <0.001 0.098
17-105
0.027 0.243 0.207 >10.0
17-106
0.009 0.083 0.153 >10.0
17-108
0.014 0.044 >10.0
17-109
0.014 0.043 1.680
17-111
<0.001 0.008 0.203
Ejemplo
H1975 IC50 (|JM) H3255 IC50 (jM) HCC827 IC50 (jM) HEKn (HaCaT) IC50 (JM)
17-112
0.015 0.155 0.135 >10.0
17-113
0.002 0.004 <0.001 0.265
17-114
<0.001 0.004 0.100
17-117
0.013 0.290 0.243 >10.0
17-118
0.640 >10.0 >10.0
17-119
0.010 0.118 0.071 >6.9
17-122
0.016 0.390 0.090 >10.0
17-123
0.022 0.199 0.291 >10.0
17-124
0.022 0.490 >10.0
17-126
<0.001 0.002 <0.001 0.065
17-129
0.001 0.004 0.028
17-132
0.009 0.108 2.850
17-142
0.105 0.640 >10.0
17-144
<0.001 0.001 <0.001 0.072
17-145
0.001 0.002 <0.001 0.095
17-147
<0.001 0.002 <0.001 0.079 (0.044)
17-148
0.001 0.002 <0.001 0.077 (0.052)
17-149
<0.001 0.002 <0.001 0.076 (0.048)
17-150
0.002 0.003 <0.001 0.129 (0.059)
17- 151
<0.001 0.001 <0.001 0.036
17-152
0.001 0.002 <0.001 0.112 (0.046)
17-153
<0.001 0.002 <0.001 0.061
17-154
<0.001 0.002 <0.001 0.079 (0.038)
17-155
0.002 0.002 <0.001 0.061
17-156
<0.001 0.002 <0.001 0.128
17-157
0.002 0.007 0.002 0.308
17-158
<0.001 0.002 0.082 (0.067)
17-159
<0.001 0.002 0.070 (0.084)
Ejemplo
H1975 IC50 (|JM) H3255 IC50 (jM) HCC827 IC50 (jM) HEKn (HaCaT) IC50 (JM)
17-160
0.001 0.017 0.237
17-161
0.008 0.009 0.269
17-162
0.038 0.145 0.023 4.600
17-163
0.043 0.051 0.011 1.260
17-164
0.058 0.073 0.009 2.270
17-165
0.039 0.050 0.031 4.500
17-166
0.033 0.060 0.007 1.540
17-174
0.093 0.202 >10.0 (>10.0)
17-175
0.002 0.004 0.289 (0.522)
17-176
0.014 0.020 0.004 0.870
17-177
0.004 0.004 0.093
17-178
0.117 0.106 0.038 4.200
17-179
0.234 0.188 5.400
17-180
0.001 0.001 0.001 (0.092)
17- 181
0.001 0.001 0.001 (0.077)
17-182
0.77 0.422 (>10.0)
17-184
3.74 4.84 (>10.0)
17-185
0.001 0.002 0.001 0.044 (0.044)
17-186
0.002 0.01 0.002 0.291 (0.213)
17-187
0.013 0.014 0.002 (0.475)
17-188
0.016 0.039 0.01 (0.87)
17-189
0.003 0.005 (0.083)
17-190
0.002 0.003 (0.047)
17- 191
0.002 0.003 (0.059)
17-192
0.002 0.002 (0.037)
17-193
0.001 0.002 0.001 (0.044)
17-194
0.041 0.067 0.016 (0.576)
17-195
0.036 0.181 0.045 (7.12)
Ejemplo
H1975 IC50 (pM) H3255 IC50 (pM) HCC827 IC50 (pM) HEKn (HaCaT) IC50 (PM)
17-196
0.277 0.295 (>10.0)
17-197
0.935 2.0 (>10.0)
19
0.168 2.020 >10.0
21- 4
0.001 0.013 0.285
21- 8B
0.004 0.002 0.095
21- 9A
>10 6.58 (>10.0)
21- 9B
0.314 0.312 (>10.0)
21- 10A
>10 1.539 (>10.0)
21- 10B
0.421 0.077 (6.09)
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en este documento son unicamente para fines ilustrativos y que diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos se sugeriran a los expertos en la tecnica y han de incluirse dentro del alcance y ambito de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
5

Claims (29)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de la formula (I) o un tautomero del mismo,
    imagen1
    en donde el Anillo A es un arilo monociclico o biciclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monociclico o bidclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
    El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo;
    E es NH o CH2;
    R1, y R1' son independientemente hidrogeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; -X1-C(O)OR3; - X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4- X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1- OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3- P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b o -X1-S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo;
    R2 se selecciona a partir de hidrogeno; halo; ciano; C1-6 alquilo; C1-6haloalquilo; heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroatomos seleccionados de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1- C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1- NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4- OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1- NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b; -X1-S(O)2NR4R5 y ((4- acetilpiperazin-1-il)metil); en donde cada fenilo heteroarilo, o heterociclilo R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi;
    R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;
    R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
    R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monodclico o bidclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monociclico o bidclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
    Z es
    o
    imagen2
    R8
    imagen3
    en donde Y es O o NR19; R8 es
    imagen4
    5 R9 y R10 son independientemente hidrogeno, halo, Ci- 6 alquilo, Ci- 6 haloalquilo, OH, ciano, Ci- 6 alcoxilo, Ci- 6 haloalcoxilo;
    R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k y R111 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1-
    6 haloalquilo;
    R12 y R13 son independientemente hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;
    10 R14 y R15 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3-Rc o -L2-Rd; o R14 y R15 junto con N
    en Nr4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R18;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo;
    X3 es C1- 6 alquilo;
    X4 es C2- 6 alquilo;
    R19 es hidrogeno, C1-6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20;
    R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo;
    R21 es hidrogeno o C1-6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22;
    R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6 haloalcoxilo;
    R23 es independientemente C3-7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y esta opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf;
    Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, -OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano;
    Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26;
    R24 es C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2;
    R25 es hidrogeno, C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2;
    R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1-3- N(RaRb)2;
    R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23;
    R, Ra y Rb son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
    L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y
    n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceutica del mismo, en donde dicho compuesto es de la Formula (2):
    imagen5
    en donde el Anillo A es un arilo monoclclico o biclclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;
    R2 se selecciona a partir de hidrogeno, halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1- 5 C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)o-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)o-
    2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)o-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; o un heterociclo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroatomos seleccionados a partir de N, O y S y es sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo;
    R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados entre N, O, S y P, y 10 opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;
    R6, R6a y R6b son C1- 6 alquilo;
    Z es
    imagen6
    siempre y cuando Z es un anillo heteroclclico de 4- 7 miembros cuando Z es 15
    15
    imagen7
    Y es O o NR19; R8 es
    imagen8
    R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11', R11j, R11k y R11 son hidrogeno;
    R12, R13, R16 y R17 son independientemente hidrogeno o C1- 6 alquilo;
    R14 y R15 son independientemente hidrogeno; C1- 6 alquilo; - C(O)O- (C1- 6 alquilo); C3- 7 cicloalquilo sustituido o no 5 sustituido por C1- 6 alquilo; o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R18;
    R7 y R18 son independientemente oxo, halo, hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 alcoxilo;
    R19 hidrogeno, COR20 o COOR20;
    R20 es C1- 6 alquilo;
    10
    p es 1;
    m y q son independientemente 1- 2; y
    El Anillo B, X1, X2, X3 y X4 y n se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de la formula (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C):
    imagen9
    imagen10
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo B junto con los atomos a los que esta unido forma un fenilo fusionado, piridilo o piperidilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con (R2)m; y m y R2 son como se definen en la reivindicacion 1 o 2.
    5 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 4 o una sal farmaceuticamente del mismo, en donde:
    El anillo A es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin- 2- onilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, imidazol [2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, imidazo[1,5- a] piridinilo o naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por (R1)n y R1';
    R1, R1’ y n son como se definen en la reivindicacion 1 o 2.
    10 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 5 o una sal farmaceutica del mismo, en donde dicho
    compuesto es de la Formula (4):
    imagen11
    en donde W1, W2, W3 y W4 son independientemente CR1 o N; y R1, R1’, R2, R8, Y y m se definen en la reivindicacion 1 o 2.
  5. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 5 o una sal farmaceutica del mismo, en donde dicho 5 compuesto es de la Formula (5):
    imagen12
    en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o N; y
    R1, R1’, R2, R8, y m son como se definen en la reivindicacion 1 o 2.
  6. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en 10 donde R1 y R1’ son independientemente hidrogeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3;
    - X1- S(O)o- 2R6; fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo; tetrazolilo o pirroilo;
    cada X1 es un enlace o CH2;
    R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman piperidinilo; y
    15 R6 es como se define en la reivindicacion 1 o 2.
  7. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrogeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, tetrazolilo, pirrolilo, - X1- NR4R5, - X1- OR3, - X1- S(O)o- 2R6 o fenilo sustituido o no sustituido por C1- 6 alquilo;
    R1’ es hidrogeno, halo o C1- 6 alquilo;
    20 R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en
    NR4R5 forman piperidinilo;
    X1 es un enlace o CH2; y
    R6 es como se define en la reivindicacion 1 o 2.
  8. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 y R1' son independientemente hidrogeno; metilo, t- butilo; trifluorometilo; metoxilo; etoxilo; trifluorometoxilo; difluorometoxilo; fluoro; cloro; ciano; dimetilamino; metilsulfonilo; dimetilfosforilo; tetrazolilo; pirrolilo, fenilo no sustituido o sustituido por metilo; o piperidinilo.
    5 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 10 o una sal farmaceuticamente del mismo, en donde:
    R2 es hidrogeno; cloro; metilo; trifluorometilo; metoxilo; isoproproxilo; ciano; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; metilsulfonilo; metilcarbonilo; carboxilo; metoxicarbonilo; carbamoilo; dimetilaminometilo; pirrolidinilmetilo no sustituido o sustituido con 1- 2 hidroxilo, halo o metoxilo; morfolinometilo; azeditinilmetilo no sustituido o sustituido por 1- 2 halo o metoxilo; piperidinilmetilo; ((4- metil- 3- oxo- piperazin- 1- il) metil); ((4- acetilpiperazin- 1- il) metil); 10 (1,1- dioxidotiomorfolino - 4- carbonilo); carbonil- pirrolidinilo sin sustituir o sustituido por 1- 2 hidroxilo;
    pirrolidiniletoxilo; (1,1- dioxidotiomorfolino)metilo; o 1,2,4- oxadiazolilo no sustituido o sustituido por C1- 6 alquilo;
    alternativamente, R2 es -CH2- N(CH3)- C(O)- CH3; - CH2- O- (CH2)2- OCH3; - CH2- N(CH3)- (CH2)2- SO2(CH3); -
    C(O)NH- (CH2)1- 2- C(O)- OCH3; -C(O)NH- (CH2)1- 2- C(O)OH; o -C(O)NH- (CH2)2- SO2(CH3).
  9. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, 15 en donde R8 es
    imagen13
    en donde R14 y R15 son independientemente hidrogeno, C1- 6 alquilo o C3- 7 cicloalquilo, o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un grupo azetidinilo, piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo; donde dicho azetidinilo o pirrolidinilo puede ser opcionalmente sustituido con 1- 2 halo, metoxilo o hidroxilo; y
    20 R12, R13, R16, R17 y q son como se definen en la reivindicacion 1 o 2.
  10. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 12 o una sal farmaceutica del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona a partir de:
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[-[4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    25 N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4- carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[ 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridi n-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-metilpiridin-4- carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-{4-[3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil} azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[-{4-[3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil}azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[-[(2E)-4-[3-hidroxipirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1 -[(2E)-4-(pirrolidi n-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridi n-4- carboxamida;
    2-metil-N-{7-metil-1-[1-[(2E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2-metilpiridin- 4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-[3-fluoropirrolidin-1-il]but-2-enoil]azepan-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[4-(azetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[4-(3-hidroxiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(3-metoxiazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{5-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometil)piridin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-6-metoxi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-6-metoxi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-(etenosulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(etenosulfonil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4- carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-oxazol-5-carboxamida;
    N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-cloro-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(but-2-inoil)azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-fluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,5-difluorobenzamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    5 N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-fluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,3-difluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,5-difluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4-difluorobenzamida;
    10 3-cloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluorobenzamida;
    3-cloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,4-difluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3,4,5-trifluorobenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-2-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-carboxamida;
    15 N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-2-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirimidin-4-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)pirazin-2-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-3-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    20 N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metilbenzamida;
    3-ciano-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    3-cloro-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metoxibenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metoxipiridin-3-carboxamida;
    25 N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-6-metilpiridin-3-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metoxipiridin-4-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2- 30 dihidropiridin-4-carboxamida;
    2-(dimetilamino)-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-
    carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-metanosulfonilbenzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-
    il)benzamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpirimidin-4-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pi ridin-6- carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)furan-2-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)piridin-4-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-fluoropiridin-4-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4,5-dimetilfuran-2-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-
    il)piridin-4-carboxamida;
    2-tert-butil-N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piridin-4-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-3-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,5-a]pi ridin-7- carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-
    carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-etoxipiridin-4-carboxamida;
    N-(1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)naftaleno-2-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(trifluorometil)piridin-3-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metilpiridin-3-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-fluoropiridin-3-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-
    carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoxipiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metoxipiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoxipiridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metoxipiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-fenilpiridin-4-carboxamida;
    6-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-
    carboxamida;
    6-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3-carboxamida;
  11. 5.6- dicloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3- carboxamida;
  12. 5.6- dicloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-3- carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoxipiridin-3-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-5-metoxipiridin-3-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilphenil)pi ridin-4- carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(2-metilphenil)piridin-4-
    carboxamida;
    6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-metilpiridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metoxi-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metoxi-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-7-(propan-2-iloxi)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-inoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    (R)-N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioxido-5,6-dihidro-1,4-oxatiina-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-
    il)piridazin-4-carboxamida;
    N-(7-metil-1-(1-(2-metil-4,4-dioxido-5,6-dihidro-1,4-oxatiina-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-
    4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)carbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(5,6-dihidro-1,4-dioxin-2-il)carbonil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[1-[2-(piperidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[1-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-{2-[(dietilamino)metil]prop-2-enoil}azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[1-[2-(morfolin-4-ilmetil)prop-2-enoil]azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4-carboxamida;
    N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    1- [1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifuorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-carboxilato de metilo;
    N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)pirrolidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azetidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(but-2-enoil)azetidin-3-il]-5-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoxi)piridin-
    4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-(trifluorometoxi)piridin-4-
    carboxamida;
    2- (difluorometoxi)-N-{1-[(3R)-1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4- carboxamida;
    2-(difluorometoxi)-N-{1-[1-[4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4-
    carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-
    (trifluorometoxi)piridin-4-carboxamida;
    2-cloro-N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-6-
    (trifluorometoxi)piridin-4-carboxamida;
    N-{5-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4-carboxamida;
    2-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridin-4-carboxamida;
    1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxilato de metilo;
    1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5- carboxilato de metilo;
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  13. 2.6- dimetil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4- carboxamida;
  14. 2.6- dimetil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4- carboxamida;
    N-{7-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
    N-(7-ciano-1-{1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il}-5-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1 -[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pi rrolidi n-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(N-metilacetamido)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-(5-{[(3R,4R)-3,4-di hidroxi pirrolidin-1 -il]metil}-1-[(3R)-1 -(prop-2-enoil)pi peridin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida;
    N-(5-{[3,4-dihidroxi pirrolidin-1 -il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(hidroximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(hidroximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(metoximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(metoximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(etoximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-[5-(etoximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}piridin-4- carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    N-(5-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-
    il)benzamida;
    N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{5-[(2-metoxietoxi)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-[(dimetilamino)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-{7-[(2-metoxietoxi)metil]-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}benzamida;
    N-[7-(hidroximetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
    N-[7-(hidroximetil)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
    (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
    N-(1-(-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamida;
    N-(7-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-
    il)benzamida;
    N-(7-{[(2-metanosulfoniletil)(metil)amino]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoato de metilo; metil 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il} formamido)acetato de metilo; acido 3-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)propanoico; acido 2-({2-benzamido-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-7-il}formamido)acetico; N-[7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
    1- (1-acriloilazepan-3-il)-2-benzamido-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida;
    N-(7-{[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    N-(7-{[3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida;
    N-[7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida;
    N-(1-{4-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-1,4-oxazepan-6-il}-7-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-
    il)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il]-5-(hidroximetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    2- metil-N-[7-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridin-4- carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-[5-(azetidin-1-ilmetil)-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5- {[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-(5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-y1]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-(5-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{5-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-
    4-carboxamida;
    N-{5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin- 4-carboxamida;
    N-{5-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-5-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-(5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-(5-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
  15. 2.3- difluoro-N-(5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il)benzamida;
  16. 2.3- difluoro-N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2- il)benzamida;
    6-metil-N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}piridazin-4-
    carboxamida;
    6-metil-N-{7-metil-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}pi ridazin-4- carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1 -[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridi n-4- carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il} -2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-
    metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-[3-fluoropirrolidin-1-il]metil}-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5- carboxilato de metilo;
    N-{5-metanosulfonil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-{5-acetil-1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-1H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    3- [1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5- carboxilato de metilo;
    N-{5-metanosulfonil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-{5-acetil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{5-metil-3-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-but-2-enoil]azepan-3-il]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpiridin-
    4- carboxamida;
    N-(5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-
    4-carboxamida;
    N-(5-{[3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2,6-dimetilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{7-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-6-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{6-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpiridin-4-
    carboxamida;
    N-{6-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metilpi ridin-4- carboxamida;
    N-{6-cloro-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-
    dimetilpiridin-4-carboxamida;
    N-6-cloro-1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2,6-dimetilpi ridin-4- carboxamida;
    acido 1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxllico;
    acido 1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-5-carboxllico;
    1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benceno]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dicarboxamida;
    1-[1-(prop-2-enoil)piperidin-3-il]-2-C-[3-(trifluorometil)benceno]-1H-1,3-benzodiazol-2,5-dicarboxamida;
    acido 1-[1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-2-{[3-(trifluorometil)benceno]amido}-1H-1,3-benzodiazol-7-carboxllico;
    N-{7-metil-1-[(6R)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    N-{7-metil-1-[(6S)-4-(prop-2-enoil)-1,4-oxazepan-6-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
    carboxamida;
    N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
    carboxamida;
    N-{1-[1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]azepan-3-il]-7-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-2-metil-1,3-tiazol-5-
    carboxamida;
    N-{7-metil-1-[(3S)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida; y
    N-{7-metil-1-[(3R)-1-(prop-2-enoil)azepan-3-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-3-(trifluorometil)benzamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    (R)-N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    (N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    (R)-N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carbonil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    4-acriloil-6-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de tert-butilo;
    N-(1-(1-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-acetil-4-acriloil-1,4-diazepan-6-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-y1)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(diciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-5-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    (R)-N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    N-(5-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    (E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
    metilisonicotinamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    4-(3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oxobut-2-enil(metil)carbamato de (R,E)-tert-butilo;
    4-(3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-il)-4-oxobut-2-enil(metil)carbamato de tert- butilo;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(ciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(ciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(1-(1-(4-(tert-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-(4-(tert-butilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(1-metilciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(1-metilciclopropilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    metilisonicotinamida;
    N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-
    dimetilisonicotinamida;
    N-(1-(1-but-2-enoilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    (S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida;
    (S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
    metilisonicotinamida;
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)-6-
    metilisonicotinamida;
    (S,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    (dimetilfosforil)isonicotinamida;
    N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(dimetilfosforil)isonicotinamida; y
    (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-
    (dimetilfosforil)isonicotinamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 14. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-
    enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo.
  18. 15. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R,£)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-
    enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo.
  19. 16. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  20. 17. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R,E)-N-(1-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)azepan-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  21. 18. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(2- (pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,6-dimetilisonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  22. 19. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto es (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(metilamino)but-2- enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  23. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde dicho compuesto esta en la forma de una sal seleccionada de sal de acido clorhldrico, mesilato, tosilato, bromuro, maleato y nitrato.
  24. 21. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  25. 22. Una combinacion que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 19 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un agente quimioterapeutico.
  26. 23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
  27. 24. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo de tratamiento de una condicion mediada por el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), en donde la condition mediada por EGFR se selecciona de cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC), cancer de cabeza y cuello, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pancreas, cancer de ovario, cancer gastrico, glioma, y cancer de prostata.
  28. 25. El compuesto para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 24, en donde la condicion mediada por EGFR es cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC).
  29. 26. El compuesto para uso en un metodo de tratamiento de la reivindicacion 24, en donde el EGFR es un EGFR mutante, y el EGFR mutante comprende G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, una mutacion por delecion del exon 19 o una mutacion por insercion del exon 20; y opcionalmente en donde el EGFR mutante comprende adicionalmente una mutacion de resistencia EGFR T790M, T854A o D761Y.
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