ES2640063T3 - Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B - Google Patents

Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o tautómero de dicho compuesto, donde **(Ver fórmula)** representa: **(Ver fórmula)** X representa -(SO2)- o un enlace simple, donde, Cuando X representa -(SO2)- : R4 se selecciona del grupo que consiste en -NR5R6, alquilo C1-C6, y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilC1-C4oxi, OH, oxo, alquilo C1-C4 y ciclopropilo, y R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, CHF2, CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3; Cuando X representa un enlace simple: R4 es -C(>=O)O-R7, y R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, CHF2, CH2F, CF3, ciclopropilo y alquilo C1-C3; de modo que al menos uno de R1, R2 and R3 es fluoro, y otro de R1, R2 y R3 es hidrógeno, halógeno, CN, CHF2, CH2F, CF3, ciclopropilo o alquilo C1-C3; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, CN, OH, oxo, -NHC(>=O)O- alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con R8, alquil C1-C4 oxi, **(Ver fórmula)** R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N; R8 se selecciona del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C4 y CN; o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B Antecedentes
El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus ADN parcialmente bicatenario (ADNbc) envuelto de la familia Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Su genoma contiene 4 marcos de lectura superpuestos: el gen Precore/Core; el gen de la polimerasa; los genes L, M y S, que codifican las 3 protemas de la envoltura y el gen X.
Al producirse una infeccion, el genoma de ADN parcialmente bicatenario (el ADN circular relajado; ADNcr) se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el nucleo de la celula huesped y los ARNm virales se transcriben. Una vez encapsidado, el ARN pregenomico (ARNpg), que tambien codifica para las protemas Core y Pol, sirve como plantilla para la transcripcion inversa, que regenera el genoma ADN parcialmente bicatenario (ADNcr) en la nucleocapside.
El VHB ha causado epidemias en zonas de Asia y Africa y es endemico en China. El VHB ha infectado a aproximadamente a dos mil millones de personas en todo el mundo, de las cuales aproximadamente 350 millones han desarrollado infecciones cronicas. El virus causa la hepatitis B, y la infeccion cronica se relaciona con un aumento significativo del riesgo de desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La transmision del virus de la hepatitis B se produce como resultado de la exposicion a la sangre o los fluidos corporales infecciosos; por su parte, se ha detectado la presencia de ADN viral en la saliva, las lagrimas y la orina de los portadores cronicos con alta titulacion de ADN en suero.
Existe una vacuna eficaz y con tolerancia elevada, pero las opciones de tratamiento directo se limitan actualmente al interferon y los siguientes antivirales: tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina.
Ademas, se identificaron heteroaril-dihidropirimidinas (HAP) como una clase de inhibidores del VHB en los cultivos de tejidos y modelos animales (Weber et al, Antiviral Res. 54:. 69-78).
La solicitud de patente WO/2013/006394, publicada el 10 de enero de 2013, se refiere a una subclase de sulfamoilo- arilamidas activas contra el VHB.
Algunos de los problemas que pueden encontrar los antivirales directos del VHB incluyen toxicidad, mutagenicidad, falta de selectividad, eficacia reducida, biodisponibilidad reducida y dificultad de smtesis.
Existe una necesidad de contar con inhibidores del VHB adicionales, capaces de superar al menos una de estas dificultades o que presenten ventajas adicionales, como aumento de la potencia o un aumento de la ventana de seguridad.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de Formula (I)
imagen1
(I)
o un estereoisomero o tautomero de dicho compuesto, donde
v/v\ N AAP
representa:
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imagen2
imagen3
^S\s\
N
X representa -(SO2)- o un enlace simple, donde,
imagen4
Cuando X representa -(SO2)-:
R4 se selecciona del grupo que consiste en -NR5R6, alquilo C1-C6, y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, alquil C1-C4 oxi, OH, oxo, alquilo C1-C4 y ciclopropilo,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, cloro, CHF2CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3;
Cuando X representa un enlace simple:
R4 es -C(=O)O-R7,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, cloro CHF2CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3; de modo que al menos uno de R1, R2 and R3 es fluor, y otro de R1, R2 y R3 es hidrogeno, halogeno, CN, cloro, CHF2CH2F, CF3 y alquilo C1-C3 y ciclopropilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno o metilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, CN, OH, oxo, -NHC(=O)O- alquilo
C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con R8, alquil C1-C4 oxi,
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, OH, alquilo C1-C4 o CN;
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s'r
o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de Formula (I) y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien se refiere al uso de los compuestos de Formula (I) como medicamentos, preferiblemente en la prevencion o el tratamiento de una infeccion del VHB en un mairnfero.
En otro aspecto, la invencion se refiere a una combinacion de un compuesto de Formula (I) y otro inhibidor del VHB.
Definiciones
El termino "alquilo C1-3" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de formula CnH2n+1, donde n es un numero de 1 a 3. Si el alquilo C1-3 esta acoplado a otro radical, se refiere a una Formula CnH2n. Los grupos alquilo C1-3 comprenden de 1 a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 2 atomos de carbono. El
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alquilo C1-3 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 3 atomos de carbono y, por lo tanto, incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, como el grupo definido para alquilo C1-3 y butilo y similares.
Alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, como los grupos definidos para alquilo C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.
El termino "alquil C1-3oxi” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical con la Formula -ORc donde Rc es alquilo C1-3. Los ejemplos no limitantes de alquil C1-3oxi incluyen metiloxi (tambien metoxi), etiloxi (tambien etoxi), propiloxi e isopropiloxi.
El termino oxo, C(=O) o carbonilo se refiere a un grupo compuesto por un atomo de carbono con doble enlace a un atomo de oxfgeno.
Como se usa en la presente, el termino "anillo saturado de 3-7 miembros" significa hidrocarburo dclico saturado con 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Dicho anillo saturado opcionalmente contiene uno o mas heteroatomos, de modo que al menos un atomo de carbono es reemplazado por un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en particular, N y O. Los ejemplos incluyen oxetano, 2H-tetrahidro-piranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, dioxido 1,1 de tetrahidrotiofeno y pirrolidinilo. Se prefieren los hidrocarburos dclicos saturados con 3 o 4 atomos de carbono y 1 atomo de oxfgeno. Los ejemplos incluyen oxetano y tetrahidrofuranilo.
Cabe senalar que pueden existir diferentes isomeros de los diversos heterociclos dentro de las definiciones como se utilizan en toda la memoria descriptiva. Por ejemplo, pirrolilo puede ser 1H-pirrolilo o 2H-pirrolilo.
El termino halo y halogeno es generico para fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halogenos preferidos son fluoro y cloro.
Tambien debe tenerse en cuenta que las posiciones de los radicales en cualquier porcion molecular utilizadas en las definiciones pueden estar en cualquier lugar de dichas porciones, siempre y cuando sean qmmicamente estables. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Las posiciones indicadas en el fenilo (por ejemplo, orto, meta y/o para) se indican en relacion con el enlace que conecta el fenilo a la estructura principal. Por ejemplo, con respecto a la posicion de R1, se indica cualquier ubicacion en relacion con el nitrogeno (*) conectado a la estructura principal:
Cuando alguna variable (por ejemplo, halogeno o alquilo C-m) aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente o fisiologicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraion farmaceuticamente inaceptable tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable de formula (I). Todas las sales, sean farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen en el ambito de la presente invencion.
Las formas de sal de adicion farmaceuticamente aceptables o fisiologicamente tolerables, que los compuestos de la presente invencion son capaces de formar pueden prepararse convenientemente mediante el uso de acidos apropiados, por ejemplo, acidos inorganicos, como hidracidos halogenados, p.ej. acido clorddrico o bromddrico; sulfurico; hemisulfurico, mtrico; fosforico y acidos similares o acidos organicos, como acetico, aspartico, dodecilsulfurico, heptanoico, hexanoico, nicotmico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico, malonico, sucdnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal de adicion de acido se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
El termino "sales" tambien comprende las formas de hidratos y de adicion de disolvente, que los compuestos de la presente invencion son capaces de formar. Los ejemplos de dichas formas incluyen hidratos, alcoholatos y similares.
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(I)
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Los presentes compuestos tambien pueden existir en sus formas tautomeras. Por ejemplo, las formas tautomeras de los grupos amida (-C(=O)-NH-) son iminoalcoholes (-C(OH)=N-). Las formas tautomeras, aunque no se indiquen expresamente en las formulas estructurales representadas en la presente, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
El termino formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de la presente invencion, como se utilizo anteriormente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables, que puede poseer los compuestos de la presente invencion. Salvo que se mencione o indique lo contrario, la designacion qmmica de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles, que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion, tanto en forma pura o mezcladas unas con otras, estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Las formas estereoisomeras puras de los compuestos e intermedios como se menciona en la presente se definen como isomeros sustancialmente libres de otras formas enantiomericas o diaestereoisomericas de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o intermedios. En particular, el termino 'estereoisomericamente puros' se refiere a compuestos o intermedios, que tienen un exceso estereoisomerico de al menos un 80% (es decir, mmimo un 90% de un isomero y maximo un 10% de los otros isomeros posibles) hasta un exceso estereoisomerico del 100% (es decir, el 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o intermedios, que tienen un exceso estereoisomerico del 90% hasta el 100%, incluso mas en particular, que tienen un exceso estereoisomerico del 94% hasta el 100% y, mas en particular, que tienen un exceso estereoisomerico del 97% hasta el 100%. Los terminos "enantiomericamente puro" y "diaestereoisomericamente puro" deben entenderse de una manera similar, pero teniendo en cuenta el exceso enantiomerico, respectivamente el exceso diaestereoisomerico de la mezcla en cuestion.
Las formas estereoisomeras puras de los compuestos e intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los enantiomeros pueden separarse entre sf por medio de la cristalizacion selectiva de sus sales diaestereoisomericas con acidos o bases opticamente activas. Los ejemplos incluyen acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido canfosulfonico. Alternativamente, los enantiomeros pueden separarse por tecnicas cromatograficas, mediante el uso de fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien se pueden derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomericas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion ocurra estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.
Las formas diaestereoisomericas de formula (I) pueden obtenerse por separado por metodos convencionales. Los metodos de separacion ffsica apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, la cristalizacion y cromatograffa selectivas, por ejemplo, la cromatograffa en columna.
La presente invencion tambien pretende incluir todos los isotopos de atomos, que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico, pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Descripcion detallada de la invencion
Siempre que se utilice en lo sucesivo, el termino "compuestos de formula (I)
R1
R4-
■X-
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R3
(I)
o "los presentes compuestos" o termino similar incluye los compuestos de formula general (I), (Ib), sales, formas estereoisomeras y mezclas racemicas o cualquier subgrupo de estas.
Los compuestos para uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion por VHB en un mamffero se divulgan como compuestos per se y no se limitan a este uso a menos que se sean restringidos por las reivindicaciones.
En un primer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula (I)
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R4-
R
1 R:
X^N
imagen8
(I)
R
3
o un estereoisomero o tautomero de dicho compuesto, donde:
ys\s\ N Xat $
representa:
u\j\r n
iAA/ N
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ow n r
^N
'—— o
imagen10
X representa -(SO2)- o un enlace simple, donde,
Cuando X representa -(SO2)-:
R4 se selecciona del grupo que consiste en -NR5R6, alquilo C1-C6, y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, alquilCi-C4 oxi, OH, oxo, alquilo Ci-C4 y ciclopropilo,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, cloro, CHF2CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3;
Cuando X representa un enlace simple:
R4 es -C(=O)O-R7,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, cloro, CHF2, CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3; de modo que al menos uno de R1, R2 and R3 es fluor, y otro de R1, R2 y R3 es hidrogeno, halogeno, Cn, cloro, CHF2, CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno o metilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, CN, OH, oxo, -NHC(=O)O- alquilo
C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con R8, alquil C1-C4 oxi,
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, OH, alquilo C1-C4 o CN; o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
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En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de Formula (I)
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o un estereoisomero o tautomero de dicho compuesto, donde
4
3
R
R
>aa. N oar $
representa:
^
X representa -(SO2)- o un enlace simple, donde
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N
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Cuando X representa -(SO2)-:
R4 se selecciona del grupo que consiste en -NR5R6, alquilo C1-C6, y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, alquil C1-C4oxi, OH, oxo, alquilo C1-C4 y ciclopropilo,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, CHF2, CH2F, CF3 y metilo;
Cuando X representa un enlace simple:
R4 es -C(=O)O-R7,
y R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, CHF2, CH2F, CF3 y metilo; de modo que al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor, y otro de R1, R2 y R3 es fluor, CHF2, CH2F, CF3 o metilo.
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno o metilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno o alquilo C1-C4;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N;
o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
vA/' N Jw' ‘/W N> I
En una realizacion de la presente invencion, representa -------.
En otra realizacion de la presente invencion, los compuestos estan representados por la Formula (Ib).
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R4-
X-
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R2
(Ib)
o un estereoisomero o tautomero, o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
En una realizacion preferida, se preven compuestos de Formula (I) o (Ib), donde R1 se selecciona entre fluor o metilo y R2 es fluor.
En otra realizacion, se preven compuestos de Formula (I) o (Ib), donde X es -(SO2)-, R4 es NR5R6 y R5 y R6 son como se definen anteriormente.
En otra realizacion, se preven compuestos de Formula (I) o (Ib), donde R4 contiene un anillo saturado de 3-7 miembros, que opcionalmente contiene oxfgeno.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I) o cualquier subgrupo de estos, como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplica una o mas de las siguientes restricciones:
(a) R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro.
(b) R1 es metilo.
(c) R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor y metilo.
(d) R6 contiene un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno, mas espedficamente, R6 es un anillo saturado de 4 o 5 miembros, que contiene un atomo de oxfgeno, por ejemplo un anillo saturado de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
(e) R6 comprende un alquilo C3-C6 ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro o R6 comprende un cicloalquilo C3-C6, donde dicho cicloalquilo C3-C6 esta sustituido con uno o mas fluoro o sustituido con C1-C4 sustituido con uno o mas fluoro. Mas espedficamente, R6 es un alquilo C3-C6 ramificado sustituido con uno o mas fluoro.
(f) R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro.
Tambien se preve que otras combinaciones de cualquiera de las subrealizaciones o realizaciones preferidas esten dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos preferidos de conformidad con la invencion tienen la forma de un compuesto o estereoisomero o tautomero con una formula seleccionada de la Tabla 1.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), como se especifica en la presente, y un vedculo farmaceuticamente aceptable. Una cantidad profilacticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para prevenir la infeccion por VHB en individuos en riesgo de ser infectados. Una cantidad terapeuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para estabilizar la infeccion por VHB, reducir la infeccion por VHB o erradicar la infeccion por VHB en los individuos infectados. En otro aspecto adicional, esta invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion farmaceutica como se especifica en la presente, que comprende mezclar mtimamente un vedculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), como se especifica en la presente.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o subgrupos de estos pueden formularse en diversas formas farmaceuticas para su administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas generalmente para administrar farmacos de manera sistematica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como ingrediente activo, se mezcla fntimamente con un vedculo farmaceuticamente aceptable, vedculo que puede tomar una amplia variedad de formas en funcion de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, particularmente, para la administracion por via oral, rectal, percutanea o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, cualquiera de los medios farmaceuticos habituales puede ser empleado, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vedculos solidos, como almidones,
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azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pMdoras, capsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administracion, tabletas y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosa, en la que se emplean vetnculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vetnculo comprendera generalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden agregarse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vetnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en las que se pueden emplear portadores lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el vetnculo comprende opcionalmente un agente que mejora la penetracion y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto nocivo significativo en la piel. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar tambien a traves de inhalacion oral o insuflacion en la forma de una solucion, una suspension o un polvo seco, mediante el uso de cualquier sistema de suministro conocido en la tecnica.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de dosificacion. La forma de dosificacion unitaria como se utiliza en la presente se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en la que cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado relacionado con el vetnculo farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria incluyen tabletas (tabletas ranuradas o recubiertas), capsulas, pfldoras, supositorios, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de estos.
Los compuestos de Formula (I) son activos como inhibidores de la replicacion del ciclo de VHB y se pueden utilizar en el tratamiento y la profilaxis de la infeccion por VHB o enfermedades asociadas con VHB. Estos ultimos incluyen fibrosis progresiva de tngado, inflamacion y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepatica terminal y carcinoma hepatocelular.
Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VHB, los compuestos de Formula (I) o cualquier subgrupo de estos son utiles en la inhibicion del ciclo de replicacion del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con VHB, y para la profilaxis de infecciones por VHB. La presente invencion se refiere ademas a un metodo de tratamiento de un animal de sangre caliente, en particular humanos, infectado con VHB o con riesgo de infeccion por VHB, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I).
Los compuestos de Formula (I), como se especifican en la presente, pueden, por lo tanto, utilizarse como medicamento, en particular como medicamento para tratar o prevenir la infeccion por VHB. El uso como medicamento o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a individuos infectados por VHB o individuos susceptibles de infeccion por VHB de una cantidad efectiva para combatir los trastornos asociados con la infeccion por VHB o una cantidad efectiva para prevenir la infeccion por VHB.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de la infeccion por VHB.
En general, se contempla que una cantidad diaria efectiva antiviral sena de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis en intervalos apropiados a lo largo del dfa. Estas subdosis se pueden formular como formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg o aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La presente invencion tambien se refiere a combinaciones de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos, como se especifica en la presente, con otros agentes anti-VHB. El termino "combinacion" puede referirse a un producto o kit que contiene (a) un compuesto de Formula (I), como se especifica anteriormente, y (b) al menos otro compuesto capaz de tratar la infeccion por VHB (en adelante, el agente anti-VHB), como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHB. En una realizacion, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos con al menos un agente anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos con al menos dos agentes anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos con al menos tres agentes anti-VHB. En una realizacion particular, la invencion se refiere a la combinacion de un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos con al menos cuatro agentes anti-VHB.
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La combinacion de los agentes anti-VHB anteriormente conocidos, como el interferon-a (IFN-a), interferon pegilado- a, 3TC, adefovir o una combinacion de estos y un compuesto de formula (I) o cualquier subgrupo de estos se puede utilizar como un medicamento en una terapia de combinacion.
Sintesis generica:
Los sustituyentes descritos en esta seccion de sintesis general estan destinados a incluir cualquier sustituyente o reactivo que es adecuado para la transformacion en un sustituyente de conformidad con la presente invencion, sin una carga excesiva para el entendido en la tecnica.
La sintesis general del compuesto de Formula (I) se describe en el Esquema 1 y el Esquema 2. Como se describe en el Esquema 1, un aminoacido de Formula general (II) se hace reaccionar con un reactivo de formula general R4- X-Y; ejemplos de esos reactivos de formula general R4-X-Y, en el contexto del esquema 1 son, a modo no taxativo,
R7^
O
O O
o^/nn^o
ClC(=O)O-R7, y R4SO2Cl, en presencia de una base, por ejemplo, DIPEA. El acido carboxflico
resultante III se hace reaccionar con una anilina de formula general (IV), por ejemplo bajo condiciones de formacion tfpicas de amida, como por ejemplo bajo la influencia de HATU y DIPEA en cH2Cl2 a temperatura ambiente, que da lugar a compuestos de Formula general (I).
Esquema 1
R'
H—N
.-a
N ■ OH
r4"x-
Y
R4^
X~~N
O h2n
--X, -
■ OH
R2
P^-R3
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IV
R1 R2
R3
(I)
II
III
Otra posible ruta sintetica para los compuestos de Formula general (I) se describe en el Esquema 2. En este caso, el compuesto V, un aminoacido con un grupo de proteccion PG de nitrogeno, donde PG, por ejemplo, puede ser Boc (terc-butoxi) carbonilo) o Cbz (benciloxicarbonilo), se hace reaccionar con un compuesto de anilina de formula general (IV), bajo condiciones de formacion tfpicas de amida, como por ejemplo, bajo la influencia de HATU y DIPEA en CH2Cl2. El compuesto resultante de formula general VI se desprotege, por ejemplo, para el tratamiento con HCl en iPrOH/CH2Cl2 o TFA en CH2Cl2 en caso de que PG sea igual a Boc, lo que resulta en un compuesto de formula general VII. La reaccion adicional del compuesto de formula general VII con reactivos de la formula general R4-X-Y (ejemplos de R4-X-Y en el contexto del esquema 2 son, a modo no taxativo, ClC(=O)O-R7, R4SO2Cl y
O. .O ^ ^
R \X//
Rk /S .
N O
H
de formula general (I).
), posiblemente en la presencia de una base, por ejemplo NEt3, da lugar a compuestos
Esquema 2
--X
R1 R2
X
h2n
imagen17
R3
-a j3
. N
IV
PG~N ; OH V
"► PG-
N
H
■R3--------►
VI
R1 R2
..-.JO. xs
h~n - n'X^X
R4-
R3
X-
Y
R4-
X-~N
r! r2
-XA3
J ■ N
N
H
VII
(I)
R
2
N
Otra posible ruta para los compuestos de Formula general (I)c se describe en el Esquema 3. Un compuesto de formula general VII se hace reaccionar con un reactivo de formula general VIII. Ejemplos de ese reactivo VIII
imagen18
incluyen, a modo no taxativo NH2SO2NH2 y
imagen19
©
OTf
en el caso de
imagen20
©
OTf
la reaccion con VII es seguida por una metilacion
5
con, por ejemplo
OTf
.©
x©
N
O
MeOTf, lo
R1 O
que
R2
resulta en
W /S'N
O
-a jj
j ; n
-r3
un compuesto de formula general (IXa):
La reaccion adicional con una amina de formula general XI, da como resultado la formacion de un compuesto de Formula general (Ic).
Esquema 3
H~N
r1wr2
fv4
imagen21
R3
Y'J
Y /p"Y'
O
VIII
------------► Y'-
R'
j° .-a xs
P~ti
~R3
O
H
VII
IX
r5
R6
,NH
Rl
r2
X^ Rl^^-AA>R3
r6 fi'N : N
OH
(Ic)
Metodos LCMS -Procedimiento general
2
La medicion por Cromatograffa L^quida de Alta Resolucion (HPLC) se realizo mediante el uso de una bomba LC, una red de diodos (DAD) o un detector de rayos UV y una columna, como se especifica en los metodos respectivos. De 5 ser necesario se incluyen detectores adicionales (vease la tabla de metodos).
El flujo de la columna se lleva al espectrometro de masas (MS), que se configura con una fuente de iones de presion atmosferica. Esta dentro del conocimiento del entendido establecer los parametros de ajuste (por ejemplo, rango de barrido, tiempo de permanencia...) con el fin de obtener los iones que permiten la identificacion del peso molecular (MW) monoisotopico nominal del compuesto. La adquisicion de datos se realizo con el software adecuado.
10 Los compuestos se describen por sus tiempos de retencion experimentales (Rt) y iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ion molecular reportado corresponde a [M + H]+ (molecula protonada) y/o [M - H] (molecula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]", etc...). Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comunmente con el metodo utilizado.
15 En adelante, "SQD" significa Detector Cuadruplo Simple, "MSD" Detector Selectivo de Masas, "RT" Temperatura Ambiente, "BEH" Hfbrido Enlazado de Etilsiloxano / Sflice, "DAD" Detector de Rayos de Diodo, "HSS" Sflice de Alta Resistencia, "Q-Tof' Espectrometros de Masas Cuadruplo - Tiempo de Vuelo, "CLND" Detector de Nitrogeno por Quimioluminiscencia, "ELSD" Detector Evaporativo de Dispersion de Luz,
Metodos LCMS (Flujo expresado en mL/min; temperatura en columna (T) en °C; tiempo de ejecucion en minutos).
Metodo LCMS
Instrumento Columna Fase movil Gradiente Flujo Col T Tiempo de ejecucion
A
Agilent 1100- UV 220nm YMC-PACK ODS-AQ, 50*2.0mm 5pm A: 0.1% TFA en H2O B: 0.05 TFA en CH3CN 100% A mantenido por 1 min de 100% A 40% A en 4 min, mantenido por 2,5 min, a 100% A en 0,5 min mantenido por 2min. l 00 j O O I LO 10.0
B
Agilent 1100- UV 220nm XBridge ShieldRP18, 50*2.1mm 5pm A: 0.05%N H3 en H2O B: CH3CN 100% A mantenido por 1 min de 100% a 40% A en 4 min, mantenido por 2,5 min, a 100% A en 0,5 min mantenido por 2min. 0.8 40 10.0
Metodo LCMS
Instrumento Columna Fase movil Gradiente Flujo Col T Tiempo de ejecucion
C
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: BEH C18 (1.7pm, 2.1*50mm) A: 10mM CH3COO NH4 en 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De 95% A 5% A en 1,3 min, mantenido por 0,7 min. 0.8 55 2
D
Agilent 1100- UV 220nm YMC-PACK ODS-AQ, 50*2.0mm 5pm A: 0,1% TFA en H2O B: 0,05 TFA en CH3CN 70% A mantenido por 0.8 min de 70% a 10% A en 3.2 min, mantenido por 2.5 min, a 70% A en 0.5 min mantenido por 2 min. 1 00 j O O I LO 10.0
E
Waters: Acquity® UPLC® - DAD y SQD Waters: HSS T3 (1.8pm, 2.1*100mm) A: 10mM CH3COO NH4 en 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De 100% A 5% A en 2.10min, a 0% A en 0.90 min, a 5% A en 0.5 min 0.8 55 3.5
Sintesis de compuestos:
Compuesto 1: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isobutilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida
imagen22
A una solucion agitada de 4-fluoro-3-metil-anilina (2.0 g, 15.98 mmol), acido 1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-3- 5 carboxflico (3.44 g, 15.98 mmol) y DIPEA (6.2 g, 47.9 mmol) en CH2Cl2 (30 mL), HATU (7.29 g, 19.2 mmol) se agrego a 0°C. La mezcla resultante se agito a 18°C durante la noche. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1N (30 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (30 mL), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado, lo que resulto en terc-butil- 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (3.1 g). A una solucion de 3-[(4-fluoro-3-metil-
fenil)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.1 g, 9.62 mmol) en CH2Cl2 (30 mL), se agrego acido 10 trifluoroacetico (20 mL). La mezcla resultante se agito a 18° C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se ajusto hasta un pH de=7-8 con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4, el solvente se elimino al vado y el residuo que se obtuvo (1.8 g) se utilizo como tal en la siguiente etapa. A una parte del residuo que se obtuvo anteriormente (500 mg) y DIPEA (576 mg, 4,46 mmol) en CH2Cl2 (10 mL), se agrego cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (257 mg, 1.64 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a 15 18°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1N (15 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (15 mL), se
seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa lfquida preparativa de alto rendimiento de fase inversa (eluyente: CH3CN in H2O (0.05% NH3.H2O) de 40% a 70%, v/v). Las fracciones puras se recogieron y los extractos volatiles se eliminaron al vado. La capa acuosa se liofilizo a sequedad lo que resulto en compuesto 1 (40 mg).
20 Sintesis de enantiomeros de compuesto 1:
Compuesto 2: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isobutilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen23
Se preparo de manera similar a la que se describe para el compuesto 1, a partir de acido (3S)-1-terc-butoxi- carbonilpirrolidina-3-carbox^lico en lugar de acido 1-terc-butoxicarbomlpirrolidina-3-carboxflico. Metodo A; Rt: 5.43 min. m/z: 343.3 (M+H)+ Masa exacta: 342.1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.13 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.22 - 2.37 (m, 6 H) 2.83 - 3.00 (m, 2 H) 3.10 (quin, J=7.3 Hz, 1 H) 3.42 - 3.59 (m, 3 H) 3.73 (dd, J=10.0, 7.5 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.36-7.41 (m, 1 H) 7.73 (s a, 1 H). [a]20 365: +9.7 ° (c 0.26 p/v %, DMF).
Compuesto 3: (3R)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isobutilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida
imagen24
Se preparo de manera similar a la que se describe para el compuesto 1, a partir de acido (3R)-1-terc-butoxi- carbonilpirrolidina-3-carboxflico en lugar de acido 1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-3-carboxflico. Metodo B; Rt: 5.54 min. m/z: 343.3 (M+H)+ Masa exacta: 342.1. [a]20 365: -12.5 ° (c 0.46 p/v %, DMF)
Sintesis de hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida:
Se disolvieron 4-fluoro-3-metilanilina (5.81 g, 46.5 mmol), acido Boc-(3S)-1-pirrolidina-3-carboxflico (10 g, 46.5 mmol) y DIPEA (24 mL, 139.4 mmol) en CH2Cl2 (30 mL). Se agrego HATU (21.2 g, 55.7 mmol) en pequenas porciones y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1M (20 mL) y se evaporo la capa organica a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice utilizando un gradiente de heptano a EtOAc para producir (3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butilo como un aceite marron claro (14,7 g). Se disolvio (3S)-3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (14,7 g) en CH2Cl2 (100 mL) y se agrego HCl (6 M en iPrOH, 76 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo que se obtuvo se trituro en dietileter, se filtro y se seco al vado durante la noche, para producir hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida como un polvo (11.2 g).
Procedimiento sintetico general A:
Se disolvieron hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (200 mg, 0.77 mmol) y DIPEA (2.5 eq) en CH2Cl2 (5 mL). Se agrego reactivo A (procedimiento A1: 0.140 mL; procedimiento A2: 0.150 mL si es lfquido o 1.1 eq cuando se hizo solido) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche (procedimiento A1, A2 y A3), o 30 minutos (procedimiento A4) a temperatura ambiente.
Procedimiento de tratamiento A1, A2 y A4: La mezcla se lavo con HCl 1M (5 mL) y la capa organica se cargo en una columna de sflice y se purifico utilizando un gradiente de elucion de heptano a EtOAc.
Procedimiento de tratamiento A3: La capa organica se cargo en una columna de sflice y se purifico utilizando un gradiente de elucion de heptano a EtOAc.
imagen25
#
R-x^s Reactivo A Procedimie nto Sintetico Metodo LC-MS Rt (min.) [M+NH4]+ o [M+H]+ Masa exact a
4
o II ^s~~$ II ? o Cloruro de metanosulfonilo A1 C 0.80 318.1 300.1
5
o ^ o Cloruro de ciclopropano sulfonilo A1 C 0.88 344,3 326.1
6
O II ? O Cloruro de 1- propanosulfonilo A1 C 0.93 346.2 328.1
7
0 \ II ri1 Cloruro de de isopropil sulfonilo A1 C 0.91 346.2 328.1
8
O Cloruro de de ciclopropil metanosulfonilo A1 C 0.93 358.2 340.1
9
o _-V II CrV Cloruro de tetrahidro-2H- piran-4- sulfonilo A1 C 0.85 388.2 370.1
10
O II CrP Cloruro de ciclopentanosulfonilo A1 C 0.99 372.1 354.1
11
-L | N'ff' / o Cloruro de N-isopropil-N- metil- sulfamoilo A2 C 1.00 358.2 357.2
12
0 ^ H <yn o-J 0 Cloruro de tetrahidro-3- furansulfonilo A2 C 0.83 374.3 356.1
13
0 II ryw o=s—J 0 II 0 Cloruro de 1,1- dioxotiolano-3- sulfonil A2 C 0.82 422.2 404,1
14
\ 0 \0^\^n 0 Cloruro de 2-metoxi- etanosulfonilo A2 C 0.85 362.1 344.1
15
OH o Crl-t o=s0 II 0 Cloruro de 4-hidroxi-1,1- dioxo-tiolano-3-sulfonilo A2 C 0.76 / 0.77 438.2 420.1
#
R-x^s Reactivo A Procedimie nto Sintetico Metodo LC-MS Rt (min.) [M+NH4]+ o [M+H]+ Masa exact a
16
OH o Cloruro de 2- hidroxiciclohexano sulfonilo A2 C 0.90 402.2 384.2
17
'rrh Cloruro de 4- metilpentano-2- sulfonilo A2 C 1.11 388.2 370.2
18
O Cloruro de 1- metoxipropano-2- sulfonilo A2 C 0.90 376.2 358.1
19
0 Cloruro de pentano-3- sulfonilo A2 C 1.05 374.2 356.2
20
Carbonato de (2,5- dioxopirrolidin-1-il) oxetan-3-ilo A3 C 0.79 340.1 322.1
21
Cloroformato de isopropilo A3 C 0.96 326.2 308.2
22
0 Ay Cloroformato de metilo A3 C 0.82 298.2 280.1
23
0 ——\ II Ov Cloruro de ciclohexano sulfonilo A4 C 1.05 386.2 368.2
24
v 0 Cloruro de 2-etil- ciclopropano sulfonilo A4 C 1.00 372.1 354.1
25
V* Cloruro de sec-butil sulfonilo A4 C 0.97 360.2 342.1
26
0 Cloroformato de isobutilo A4 C 1.03 340.2 322.2
Compuesto 6: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-propilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.04 -3.11 (m, 2 H), 3.17 (quin, J=7.4 Hz, 1 H), 3.27 -3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m,
2 H), 3.56 (dd, J=10.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.02 5 (s, 1 H).
Compuesto 8: (3S)-1-(ciclopropilmetilsulfonil)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.31 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.64 (m, 2 H), 0.97 - 1.10 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.07 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.18 (quin, J=7.6 Hz, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 1
H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.59 (dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
Compuesto 9: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-tetrahidropiran-4-ilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 5 Hz, 3 H), 3.18 (quin, J=7.4 Hz, 1 H), 3.32 - 3.56 (m, 6 H), 3.62 (dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 7.07 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
Compuesto 10: (3S)-1-ciclopentilsulfonil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.49 -1.61 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.77 - 1.89 (m, 2 H), 1.89 -2.01 (m, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.16 (quin, J=7.5 Hz, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.60 (dd, J=9.7, 7.9 10 Hz, 1 H), 3.71 (quin, J=8.1 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H)
Compuesto 24: (3S)-1-(2-etilciclopropil)sulfonil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.81 - 0.90 (m, 1 H), 0.92-0.98 (m, 3 H), 1.05 - 1.13 (m, 1 H), 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 2.01 - 2.19 (m, 2 H), 2.19 - 2.23 (m, 3 H), 2.52 - 2.54 (m, 1 H), 3.13-3.24 (m, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.38 - 3.48 15 (m, 2 H), 3.54-3.63 (m, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
La mezcla 24 se separo en 2 Isomeros mediante SFC prep. (Fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), Fase movil: CO2, iPrOH con iPrNH2 0.2%). OJ-H 250 mm x 4,6 mm, Flujo: 5 mL/min, Fase movil: EtOH 15% (que contiene iPrNH2 0.2%) retencion 4 min. Rt : 24a: 1.68 min, 24b: 2.04 min.
Compuesto 25: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-sec-butilsulfonil-pirrolidina-3-carboxamida.
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22-1.26 (m, 3 H) 1.36-1.54 (m, 1 H) 1.81 - 1.97 (m, 1
H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 3 H) 3.57-3.66 (m, 1 H) 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H) 10.02 (s, 1 H)
Compuesto 26: (3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de isobutilo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.80-1.92 (m, 1 H), 1.94 - 2.18 (m, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 25 3 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 2 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.77 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.06
(t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.49-7.52 (m, 1 H), 10.00 (s, 1 H).
Compuesto 27: (1S,5S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-isobutilsulfonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida.
imagen26
Se disolvio 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-5-carboxilato de etilo (1.03 g, 4,2 mmol) en THF (40 mL). Se 30 agregaron agua (10 mL) y LiOH (0.5 g, 20.9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y posteriormente se sometio a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad al vado, y el agua residual se elimino mediante coevaporacion con tolueno (2 x 20 mL), lo que resulto en un residuo. El residuo obtenido se suspendio en CH2Cl2 (50 mL, seco) y se agregaron sucesivamente NEt3.HCl (5.8 g, 42.0 mmol), 4-fluoro-3-metil-anilina (0.79 g) y HATU (4,8 g, 12.6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente 35 durante 2 horas. Se agrego DMF (100 mL) y mas 4-fluoro-3-metil-anilina (0.53 g) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Ch (100 mL), se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL), se seco (Na2SO4), y se concentro al vacfo lo que resulto en un residuo. El residuo obtenido se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice mediante un gradiente de elucion con acetato de etilo en heptano de 0 a 100% y posteriormente 40 etilacetato en heptano de 20 a 25% lo que resulto en 3-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-5- carboxamida (400 mg). Metodo C; Rt: 1.17 min. m/z: 325.2 (M+H)+ Masa exacta: 324.2.
Se disolvio 3-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-5-carboxamida (400 mg) en metanol (50 mL) y se agrego Pd/C 10% (262 mg). La solucion se agito bajo atmosfera H2 durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues de filtracion en dicalite, la mezcla se concentro al vacfo, lo que resulto en N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3- 45 azabiciclo[3.1.0]hexano-5-carboxamida (282 mg). Metodo C; Rt: 0.60 min. m/z: 235.2 (M+H)+ Masa exacta: 234.1. A una solucion de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-5-carboxamida (142 mg, 0.606 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se agrego DlPEA (0.84 mL, 4,85 mmol) y cloruro de 2-metilpropano-1- sulfonilo (142.4 mg, 0.91 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se diluyo con CH2Cl2 (10
5
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35
mL), se lavo con acuoso HCl (1 N, 10 mL), salmuera y se seco (Na2SO4). Despues de eliminar los extractos volatiles al vado, el residuo que se obtuvo se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 20-30%) lo que resulto en un residuo pegajoso. Este residuo se trituro en diisopropileter y el solido blanco que se obtuvo se filtro, se lavo con eter de petroleo y se seco al vado, lo que resulto en compuesto 27 (124 mg) como un polvo blanco. Metodo C; Rt: 1.02 min. m/z: 372.2 (M+NH4)+ Masa exacta: 354.1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.11 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.17 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 1.52 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 1 H), 2.17 (ddd, J=8.4, 5.0, 3.9 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 4 H), 2.87 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.48 (dd, J=9.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.03 (s a, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.34 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H).
Compuesto 28: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isobutilsulfonil-indolina-3-carboxamida.
imagen27
Se disolvio acido indolina-3- carboxflico (1 g, 6.13 mmol) en DMF (10 mL) y se agrego agua (5 mL). Despues de la adicion de DIPEA (2.4 mL, 14,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Posteriormente, se agrego por goteo cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (0.96 g, 6.128 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se repartio entre CH2Cl2 y agua y se establecio en un pH de=10 con NaOH 1M. La capa organica se elimino y la capa acuosa se acidifico con HCl conc. hasta un pH de=1. El producto se extrajo con CH2O2. La capa organica se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad al vado, para producir acido 1-isobutilsulfonilindolina-3-carboxflico como un aceite (600 mg), que se utilizo como tal en la siguiente etapa. Se disolvieron acido 1-isobutilsulfonilindolina-3-carboxflico (600 mg), 4-fluoro-3-metilanilina (265 mg, 2.12 mmol) y ) se agrego DIPEA (1.1 mL, 6.35 mmol) en CH2Cl2 (20 mL). HATU (966.2 mg, 2.54 mmol y la mezcla resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con HCl 1M (15 mL) y se evaporo la capa organica a sequedad. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice utilizando un gradiente de heptano a EtOAc para producir compuesto 28 (36.2 mg) como un polvo blancuzco. Metodo E; Rt: 2.03 min. m/z: 391.0 (M+H)+ Masa exacta: 390.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.11 -2.19 (m, 1 H), 2.21 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 3.00 - 3.17 (m, 2 H), 4,14 - 4,22 (m, 1 H), 4,23 - 4,31 (m, 1 H), 4,31 - 4,38 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.52 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.42 (s, 1 H)
Compuesto 29: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-isobutilsulfonil-3-metil-pirrolidina-3-carboxamida.
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Se sintetizo de manera similar a la que se describe para el compuesto 28, utilizando acido 3-metil-pirrolidina-3- carboxflico en lugar de acido indolina-3-carboxflico. Metodo C; Rt: 1.04 min. m/z: 374,3 (M+NH4)+ Masa exacta: 356.2. . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.97-1.03 (m, 6 H), 1.39 (s, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.03-2.15 (m, 1 H), 2.21 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.38-2.47 (m, 1 H), 2.93 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.20 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H). La mezcla racemica 29 se separo en enantiomeros 29a y 29b mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm), Fase movil: CO2, MeOH con iPrNH2 0.4%). AS-H 250 mm x 4,6 mm, Flujo: 5 mL/min, Fase movil: MeOH 20% (que contiene 0.2% iPrNH2) retencion 7 min. Rt : 29a:1.36 min, 29b: 1.72 min.
Compuesto 30: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7-isobutilsulfonil-7-azabiciclor2.2.11heptano-3-carboxamida (mezclas racemicas, diastereomericamente puro).
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Se disolvio 4-fluoro-3-metilanilina (0.622 g, 4,97 mmol) en CH2CI2 (60 mL). Posteriormente se agrego acido (+/-)-7- terc-butoxicarbonil-7-azabiddo[2.2.1]heptano-3-carbox^lico (1 g, 4,14 mmol) seguido de DIPEA (2.14 mL, 12.4 mmol) y esta mezcla se agito durante 10 minutos. Posteriormente, se agrego en porciones HATU (2.36 g, 6.12 mmol). La mezcla resultante se agito durante 1.5 horas. Posteriormente, se agrego NaOH (1M en H2O, 16.6 mL). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 mL) y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto que se obtuvo se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: EtOAc-heptano 0:100 a 30:70), lo que resulto en 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]- 7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butilo (77 mg). Se disolvio 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butilo (77 mg) en 1,4-dioxano (2 mL) y HCl (4 M en dioxano, 0.88 mL) se agrego en 3 porciones durante 1 hora. 30 minutos despues de la ultima adicion, la mezcla se concentro a 50°C bajo una delicada corriente de nitrogeno. El producto en bruto que se obtuvo se utilizo como tal. Metodo C; Rt: 0.58 min. m/z: 249.2 (M+H)+ Masa exacta: 248.1. El producto en bruto que se obtuvo anteriormente se agito en CH2Cl2 (2 mL) y se agrego DIPEA (0.30 mL, 1.8 mmol), seguido de cloruro de 2-metilpropano-1-sulfonilo (43 |jL, 0.331 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en diclorometano (5 mL) y se trato con HCl (1M en H2O, 2.2 mL). Las capas se separaron y los organicos se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto que se obtuvo se sometio a cromatograffa utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: EtOAc-heptano 0:100 a 20:80). Las fracciones combinadas se concentraron y el residuo que se obtuvo se seco al vado, lo que resulto en compuesto 30 (32.1 mg). Metodo C; Rt:
1.04 min. m/z: 386.3 (M+NH4)+ Masa exacta: 368.2. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.10 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.92 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1 H), 2.01 -2.14 (m, 2 H), 2.14 -2.20 (m, 1 H), 2.25 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 2.33 (spt, J=6.7 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J=9.1, 5.0 Hz, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 4,31 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 4,47 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=6.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (s a, 1 H).
Compuesto 31: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(isobutilsulfamoil)pirrolidina-3-carboxamida
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Se suspendieron hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (50 mg, 0.193 mmol) y NH2SO2NH2 (93 mg, 0.966 mmol) en dioxano (3 mL) en un tubo para microondas cerrado. El tubo se calento durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se utilizo como tal in la siguiente reaccion. A la mezcla de reaccion anterior, se agrego isobutilamina (1 mL). El tubo se calento durante la noche a 100°C. Se evaporo la mezcla de reaccion a sequedad y se purifico sobre sflice utilizando un gradiente de heptano a EtOAc, seguido de HPLC preparativa (RP Vydac Denali C18 - 10jm, 250g, 5cm). Fase movil (0.25% NH4HCO3 solucion en agua, MeOH), las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron nuevamente, lo que resulto en compuesto 31 (3.5 mg). Metodo C; Rt: 0.98 min. m/z: 375.2 (M+Nh4)+ Masa exacta: 357.2. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.62-1.74 (m, 1 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.73 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.09 - 3.30 (m, 4 H), 3.47 (dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.17 (s a, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.2, 2.3 Hz, 1 H), 10.02 (s a, 1 H).
Compuesto 32: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(isopropilsulfamoil)pirrolidina-3-carboxamida.
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Se agitaron catecol (10 g, 90.8 mmol) y piridina (14,6 mL, 181.6 mmol) disuelta en heptano (60 mL) a -5°C. Se agrego por goteo cloruro de sulfurilo (12.26 g, 90.8 mmol) disuelto en heptanos (20 mL) mientras se mantuvo la temperatura a -5°C. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a -5°C. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara temperatura ambiente y se utilizo como tal en la siguiente etapa. Se agregaron isopropilamina (7.7 mL, 90.8 mmol) y despues NEt3 (12.6 mL, 90.8 mmol) a la mezcla de reaccion que se
obtuvo anteriormente a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de CH2Ch/agua. Se separo la capa organica y se evaporo a sequedad. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice aplicando un gradiente de elucion de heptano a EtOAc. Las fracciones del producto se recogieron y se evaporaron a sequedad 5 para producir (2-hidroxifenil) N-isopropilsulfamato (3.28 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H). Se disolvieron hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina- 3-carboxamida, (2-hidroxifenil) N-isopropilsulfamato (300 mg, 1.30 mmol) y NEt3 (0.134 mL, 0.966 mmol) en CH3CN (3 mL) y calento en el microondas durante 10 minutos a 100°C. El tubo se calento nuevamente durante 15 minutos a 10 100°C. Se agrego mas NEt3 (0.1 mL) y el tubo se calento nuevamente durante 30 minutos. Los extractos volatiles se
eliminaron bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice utilizando un gradiente de heptano a EtOAc, seguido de HPLC prep. (RP Vydac Denali C18-10|jm, 250g, 5cm). Fase movil (solucion 0.25% de NH4HCO3 en agua, MeOH), las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron nuevamente, el residuo que se obtuvo se cristalizo a partir de 15 CH3CN/diisopropileter, lo que resulto en compuesto 32 (95.8 mg). Metodo C; Rt: 0.91 min. m/z: 344,2 (M+H)+ Masa
exacta: 343.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 1.09-1.13 (m, 6 H), 1.98 -2.18 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.09 - 3.29 (m, 4 H), 3.34 - 3.50 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H); Escaneo de calometffa diferencial (de 30 a 300 °C a 10°C/min), Pico: 101.1 °C. [cr]D° : -6.2 ° (c 0.54 p/v %, DMF)
20 Compuesto 33: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamoil]pirrolidina-3-carboxamida.
imagen32
Se agrego (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran p-toluenosulfonato (301.3 mg, 1.16 mmol) a una mezcla agitada de 2,2- dioxido de 1,3,2-benzodioxatiol (200 mg, 1.16 mmol) y NEt3 (484 pL, 3.49 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). Se agrego hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (258 mg) a la mezcla de reaccion. La mezcla 25 se calento a 100°C durante 10 minutos, se enfrio a temperatura ambiente, calentada a 100°C durante 30 minutos mas y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se almaceno a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se filtro, el filtrado se concentro y el residuo que se obtuvo se diluyo con CH2Cl2 (10 mL). La capa organica se lavo con acido clorhfdrico acuoso (1N, 2 x 10 mL), se seco (Na2SO4) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice mediante un gradiente de elucion con 30 acetato de etilo en heptanos, lo que resulto en compuesto 33 (51 mg). Metodo C; Rt: 0.80 min. m/z: 372.2 (M+H)+ Masa exacta: 371.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.75-1.88 (m, 1 H), 1.98 - 2.18 (m, 3 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.10 - 3.35 (m, 4 H), 3.41 - 3.54 (m, 2 H), 3.65 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 7.06 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 1 H), 7.46 (s a, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.02 (s a, 1 H). [cr]D° : -
6.4 ° (c 0.63 p/v %, DMF).
35 Compuesto 34: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
O II
HN-S-N II O
imagen33
Se disolvieron hidrocloruro de 2,3-dimetil-1-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)sulfonil]-1H-imidazol-3-io trifluoro- metanosulfonato (1.51 g, 3.87 mmol), (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (500 mg, 1.93 mmol) y DIPEA (1.67 mL, 9.66 mmol) en CH3CN (5 mL) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los extractos 40 volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo que se obtuvo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice gradiente de heptano a EtOAc lo que resulto en (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2- metilimidazol-1-il)sulfonil-pirrolidina-3-carboxamida (387 mg).
Se disolvio (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilimidazol-1-il)sulfonil-pirrolidina-3-carboxamida (387 mg, 1.056 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y la mezcla se enfrio con un bano de hielo. Se agrego trifluorometanosulfonato de metilo 45 (190.7 mg, 1.16 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a 0°C. Los extractos volatiles se eliminaron
bajo presion reducida y el residuo que se obtuvo se disolvio en CH3CN (10 mL), junto con hidrocloruro de 3-metil-3- oxetanamina (1:1) (163.1 mg, 1.32 mmol) y DIPEA (0.364 mL, 2.11 mmol). La mezcla se calento 1 hora at 80°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo que se obtuvo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice de heptanos to EtOAc gradiente lo que resulto en compuesto 34 (244 mg). 1H RMN (400
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40
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MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.60 (s, 3 H), 2.00 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.11 - 3.30 (m, 4 H), 3.49 (dd, J=9.6, 8.3 Hz, 1 H), 4,21 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4,65 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.81 min. m/z: 389.2 (M+NH4)+ Masa exacta:
371.1.
Compuesto 35: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(isopropilsulfamoil)pirrolidina-3-carboxamida.
O
O II
N-S—N
H II \___
O
F
A una solucion de acido 1-bencil-3-fluoro-pirrolidina-3-carbox^lico (3.06 g, 13.7 mmol) (Smtesis que se describe en Tetrahedron Letters (2011), 52(12), 1300-1302) en DMF (30 mL) se agrego hidrocloruro de trietilamina (9.43 g, 68.5 mmol), trietilamina (5.71 mL, 41.1 mmol), HATU (4,83 g, 20.6 mmol) y 4-fluoro-3-metil-anilina (1.71 g, 13.7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyo con agua (200 mL). Los solidos se filtraron y se lavo con agua para proporcionar 1-bencil-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida como un polvo purpura claro (2.65 g). Se aislo una segunda partida (120 mg) a partir del filtrado. Ambos polvos se combinaron para la etapa siguiente.
Se disolvio 1-bencil-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (2.77 g, 8.37 mmol) en MeOH (150 mL) y se agrego Pd 10% sobre carbono (0.89 g). Esta mezcla se hidrogeno a temperatura ambiente a una presion de H2 de 1 atm durante 30 minutos. Los solidos se filtraron y el filtrado se evaporo bajo presion reducida para proporcionar 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (1.21 g) como un solido blanquecino. Metodo E; Rt: 1.23 min. m/z: 241.4 (M+H)+ Masa exacta: 240.1.
Se disolvieron 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (250 mg, 0.98 mmol), (2-hidroxifenil) N- isopropilsulfamato (294 mg, 1.27 mmol) y trietilamina (0.27 mL, 1.96 mmol) en ACN (3 mL) y calento en el microondas durante 10 minutos a 100°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM (20 mL) y se lavo con acuoso HCl (1 N) (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se concentro a sequedad y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice mediante un gradiente de elucion con acetato de etilo en heptanos para producir un aceite pegajoso. Esto se disolvio en metanol (2 mL). A esta solucion se agrego agua (8 mL). La suspension se calento a reflujo y la emulsion se torno suspension durante la noche. Los solidos se filtraron y se lavo con metanol en agua (20%, 2 x 2 mL) para proporcionar compuesto 35 como un solido blanco que se seco en un horno de vacfo durante el fin de semana at 50°C (210 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.13 (dd, J=6.5, 0.8 Hz, 6 H), 2.21 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.27 - 2.41 (m, 1 H), 2.41 - 2.61 (m, 1 H), 3.34 - 3.52 (m, 3 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.26 (d a, J=7.3 Hz, 1 H), 7.50 (ddd, J=8.7, 4,7, 2.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.21 (s a, 1 H). Metodo C; Rt: 0.96 min. m/z: 379.2 (M+NH4)+ Masa exacta: 361.1.
La mezcla racemica 35 se separo en enantiomeros mediante SFC prep. (Fase estacionaria: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm), Fase movil: CO2, iPrOH con iPrNH2 0.4%). OD-H 250 mm x 4,6 mm, Flujo: 5 mL/min, Fase movil: 3MeOH 5% (que contiene 0.2% iPrNH2) retencion 4 min. Rt : 35a: 2.39 min, 35b: 2.87 min.
Compuesto 36: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-(isopropilsulfamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-4-carboxamida.
imagen34
A una solucion de acido 2-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-4-carboxflico (1000 mg, 4,4 mmol) en DMF (10 mL) se agrego trietilamina (1.83 mL, 13.2 mmol), HaTu (2.51 g, 6.60 mmol) seguido de 4-fluoro-3-metil-anilina (716 mg, 5.72 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyo con agua (100 mL). Los solidos se filtraron y se lavaron con agua para proporcionar 4-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo como un solido marron pegajoso. Esto se volvio a disolver en DCM, se seco sobre MgSO4, se filtro y se utilizo como tal en la siguiente etapa. Metodo C; Rt: 1.02 min y 1.05 min. m/z: 335.2 (M+H)+ Masa exacta: 334.2.
A una solucion de 4-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (1.47 g,
4,4 mmol) en DCM (200 mL) se agrego TFA (6.73 mL, 88 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura
5
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35
ambiente durante 5 horas. Se evaporo la mezcla de reaccion a sequedad para proporcionar N-(4-fluoro-3-metil-fenil)- 2-azabiciclo[3.1.0]hexano-4-carboxamida como un aceite marron. Metodo C; Rt: 0.58 min y 0.60 min. m/z: 235.2 (M+H)+ Masa exacta: 234.1.
Se disolvieron N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-4-carboxamida (300 mg, 0.86 mmol), (2- hidroxifenil) N-isopropilsulfamato (259 mg, 1.12 mmol) y trietilamina (0.36 mL, 2.58 mmol) en ACN (5 mL) y calento en el microondas durante 10 minutos a 100°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se disolvio en DCM (20 mL), se lavo con HCl acuoso (1 M) (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se concentro a sequedad y el residuo se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano (de 20 a 100%) para producir compuesto 36a (TRANS-Isomero) como un polvo blanco (36 mg) 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.62 (dt, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 0.94 (ddd, J=6.0, 4,7, 2.6 Hz, 1 H), 1.12 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 6 H), 1.78 (ddd, J=8.8, 6.0, 6 4,8 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.95 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H), 3.12 (td, J=5.9, 2.7 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 3.43 (c, J=6.5 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.15 (s a, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.90 min. m/z: 356.1 (M+H)+ Masa exacta: 355.1. y compuesto impuro 36b como un aceite incoloro. Esto se purifico adicionalmente utilizando LCMS prep. (Hypersil C18 BDS-3jm,100 x 4,6 mm) Fase movil (NH4HCO3 0.2% en agua, acetonitrilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a sequedad, se disolvieron en metanol nuevamente y se evaporo a sequedad y se seco en un horno de vacfo durante la noche para proporcionar compuesto 36b (CIS-Isomero) (40 mg). 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.50 (dt, J=8.4, 6.1 Hz, 1 H), 1.11 (ddd, J=6.3, 4,4, 2.9 Hz, 1 H), 1.14 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 6 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 6 2.21 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.16 (td, J=6.1, 2.7 Hz, 1 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.21 (s a, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.5, 4,6, 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.92 min. m/z: 356.1 (M+H)+ Masa exacta: 355.1
Compuesto 37: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[[(1R,2R)-2-hidroxiindan-1-il1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
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Se preparo el compuesto 37 de forma similar al compuesto 34, utilizando (1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.67 (dd, J=15.5, 6.9 Hz, 1 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 3 H), 3.61 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4,22 (quin, J=6.4 Hz, 1 H), 4,49 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 3 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 7.52 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.91 min. m/z: 434,2 (M+H)+ Masa exacta: 433.1.
Compuesto 38: N-[2-[[(3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil1pirrolidin-1-il1sulfonilamino]propil1carbamato de terc- butilo.
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Se preparo el compuesto 38 de forma similar al compuesto 34, utilizando acido carbamico, N-(2-aminopropil)-, 1,1- dimetiletil ester en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.97 -2.17 (m, 2 H), 2.17 -2.23 (m, 3 H), 2.88 (dt, J=13.4, 6.5 Hz, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.09 - 3.29 (m, 5 H), 3.42 - 3.51 (m, 1 H), 6.79 (s a, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.99 min. m/z: 459.2 (M+H)+ Masa exacta: 458.2.
Compuesto 39: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
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Se preparo el compuesto 39 de forma similar al compuesto 34, utilizando D-alaninol en lugar de hidrocloruro de 3- metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.98 -2.18 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.09 - 3.31 (m, 6 H), 3.39 - 3.53 (m, 2 H), 4,70 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.75 min. m/z: 360.2 (M+H)+ Masa exacta: 359.1.
Compuesto 40: (3S)-1-r(2-ciano-1-metil-etil)sulfamoil1-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida.
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Se preparo el compuesto 40 de forma similar al compuesto 34, utilizando 3-aminobutanenitrilo en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.23 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 3 H), 2.00 -2.12 (m, 1 H), 2.12 -2.19 (m, 1 H), 2.20 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 2.60 -2.79 (m, 2 H), 3.11 -3.22 (m, 1 H), 3.22 -3.28 (m, 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 2 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 7.06 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.62 (s a, 1 H), 10.02 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.83 min. m/z: 386.3 (M+NH4)+ Masa exacta:
368.1.
Compuesto 41: frans-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(isopropilsulfamoil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxamida.
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Se disolvio crotonato de metilo (3.7 g, 15.6 mmol) en DCM (50 ml) y se combino con TFA (200 pl, 0.79 mmol). Posteriormente una solucion de N-metoximetil-N-trimetilsililmetil-bencilamina (1.56 g, 15.6 mmol) en DCM (10 ml) se agrego por goteo en 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 16 y despues se concentro al vado. El residuo se utilizo como tal en la siguiente etapa.
El producto bruto que se menciono anteriormente se disolvio en THF (40 mL) y se combino con una solucion de hidroxido de litio (3.74 g, 156 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. Se evaporo la mezcla de reaccion a sequedad y el agua se elimino con tolueno (2 x 50 mL). El residuo se utilizo como tal en la siguiente etapa.
El producto bruto mencionado anteriormente se disolvio en DMF (30 mL). Se agregaron hidrocloruro de trietilamina (25.77 g, 187 mmol), trietilamina (6.51 mL, 46.8 mmol) y HATU seguido de 4-fluoro-3-metil-anilina (2.54 g, 20.3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se filtro bajo nitrogeno atmosfera y se diluyo con agua (200 mL). Los solidos se filtraron y se lavo con agua para proporcionar a solido marron pegajoso. Los extractos organicos en el filtrado se extrajeron con eter dietflico. Las capas organicas combinadas se combinaron con el solido marron pegajoso, se lavaron con salmuera y se evaporaron a sequedad. El residuo se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 0 a 100%) para proporcionar (3S,4S)-1-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxamida como un aceite marron (1400 mg). Metodo C; Rt: 1.06 min. m/z: 327.2 (M+H)+ Masa exacta: 326.1. Esto se utilizo como tal en la siguiente etapa.
Se disolvio (3S,4S)-1-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxamida (1.40 g, 2.83 mmol) en MeOH (50 mL) y se agrego Pd 10% sobre carbono (3.01 g). Esta mezcla se hidrogeno a temperatura ambiente a una atmosfera de H2 con presion de 1 atm durante 90 minutos. Los solidos se filtraron y el filtrado se evaporo bajo presion reducida para proporcionar (3S,4S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxamida (547 mg) como un aceite incoloro (547 mg).
Se disolvieron (3S,4S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-4-metil-pirrolidina-3-carboxamida (274 mg, 1.16 mmol), (2- hidroxifenil) N-isopropilsulfamato (349 mg, 1.51 mmol) y trietilamina (0.48 mL, 3.48 mmol) en ACN (3 mL) y calento en el microondas durante 10 minutos a 100°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se purifico utilizando LCMS prep. (Hypersil C18 BDS-3pm, 100 x 4,6 mm), fase movil (NH4HCO3 0.2% en agua, metanol). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a sequedad, se disolvieron en metanol y se evaporaron a sequedad nuevamente para proporcionar un producto en bruto que se purifico utilizando LCMS prep. (Hypersil C18 BDS-3pm,100 x 4,6 mm), fase movil (NH4HCO3 0.2% en agua, acetonitrilo). Las fracciones
deseadas se combinaron y se evaporaron a sequedad, se disolvieron en metanol y se evaporaron a sequedad nuevamente y se secaron en un horno de vado durante la noche para proporcionar compuesto 41 (TRANS- Isomero). 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.12 (dd, J=6.5, 2.1 Hz, 6 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.71 (c, J=9.1 Hz, 1 H), 2.80 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 3.25 (t, J=9.4 Hz, 1 H), 3.39 (sxt, J=6.3 5 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J=9.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J=9.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 7.40 (ddd, J=8.6, 4,5, 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H). Metodo E; Rt: 1.73 min. m/z: 358.4 (M+H)+ Masa exacta:
357.1.
Compuesto 42: 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
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'N
H
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10 Se agrego p-toluenosulfonato de (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran (5.0 g, 19.3 mmol) a una mezcla agitada de 2,2- dioxido de 1,3,2-benzodioxatiolo (4,26 g, 19.3 mmol) y trietilamina (5.36 mL, 38.6 mmol) en ACN (50 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 18 horas. Se evaporo la mezcla de reaccion a sequedad a 25°C para proporcionar un residuo que se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 20 a 60%) para proporcionar (2-hidroxifenil) N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]sulfamato como un aceite levemente verde 15 pegajoso (2.4 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.77 - 1.93 (m, 1 H), 2.02 -2.20 (m, 1 H), 3.57 (dd, J=9.1, 4,1 Hz, 1 H), 3.66 (td, J=8.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.70 -3.80 (m, 2 H), 4,02 -4,23 (m, 1 H), 6.78 -6.84 (m, 1 H), 6.96 (dd, J=8.1,
1.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
Se disolvieron 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida (400 mg, 1.57 mmol), (2-hidroxifenil) N- [(3S)-tetrahidrofuran-3-il]sulfamato (487 mg, 1.88 mmol) y trietilamina (0.44 mL, 3.13 mmol) en ACN (5 mL) y calento 20 en el microondas durante 10 minutos a 100°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM (20 mL) y se lavo con acuoso HCl (1 M) (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se concentro a sequedad y el residuo se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 5 a 100%) para producir compuesto 42 como un aceite pegajoso (361 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.73 - 1.90 (m, 1 H), 2.03 -2.16 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.27 -2.63 (m, 2 H), 3.37 -3.56 (m, 3 H), 3.58 -3.84 (m, 5 H), 25 6 3.85 -3.98 (m, 1 H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.44 -7.54 (m, 1 H), 7.56 -7.77 (m, 2 H), 10.22 (s a, 1 H).
Las mezcla racemica 42 se separo en enantiomeros mediante SFC prep. (Fase estacionaria: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm), Fase movil: CO2, MeOH con 0.2% iPrNH2). OJ-H 250 mm x 4,6 mm, Flujo: 5 mL/min, Fase movil: MeOH 10% (que contiene 0.2% iPrNH2) retencion 4 min. Rt : 42a: 3.66 min, 42b: 4.26 min.
Compuesto____43_____N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamoil1-3-azabiciclo[3.1.01hexano-1-
30 carboxamida.
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Se disolvio 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.01hexano-1-carboxilato de etilo (smtesis que se describe en WO201233956A1) (1.03 g, 4,2 mmol) en THF. Se agregaron agua (10 mL) y LiOH (0.50 g, 21 mmol) a la mezcla de reaccion que se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 48 horas. Se 35 evaporo la mezcla de reaccion a sequedad. Se elimino azeotropicamente el agua con tolueno (2 x 20 mL) para obtener un producto en bruto que se utilizo como tal en la siguiente etapa.
El producto bruto que se menciono anteriormente se suspendio en DCM (50 mL). Se agregaron hidrocloruro de trietilamina (5.78 g, 42.0 mmol), 4-fluoro-3-metil-anilina (788 mg, 6.3 mmol) y HATU. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron DMF (100 mL) y 4-fluoro-3-metil-anilina (525 mg, 4,2 mmol) y 40 la mezcla de reaccion se agito durante 72 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 mL) se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL), se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. El producto un bruto se purifico utilizando cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 0 a 100%) para proporcionar 3-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano-1-carboxamida (420 mg) como un aceite incoloro pegajoso que se utilizo como tal en la siguiente etapa. Metodo C; Rt: 1.17 min. m/z: 325.2 (M+H)+ Masa 45 exacta: 324.1
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Se disolvio 3-bencil-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida (400 mg) en MeOH (50 mL) y se agrego Pd 10% sobre carbono (262 mg). Esta mezcla se hidrogeno a temperatura ambiente at a H2 presion de 1 atm durante 60 minutos. Los solidos se filtraron y el filtrado se evaporo bajo presion reducida para proporcionar (1S,5S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida (282 mg) como un aceite incoloro. Metodo C; Rt: 0.60 min. m/z: 235.2 (M+H)+ Masa exacta: 234.1.
Se disolvieron N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxamida (141 mg, 0.58 mmol), (2- hidroxifenil) N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamato (180 mg, 0.70 mmol) y trietilamina (0.16 mL, 1.16 mmol) en ACN (3 mL) y calento en el microondas durante 10 minutos a 100°C. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en DCM (20 mL) y se lavo con acuoso HCl (1 M) (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL). La capa organica se concentro a sequedad y el residuo se purifico utilizando cromatograffa de gel de sflice (acetato de etilo en heptano de 30 a 100%) para producir compuesto 43 como un aceite pegajoso (138 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.03 (t, J=4,6 Hz, 1 H), 1.41 (dd, J=8.1, 4,8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 2.03 -2.14 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J=8.5, 5.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 3.27 - 3.38 (m, 2 H), 3.50 (dd, J=8.9, 4,4 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 1 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 7.05 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4,6, 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.83 min. m/z: 401.3 (M+NH4)+ Masa exacta: 383.1.
Compuesto 44: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-1-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
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Se preparo hidrocloruro de (3S)-N-(3,4-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida de manera similar a hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 4-fluoro-3- metilanilina. El compuesto 44 se preparo de forma similar al compuesto 34, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.60 (s, 3 H), 2.00 -2.22 (m, 2 H), 3.11 -3.30 (m, 4 H), 3.49 (dd, J=9.6, 8.0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4,65 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.38 (dt, J=10.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.78 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.28 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.78 min. m/z: 393.1 (M+NH4)+ Masa exacta: 375.1.
Compuesto 45: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-1-[[(1R)-1-metilpropil1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
A
/
O
II
N —S—N
H M O
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F
F
Se preparo hidrocloruro de (3S)-N-(3,4-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida de manera similar a hidrocloruro (3S)- N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida de utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina. El compuesto 45 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando (R)-(-)-2-aminobutane en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H), 1.98 - 2.21 (m, 2 H), 3.10 - 3.29 (m, 5 H), 3.47 (dd, J=9.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.38 (dt, J=10.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.95 min. m/z: 362.2 (M+H)+ Masa exacta: 361.1.
Compuesto 46: (3S)-N-(3,4-difluorofenil)-1-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
imagen45
Se preparo hidrocloruro de (3S)-N-(3,4-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxamida de manera similar a hidrocloruro de (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)pirrolidina-3-carboxamida utilizando 3,4-difluoroanilina en lugar de 4-fluoro-3- metilanilina. El compuesto 46 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando (S)-(-)-3-aminotetrahidrofuran-
5
10
15
20
25
30
4-tolueno-sulfonato en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 3.12 - 3.30 (m, 4 H), 3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.65 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.38 (dt, J=10.6, 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (s a, 1 H), 7.78 (ddd, J=13.3, 7.5, 2.5 Hz, 1 H), 10.28 (s a, 1 H). Metodo C; Rt: 0.80 min. m/z: 376.0 (M+H)+ Masa exacta: 375.1.
Compuesto 47: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[[3-(2-hidroxietil)oxetan-3-il1sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
imagen46
El compuesto 47 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando 2-(3-aminooxetan-3-il)etanol en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.01 -2.18 (m, 4 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 3.10 - 3.30 (m, 4 H), 3.51 (dd, J=9.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 4,39 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4,47 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 10.02 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.72 min. m/z: 402.1 (M+H)+ Masa exacta: 401.1.
Compuesto 48: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
imagen47
El compuesto 48 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando 3-amino-1-metil-2-pirrolidinona en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.71 - 1.85 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.10 -2.18 (m, 1 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.29 -2.40 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 3.12 - 3.30 (m, 5 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.55 (td, J=8.7, 3.9 Hz, 1 H), 3.98 (qd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=13.8, 8.9 Hz, 1 H), 9.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H). Metodo C; Rt: 0.75 min. m/z: 399.2 (M+H)+ Masa exacta: 398.1.
Compuesto 49: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(6-oxa-2-azaespiro[3.31heptan-2-ilsulfonil)pirrolidina-3-carboxamida.
imagen48
El compuesto 49 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.99 -2.18 (m, 2 H), 2.20 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.51 (dd, J=9.7, 7.9 Hz, 1 H), 4,00 (s, 4 H), 4,65 (s, 4 H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.81 min. m/z: 384,1 (M+H)+ Masa exacta: 383.1.
Compuesto 50: (3S)-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)sulfamoil1pirrolidina-3-carboxamida.
imagen49
El compuesto 50 se preparo de forma similar al compuesto 34 utilizando hidrocloruro de 4-amino-1-metil-pirrolidin-2- ona en lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2.00 - 2.11 (m, 1
H), 2.11 -2.19 (m, 1 H), 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1 H), 2.69 (d, J=4,2 Hz, 3 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 2 H), 3.26 - 3.30 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 3.90 - 4,02 (m, 1 H), 7.07 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.0, 3.1 Hz, 1 H), 10.01 (d, J=2.6 Hz, 1 H). Metodo C; Rt: 0.72 min. m/z: 399.2 (M+H)+ Masa exacta: 398.1.
5 Compuesto 51: N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil1pirrolidin-1-il1sulfonilamino1propil1carbamato de metilo.
—O
imagen50
imagen51
F
Se preparo N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]pirrolidin-1-il1sulfonilamino1propil]carbamato de terc- butilo de forma similar al compuesto 34 utilizando 1,1 -dimetiletil ester del acido N-[(2R)-2-aminopropil1-carbamico en 10 lugar de hidrocloruro de 3-metil-3-oxetanamina (1:1).
Se disolvio N-[(2R)-2-[[(3S)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil1pirrolidin-1-il1sulfonilamino1propil1carbamato de terc- butilo (2.07 g, 4,52 mmol) en dCm (25 mL). Se agrego HCl (6M en iPrOH) (25 mL) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se utilizo como tal en la siguiente etapa.
15 El producto bruto mencionado anteriormente se disolvio en DCM (20 mL) junto con DIPEA(3.11 mL, 18.1 mmol). Se agrego cloroformato de metilo (0.52 mL, 6.77 mmol) por goteo y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Los extractos volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se purifico sobre sflice utilizando un gradiente de heptano a EtOAc para producir el producto como un aceite que se solidifico al reposar en forma de polvo blanco (394 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 20 2.20 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.93 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.02 - 3.30 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.48
(dd, J=9.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.12 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H). Metodo C; Rt: 0.81 min. m/z: 417.1 (M+H)+ Masa exacta: 416.2. [a1D° : -12.9 ° (c 0.52 p/v %, DMF).
Ejemplos biologicos - actividad anti-VHB de compuestos de Formula (I)
La actividad anti-VHB se midio mediante una lmea celular transfectada estable, HepG2.2.15. Esta lmea celular fue 25 descrita para secretar altos niveles relativamente consistentes de partmulas de virion VHB, que se demostro causan infeccion y enfermedad aguda y cronica en chimpances.
Para el antiviral, las celulas de ensayo se trataron dos veces durante tres dfas con un compuesto diluido serialmente en placas de 96 pocillos en duplicado. Despues de 6 dfas de tratamiento, la actividad antiviral se determino por cuantificacion del ADN de VHB purificado a partir de viriones secretados mediante el uso de PCR en tiempo real y 30 una sonda y conjunto de cebador espedfico de VHB.
La actividad anti VHB tambien se midio mediante la lmea celular HepG2.117, una lmea celular de VHB estable, productora de VHB por induccion, que replica VHB en ausencia de doxiciclina (sistema Tet-off). Para el ensayo antiviral, la replicacion del VHB fue inducida, seguida de un tratamiento con el compuesto diluido serialmente en placas de 96 pocillos en duplicado. Despues de 6 dfas de tratamiento, la actividad antiviral se determino por 35 cuantificacion intracelular del ADN de VHB mediante el uso de PCR en tiempo real y una sonda y conjunto de cebador espedfico de VHB.
La citotoxicidad de los compuestos se ensayo mediante el uso de celulas HepG2 incubadas durante 4 dfas en presencia de compuestos. La viabilidad de las celulas se evaluo mediante un ensayo de resazurina. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
40 Tabla 1.
Co. No.
HepG2 2.15 EC50 (DM) HepG2 117 EC50 (DM) HepG2 4 dias CC50 (DM)
1
0.94 0.72 >25
2
1.32 0.31 >25
3
>25 1.49 >25
4
16.4 10.7 >25
Co. No.
HepG2 2.15 EC50 (DM) HepG2 117 EC50 (DM) HepG2 4 dias CC50 (DM)
5
9.1 2.0 >25
6
1.9 0.62 >25
7
13.5 4.7 >25
8
0.58 0.33 >25
Co. No.
HepG2 2.15 EC50 (DM) HepG2 117 EC50 (DM) HepG2 4 dias CC50 (DM)
9
1.4 0.95 >25
10
4.3 0.76 22.9
11
7.0 3.1 >25
12
4.1 2.3 >25
13
4.6 3.4 >25
14
1.9 1.5 >25
15
12.5 14.7 >25
16
3.5 2.5 >25
17
5.9 5.9 >25
18
5.8 5.3 >25
19
8.4 2.9 >25
20
16.1 4.0 >25
21
5.4 2.7 >25
22
13.6 8.6 >25
23
0.96 1.4 >25
24
0.50 0.33 >25
24a
1.4 1.7 >25
24b
0.11 0.061 >25
25
5.5 0.43 >25
26
4.4 0.41 >25
27
2.8 2.0 >25
28
2.0 3.9 >25
29
13.7 18.9 >25
29a
>25 >25 >25
29b
18.3 6.9 >25
30
0.61 4.7 >25
Co. No.
HepG2 2.15 EC50 (DM) HepG2 117 EC50 (DM) HepG2 4 dias CC50 (DM)
31
0.45 0.47 >25
32
0.18 0.12 >25
33
0.15 0.075 >25
34
0.11 0.11 >25
35a
0.563 0.228 >25
35b
>5 >5 >25
36a
2.39 2.65 >25
36b
0.46 0.38 >25
37
0.27 0.53 >25
38
3.65 2.07 >25
39
0.15 >25
40
0.29 0.12 >25
41
0.53 0.42 >25
42a
>5 >5 >25
42b
3.25 1.69 >25
43
0.58 0.85 >25
44
0.61 0.42 >25
45
3.25 0.54 >25
46
0.60 0.24 >25
47
0.065 0.091 >25
48
1.37 0.57 >25
49
1.49 0.95 >25
50
0.35 0.46 >25
51
0.15 0.057 >25
52
0.55 0.46 >25

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I)
    R4-
    R
    1 R
    'X"~N
    imagen1
    (I)
    R
    3
    o un estereoisomero o tautomero de dicho compuesto, donde
    ys\s\ N oop
    representa:
    u\j\r n
    imagen2
    o/w^n
    imagen3
    N
    \f\j\f N
    '—— o
    imagen4
    X representa -(SO2)- o un enlace simple, donde,
    Cuando X representa -(SO2)-:
    R4 se selecciona del grupo que consiste en -NR5R6, alquilo C1-C6, y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquilC1-C4oxi, OH, oxo, alquilo C1-C4 y ciclopropilo,
    y R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, CHF2, CH2F, CF3 y ciclopropilo y alquilo C1-C3;
    Cuando X representa un enlace simple:
    R4 es -C(=O)O-R7,
    y R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, CN, CHF2, CH2F, CF3, ciclopropilo y alquilo C1-C3; de modo que al menos uno de R1, R2 and R3 es fluoro, y otro de R1, R2 y R3 es
    hidrogeno, halogeno, CN, CHF2, CH2F, CF3, ciclopropilo o alquilo C1-C3;
    R5 es hidrogeno o metilo;
    R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, dicho anillo saturado de 3-7 miembros o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, CN, OH, oxo, -NHC(=O)O- alquilo C1-C4, alquilo
    C1-C4 opcionalmente sustituido con R8, alquil C1-C4 oxi,
    R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 o un anillo saturado de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y N;
    imagen5
    ST
    5
    10
    15
    20
    25
    R8 se selecciona del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C4 y CN; o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
  2. 2. Un un solvato o compuesto de conformidad con la reivindicacion 1, donde:
  3. 3.
    vA/' N .W' ‘/w N
    ' - -' representa
    imagen6
    Un compuesto de conformidad con la reivindicacion 1 o 2 representado por la Formula (lb)
    R4-
    X-
    imagen7
    R2
    (Ib)
    o un estereoisomero o tautomero, o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de estos.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 se selecciona entre fluoro o metilo y R2 es fluoro.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X es (SO2)- , R4 es NR5R6 y R5 y r6 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 contiene un anillo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un oxfgeno.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R6 es un alquilo C3-C6 ramificado opcionalmente sustituido con uno o mas fluoro o R6 es un cicloalquilo C3-C6 sustituido con uno o mas fluoro o sustituido con C1-C4 sustituido con uno o mas fluoro.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicacion 7, donde R6 es un alquilo C3-C6 ramificado sustituido con uno o mas fluoro.
  9. 9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en la prevencion o el
    tratamiento de una infeccion por VHB en un mairnfero.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 8, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Un producto que contiene (a) un compuesto de Formula (I) como se define en cualquiera de las
    reivindicaciones 1a 8, y (b) otro inhibidor de VHB, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHB.
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