JP2016515598A - N−フェニル−カルボキサミド誘導体およびb型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中:
は、
Xは、−(SO2)−または単結合を表し、ここで、
Xが−(SO2)−を表すとき:
R4は、−NR5R6、C1〜C6アルキル、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、C1〜C4アルキルオキシ、OH、オキソ、C1〜C4アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
Xが単結合を表すとき:
R4は−C(=O)O−R7であり、
R1、R2、およびR3の少なくとも1つがフルオロであり、R1、R2、およびR3の他の1つが水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルとなるように、R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R5は、水素またはメチルからなる群から選択され;
R6は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、CN、OH、オキソ、−NHC(=O)O−C1〜C4アルキル、R8で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、
R7は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され;
R8は、水素、OH、C1〜C4アルキル、またはCNからなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
基または基の一部としての「C1〜3アルキル」という用語は、式CnH2n+1(式中、nは1〜3の範囲の数字である)のヒドロカルビル基を指す。C1〜3アルキルが別の基に結合している場合、それは式CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルなどを含む。
哺乳動物におけるHBV感染の予防または治療に使用される化合物は、化合物自体として開示され、特許請求の範囲により制限されない限り、この用途に限定されるものではない。
[式中:
は、
Xは−(SO2)−または単結合を表し、ここで、
Xが−(SO2)−を表すとき:
R4は、−NR5R6、C1〜C6アルキル、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、C1〜C4アルキルオキシ、OH、オキソ、C1〜C4アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1、R2、および、R3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
Xが単結合を表すとき:
R4は−C(=O)O−R7であり、
R1、R2、およびR3の少なくとも1つがフルオロであり、R1、R2、およびR3の他の1つが水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルとなるように、R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R5は、水素またはメチルからなる群から選択され;
R6は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、CN、OH、オキソ、−NHC(=O)O−C1〜C4アルキル、R8で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、
からなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され;
R8は、水素、OH、C1〜C4アルキルまたはCNからなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中:
は、
Xは、(SO2)−または単結合を表し、ここで、
Xが−(SO2)−を表すとき;
R4は、−NR5R6、C1〜C6アルキル、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、C1〜C4アルキルオキシ、OH、オキソ、C1〜C4アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1、R2、およびR3は、水素、フルオロ、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびメチルからなる群から独立して選択され;
Xが単結合を表すとき:
R4は−C(=O)O−R7であり、
R1、R2、およびR3の少なくとも1つがフルオロであり、R1、R2、およびR3の他の1つがフルオロ、CHF2、CH2F、CF3、またはメチルとなるように、R1、R2、およびR3は、水素、フルオロ、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびメチルからなる群から独立して選択され、
R5は、水素またはメチルからなる群から選択され;
R6は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素またはC1〜C4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
(a)R6は、1個以上のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。
(b)R1はメチルである。
(c)R2およびR3は、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から独立して選択される。
(d)R6は、1個の酸素を含有してもよい3〜7員の飽和環を含有し、より具体的にはR6は、1個の酸素を含有する4員または5員の飽和環であり、このような4員または5員の飽和環はメチルで置換されていてもよい。
(e)R6は、1個以上のフルオロで置換されていてもよい分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、またはR6は、C3〜C6シクロアルキルを含み、ここで、このようなC3〜C6シクロアルキルは1個以上のフルオロで置換されているか、または1個以上のフルオロで置換されたC1〜C4で置換されている。より具体的には、R6は、1個以上のフルオロで置換された分岐鎖C3〜C6アルキルである。
(f)R6は、1個以上のフルオロで置換されていてもよいC2〜C6アルキルからなる群から選択される。
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
およびR4SO2Clがあるが、これらに限定されるものではない。得られるカルボン酸IIIを一般式(IV)のアニリンと、例えば、典型的なアミド生成条件下、例えば、HATUおよびDIPEAの影響下、CH2Cl2中、室温で反応させて、一般式(I)の化合物を得る。
スキーム1
があるが、これらに限定されるものではない)の試薬と、場合により、例えば、NEt3のような塩基の存在下でさらに反応させると、一般式(I)の化合物が得られる。
スキーム2
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた(下の方法の表を参照)。
化合物1:N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソブチルスルホニル−ピロリジン−3−カルボキサミド
4−フルオロ−3−メチル−アニリン(2.0g、15.98mmol)と、1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸(3.44g、15.98mmol)と、DIPEA(6.2g、47.9mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解した撹拌溶液に、HATU(7.29g、19.2mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を18℃で終夜撹拌した。反応混合物を1N HCl(30mL)および飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、tert−ブチル−3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレート(3.1g)を得た。tert−ブチル−3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレート(3.1g、9.62mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を添加した。得られた混合物を18℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7〜8に調節した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣(1.8g)をそのまま次の工程に使用した。上記で得られた残渣の一部(500mg)とDIPEA(576mg、4.46mmol)をCH2Cl2(10mL)に加えたものに、2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(257mg、1.64mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を18℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(15mL)および飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相分取高速液体クロマトグラフィー(溶離液:CH3CN/H2O(0.05%NH3H2O)、40%〜70%、v/v)により精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧留去した。水層を凍結乾燥により乾固し、化合物1(40mg)を得た。
化合物2:(3S)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−イソブチルスルホニル−ピロリジン−3−カルボキサミド
1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸の代わりに(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸から出発し、化合物1について記載したのと同様に製造した。方法A;Rt:5.43分 m/z:5.43(M+H)+ 精密質量:342.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm1.13(d,J=6.8Hz,6H)2.22−2.37(m,6H)2.83−3.00(m,2H)3.10(quin,J=7.3Hz,1H)3.42−3.59(m,3H)3.73(dd,J=10.0,7.5Hz,1H)6.94(d,J=8.9Hz,1H)7.22−7.30(m,1H)7.36−7.41(m,1H)7.73(br.s,1H).[α]20 365:+9.7°(c0.26w/v%,DMF).
4−フルオロ−3−メチルアニリン(5.81g、46.5mmol)と、Boc−(3S)−1−ピロリジン−3−カルボン酸(10g、46.5mmol)と、DIPEA(24mL、139.4mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解した。HATU(21.2g、55.7mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(20mL)で洗浄し、有機層を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでヘプタンからEtOAcへの勾配を用いて精製し、tert−ブチル(3S)−3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレートを淡褐色油状物として得た(14.7g)。(3S)−3−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−カルボキシレート(14.7g)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、HCl(6M iPrOH溶液、76mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、終夜減圧乾燥して、(3S)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩を粉末として得た(11.2g)。
(3S)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.77mmol)とDIPEA(2.5当量)をCH2Cl2(5mL)に溶解した。試薬A(手順A1:0.140mL;手順A2:液体の場合は0.150mL、または固体の場合は1.1当量)を添加し、反応混合物を室温で終夜(手順A1、A2およびA3)、または30分(手順A4)撹拌した。
ワークアップ手順A3:有機層をシリカカラムにロードし、ヘプタンからEtOAcへの勾配溶出を用いて精製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.66−1.77(m,2H),2.01−2.12(m,1H),2.12−2.19(m,1H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),3.04−3.11(m,2H),3.17(quin,J=7.4Hz,1H),3.27−3.31(m,1H),3.34−3.43(m,2H),3.56(dd,J=10.0,7.8Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.34−7.43(m,1H),7.50(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.02(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.31−0.39(m,2H),0.55−0.64(m,2H),0.97−1.10(m,1H),2.01−2.12(m,1H),2.12−2.19(m,1H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),3.07(d,J=7.0Hz,2H),3.18(quin,J=7.6Hz,1H),3.33−3.38(m,1H),3.38−3.47(m,2H),3.59(dd,J=9.7,7.9Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.35−7.43(m,1H),7.50(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),10.02(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.59−1.75(m,2H),1.81−1.94(m,2H),2.02−2.19(m,2H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),3.18(quin,J=7.4Hz,1H),3.32−3.56(m,6H),3.62(dd,J=9.7,7.9Hz,1H),3.87−3.98(m,2H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),7.34−7.43(m,1H),7.50(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.02(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.49−1.61(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.77−1.89(m,2H),1.89−2.01(m,2H),2.03−2.18(m,2H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),3.16(quin,J=7.5Hz,1H),3.33−3.46(m,3H),3.60(dd,J=9.7,7.9Hz,1H),3.71(quin,J=8.1Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.35−7.42(m,1H),7.50(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.02(s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.81−0.90(m,1H),0.92−0.98(m,3H),1.05−1.13(m,1H),1.28−1.42(m,3H),2.01−2.19(m,2H),2.19−2.23(m,3H),2.52−2.54(m,1H),3.13−3.24(m,1H),3.33−3.38(m,1H),3.38−3.48(m,2H),3.54−3.63(m,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.36−7.43(m,1H),7.48−7.54(m,1H),10.02(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.96(t,J=7.5Hz,3H)1.22−1.26(m,3H)1.36−1.54(m,1H)1.81−1.97(m,1H)2.02−2.18(m,2H)2.20(d,J=1.8Hz,3H)3.09−3.26(m,2H)3.33−3.48(m,3H)3.57−3.66(m,1H) 7.06(t,J=9.2Hz,1H)7.33−7.43(m,1H)7.51(dd,J=7.0,2.6Hz,1H)10.02(s,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.89(d,J=6.6Hz,6H),1.80−1.92(m,1H),1.94−2.18(m,2H),2.18−2.24(m,3H),3.04−3.21(m,1H),3.24−3.38(m,1H),3.35−3.50(m,2H),3.50−3.63(m,1H),3.77(d,J=6.4Hz,2H),7.06(t,J=9.2Hz,1H),7.35−7.42(m,1H),7.49−7.52(m,1H),10.00(s,1H).
エチル3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキシレート(1.03g、4.2mmol)をTHF(40mL)に溶解した。水(10mL)およびLiOH(0.5g、20.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した後、24時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、トルエン(20mL×2)と同時蒸発(coevaporation)させることにより残留水を除去し、残渣を得た。得られた残渣をCH2Cl2(50mL、無水)に懸濁し、NEt3.HCl(5.8g、42.0mmol)と、4−フルオロ−3−メチル−アニリン(0.79g)と、HATU(4.8g、12.6mmol)を順次添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。DMF(100mL)および追加の4−フルオロ−3−メチル−アニリン(0.53g)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で週末の間さらに撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル/ヘプタン、0〜100%、次いで、酢酸エチル/ヘプタン、20〜25%で勾配溶出することにより精製し、3−ベンジル−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキサミド(400mg)を得た。方法C;Rt:1.17分 m/z:325.2(M+H)+ 精密質量:324.2.
3−ベンジル−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキサミド(400mg)をメタノール(50mL)に溶解し、Pd/C10%(262mg)を添加した。溶液をH2雰囲気下、室温で1時間撹拌した。dicaliteで濾過した後、混合物を減圧濃縮し、N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキサミド(282mg)を得た。方法C;Rt:0.60分 m/z:235.2(M+H)+ 精密質量:234.1.N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−5−カルボキサミド(142mg、0.606mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DIPEA(0.84mL、4.85mmol)および2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(142.4mg、0.91mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、CH2Cl2(10mL)で希釈し、HCl水溶液(1N、10mL)、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。揮発性物質を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン、20〜30%)を用いて精製し、粘着性の残渣を得た。この残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、化合物27(124mg)を白色粉末として得た。方法C;Rt:1.02分 m/z:372.2(M+NH4)+ 精密質量:354.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm1.11(d,J=6.8Hz,6H),1.17(t,J=5.2Hz,1H),1.52(dd,J=8.4,5.3Hz,1H),2.17(ddd,J=8.4,5.0,3.9Hz,1H),2.21−2.33(m,4H),2.87(d,J=6.6Hz,2H),3.48(dd,J=9.7,3.7Hz,1H),3.62(d,J=9.5Hz,1H),3.74(d,J=9.0Hz,1H),3.82(d,J=8.8Hz,1H),6.95(t,J=8.9Hz,1H),7.03(br.s,1H),7.17−7.24(m,1H),7.34(dd,J=6.6,2.6Hz,1H).
インドリン−3−カルボン酸(1g、6.13mmol)をDMF(10mL)に溶解し、水(5mL)を添加した。DIPEA(2.4mL、14.1mmol)の添加後、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(0.96g、6.128mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2と、1M NaOHでpH=10にした水との間で分配した。有機層を除去し、水層を濃HClでpH=1に酸性化した。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、1−イソブチルスルホニルインドリン−3−カルボン酸を油状物として得(600mg)、これをそのまま次の工程に使用した。1−イソブチルスルホニルインドリン−3−カルボン酸(600mg)と、4−フルオロ−3−メチルアニリン(265mg、2.12mmol)と、DIPEA(1.1mL、6.35mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解した。HATU(966.2mg、2.54mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M HCl(15mL)で洗浄し、有機層を蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタンからEtOAcへの勾配を用いて精製し、化合物28(36.2mg)をオフホワイトの粉末として得た。方法E;Rt:2.03分 m/z:391.0(M+H)+ 精密質量:390.1. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.04(d,J=6.8Hz,3H),1.03(d,J=6.6Hz,3H),2.11−2.19(m,1H),2.21(d,J=1.3Hz,3H),3.00−3.17(m,2H),4.14−4.22(m,1H),4.23−4.31(m,1H),4.31−4.38(m,1H),7.01−7.13(m,2H),7.23−7.34(m,2H),7.38−7.48(m,2H),7.52(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),10.42(s,1H)
インドリン−3−カルボン酸の代わりに3−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸を用いて、化合物28について記載したのと同様に合成した。方法C;Rt:1.04分 m/z:374.3(M+NH4)+精密質量:356.2..1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm0.97−1.03(m,6H),1.39(s,3H),1.81−1.92(m,1H),2.03−2.15(m,1H),2.21(d,J=1.8Hz,3H),2.38−2.47(m,1H),2.93(d,J=6.6Hz,2H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.23−3.30(m,1H),3.33−3.41(m,1H),3.75(d,J=9.9Hz,1H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),7.38−7.47(m,1H),7.52(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),9.56(s,1H).ラセミ混合物29を分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AS20×250mm)、移動相:CO2、0.4%iPrNH2を含むMeOH)で鏡像異性体29aおよび29bに分離した。AS−H250mm×4.6mm、流速:5mL/分、移動相:20%MeOH(0.2%iPrNH2を含有)、7分間保持。Rt:29a:1.36分、29b:1.72分。
(3S)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(50mg、0.193mmol)とNH2SO2NH2(93mg、0.966mmol)をマイクロ波用封管内でジオキサン(3mL)に懸濁した。管を100℃で終夜加熱した。反応混合物をそのまま次の反応に使用した。上記反応混合物に、イソブチルアミンを添加した(1mL)。管を100℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、シリカでヘプタンからEtOAcへの勾配を用いて精製した後、分取HPLC(RP Vydac Denali C18 −10μm、250g、5cm)、移動相(0.25%NH4HCO3水溶液、MeOH)で精製し、所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOHに溶解し、再度蒸発させて、化合物31(3.5mg)を得た。方法C;Rt:0.98分 m/z:375.2(M+NH4)+ 精密質量:357.2. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.86(d,J=6.8Hz,6H),1.62−1.74(m,1H),1.99−2.18(m,2H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),2.73(d,J=6.8Hz,2H),3.09−3.30(m,4H),3.47(dd,J=9.5,8.1Hz,1H),7.06(t,J=9.1Hz,1H),7.17(br.s.,1H),7.35−7.44(m,1H),7.51(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),10.02(br.s.,1H).
(3S)−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−1−(2−メチルイミダゾール−1−イル)スルホニル−ピロリジン−3−カルボキサミド(387mg、1.056mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、混合物を氷浴で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル(190.7mg、1.16mmol)を添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣を、3−メチル−3−オキセタンアミン塩酸塩(1:1)(163.1mg、1.32mmol)およびDIPEA(0.364mL、2.11mmol)と共にCH3CN(10mL)に溶解した。混合物を80℃で1時間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン類からEtOAcへの勾配で精製し、化合物34(244mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.60(s,3H),2.00−2.19(m,2H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),3.11−3.30(m,4H),3.49(dd,J=9.6,8.3Hz,1H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),4.65(d,J=6.3Hz,2H),7.06(t,J=9.2Hz,1H),7.34−7.43(m,1H),7.51(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),7.62(s,1H),10.02(s,1H).方法C;Rt:0.81分 m/z:389.2(M+NH4)+ 精密質量:371.1.
1−ベンジル−3−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド(2.77g、8.37mmol)をMeOH(150mL)に溶解し、10%Pd炭素(0.89g)を添加した。この混合物を室温、H2圧1atmで30分間水素化した。固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させて、3−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド(1.21g)をオフホワイトの固体として得た。方法E;Rt:1.23分 m/z:241.4(M+H)+ 精密質量:240.1.
3−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド(250mg、0.98mmol)と、N−イソプロピルスルファミン酸(2−ヒドロキシフェニル)(294mg、1.27mmol)と、トリエチルアミン(0.27mL、1.96mmol)をACN(3mL)に溶解し、マイクロ波加熱装置で100℃で10分間加熱した。揮発性物質を減圧留去した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、HCl水溶液(1N)(5mL×2)および飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘプタン類を用いた勾配溶出により精製し、粘着性の油状物を得た。これをメタノール(2mL)に溶解した。この溶液に水(8mL)を添加した。懸濁液を加熱還流すると、乳濁液は一晩で懸濁液になった。固体を濾過し、メタノール水溶液(20%、2mL×2) で洗浄し、化合物35を白色固体として得、それを真空乾燥機で週末の間、50℃で乾燥した(210mg)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm1.13(dd,J=6.5,0.8Hz,6H),2.21(d,J=1.8Hz,3H),2.27−2.41(m,1H),2.41−2.61(m,1H),3.34−3.52(m,3H),3.53−3.73(m,2H),7.10(t,J=9.2Hz,1H),7.26(br.d,J=7.3Hz,1H),7.50(ddd,J=8.7,4.7,2.9Hz,1H),7.63(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),10.21(br.s.,1H).方法C;Rt:0.96分 m/z:379.2(M+NH4)+ 精密質量:361.1.
tert−ブチル4−[(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)カルバモイル]−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート(1.47g、4.4mmol)のDCM(200mL)溶液に、TFA(6.73mL、88mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミドを褐色油状物として得た。方法C;Rt:0.58分および0.60分 m/z:235.2(M+H)+ 精密質量:234.1.
N−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4−カルボキサミド(300mg、0.86mmol)と、N−イソプロピルスルファミン酸(2−ヒドロキシフェニル)(259mg、1.12mmol)と、トリエチルアミン(0.36mL、2.58mmol)をACN(5mL)に溶解し、マイクロ波加熱装置で100℃で10分間加熱した。揮発性物質を減圧留去し、残渣をDCM(20mL)に溶解し、HCl水溶液(1M)(5mL×2)および飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘプタン勾配(20〜100%)を用いて精製し、化合物36a(TRANS−異性体)を白色粉末として得(36mg)、1H NMR(600MHz,DMSO−d6)ppm0.62(dt,J=8.7,5.9Hz,1H),0.94(ddd,J=6.0,4.7,2.6Hz,1H),1.12(dd,J=6.6,1.6Hz,6H),1.78(ddd,J=8.8,6.0,64.8Hz,1H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),2.95(dd,J=10.5,7.8Hz,1H),3.12(td,J=5.9,2.7Hz,1H),3.22(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),3.43(q,J=6.5Hz,1H),3.47(d,J=10.4Hz,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.15(br.s.,1H),7.38−7.41(m,1H),7.51(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),9.99(s,1H).方法C;Rt:0.90分 m/z:356.1(M+H)+ 精密質量:355.1.、および不純物を含む化合物36bを無色油状物として得た。これを、prep.LCMS(Hypersyl C18 BDS−3μm,100×4.6mm)、移動相(NH4HCO3の0.2%水溶液、アセトニトリル)を用いてさらに精製した。所望の画分を合わせ、蒸発乾固し、メタノールに再度溶解して蒸発乾固し、真空乾燥機で終夜乾燥し、化合物36b(CIS−異性体)(40mg)を得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)ppm0.50(dt,J=8.4,6.1Hz,1H),1.11(ddd,J=6.3,4.4,2.9Hz,1H),1.14(dd,J=6.6,2.9Hz,6H),1.85−1.96(m,1H),6 2.21(d,J=1.8Hz,3H),3.06−3.13(m,1H),3.16(td,J=6.1,2.7Hz,1H),3.28−3.31(m,1H),3.33−3.35(m,1H),3.39(s,1H),3.41−3.50(m,1H),7.07(t,J=9.2Hz,1H),7.21(br.s.,1H),7.39(ddd,J=8.5,4.6,2.8Hz,1H),7.53(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),10.07(s,1H).方法C;Rt:0.92分 m/z:356.1(M+H)+ 精密質量:355.1.
前述の粗製物をTHF(40mL)に溶解し、水酸化リチウム(3.74g、156mmol)の水(10mL)溶液と混合した。この混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水をトルエン(50mL×2)と共に除去した。残渣をそのまま次の工程に使用した。
ラセミ混合物42をPrep SFC(固定相:Chiralcel Diacel OJ20×250mm)、移動相:CO2、0.2%iPrNH2を含むMeOH)により鏡像異性体に分離した。OJ−H250mm×4.6mm、流速:5mL/分、移動相:10%MeOH(0.2%iPrNH2を含有)、4分間保持。Rt:42a:3.66分、42b:4.26分。
トランスフェクションされた安定な細胞株HepG2.2.15を使用して、抗HBV活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載された。
Claims (11)
- 式(I)
[式中:
は、
Xは、−(SO2)−または単結合を表し、ここで、
Xが−(SO2)−を表すとき:
R4は、−NR5R6、C1〜C6アルキル、ならびに、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、C1〜C4アルキルオキシ、OH、オキソ、C1〜C4アルキル、およびシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
Xが単結合を表すとき:
R4は−C(=O)O−R7であり、
R1、R2、およびR3の少なくとも1つがフルオロであり、R1、R2、およびR3の他の1つが水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルとなるように、R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、CN、クロロ、CHF2、CH2F、CF3、およびC1〜C3アルキル、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され;
R5は、水素またはメチルからなる群から選択され;
R6は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され、このような3〜7員の飽和環またはC1〜C6アルキルは、水素、フルオロ、CN、OH、オキソ、−NHC(=O)O−C1〜C4アルキル、R8で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、
R7は、C1〜C6アルキル、または、O、SおよびNからなる群からそれぞれ独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有してもよい3〜7員の飽和環からなる群から選択され;
R8は、水素、OH、C1〜C4アルキル、またはCNからなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1がフルオロまたはメチルから選択され、R2がフルオロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−(SO2)−であり、R4がNR5R6であり、R5およびR6が上記定義の通りである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が1個の酸素を含有してもよい3〜7員の飽和環を含有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が1個以上のフルオロで置換されていてもよい分岐鎖C3〜C6アルキルを含むか、またはR6がC3〜C6シクロアルキルを含み、このようなC3〜C6シクロアルキルが1個以上のフルオロで置換されている、または1個以上のフルオロで置換されたC1〜C4で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、1個以上のフルオロで置換された分岐鎖C3〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるHBV感染の予防または治療に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- HBV感染の治療に同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、(a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、(b)別のHBV阻害剤とを含有する製品。
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