KR20070048798A - 퀴나졸리논 유도체 및 이것의 ｂ-ｒａｆ 억제제로서의 용도 - Google Patents

퀴나졸리논 유도체 및 이것의 ｂ-ｒａｆ 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B-Raf 억제 활성을 지니며, 따라서 항암 활성에 유용한 화학식 (I)의 화학적 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염에 관한 것이며, 그리고 이어서 인체 또는 동물의 생체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물을 제조하기 위한 방법, 그 화학적 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어 그 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴나졸리논 유도체 및 이것의 Ｂ-ＲＡＦ 억제제로서의 용도 {QUINAZOLINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS B-RAF INHIBITORS}
본 발명은 B-Raf 억제 활성을 지니며, 따라서 항암 활성에 유용한 화학적 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염에 관한 것이며, 그리고 이어서 인간 또는 동물 생체의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 그 화학적 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하는 의약의 제조시 그 화학적 화합물의 용도에 관한 것이다.
전형적인 Ras, Raf, MAP 단백질 키나제/세포외 시그날-조절 키나제 (MEK), 세포외 시그날-조절 키나제 (ERK) 경로는 세포 증식, 분화, 생존, 불멸화(immortalization) 및 신생혈관생성(angiogenesis)을 포함하는 세포의 상황(context)에 의존하는 다양한 세포 기능을 조절하는 중심 역할을 담당한다 (Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62). 이 경로에서, Raf 부류의 구성원은 혈장 멤브레인에 구아노신 트리포스페이트 (GTP) 로딩된 Ras가 결합하는 것을 자극하여 Raf 단백질의 인산화 및 활성화를 유발한다. 이어서, 활성화된 Raf는 인산화되며, 그리고 MEK를 활성화시키고, 차례대로 활성화된 MEK가 인산화되며, 그리고 ERK를 활성화시킨다. 활성화되면, ERK는 세포질로부터 핵으로 이동하며 전사 인자 예컨대 Elk-1 및 Myc의 인산화 및 활성 조절을 유발하게 된다.
Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 불멸화, 성장 인자-비의존적 성장, 성장-억제 시그날에 대한 무감각, 침입과 전이 활성, 신생혈관생성의 자극 및 세포자가사멸(apoptosis)의 억제를 유도함으로써 종양생성형 표현형에 기여하는 것으로 보고되어 왔다 (Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www. expertreviews.org/02004386h.htm). 사실, ERK 인산화는 모든 인간 종양의 대략 30%를 상승시켰다 (Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). 이는 그 경로의 주구성원의 과발현 및/또는 돌연변이의 결과일 수 있다.
3개의 Raf 세린/트레오닌 단백질 키나제 이성체 Raf-1 /c-Raf, B-Raf 및 A-Raf가 보고되었으며 (Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), 그것의 유전자는 유전자 복제로부터 발생하는 것으로 생각되었다. 3개의 Raf 유전자 모두는 대부분의 조직에서 발현되고 B-Raf는 신경 조직에서 그리고 A-Raf는 요로생식기 조직에서 높은 수준으로 발현된다. 상당히 동종성인 Raf 패밀리 멤버들은 생화학적 활성과 생물학적 기능이 중첩되면서도 구분된다 (Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). 정상적인 마우스를 발생시키기 위해서는 3개의 Raf 유전자 모두를 발현시키는 것이 필요하지만 c-Raf와 B-Raf는 임신을 완료시키는데 필요하다. B-Raf -/- 마우스는 내피 세포의 세포자가사멸이 증가함으로써 유발된 혈관 출혈에 의해 E12.5에서 사망한다 (Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf는 보고된 바에 의하면 세포 증식과 종양 성(oncogenic) Ras의 일차적 타겟에 관여하는 주된 이성체이다. 체세포 미스센스(missense) 돌연변이를 활성화시키는 것은 B-Raf에 대해서만 독점적으로 확인되었으며, 악성 피부 흑색종(melanoma)에서 66%의 빈도로 발생하며 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954), 그리고 또한, 유두상 갑상선 종양 (papillary thyroid tumours) (Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627), 담관암(cholangiocarcinomas) (Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), 대장암과 난소암 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) 등을 포함하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아닌 광범위한 인간의 암에 존재한다. B-Raf에서 가장 빈번한 돌연변이(80%)는 위치 600에서 글루탐산이 발린으로 치환된 것이다. 이들 돌연변이는 B-Raf의 기저(basal) 키나제 활성을 증가시키며 Ras를 포함하는 업스트림 증식 드라이브로부터의 Raf/MEK/ERK 시그날링과 성장 인자 수용체 활성화를 언커플링시켜 결과적으로 ERK의 구조상의 활성화를 유발하게 되는 것으로 여겨진다. 돌연변이된 B-Raf 단백질은 NIH3T3 세포 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) 및 멜라닌세포 (Wellbrock et al., Cancer Res., 2004,64, 2338-2342)에서 형태변형이 되고 또한 흑색종 세포 생존도와 형태변형에 필수적인 것으로 보여진다 (Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202). Raf/MEK/ERK 시그날링 캐스케이드의 주된 드라이버로서, B-Raf는 이 경로에 의존적인 종양에 유망한 개입 포인트를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007024782565-PCT00001
(I)
상기 식 중에서,
고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 1 은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, N-(C1-6알콕시)설파모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0~4로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R11- 또는 헤테로사이클일-R12-로부터 선택되며; 여기서 R2는 하나 또는 그 이상의 R13에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이며; 나머지 셋은 독립적으로 CR16 또는 N으로부터 선택되며;
R 3 과 R 16 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 -6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R17- 또는 헤테로사이클일-R18-로부터 선택되며; 여기서 R3과 R16은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 4 , R 5 및 R 15 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, 카보사이클일, 헤테로사이클일, N-(C1-6알킬)카바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카바모일로부터 선택되며; 여기서 R4, R5 및 R15는 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00002
"은 (i) R5가 상기 정의된 바와 같은 경우 단일 결합이거나, 또는 (ii) R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R 9 , R 13 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9, R13, R19 및 R21은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 17 , R 18 , R 22 및 R 23 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R 26 , R 27 , R 28 , R 29 및 R 30 은 수소, C1 - 6알콕시카보닐 또는 C1 - 6알킬이며, 그리고 s는 0~2이며;
R 6 , R 10 , R 14 , R 20 및 R 25 는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
R 24 는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
본 발명의 추가 태양에서는 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서,
고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 1 은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0~4로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R11- 또는 헤테로사이클일-R12-로부터 선택되며; 여기서 R2는 하나 또는 그 이상의 R13으로 탄소 상에 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R14로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 NR15 또는 O이고;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 독립적으로 CR16 또는 N으로부터 선택되며;
R3과 R16은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R17- 또는 헤테로사이클일-R18-로부터 선택되며; 여기서 R3과 R16은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 4 , R 5 및 R 15 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-6알킬)카바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카바모일로부터 선택되며; 여기서 R4, R5 및 R15는 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00003
"은 (i) R5가 상기 정의된 바와 같은 단일 결합이거나, 또는 (ii) R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R 9 , R 13 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9, R13, R19 및 R21은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 17 , R 18 , R 22 및 R 23 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R 26 , R 27 , R 28 , R 29 및 R 30 은 수소 또는 C1 - 6알킬이며, 그리고 s는 0~2이며;
R 6 , R 10 , R 14 , R 20 및 R 25 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
R 24 는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄) 알킬 기를 모두 포함한다. 개별 알킬 기, 예컨대 "프로필"은 직쇄 유형만을 특정한다는 것을 의미하며, 그리고 개별 분지쇄 알킬 기, 예컨대 '이소프로필'은 분지쇄 유형만을 특정한다는 것을 의미한다. 예컨대, "C1 - 6알킬"은 C1 - 4알킬, C1 - 3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 개념이 다른 라디칼에도 적용된다. 예컨대 "페닐C1 - 6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "하나 또는 그 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정된 기 중 2 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로사이클일"은 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 불포화된 것으로서, 4~12개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며, 이들 원자 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 그리고 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클일"의 예와 적절한 값은 모폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤일, 피라졸일, 이소티아졸일, 인돌일, 퀴놀일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔일, 티아디아졸일, 피페라진일, 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 티오모폴리노, 피롤리딘일, 호모피페라진일, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 이소옥사졸일, N-메틸피롤일, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드이다. 용어 "헤테로사이클일"의 특정 예는 피라졸일이다. 본 발명의 하나의 태양에서 "헤테로사이클일"은 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 불포화된 것으로서, 5개 또는 6개의 원자를 포함하는 모노사이클릭 고리이며, 이들 원자 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 그리고 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.
"카보사이클일"은 포화되거나, 부분 포화되거나 또는 불포화된 것으로서, 3~12개의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며; 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특히 "카보사이클일"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리이거나 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이사이클릭 고리이다. "카보사이클일"에 대한 적절한 값은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-옥소사이클로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄린일, 인단일 또는 1-옥소인단일을 포함한다. "카보사이클일"의 특정 예는 페닐이다.
"C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카보닐"의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n- 및 t-부톡시카보닐을 포함한다. "C1-6알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-6알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임)"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-6알카노일"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1-6알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로펜일을 포함한다. "C2-6알키닐"의 예는 에틴일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이다. "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)2설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1 - 6알킬)카바모일"의 예는 N-(C1-4알킬)카바모일, 메틸아미노카보닐 및 에틸아미노카보닐이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일"의 예는 N,N-(C1-4알킬)2카바모일, 디메틸아미노카보닐 및 메틸에틸아미노카보닐이다. "C1-6알킬설포닐"의 예는 메실, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐이다. "C1-6알킬설포닐아미노"의 예는 메실아미노, 에틸설포닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노이다. "N-(C1-6알콕시)설파모일"의 예는 N-(메톡시)설파모일 및 N-(에톡시)설파모일을 포함한다. "N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)설파모일"의 예는 N-(메틸)-N-(메톡시)설파모일 및 N-(프로필)-N-(에톡시)설파모일을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 염은, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예컨대, 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 추가로 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적 허용가능한 양이온을 공급하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 카이랄 중심 및/또는 기하 이성질성 중심 (E- 및 Z- 이성체)을 가질 수 있으며, 그리고 본 발명이 B-Raf 억제 활성을 가지는 모든 그런 광학이성체, 부분입체이성체 및 기하이성체를 포괄하는 것으로 이해된다. 본 발명은 추가로 B-Raf 억제 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 그리고 모든 호변이성체 형태(tautomeric form)에 관한 것이다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 용매화되어 존재할 수 있으며 또한 용매화되지 않은 형태, 예컨대, 수화 형태로서 존재할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 가지는 모든 그런 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
다양한 기들의 특정 값은 다음과 같다. 그런 값들은 적절하게 이전에 또는 이후에 정의한 임의의 정의, 청구항 또는 구체예로 사용할 수 있다.
고리 A는 카보사이클일이다.
고리 A는 헤테로사이클일이다.
고리 A는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
고리 A는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 C1 - 6알킬이다.
고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 티아졸일이다.
고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸일, 이소옥사졸일, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 피라졸일, 인돌일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 피리미디닐이며; 여기서 상기 피라졸일은 R6으로부터 선택된 기에 의해 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 C1 - 6알킬이다.
고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸일, 이소옥사졸일, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 피라졸일, 인돌일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 피리미디닐이며; 여기서 상기 피라졸일은 R6으로부터 선택된 기에 의해 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 메틸 또는 t-부틸이다.
고리 A는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 푸르-2-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-t-부틸피라졸-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 또는 피리미딘-4-일이다.
고리 A는 페닐이다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1 - 6알콕시카보닐로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R9는 할로, 시아노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 그리고
R23은 직접 결합으로부터 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, 시아노, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1-6알콕시)설파모일, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-으로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 할로, 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9는 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는R25으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R7, R8, R22 및 R23은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -S(O)s- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R26 및 R30은 독립적으로 수소 또는 C1 -6알콕시카보닐로부터 선택되며; 그리고 s는 2이고;
R10 및 R25는 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되며;
R24는 하이드록시이다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 클로로, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시카보닐로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R9는 플루오로, 시아노, 디메틸아미노 또는 피롤리딘일로부터 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 설파모일, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, t-부틸, 에텐일, 1,1-디메틸프로프-2-인일, 3,3-디메틸부트-1-인일, 프로핀일, 3-메틸부트-1-인일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, N,N-디메틸카바모일, 메실, 메톡시카보닐, N-(메틸)설파모일, N-프로필-N-메틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-(메틸)-N-(메톡시)설파모일, 사이클로프로필-R7-, 아제티딘일-R8-, 모폴리노-R8- 또는 피페리디닐-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 상기 피페리디닐은 R10으로부터 선택된 기에 의해 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 플루오로, 시아노, 하이드록시, 카복시, 메틸, 메톡시, 디메틸아미노, N-(메틸)카바모일, N.N-디메틸카바모일, 메틸티오, 메실, 사이클로프로필-R22-, 피페라진일-R23-, 모폴리노-R23-, 테트라하이드로푸라닐-R23-, 피페리디닐-R23-, 아제판일-R23- 또는 피롤리딘일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9는 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 상기 피페라진일 또는 피롤리딘일은 R25으로부터 선택된 기로 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R7, R8, R22 및 R23은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -S(O)s- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R26 및 R30은 독립적으로 수소 또는 t-부톡시카보닐로부터 선택되며; 그리고 s는 2이고;
R10 및 R25는 메틸로부터 선택되며;
R24는 하이드록시이다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 1-메틸-1-시아노에틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 메톡시카보닐, 2-디메틸아미노에톡시, 메톡시, 하이드록시 및 2-피롤리딘-1-일에톡시로부터 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 설파모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 메틸티오메틸, 메실메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(사이클로프로필)-1-하이드록시메틸, N-사이클로프로필-N-(t-부톡시카보닐)아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-하이드록시-1-사이클로프로필에틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-카복시-1-메틸에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 1,1-디메틸프로필, t-부틸, 메톡시, N-메틸카바모일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 2-(아제판-1-일)에톡시, 2-(모폴리노)에톡시, 3-(1-메틸피페라진-4-일)프로폭시, 메톡시카보닐, 모폴리노카보닐, N,N-디메틸설파모일, N-(2,3-디하이드록시프로필)-N-메틸설파모일, N-(메틸)-N-(메톡시)설파모일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, N,N-디메틸카바모일, 사이클로프로필, 피페리딘-1-일, 모폴리노, 1-사이클로프로필에텐일, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일, 3,3-디메틸부트-1-인-1-일, 사이클로프로필에틴일, 3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 메실, 사이클로프로필아미노설포닐, 아제티딘-1-일설포닐, 모폴리노설포닐, 테트라하이드로푸르-2-일메틸아미노설포닐, 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐, 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐 또는 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐로부터 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 1-메틸-1-시아노에틸로부터 선택된다.
n은 0~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
n은 1-2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
n은 2이다.
n은 1이다.
n은 0이다.
R2는 수소로부터 선택된다.
X는 NR15이다.
X는 O이다.
X는 NR15 또는 O이며; 여기서 R15는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 카보사이클일-R22-로부터 선택되며;
R22는 직접 결합이다.
X는 NR15 또는 O이며; 여기서 R15는 수소 또는 메틸로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 사이클로프로필로부터 선택된다.
X는 NR15 또는 O이며; 여기서
R15는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택된다.
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이다.
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며; 여기서 R16은 수소이다.
G는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이다.
E는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이다.
A 및 J는 CR16이며 여기서 R16은 수소이다.
R16은 수소이다.
E는 CR16이다.
E는 N이다.
G는 CR16이다.
R3은 수소 또는 C1-6알킬이다.
R3은 수소, C1-6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알킬S(0)a (여기서 a는 0)로부터 선택되며; 여기서 R3은 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R19는 하이드록시이다.
R3은 수소, 메틸, N-(에틸)아미노, N,N-디메틸아미노 또는 메틸티오로부터 선택되며; 여기서 R3은 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R19는 하이드록시이다.
R3은 수소 또는 메틸이다.
R3은 수소, 메틸, N-(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-디메틸아미노 또는 메틸티오로부터 선택된다.
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R21은 하이드록시, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 직접 결합이고;
R24는 메틸이다.
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 카보사이클일로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 직접 결합이고;
R24는 메틸이며; 그리고
R25는 C1-6알킬 또는 벤질옥시카보닐이다.
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R21은 하이드록시, 사이클로프로필, 1,3-디옥솔란일 또는 모폴리노로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 메틸이다.
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 하이드록시, 아미노, t-부톡시카보닐아미노, 사이클로프로필, 1,3-디옥솔란-4-일, 피페리디닐 또는 모폴리노로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 상기 피페리디닐은 R25로부터 선택된 기에 의해 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 메틸이며; 그리고
R25는 메틸 또는 벤질옥시카보닐이다.
R4는 수소, 메틸, 에틸, 3-모폴리노프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 2,3-디하이드록시프로필 또는 2-하이드록시에틸이다.
R4는 수소, 메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-벤질옥시카보닐피피딘-4-일메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 3-아미노프로필, 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필, 3-모폴리노프로필, 2,3-디하이드록시프로필 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00004
"은 R5가 상기 정의된 바와 같은 경우 단일 결합이다.
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00005
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이다.
따라서 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서,
고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며;
R1 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1 - 6알콕시카보닐로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소로부터 선택되며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00006
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R9는 할로, 시아노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며;
R15는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 하이드록시, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 직접 결합이고;
R24는 메틸이다.
따라서 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며; 상기 식 중에서,
고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며;
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1 - 6알콕시카보닐로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
n은 1~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소로부터 선택되며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00007
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R9는 할로, 시아노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며;
R15는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 수소이고;
R21은 하이드록시, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-로부터 선택되며; 여기서 R21는 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R22 및 R23은 직접 결합이고;
R24는 메틸이다.
따라서, 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서
고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, 시아노, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 O 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)설파모일, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소이고;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
R3은 수소, C1-6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0)로부터 선택되며; 여기서 R3은 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 카보사이클일로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00008
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R6은 C1-6알킬이며;
R9는 할로, 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9는 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R7, R8, R22 및 R23은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -S(O)s- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R26 및 R30은 독립적으로 수소 또는 C1 -6알콕시카보닐로부터 선택되며; 그리고 s는 2이고;
R10 및 R25는 독립적으로 C1-6알킬 또는 벤질옥시카보닐로부터 선택되며;
R15는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R16은 수소이고;
R19는 하이드록시이고;
R21은 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 그리고
R24는 하이드록시 또는 메틸이다.
따라서 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서,
고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 티아졸일이며;
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 1-메틸-1-시아노에틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 메톡시카보닐, 2-디메틸아미노에톡시, 메톡시, 하이드록시 및 2-피롤리딘-1-일에톡시로부터 선택되며;
n은 1~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소이고;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
R3은 수소 또는 메틸이며;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 3-모폴리노프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 2,3-디하이드록시프로필 또는 2-하이드록시에틸이며; 그리고
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00009
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R15는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택된다.
따라서 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서,
고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜 또는 티아졸일이며;
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 1-메틸-1-시아노에틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 메톡시카보닐, 2-디메틸아미노에톡시, 메톡시, 하이드록시 및 2-피롤리딘-1-일에톡시로부터 선택되며;
n은 1~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소이고;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
R3은 수소 또는 메틸이며;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 3-모폴리노프로필, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 2,3-디하이드록시프로필 또는 2-하이드록시에틸이며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00010
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R15는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택되며;
R16은 수소이다.
따라서 본 발명의 추가 태양은 화학식 (I)의 화합물 (앞서 도시되어 있는 바와 같음) 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공하며, 상기 식 중에서,
고리 A는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 푸르-2-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-t-부틸피라졸-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일, 이미다조[l,2-a]피리딘-2-일 또는 피리미딘-4-일이며;
R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 설파모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 메틸티오메틸, 메실메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(사이클로프로필)-1-하이드록시메틸, N-사이클로프로필-N-(t-부톡시카보닐)아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-하이드록시-1-사이클로프로필에틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-카복시-1-메틸에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 1,1-디메틸프로필, t-부틸, 메톡시, N-메틸카바모일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 2-(아제판-1-일)에톡시, 2-(모폴리노)에톡시, 3-(1-메틸피페라진-4-일)프로폭시, 메톡시카보닐, 모폴리노카보닐, N,N-디메틸설파모일, N-(2,3-디하이드록시프로필)-N-메틸설파모일, N-(메틸)-N-(메톡시)설파모일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, N,N-디메틸카바모일, 사이클로프로필, 피페리딘-1-일, 모폴리노, 1-사이클로프로필에텐일, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일, 3,3-디메틸부트-1-인-1-일, 사이클로프로필에틴일, 3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 메실, 사이클로프로필아미노설포닐, 아제티딘-1-일설포닐, 모폴리노설포닐, 테트라하이드로푸르-2-일메틸아미노설포닐, 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐, 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐 또는 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐로부터 선택되며;
n은 0~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
R2는 수소이고;
X는 NR15 또는 O이며;
A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
R3은 수소, 메틸, N-(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-디메틸아미노 또는 메틸티오로부터 선택되며;
R4는 수소, 메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-벤질옥시카보닐피피딘-4-일메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 3-아미노프로필, 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필, 3-모폴리노프로필, 2,3-디하이드록시프로필 및 사이클로프로필로부터 선택되며;
화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
Figure 112007024782565-PCT00011
"은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
R15는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택되며;
R16은 수소이다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1, 55, 69, 80, 85, 90, 95, 100, 103 또는 111 중 어느 하나 또는 이것의 약학적 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 태양에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나 또는 이것의 약학적 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 그 방법은 (여기서 변수는 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한 화학식 (I)에 정의되어 있는 바와 같음)
방법 a) 하기 화학식 (II)의 아민과 하기 화학식 (III)의 산 또는 이것의 활성화된 산 유도체를 반응시키는 단계;
Figure 112007024782565-PCT00012
Figure 112007024782565-PCT00013
방법 b) 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기임)을 반응시키는 단계;
Figure 112007024782565-PCT00014
Figure 112007024782565-PCT00015
방법 c) 하기 화학식 (VI)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기임)과 하기 화학식 (VII)의 화합물을 반응시키는 단계;
Figure 112007024782565-PCT00016
Figure 112007024782565-PCT00017
방법 d) R4가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물의 경우, R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (VIII)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기이며, 그리고 R4는 수소가 아님)을 반응시키는 단계;
R4-L
(VIII)
방법 e) X가 NR15이며, 그리고 R15가 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환된 -CH2-C2 - 6알킬인 화학식 (I)의 화합물의 경우, X가 NR15이며, 그리고 R15가 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (IX)의 화합물(식 중, R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환된 C1 - 5알킬임)을 반응시키는 단계;
Figure 112007024782565-PCT00018
방법 f) X가 NR15이며, 그리고 R15는 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물의 경우, X가 NR15이며, 그리고 R15이 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기이며, 그리고 R15는 수소가 아님)을 반응시키는 단계
R15-L
(X)
플 포함하며, 그리고 이후에 만약 필요하다면:
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 포함한다.
L은 치환가능한 기(displaceable group)이며, L에 대한 적절한 값은 예컨대, 할로 예컨대 클로로 또는 브로모이다.
전술한 반응들에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.
방법 a) 화학식 (II)의 아민 및 화학식 (III)의 산은 적절한 커플링제의 존재시 함께 커플링시킬 수 있다. 본 기술 분야에 알려진 표준 펩티드 커플링제, 또는 예컨대 카보닐디이미다졸 및 디사이클로헥실-카보디이미드를, 임의로 촉매 예컨대 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재 하에, 임의로 염기 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-디-알킬-피리딘 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에, 적절한 커플링제로 사용할 수 있다. 적절한 용매는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 온도 범위 -40 내지 4O ℃에서 용이하게 실시할 수 있다.
적절한 활성화된 산 유도체는 산 할라이드, 예컨대 산 염화물, 및 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 이들 유형의 화합물과 아민과의 반응은 본 기술 분야에 공지된 것으로서, 예컨대 염기, 예컨대 전술한 것의 존재 하에서, 그리고 적절한 용매, 예컨대 전술한 것에서 그들을 반응시킬 수 있다. 그 반응은 온도 범위 -40 내지 4O ℃에서 용이하게 실시할 수 있다.
화학식 (II)의 아민은 스킴(scheme) 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007024782565-PCT00019
Figure 112007024782565-PCT00020
Figure 112007024782565-PCT00021
화학식 (IIa) 및 (III)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 b) 및 c) 화학식 (IV)와 (V)의 화합물 및 화학식 (VI)과 (VII)의 화합물은 적절한 촉매 및 리간드 예컨대 각각 Pd2(dba)3 및 BINAP 그리고 적절한 염기 예컨대 소듐 tert-부톡사이드를 사용하여 커플링 화학으로서 함께 반응시킬 수 있다. 그 반응은 일반적으로 80 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 열 조건을 빈번하게 필요로 한다.
화학식 (IV)의 화합물은 스킴 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007024782565-PCT00022
Figure 112007024782565-PCT00023
Figure 112007024782565-PCT00024
상기 식 중, Pg는 적절한 보호기이다.
화학식 (VI)의 화합물은 스킴 3에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007024782565-PCT00025
Figure 112007024782565-PCT00026
상기 식 중, Pg는 적절한 보호기이다.
화학식 (IVa), (V), (VIa) 및 (VII)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 d) 화학식 (I)과 (VIII)의 화합물은 용매 예컨대 DMF 또는 CH3CN 중에서 염기 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 그 반응은 일반적으로 50 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 열 조건을 빈번하게 필요로 한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 e) 화학식 (I)과 (IX)의 화합물은 적절한 용매 예컨대 THF, 디클로로에탄 또는 CH3CN를 사용하여, 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 pH 범위 6-8에서, 표준 환원성 아미노화 화학으로 반응시킬 수 있다. 그 반응은 통상적으로 25 ℃에서 실시한다. 이 반응은 또한 포름산을 사용함으로써 완료시킬 수 있다. 그 반응은 일반적으로 예컨대 70 ℃ 열 조건을 빈번하게 필요로 한다.
화학식 (IX)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
방법 f) 화학식 (I)과 (X)의 화합물은 다양한 용매 예컨대 DMF 또는 CH3CN 중에서 염기 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 함께 반응시킬 수 있다. 그 반응은 일반적으로 50 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 열 조건을 빈번하게 필요로 한다.
화학식 (X)의 화합물은 상업적으로 구입가능한 화합물이거나, 또는 이들 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본 기술 분야에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 다양한 고리 치환기 중 임의의 것은 전술한 방법들 이전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있으며, 그리고 그러한 것들은 본 발명의 방법 태양에 포함된다고 여겨진다. 그러한 반응 및 변형은, 예컨대, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 진한 질산을 사용한 나이트로기의 도입, 프리델 크래프트(Friedel Crafts) 조건 하에서 예를 들어 아실 할라이드와 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드와 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 알킬기의 도입; 그리고 할로겐 기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는, 예컨대, 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 또는 가열하면서 염산의 존재 하에 철을 사용하는 처리에 의한 나이트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
또한 본원에 기재한 반응의 일부에서 화합물 중에서 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하거나/바람직할 수 있는 것으로 여겨진다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 보호하기 위한 적절한 방법이 본 기술 분야에 공지되어 있다. 통상적인 보호기를 표준 프랙티스에 따라 사용할 수 있다[예시를 목적으로 문헌(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)을 참조할 수 있다]. 따라서, 만약 반응물이 예컨대 아미노기, 카복시기 또는 하이드록시기를 포함한다면 본원에 기재한 반응 중 일부에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸기, 알콕시카보닐기, 예컨대 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 또는 t-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대 벤질옥시카보닐기, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기이다. 전술한 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는, 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시켜 제거할 수 있다. 대안으로 아실기 예컨대 t-부톡시카보닐기는, 예컨대, 적절한 산 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리시켜 제거할 수 있으며, 그리고 아릴메톡시카보닐기 예컨대 벤질옥시카보닐기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상-팔라듐(palladium-on-carbon)으로 수소화시키거나, 또는 루이스산 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안의 보호기, 예컨대, 프탈로일기는 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 하이드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
하이드록시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸기, 아로일기, 예컨대 벤조일기, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기이다. 전술한 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 당연히 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는, 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해시켜 제거할 수 있다. 대안으로 아릴메틸기 예컨대 벤질기는 촉매 예컨대 탄소상-팔라듐으로 수소화시켜 제거할 수 있다.
카복시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 에스테르화기, 예컨대 메틸 또는 에틸기는, 예컨대, 염기 예컨대 수산화나트륨로 가수분해시켜 제거할 수 있으며, 또는 예컨대 t-부틸기는, 예컨대, 산, 예컨대 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리시켜 제거할 수 있으며, 또는 예컨대 벤질기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상-팔라듐 상에서 수소화시켜 제거할 수 있다.
화학 분야에서 공지된 통상적인 기술을 사용하여 합성 중에 임의의 용이한 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
전술한 바와 같이 본 발명에서 정의한 화합물은 항암 활성을 가지며 이는 그 화합물의 B-Raf 억제 활성으로부터 발생하는 것으로 여겨진다. 이들 특성은, 예컨대, 이하에 기술하는 방법을 사용하여 추적하였다:
B-Raf 시험관내(in vitro) ELISA 분석
인간 재조합, 정제 야생형 His-B-Raf 단백질 키나제의 활성을 시험관내에서 효소-결합 면역흡수 분석 (ELISA) 분석 포맷을 사용하여 측정하였으며, 이는 B-Raf 기질, 인간 재조합, 정제 His-유도 (태깅을 제거한, detagged) MEK1의 인산화를 측정한다. 반응은 40 mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산 헤미소듐염 (HEPES), 5 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 10 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 0.2 M NaCl (1 × HEPES 버퍼) 중 2.5 nM B-Raf, 0.15 μM MEK1 및 10 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP)를, 다양한 농도의 화합물을 함유하거나 또는 함유하지 않고, 384 웰 플레이트에서 총 반응 부피 25 ㎕로 사용하였다. B-Raf와 화합물을 1 × HEPES 버퍼에서 1 시간 동안 25 ℃로 예비 항온 처리(preincubation)하였다. 1 × HEPES 버퍼 중에 MEK1과 ATP를 첨가하여 반응을 개시시켰으며, 그리고 25 ℃에서 50 분 동안 항온처리하며, 그리고 1 × HEPES 버퍼 중에 10 ㎕ 175 mM EDTA (최종 농도 50 mM)를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 5 ㎕의 분석 혼합물을 이후 1 × HEPES 버퍼 중 50 mM EDTA에서 1:20으로 희석하고, 384 웰 블랙(black) 고단백질 결합 플레이트로 이동시키며, 그리고 4 ℃로 밤새 항온처리시켰다. 0.1% 트윈(Tween)20 (TBST)을 함유하는 트리스 버퍼 식염수로 플레이트를 세척하고, 50 ㎕ 수퍼블럭(Superblock, Pierce)으로 1 시간 동안 25 ℃로 차단시키고, TBST에서 세척하고, TBS에서 1:1000 희석시킨 50 ㎕ 토끼 다중클론(polyclonal) 항-포스포-MEK 항체 (Cell Signaling)와 같이 2 시간 동안 25 ℃로 항온처리하고, TBST로 세척하고, TBS에서 1:2000 희석시킨 50 ㎕ 염소 항-토끼 서양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제-결합 항체 (Cell Signaling)와 같이 1 시간 동안 25 ℃에서 항온처리하며, 그리고 TBST로 세척하였다. 50 ㎕ 플루오로젠 퍼옥시다제 기질 (fluorogenic peroxidase substrate, Quantablu - Pierce)을 첨가하며, 그리고 이후 45~60 분 동안 항온처리하고, 50 ㎕ 퀀타블루스탑 (QuantabluSTOP, Pierce)을 첨가하였다. TECAN 울트라 플레이트 판독기(Ultra plate reader)를 사용하여 청색 형광 생성물을 여기(excitation) 325 및 발광(emission) 420에서 검출하였다. 데이타를 그래프화하며, 그리고 엑셀 피트(Excel Fit, Microsoft)를 사용하여 IC50을 산출하였다.
전술한 시험관내 분석에서 시험한 경우, 본 발명의 화합물들은 30 μM 이하의 활성을 보였다. 예컨대 이하의 결과를 얻었다:
실시예 번호 IC 50 (μM)
4 0.186
7 0.347
33 1.93
본 발명의 추가 태양에 따라, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 인퓨전 포함)에 적합한 형태, 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 외용 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌약으로 존재할 수 있다.
일반적으로 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 보통 1~1000 mg/kg의 범위 내의 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여하는데, 이는 보통 치료적 유효 투여량을 제공한다. 바람직하게는 1일 투여량 10~100 mg/kg의 범위를 사용한다. 그렇지만 1일 투여량은 치료받고 있는 호스트(host), 특정 투여 경로, 그리고 치료 중인 질병의 심각도에 좌우되어 달라져야 한다. 따라서 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 숙련의에 의해 결정되어질 수 있다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 본 발명은 요법에 의한 인간 또는 동물 생체의 치료 방법에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은 그 특성이 B-Raf 억제 특성으로부터 유발되는 것으로 여겨지는 효과적인 항암제임을 발견하게 되었다. 따라서 본 발명의 화합물은 B-Raf에 의해 단독 매개되거나 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 의학적 증상의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 즉 그 화합물은 그러한 치료가 요구되는 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는데 사용할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 B-Raf를 억제시키는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법을 제공한다. 즉 그 화합물은 B-Raf의 억제에 의해 단독으로 매개되거나 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성시키는데 사용할 수 있다.
이러한 본 발명의 화합물은 많은 인간의 암에서 발견되었던 B-Raf에서의 활성화된 돌연변이로서의 광범위한 항암 특성을 가지는 것으로 기대되며, 여기서 암은 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암 및 폐암을 포함하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 따라서 본 발명의 화합물은 이들 암에 대한 항암 활성을 가지는 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 추가로 일련의 백혈병, 임파계 악성종양 및 조직 예컨대 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 고형 종양 예컨대 암종(carcinomas) 및 육종(sarcomas)에 대해 활성을 가지는 것으로 기대된다. 특히 그러한 본 발명의 화합물은 예컨대, 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 기대된다. 더욱 특히 그러한 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염은, 그 B-Raf와 연관된 일차성 및 재발성 고형 종양의 성장을 억제하는 것으로 기대되며, 특히 그 종양은 그 성장과 확산을 위해 B-Raf에 현저하게 의존하며, 예컨대, 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 특정 종양을 포함한다. 특히 본 발명의 화합물들은 흑색종의 치료에 유용하다.
따라서 본 발명의 이 태양에 따라, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 본 발명은 온혈 동물 예컨대 인간에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이 태양에 따라, 본 발명은 온혈 동물 예컨대 인간에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 본 발명은 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 취장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는 데 있어, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이 양태에 따라, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는 데 있어, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 본 발명은 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 취장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양을 치료하는데 있어, 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, 본 발명은 B-Raf 억제 효과의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 B-Raf 억제 효과를 생성시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, 본 발명은 항암 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항암 효과를 생성시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, 본 발명은 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 취장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 앞서 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 태양에서, 본 발명은 온혈 동물 예컨대 인간에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 앞서 언급한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 태양에서, 본 발명은 온혈 동물 예컨대 인간에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 앞서 언급한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 태양에서, 본 발명은 온혈 동물 예컨대 인간에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 취장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 앞서 언급한 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
앞서 정의한 B-Raf 억제 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가로적으로, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그런 화학요법은 이하의 항-종양제의 카테고리 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학적 종양학에 사용되는 항증식제/항신생물성 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예컨대 시스-플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 나이트로조우레아); 항대사제 (예를 들면, 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항종양 항생물제 (예를 들면, 안트라사이클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 마이토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항세포분열제 (예를 들면, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데사인 및 비노렐빈, 그리고 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소티어); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들면, 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(antioestrogens) (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 에스트로겐 수용체 다운 조절물질(down regulators) (예를 들면, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니시트 또는 LHRH 아고니시트(예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들면, 메게스테롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스테인) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침입 억제제 (예를 들면, 금속단백분해효소(metalloproteinase) 억제제 유사 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 그런 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들면, 항-erbb2 항체 트라스트주마브[헤르셉틴, HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, MEK 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들면, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게페티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들면 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 억제제, 그리고 예를 들면 간세포(hepatocyte) 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함함;
(v) 항맥관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들면, 항-혈관내피세포 성장 인자 항체 베바시주마브[아바스틴, AvastinTM], 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시되어 있는 것들과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물들 (예를 들면, 리노미드, 인테그린ανβ33 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물들;
(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예를 들면 전술한 타겟에 대하여 유도되는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 이상(aberrant) 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2을 치환하기 위한 접근법, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나제, 타이미딘 키나제 또는 박테리아 나이트로리덕타제 효소를 이용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사선요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법을 포함함;
(ix) 면역 요법 접근법, 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립세포구-마크로파지 콜로니 자극인자(G-MCSF)에 의한 형질감염을 증가시키기 위한 생체외(ex-vivo) 및 생체내(in-vivo) 접근법, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-형질감염 수지상 세포를 이용하는 접근법, 사이토카인-형질감염 종양 세포주를 이용하는 접근법, 및 항-유전자형(idiotypic) 항체를 이용하는 접근법을 포함함;
(x) 세포 사이클 억제제, 예를 들면 CDK 억제제 (예, 플라보피리돌) 및 세포 사이클 체크포인트의 다른 억제제 (예, 체크포인트 키나제); 오로라 키나제의 억제제 및 유사분열과 세포질분열 조절에 관여하는 다른 키나제의 억제제 (예 유사분열 키네신); 및 히스톤 디아세틸라제 억제제를 포함함; 및
(xi) 엔도텔린 안타고니시트, 예를 들면 엔도텔린 A 안타고니스트, 엔도텔린 B 안타고니시트, 및 엔도텔린 A와 B 안타고니스트; 예를 들면 ZD4054 및 ZD1611 (WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598을 포함함.
이런 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여의 방식으로 달성할 수 있다. 이런 조합 생성물은 전술한 투약 범위 내에서 본 발명의 화합물과 승인된 투약 범위 내에서의 다른 약학적 활성제를 사용한다.
치료 의약에서의 용도 이외에도, 화학식 (I)의 화합물 및 이것의 약학적 허용가능한 염은, 새로운 치료제를 찾기 위한 일부로서, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 B-Raf의 억제제의 효과를 평가하는 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 수단으로서 유용하다.
전술한 다른 약학 조성물, 프로세스, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서는, 본 명세서에 설명된 본 발명의 화합물의 대안적인 태양 및 바람직한 태양에도 또한 적용된다.
이하, 본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명하고, 실시예에서는 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한 다음과 같은 절차에 따라 수행한다.
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어진다; 작동은 실온 또는 상온, 즉 18~25 ℃ 범위에서 수행하였다.
(ii) 유기 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며; 용매의 증발은 감압 (600~4000 파스칼; 4.5~30 mmHg) 하에서 바스 온도 60 ℃까지로 회전 증발기를 사용하여 수행하였다.
(iii) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC로 추적하였고, 그리고 반응 시간은 단지 표시하기 위해 주어졌다.
(iv) 최종 생성물은 충분한 양성자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 나타내었다.
(v) 수율은 단지 예시하기 위해 주어진 것으로, 반드시 정교한 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것일 필요가 없다. 만약 추가 물질이 필요한 경우 제조를 반복하였다.
(vi) 주어진 경우, NMR 데이타는 주요 진단 양성자(major diagnostic protons)에 대한 델타 값의 형태로서, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 백만분율(ppm)로 주어졌으며, 다른 언급이 없다면 용매로서 삼중수소화(perdeuterio) 디메틸설폭사이드 (DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정하였다.
(vii) 화학 기호는 일반적인 의미이며; SI 단위와 명칭을 사용하였다.
(viii) 용매 비율은 부피(v/v) 용어로 나타내었다.
(ix) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화 (CI) 모드에서 70 전자볼트의 전자 에너지로 작동시켰으며; 여기서 지시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 또는 전자스프레이(ESP)에 의해 수행되었으며; m/z에 대한 값을 나타내었으며; 일반적으로, 모질량(parent mass)을 의미하는 이온만을 기록하였으며; 그리고 달리 언급이 없다면, 질량 이온을 (MH)+로 인용하였다.
(x) 선행하는 실시예에서 기재한 것과 유사한 것으로 합성을 설명하는 경우, 사용된 양은 선행하는 실시예에서 사용한 것과 균등한 밀리몰 비이다.
(xi) 약억들은 다음과 같이 사용하였다.
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc: 에틸아세테이트;
Pd2(dba)3 : 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) ;
BINAP: (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸;
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸마보디이미드 염산염;
HOBt: 하이드록시벤조트리아졸;
TFA: 트리플루오로 아세트산;
데옥소플루오르(DeoxoFluorTM): 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)이미노]비스(2-메톡시에탄);
DCM: 디클로로메탄; 및
DMSO: 디메틸설폭사이드.
(xii) "ISCO"는 12 g과 40 g으로 미리충진된 실리카 겔 카트리지를 사용하는 정상(normal phase) 플래시 컬럼 크로마토그래피를 의미하며, ISCO, Inc, (4700 superior street Lincoln, NE, USA)로부터 얻은 제조자 설명서에 따라 사용하였다.
(xiii) "역상(reverse phase) 길손(Gilson)" 또는 "길손 HPLC"는 이동상으로서 0.1% TFA로 물/아세토나이트릴에서 디멘션 20 mm/100과 50 mm/250인 YMC-AQC18 역상 HPLC 컬럼을 의미하며, 워터스 주식회사(Waters Corporation 34, Maple street, Milford MA, USA)로부터 입수한 것이다.
(xiv) 파르 수소발생기(Parr hydrogenator) 또는 파르 진탕기(shaker) 유형 수소발생기는 압력 5 대기압 (60 psig) 이하 및 온도 80 ℃에서 촉매의 존재 하에 시약을 수소와 반응시키는 시스템이다.
실시예 1
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드
톨루엔 (2 ml) 중의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (방법 87; 100 mg, 0.341 mmol), 6-브로모-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 104; 82 mg, 0.341 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (99 mg, 1.03 mmol), BINAP (21 mg, 0.034 mmol)의 교반시킨 혼합물을 Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 12 시간 동안 가열시켰다. 이후 반응을 10% NaOH(aq)로 켄칭시키며(quenched), 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 ISCO 시스템 (EtOAc 중 10% MeOH)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 91 mg (59%)의 담황색 고체를 얻었다. NMR: 10.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 452.
실시예 2-29
이하의 화합물들을 표시한 출발 물질(SM: starting material)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00027
Figure 112007024782565-PCT00028
Figure 112007024782565-PCT00029
Figure 112007024782565-PCT00030
Figure 112007024782565-PCT00031
Figure 112007024782565-PCT00032
Figure 112007024782565-PCT00033
Figure 112007024782565-PCT00034
실시예 30
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(3-{[3-(2,3-디하이드록시프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노}-4-메틸페닐)벤즈아미드
THF (3 ml) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-[3-({3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥 솔란-4-일)메틸]-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일}아미노)-4-메틸페닐]벤즈아미드 (실시예 17; 129 mg, 0.440 mmol)의 교반시킨 혼합물을 3 M HCl (3 ml)과 25 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 10% NaOH(aq)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 제거시켜 107 mg (86%)의 백색 고체를 얻었다. NMR: 10.22 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 512.
실시예 31
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(3-{[3-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노}-4-메틸페닐)벤즈아미드
톨루엔 (3 ml) 중의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (방법 87, 129 mg, 0.440 mmol), 6-브로모-3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 120; 150 mg, 0.441 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (127 mg, 1.32 mmol), BINAP (27 mg, 0.044 mmol)의 교반시킨 혼합물을 Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 12 시간 동안 가열시켰다. 이후 반응을 10% NaOH(aq)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시켰다. 유기물을 감압 하에서 제거하며, 그리고 얻어진 고체를 6 M HCl (5 ml)과 반응시키며, 그리고 5 분 동 안 25 ℃에서 교반시켰다. 이후 반응을 10% NaOH(aq)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 ISCO 시스템 (EtOAc 중 10% MeOH)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 125 mg (59%)의 담황색 고체를 얻었다. NMR: 10.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 482.
실시예 32
3-(시아노-디메틸-메틸)-N-{4-메틸-3-[사이클로프로필메틸-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일)-아미노]-페닐}-벤즈아미드
1 ml의 포름산 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (실시예 1; 100 mg, 0.22 mmol)와 1 ml의 사이클로프로판카브알데히드의 용액을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이후 6N HCl(aq) (5 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 에테르로 추출시켰다. 이후 물 층의 pH를 10% NaOH(aq)로 pH 12에 맞추며, 그리고 DCM (3 × 30 ml)로 추출시켰다. 유기물을 감압 하에서 제거하며, 그리고 얻어진 고체를 ISCO 시스템 (DCM-메탄올-에틸아민), 이후 길손 (아세토니트릴과 물 중의 0.1% TFA)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 37 mg의 담황색 고체를 얻었다 (33.3%). NMR: 10.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.90 (m, 1H), 0.26 (m, 2H), 0.05 (m, 2H); m/z 505.
실시예 33
이하의 화합물을 실시예 32의 방법으로, 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (실시예 1)와 표시한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00035
실시예 34
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-하이드록시-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드
DCM 중의 1M BBr3 중의 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메톡시-N-[4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (실시예 12) 의 용액을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이후에 잘게 부순 얼음을 그 혼합물에 천천히 첨가하였다. 얻어진 용액의 pH를 1N NaOH(aq)로 pH 12에 맞추며, 그리고 유기층을 분리하여 폐기시켰다. 이후 물 층을 10% HCl(aq)로 pH 6~7까지 산성화시키며, 그리고 미세한 흑적색 고체를 진공 여과로 수집하였다. 역상 길손 (아세토니트릴과 물 중의 0.1% TFA)을 사용하여 정제시켜 210 mg의 담황색 고체 (두 단계에 대해 27%)를 목적하는 생성물로서 얻었다. NMR: δ 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, br, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 467.
실시예 35
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미드
아세톤 (10 ml) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-하이드록시-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (실시예 34; 120 mg, 0.257 mmol), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 염산염 (52 mg, 0.308 mmol), K2CO3 (355 mg, 2.57 mmol) 그리고 요오드화나트륨 (4 mg, 0.0257 mmol)의 현탁액을 환류까지 4 시간 동안 가열시켰다. 여과시킴으로써 염을 제거하며, 그리고 아세톤으로 세척하였다. 감압 하에서 여과물을 농축시키며, 그리고 잔류물을 길손 HPLC (아세토니트릴과 물 중의 0.1% TFA)로 정제시켜 55 mg의 담황색 고체를 얻었다 (38%). NMR: δ 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, br, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, br, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 6H); w/z 564.
실시예 36
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)옥시]페닐}벤즈아미드
2 ml의 DMF 중의 6-(5-아미노-2-메틸페녹시)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 109; 150 mg, 0.471 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (방법 40; 89 mg, 0.471 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 (246 μL, 1.41 mmol, 3.0 당량)의 용액을 HATU (215 mg, 0.565 mmol, 1.2 당량)와 반응시켰다. 반응을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응을 H2O로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 고체를 ISCO 시스템 (EtOAc-헥산, 4:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 114 mg의 담황색 고체를 얻었다 (45%). NMR: 10.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); m/z 553.
실시예 37-113
6-(5-아미노-2-메틸페녹시)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 109) 또는 6-[(5-아미노-2-메틸페닐)아미노]-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 232) 그리고 적절 한 출발 물질을 사용하여, 실시예 36의 방법으로 이하의 화합물을 제조하였다. 화합물들을 역상 또는 정상 크로마토그래피를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
Figure 112007024782565-PCT00036
Figure 112007024782565-PCT00037
Figure 112007024782565-PCT00038
Figure 112007024782565-PCT00039
Figure 112007024782565-PCT00040
Figure 112007024782565-PCT00041
Figure 112007024782565-PCT00042
Figure 112007024782565-PCT00043
Figure 112007024782565-PCT00044
Figure 112007024782565-PCT00045
Figure 112007024782565-PCT00046
Figure 112007024782565-PCT00047
Figure 112007024782565-PCT00048
Figure 112007024782565-PCT00049
Figure 112007024782565-PCT00050
Figure 112007024782565-PCT00051
Figure 112007024782565-PCT00052
Figure 112007024782565-PCT00053
Figure 112007024782565-PCT00054
Figure 112007024782565-PCT00055
Figure 112007024782565-PCT00056
실시예 114
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{3-({2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일}아미노)-4-메틸페닐]벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.073 g, 0.33 mmol)을 5 ml 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-{[3-메틸-2-(메틸티오)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일]아미노}페닐)벤즈아미드 (실시예 122; 0.070 g, 0.14 mmol)의 교반시킨 용액에 25 ℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 2-아미노에탄올을 조 잔류물에 첨가하며, 그리고 반응 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 역상 반제조 HPLC로 정제시켰 다. NMR (300 MHz): 10.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.44 - 3.64 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); m/z 511.
실시예 115
실시예 114의 방법으로 적절한 출발 물질과 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-{[3-메틸-2-(메틸티오)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일]아미노}페닐)벤즈아미드 (실시예 122)를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00057
실시예 116
5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}니코틴아미드
자기 교반 바를 충진시킨 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-N-{4-메틸- 3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}니코틴아미드 (실시예 64; 0.200 g, 0.43 mmol)과 CH3CN (2 ml)을 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.38 ml, 2.15 mmol)을 첨가하고 이어서 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (0.14 g, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 교반시키면서 Pd(PPh3)4 (0.100 g, 0.086 mmol)와 CuI (0.009 g, 0.043 mmol)을 첨가하며, 그리고 반응을 60 ℃까지 4 시간 동안 가온시켰다. 이후 반응을 EtOAc (~ 25 ml)로 희석시키고, SiO2의 패드를 통해 여과시키며, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g SiO2 상에서 EtOAc-MeOH (10:1)를 용출액으로 사용하여 정제시켜 0.138 g의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (69 %); m/z 467.
실시예 117
5-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}니코틴아미드
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 바, 5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐} 니코틴아미드 (실시예 116; 0.05 g, .107 mmol), MeOH (5 ml), 그리고 10% Pd/C (0.05 g)를 충진시켰다. 반응 혼합물을 수소로 퍼징시키고(purged) 그리고 풍선으로 수소 대기 하에 위치시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시키고 셀라이트(Celite)의 베드(bed)를 통해 여과시키며, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g SiO2 상에서 EtOAc-MeOH (5:1)를 용출액으로 사용하여 정제시켜 0.045 g의 표제 화합물을 회백색(off-white) 고체로 얻었다 (89 %). NMR: 10.68 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) 9.10 (d, 1H) 8.80 (d, 1H) 8.52 (s, 2H) 8.17 (s, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.55 - 7.68 (m, 1H) 7.40 - 7.54 (m, 2H) 7.26 (d, 1H) 3.47 (s, 3H) 2.97 - 3.09 (m, 2H) 2.81 (t, 2H) 2.72 (d, 7H) 2.18 (s, 3H) 2.07 (d, 1H); m/z 472.
실시예 118
실시예 117의 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00058
실시예 119
3-(1-사이클로프로필비닐)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드
3-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드 (실시예 92)를 길손 HPLC (CH3CN과 물 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하고, 정제 용매 중에 존재하는 TFA로부터 하이드록실 기를 제거함으로써 표제 화합물을 생성시켰다. NMR: 7.99 (s, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (d, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 3H); m/z 450.
실시예 120
4-[(사이클로프로필아미노)메틸]-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
1,4-디옥산 중 4 N HCl 중의 tert-부틸 사이클로프로필[4-[({4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}아미노)카보닐]-2-(트리플루오로메틸)벤질]카바메이트 (실시예 47; 0.088 g, 0.14 mmol) 용액을 25 ℃에서 45 분 동안 교반시켰다. 감압 하에서 반응 혼합물을 농축시켜 목적하는 생성물을 얻었다. NMR: 10.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 2H), 8.09 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.39 - 7.45 (m, 2H) 7.36 (d, 1H) 7.20 (d, 1H) 4.36 (s, 2H) 3.43 (s, 3H) 2.69 (m, 1H) 2.12 (s, 3H) 0.87 - 0.97 (m, 2H) 0.64 - 0.74 (m, 2H); m/z 522.
실시예 121
실시예 120의 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00059
실시예 122
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-{(3-메틸-2-(메틸티오)-4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린-6-일]아미노}페닐)벤즈아미드
1,4-디옥산 (6 ml) 중의 N-{3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드 (방법 87; 0.26 g, 0.88 mmol), 6-브로모-3-메틸-2-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 182; 0.25 g, 0.88 mmol), 탄산세슘 (0.857 g, 2.63 mmol), BINAP (0.040 g, 0.088 mmol) 그리고 Pd2(dba)3 (0.055 g, 0.044 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 농축시키며, 그리고 실리카 겔 상에서 정제시켰다. m/z 498.
출발물질(SM)의 제조
방법 1
3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF (25 ml)와 물 (1 ml) 중의 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트 (13.5 g, 58.9 mmol) 그리고 시안화나트륨 (4.33 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 75 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc (3 × 100 ml)로 추출시켰다. 수득한 유기물을 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 7.2 g (70%)의 무색 오일을 얻었다. NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175.
방법 2-18
방법 1의 방법에 따라, 적절한 SM과 시안화나트륨을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00060
방법 19
3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 메틸 에스테르
DMSO (80 ml) 중의 3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르 (방법 1; 7.2 g, 41.1 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (60%, 4.9 g, 123.3 mmol, 3 eq)과 반응시켰다. 이후 메틸 아이오다이드를 0 ℃에서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 유기물을 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 5.5 g (66%)의 무색 오일을 얻었다. NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203.
방법 20-39
방법 19의 방법으로, 적절한 SM과 메틸 아이오다이드를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00061
방법 40
3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산
100 ml의 THF-MeOH-H2O (3:1:1) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 메틸 에스테르 (방법 19; 5.5 g, 5 27.1 mmol) 용액을 20 ml 물 중의 수산화리튬 (1.95 g)과 반응시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하며, 그리고 잔류물을 물로 희석시키며, 그리고 10% HCl로 pH = 1~3까지 산성화시켰다. 얻어진 백색 고체 (4.83 g, 94%)를 여과하고, 물로 세척하며, 그리고 건조시켰다. NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 10 189.
방법 41-77
방법 40의 방법으로, 적절한 SM과 수산화리튬을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00062
Figure 112007024782565-PCT00063
Figure 112007024782565-PCT00064
방법 78
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)벤즈아미드
DMF (30 ml) 중의 4-메틸-3-니트로아닐린 (2.74 g, 18 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 (방법 40; 3.4 g, 18 mmol), EDCI (6.9 g, 36 mmol), HOBt (2.43 g, 18 mmol) 그리고 이이소프로필 에틸 아민 (3.48 g, 27 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키며, 그리고 물로 세척하였다. 유기 상을 NaCl(sat) 그리고 이후 Na2SO4(s)로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하며, 그리고 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 4.4 g (53%)를 얻었다. NMR: 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 323.
방법 79-86
방법 78의 방법으로, 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00065
방법 87
N-(3-아미노-4- 메틸페닐 )-3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤즈아미드
하이드라진 하이드레이트 (100 ml)와 에탄올 (100 ml) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)벤즈아미드 (방법 78; 4 g, 13.9 mmol)과 5% 탄소상-팔라듐의 현탁액을 환류까지 3 시간 동안 가열하고, 이후 80 ℃에서 12 시 간 동안 교반시켰다. 여과시킴으로써 Pd/C를 제거하며, 그리고 감압 하에서 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 3.7 g (91%)의 오렌지색 검(gum)을 얻었다. NMR: 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 293.
방법 88-103
방법 87의 방법으로, 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00066
Figure 112007024782565-PCT00067
방법 104
6-브로모-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
2-아미노-5-브로모벤조산 (5.00 g, 0.023 mol)을 N-메틸포름아미드 (40 ml)와 180 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응을 H2O로 켄칭시키며, 그리고 얻어진 침전물을 진공 여과시킴으로써 수집하여 5.26 g (95%)의 황색-백색 고체를 얻었다; m/z 240.
방법 105-110
적절한 아미노-벤조산 (달리 언급이 없다면 상업적으로 구입가능한 것)과 적절한 포름아미드를 출발 물질로 사용하여 방법 104의 방법으로 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00068
방법 111
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드
DCM (100 ml) 중의 4-메틸-3-니트로-페닐아민 (3.64 g, 24 mmol)과 3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드 (5 g, 24 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (4.85 g, 48 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 이후 반응을 물 (50 ml)로 켄칭시키고 15 분 동안 교반시켰다. 진공 여과시킴으로써 고체를 수집하고 헥산으로 세척하였다. 두번째 고체 회수물(crop)을 여과물로부터 수집하여 총 수율 7.78 g (100%)의 백색-담황색 고체를 얻었다. NMR: 7.35 (m, 1H), 7.66 (m, 1H]), 7.87 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); m/z 324.
방법 112-113
방법 111의 방법으로, 적절한 벤질 클로라이드와 아민을 사용하여 이하의 화 합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00069
방법 114
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드
DCM (10 ml) 중의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.02 g, 4.54 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.59 ml, 6.81 mmol, 1.5 당량) 그리고 촉매형(catalytic) DMF (50 ml)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다; m/z 244.
방법 115
방법 114의 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00070
방법 116
6-브로모-3-(3-모폴린-4-일프로필)퀴나졸린-4(3H)-온
6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 106; 200 mg, 0.889 mol)과 K2CO3 (369 mg, 2.67 mmol, 3.0 당량)을 4-(3-클로로프로필)모폴린 (145 mg, 0.889 mmol)과 DMF (3 ml) 중에서 50 ℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응을 H2O로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 고체 (306 mg, 96%)를 추가 정제하지 않고 사용하였다; m/z 353.
방법 117-123
방법 116의 방법으로, 6-브로모퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 106)과 적절한 알킬 할라이드를 출발 물질로 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00071
방법 124
6-브로모-3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]퀴나졸린-4(3H)-온
2,2-디메톡시프로판 (5 ml) 중의 6-브로모-3-(2,3-디하이드록시프로필)-퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 119; 300 mg, 1.00 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 (50 mg)과 반응시켰다. 반응을 15 분 동안 교반시키고 이후 10% NaOH(aq)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출시키며, 그리고 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(S)로 건조시켰다. 유기물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 1:1)을 사용하여 정제시켜 276 mg (81 %)의 회백색 고체를 얻었다; m/z 340.
방법 125
6-클로로-피리딘-3-일) 카밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (85 ml) 중의 2-클로로-5-아미노-피리딘 (8.7 g, 67.7 mmol)의 용액을 tert-부틸 카본산 무수물 (16.2 g, 74.4 mmol)과 반응시켰다. 얻어진 흐린 용액을 80 ℃까지 10 시간 동안 가열시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다; m/z 229.
방법 126
5-tert-부톡시카보닐 아미노-2-클로로-이소니코틴산
에테르 (40 ml) 중의 (6-클로로-피리딘-3-일) 카밤산 tert-부틸 에스테르 (방법 125; 4.0 g, 17.5 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 N,N,N,N-테트라메틸 에틸렌디아민 (0.78 ml, 5.25 mmol)과 시린지(syringe)를 통해 반응시키고 이어서 n-BuLi (1.6M, 32.8 ml, 52.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 진한 색의 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 이후 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 가온시키고 이후 -78 ℃로 냉각시켰다. 용액을 통해 20 분 동안 CO2(g)를 버블링시키며, 그리고 얻어진 혼합물을 10 분 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1N HCl 용액 (60 ml)과 반응시키고 여과시켜 수집하여 고체 침전물을 얻었다; m/z 273.
방법 127
5-아미노-2-클로로-이소티코틴산
메탄올 (10 ml) 중의 5-tert-부톡시카보닐 아미노-2-클로로-이소티코틴산 (방법 126; 2.06 g, 7.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 디옥산 (4N, 2.3 ml) 중의 HCl의 용액과 반응시켰다. 얻어진 혼탁한 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다; m/z 173.
방법 128
5-(2-메틸-5-니트로페녹시)-2-니트로벤조산
5-플루오로-2-니트로벤조산 (827 mg, 5.40 mmol), 2-메틸-5-니트로페놀 (1.00 g, 5.40 mmol) 그리고 K2CO3 (2.21 g, 16.02 mmol, 3.0 당량)을 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 반응을 100 ℃까지 48 시간 동안 가열시켰다. 반응을 10% HCl(aq)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 이후 Na2SO4(s)로 건조시켰다. 이후 감압 하에서 용매를 제거하여 목적하는 물질을 얻었다: 1.72 g, 99%; m/z 319.
방법 129
2-아미노-5-(5-아미노-2-메틸페녹시)벤조산
5-(2-메틸-5-니트로페녹시)-2-니트로벤조산 (방법 128; 1.72 g, 5.40 mmol)을 MeOH (10 ml)에 용해시켰다. 이후 탄소상-Pd (30%) (100 mg)을 첨가하였다. 이후 반응을 파르 수소발생기 상에 50 psi에서 5 시간 동안 위치시켰다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 고체를 얻었다 (1.30 g, 93%); m/z 259.
방법 130
5-벤질옥시-이소프탈산 디메틸 에스테르
50 ml의 DMF 중의 디메틸 5-하이드록시이소프탈레이트 (10.5 g, 50 mmol)의 용액을 벤질 브로마이드 (7.3 ml, 60 mmol)와 적가시키면서 반응시켰다. 질소 대기 하에서 반응을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 잘게 부순 얼음으로 켄칭시키고 얻어진 고체를 진공 여과시킴으로써 수집하였다. 고체를 물로 세척하고 공기 건조시켜 목적하는 생성물을 얻었다 (14 g, 95%). NMR: δ 8.2 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2-7.6 m, 5H), 7.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.9 (s, 6H); m/z 301.
방법 131
3-벤질옥시-5-하이드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
THF (30 ml) 중의 3-(벤질옥시)-5-(메톡시카보닐)벤조산 (방법 41; 4.5 g, 15.7 mmol)의 용액을 BH3-디메틸 설파이드 (2.0 M in THF, 9.5 ml, 19 mmol)과 적가시키면서 0 ℃에서 질소 하에서 반응시켰다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고 이후 60 ℃까지 6 시간 동안 가열시켰다. 반응을 H2O (5 ml)로 켄칭시키며, 그리고 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 이후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (EtOAc-헥산)을 사용하여 정제시켜 3.73 g (87%)의 무색 오일을 얻었다. NMR: δ 7.70 (s, 1H), 7.40-7.68 (m, 7H), 5.55 (t, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (s, 3H); w/z 273.
방법 132-135
방법 131의 방법으로 적절한 SM과 BH3를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00072
방법 136
3-벤질옥시-5-메탄설포닐옥시메틸-벤조산 메틸 에스테르
DCM (20 ml) 중의 3-벤질-5-하이드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (방법 131; 3.73 g, 14 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민 (4.2 g, 42 mmol, 3eq)과 메탄 설포닐 클로라이드 (3.19 g, 28 mmol, 2eq)를 각각 첨가하였다. 그 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 염을 여과시킴으로써 제거하고 DCM과 헥산으로 세척시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고 이후 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (EtOAc-헥산)을 사용하여 정제시켜 3.79 g의 무색 오일을 목적하는 생성물로서 얻었다 (77%). NMR: δ 7.12-7.40 (m, 8H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); m/z 351.
방법 137-139
방법 136의 방법으로 적절한 SM과 메탄 설포닐 클로라이드를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00073
방법 140
3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르
MeOH (20 ml) 중의 3-벤질옥시-5-(시아노-디메틸-메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (방법 20; 1.7 g, 5.5 mmol)의 현탁액을 10% 탄소상-Pd (80 mg)과 반응시켰다. 이후 반응을 파르 수소발생기 상에 48 psi에서 3 시간 동안 위치시켰다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하여 백색 고체 1.2 g (100%)을 얻었다. NMR: δ 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 220.
방법 141
3-(시아노-디메틸-메틸)-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
아세톤 중의 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (방법 140; 500 mg, 2.283 mmol), 2-(디메틸 아미노) 에틸 클로라이드 염산염 (427 mg, 2.97 mol, 1.3 eq), K2CO3 (3.15 g, 22.8 mmol, 10 eq) 그리고 소듐 아이오다이드 (35 mg, 0.23 mmol, 0.1 eq)의 현탁액을 환류까지 5 시간 동안 가열시켰다. 여 과시킴으로써 염을 제거하며, 그리고 여과물을 농축시켜 662 mg (100%)의 담황색 오일을 목적하는 생성물로서 얻었다. NMR: δ 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.70 (t, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.75 (s, 6H). m/z 290.
방법 142
2-(5-포르밀-2-티에닐)-2-메틸프로판니트릴
THF (5.8 ml) 중의 2-메틸-2-(2-티에닐)프로판니트릴 (방법 22; 260 mg, 1.71 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 냉각시킨 반응에 1.26 ml의 tert-부틸 리튬 (펜탄 중 1.7 M 용액)을 적가시키면서 첨가하였다. 얻어진 담황색 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 이후 DMF (0.330 ml, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응을 6 시간 동안 -78 ℃에서 교반시키고 이후 추가 25 ml의 NH4Cl(sat)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 농축시켰다. 수득한 유기 상을 NaCl(sat)로 세척하고, MgSO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켜 271 mg의 표제 화합물 (88 %)을 무색 오일로서 얻었다; m/z 180.
방법 143
방법 142의 방법으로 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00074
방법 144
5-(1-시아노-1-메틸에틸)티오펜-2-카복실산
4급 부틸 알콜 (7.5 ml)과 2-메틸-2-부텐 (4.5 ml) 중의 2-(5-포르밀-2-티에닐)-2-메틸프로판니트릴 (방법 142; 0.271 g, 1.51 mmol)의 용액을 H2O (7 ml) 중에서 미리-혼합시킨 NaClO2 (1.22 g, 13.60 mmol)와 NaH2PO4 (1.45 g, 10.57 mmol)의 수용액과 반응시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 교반시키고 이후 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 생성물을 NaHCO3(sat)로 세척시키고 (1 × 50 ml) 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 유기 상을 NaCl(sat) (50 ml)로 세척하고, MgSO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켜 0.265 g의 표제 화합물(90 %)을 백색 고체로서 얻었다; m/z 196.
방법 145-146
방법 144의 방법으로 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00075
방법 147
tert-부틸(디페닐)(3-티에닐메톡시)실란
DMF (86 ml) 중의 3-티에닐메탄올 (5.0 g, 43.8 mmol)과 이미다졸 (8.94 g, 131.4 mmol)의 용액을 tert-부틸클로로디페닐실란 (15.0 g, 54.7 mmol)과 0 ℃에서 반응시켰다. 반응을 6 시간 동안 25 ℃에서 교반시키고 이후 250 ml의 NH4Cl(sat)을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 유기 상을 NaCl(sat) (100 ml)로 1회 세척하고, MgSO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 10:1)을 사용하여 정제시켜 14.8 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (96 %); m/z 353.
방법 148
메틸 4-(하이드록시메틸)티오펜-2-카복실레이트
MeOH (50 ml) 중의 4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)티오펜-2-카복실산 (방법 145; 0.900 g, 2.27 mmol)의 용액을 농축시킨 HCl (1.0 ml)과 반응시켰다. 그 반응을 환류까지 12 시간 동안 가열시키고 이후 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 NaHCO3(sat) (100 ml)로 세척하며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기 상을 MgSO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 그 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 3:1)을 사용하여 정제시켜 0.19O g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (50 %); m/z 173.
방법 149-151
방법 148의 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00076
방법 152
메틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카복실레이트
THF (5 ml) 중의 메틸 4-(하이드록시메틸) 티오펜-2-카복실레이트 (방법 148; 0.191 g, 1.10 mmol)의 용액을 포스포러스 트리브로마이드 (0.357 g, 1.32 mmol)와 반응시켰다. 그 반응을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반시키고 이후 NaHCO3(sat) (10 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 농축시키며, 그리고 수득한 유기 상을 MgSO4(s)로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 그 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 10:1)을 사용하여 정제시켜 0.155 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (60 %); m/z 236.
방법 153
방법 152의 방법으로 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00077
방법 154
2-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴
톨루엔 (30 ml) 중의 2-플루오로-6-메틸피리딘 (1.00 g, 9.00 mmol)과 2-메틸프로판니트릴의 용액을 포타슘 헥사메틸디실라지드 (13.5 mmol)와 반응시키며, 그리고 그 반응을 1 시간 동안 환류시키고 이후 25 ℃까지 냉각시켰다. 그 반응을 이후 포화시킨 수성 NH4Cl (50 ml)로 켄칭시키며, 그리고 그 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 유기 상을 MgSO4(s)로 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 5:1)을 사용하여 정제시켜 0.990 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (70 %); m/z 162.
방법 155
6-(1-시아노-1-메틸에틸)피리딘-2-카복실산
피리딘 (50 ml) 중의 2-메틸-2-(6-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴 (방법 154; 0.850 g, 5.30 mmol)의 용액을 셀레늄 디옥사이드 (2.64 g, 23.87 mmol)와 반응시켰다. 그 반응을 환류까지 72 시간 동안 가열하였다. 그 시간 이후, 피리딘을 증류시킴으로써 제거하며, 그리고 얻어진 잔류물을 EtOAc (200 ml)와 H2O (100 ml)로 세척하였다. 유기 상을 1N HCl과 이후 NaCl(sat)로 세척하였다. 유기 상을MgSO4(s)로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (EtOAc-MeOH, 10:1)을 사용하여 정제시켜 0.313 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (32 %) m/z 191.
방법 156
메틸 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조에이트
사염화탄소 (50 ml) 중의 메틸 4-클로로-3-메틸벤조에이트 (2.50 g, 13.54 mmol)와 N-브로모석신이미드 (3.00 g, 16.93 mmol)의 용액을 아조비스이소부티로니트릴 (500 mg)과 반응시켰다. 용액을 80 ℃까지 4 시간 동안 가열시키고 이후 25 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키며, 그리고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc, 10:1)을 사용하여 정제시켜 2.70 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (76 %); m/z 264.
방법 157-168
방법 156의 방법으로 적절한 SM을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00078
방법 169
3-[(디메틸아미노)설포닐]벤조산
DCM (20 ml) 중의 3-(클로로설포닐) 벤조산 (2.60 g, 12 mmol)의 용액을 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 20 ml, 40 mmol, 3.3 당량)과 반응시켰다. 30 분 이후, 반응을 10% HCl로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)로 세척하고 이후 Na2SO4(s)로 건조시켰다. 이후 유기물을 감압 하에서 제거하여 1.80 g, 65%을 얻었다; m/z 229.
방법 170-179
방법 169의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00079
방법 180
메틸 4-{[(tert-부톡시카보닐)(사이클로프로필)아미노]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (방법 234; 0.80 g, 0.29 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.70 g, 0.32 mmol) 그리고 K2CO3 (1.21 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 THF (12 ml)와 물 (4 ml) 중에서 25 ℃에서 4.5 시간 동안 교반시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 잔류 물을 EtOAc로 취하고, 물, NaCl(sat)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2)로 정제시킴으로써 목적하는 생성물을 수득하였다; m/z 374.
방법 181
6-브로모-3-메틸-2-티옥소-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온
아세트산 (20 ml) 중의 2-아미노-5-브로모벤조산 (2.0 g, 9.26 mmol)과 메틸 이소티오시아네이트 (0.63 ml, 9.26 mmol)의 용액을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고, 여과시키며, 그리고 디에틸 에테르로 2회 세척하여 1.47 g (59%)을 얻었다; m/z 272.
방법 182
6-브로모-3-메틸-2-(메틸티오)퀴나졸린-4(3H)-온
아이오도메탄 (0.51 ml, 8.13 mmol)을 1 N 수산화나트륨 (20 ml)과 아세톤 (50 ml) 중의 6-브로모-3-메틸-2-티옥소-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 (방법 181; 1.47 g, 5.42 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 25 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과시킴으로써 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다; m/z 286.
방법 183
2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴
환류 응축기를 고정시킨 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-4-메틸피리딘 (1.00 g, 9.00 mmol), 2-메틸프로판니트릴 (2.48 g, 36 mmol), 그리고 톨루엔 (30 ml)을 충진시켰다. 포타슘 헥사메틸디실라지드 (13.5 mmol)를 첨가하며, 그리고 그 반응을 1 시간 동안 환류시키고 이후 25 ℃로 냉각시켰다. 이후 반응을 NH4Cl(sat) (50 ml)로 켄칭시키며, 그리고 혼합물을 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출시켰다. 수득한 유기 상을 MgSO4로 추출시키며, 그리고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며 이를 40 g SiO2 상에서 헥산-EtOAc (5:1)을 용출액으로 정제시켜 0.870 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (60 %); m/z 161.
방법 184
2-(1-시아노-1-메틸에틸)이소티코틴산:
환류 응축기를 부착시킨 50 ml의 삼구 플라스크(three neck flask)에 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판니트릴 (방법 183; 0.870 g, 5.43 mmol)과 물 (15 ml)을 충진시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열시키며, 그리고 KMnO4 (4.3 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 반응을 환류까지 2 시간 동안 가열시키며, 그리고 이후 셀라이트의 베드를 통해 여과시켰다. 1N HCl을 주의해서 첨가함으로써 pH를 4로 조정하며, 그리고 수상을 EtOAc (4 × 25 ml)로 추출시켰다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키며, 그리고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며 이를 40 g SiO2 상에서 EtOAc-MeOH (10:1)를 용출액으로 사용하여 정제시켜 0.700 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (68 %); m/z 191.
방법 185-187
방법 184의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00080
방법 188
에틸 3-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)벤조에이트
에틸 3-브로모벤조에이트 (0.500 g, 2.18 mmol)를 CH3CN (8.70 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.53 ml, 10.9 mmol)을 첨가하고 이어서 3,3-디메틸부트-1-인 (0.27 g, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 교반시키면서 Pd(PPh3)4 (0.25 g, 0.21 mmol)과 CuI (0.083 g, 0.436 mmol)를 첨가하며, 그리고 그 반응을 60 ℃로 4 시간 동안 가온시켰다. 이후 반응을 EtOAc (~ 50 ml)로 희석시키고, SiO2의 패드를 통해 여과시키며, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g SiO2 상에서 헥산-EtOAc (10:1)을 용출액으로 사용하여 정제시켜 0.45 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (91 %); m/z 231.
방법 189-191
방법 188의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00081
방법 192
메틸 5-피페리딘-1-일니코티네이트
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-브로모니코티네이트 (0.500 g, 2.31 mmol), 피페리딘 (0.305 g, 3.46 mmol), 그리고 톨루엔 (5 ml)을 충진시켰다. 이후 세슘 카보네이트 (2.25 g, 6.93 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (52 mg, 0.23 mmol), 그리고 BINAP (0.287 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 그 반응을 80 ℃로 8 시간 동안 가열시키고 이후 EtOAc (~ 50 ml)로 희석시키고, SiO2의 패드를 통해 여과시키며, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g SiO2 상에서 EtOAc를 용출액으로 정제하여 0.376 g의 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (74 %); m/z 221.
방법 193-194
방법 192의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00082
방법 195
2-[4-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-2-메틸프로판니트릴
THF (25 ml)를 2-[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-티에닐]-2-메틸프로판니트릴 (방법 31; 0.880 g, 2.10 mmol)에 첨가하였다. THF (5.25 mmol) 중의 1M 용액의 테트라부틸암모늄 플루오리드를 시린지를 통해 적가하며, 그리고 반응을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시키고 이후 NH4Cl(sat) (50 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출시키며, 그리고 수득한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며 이를 40 g SiO2 상에서 헥산-EtOAc (2:1)를 용출액으로 정제시켜 0.270 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (71 %). m/z 182.
방법 196
2-(4-포르밀-2-티에닐)-2-메틸프로판니트릴
DMSO (0.277 g, 3.55 mmol)에 10 ml의 DCM을 첨가하였다. 반응을 -78 ℃로 냉각시키며, 그리고 옥살릴 클로라이드 (0.225 g, 1.78 mmol)를 시린지를 통해 적가시키면서 첨가하고 그 반응을 이 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. DCM 중의 1 M 용액의 2-[4-(하이드록시메틸)-2-티에닐]-2-메틸프로판니트릴 (방법 195; 0.270 g, 1.48 mmol)을 시린지를 통해 적가시키면서 첨가하고 그 반응을 이 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 이후 트리에틸아민 (0.718 g, 7.40 mmol)을 첨가하고 반응을 1 시간에 걸쳐 교반시키면서 25 ℃로 가온시키고 이후 NaHCO3(sat) (250 ml)로 켄칭시켰다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출시키고 수득한 유기 상을 MgSO4로 건조시키며, 그리고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
방법 197
[4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-티에닐]메탄올
4-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)티오펜-2-카브알데히드 (방법 143; 3.99 g, 10.48 mmol)을 MeOH (50 ml)에 용해시켰다. 교반시키면서, NaBH4 (0.792 g, 20.96 mmol)을 한번에 첨가하였다. 1 시간 이후, 그 반응을 NH4Cl(sat) (-250 ml)의 용액으로 주의해서 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 × 125 ml)로 추출시켰다. 수득한 유기 상을 NaCl(sat) (250 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 그리고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었으며 이를 120 g SiO2 상에서 헥산-EtOAc (5:2)를 용출액으로서 정제시켜 3.99 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (98 %). m/z 384.
방법 198
3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드
DCM (5 ml) 중의 1M BBr3 중의 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메톡시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (방법 80; 353 mg, 1 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 잘게 부순 얼음을 천천시 혼합물에 첨가하고, 이후 1 N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 이후 유기층을 분리하고 폐기시켰다. 이후 물층을 10% HCl aq로 pH 1~3까지 산성화시키며, 그리고 얻어진 고체를 진공 여과시킴으로써 수집하여 311 mg (91.7%)의 표제 화합물을 얻었다. NMR: 10.45 (s, 1H), 10.00 (s, br, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 339.
방법 199
3-(시아노-디메틸-메틸)-5-메틸카바모일메톡시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드
10 ml의 아세톤과 1,4-디옥산 (1:1) 중의 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (방법 198; 180 mg, 0.53 mmol), 2-클로로-N-메틸 이세트아미드 (68 mg, 0.64 mmol), K2CO3 (731 mg, 5.3 mmol) 그리고 소듐 아이오다이드 (80 mg, 0.53 mmol)의 현탁액을 환류까지 4 시간 동안 가열시켰다. 얻어진 염을 여과시키고 아세톤으로 세척하였다. 여과물과 세척물을 감압 하에서 농축시키며, 그리고 잔류물을 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)으로 정제시켜, 169 mg (77.9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. NMR: 10.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, br, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 1.70 (s, 6H); m/z 410.
방법 200-205
방법 199의 방법으로, 적절한 출발 물질과 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (방법 198)를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00083
방법 206
벤질 4-(아이오도메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM 중의 트리페닐포스핀 (7.87 g, 30 mmol)과 이미다졸 (2.05 g, 30 mmol, 1.5 당량)을 0 ℃에서 Ar 하에서 I2 (7.61 g, 30 mmol, 1.5 당량)와 반응시켰다. 5 분 이후, DCM 중의 벤질 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리딘카복실레 이트 (5.00 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반시키며, 그리고 10% HCl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출시키며, 그리고 유기 층을 NaHCO3(sat)로 세척하였다. 유기물을 NaCl(sat)과 Na2SO4(s)로 건조시키고 이후 감압 하에서 제거하였다. 이후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (EtOAc-헥산)을 사용하여 정제시켜 6.20 g (86%)의 백색 고체를 얻었다; m/z 360.
방법 207
방법 206의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00084
방법 208
3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-플루오로벤조산
THF (10 ml) 중의 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (방법 32; 258 mg, 1.07 mmol)을 -78 ℃에서 Ar 하에서 t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 2.13 mmol, 2.0 당량)과 반응시켰다. 반응을 15 분 동안 교반시키며, 그리고 이후 반응 혼합물을 통해 CO2(g)를 버블링시켰다. 10 분 이후, 반응을 10% NaOH로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 물 층을 10% HCl로 산성화시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 Na2SO4(S)로 건조시키고 이후 감압 하에서 제거하였다; m/z 208.
방법 209
방법 208의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00085
방법 210
메틸 4-플루오로-3-메틸벤조에이트
80 ml DMF 중의 4-플루오로-3-메틸벤조산 (5.0 g, 0.032 mol)과 K2CO3 (9.0 g 0.064 mol)의 교반시킨 용액에 아이오도메탄 (2.4 ml, 0.038 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 DMF를 제거하며, 그리고 얻어진 잔류물을 EtOAc와 H2O로 세척하였다. 유기 층을 건조시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하였다, m/z 169.
방법 211
방법 210의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00086
방법 212
4-아이오도-1-메틸피페리딘
4-클로로-1-메틸-피페리딘 염산염 (4 g, 23.5 mmol)을 40 ml의 K2CO3 용액에 용해시켰다. 용액을 EtOAc (3 × 50 ml)로 추출시켰다. 수득한 추출물을 건조시키고 감압 하에서 약 50 ml로 농축시켰다. 이후 그 용액에 NaI (3.55g, 23.7 mmol)를 첨가하고 현탁액을 25 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하며, 그리고 유기 층을 분리시키고 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
방법 213
3-(시아노-디메틸-메틸)-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
DMF (4 ml) 중의 NaH (미네랄 오일 중에 분산시킨 60%) (32 mg, 0.79 mmol)의 냉각시킨 현탁액에 DMF (2 ml) 중의 3-(시아노-디메틸-메틸)-5-하이드록시-N-(4-메틸-3-니트로-페닐)-벤즈아미드 (방법 198; 268 mg, 0.79 mmol)의 냉각시킨 용액을 적가하면서 첨가하였다. 이후 DMF (2 ml) 중의 4-아이오도-1-메틸-피페리딘 (방법 212; 178 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 12 시간 동안 가열시켰다. 25 ℃로 냉각시킨 이후, 물 (20 ml)을 그 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (3 × 30 ml)로 추출시켰다. 수득한 추출물을 건조시키며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 이후 얻어진 잔류물을 길손 HPLC (아세토니트릴 과 물 중의 0.1% TFA)로 정제시켜 60 mg (17%)의 표제 화합물을 얻었다; m/z 436.
방법 214
4-디메틸아미노메틸-3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
CH3CN (10 ml) 중의 4-브로모메틸-3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (방법 165; 400 mg, 1.35 mmol), 디메틸 아민 (THF 중의 2.0 M) (2 ml, 4 mmol) 그리고 K2CO3 (373 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 1 시간에 걸쳐 온도를 80 ℃로 상승시키며, 그리고 이 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키며, 그리고 DCM으로 세척하였다. 유기물을 감압 하에서 농축시키며, 그리고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일 230mg (65.3%)로서 얻었다. NMR: 8.25 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.18 (s, 6H); m/z 261.
방법 215-216
방법 214의 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007024782565-PCT00087
방법 217
메틸 3-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]벤조에이트
트리메틸실릴 아세틸렌 (2.4 ml, 17.0 mmol)을 THF (50 ml) 중의 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (3.0 g, 13.1 mmol), Pd2dba3 (300 mg, 0.3 mmol), 트리페닐포스핀 (343 mg, 1.3 mmol), Cs2CO3 (6.0 g, 18.3 mmol), 그리고 CuI (187 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 혼합물을 다시 25 ℃로 냉각시킨 다음, 이후 EtOAc (~ 100 ml)로 희석시키며, 그리고 NaCl(sat)로 세척하였다. 이후 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 건조시키소 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 상에서 헥산-EtOAc 4:1을 용출액으로 사용하여 정제시켜 2.2 g (67 %)을 생성물로서 얻었다. H NMR (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 0.21 (s, 9H).
방법 218
메틸 3-[1,1-디메틸-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]벤조에이트
THF (6 ml) 중의 메틸 3-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]벤조에이트 (방법 217; 350 mg, 1.28 mmol)의 용액을 NaHMDS (2.8 ml, 2.81 mmol)와 -78 ℃에서 반응시켰다. 아이오도메탄 (0.2 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시키고 추가 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 NH4Cl(sat) 용액으로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 유기물을 건조시키며, 그리고 감압 하 에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 200 mg (52%)의 목적하는 생성물을 얻었다. H NMR (300 MHz): 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.23 (s, 9H).
방법 219
3-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)벤조산
THF (4 ml), MeOH (2 ml) 그리고 H2O (2 ml)의 용매 시스템 중의 메틸 3-[1,1-디메틸-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]벤조에이트 (방법 218; 110 mg, 0.36 mmol)의 용액에 수산화리튬 (26 mg, 1.09 mmol)을 첨가하며, 그리고 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시켰다. 물 층을 분리시키고 이후 10% HCl로 산성화시키며, 그리고 연속하여 EtOAc로 추출시켰다. 수득한 추출물을 건조시켜 60 mg (88 %)의 목적하는 생성물을 얻었다; m/z 188.
방법 220
3-(1,1-디메틸프로필)벤조산
MeOH (5 ml) 중의 3-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)벤조산 (방법 219; 170 mg, 0.90 mmol)을 Pd/C (17 mg)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 수소 기체의 대기 하에서 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키며, 그리고 용매를 감압 하에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (150 mg, 86 %); m/z 192.
방법 221
에틸 3-(사이클로프로필카보닐)벤조에이트
THF (40 ml) 중의 에틸 3-아이오도벤조에이트 (1.8 ml, 10.0 mmol)의 용액에 -78 ℃에서, 이소프로필 염화마그네슘 (2.0M, 7.0 ml, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 30 분 교반시킨 이후, CuCN (1.1 g, 12.0 mmol)과 LiCl (1.0 g, 24.0 mmol)을 동시에 첨가하였다. 20 분 이후, 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (3.0 ml, 33.0 mmol)를 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 25 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 순서대로 NH4Cl(sat)과 NaCl(sat)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 1.2 g (50 %)을 얻었다. H NMR (300 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H).
방법 222
에틸 3-(1-사이클로프로필-1-하이드록시에틸)벤조에이트
THF (6 ml) 중의 에틸 3-(사이클로프로필카보닐)벤조에이트 (방법 221; 363 mg, 1.66 mmol)의 용액에 -78 ℃에서, 메틸 브롬화 마그네슘 (3.0 M, 0.73 ml, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 이후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키며, 그리고 이 후 순서대로 NH4Cl(sat) 그리고 이후 NaCl(sat)로 세척하였다. 유기물을 건조시키며, 그리고 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 1.2 g (50 %)의 목적하는 생성물을 얻었다. H NMR (300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.46- 0.37 (m, 4H).
방법 223
에틸 3-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]벤조에이트
EtOH (5 ml) 중의 에틸 3-(사이클로프로필카보닐)벤조에이트 (방법 221; 363 mg, 1.66 mmol)의 용액에 25 ℃에서, NaBH4 (70 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 이후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키며, 그리고 순서대로 NH4Cl(sat) 그리고 이후 NaCl(sat)로 세척하였다. 유기물을 건조시키며, 그리고 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 210 mg (77 %)의 목적하는 생성물을 수득하였다. H NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H).
방법 224
메틸 3-(1,1-디플루오로에틸)벤조에이트
5 ml의 데옥소플루오르(DeoxoFluorTM) 중의 메틸 3-아세틸벤조에이트 (방법 151; 700 mg, 3.9 mmol)의 용액을 12 시간 동안 85 ℃에서 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 NaCl(sat) 용액에 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 건조시키며, 그리고 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 사용하여 정제시켜 투명한 오일을 얻었다 (396 mg, 50 %). H NMR (300 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (t, 3H).
방법 225
소듐 [3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(메톡시카보닐)페닐]메탄설포네이트
아세톤 (5 ml)과 물 (5 ml) 중의 메틸 3-(브로모메틸)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조에이트 (방법 167; 230 mg, 0.777 mmol)의 용액에 소듐 설파이트를 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 생성물을 얻었다; m/z 297.
방법 226
메틸 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-[(메틸티오)메틸]벤조에이트
EtOH (1 ml) 중의 메틸 3-(브로모메틸)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조에이트 (방법 167; 80 mg, 0.27 mmol)의 용액에 소듐 설파이트를 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 생성물을 얻었다; m/z 263.
방법 227
메틸 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]벤조에이트
DCM 중의 메틸 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)벤조에이트 (방법 191; 115 mg, 0.447 mmol)과 트리에틸아민 (81 μL, 0.581 mmol)의 용액에 메탄 설포닐 클로라이드 (52 μL, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하며, 그리고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기물을 NaCl(sat)로 세척시키며, 그리고 이후 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 149 mg (정량적 수율)의 목적하는 중간체를 얻었다. 이후 물질을 DCM (3 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (190 μL, 1.34 mmol) 그리고 N-메틸 피페라진을 혼합물에 첨가하며, 그리고 12 시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하며, 그리고 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (DCM-MeOH)을 사용하여 정제시켜 수득율 50 mg (33%)의 목적하는 생성물을 얻었다; m/z 339.
방법 228
N-사이클로프로필포름아미드
사이클로프로필아민 (5.0 ml, 72 mmol)과 메틸 포르메이트 (4.5 ml, 72 mmol)를 함께 첨가하며, 그리고 환루시키면서 가열시켰다. 12 시간 이후, 과량의 출발 물질을 감압 하에서 제거하며, 그리고 직접 그 물질을 사용하였다.
방법 229
tert-부틸[(4-메틸-3 -니트로페닐)카바메이트
4-메틸-3-니트로아닐린 (10.0 g, 0.066 mol)의 용액을 THF (25 ml)에 65 ℃에서 용해시켰다. THF (20 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (17.2 g, 0.079 mol, 1.2 당량)를 30 분에 걸쳐 적가시키면서 첨가하였다. 이후 혼합물을 질소 하에서 12 시간 동안 환류시켰다. 반응을 25 ℃로 냉각시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 헥산-EtOAc (4:1)에 용해시키며, 그리고 30 g의 실리카 겔을 그 용액에 첨가하였다. 용액을 5 분 동안 교반시키며, 그리고 여과시킴으로써 실리카를 제거하였다. 이후 실리카를 헥산-EtOAc (4: 1)로 추가 생성물이 검출되지 않을 때까지 반복하여 세척하였다. 용매를 수득하며, 그리고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 황색 고체를 헥산으로 세척하며, 그리고 공기 건조시켜 14.2 g의 목적하는 생성물을 얻었다 (85%). NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
방법 230
tert-부틸 (3-아미노-4-메틸페닐)카바메이트
tert-부틸 (4-메틸-3-니트로페닐)카바메이트 (방법 229; 10.0 g, 39.6 mmol)의 용액을 EtOH (220 ml)에 용해시켰다. 그 용액을 10% Pd/C (650 mg)와 반응시키며, 그리고 파르 수소발생기 상에 50 psi의 수소에 12 시간 동안 위치시켰다. 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과시키며, 그리고 감압 하에서 용매를 제거하여 8.68 g (98%)을 얻었다. NMR (300 MHz): 6.86 - 6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 9H).
방법 231
tert-부틸 {4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미 노]페닐} 카바메이트
디옥산 (50 ml) 중의 tert-부틸 (3-아미노-4-메틸페닐)카바메이트 (방법 230, 3.08 g, 0.0135 mmol), 6-브로모-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 (방법 104; 3.24 g, 0.0135 mmol), Cs2CO3 (13.20 g, 0.0405 mol, 3.0 당량), BINAP (841 mg, 1.35 mmol, 5 mol%)의 교반시킨 용액을 Pd2(dba)3 (618 mg, 0.675 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 12 시간 동안 가열시켰다. 이후 반응을 10% NaOH(aq)로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat) 그리고 이후 Na2SO4(S)로 건조시켰다. 감압 하에서 유기물을 제거하며, 그리고 얻어진 고체를 DCM (100 ml)과 반응시켰다. 얻어진 침전을 진공 여과시킴으로써 수집하였다 (3.00 g, 58%); m/z 387.
방법 232
6-[(5-아미노-2-메틸페닐)아미노]-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DCM (30 ml) 중의 tert-부틸 {4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}카바메이트 (방법 231; 3.00 g, 7.78 mmol)의 교반시킨 용액을 TFA (30 ml)와 반응시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 고체를 10% NaOH(aq)와 반응시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat) 그리고 이후 Na2SO4(S)로 건조시켰다. 이후 감압 하에서 유기물을 제거하였다 (2.18 g, 99%); m/z 280.
방법 233
메틸 3-[2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]벤조에이트
톨루엔-CH3CN 1:1 (2 ml) 중의 2-(3-브로모페닐)-N,N,2-트리메틸프로판아미드 (방법 113; 202 mg, 0.748 mmol), MeOH (35 μl, 7.48 mmol, 10.00 당량), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmol, 10 mol%), Mo(CO)6 (296 mg, 1.12 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (365 mg, 1.12 mmol, 1.5 당량) 그리고 BINAP (47 mg, 0.075 mmol, 10 mol%)를 90 ℃에서 Ar 하에서 12 시간 동안 가열시켰다. 반응을 10% NaOH로 켄칭시키며, 그리고 EtOAc로 추출시켰다. 유기물을 NaCl(sat)과 Na2SO4(s)로 건조시키며, 그리고 이후 감압 하에서 제거하였다. 이후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 ISCO 시스템 (EtOAc-헥산)을 사용하여 정제시켜 50 mg (27%)의 목적하는 생성물을 얻었다; m/z 250.
방법 234
메틸 4-[(사이클로프로필아미노)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
CH3CN (15 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (방법 158; 0.85 g, 2.86 mmol), 사이클로프로필아민 (0.82 g, 41.3 mmol) 그리고 K2CO3 (1.19 g, 8.58 mmol)의 현탁액을 45 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키며, 그리고 실리카 겔 상에서 정제시켰다; m/z 274.
방법 235
메틸 3-사이클로프로필벤조에이트
자기 교반 바와 DCM (20 ml)을 충진시킨 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 12.3 ml의 디에틸아연 (헥산 중 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키며, 그리고 트리플루오로아세트산 (1.40 g, 12.3 mmol)을 시린지를 통해 적가하면서 첨가하였다. 반응을 이 온도에서 20 분 동안 교반시키고 이어서 CH2I2 (3.30 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반시키고 이후 메틸 3-비닐벤조에이트 (1.00 g, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응을 3 시간 동안 25 ℃로 교반시키면서 가온시키고 이후 ~50 ml의 포화시킨 수성 NH4Cl을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 분리용 깔때기 내에 쏟아붓며, 그리고 물 층을 DCM (3 × 50 ml)으로 더 추출시켰다. 수득한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키며, 그리고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며 이를 120 g SiO2 상에서 헥산-EtOAc 10:1을 용출액으로 사용하여 정제시켜 1.01 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (94 %); m/z 177.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염:
    Figure 112007024782565-PCT00088
    (I)
    상기 식 중에서,
    고리 A는 카보사이클일 또는 헤테로사이클일이며; 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R6으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 1 은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2 설파모일, N-(C1-6알콕시)설파모일, N-(C1-6알킬)-N-(C1-6알콕시)설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    n은 0~4로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
    R 2 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R11- 또는 헤테로사이클일-R12-로부터 선택되며; 여기서 R2는 하나 또는 그 이상의 R13에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R14로부터 선택 된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    X는 NR15 또는 O이며;
    A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 인접하는 C이며; 나머지 셋은 독립적으로 CR16 또는 N으로부터 선택되며;
    R 3 과 R 16 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 -6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 -6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R17- 또는 헤테로사이클일-R18-로부터 선택되며; 여기서 R3과 R16은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 4 , R 5 및 R 15 는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, 카보사이클일, 헤테로사이클일, N-(C1-6알킬)카바모일 및 N,N-(C1-6알킬)카바모일로부터 선택되며; 여기서 R4, R5 및 R15는 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
    화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
    Figure 112007024782565-PCT00089
    "은 (i) R5가 상기 정의된 바와 같은 경우 단일 결합이거나, 또는 (ii) R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
    R 9 , R 13 , R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, C1 - 6알킬설포닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9, R13, R19 및 R21은 서로 독립적으로 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R 7 , R 8 , R 11 , R 12 , R 17 , R 18 , R 22 및 R 23 은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R 26 , R 27 , R 28 , R 29 및 R 30 은 수소, C1 - 6알콕시카보닐 또는 C1 - 6알킬이며, 그리고 s는 0~2이며;
    R 6 , R 10 , R 14 , R 20 및 R 25 는 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1 - 6알킬)카바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 선택되며;
    R 24 는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸일, 이소옥사졸일, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔일, 피라졸일, 인돌일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 피리미디닐이며; 여기서 상기 피라졸일은 R6으로부터 선택된 기에 의해 질소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서 R6은 C1 - 6알킬인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 할로, 하이드록시, 시아노, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카보닐, N-(C1 - 6알킬)설파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2설파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)설파모일, 카보사이클일-R7- 또는 헤테로사이클일-R8-으로부터 선택되며; 여기서 R1은 하나 또는 그 이상의 R9에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R10으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R9는 할로, 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알 킬)2아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서 a는 0 내지 2임), 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R9는 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R7, R8, R22 및 R23은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -S(O)s- 또는 -N(R30)SO2-로부터 선택되며; 여기서 R26 및 R30은 독립적으로 수소 또는 C1 -6알콕시카보닐로부터 선택되며; 그리고 s는 2이고;
    R10과 R25는 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R24는 하이드록시인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n은 0~2로부터 선택되고; R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    X는 NR15 또는 O이며; 여기서
    R15는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 선택되며; 여기서 R15는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
    R21은 카보사이클일-R22-로부터 선택되며;
    R22는 직접 결합인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며; 여기서 R16은 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R3은 수소, C1-6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알킬S(0)a (여기서 a는 0)로부터 선택되며; 여기서 R3은 하나 또는 그 이상의 R19에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
    R19는 하이드록시인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 카보사이클일로부터 선택되며; 여기서 R4는 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
    R21은 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 카보사이클일-R22- 또는 헤테로사이클일-R23-으로부터 선택되며; 여기서 R21은 하나 또는 그 이상의 R24에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며; 그리고 여기서 만약 상기 헤테로사이클일이 -NH- 부분을 함유하다면, 그 질소는 R25로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R22와 R23은 직접 결합이고;
    R24는 메틸이며; 그리고
    R25는 C1 - 6알킬 또는 벤질옥시카보닐인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
    Figure 112007024782565-PCT00090
    "은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합인 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  11. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염:
    Figure 112007024782565-PCT00091
    (I)
    상기 식 중에서,
    고리 A는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 티아졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 푸르-2-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-t-부틸피라졸-5-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 2,3- 다이하이드로벤조푸란-7-일, 이미다조[l,2-a]피리딘-2-일 또는 피리미딘-4-일이며;
    R1은 탄소 상의 치환기이며, 그리고 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 시아노, 설파모일, 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 메틸티오메틸, 메실메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(사이클로프로필)-1-하이드록시메틸, N-사이클로프로필-N-(t-부톡시카보닐)아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 1-하이드록시-1-사이클로프로필에틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸, 1-카복시-1-메틸에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-(디메틸아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 1,1-디메틸프로필, t-부틸, 메톡시, N-메틸카바모일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(메톡시)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(피페리딘-1-일)에톡시, 2-(아제판-1-일)에톡시, 2-(모폴리노)에톡시, 3-(1-메틸피페라진-4-일)프로폭시, 메톡시카보닐, 모폴리노카보닐, N,N-디메틸설파모일, N-(2,3-디하이드록시프로필)-N-메틸설파모일, N-(메틸)-N-(메톡시)설파모일, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, N,N-디메틸카바모일, 사이클로프로필, 피페리딘-1-일, 모폴리노, 1-사이클로프로필에텐일, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일, 3,3-디메틸부트-1-인-1-일, 사이클로프로필에틴일, 3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 1,1-디메틸프로프-2-인-1-일, 3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일, 메실, 사이클로프로필아미노설포닐, 아제티딘-1-일설포닐, 모폴리노설포닐, 테트라하이드로푸르-2-일메틸아미노설포닐, 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐, 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일설포닐 또는 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1- 일설포닐로부터 선택되며;
    n은 0~2로부터 선택되며; 여기서 R1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며;
    R2는 수소이고;
    X는 NR15 또는 O이며;
    A, E, G 및 J 중 하나는 화학식 (I)의 X에 결합되는 C이고; 나머지 셋은 모두 CR16이거나 또는 둘이 CR16이며, 그리고 하나가 N이며;
    R3은 수소, 메틸, N-(2-하이드록시에틸)아미노, N,N-디메틸아미노 또는 메틸티오로부터 선택되며;
    R4는 수소, 메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 사이클로프로필메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-벤질옥시카보닐피피딘-4-일메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 3-아미노프로필, 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필, 3-모폴리노프로필, 2,3-디하이드록시프로필 및 사이클로프로필로부터 선택되며;
    화학식 (I)의 -NR5-와 -CR3- 사이의 결합 "
    Figure 112007024782565-PCT00092
    "은 R5가 존재하지 않는 경우 이중 결합이며;
    R15는 수소, 메틸 또는 사이클로프로필메틸로부터 선택되며;
    R16은 수소이다.
  12. 하기 화합물들로부터 선택된 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염:
    Figure 112007024782565-PCT00093
    (I)
    3-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드;
    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드;
    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-플루오로-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드;
    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-[(디메틸아미노)메틸]-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드;
    4-디메틸아미노메틸-N-[4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-6-일아미노)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}이소니코틴아미드;
    3-(1-시아노-1-메틸에틸)-2-플루오로-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드;
    N-(3-{[3-(3-아미노프로필)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일]아미노}-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아미드;
    3-{[메톡시(메틸)아미노]설포닐}-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드; 및
    3-tert-부틸-N-{4-메틸-3-[(3-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일)아미노]페닐}벤즈아미드.
  13. 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 제조 방법(여기서, 변수는 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한 제1항에 정의된 바와 같음)으로서,
    방법 a) 하기 화학식 (II)의 아민과 하기 화학식 (III)의 산 또는 이것의 활성화된 산 유도체를 반응시키는 단계;
    Figure 112007024782565-PCT00094
    Figure 112007024782565-PCT00095
    방법 b) 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기임)을 반응시키는 단계;
    Figure 112007024782565-PCT00096
    Figure 112007024782565-PCT00097
    방법 c) 하기 화학식 (VI)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기임)과 하기 화 학식 (VII)의 화합물을 반응시키는 단계;
    Figure 112007024782565-PCT00098
    Figure 112007024782565-PCT00099
    방법 d) R4가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물의 경우, R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (VIII)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기이며, 그리고 R4는 수소가 아님)을 반응시키는 단계;
    R4-L
    (VIII)
    방법 e) X가 NR15이며, 그리고 R15가 하나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환된 -CH2-C2 - 6알킬인 화학식 (I)의 화합물의 경우, X가 NR15이며, 그리고 R15가 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (IX)의 화합물(식 중, R15는 하 나 또는 그 이상의 R21에 의해 탄소 상에 임의로 치환된 C1 - 5알킬임)을 반응시키는 단계; 또는
    Figure 112007024782565-PCT00100
    방법 f) X가 NR15이며, 그리고 R15가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물의 경우, X가 NR15이며, 그리고 R15가 수소인 화학식 (I)의 화합물과 하기 화학식 (X)의 화합물(식 중, L은 치환가능한 기이며, 그리고 R15는 수소가 아님)을 반응시키는 단계
    R15-L
    (X)
    를 포함하며, 그리고 이후 만약 필요하다면:
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  14. 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 하 나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  15. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염.
  16. 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  17. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  18. 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 용도.
  19. B-Raf 억제 효과의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 B-Raf 억제 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 항암 효과의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 항암 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 그러한 질환의 치료 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 인간과 같은 온혈 동물에서 B-Raf 억제 효과를 생성시키는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  23. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  24. 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관암, 대장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 임파계 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장에서의 암종과 육종, 그리고 피부, 대장, 갑상선, 폐 및 난소에서의 일차성 및 재발성 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한, 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
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