JP2019511542A - カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月15日に出願された米国仮出願第62/323,251号及び2016年11月11日に出願された米国仮出願第62/421,035号の利益を主張する。これらの出願書のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、B型肝炎ウイルス感染を処置するためにカプシド集合阻害剤を使用する方法に関する。
式Iの化合物:
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
(S)−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
スルファモイル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるとき、用語「含む」は、「からなる」及び「から本質的になる」実施形態を含むことができる。用語「含む」、「挙げられる」、「有している」、「有する」、「できる」、「含有する」、及びその変形は、本明細書において使用されるとき、指定された成分/ステップの存在を必要とし、他の成分/ステップの存在を許可する、制限のない暫定的な語句、用語、又は単語であることを意図する。ただし、かかる記述は、組成物又はプロセスを、列挙された化合物「からなる」及び「から本質的になる」ものとしても記述するとして解釈されなければならず、任意の薬学的に許容される担体と共に、指定された化合物のみの存在を可能にし、他の化合物を排除する。
本明細書において、HBV感染の処置を必要とする患者においてHBV感染を処置する方法であって、コアタンパク質アロステリックモジュレーター(CqAM)及び逆転写酵素阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。一実施形態において、CqAMは、HBVカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。別の実施形態において、CqAMは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。本明細書に提供される方法、組み合わせ製品、及び組成物は、式Iの化合物:
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む。
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
Bが、単環5〜6員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、芳香環又はヘテロ芳香環が、任意選択的に、それぞれがハロゲン又はC1〜C6アルキルから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換され、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであって、当該C1〜C6アルキルが、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、あるいは
R1及びR2が、一緒になってC2〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、当該C2〜C7ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのR3が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、及びOHからなる群から独立的に選択され、
nは、0、1、2、又は3である。
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
Xが、CR4であり、
G3が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R4が、出現するごとに、独立的に、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、又はシアノであり、
nが、0、1、2、又は3である。
式中、
Xが、CR又はNであり、
Bが、C5〜C6アリール、C5〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール又は5〜6員のヘテロシクリルであり、これらの全ては、C1〜C4アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
Rが、C1〜C4アルキル、又はハロであり、
nが、0、1、2、又は3である。
式中、
R3が、ハロであり、
G1が、H、C1〜C4アルキル、又はハロであり、
G2が、H、ハロ、C1〜C4アルキル、及びOHからなる群から選択され、
nが、0、1、2、又は3であり、
mが、0、1、又は2である。
式中、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
R4が、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、又はシアノである。
式中、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであって、当該C1〜C6アルキルが、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
各R3が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、及びOHからなる群から独立的に選択され、
G3が、H又はC1〜C6アルキルであり、
Xが、CR4であり、
R4が、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、及びシアノからなる群から選択され、
nが、0、1、2、又は3である。
一態様において、本明細書では、HBV感染の処置を必要とする患者においてHBV感染を処置する方法であって、治療的に有効な量のコアタンパク質アロステリックモジュレーター(CqAM)及び治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤を患者に投与することを含む、方法が提供される。本方法の一実施形態において、CqAMは、HBVカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。本方法の別の実施形態において、CqAMは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。一態様において、本明細書では、HBV感染の処置を必要としている患者においてHBV感染を処置する方法であって、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、又はその結晶形態、及び逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの治療的に有効な量を患者に投与することを含む、方法が提供される。
一態様において、本明細書では、コアタンパク質アロステリックモジュレーター(CqAM)及び逆転写酵素阻害剤を含む組み合わせ製品が提供される。組み合わせ製品の一実施形態において、CqAMは、HBVカプシドの異常、欠損、又は不完全な集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである。組み合わせ製品の別の実施形態において、CqAMは、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせる、コアタンパク質アロステリックモジュレーターである。式I、式IA、式IB、式II、式IIIA又は式IIIBの組み合わせ製品の一実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、CMX157、AGX−1009、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、D−D4FC、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドA、TMC278、BMS−561390、及びDPC−083、又はそのプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグとしては、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩が挙げられる。
600mg〜3000mgの量のCqAM、化合物1、化合物2、若しくは化合物3、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤と、
逆転写酵素阻害剤とを含む医薬組成物と、
医薬組成物を収容するための密閉容器と、
逆転写酵素阻害剤を収容するための密閉容器と、
取扱説明書と、を含む医薬製品を含む。
600mg〜3000mgの量のCqAM、化合物1、化合物2、若しくは化合物3、又はその薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物、若しくはその結晶形態、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物、
逆転写酵素阻害剤、及び
追加のHBV抗ウイルス剤からなる群のうち少なくとも2つ以上を含む医薬製品を含み、
更に、
医薬組成物を収容するための密閉容器と、
インターフェロンを収容するための密閉容器と、
取扱説明書と、を含む。
この実施例では、化合物1の抗ウイルス活性は、プラスミド発現複製コンピテントHBV DNAを用いて一過性トランスフェクションしたHepG2肝細胞を使用し、細胞内のカプシドに包まれたHBV DNAの定量化によって決定された。化合物1の抗ウイルス活性は、ヌクレオシド阻害剤感受性の野生型HBVについて、ならびに逆転写酵素タンパク質のコード配列に定義されたアミノ酸の変化(rtL180M/M204V、rtN236T、rtA181V、rtA181V/N236T、及びrtL180M/M204V/N236T)を含むヌクレオシド類似体に耐性のHBV変異体について測定された。
化合物
化合物1は合成された。ラミブジン(LMV)、エンテカビル(ETV)、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)は、Toronto Research Chemicals(Toronto,Canada)から購入し、その化学構造を、化合物(IV)、(V)及び(VI)としてそれぞれ以下に示す。
CMVプロモーターの制御下で1.1×HBVゲノムを含むプラスミドDNA構築体は、LMV処置の前(Genbank AY220698、中国Fudan University、配列番号1、表1を参照)及びLMVに対する耐性の発現後(Genbank AY220697、中国Fudan University、配列番号2、表1を参照)にHBV感染患者の血清から以前にクローン化された(Zhang JM et al.2005、J Med Virol 77:203〜208)。遺伝子型決定解析は、両方の分離株が遺伝子型B HBVに属すること、そして、LMVに対する耐性の発現後に採集された分離株がポリメラーゼ遺伝子内に2つのアミノ酸変化(L180M/M204V)を含むことを確認した。HBV変異体は、アミノ酸の変化が逆転写酵素(rt)タンパク質に存在することを示すために、rtL180M/M204Vと命名された。2つの追加のプラスミドは、コード配列の変化を導入することによって生成され、それぞれ、HBVポリメラーゼのアミノ酸の変化N236T及びA181Vになった。ヌクレオチド変化は、製造業者の推奨(Agilent Technologies、Santa Clara,CA、カタログ番号2000519)に応じて、以下のプライマー及び対応する逆相補的配列(ヌクレオシドの変化に下線):5’−CTT TGG GTA TAC ATT TAA CCC CTC ACA AAA C−3’(rtN236T、配列番号3)、5’−GTC CGT TTC TCT TGG TTC AGT TTA CTA GTG−3’(rtA181V、配列番号4)を使用して、部位特異的突然変異生成によって、野生型遺伝子型Bプラスミドに導入された。2つの追加のプラスミド構築体において、rtN236Tアミノ酸変化もまた、rtA181V/N236T二重変異及びrTL180M/M204V/N236T三重変異のHBV変異体をそれぞれ生成するために、rtA181V及びrtL180M/M204Vプラスミドに追加された。全長HBVゲノムは、最終のHBV発現構築体において、意図したヌクレオチド変化のみが存在することを確認するために、全てのプラスミドで配列を決定した。
HepG2細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Manassas,VA、ATCCカタログ番号HB−8065)から取得し、37℃及び5% CO2の加湿されたインキュベータ内に、DulbeccoのModified Eagle Medium(DMEM)(Fisher Scientific(Life Technologies)、Waltham,MA、カタログ番号11995−065)、10%胎児ウシ血清(FBS)(Life Technologies、カタログ番号10082−147)、100単位/mLのペニシリン、10μg/mLのストレプトマイシン、及び0.25μg/mLのFungizone(Life Technologies、カタログ番号15240−062)を含む完全培地で維持した。
HepG2細胞は、コラーゲンコート96ウェルプレート(BIOCOAT(商標)Fisher Scientific、カタログ番号354407)内に、20,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5% CO2で一晩付着させた。細胞は、製造業者の推奨(Life Technologies、カタログ番号15338−100)に従ってLipofectamine LTX Plusトランスフェクション試薬を使用して、HBVプラスミド(100ng/ウェル)及びガウシア(Gaussia)発現プラスミド(10ng/ウェル)(THERMO SCIENTIFIC(商標)、Fisher Scientific、カタログ番号16148)を用いてコトランスフェクションした。トランスフェクション混合物は翌日取り出し、完全培養を用いて2回細胞を洗浄し、最終のジメチルスルホキシド(DMSO)濃度が0.5%になる、順次希釈した化合物を用いて処理した。細胞は、化合物と3日間インキュベートし、その後、細胞から細胞内HBV DNAを抽出し、分泌されたガウシアルシフェラーゼのレベルは、ガウシアFlash Luciferaseアッセイキット(THERMO SCIENTIFIC(商標)、Fisher Scientific、カタログ番号16158)を使用して、培地から決定した。細胞内HBV DNAを抽出するために、細胞は、100μLのDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(Life Technologies、カタログ番号14190−144)を用いて1回洗浄し、0.33% NP−40(THERMO SCIENTIFIC(商標)、Fisher Scientific、カタログ番号85124)を用いて室温で30分間インキュベートして溶解した(110μL/ウェル)。Turbo DNaseは、Turbo DNase緩衝液(Life Technologies、カタログ番号AM2238)に5倍希釈して調製し、S7ヌクレアーゼ(Roch、カタログ番号10−107−921−001、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から入手可能)は、CUTSMART(登録商標)緩衝液(New England Bioloabs、Ipswich,MA、カタログ番号B7204S)(25μMのCaCl2(GBiosciences、St.Louis,MO、カタログ番号R033)を含有)に50倍に希釈して調製した。核は、遠心分離してペレット化し、上澄み(35μL)を新しい96ウェルプレートに移して、2単位のTurbo DNase及び10単位のS7ヌクレアーゼを用いて、37℃で60分間処理し、その後、75℃で15分間、酵素を不活性化させた。カプシドで包まれたHBV DNAは、60μLの分子生物学グレードの水(GBiosciences、カタログ番号786−293)を用いて希釈し、2.5μgのプロテアーゼK(Affymetrix、Santa Clara,CA、カタログ番号14600)を含有する50μLの溶解緩衝液(Affymetrix、カタログ番号QS0010)中で50℃で40分間インキュベートして抽出した。HBV DNAは、1μLのHBV DNAプローブ(Affymetrix、カタログ番号SF−10326)の存在下で、0.2Mの最終濃度まで、2.5MのNaOH(Sigma、カタログ番号S5881)の添加によって、25℃で30分間、変性させた。変性させたDNAは、0.3Mの最終濃度まで、2MのHEPES(Sigma、カタログ番号H3375)の添加によって中和し、QuantiGeneアッセイキット(Affymetrix、カタログ番号QS0010)を使用して検出した。培養培地だけを含むウェルの平均バックグラウンドシグナルは、全ての他のサンプルから減算され、それぞれの化合物濃度のパーセント阻害率は、式E1を使用して、0.5% DMSOで処理した細胞からのシグナルに正規化して算出された。
(E1):%阻害率=(DMSOave−Xi)/DMSOave×100%
式中、DMSOaveは、DMSOコントロール(0%阻害率のコントロール)を用いて処理したウェルから算出した平均シグナルであり、Xiは個々のウェルから測定したシグナルである。EC50値(50%の阻害効果を達成した有効濃度)は、Graphpad Prismソフトウェア(San Diego,CA)及び式E2を使用した非線形適合によって決定した。
(E2):Y=Ymin+(Ymax−Ymin)/(1+10(LogEC50−X)×HillSlope)
式中、Yはパーセント阻害値を表し、Xは化合物濃度の対数を表す。
5つのHBV発現プラスミドは、ヌクレオシド薬で処置されたHBV感染患者で最も一般的に観察されるヌクレオシド耐性HBV変異体パネルを代表するために生成した。HBVレオシド耐性パネルは、HBVポリメラーゼタンパク質に以下の単一、二重、又は三重の変異を含む5つの変異体からなる:(1)L180M/M204V、(2)N236T、(3)A181V、(4)A181V/N236T、及び(5)L180M/M204V/N236T。A181V、N236T、及びA181V/236Tは、遺伝子型Bの臨床単離株(Genbank AY220698)から取得したHBV DNAの骨格に導入された。A181V、N236T、及びA181V/236T変異体の配列決定によって、野生型遺伝子型B HBV構築体内の意図したアミノ酸変化が確認された。三重変異体を生成するために、N236Tは、LMV耐性臨床単離株(Genbank AY220697、配列番号5(表1を参照))から取得したHBV DNAの骨格に導入された。LMV耐性臨床単離株が、LMV処置前に取得した単離株に比較して、HBVゲノム内に複数の追加のアミノ酸変化を含むことは、以前に報告されている(Zhang JM et al.2005、J Med Virol 77:203〜208)。L180M/M204V及びL180M/M204V/N236T変異体の配列決定によって、逆転写酵素ドメイン内の位置271に追加のアミノ酸変化があることが確認され、LMV耐性臨床単離株(Genbank AY220697、配列番号5)の公表されている配列と一致した。
ヌクレオシド耐性変異を有するHBV変異体は、最初に、ヌクレオシド類似体の阻害効果に対する感受性が評価された。発表されているデータ(Yang et al.2005.Antivir Ther 10:625〜633、Brunelle et al.2005.Hep 41:1391〜1398)から予測されたように、rtL180M/M204V及びrtL180M/M204V/N236THBV変異体の両方は、ラミブジン(LMV)及びエンテカビル(ETV)による阻害に耐性であった。LMVは、0.53μMの平均EC50値で野生型HBVを阻害したが、試験したLMVの最高濃度まで(100μM)2つの異性体の一切の複製を阻害せず、一方、ETVの抗ウイルス活性は、rtL180M/M204V及びrtL180M/M204V/N236T変異体に対してそれぞれ、31倍及び14倍低減された(図1及び表2)。
この実施例では、一次ヒト肝細胞(PHH)の生存率を、化合物1及びヌクレオシド類似体単独又は組み合わせの存在下で決定した。細胞生存率は、未処理細胞に比較して、処置した化合物中の細胞内ATP濃度の相対的濃度として決定した。PHH生存率は、未処理細胞と、300μMのラミブジン(LMV)、30μMのテノホビル(TFV)、又は30μMのエンテカビル(ETV)のいずれかで処理した細胞とで同様であった。細胞生存率の用量依存低下は、化合物1で処理した細胞において観察され、平均CC50値が、16〜82μMの範囲であった。300μMのラミブジン(LMV)、30μMのテノホビル(TFV)、又は30μMのエンテカビル(ETV)の存在下の化合物1で取得されたCC50値は、化合物1単独で細胞を処理した場合に取得された値と同様であった。
化合物
化合物1は合成された。ラミブジン、テノホビル、及びエンテカビルは、Toronto Research Chemicals(Toronto,Canada)から購入した。
個別のドナーからの凍結保存された一次ヒト肝細胞(一次幹細胞ID:HuM4038、HuM4055A、及びHuM4059)は、Triangle Research Labs(TRL:Research Triangle Park,NC)から購入した。細胞は、肝細胞解凍培地(TRL、カタログ番号MCHT50)を使用して、製造業者の推奨に従って解凍した。遠心分離後、細胞は、添加肝細胞播種培地(TRL、カタログ番号MP250)に再懸濁した。細胞は、コラーゲンタイプIコート96ウェルプレート(Corning、Corning,NY、カタログ番号356407)に、ウェル当たり40,000細胞の密度で播種し、試験化合物の添加前に一晩、37℃及び5% CO2で加湿培養器に維持した。
ドナーごとに、3つの96ウェルプレートをセットして、幹細胞生存率に対する化合物1単独又はヌクレオシド類似体との組み合わせにおいて、化合物1の濃度増加の影響を評価した。それぞれのプレート上で、細胞は、2連として化合物1単独で、又は3連としてLMV、TFV、若しくはETVの存在下で化合物1と共にインキュベートした。幹細胞生存率に対するヌクレオシド類似体単独の効果もまた、それぞれのドナーで三重において決定した。化合物1は、DMSO(Sigma、カタログ番号D2650)において半対数(half-log)逐次希釈され、単独で、又はLMV(30及び300μM)、TFV(30μM)、若しくはETF(30μM)と組み合わせて、一次ヒト肝細胞に添加した。単独及び組み合わせ薬剤は、全濃度で0.5%の最終DMSO(Siama D2650)濃度で、一次ヒト幹細胞に添加した。細胞は、化合物と共に3日間インキュベートし、その後、培地を除去し、化合物を含む新鮮培地を加えて、更に3日間インキュベートした。化合物を含まないコントロールとして、一次ヒト肝細胞は、0.5% DMSOで処置し、これらの値はその後、0%阻害レベルを定義するために使用した。バックグラウンドシグナルは、培養培地だけを含むウェルからの平均値として求めた。細胞生存率は、製造業者のプロトコル(Promega、Madison,WI、G7573)に従ってCellTiter−Glo細胞生存率試薬を使用することによってモニタリングした。細胞ATPの量に比例する化学発光シグナルは、Victor X4プレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham,MA)を使用して測定した。培地のみのウェルからの平均バックグラウンドシグナルは、全ての他のサンプルから減算し、パーセント阻害率は、(実施例1と同様に)方程式E1を使用して算出した。
(E1):阻害率=(DMSOave−Xi)/DMSOave×100%
式中、DMSOaveは、0.5% DMSOコントロール(0%阻害率のコントロール)で処置したウェルから算出した平均シグナルであり、Xiは個々のウェルから測定したシグナルである。CC50の値は、Graphpad Prismソフトウェアを使用する非線形近似、及び%阻害の値が試験した最高濃度で50%を超えた場合、方程式E3によって、異なる化合物濃度で取得した%阻害データから求めた。
(E3):Y=Ymin+(Ymax−Ymin)/(1+10(LogCC50−X)xHillSlope)
式中、Yはパーセント阻害値を表し、Xは化合物濃度の対数を表す。
3人の異なるドナー(TRL HuM4038、HuM4055A、及びHuM4059)からの一次ヒト幹細胞は、化合物1の濃度を増加させながらインキュベートした。また、同じ3人のドナーからの細胞は、LMV(30及び300μM)、TFV(30μM)又はETV(30μM)と共にインキュベートした。細胞生存率の分析は、6日間の薬剤処理後の細胞内ATPレベルに基づいた。幹細胞が化合物1と共にインキュベートされたとき、細胞生存率の濃度依存低下が存在した。化合物1のCC50値は、16μM〜82μMの範囲であった(表3)。新鮮(BioreclamationIVT)及び凍結保存された一次肝細胞(ドナーTRL HuM4038及びInvitrogen Hu1457)を使用する化合物1の以前に報告されたCC50の値は、14〜27μMの範囲であった。細胞生存率の低下は、幹細胞が30若しくは300μMのLMV、30μMのTFV、又は30μMのETVで処理された場合、全く観察されなかった(表3)。
細胞生存率に対する化合物1とヌクレオシド類似体の組み合わせの効果を決定するために、一次ヒト幹細胞を、単一の濃度のLMV(300μM)、TFV(30μM)、又はETV(30μM)との組み合わせにおいて化合物1の濃度を増加させて処置した。図2〜図4に示されるように、LMV、TFV、又はETVの存在は、3人の異なるドナーで試験した際、化合物1の用量反応特性に影響を及ぼさなかった。化合物1の対応するCC50の値は、ヌクレオシド類似体の存在又は不在下で決定した際に類似した(表4〜6)。
この実施例では、HBVコアモジュレーター化合物1とLMVの組み合わせは、MacSynergy及びCalcuSynの両方によって分析されたように、相加的であることが示される。化合物1とTFV又はETVの組み合わせは、MacSynergyによって分析されたように相加効果を、及びCalcuSynによって分析されたように軽度〜中程度の相乗効果を示した。2つの異なるHBVコア阻害剤の組み合わせは、全体的に相加的な抗ウイルス活性を示した。細胞生存率は、単独又は組み合わせのいずれでも、最高の化合物濃度で処理された全てのサンプルで85%を超えたままであった。
HepG2.2.15細胞は、ラミブジン(LMV)、テノホビル(TFV)、エンテカビル(ETV)、又はBay 41−4109のいずれかの濃度を増加させる(0.01〜5μM)と同時に、組み合わされた化合物1の濃度を増加させて(0.05〜5μM)、6日間処理した。分泌されたHBV DNAは、Quantigeneアッセイによって測定し、細胞生存率は、CellTiter−gloアッセイによって測定した。相乗効果は、MacSyngergy分析及びCalcusyn分析の両方によって測定した。
図7は、ヌクレオシド類似体と組み合わせた化合物1の効果を示す。化合物1とLMV(図7A)、TFV(図7B)、又はETV(図7C)とを組み合わせて処理したHepG2.2.15細胞の3つの異なるアッセイプレートを使用するMacSynergyからの95%信頼度での相乗効果プロット。
この実施例では、HBVコアモジュレーター化合物2又は化合物3とTFV又はETVの組み合わせは、MacSynergyによって分析されたように、相乗的乃至相加的であることが示される。
化合物2及び化合物3とヌクレオシ(チ)ド類似体ETV又はTFVの組み合わせの抗HBV活性は、読み取り値として、細胞培養上清中のHBV DNAの検出のためにqPCRを使用する、6日間のHBV抗ウイルスアッセイにおいて評価した。組み合わせ効果は、Mac Synergy IIソフトウェアを使用して分析した。HepG2.2.15細胞において単独剤としても試験した際のETV及びTFVの抗HBV活性(表14)。
Claims (35)
- 治療的に有効な量のコアタンパク質アロステリックモジュレーター(CqAM)と、治療的に有効な量の逆転写酵素阻害剤とを含み、前記コアタンパク質アロステリックモジュレーターが、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである、組み合わせ製品。
- 式Iの化合物:
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、を含み、
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
Bが、単環5〜6員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、前記芳香環又はヘテロ芳香環が、それぞれがハロゲン又はC1〜C6アルキルから独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであって、前記C1〜C6アルキルが、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
R1及びR2が、一緒になってC2〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記C2〜C7ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのR3が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、及びOHからなる群から独立的に選択され、
nが、0、1、2、又は3である、組み合わせ製品。 - 式Iの前記化合物が、式IAの化合物:
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
Xが、CR4であり、
G3が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R4が、出現するごとに、独立的に、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、又はシアノであり、
nが、0、1、2、又は3である、請求項2に記載の組み合わせ製品。 - 式Iの前記化合物が、式(IB)の化合物:
式中、
Xが、CR又はNであり、
Bが、C5〜C6アリール、C5〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、又は5〜6ヘテロシクリルであり、これらの全ては、C1〜C4アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
Rが、C1〜C4アルキル、又はハロであり、
nが、0、1、2、又は3である、請求項2に記載の組み合わせ製品。 - 式Iの前記化合物が、化合物1:
あるいは、式Iの前記化合物が、化合物2:
あるいは、式Iの前記化合物が、化合物3:
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、CMX157、AGX−1009、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、D−D4FC、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドA、TMC278、BMS−561390、及びDPC−083、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- 前記逆転写酵素阻害剤が、プリン系である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- 前記プリン系の逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル又はテノホビルである、請求項8に記載の組み合わせ製品。
- 前記CqAM又は式Iの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、同一の製剤中にある、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- 前記CqAM又は式IAAの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、個別の製剤中にある、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- 患者におけるHBV感染の処置において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ製品。
- コアタンパク質アロステリックモジュレーター(CqAM)及び逆転写酵素阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含み、前記コアタンパク質アロステリックモジュレーターが、そのウイルス含有量に関して本質的に空であるカプシドの集合を生じさせるコアタンパク質アロステリックモジュレーターである医薬組成物。
- 式Iの化合物:
逆転写酵素阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含み、
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
Bが、単環5〜6員の芳香環又はヘテロ芳香環であって、前記芳香環又はヘテロ芳香環が、それぞれがハロゲン又はC1〜C6アルキルから独立的に選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであって、前記C1〜C6アルキルが、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
R1及びR2が、一緒になってC2〜C7ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記C2〜C7ヘテロシクロアルキル環が、それぞれがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から独立的に選択される、1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
それぞれのR3が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、及びOHからなる群から独立的に選択され、
nが、0、1、2、又は3である、医薬組成物。 - 式Iの前記化合物が式IAの化合物:
式中、
Aが、フェニル又はピリジニルであり、
Xが、CR4であり、
G3が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R4が、出現するごとに、独立的に、H、ハロゲン、C1〜C3アルキル、又はシアノであり、
nが、0、1、2、又は3である、請求項14に記載の医薬組成物。 - 式Iの前記化合物が、式(IB)の化合物:
式中、
Xが、CR又はNであり、
Bが、C5〜C6アリール、C5〜C6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、又は5〜6ヘテロシクリルであり、これらの全ては、C1〜C4アルキル又はハロで任意選択的に置換されてもよく、
R1が、H又はC1〜C6アルキルであり、
R2が、C1〜C6アルキルであり、これはハロゲン、C1〜C6アルコキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H又はCF3で任意選択的かつ独立的に置換され、
R3が、出現するごとに、独立的に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はOHであり、
Rが、C1〜C4アルキル、又はハロであり、
nが、0、1、2、又は3である、請求項14に記載の医薬組成物。 - 式Iの前記化合物が、化合物1:
あるいは、式Iの前記化合物が、化合物2:
あるいは、式Iの前記化合物が、化合物3:
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、CMX157、AGX−1009、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、D−D4FC、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドA、TMC278、BMS−561390、及びDPC−083、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項13〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記逆転写酵素阻害剤が、プリン系である、請求項13〜17のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記プリン系の逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル又はテノホビルである、請求項20に記載の組み合わせ。
- 患者におけるHBV感染の処置において使用するための、請求項13〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- HBV感染の処置を必要としている患者においてHBV感染を処置する方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ製品、又は請求項13〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項2に記載の組み合わせ製品又は請求項に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を前記患者に投与することを含む、請求項23に記載の方法。
- 式Iの前記化合物が、化合物1:
あるいは、式Iの前記化合物が、化合物2であるか、
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、ラミブジン、テルビブジン、アデホビル、クレブジン、CMX157、AGX−1009、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、エムトリシタビン、アバカビル、D−D4FC、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カプラビリン、カラノライドA、TMC278、BMS−561390、及びDPC−083、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記逆転写酵素阻害剤が、エンテカビル、テノホビル、及びラミブジン、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグから選択される、請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CqAM又は式Iの前記化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、同一の製剤中にある、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CqAM又は式Iの化合物及び前記逆転写酵素阻害剤が、個別の製剤中にある、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ヌクレオシド剤を用いる処置に対して抵抗性又は不応性である、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が処置未経験患者である、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CqAM又は式Iの化合物及び前記逆転写酵素阻害剤の投与が、48週より短い期間にわたって行われる、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が慢性HBV感染患者である、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、追加のHBV抗ウイルス剤の投与を更に含む、請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加のHBV抗ウイルス剤がペグ化インターフェロンアルファ−2aである、請求項34に記載の方法。
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