KR20180129943A - 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법 - Google Patents

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KR20180129943A
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KR
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compound
formula
pharmaceutically acceptable
reverse transcriptase
transcriptase inhibitor
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KR1020187032801A
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조지 하트먼
오스발도 플로레스
클라우스 클룸프
맨 루 람
얀 마르틴 베르케
Original Assignee
노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드
얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
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Abstract

본 발명은 캡시드 조립 억제제 조성물, 및 B형 간염 바이러스 감염의 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/323,251호 및 2016년 11월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/421,035호의 이익을 주장한다. 이러한 각각의 특허 출원의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료에 캡시드 조립(capsid assembly) 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 만성 HBV 감염과 관련된, 지속적이며 잠재적으로 진행성인 괴사염증성 간 질환이다. 전세계적으로 약 2억 4천만명 내지 4억명의 사람들이 만성적으로 HBV에 감염되어 있으며, 만성 HBV 감염은 심각한 간 이환 및 간-관련 사망의 주요한 세계적 원인이다 (문헌[Hepatitis B Factsheet, World Health Organization, 2013]; 문헌[Hoofnagle JH, et al., Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop, Hepatology, 2007, 45(4):1056-1075]; 문헌[EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection, J. Hepatology, 2012, 57:167-185 (EASL 2012)]; 문헌[Lesmana LA, et al. Hepatitis B: overview of the burden of disease in the Asia-Pacific region, Liver International, 2006, 26:3-10]; 문헌[Lok ASF and McMahon BJ, Chronic Hepatitis B: Update 2009, Hepatology, September 2009:1-36 (Lok 2009)]).
개별 대상에서 만성 상태의 HBV 감염은 전통적으로 대상의 혈청에서 B형 간염 표면 항원 (HBsAg)이 6개월 이상 지속적으로 검출되는지 확인하여 확립되었다. 미국 질병 통제 센터(U.S. Center for Disease Control; CDC)는 B형 간염 코어 항원에 대한 IgG 항체 (IgG HBcAb)를 검출할 수 있고, B형 간염 코어 항원에 대한 IgM 항체 (IgM HBcAb)를 검출할 수 없는 HBsAg-양성 및 HBsAb-음성을 만성 HBV 감염과 일치하는 혈청 프로파일로 간주한다. 이러한 개체에서, 혈청 B형 간염 e 항원 (HBeAg)은 검출가능하거나 검출 가능하지 않을 수 있으며, 만성 HBV 감염의 후기 단계에서 검출될 가능성이 훨씬 크다.
만성 HBV 감염에 대한 현재의 규제-승인 요법에는 HBV 폴리머라제/역전사 효소 (HBV Pol-RT)의 다양한 경구-투여된 뉴클레오시드/뉴클레오티드 (뉴클레오시(티)드) 억제제 및 비경구-투여된 알파-인터페론 (페길화(pegylated)되지 않거나 페길화된)이 포함된다. 이러한 제제 각각은 HBV 복제를 억제하고, 치료 1년 후에 HBeAg-양성 환자의 약 20 내지 35%에서만 HBeAg 소실/혈청전환을 유도한다 (문헌[EASL 2012]; 문헌[Lok 2009]; 문헌[Sorrell MF et al., National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis B, Ann Intern Med, 2009, 150(2):104-110]; 문헌[Woo G et al., Tenofovir and Entecavir Are the Most Effective Antiviral Agents for Chronic Hepatitis B: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analyses, Gastroenterology, 2010:1-17]). HBeAg-양성인 만성 HBV 감염 환자가 페길화 인터페론 (PegIFN)을 사용한 현재의 48주 치료 계획으로 HBeAg의 최대 30 내지 35% 소실을 경험하지만, 치료 후 2 내지 5년 이내에 20 내지 50%의 환자가 원래 HBeAg 수준으로 되돌아간다 (문헌[Perillo R, Benefits and Risks of Interferon Therapy for Hepatitis B, Hepatology, 2009, 49:S103-S111]). 따라서, 현재의 HBV 요법은 HBV 복제의 장기적인 억제를 제공할 수 있지만, 대부분의 환자는 치료후 지속할 수 있는 반응을 얻지 못한다.
대조적으로, HBeAg 소실 또는 혈청전환의 여부와 관계없이, 강력한 HBV 뉴클레오시(티)드로 계속해서 치료한 대부분의 환자에서 HBV 복제의 억제를 낮거나 검출 불가능한 수준으로 장기간 유지할 수 있지만, 이러한 장기간의 뉴클레오시(티)드 치료는 내성 위험, 바이러스 저항성 및 환자의 순응성 문제와 관련되어 있다 (문헌[Chotiyaputta W et al., Persistence and adherence to nucleos(t)ide analogue treatment for chronic hepatitis B, J. Hepatology, 2011, 54:12-18]; 문헌[Lee M and Keeffe EB, Study of adherence comes to the treatment of chronic hepatitis B, J. Hepatology, January 2011, 54(1):12-18]; 문헌[Scaglione SJ and Lok ASF, Effectiveness of Hepatitis B Treatment in Clinical Practice, Gastroenterology, 2012, 142:1360-1368]).
HBV-관련 사망 및 심각한 이환이 전세계적으로 계속해서 발병하므로, 치료 동안 또는 치료후 지속되는 바이러스 반응을 얻을 수 있는 개선된 HBV 항바이러스 요법이 여전히 필요하다.
일 양태에서, 코어 단백질 알로스테릭 조절제(core protein allosteric modulato; CpAM) 및 역전사 효소 억제제의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물(viral content)이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다.
다른 양태에서,
하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물(prodrug)의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
이러한 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물:
[화학식 IA]
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이다.
이러한 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물:
[화학식 IB]
Figure pct00003
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이다.
이러한 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이다.
이러한 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IIIA의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이다.
이러한 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물은 하기 화학식 IIIB의 화합물:
[화학식 IIIB]
Figure pct00006
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이다.
일 양태에서, 하기 화합물 1:
Figure pct00007
4-플로오로-3-((4-하이드록시피페리딘-1-일)설포닐)-N-(3,4,5-트라이플로오로페닐)벤즈아미드,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화합물 2:
Figure pct00008
(S)-N-(3-시아노-4-플로오로페닐)-1-메틸-4-(N-(1,1,1-트라이플로오로프로판-2-일)설파모일)-1H-피롤-2-카르복스아미드,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 3:
Figure pct00009
(R)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-메틸-4-(N-(1,1,1-트라이플로오로프로판-2-일)설파모일)-1H-피롤-2-카르복스아미드,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 퓨린계(purine-based) 역전사 효소 억제제, 예컨대 엔테카비어(entecavir) 또는 테노포비어(tenofovir)이다.
다른 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어(adefovir), 클레부딘(clevudine), CMX157, AGX-1009, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비어(abacavir), D-D4FC, 알로부딘(alovudine), 암독소비어(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 카프라비린(capravirine), 칼라노라이드(calanolide) A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이들의 전구약물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, CpAM 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, CpAM 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
다른 실시 형태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
일 실시 형태에서, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성(resistant)이거나 불응성(refractory)이다. 다른 실시 형태에서, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다. 또 다른 실시 형태에서, 환자는 치료 경험이 없는(treatment-
Figure pct00010
) 환자이다.
일 실시 형태에서, 화합물 1은 50 mg/일 내지 3000 mg/일의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 1일 2회 약 1000 mg의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 1200 mg/일의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 1일 2회 600 mg의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 400 mg/일의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 200 mg/일의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 100 mg/일의 양으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일의 양으로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 10 mg/일 내지 50 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg/일의 양으로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 4회 약 25 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 첫째 날 약 100 mg, 그 후 1일 4회 25 mg의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 1회 0 mg 내지 1일 1회 200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 화합물 1은 결정 형태이다. 추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 17.1, 20.8, 22.2, 24.9 및 26.6의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
다른 실시 형태에서, 개시된 화합물 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
일 실시 형태에서, 환자는 만성 HBV-감염 환자이다.
일 양태에서, CpAM 및 역전사 효소 억제제를 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 일 양태에서, CpAM, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다.
일 양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 퓨린계 역전사 효소 억제제이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다. 이러한 실시 형태의 추가의 실시 형태에서, 상기 제제는 동시 투여용 또는 연속 투여용이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다. 이러한 실시 형태의 추가의 실시 형태에서, 상기 제제는 동시 투여용 또는 연속 투여용이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다. 이러한 실시 형태의 추가의 실시 형태에서, 상기 제제는 동시 투여용 또는 연속 투여용이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성인 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 다른 실시 형태에서, 배합 생성물은 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성인 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 치료 경험이 없는 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg 내지 3000 mg의 양이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg의 양이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 약 1000 mg의 양이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg 내지 600 mg의 양이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 10 mg 내지 50 mg의 양이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg의 양이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 200 mg의 양이다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 결정 형태이다. 추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 17.1, 20.8, 22.2, 24.9 및 26.6의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 만성적으로 HBV에 감염된 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
다른 양태에서, 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 약제학적 조성물의 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 퓨린계 역전사 효소 억제제이다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 약제학적 조성물의 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 퓨린계 역전사 효소 억제제이다.
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
일 양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
또 다른 양태에서, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
HBV 감염을 치료하기 위한 일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일 내지 3000 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg/일의 양으로 투여된다. 이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 1일 2회 약 1000 mg의 양으로 투여된다.
HBV 감염을 치료하기 위한 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일의 양으로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 10 mg/일 내지 50 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 1회 약 10 mg 내지 1일 1회 200 mg의 양으로 투여된다.
이러한 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
다른 실시 형태에서, 환자는 만성 HBV-감염 환자이다.
일 양태에서, 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체를 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 변이체의 복제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 하기 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다:
[화합물 A]
Figure pct00011
.
도 1은 야생형 HBV (속찬 원형), 및 rtL180M/M204V (속찬 삼각형) 또는 rtL180M/M204V/N236T (속찬 사각형) 아미노산 변화를 함유하는 변이체로 일시적으로 형질주입된 HepG2 세포를 증가하는 농도의 LMV (도 1a), ETV (도 1b) 또는 TDF (도 1c)와 함께 인큐베이션한 것을 나타낸다. 야생형 HBV의 용량 반응 곡선을 파선으로 나타낸다. 데이터 점은 적어도 3개의 독립적인 형질주입 연구의 평균 값을 나타내며, 표준 편차는 오차 막대로 표시된다.
도 2는 공여체 HuM4038의 일차 인간 간세포에서 세포 생존율에 대한 뉴클레오시드 유사체와 화합물 1의 병용 효과를 나타낸다. 화합물 1 단독 (원형, 실선), 또는 (도 2a) 300 μM LMV, (도 2b) 30 μM ETV 또는 (도 2c) 30 μM TFV의 뉴클레오시드 유사체와 병용한 경우 (사각형, 점선)의 세포 생존율 용량 반응 곡선. 공여체 HuM4038로부터의 일차 인간 간세포를 6일 동안 시험 화합물로 처리하였다. 도시된 데이터 점은 평균 값이며, 오차 막대는 3회 반복 시험의 표준 편차이다.
도 3은 공여체 HuM4055A의 일차 인간 간세포에서 세포 생존율에 대한 뉴클레오시드 유사체와 화합물 1의 병용 효과를 나타낸다. 화합물 1 단독 (원형, 실선), 또는 (도 3a) 300 μM LMV, (도 3b) 30 μM ETV 또는 (도 3c) 30 μM TFV의 뉴클레오시드 유사체와 병용한 경우 (사각형, 점선)의 세포 생존율 용량 반응 곡선. 공여체 HuM4055A로부터의 일차 인간 간세포를 6일 동안 시험 화합물로 처리하였다. 도시된 데이터 점은 평균 값이며, 오차 막대는 3회 반복 시험의 표준 편차이다.
도 4는 공여체 HuM4059의 일차 인간 간세포에서 세포 생존율에 대한 뉴클레오시드 유사체와 화합물 1의 병용 효과를 나타낸다. 화합물 1 단독 (원형, 실선), 또는 (도 4a) 300 μM LMV, (도 4b) 30 μM ETV 또는 (도 4c) 30 μM TFV의 뉴클레오시드 유사체와 병용한 경우 (사각형, 점선)의 세포 생존율 용량 반응 곡선. 공여체 HUM4059로부터의 일차 인간 간세포를 6일 동안 시험 화합물로 처리하였다. 도시된 데이터 점은 평균 값이며, 오차 막대는 3회 반복 시험의 표준 편차이다.
도 5는 화합물 1을 단독, 또는 PegIFN과 함께 투여한 환자의 시험에서의 효능의 결과를 나타낸다.
도 6은 위약 (PCB), 화합물 1 (600 mg BD), 180 ㎍/주 페길화 인터페론 (PEG-IFN) 및 화합물 1과 PEG-IFN의 배합물을 이러한 용량으로 투여한 환자에서 혈청 HBV RNA 감소를 나타낸다.
도 7은 뉴클레오시드 유사체와 병용한 화합물 1의 효과를 보여준다. 화합물 1을 LMV (도 7a), TFV (도 7b) 및 ETV (도 7c)와 병용하여 사용하였다.
도 8은 다른 코어 조절제인 Bay 41-4109와 화합물 1의 병용 효과를 보여준다. 상승 효과를 Bay41-4109와 병용한 화합물 1로 처리된 HepG2.2.15 세포의 맥시너지(MacSynergy)로부터 95% 신뢰도에서 그래프로 나타낸다(plot).
도 9는 화합물 1의 XVI 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 10은 화합물 1의 III 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 11a, 도 11b 및 도 11c는 HepG2.2.15 세포에서 ETV와 화합물 2의 조합의 상승 효과 도표를 나타낸다. 상승 효과 도표 계산은 95% CI (Y 축)의 하한값에 기초한다. X-축 및 Z-축에 화합물 농도 (nM 단위)가 제공된다. 도 11a는 실험 1에 해당한다. 도 11b는 실험 2에 해당한다. 도 11c는 실험 3에 해당한다.
도 12a, 도 12b 및 도 12c는 HepG2.2.15 세포에서 TFV와 화합물 2의 조합의 상승 효과 도표를 나타낸다. 상승 효과 도표 계산은 95% CI (Y 축)의 하한값에 기초한다. X- 및 Z-축에 화합물 농도 (nM 단위)가 제공된다. 도 12a는 실험 1에 해당한다. 도 12b는 실험 2에 해당한다. 도 12c는 실험 3에 해당한다.
도 13은 HepG2.2.15 세포에서 ETV와 화합물 3의 조합의 상승 효과 도표를 나타낸다. 상승 효과 도표 계산은 95% CI (Y 축)의 하한값에 기초한다. X- 및 Z-축에 화합물 농도 (nM 단위)가 제공된다.
도 14는 HepG2.2.15 세포에서 TFV와 화합물 3의 조합의 상승 효과 도표를 나타낸다. 상승 효과 도표 계산은 95% CI (Y 축)의 하한값에 기초한다. X- 및 Z-축에 화합물 농도 (nM 단위)가 제공된다.
도 15a, 15b, 15c, 및 15d는 농도 범위에서의 화합물 2 및 ETV 또는 TFV의 존재 하에 HBV 복제의 억제율 (%)을 나타낸다. 각각의 도표는 다른 화합물의 농도가 0으로 설정된 경우 각 화합물에 대한 억제율 (%)을 나타낸다.
본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료에 캡시드 조립 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. CpAM (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3) 및 역전사 효소 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다. CpAM (예를 들어, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3) 및 역전사 효소 억제제를 포함하는, 배합 생성물 및 약제학적 조성물이 추가로 본 명세서에 제공된다. 화학식 IB를 갖는 CpAM 및 역전사 효소 억제제를 포함하는, 배합 생성물 및 약제학적 조성물이 또한 본 명세서에 제공된다. 또한, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3을 투여하는 단계를 포함하는, 역전사 효소 억제제 또는 뉴클레오시(티)드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성 또는 불응성인 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 또한, 화학식 IB의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 역전사 효소 억제제 또는 뉴클레오시(티)드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성 또는 불응성인 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
I. 정의
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진" 및 "본질적으로 ~로 이루어진" 실시 형태를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다(comprise(s), include(s))", "갖는", "갖다", "~일 수 있다", "함유한다(contain(s))" 및 이들의 변형은 명명된 성분/단계의 존재를 필요로 하며, 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 개방형(open-ended) 전이 문구, 용어 또는 단어를 의미한다. 그러나, 이러한 설명은 또한 명명된 화합물과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체의 존재만을 허용하고, 다른 화합물은 배제하는 열거된 화합물"로 본질적으로 이루어진" 및 "이로 이루어진"것으로 조성물 또는 공정을 기술하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 범위는 언급된 종점을 포함하며, 독립적으로 조합될 수 있다 (예를 들어, "600 mg 내지 3000 mg"의 범위는 600 mg 및 3000 mg의 종점과, 2000 mg과 같은 모든 중간 값을 포함함). 범위의 종점 및 본 명세서에 개시된 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 제한되지 않으며; 이들은 이러한 범위 및/또는 값을 근사하는 값을 포함할 정도로 불명확하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비슷한 언어(approximating language)를 적용하여 관련된 기본 기능을 변화시키지 않으면서 달라질 수 있는 임의의 정량적인 표현을 수식할 수 있다. 따라서, 용어(들), 예컨대 "약" 및 "실질적으로"로 수식된 값은 일부 경우에는 명시된 정확한 값으로 제한되지 않을 수 있다. 적어도 일부 경우에, 비슷한 언어는 값을 측정하는 기구의의 정확성에 상응할 수 있다. 수식어 "약"은 또한 두 종점의 절대 값으로 한정되는 범위를 나타내는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 600 내지 약 3000"은 또한 "600 내지 3000"의 범위를 나타낸다. 용어 "약"은 나타낸 수의 ± 10%를 말할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있으며, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같은 문맥에서 명백해질 수 있어서, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM)"는 코어 단백질 조립체 또는 활성을 변경하는 화합물을 말한다 (문헌[Zlotnick, Antiviral Research 121 (2015) 82-93]). 적어도 두 가지 부류의 CpAM은 두 가지 구별되는 방식으로 코어 단백질 조립체를 변경하는 것으로 확인되었다.
제1 부류의 CpAM은 캡시드 조립을 잘못된 방향으로 유도하여, 비정상적인 캡시드 폴리머를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 제1 부류는 이하에서 "HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제"로도 지칭된다. 이러한 부류의 예는 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 (HAP)계 화합물이다. 고농도에서, HAP는 오지향된 캡시드 조립을 유도하여, 비정상적인 캡시드가 아닌 폴리머를 형성한다. 화학량론적 양 미만의 농도에서, HAP는 Cp 농도와 비교하여 캡시드 조립 속도를 증가시킨다. HBV 캡시드와 HAP 사이의 결정 구조는 캡시드의 3차 구조를 거의 변화시키지 않으면서 4차 구조를 변화시켜, 연결된 강체(rigid body)를 형성한다. HAP의 예에는 메틸 4-(2-클로로-4-플로오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 유형의 CpAM은 캡시드 모폴로지(morphology)에 영향을 주지 않으면서 캡시드 조립 속도를 증가시키며, 이하에서 "바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제"로 지칭된다.
이러한 종류의 일례는 비뉴클레오시드계 페닐프로펜아미드 (PPA)계 화합물이다. PPA는 캡시드 모폴로지에 영향을 주지 않으면서 캡시드 조립 속도를 증가시킨다. 세포 배양 연구에 따르면 바이러스 RNA 패키징(packaging)을 차단한 결과로 PPA의 존재 하에 형성된 캡시드는 바이러스성 내용물이 비어있다. HBV와 PPA 사이의 결정 구조는 4차 구조뿐만 아니라 3차 구조의 변화를 보여준다. 이러한 비어있는 캡시드 형성 CpAM의 다른 예에는 본 명세서에 기재된 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IIA, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3이 포함되나, 이로 한정되지 않는다.
또한, "본질적으로 비어있는 캡시드의 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제"의 예는 화학식 IB이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "역전사 효소 억제제"는 HBV 역전사 효소의 활성을 억제하는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드, 및 이들의 유사체를 말한다. 예에는, 예를 들어, 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함되나, 이로 한정되지 않는다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "역전사 효소 억제제"는 퓨린 고리를 갖는 역전사 효소 억제제인 "퓨린계 역전사 효소 억제제"일 수 있으며, 예를 들어, 엔테카비어 및 테노포비어이나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염의 발병 가능성을 치료하거나, 치유하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 변경하거나, 고치거나, 개선하거나, 향상시키거나, 이에 영향을 주기 위한 목적으로, 치료제, 즉, 본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 다른 약제와 병용하여) 환자에게 적용 또는 투여하는 것, 또는 치료제를 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염의 발병 가능성을 가진 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 적용 또는 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식을 바탕으로 특이적으로 맞춤화되거나 변경될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상"은 인간 또는 인간외 포유류를 말한다. 인간외 포유류에는, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥐과의 포유류와 같은 가축 및 애완동물이 포함된다. 바람직하게는, 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않으며 상대적으로 비독성인 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제를 말하며, 즉, 물질은 원하지 않는 생물학적 효과를 일으키거나 이것을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 말하며, 이때 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 부분을 이것의 염 형태로 전환시켜 개질된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기산염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기염 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성 염이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수중 또는 유기 용매 중 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록이 각각 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 확인된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 발명에 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 말한다. 약제학적 조성물은 환자 또는 대상으로의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 의도한 기능을 수행할 수 있도록 환자 내에서 또는 환자에게 본 발명에 유용한 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여하는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점화제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구조체는 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명에 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스나트륨, 에틸 셀룰로스 및 아세트산셀룰로스; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올류, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르류, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열성 물질이 없는 물; 등장액; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충용액; 및 약제에서 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체"에는 또한 본 발명에 유용한 화합물의 활성과 상용성이고, 환자에게 생리적으로 허용가능한 임의의 모든 코팅, 항균제와 항진균제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 추가의 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 본 기술 분야에 알려져 있고, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "배합물", "치료적 배합물", "약제학적 배합물" 또는 "배합 생성물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정된 배합물 또는 비고정된 배합물, 또는 둘 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 (특히 이러한 시간 간격을 사용하여 배합 파트너가 협업 효과 (예를 들어, 상승(synergistic) 효과)를 볼 수 있는 경우) 투여될 수 있는 병용 투여를 위한 부품의 키트(kit)를 말한다.용어 "병용 요법"은 둘 이상의 치료제를 투여하여 본 발명에 기재된 치료적 상태 또는 장애를 치료하는 것을 말한다. 이러한 투여는 이러한 치료제를 실질적으로 동시에, 예컨대 활성 성분의 고정비를 갖는 단일 제형으로 또는 각 활성 성분의 개별 제형으로 (예를 들어, 캡슐 및/또는 정맥내 제형) 공동 투여하는 것을 포함한다. 게다가, 이러한 투여는 또한 연속적으로 또는 개별적으로, 거의 동시에 또는 상이한 시간에 각 유형의 치료제를 사용하는 것을 포함한다. 활성 성분이 단일 제형으로 또는 개별 제형으로 투여되는지 여부에 관계없이, 약물은 동일한 치료 과정의 일부로서 동일한 환자에게 투여된다. 어느 경우이든, 치료 계획은 본 명세서에 기재된 상태 또는 장애의 치료에 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "상승 효과"는, 단독으로 투여되는 각 약물의 효과를 단순히 더하는 것보다 큰 효과, 예를 들어, HBV-감염의 증후성 진행 또는 이의 증상을 지연시키는 효과를 보이는, 예를 들어, 캡시드 조립 억제제 및 역전사 효소 억제제와 같은 두 제제의 작용을 말한다, 상승 효과를, 예를 들어 S자형-E맥스 방정식(Sigmoid-Emax equation) (문헌[Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)]), 로에베 상가 방정식(equation of Loewe additivity) (문헌[Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)]) 및 중앙값-효과 방정식(median-effect equation) (문헌[Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55])과 같은 적합한 방법을 사용하여 계산할 수 있다. 상기 언급된 각 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 병용의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 상기에 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선(concentration-effect curve), 아이소볼로그램 곡선(isobologram curve) 및 병용 지수 곡선(combination index curve)이다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 배합물은 HBV 감염의 치료에서 상승 효과 (즉, 부가 효과보다 큼)를 나타낸다. 추가의 실시 형태에서, 화합물의 배합물은 HBV 감염의 치료에서 상승 효과 (즉, 부가 효과보다 큼)를 나타낸다.
-100 미만, -100 내지 -50, -50 내지 -25, -25 내지 25, 25 내지 50, 50 내지 100 및 100 초과의 상승 부피(synergy volume)는 각각 강한 길항작용, 중간 정도의 길항작용, 경미한 길항작용, 미미한 상승작용/길항작용 (상가성), 경미한 상승작용, 중간 정도의 상승작용 및 강한 상승작용을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, HBV 환자를 말하는 경우 치료제에 대한 "저항성" 또는 "불응성"이란 용어는 HBV 환자가 치료제와 접촉한 결과로서 치료제의 효과에 선천 저항성 또는 획득 저항성을 갖는 것을 의미한다. 다르게 말하면, HBV 환자는 특정 치료제와 관련된 통상적인 치료 기준에 대해 저항성이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료 경험이 없음"은 이전에 HBV 감염에 대한 - 연구용 또는 승인된 - 약물, 특히 뉴클레오시(티)드 약물을 사용한 치료를 받지 않은 환자를 말한다.
대안적으로, 본 발명의 방법에 따라 치료한 환자는 "치료 경험이" 있을 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료 경험이 있음"은 이전에 HBV 항바이러스 요법, 특히 뉴클레오시(티)드를 사용한 치료 과정을 적어도 1회 가졌던 환자를 말한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 이전 과정의 마지막 투여량은 본 발명에 따른 방법을 수행하기 최소 3개월 전에 발생하였다.
개시된 방법에 따라 치료할 수 있는 HBV 감염에는 HBV 유전형 A, B, C 및/또는 D 감염이 포함된다. 그러나, 실시 형태에서, 개시된 방법은 임의의 HBV 유전형 ("범유전형 치료(pan-genotypic treatment)")을 치료할 수 있다. 본 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어, 벨기에 헨트 소재의 이노제네틱스(Innogenetics) N.V.의 INNO-LIPA® HBV 유전형 결정(genotyping)을 사용하여 HBV 유전형 결정을 수행할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자 수의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 (즉, C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함)를 의미하며, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 포함된다. C1-C6-알킬의 다른 예에는 에틸, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄화수소 부분으로부터 유도되는 1가 기를 의미한다. 이중 결합은 다른 기와의 부착점일 수도 있고, 아닐 수도 있다. 알케닐기 (예를 들어, C2-C8-알케닐)에는, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 프로프-1-엔-2-일, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 최대 6개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 말하며, 이때 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알콕시는, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는, 부분적으로 또는 완전히 포화된 비방향족 탄소환식 시스템을 의미하며, 이때 이러한 고리는 융합될 수 있다. 용어 "융합된"은, 제2 고리가 제1 고리와 2개의 인접한 원자를 공통으로 가짐으로써 (즉, 공유함으로써) 존재하는 (즉, 부착되거나 형성된) 것을 의미한다. 사이클로알킬은 또한 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함하며, 이때 바이사이클릭 내의 각 개별 고리의 원자는 3 내지 8개로 다양하다. 용어 "사이클로알킬"에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[3.3]헵타닐, 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 비방향족 탄소환식 시스템을 의미하며, 이때 이러한 고리는 상기 정의된 바와 같이 융합될 수 있다. 헤테로사클로알킬은 또한 본질적으로 가교되거나 스피로사이클릭일 수 있는 바이사이클릭 구조를 포함하며, 이때 바이사이클릭 내의 각 개별 고리의 원자는 3 내지 8개로 다양하고, 0, 1 또는 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 사이클릭 에스테르 (즉, 락톤) 및 사이클릭 아미드 (즉, 락탐)을 포함하며, 또한 구체적으로는 에폭시딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 (즉, 옥사닐), 피라닐, 다이옥사닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-옥사지나닐, 1,3-티아지나닐, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-7-아자바이사이클로[3.3.1]노나닐, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노나닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.5]노나닐, 3-옥사스피로[5.3]노나닐 및 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 고리를 가지며, 방향족 특성, 즉 (4n + 2) 비편재화된 π (파이) 전자 (이때, n은 정수임)를 갖는 탄소환식 또는 헤테로사이클을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 방향족 탄소환식 시스템을 의미하며, 이때 이러한 고리는 상기 정의된 바와 같이 융합될 수 있다. 고리가 융합되는 경우, 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하고, 융합된 고리(들)는 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화일 수 있다. 용어 "아릴"에는 페닐, 나프틸, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 탄소환식 시스템을 의미하며, 이때 이러한 고리는 상기 정의된 바와 같이 융합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"에는 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸릴이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 모이어티가 상이한 고리 원자를 통해 지정 모이어티에 결합되거나, 달리 부착되는 경우 (즉, 특정 부착점의 표시없이 도시되거나 기재됨), 탄소 원자이든지, 예를 들어 3가 질소 원자이든지 여부에 상관없이 모든 가능한 지점이 의도됨을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리디닐"은 2-, 3- 또는 4-피리디닐을 의미하고, 용어 "티오페닐"은 2- 또는 3-티오페닐을 의미하는 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 수소를 다른 기에 부착되는 치환기로 교체하는 것을 의미한다.
I. 화합물
코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 본 명세서에 제공되는 방법, 배합 생성물 및 조성물은 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00012
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다.
상기 식에서,
A는 페닐 또는 피리디닐이며;
B는 모노사이클릭 5-내지-6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이때 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 각각 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이며, 이때 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
R1 및 R2는 함께 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 이때 상기 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 일 실시 형태에서, B는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 1회 이상 치환된 5-원 헤테로방향족 고리이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물:
[화학식 IA]
Figure pct00013
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이며,
상기 식에서,
A는 페닐 또는 피리디닐이며;
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
X는 CR4이며;
G3는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시아노이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물:
[화학식 IB]
Figure pct00014
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이며,
상기 식에서,
X는 CR 또는 N이고;
B는 C5-C6 아릴, C5-C6 사이클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이며 (이들 모두는 선택적으로 C1-C4 알킬 또는 할로로 치환될 수 있음);
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
R은 C1-C4 알킬 또는 할로이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00015
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이며,
상기 식에서,
R3는 할로이고;
G1은 H, C1-C4 알킬 또는 할로이며;
G2는 H, 할로, C1-C4 알킬 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1 또는 2이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIA의 화합물:
[화학식 IIIA]
Figure pct00016
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이며,
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시아노이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIIB의 화합물:
[화학식 IIIB]
Figure pct00017
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이며,
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬이며, 이때 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G3는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
X는 CR4이고;
R4는 H, 할로겐, C1-C3 알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 명세서에 제공되는 방법, 배합 생성물 및 조성물은 하기 화합물 1을 포함할 수 있다:
[화합물 1]
Figure pct00018
,
화합물 1은 본 명세서에서 "화합물 I" 또는 "Cmpd (I)"으로도 지칭된다. 이의 합성물을 포함하는 화합물 1이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, PCT 출원 공개 WO/2013/096744호에 개시되어 있다.
추가로, 화합물 1은 바람직하게 고온 및 고습에 노출시 안정적인 화합물인 결정 형태로 존재할 수 있다. 화합물 1의 다양한 결정 형태가 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, WO/2017/059059호에 기재되어 있다.
예를 들어, 화합물 1의 (XVI) 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 도 9에 도시된 바와 같다. 상응하는 °2-θ 값을 표 12에 나타낸다.
[표 12]
Figure pct00019
따라서, 일 실시 형태에서, 화합물 1은 17.1, 20.8, 22.2, 24.9 및 26.6의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태 (XVI 형태)로 존재한다.
추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 14.4, 17.1, 18.5, 20.0, 20.8, 22.2, 23.4, 24.9, 26.6, 28.0 및 36.4의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
또 다른 추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 8.3, 10.9, 14.4, 14.9, 15.8, 16.5, 17.1, 18.5, 18.9, 20.0, 20.8, 21.6, 22.2, 22.8, 23.4, 23.6, 24.9, 26.6, 28.0, 28.4, 29.6, 29.8, 30.5, 31.2, 31.7, 32.9, 34.2, 34.5, 35.6, 36.4, 36.8, 38.4, 39.7, 40.2, 41.7, 43.6 및 44.7의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
다른 실시 형태에서, 결정 형태는 8.33, 10.93, 14.37, 14.92, 15.84, 16.46, 17.07, 18.53, 18.90, 20.02, 20.77, 21.60, 22.16, 22.83, 23.44, 23.63, 24.93, 26.60, 28.00, 28.38, 29.56, 29.77, 30.45, 31.20, 31.70, 32.93, 34.16, 34.54, 35.60, 36.37, 36.75, 38.37, 39.71, 40.17, 41.71, 43.64 및 44.69 의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
일 실시 형태에서, 결정 형태는 도 9의 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
화합물 1의 III 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 도 10에 도시된다. 상응하는 °2-θ 값을 표 11에 나타낸다.
[표 11]
Figure pct00020
다른 양태에서, 본 명세서에 제공되는 방법, 배합 생성물 및 조성물은 하기 화합물 2:
[화합물 2]
Figure pct00021
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태를 포함할 수 있다. 화합물 2는 본 명세서에서 "화합물 II" 또는 "Cmpd II"로도 지칭된다. 이의 합성물을 포함하는 화합물 2가 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, PCT 출원 공개 WO 2014/184350호에 개시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에 제공되는 방법, 배합 생성물 및 조성물은 하기 화합물 3:
[화합물 3]
Figure pct00022
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태를 포함할 수 있다. 화합물 3은 본 명세서에서 "화합물 III" 또는 "Cmpd III"로도 지칭된다. 이의 합성물을 포함하는 화합물 3이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, PCT 출원 공개 WO2015/118057호에 개시되어 있다.
II. 방법
일 양태에서, 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM)의 치료적 유효량 및 역전사 효소 억제제의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법의 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 상기 방법의 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 IIIA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화합물 1:
[화합물 1]
Figure pct00023
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 하기 화합물 2:
[화합물 2]
Figure pct00024
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화합물 3:
[화합물 3]
Figure pct00025
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및
역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
기재된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 환자는 일부 실시 형태에서 인간이다. 다른 온혈 동물도 치료할 수 있다.
상기 방법의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 퓨린계 역전사 효소 억제제이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IA의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IA의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
일 실시 형태에서, 화학식 II 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 II 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
일 실시 형태에서, 화학식 III 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화학식 III 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
일 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다.
상기 방법의 일 실시 형태에서, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다. 다른 실시 형태에서, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다. 또 다른 실시 형태에서, 환자는 치료 경험이 없는 환자이다.
일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일 내지 3000 mg/일 (예를 들어, 약 600, 약 800, 약 1000, 약 1200, 약 1400, 약 1600, 약 1800, 약 2000 mg을 포함함)의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일 내지 3000 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 1일 2회 약 1000 mg의 양으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일 (예를 들어, 약 5, 약 25, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600 mg을 포함함)의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg/일의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 1회 약 10 mg 내지 1일 1회 200 mg의 양으로 투여된다.
본 명세서에서 제공되는 일 실시 형태에서, 화합물 1은 결정 형태이다. 추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 17.1, 20.8, 22.2, 24.9 및 26.6의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
본 명세서에서 제공되는 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
본 명세서에서 제공되는 방법의 다른 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
본 명세서에서 제공되는 방법의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
일 실시 형태에서, 환자는 만성 HBV-감염 환자이다 (근원적인 간염에 대한 증거 유무에 관계없이).
일 실시 형태에서, 상기 방법은 추가의 HBV 항바이러스제의 투여를 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 추가의 HBV 항바이러스제는 페길화 인터페론 알파-2a이다.
일 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
일 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
다른 양태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
또 다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
일 실시 형태에서, 화합물 1 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 1 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IA의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IA의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IB의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IIIA의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IIIA의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IIIB의 화합물 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 IIIB의 화합물 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 2 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 2 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 3 및 엔테카비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 3 및 테노포비어의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
HBV 감염을 치료하기 위한 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일 내지 3000 mg/일 (예를 들어, 약 600, 약 800, 약 1000, 약 1200, 약 1400, 약 1600, 약 1800, 약 2000 mg)의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg/일 내지 2000 mg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg/일의 양으로 투여된다. 이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 1일 2회 약 1000 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다.
HBV 감염을 치료하기 위한 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일 (예를 들어, 약 5, 약 25, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600 mg)의 양으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg/일 내지 600 mg/일의 양으로 투여된다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg/일의 양으로 투여된다. 이러한 실시 형태의 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 1일 1회 약 10 mg 내지 1일 1회 200 mg의 양으로 투여된다.
이러한 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
이러한 방법의 다른 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
이러한 방법의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다.
다른 실시 형태에서, 환자는 만성 HBV-감염 환자이다 (근원적인 간염에 대한 증거 유무에 관계없이).
일 양태에서, 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체를 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 변이체의 복제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 양태에서, 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체를 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 변이체의 복제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.또 다른 양태에서, 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체를 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 변이체의 복제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 하기 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다:
[화합물 A]
Figure pct00026
.
다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 엔테카비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 엔테카비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 엔테카비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 화합물 1 및 엔테카비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
다른 양태에서, 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 엔테카비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 화합물 2 및 엔테카비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 엔테카비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 화합물 3 및 엔테카비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 테노포비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 테노포비어는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트이다. 추가의 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 및 테노포비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 테노포비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 테노포비어는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트이다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 1 및 테노포비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
다른 양태에서, 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 테노포비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 테노포비어는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트이다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 및 테노포비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 테노포비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 치료적 유효량을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 테노포비어는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트이다. 추가의 실시 형태에서, 화합물 3 및 테노포비어는 상승 효과를 내는 시간 간격 및 투여량으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 화합물 1 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 화합물 2 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 요법에 사용하기 위한 화합물 3 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 II의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IIIA의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IIIB의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 2 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
추가의 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 3 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공된다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM)가 본 명세서에 제공되며, 이때, CpAM은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 I의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IA의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IB의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 II의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 II의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IIIA의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IIIA의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 IIIB의 화합물이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IIIB의 화합물은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 1이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 1은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 2가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 2는 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
추가의 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 3이 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 3은 역전사 효소 억제제와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM)와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 IA의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화합물 1과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM)와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 IA의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 IB의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 II의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 IIIA의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화학식 IIIB의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화합물 1과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화합물 2와 병용하여 사용하기 위한 것이다.
추가의 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용하기 위한 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 역전사 효소 억제제는 화합물 3과 병용하여 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, CpAM 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 I의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IA의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 II의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 II의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 IIIA의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IIIA의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화학식 IIIB의 화합물 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화학식 IIIB의 화합물 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
일 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물 1 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물 2 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 2 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위한 병용 요법에서 사용하기 위한 화합물 3 및 역전사 효소 억제제가 본 명세서에 제공되며, 이때, 화합물 3 및 역전사 효소 억제제는 동시 투여, 연속 투여 또는 개별 투여를 위한 것이다.
본 명세서에 기재된 1일 투여량은 약 60 내지 약 70 ㎏의 평균 체중에 대해 계산되며, 소아 적용의 경우 또는 실질적으로 양을 전환하는 체중의 환자에 대해 사용되는 경우 다시 계산되어야 한다.
III. 배합 생성물 및 조성물
일 양태에서, 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM) 및 역전사 효소 억제제를 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다. 배합 생성물의 일 실시 형태에서, CpAM은 HBV 캡시드의 비정상적이거나, 결함이 있거나, 불완전한 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, CpAM은 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제이다. 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어, 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IA의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IA의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IB의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IB의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 II의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 II의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IIIA의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IIIA의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IIIB의 화합물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 하나의 화학식 IIIB의 화합물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 테노포비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 및 엔테카비어를 포함한다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 적어도 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 테노포비어를 포함한다.
일 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에서 제공된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 양태에서, 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에서 제공된다.
화합물 2의 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
또 다른 양태에서, 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다.
화합물 3의 배합 생성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 1 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다. 이러한 실시 형태의 추가의 실시 형태에서, 상기 제제는 동시 투여용 또는 연속 투여용이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 동일한 제제에 존재한다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3, 및 역전사 효소 억제제는 개별 제제에 존재한다. 이러한 실시 형태의 추가의 실시 형태에서, 상기 제제는 동시 투여용 또는 연속 투여용이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이다. 다른 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 치료 경험이 없다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3의 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3의 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 역전사 효소 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이다. 다른 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성이다.
일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3의 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 치료 경험이 없다.
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이며, 이때, 환자는 만성 HBV-감염 환자이다 (근원적인 간염에 대한 증거 유무에 관계없이).
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg 내지 3000 mg (예를 들어, 약 600, 약 800, 약 1000, 약 1200, 약 1400, 약 1600, 약 1800, 약 2000 mg)의 양이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 1은 600 mg 내지 2000 mg의 양이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 약 2000 mg의 양이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 약 1000 mg의 양이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg 내지 600 mg (예를 들어, 약 5, 약 25, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600 mg)의 양이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 5 mg 내지 600 mg의 양이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 25 mg의 양이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 2 또는 화합물 3은 약 10 mg 내지 200 mg의 양이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1은 결정 형태이다. 추가의 실시 형태에서, 결정 형태는 17.1, 20.8, 22.2, 24.9 및 26.6의 각도 (±0.2°)에서 °2θ로 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다 (XVI 형태).
일 실시 형태에서, 배합 생성물은 추가의 HBV 항바이러스제를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 추가의 HBV 항바이러스제는 페길화 인터페론 알파-2a이다.
일 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, CpAM:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 다른 실시 형태에서, CpAM:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
일 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합 생성물이 본 명세서에 제공된다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 IA:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 IB:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 II:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 IIIA:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화학식 IIIB:역전사 효소 억제제의 비는 700:1 내지 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화학식 I:역전사 효소 억제제의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1:엔테카비어의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 1:테노포비어의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2; 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1; 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1; 또는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 2:엔테카비어의 비는 200:1 내지 1:40, 예를 들어, 200:1, 175:1, 150:1, 125:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30 또는 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2:엔테카비어의 비는 40:1 내지 1:1, 예를 들어, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1 또는 1:1의 범위이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 2:엔테카비어의 비는 30:1 내지 10:1, 예를 들어, 30:1, 20:1 또는 10:1의 범위이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 2:엔테카비어의 비는 20:1이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 2:테노포비어의 비는 40:1 내지 1:40, 예를 들어, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:8, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30 또는 1:40의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 2:테노포비어의 비는 10:1 내지 1:1, 예를 들어, 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1 또는 1:1의 범위이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 2:테노포비어의 비는 3:1 내지 1:1, 예를 들어, 3:1, 2:1 또는 1:1의 범위이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 2:테노포비어의 비는 2:1이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 3:엔테카비어의 비는 700:1 내지 1:30, 예를 들어, 700:1, 600:1, 500:1, 400:1, 300:1, 200:1, 190:1, 180:1, 170:1, 160:1, 150:1, 140:1, 130:1, 120:1, 110:1, 100:1, 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5, 1:8, 1:10, 1:15 또는 1:20의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 3:엔테카비어의 비는 180:1 내지 1:2, 예를 들어, 180:1, 170:1, 160:1, 150:1, 140:1, 130:1, 120:1, 110:1, 100:1, 50:1, 20:1, 10:1, 1:1 또는 1:2의 범위이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 3:엔테카비어의 비는 170:1 내지 150:1, 예를 들어, 170:1, 160:1 또는 150:1의 범위이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 3:엔테카비어의 비는 160:1이다.
배합 생성물의 일 실시 형태에서, 화합물 3:테노포비어의 비는 80:1 내지 1:10, 예를 들어, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 1:1 또는 1:10의 범위이다. 배합 생성물의 다른 실시 형태에서, 화합물 3:테노포비어의 비는 10:1 내지 1:10, 예를 들어, 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4, 1:6, 1:8, 및 1:10의 범위이다. 배합 생성물의 추가의 실시 형태에서, 화합물 3:테노포비어의 비는 2:1 내지 1:2, 예를 들어, 2:1, 1:1 또는 1:2의 범위이다. 배합 생성물의 또 다른 실시 형태에서, 화합물 3:테노포비어의 비는 1:1이다.
다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어 (예를 들어, 이의 전구약물, 예컨대 테노포비어 다이소프록실 및 테노포비어 알라페나미드를 포함함) 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 II, 화학식 IIIA 또는 화학식 IIIB의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
화합물 1의 약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 1의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
화합물 2의 약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 2의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
화합물 3의 약제학적 조성물의 일 실시 형태에서, 역전사 효소 억제제는 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 테노포비어의 약제학적으로 허용가능한 전구약물에는, 예를 들어 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 화합물 3의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 600 mg/일 내지 3000 mg/일의 양으로 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 역전사 효소 억제제를 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 600 mg/일 내지 3000 mg/일의 양으로 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태로 이루어진 군 중 적어도 둘 이상; 역전사 효소 억제제; 및 추가의 HBV 항바이러스제를 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 패키징 및 사용 설명서를 추가로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 키트는 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 역전사 효소 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 의약품을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태; 추가의 HBV 항바이러스제; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 600 mg 내지 3000 mg의 양으로 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물; 및
역전사 효소 억제제를 포함하는 의약품;
약제학적 조성물을 수용하기 위한 밀봉 용기;
역전사 효소 억제제를 수용하기 위한 밀봉 용기; 및
사용 설명서를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 키트는
600 mg 내지 3000 mg의 양으로 CpAM, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물;
역전사 효소 억제제; 및
추가의 HBV 항바이러스제로 이루어진 군 중 적어도 둘 이상을 포함하는 의약품을 포함하며;
추가로
약제학적 조성물을 수용하기 위한 밀봉 용기;
인터페론을 수용하기 위한 밀봉 용기; 및
사용 설명서 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 약제학적 키트가 제공된다. 키트는 약제학적 조성물을 저장하도록 승인된 밀봉 용기를 포함하며, 상기 용기는 상술한 약제학적 조성물 중 하나를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 밀봉 용기는 공기와 성분의 접촉을 최소화하며, 예를 들어 무기 병(airless bottle)이다. 다른 실시 형태에서, 밀봉 용기는 밀봉관이다. 조성물의 사용 설명서 및 조성물에 대한 정보가 키트에 포함되어야 한다.
실시예
실시예 1 - 라미부딘-, 테노포비어- 및 엔테카비어-저항성 HBV 변이체에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성
이러한 실시예에서, 플라스미드 발현 복제-컨피턴트(replication-competent) HBV DNA로 일시적으로 형질주입된 HepG2 간 세포 및 세포내 캡시드화된 HBV DNA의 정량화를 사용하여 화합물 1의 항바이러스 활성을 측정하였다. 뉴클레오시드 억제제 민감성인 야생형 HBV에 대한 그리고 역전사 효소 단백질의 코딩 서열에서의 한정된 아미노산 변화: rtL180M/M204V, rtN236T, rtA181V, rtA181V/N236T 및 rtL180M/M204V/N236T를 함유하는 뉴클레오시드 유사체에 저항성인 HBV 변이체에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성을 측정하였다.
실시예 1.1 - 재료 및 방법
화합물
화합물 1을 합성하였다. 라미부딘 (LMV), 엔테카비어 (ETV) 및 테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 (TDF)를 토론토 리서치 케미칼스(Toronto Research Chemicals) (캐나다 토론토 소재)로부터 구매하였으며, 그 화학 구조는 각각 아래 화합물 IV, 화합물 V 및 화합물 VI으로 나타낸다.
Figure pct00027
HBV 플라스미드
CMV 프로모터의 제어 하에 1.1x HBV 게놈을 함유하는 플라스미드 DNA 구조체를 LMV 치료 전에 (젠뱅크(Genbank) AY220698, 중국 푸단 대학 소재; 서열 번호 1, 표 1 참조) 그리고 LMV에 대한 저항성이 발생한 후에 (젠뱅크 AY220697, 중국 푸단 대학 소재; 서열 번호 2, 표 1 참조) HBV 감염된 환자의 혈청으로부터 미리 복제하였다 (문헌[Zhang JM et al. 2005. J Med Virol 77: 203-208]). 유전형 결정 분석으로 두 단리물 모두가 유전형 B HBV에 속하는 것과, LMV에 대한 저항성이 발생한 후 수집한 단리물이 폴리머라제 유전자 내에 2개의 아미노산 변화 (L180M/M204V)를 함유한다는 것을 확인하였다. HBV 변이체를 rtL180M/M204V로 명명하여 역전사 효소 (rt) 단백질에 아미노산 변화가 존재함을 나타내었다. HBV 폴리머라제에서 각각 아미노산 변화 N236T 및 A181V를 생성하는 코딩 서열 변화를 도입하여 2개의 추가의 플라스미드를 생성하였다. 하기 프라이머 및 이들의 상응하는 역 상보 서열(reverse complement sequence) (밑줄 그어져 있는 뉴클레오티드 변화): 5'- CTT TGG GTA TAC ATT TAA CCC CTC ACA AAA C - 3' (rtN236T; 서열 번호 3), 5'- GTC CGT TTC TCT TGG TTC AGT TTA CTA GTG - 3' (rtA181V; 서열 번호 4)을 사용하여 제조업자 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies); 캘리포니아주 산타클라라 소재; 카탈로그#200519)의 권고에 따라 부위 지정 돌연변이생성에 의해 뉴클레오티드 변화를 야생형 유전형 B 플라스미드로 도입하였다. 2개의 추가의 플라스미드 구조체에서, rtN236T 아미노산 변화를 또한 rtA181V 및 rtL180M/M204V 플라스미드로 첨가하여 각각 rtA181V/N236T 이중 돌연변이 및 rtL180M/M204V/N236T 삼중 돌연변이 HBV 변이체를 생성하였다. 모든 플라스미드에서 전장 HBV 게놈을 시퀀싱하여 최종 HBV 발현 구조체에 의도한 뉴클레오티드 변화(들)만이 존재함을 확인하였다.
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
세포 배양
HepG2 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection) (버지니아주 매나서스 소재; ATCC 카탈로그#HB-8065)으로부터 얻어, 37℃ 및 5% CO2에서 가습 인큐베이터에서 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMEM) (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (라이프 테크놀러지스(Life Technologies); 매사추세츠주 월댐 소재; 카탈로그# 11995-065), 10% 소 태아 혈청 (FBS) (라이프 테크놀러지스, 카탈로그# 10082-147), 100 유닛/mL 페니실린, 10 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/mL의 펑자이존(Fungizone) (라이프 테크놀러지스, 카탈로그# 15240-062)을 함유하는 완전 배지에서 유지시켰다.
일시적 형질주입
HepG2 세포를 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트 (바이오코트(BIOCOAT)™; 피셔 사이언티픽, 카탈로그#354407)에 20,000개의 세포/웰의 밀도로 접종하고, 하룻밤 동안 37℃ 및 5% CO2에서 부착되게 하였다. 제조업자 (라이프 테크놀러지스, 카탈로그#15338-100)의 권고에 따라 리포펙타민 LTX 플러스(Lipofectamine LTX Plus) 형질주입 시약을 사용하여 세포를 HBV 플라스미드 (100 ng/웰) 및 가우스(Gaussia) 발현 플라스미드 (10 ng/웰) (써모 사이언티픽(THERMO SCIENTIFIC)™, 피셔 사이언티픽, 카탈로그#16148)와 공동 형질주입하였다. 다음날 형질주입 혼합물을 제거하고, 세포를 완전 배지로 2회 세정하여, 0.5%의 최종 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 농도로 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 세포를 화합물과 함께 3일 동안 인큐베이션한 후, 세포내 HBV DNA를 세포로부터 추출하여, 가우스 플래시(Flash) 루시페라제 분석 키트 (써모 사이언티픽™, 피셔 사이언티픽, 카탈로그#16158)를 사용하여 배지로부터 분비된 가우스 루시페라제의 수준을 측정하였다. 세포내 HBV DNA를 추출하기 위해, 세포를 100 μL 둘베코 인산염 완충 식염수 (라이프 테크놀러지스, 카탈로그# 14190-144)로 1회 세정하고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하여 (110 μL/웰), 0.33% NP-40 (써모 사이언티픽™, 피셔 사이언티픽, 카탈로그#85124)으로 용해시켰다. 터보(Turbo) DNase 완충액 (라이프 테크놀러지스, 카탈로그# AM2238)으로 5배로 희석하여 터보 DNase를 제조하고, S7 뉴클레아제 (로슈(Roche) 카탈로그#10-107-921-001, 시그마-알드리치로부터 입수가능; 미주리주 세인트루이스 소재)를 25 μM CaCl2 (G바이오사이언시스(GBiosciences); 미주리주 세인트루이스 소재; 카탈로그#R033)를 함유하는 CUTSMART® 완충액 (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Bioloabs); 매사추세츠주 이프스위치 소재; 카탈로그#B7204S)으로 50배 희석하여 제조하였다. 핵을 원심분리로 펠릿화하고, 상청액 (35 μL)을 신선한 96-웰 플레이트로 옮겨, 터보 DNase의 2 유닛 및 S7 뉴클레아제의 10 유닛으로 37℃에서 60분 동안 처리한 다음, 75℃에서 15분 동안 효소를 불활성화시켰다. 캡시드화된 HBV DNA를 60 μL 분자 생물학적 등급 물(molecular biology grade water) (G바이오사이언시스 카탈로그#786-293)로 희석하고, 50℃에서 40분 동안 2.5 ㎍ 프로테아제 K (어피메트릭스(Affymetrix); 캘리포니아주 산타클라라 소재 카탈로그#14600)를 함유하는 50 μL 용해 완충액 (어피메트릭스 카탈로그#QS0010)으로 인큐베이션함으로써 추출하였다. HBV DNA를 1 μL HBV DNA 프로브 (어피메트릭스, 카탈로그#SF-10326)의 존재 하에 0.2 M의 최종 농도로 2.5 M NaOH (시그마, 카탈로그 #S5881)를 첨가하여 25℃에서 30분 동안 변성시켰다. 변성된 DNA를 0.3 M의 최종 농도로 2 M HEPES (시그마, 카탈로그#H3375)를 첨가하여 중화시키고, 쿠안티젠(QuantiGene) 분석 키트 (어피메트릭스, 카탈로그#QS0010)를 사용하여 검출하였다. 배양 배지만을 함유하는 웰로부터의 평균 백그라운드(background) 신호를 다른 모든 샘플로부터 빼고, 각각의 화합물 농도에서의 억제율 (%)을 식 E1을 사용하여 0.5% DMSO로 처리된 세포로부터의 신호로 정규화함으로써 계산하였다.
(E1): 억제율 (%) = (DMSOave - Xi)/DMSOave × 100%
상기 식에서, DMSOave는 DMSO 대조군 (0% 억제율 대조군)으로 처리된 웰로부터 계산된 평균 신호이고, Xi는 개별 웰로부터 측정된 신호이다. 50% 억제 효과를 달성하는 유효 농도인 EC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(Graphpad Prism software) (캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 식 E2를 사용하여 비선형 피팅(non-linear fitting)에 의해 확인하였다.
(E2): Y = Ymin + (Ymax - Ymin) / (1+10(LogEC50-X) × HillSlope)
상기 식에서, Y는 억제율 (%) 값을 나타내고, X는 화합물 농도의 로그를 나타낸다.
HBV 변이체의 복제 컴피턴스를 확인하기 위해, 쿠안티젠 분석에서 HBV DNA의 백그라운드 보정된 값을 가우시안 루시페라제 활성 값을 사용하여 정규화하여 형질주입 효율의 임의의 차이를 설명하였다. 이어서, HBV 변이체로 형질주입된 세포로부터 얻은 정규화된 HBV DNA 값을 야생형 HBV 형질주입으로부터 얻은 값과 비교하였고, 야생형 HBV 복제 컴피턴스를 100%로 설정하였다.
실시예 1.2 - 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체의 상대적 복제 컴피턴스
5개의 HBV 발현 플라스미드를 뉴클레오 시드 약물로 치료한 HBV 감염 환자에서 가장 흔히 관찰되는 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체의 패널을 나타내기 위해 생성하였다. HBV 뉴클레오시드 저항성 패널은 HBV 중합 효소 단백질에서 다음의 단일, 이중 또는 삼중 돌연변이를 갖는 5개의 HBV 변이체로 이루어진다: (1) L180M/M204V, (2) N236T, (3) A181V, (4) A181V/N236T 및 (5) L180M/M204V/N236T. A181V, N236T 및 A181V/N236T를 유전형 B 임상적 단리물 (젠뱅크 AY220698)로부터 얻은 HBV DNA 골격으로 도입하였다. A181V, N236T 및 A181V/N236T 변이체의 시퀀싱(sequencing)으로 야생형 유전형 B HBV 구조체 내에서 의도된 아미노산 변화를 확인하였다. 삼중 돌연변이를 생성하기 위해, N236T를 LMV 저항성 임상적 단리물로부터 얻은 HBV DNA의 골격으로 도입하였다 (젠뱅크 AY220697; 서열 번호 5 (표 1 참조)). LMV 저항성 임상적 단리물이 LMV 치료 전에 얻은 단리물과 비교하여 HBV 게놈 내에 다수의 추가의 아미노산 변화를 함유한다는 것이 이미 보고되었다 (문헌[Zhang JM et al. 2005. J Med Virol 77: 203-208]). L180M/M204V 및 L180M/M204V/N236T 변이체를 시퀀싱하여 역전사 효소 도메인 내의 위치 271에 추가의 아미노산 변화가 존재한다는 것을 확인하였으며, 이는 LMV 저항성 임상적 단리물 (젠뱅크 AY220697; 서열 번호 5)로부터의 공개 서열과 일치하였다.
이러한 플라스미드를 사용하여 HepG2 세포를 형질주입하고, HBV 복제로부터 형성된 세포내 캡시드화된 HBV DNA의 양을 형질주입 3일 후에 정량화하였다. 가우스 루시페라제 발현 플라스미드를 HBV (가우스-Luc : HBV를 1:10 비로)와 공동 형질주입하여, 형질주입 효율의 임의의 차이에 대해 정규화시켰다. 야생형 HBV로 형질주입된 세포에서 얻은 정규화된 HBV DNA 신호를 100% 상대 복제 컴피턴스로 정의하였다. N236T 변이체는 야생형 HBV와 유사한 복제 컴피턴스를 나타내었지만, 다른 4개의 변이체는 야생형과 비교하여 유사하거나 최대 2배 높은 복제 컴피턴스를 나타내었다. 모든 HBV 변이체의 복제 컴피턴스는 뉴클레오시드 유사체 및 화합물 1을 사용한 항바이러스 활성 연구에 적합하였다.
실시예 1.3 - HBV 변이체는 뉴클레오시드 유사체에 대해 저항성이지만 화합물 1에 대해 여전히 민감성이었다.
먼저, 뉴클레오시드 유사체의 억제 효과에 대한 뉴클레오시드 저항성 돌연변이를 갖는 HBV 변이체의 민감성을 평가하였다. 공개된 데이터로 예상한 바와 같이 (문헌[Yang et al. 2005. Antivir Ther 10: 625-633]; 문헌[Brunelle et al. 2005. Hep 41: 1391-1398]), rtL180M/M204V 및 rtL180M/M204V/N236T HBV 변이체 모두는 라미부딘 (LMV) 및 엔테카비어 (ETV)에 의한 억제에 대해 저항성이었으며: rtL180M/M204V 및 rtL180M/M204V/N236T 변이체에 대한 ETV의 항바이러스 활성이 각각 31배 및 14배 감소되는 반면에, LMV는 야생형 HBV를 0.53 μM의 평균 EC50 값으로 억제하였지만, 두 변이체의 복제를 시험한 LMV의 최고 농도 (100 μM)까지 억제하지 않았다 (도 1 및 표 2).
[표 2]
Figure pct00033
테노포비어 다이소프록실 푸마레이트 (TDF)는 야생형 HBV 및 rtL180M/M204V 및 rtA181V 변이체에 대해 유사한 항바이러스 활성을 보였지만 (각각 0.032, 0.034 및 0.043 μM의 평균 EC50 값), rtN236T 돌연변이를 단독으로, 또는 rtL180M/M204V 또는 rtA181V와 함께 함유하는 HBV 변이체에 대한 항바이러스 활성은 평균 2.2 내지 2.9배 감소하는 것으로 나타났다 (도 1; 표 2). N236T 돌연변이와 관련된 이러한 상대 배수 변화는 이전에 공개된 배수 변화 값과 유사하였다 (문헌[Delaney et al. 2006. Antimicrob 제제 Chemother 50: 2471-2477]).
rtN236T 돌연변이를 함유하는 HBV는 야생형 HBV와 유사하게 여전히 LMV 및 ETV에 의한 억제에 민감성이었다 (표 2). rtA181V 변이체에 대해 시험할 때 평균 EC50 값의 약간의 증가 (약 2배)가 LMV 및 ETV에서 관찰되었다 (표 2). rtN236T와 rtA181V 돌연변이가 이중 돌연변이 변이체로 배합되어 LMV와 ETV의 EC50 값이 각각 평균 4.8배 및 1.8배 증가하였다 (표 2).
모든 5개의 뉴클레오시드 저항성 HBV 변이체는 야생형 HBV와 유사한 항바이러스 EC50 값으로 화합물 1에 의한 억제에 민감성이었다. 평균 EC50 배수 변화는 0.82배 내지 1.4배의 범위였는데, 이는 시험한 뉴클레오시드 저항성 부여 돌연변이가 HBV 코어 억제제 화합물 1에 대한 교차 저항성을 부여하지 않음을 나타낸다 (표 2).
이러한 실시예에 나타난 바와 같이, 뉴클레오시드 유사체로 일시적으로 형질주입된 HepG2 세포를 사용한 표현형 분석은 LMV, ETV 및 TDF를 포함하는 다양한 유형의 뉴클레오시드 유사체 사이에 교차 저항성이 존재할 수 있음을 보여주었다. 대조적으로, 화합물 1은 뉴클레오시드 저항성 변이체에 대해 여전히 활성이었고, 따라서 뉴클레오시드 유사체와의 교차 저항성이 결여되었다.
실시예 2- 화합물 1 및 뉴클레오시드 유사체 단독 또는 조합의 존재 하에 일차 인간 간세포의 생존율
이러한 실시예에서, 화합물 1 및 뉴클레오시드 유사체 단독 또는 조합의 존재 하에 일차 인간 간세포 (PHH)의 생존율을 측정하였다. 세포 생존율을 미처리 세포와 비교하여 처리된 화합물에서의 세포내 ATP 농도의 상대 농도로서 측정하였다. PHH 생존율은 미처리 세포와 300 μM 라미부딘 (LMV), 30 μM 테노포비어 (TFV) 또는 30 μM 엔테카비어 (ETV)로 처리한 세포에서 유사하였다. 세포 생존율의 용량 의존성 감소가 화합물 1로 처리된 세포에서 관찰되었으며; 평균 CC50 값은 16 내지 82μM 범위이었다. 300 μM 라미부딘 (LMV), 30 μM 테노포비어 (TFV) 또는 30 μM 엔테카비어 (ETV)의 존재 하에 화합물 1을 사용하여 얻은 CC50 값은 세포를 화합물 1 단독으로 처리했을 때 얻은 값과 유사하였다.
실시예 2.1 - 재료 및 방법
화합물
화합물 1을 합성하였다. 라미부딘, 테노포비어 및 엔테카비어를 토론토 리서치 케미칼스 (캐나다 토론토 소재)로부터 구매하였다.
세포 배양
동결보존된 개별 공여체로부터의 일차 인간 간세포 (일차 간세포 ID: HuM4038, HuM4055A 및 HuM4059)를 트라이앵글 리서치 랩스(Triangle Research Labs: TRL; 뉴욕 소재의 리서치 트라이앵글 파크)로부터 구매하였다. 제조업자의 권고에 따라 간세포 해동 배지 (TRL, 카탈로그#MCHT50)를 사용하여 세포를 해동시켰다. 원심분리 후, 세포를 보충된 간세포 플레이팅 배지 (TRL, 카탈로그#MP250)에 재현탁시켰다. 세포를 콜라겐 타입 I 코팅된 96-웰 플레이트 (코닝(Corning); 뉴욕 소재의 코닝; 카탈로그#356407)에 40,000개의 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하기 전에 37℃ 및 5% CO2에서 하룻밤 동안 가습 인큐베이터에서 유지시켰다.
세포 생존율 검정
각각의 공여체에 대해 3개의 96-웰 플레이트를 설정하여 단독으로 또는 뉴클레오시드 유사체 조합하여 화합물 1의 농도를 증가시키는 효과가 간세포 세포 생존율에 미치는 영향을 평가하였다. 각각의 플레이트에서, 세포를 화합물 1 단독으로 2회 반복하여, 또는 LMV, TFV 또는 ETV의 존재 하에 화합물 1과 함께 3회 반복하여 배양하였다. 간세포의 세포 생존율에 대한 뉴클레오시드 유사체 단독의 영향을 또한 각각의 공여체에 대해 3회 반복하여 측정하였다. 화합물 1은 DMSO (시그마, 카탈로그 #D2650)에서 반 로그(half-log) 연속 희석하고, 일차 인간 간세포를 단독으로, 또는 LMV (30 및 300 μM), TFV (30 μM) 또는 ETV (30 μM)와 함께 첨가하였다. 모든 농도에 걸쳐 0.5%의 최종 DMSO (시그마 D2650) 농도에서 단일 및 조합된 약물을 일차 인간 간세포에 첨가하였다. 세포를 화합물과 3일 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고, 화합물을 함유하는 신선한 배지를 첨가하여, 추가로 3일 동안 인큐베이션하였다. 화합물이 없는 대조군으로서, 일차 인간 간세포를 0.5% DMSO로 처리한 다음, 이러한 값을 사용하여 0% 억제율 수준을 정의하였다. 백그라운드 신호는 배양 배지만을 함유하는 웰로부터의 평균 값으로 결정하였다. 제조업자 프로토콜 (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨 소재, G7573)에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 세포 생존율 시약을 사용하여 세포 생존율을 모니터링하였다. 빅토르(Victor) X4 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer); 매사추세츠주 월댐 소재)를 사용하여 세포 ATP의 양에 비례하는 화학 발광 신호를 측정하였다. 배지 단독 웰로부터의 평균 백그라운드 신호를 다른 모든 샘플로부터 뺀 다음, 억제율 (%)을 식 E1을 사용하여 계산하였다 (실시예 1에서와 같이):
(E1): 억제율 (%) = (DMSOave - Xi)/DMSOave × 100%
상기 식에서, DMSOave는 0.5% DMSO 대조군 (0% 억제율 대조군)으로 처리된 웰로부터 계산된 평균 신호이고, Xi는 개별 웰로부터 측정된 신호이다. CC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 및 식 E3를 사용하여 비선형 피팅에 의해 상이한 화합물 농도에서 얻은 억제율 (%) 데이터로부터 시험한 최고 농도에서 억제율 (%) 값이 50%를 초과하는 경우에 결정되었다.
(E3): Y = Ymin + (Ymax - Ymin) / (1+10(LogCC50-X) × HillSlope)
상기 식에서, Y는 억제율 (%) 값을 나타내고, X는 화합물 농도의 로그를 나타낸다.
실시예 2.2 - 일차 인간 간세포를 사용하여, 세포 생존율에 대한 화합물 1 또는 뉴클레오시드 유사체의 효과
3개의 다른 공여체로부터의 일차 인간 간세포 (TRL HuM4038, HuM4055A 및 HuM4059)를 증가하는 농도의 화합물 1과 함께 인큐베이션하였다. 3개의 동일한 공여체로부터의 세포를 또한 LMV (30 및 300 μM), TFV (30 μM) 또는 ETV (30 μM)와 함께 인큐베이션하였다. 세포 생존율 분석은 약물 치료 6일 후 세포내 ATP 수준에 기초하였다. 간세포를 화합물 1과 함께 인큐베이션한 경우, 세포 생존율의 농도 의존적 감소가 있었으며: 화합물 1의 CC50 값은 16μM 내지 82μM 범위이었다 (표 3). 신선한 (바이오레클라메이션(Bioreclamation)IVT) 및 동결보존된 일차 간세포 (공여체 TRL HuM4038 및 인비트로겐(Invitrogen) Hu1457)를 사용하여 화합물 1에 대해 이전에 보고된 CC50 값은 14 내지 27μM 범위이었다. 간세포를 30 또는 300 μM LMV, 30 μM TFV 또는 30 μM ETV로 처리하는 경우 세포 생존율의 감소가 관찰되지 않았다 (표 3).
[표 3]
Figure pct00034
실시예 2.3 일차 인간 간세포를 사용하여, 세포 생존율에 대한 화합물 1과 뉴클레오시드 유사체의 병용 효과
세포 생존율에 대한 화합물 1과 뉴클레오시드 유사체의 병용 효과를 측정하기 위해, 일차 인간 간세포를 단일 농도의 LMV (300μM), TFV (30μM) 또는 ETV (30μM)와 함께 증가하는 농도의 화합물 1로 처리하였다. 도 2 내지 도 4에 도시된 바와 같이, LMV, TFV 또는 ETV의 존재는 3개의 다른 공여체를 대상으로 시험하는 경우 화합물 1의 용량 반응 프로파일에 영향을 미치지 않았다. 화합물 1의 상응하는 CC50 값은 뉴클레오시드 유사체의 존재 또는 부재 하에 측정시 유사하였다 (표 4 내지 표 6).
[표 4]
Figure pct00035
[표 5]
Figure pct00036
[표 6]
Figure pct00037
이러한 실시예에서, 화합물 1 및 뉴클레오시드 유사체 단독 또는 조합의 존재 하에 일차 인간 간세포 (PHH)의 생존율을 측정하였다. 세포 생존율을 미처리 세포와 비교하여 처리된 화합물에서의 세포내 ATP 농도의 상대 농도로서 측정하였다. PHH 생존율은 미처리 세포와 300 μM 라미부딘 (LMV), 30 μM 테노포비어 (TFV) 또는 30 μM 엔테카비어 (ETV)로 처리한 세포에서 유사하였다. 세포 생존율의 용량 의존성 감소가 화합물 1로 처리된 세포에서 관찰되었으며; CC50 값은 16 내지 82μM 범위이었다. 300 μM 라미부딘 (LMV), 30 μM 테노포비어 (TFV) 또는 30 μM 엔테카비어 (ETV)의 존재 하에 화합물 1을 사용하여 얻은 CC50 값은 세포를 화합물 1 단독으로 처리했을 때 얻은 값과 유사하였다.
실시예 3- HepG2.2.15 세포에서의 HBV DNA 복제의 억제에 대한 HBV 코어 억제제 화합물 1과 뉴클레오시드 유사체 또는 다른 HBV 코어 억제제의 조합의 효과
이러한 실시예에서, HBV 코어 조절제 화합물 1과 LMV의 조합은 맥시너지 및 CalcuSyn 둘 모두로 분석시 상가적(additive)인 것으로 보인다. TFV 또는 ETV와 화합물 1의 조합은 맥시너지에 의해 분석시 상가적 효과를 보이며, CalcuSyn에 의해 분석시 경미한 내지 중간 정도의 상승작용을 보였다. 2개의 다른 HBV 코어 억제제의 조합은 전체적으로 상가적 항바이러스 활성을 보였다. 단독 또는 조합하여 가장 높은 화합물 농도로 처리된 모든 샘플에서 세포 생존율은 85% 초과로 유지되었다.
실시예 3.1 - 재료 및 방법
HepG2.2.15 세포를 6일 동안 증가하는 농도의 라미부딘 (LMV), 테노포비어 (TFV), 엔테카비어 (ETV) 또는 Bay 41-4109 (0.01 내지 5 μM)와 조합하여 증가하는 농도의 화합물 1 (0.05 내지 5 μM)로 처리하였다. 분비된 HBV DNA를 쿠안티젠 분석으로 측정하고, 세포 생존율을 셀타이터-글로 분석으로 측정하였다. 상승 효과를 맥시너지 분석 및 Calcusyn 분석 둘 모두로 측정하였다.
실시예 3.2 - 결과
도 7은 뉴클레오시드 유사체와 조합된 화합물 1의 효과를 보여준다. 상승 효과를 LMV (도 7a), TFV (도 7b) 또는 ETV (도 7c)와 조합한 화합물 1로 처리된 HepG2.2.15 세포의 3개의 상이한 분석 플레이트를 사용하여 맥시너지로부터 95% 신뢰도에서 그래프로 나타낸다.
표 7은 뉴클레오시드 유사체와 조합된 화합물 1의 상승 효과/길항 작용 부피를 나타내며, 맥시너지 예측 효과를 나타낸다. 상승 효과/길항 작용 부피는 95% 신뢰도에서 <25 μM2%는 미미한 것으로, 50 내지 100 μM2%는 경미한 것으로, 50 내지 100 μM2%는 중간 정도의 것으로, > 100 μM2%는 강력한 것으로 정의된다. 도시된 바와 같이, 맥시너지를 사용한 경우 LMV, TFV 또는 ETV와 조합시 화합물 1은 상가적 효과를 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00038
표 8은 뉴클레오시드 유사체와 조합된 화합물 1의 배합물 지수 (CI) 값을 나타낸다. 이러한 결과는, LMV와 조합한 화합물 1은 CalcuSyn을 사용할 때 상가적 효과를 보이며, 화합물 1을 TFV 또는 ETV와 조합할 때 경미한 내지 중간 정도의 상승 효과가 있음을 보여준다.
[표 8]
Figure pct00039
도 8은 다른 코어 조절제와 조합된 화합물 1의 효과를 보여준다. 상승 효과를 Bay41-4109와 조합한 화합물 1로 처리된 HepG2.2.15 세포의 3개의 상이한 분석 플레이트를 사용하여 맥시너지로부터 95% 신뢰도에서 그래프로 나타낸다 (도 8).
표 9는 다른 코어 조절제와 조합된 화합물 1의 상승 효과/길항 작용 부피를 나타낸다. 맥시너지를 사용하여, Bay 41-4109 (화학식 B)와 조합시 화합물 1은 상가적 효과를 갖는다.
[표 9]
Figure pct00040
표 10은 또 다른 코어 조절제인 Bay 41-4109와 조합된 화합물 1의 CI 값을 나타내며, 이는 배합물이 CalcuSyn을 사용하여 예상시 상가적 효과를 가짐을 보여준다.
[표 10]
Figure pct00041
실시예 4- HepG2.2.15 세포에서의 HBV DNA 복제의 억제에 대한 뉴클레오시드 유사체와 HBV 코어 억제제 화합물 2 및 화합물 3의 배합물의 효과
이러한 실시예에서, TFV 또는 ETV와 HBV 코어 조절제 화합물 2 또는 화합물 3의 배합물은 맥시너지로 분석시 상가적 내지 상승적인 효과가 있는 것으로 나타났다.
실시예 4.1 - 재료 및 방법
뉴클레오시(티)드 유사체 ETV 또는 TFV와 화합물 2 및 화합물 3의 배합물의 항HBV 활성을 판독으로서 세포 배양 상청액에서 HBV DNA의 검출을 위한 qPCR을 사용하여 6일 HBV 항바이러스 분석에서 평가하였다. 맥시너지 II 소프트웨어를 사용하여 배합물 효과를 분석하였다. ETV 및 TFV의 항HBV 활성을 HepG2.2.15 세포에서 단일 제제로서도 시험하였다 (표 14).
항 바이러스 검사 동안, HepG2.2.15 세포를 RPMI1640 배지에서 배양하고 FBS를 2%로 감소시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 50.000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다.
HepG2.2.15 세포를 접종한지 하루 후, 상청액을 제거하고 바둑판 형태로 희석된 시험 화합물을 함유하는 200 μL 배지를 세포에 첨가하였다. 3일 후, 시험 화합물을 함유하는 배지를 리프레쉬(refresh)하고, 세포를 화합물의 존재 하에 3일 동안 추가로 인큐베이션하였다. 화합물 처리가 끝나면 150 μL 세포 배양 상청액과 50 μL PBS를 MagNA 퓨어(Pure) 96 DNA와 바이러스성 NA 작은 부피(Small Volume) 키트를 사용하여 DNA 추출을 위해 96-웰 블록에 넣었다. HBV DNA는 정량적 실시간 PCR (qPCR)에 의해 검출되었다. HBV DNA를 프라이머 5'-GTGTCTGCGGCGTTTTATCA-3' (센스) 및 5'-GACAAACGGGCAACATACCT-3' (안티센스, 서열 번호 7)를 포함하는 라이트사이클러480 프로브 마스터 키트 (LightCycler480 Probes Master kit)(로슈)를 사용하여 실시간 PCR 분석으로 정량화하였다. HBV 프로브 5'-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC-3' (서열 번호 8)는 프로브의 5'말단에 형광 리포터 염료 (FAM)를 및 3'말단에 소광(quencher) 염료 (TAMRA)를 함유한다. PCR은 95℃에서 10분 동안 변성시킨 다음, 95℃에서 15초간 및 60℃에서 1분간 40 회의 증폭을 수행하였다. 화합물의 세포 독성 시험을 항 바이러스 분석에서와 동일한 실험 설계를 사용하여 HepG2.2.15 상에서 동시에(in parallel) 수행하였다. 퍼킨 엘머의 ATP 라이트 키트를 사용하여 ATP를 화합물 치료의 세포 독성 마커로서 검출하였다.
화합물 농도의 각각의 조합에 대해 얻은 억제율 (%) 값은 실험 당 동일한 조합의 3 내지 5회의 반복 시험 플레이트의 평균으로서 계산하였다. 이상치를 확실하게 확인하기 위해, 모든 데이터 점에 대하여 다른 4 개의 반복 시험의 평균으로부터의 거리를 계산하였다. 예상한 대로, 이러한 거리의 분포는 모든 데이터 점에 대해 거의 정상이며, 0을 중심으로 하는 것으로 나타났지만 긴 꼬리는 유의미한 이상치가 있음을 나타낸다. 이들을 배제하기 위한 컷오프(cut-off)를 결정하기 위해, 터키의 이상치 기준(Tukey's outlier criterion)을 사용하였는데, 이는 1 사분위수 - 1.5* 사분범위 (Q1 - 1.5 * (Q3-Q1)) 및 3 사분위수 + 1.5* 사분범위 (Q3 + 1.5 * (Q3-Q1))로 한계를 설정한다. 이상치 필터링(filtering)을 대칭으로 만들기 위해, 이러한 한계 값의 절대 값 중 최대 값을 컷-오프로 처리해야 한다. 이상치로 표시되어 계산에서 제외되는 임의의 데이터 점은 다른 4개의 반복 시험의 평균과의 절대 거리가 상기 컷오프를 초과하였다. 이상치 제거를 실험 2와 3에서만 수행하였다. 맥시너지™ II 소프트웨어를 사용하여, 프리처드(Prichard)와 십맨(Shipman)에 의해 개발된 알고리즘에 기초한 블리스 독립 모델(Bliss-Independence model)을 사용하여 항HBV 제제의 다양한 조합의 항HBV 활성을 평가하였다 (문헌[Prichard MN, Shipman C Jr. A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions. Antiviral Res. 1990;14(4-5):181-205]) 이러한 모델에서, 이론적인 상가적 효과는 식 Z = X + Y × (1-X)에 의해 개별 화합물의 용량-반응 곡선으로부터 계산되며, 상기 식에서 X 및 Y는 각각 약물 1 단독 및 약물 2 단독에 의해 생성된 억제를 나타내고, Z는 약물 1과 약물 2의 조합에 의해 생성된 효과를 나타낸다. 이론적인 상가적 표면을 실제 실험 표면에서 뺀 결과, 상기 조합이 상가적인 경우 0% 억제시 수평면으로 나타나는 표면을 생성한다. 이러한 평면 위에 있는 모든 피크는 상승 효과를 나타내지만, 이러한 평면 밑의 모든 감소(depression) 부분은 길항 작용을 나타낸다. 실험적 용량 -반응 표면에 대한 95% 신뢰 구간 (CI)의 하한값을 사용하여 통계적으로 데이터를 평가하였다. 피크 또는 감소 부분의 부피를 생성된 전체 상승 효과 또는 길항 작용을 정량화하기 위해 계산하였다. 95% CI에서의 상승 효과와 길항 작용의 값은 맥시너지 II 핸드북에 따른 조합 효과를 결정하는 것으로 간주되었다 (이는 http://www.uab.edu/images/pediatrics/ID/MacSynergy.pdf를 통해 평가될 수 있음).
[표 13]
Figure pct00042
실시예 4.2 - 결과
[표 14]
Figure pct00043
[표 15]
Figure pct00044
상술한 ATP 세포 독성 분석을 실험 1에서 수행하였다. 미가공 데이터 (도시되지 않음)에 기초하여, 화합물은 모든 조합에서 독성을 나타내지 않는다.
도 11a 내지 도 11c 및 도 12a 내지 도 12c는 뉴클레오시드 유사체 ETV 및 TFV와 화합물 2의 배합물의 효과를 보여준다. ETV (도 11a 내지 도 11c) 및 TFV (도 12a 내지 도 12c)와 조합한 화합물 2로 처리된 HepG2.2.15 세포의 3개의 상이한 분석 플레이트를 사용하여 맥시너지로부터 95% 신뢰도에서의 상승 효과 도표를 나타낸다.
도 13 및 도 14는 뉴클레오시드 유사체 ETV 및 TFV와 화합물 3의 배합물의 효과를 보여준다. ETV (도 13) 및 TFV (도 14)와 조합한 화합물 3으로 처리된 HepG2.2.15 세포의 3개의 상이한 분석 플레이트를 사용하여 맥시너지로부터 95% 신뢰도에서의 상승 효과 도표를 나타낸다.
도 15a 내지 도 15d는 뉴클레오시드 유사체 ETV 및 TFV와 조합한 화합물 2의 HBV의 억제율 (%)을 나타낸다. 도 15a의 도표는 ETV의 농도가 0으로 설정되는 경우 화합물 2의 개시된 농도 범위에서의 HBV의 억제율 (%)을 나타낸다. 도 15b의 도표는 화합물 2 농도가 0으로 설정되는 경우 화합물 ETV의 개시된 농도 범위에서의 HBV의 억제율 (%)을 나타낸다. 도 15c의 도표는 TFV의 농도가 0으로 설정되는 경우 화합물 2의 개시된 농도 범위에서의 HBV의 억제율 (%)을 나타낸다. 도 15d의 도표는 화합물 2 농도가 0으로 설정되는 경우 화합물 TFV의 개시된 농도 범위에서의 HBV의 억제율 (%)을 나타낸다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시 양태 및 실시예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 변경이 상술한 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구의 범위의 범주 이내이다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 특허 공개, 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개별 참고 문헌 (예를 들어, 특허 공개, 특허 또는 특허 출원)이 일관된 방식으로 전체적으로 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것처럼 그와 동일한 정도로 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 다른 실시 형태가 하기 청구항의 범위에 속한다.

Claims (35)

  1. 바이러스성 내용물(viral content)이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립(assembly of capsid)을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제(core protein allosteric modulator; CpAM)의 치료적 유효량 및 역전사 효소 억제제의 치료적 유효량을 포함하는 배합 생성물.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태; 및
    역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물(prodrug)을 포함하는 배합 생성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    A는 페닐 또는 피리디닐이며;
    B는 모노사이클릭 5-내지-6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이때 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 각각 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이며, 이때 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 이때 상기 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태인 배합 생성물:
    [화학식 IA]
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    A는 페닐 또는 피리디닐이며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
    X는 CR4이며;
    G3는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시아노이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태인 배합 생성물:
    [화학식 IB]
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    X는 CR 또는 N이며;
    B는 C5-C6 아릴, C5-C6 사이클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고, 이들 모두는 C1-C4 알킬 또는 할로로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
    R은 C1-C4 알킬 또는 할로이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이거나:
    [화합물 1]
    Figure pct00048
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이거나:
    [화합물 2]
    Figure pct00049
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태:
    [화합물 3]
    Figure pct00050
    인 배합 생성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어(entecavir), 테노포비어(tenofovir), 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 아데포비어(adefovir), 클레부딘(clevudine), CMX157, AGX-1009, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비어(abacavir), D-D4FC, 알로부딘(alovudine), 암독소비어(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 네비라핀(nevirapine), 카프라비린(capravirine), 칼라노라이드(calanolide) A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 이의 전구약물 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 배합 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택되는 배합 생성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 퓨린계(purine-based)인 배합 생성물.
  9. 제8항에 있어서, 퓨린계 역전사 효소 억제제가 엔테카비어 또는 테노포비어인 배합 생성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CpAM 또는 화학식 I의 화합물, 및 역전사 효소 억제제가 동일한 제제에 존재하는 배합 생성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CpAM 또는 화학식 IAA의 화합물, 및 역전사 효소 억제제가 개별 제제에 존재하는 배합 생성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 배합 생성물.
  13. 바이러스성 내용물이 본질적으로 비어있는 캡시드 조립을 야기하는 코어 단백질 알로스테릭 조절제 (CpAM), 역전사 효소 억제제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태; 역전사 효소 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    A는 페닐 또는 피리디닐이며;
    B는 모노사이클릭 5-내지-6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 이때 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 각각 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬이며, 이때, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    R1 및 R2는 함께 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 이때 상기 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리는 선택적으로 각각 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태인 약제학적 조성물:
    [화학식 IA]
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    A는 페닐 또는 피리디닐이며;
    X는 CR4이며;
    G3는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R4는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 시아노이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  16. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태인 약제학적 조성물:
    [화학식 IB]
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    X는 CR 또는 N이며;
    B는 C5-C6 아릴, C5-C6 사이클로알킬, 5-6-원 헤테로아릴 또는 5-6-원 헤테로사이클릴이고, 이들 모두는 C1-C4 알킬 또는 할로로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 선택적으로 그리고 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, 옥소, C1-C6 알킬, OH, CN, CFH2, CF2H 또는 CF3로 1회 이상 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R3는 독립적으로 각각의 경우에 있어서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 OH이고;
    R은 C1-C4 알킬 또는 할로이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  17. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이거나:
    [화합물 1]
    Figure pct00054
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이거나:
    [화합물 2]
    Figure pct00055
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태:
    [화합물 3]
    Figure pct00056
    인 약제학적 조성물.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 퓨린계인 배합물.
  21. 제20항에 있어서, 퓨린계 역전사 효소 억제제가 엔테카비어 또는 테노포비어인 배합물.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 배합 생성물 또는 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2항의 배합 생성물 또는 청구항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태이거나:
    [화합물 1]
    Figure pct00057
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 2이거나:
    [화합물 2]
    Figure pct00058
    ;
    화학식 I의 화합물은 하기 화합물 3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 결정 형태:
    [화합물 3]
    Figure pct00059
    인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어, 테노포비어, 라미부딘, 텔비부딘, 아데포비어, 클레부딘, CMX157, AGX-1009, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 엠트리시타빈, 아바카비어, D-D4FC, 알로부딘, 암독소비어, 엘부시타빈, 델라비르딘, 에파비렌즈, 네비라핀, 카프라비린, 칼라노라이드 A, TMC278, BMS-561390 및 DPC-083, 또는 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 억제제가 엔테카비어, 테노포비어 및 라미부딘, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택되는 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CpAM 또는 화학식 I의 화합물, 및 역전사 효소 억제제가 동일한 제제에 존재하는 방법.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CpAM 또는 화학식 I의 화합물, 및 역전사 효소 억제제가 개별 제제에 존재하는, 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 뉴클레오시드 제제를 사용한 치료에 대해 저항성(resistant)이거나 불응성(refractory)인, 방법.
  31. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경험이 없는(
    Figure pct00060
    ) 환자인 방법.
  32. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CpAM 또는 화학식 I의 화합물, 및 역전사 효소 억제제의 투여는 48주보다 짧은 기간에 걸쳐 일어나는 방법.
  33. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 만성 HBV-감염 환자인 방법.
  34. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 HBV 항바이러스제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 추가의 HBV 항바이러스제는 페길화(pegylated) 인터페론 알파-2a인 방법.
KR1020187032801A 2016-04-15 2017-04-14 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법 KR20180129943A (ko)

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