WO2004014428A1

WO2004014428A1 - 腸疾患および内臓痛の治療薬

Info

Publication number: WO2004014428A1
Application number: PCT/JP2003/009693
Authority: WO
Inventors: Munetaka Tokumasu; Masaki Hashimoto; Tetsuo Yano; Hideki Matsumoto; Shinichi Fujita; Tetsuya Seki; Sayaka Asari; Naoyuki Fukuchi; Kazuyoshi Takahashi; Masataka Shoji
Original assignee: Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-07-30
Publication date: 2004-02-19
Also published as: US20050148632A1; JP4399862B2; JPWO2004014428A1; AU2003252738A1; EP1541172A1; US20090270455A1

Description

腸疾患および内臓痛の治療薬

発明の背景 ' 本発明は、腸疾患および内臓痛の治療薬に関する。

近年、社会環境の複雑ィ匕に伴い、多くの人が過度のストレスにさらされるようになり、便通異常や腹痛などを主症状とする過敏性腸症候群の患者が増加している。過敏性腸症候群は、便通異常のタイプにより下痢型、便秘型、下痢便秘交代型に分けられる。このうち、下痢型過敏性腸症候群の治療には、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬などが用いられている。一方、患者数が年々増加している腸疾患として、潰瘍性大腸炎が挙げられる。病気の原因としては、細菌やウィルス感染、遺伝的素因、消化管の血管やリンパ管の障害などが推測されているが、真の原因はいまだ明らかにされていない。潰瘍性大腸炎の薬物治療としては、白血球からの炎症起因物質（炎症性サイトカイン、ロイコトリェン、活性酸素など）の産生を抑制することが知られている 5 -ァミノサリチル酸（商品名：ペン夕サ）やサラゾスルフアビリジン（商品名：サラゾピリン）が一般的に使用されており、中等症以上の患者に対しては、プレドニゾロン、ベタメ夕ゾン等の合成副腎皮質ホルモン剤（商品名：プレドニン、リンデロン等）、免疫抑制剤のシクロスポリン（商品名：サンディミユン）が一般的に使用されており、 FK506 (商品名：プログラフ）が現在、臨床試験の段階にある。

内臓痛や腹痛は通常、内臓および腹部の病的状態をその個体に知らせる重要な生態情報であり、上述のような、腸疾患、すなわち下痢型過敏性腸症候群あるい

1 は潰瘍性大腸炎に伴う症状としてだけでなく、胃や胆嚢など管状の臓器の急激な収縮、痙攣、腹膜や胸膜の炎症などにより生じる疼痛等もある。これら症状に対しては鎮痙剤や消炎鎮痛剤が用いられている。

しかしながら、これら薬剤は、臨床効果が不十分であり、また副作用の面から必ずしも満足できるものとは言い難い。従って、副作用を有さない、優れた治療効果を示す新しいタイプの薬剤開発が望まれている。

セロトニン（5—ヒドロキシトリプ夕ミン、 5—H T ) は生理学的あるいは行動学的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。とりわけ、腸管クロム親和性細胞に生体内の 9 0 %が存在しており、腸管での生理的および病態生理的意義は大きい。今日まで 1 4種類の 5— H T受容体が同定ざれているが、 5— H T 7受容体は最も新しく同定された 5一 H T受容体であり、末梢組織においては、冠血管や腸管での発現が報告されている [J. Biol.Chem.，268,23422( 1993)]。

5—H T 7受容体は環状アデノシン一リン酸（cyclic adenosine monophospha te₅ cAMP) の産生を促進する Gタンパク質（Gs) と共役している。従って、セロトニン刺激により 5—H T 7受容体を介して、細胞内 cAMP濃度の上昇が起こる [J.P harmacol. Exp . Ther .， 287， 508, ( 1998 )]。この受容体が関連する薬理作用の報告としては、末梢においては、腸管平滑筋における弛緩反応 [British J.Pharmacol. , 128, 849(1999)]、侵害受容性疼痛伝達への関与の可能性 [Life Sci . ,21,2279(20 02)]、また中枢においては、体温調節やレム睡眠への関与 [British J.Pharmaco 1.，139， 705(2003)]などを挙げることができる。このような背景から、 5— H T 7受容体拮抗薬は、 5—H T中枢、及び末梢の 5—H T制御機能の異常によって起こりうると考えられる様々な疾患、例えば精神疾患（躁鬱、不安、精神分裂、てんかん、睡眠障害、生体リズム障害、偏頭痛など）、循環系疾患（高血圧など ) 、消化管機能異常などの治療に有用である可能性 [特開平 1 1一 1 8 9 5 8 5 公報]ゃラヅト中大脳動脈閉塞モデルにおける治療効果が開示されている [WO 0 0/37082]o 5— HT 7受容体拮抗薬は、セロトニン刺激により誘発される消化管運動異常を伴う疾患である下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療に有効であると期待される。

ところが、これまで、 5— HT 7受容体拮抗薬がこれら疾患に有用であることを示した報告はない。例えば、 EP0738513, 特開平 11— 189585 、 WO 97/29097s WO 97/48681、 WO 97/49 & 95、 WO 98/00400、 WO 99/24022、 WO 99/31062、 WO 99/ 33804、 WO 00/00472、 WO 00/56712、 WO 00/599 0.9、 WO 00/69437s WO 00/73299、 WO 01/29029、 WO 01/57039、 WO 01/85701、 W〇 02/18367、 WOO 2/36554、 WO 02/36560、 Trends Pharmacol. Sci. 21,70(2000) 、 J.Med. Chem., 43,342(2000), あるいは、 Bioorg.Med. Chem. Lett. , 12, 3341(200 2)に 5—HT 7拮抗作用を有する化合物が開示されているが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛に対する有用性は開示されておらず、これらの疾患に対する治療効果を確認している報告例はない。

WO 02/62788には、 5—H T 7拮抗作用を有する化合物が、中枢神経系疾患の治療に加え、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性背痛等の疼痛、炎症及び過敏性腸症候群等の種々の疾患の治療にも使用できるであろうと記載されているが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛に対する有用は具体的には開示されていない。

また、 WO01/89546には、ハープからの抽出物の下瘌型過敏性腸症候群に対する有効性が開示されているが、単一の有効成分ではないこと、受容体拮抗作用が高濃度（200 ug/ml) で 50 %程度と極弱く、 50 %以上の受容体拮抗作用を示す受容体が 15種類もあり、受容体選択性も不明確であることから、 5— HT 7拮抗作用を有する化合物の治療効果を明示しているものではない。発明の開示

本発明は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療に有用で、安全性の高い薬物を提供することを目的とする。

我々は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として、 5— HT 7受容体拮抗薬の開発を目指し、鋭意研究を行った。その結果、 5— HT 7受容体拮抗薬が治療薬として有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、 5—HT 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、又は内臓痛または腹痛の治療薬を提供する。

本発明はまた、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、又は内臓痛または腹痛の治療薬を製造するための 5— H T 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。図面の簡単な説明

図 1は、マウスデキストラン硫酸ナトリウム（Dextran Sulfate Sodium, D S S) モデルにおいて、被験化合物 1、プレドニゾロン（PDL)およびサラゾスルフアビリジン（SASP)投与時における腸管の長さを示す図である。括弧内は例数を示す。

図 2は、マウスデキストラン硫酸ナトリウム（Dextran Sulfate Sodium, D S S) モデルにおいて、被験化合物 1、プレドニゾロン（PDL)およびサラゾスルファピリジン（SASP)投与時におけるエバンスブルー浸潤量を示す図である。括弧内は例数を示す。

図 3は、マウス酢酸ライジングモデルにおいて、被験ィ匕合物 1における身もだえ回数を示す図である。括弧内は例数を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明における「5— HT 7受容体拮抗薬」とは、 5— HT 7受容体に対して拮抗作用を示す化合物をいう。「5— HT 7受容体拮抗薬」が本発明における治療効果を発揮するためには、 5— HT 7受容体に対する選択的な拮抗作用を示す化合物であるのが望ましい。ここでいう 5— HT 7受容体に対する選択性とは、より具体的には、その他のセロトニン受容体サプ夕ィプだけでなく、関連の深い生理活性アミン受容体、すなわち、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体およびドーパミン受容体に対する受容体選択性を意味する。 5— H T 7受容体の、上記他受容体に対する選択性は、好ましくは 30倍以上、更に好ましくは 100倍以上が望ましい。その受容体選択性の評価として、よく知られた方法としては例えば放射性同位体で標識されたリガンドを用いる受容体結合実験を挙げることができる。

5-HT7受容体拮抗薬としては、 5— H T 7受容体に対して拮抗作用を示す化合物であればよいが、例えば、 E P 0738513、特開平 11— 18958 5、 WO 97/29097、 WO 97/4868 K WO 97/49695、 W 098/00400, WO 99/24022、 WO 99/31062、 WO 99 /33804、 WO00/00472、 WO 00/56712、 WO 00/59 909、 WO 00/69437、 WO 00/ 73299、 WOO 1/29029 、 WO 01/57039、 WO 01/85701、 WO 02/ 18367、 WO 02/36554、 WO 02/36560又は WO 02/62788に記載された化合物が下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。

具体的には、下記一般式（I) 〜（VII) で表される化合物が好ましい。 (I) 下記一般式（I) で表される化合物；

:— 1

I

ΑΓ^Χ30₂- 一 Ν一 _(CRI-._RI-3_{) n}_

-NR^X~^¾R (I)

(式中、

Ar¹は、置換されていてもよいモノ—又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環であり、

R¹-¹は、低級アルキルであり、

R ¹— ²及び R ¹ - ³は、独立して水素又は低級アルキルであり、

R¹-⁴及び R¹— ⁵は、独立して水素、低級アルキル、ァリール低級アルキル又はァリールであるか、又は R¹ 及び R¹- ⁵が結合している窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい 5—から 8—員へテロ環を形成し、ここで該へテ口環は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、及び n¹は 2〜4である。 ) (II) 下記一般式（II) で表される化合物；

(式中、

Ar¹¹は、置換されていてもよいモノ一又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環であり、

R^{11 1}及び R¹¹-²は、独立して水素、低級アルキル、ァリール低級アルキルであるか、又は R^{11 1}及び R¹¹-²が結合している窒素原子と一緒になつて、置換されていてもよい 5—から 7—員へテロ環を形成し（ここで該ヘテロ環は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、該窒素原子は水素、低級アルキル、 C_{3 7}シクロアルキルにより置換されているか、又はァリ —ル、ヘテロァリール又はァリール低級アルキル基により置換されていてもよい ) ヽ

R^{11 3}は水素又は低級アルキルであり、

X¹¹は酸素、硫黄又は結合であり、

n¹¹は 2又は 3であり、

m¹¹は 1又は 2である。）

なお、上記 R ^{1 1}及び R ¹¹ - ²が結合して形成されるへテロ環の任意の置換基としては、低級アルキルが挙げられ、 1又は 2のメチル、ェチルが好ましい。

(III) 下記一般式（ΙΠ) で表される化合物；

(Ill)

(式中、 A r¹¹¹は、置換されていてもよいモノー又はビシクロ芳香璟又はへテロ芳香環であり、

Ar¹¹¹' は、置換されていてもよいモノ一又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環であり、

R^{111 1}は、低級アルキルであるか、又は R¹¹¹-³と一緒になつて、低級アルキルにより置換されていてもよい 1又は 2個のベテロ原子を含有する 5—から 8— 員環を形成し、

1¹¹"²は水素又は低級アルキルであり、

R^{111 3}は水素又は低級アルキルであるか、又は R^{111 1}と一緒になつて、低級アルキルにより置換されていてもよい 1又は 2個のへテロ原子を含有する 5 から 8—員環を形成し、

R¹¹¹ - ⁴は水素又は低級アルキルであり、

R ^{1 5}及び R^{11 6}は独立して水素又は低級アルキルであり、

ρ^Ι は 1、 2又は 3であり、

d¹¹¹は 1〜3であり、

r¹¹¹は 1又は 2である。）

(IV)下記一般式（IV) で表される化合物；

R IV-

(IV)

(式中、 A^IVは N、 CH、 2重結合を有する C又は CR^{IV 5}を表し、

B^IV及び Z^IVは各々独立して N又は CR ¹を表し、 B^IV及び/又は Z^IVがN のとき、 A^IVは Νであり、

R¹¹^¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、シァノ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフエニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ァミノ、置換アミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、ァシル又はカルボキシを表し、

R ¹ V ²は水素原子又は低級アルキルを表し、

R ¹ V - ³は水素原子、低級アルキル又はァラルキルを表し、

R^{IV 4}は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァシル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ァミノ、置換アミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル又はァシルォキシを表し、

R^IV-5は低級アルキル、シァノ、力ルバモイル、カルボキシ、ァシル、ァシルォキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、トリハロメチル又はヒドロキシを表し、

n^IVは 2〜6の整数を表す。）

(V)下記一般式（V)で表される化合物；

(式中、 R^v" R^{v 2}及び R^{v 3}は水素、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又は

1^— ²及び11 ³がー緒(：基を形成し、

Z^vは、以下の a〜dのいずれかであり、

a b c d

R^vは C F₃、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級アルキル—ハロゲンであり、 '

p^vは 1— 3であり、

n^vは 0— 5である。）

(VI) 下記一般式（VI) で表される化合物；

(式中、 R" ¹は水素原子、低級アルキル又はァラルキルを表し、

R^{V I 2}は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ァミノ、置換アミノ、力ルバモイル又はアルキル力ルバモイルを表し、

n^{V I}は 2から 6の整数を表し、ひは次の式（a) 、式（b) 、式（c) 、式（d) 又は式（e) を表す。

(d)

(ここで、式（a) 及び式（b) において、

R^VI-³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、

Xは NR^VI-¹⁰、 NCONRVト¹¹ R"— ¹²、 S、 S〇、 S〇₂又は 0を表し、 R^VI— ^1Dは氷素原子、低級アルキル、アルケニル、ォキソアルキル、ァラルキル、シァノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、力ルバモイルアルキル、アルキル力ルバモイルアルキル、ァシル又はアルコキシカルボニルを表し、 RV I - u及び I - 12は独立して水素原子又は低級アルキルを表し、

Y^{v 1}はメチレン又はカルボ二ルを表し、

式（c) において、

1 R^{VI 4}は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ、シァノ、トリハロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、スルファモイル、ァミノ、置換アミノ、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、ァシル又はカルボキシを表し、

R^{v 5}は水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァシル、フエ二ル又は置換フヱニルを表し、

k^{v 1}は 0又は 1から 3までの整数を表し、

m^{v 1}は 0又は 1から 3までの整数を表し、

A^VI及び B^VIは各々二重結合を介してベンゼン環、チォフェン環、フラン環、ィミダゾール環又はピラゾール環を形成する基を示し、但し、 k^VI +m^VIは 1から 3までの整数を表し、

式（d)及び（e) において、

R^{VI 4}は上に定義したとおりであり、

G^VIは CH₂、 S、 0又は C = 0を表し、

D^VIは CH又は Nを表し、

p ^{v 1}は 1から 3までの整数を表し、

E ^{v 1}及び J ^{v 1}は各々二重結合を介してべンゼン環又はピリジン環を形成する基を表し、

R^{VI 6}及び R^{VI 7}は独立して水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァシル、フエニル又は置換フエニルを表す。））

(VII)下記一般式（VII) で表される化合物；

2 ³) nvn

(式中、

Q^{v 11}はフヱニル又はチェニルであり、

R^VI1- ¹はハロゲン、ヒドロキシ、 d-₆アルキル、 CF₃、 OCF₃又は — 6 アルコキシであり、

m^VI1は、 0、 1、 2又は 3であり、

R^VI1-²は C^— ₄アルキルであり、

X^VI1は窒素、炭素又は CHであり、は、 X^VI1が窒素又は CHのとき単結合であるか、又は X^{v 11}が炭素のとき二重結合であり、

D^VI1は単結合、 C = 0、 0又は CH₂であり、但し、 Xが窒素原子であるとき Dは酸素原子でなく、

P^VI1はフエニル；ナフチル；酸素、窒素及び硫黄から選ばれる 1〜3個のへテ口原子を含有する 5又は 6員へテロァリ一ル環であるか；又は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有するベンゼン融合へテロアリール環であり、

R^VI1— ³は NR^VII— ⁴R^VIい⁵により置換されていてもよい低級アルキル、ァリ —ル、ァリール低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シァノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、 CF₃、 C₂Fい NR^VII-⁴R^VI1-⁵ヽ CONR^VH -^{4 VII}"⁵ _S NR^VI1一⁴ COR^VI1-⁵ヽ S (0) p^VIINR^VII-⁴R^VII— ⁵、 CHO ヽ 0CF₃、 SCF₃、 CH₂〇R^VIト ⁶、 C0₂R^VIト ⁶又は C〇R^{VU 6} (式中、 p^VI1は 0、 1又は 2であり、 R^VII—⁴、 R^{VI1 5}及び R^VI1-⁶は独立して水素、低級アルキル、ァリ一ル又はァリール低級アルキルであり、

n^VI1は 0、 1、 2又は 3である。）

なお、上記（I)〜（VII) で表される化合物は、順に、 WO 97/29097 、 WO 97/48681s WO 97/49695、 WO 98/00400, WO 99/24022、 WO 99/33804、 WOO 0/56712記載の化合物として開示されている。

下記（VIII) ~ (XXI)で表される化合物もまた好ましい； EP 073851 3の請求項 1記載の化合物（化合物 (VIII) とする）、特開平 11— 18958 5の請求項 1記載の化合物（化合物 (IX) とする）、 WO 99/31062の請求項 1記載の化合物（化合物 (X) とする）、 WO 00/00472の請求項 1 記載の化合物（化合物 (XI) とする）、 WO 00/59909の請求項 1記載の化合物（化合物 (XII) とする）、 WOO 0Z69437の請求項 1記載の化合物（化合物 (XIII) とする）、 WO00/73299の請求項 1記載の化合物 ( 化合物 (XIV) とする）、 WO01/29029の請求項 1記載の化合物（化合物（XV) とする）、 WO 01/57039の請求項 1記載の化合物（化合物 (XV I) とする）、 WO 01/85701の請求項 1記載の化合物（化合物 (XVII) とする）、 WO 02/18367の請求項 1記載の化合物（化合物 (XVIII) とする）、 WO02/36554の請求項 1記載の化合物（化合物 (XIX) とする )、 WO 02/36560の請求項 1記載の化合物（化合物（XX) とする）、 W O02/62788の請求項 1記載の化合物（化合物 (XXI) とする）。

中でも、 WO 97/48681に記載された上記式（I I) で表される化合物が下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。さらに特に、 5— HT 7受容体拮抗薬としては、（R) —3— (2— （2 ― (4—メチルビペリジン一 1—ィル）ーェチル）ピロリジン一 1—スルホニル ) フヱノール、（R) — 1一ブロモ一3— (2- (2 - (4ーメチルビペリジン一 1—ィル）一ェチル）ピロリジン一 1ースルホニルベンゼン、あるいは（R ) —2— (2— （4—メチルビペリジン一 1—ィル）一ェチル）一 1一（ナフ夕レン一 1—スルホニル）ピロリジンのいずれかが、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として好ましい。上記化合物は、順に上記 WO 97/48681の実施例 65、実施例 51、実施例 45に、開示されている。また、上記化合物は、順に、 J.Med.Chem., 43,342(2000)の、化合物 15、 1 2、（R)— 10としても記載されている。

本明細書において、「低級」とは、炭素数 1〜6、好ましくは 1〜4を示す。置換されていてもよいモノー又はビシクロ芳香環又はへテ口芳香環とは、 1又は 2環式の芳香族環（環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよい）をいう。ここで、モノ—又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環の置換基としては、 NR⁷R⁸によって置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級ァルキニル、低級アルキルチオ、シァノ、ニトロ、ハロゲン原子、 CF₃、 C₂F₅ 、 R^YR\ C〇NR⁷R⁸ヽ NR⁷ COR\ S (0) _pNR⁷R⁸ヽ CHO、 OC F₃、 SCF₃、 Cひ R⁹、 CH₂OR\ C0₂R⁹または OR⁹ (ここで、 pは 1または 2であり、 R⁷、 R⁸および R⁹は、独立して水素、低級アルキル、置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよぃァリ一ル低級アルキルである ) が挙げられる。 1より多くの置換基が存在することができ、複数の置換基の場合、これらは同一であるかまたは異なっていてもよい。

置換されていてもよいモノ一又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環としては、フエニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、フリル、チェニル、ピ口リル、トリァゾィル、テトラゾリル、ィソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ィンダゾリル、イソインドリル、ベンゾチェニル等が挙げられる。

ァリールとしては、フエニル、ナフチルが挙げられる。

ヘテロァリ一ルとしては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ィミダゾリル、ィソキサゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、チァゾリル、フリル、チェニル、ピロリル、トリァゾィル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ィンダゾリル、イソインドリル、ベンゾチェニル等が挙げられる。

ベンゼン融合へテロアリールとしては、キノリル、イソキノリル、キナゾリ二ル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ィンダゾリル、イソインドリル、ベンゾチェニル等が挙げられる。ヘテロ環としては、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ビラゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、フリル、チェニル、ピロリル、トリァゾィル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ィンダゾリル、イソインドリル、ベンゾチェニル、ピ口リジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、 'モルホリニル、テトラヒドロビラニル、チアゾリジニル等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、セカンダリーブトキシ、夕ーシャリーブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、夕一シャリ一ペンチルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。置換アミノ基の置換基としては、低級アルキル、 c_{3 - 7}シクロアルキル、ァリ —ル、ヘテロァリール、ァラルキル、ァリール低級アルキル等が挙げられる。ァシルとしては、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、ビバ口ィル、へキサノィル、シクロへキシルカルボニル等が挙げられる。

アルキルとしては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、夕ーシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリ一ペンチル、へキシル等が挙げられる。

シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。

ァラルキルとしては、ベンジル、メトキシベンジル等が挙げられる。

アルケニルとしては、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。

なお、アルキル、アルケニル、アルコキシルは直鎖又は分岐鎖を含む。また、他の基の成分としてこれらの基が含まれる場合もまた、上に定義したのと同じ定義を有する。

本発明の化合物は、下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、腹痛または内臓痛の治療薬として用いることができる。

本発明における「下痢型過敏性腸症候群」とは、器質的あるいは生化学的異常では説明できない、慢性あるいは繰り返し消化管機能障害を示す疾患である「機能性腸消化管疾患」における一疾患であり、主に腹痛と下痢の症状が一定期間以上持続する疾患である [Rome II ;the functional gastrointestinal disorders, 2nd Ed, Degnon Associates, McLean(2000)、 Gastroenterol . Internat . ,3, 159- 172(1990)]。

本発明における「潰瘍性大腸炎」とは、大腸の粘膜に炎症が起こり、大腸の粘膜、すなわち最も内側の層にびらん (浅い潰瘍、ただれ)や潰瘍ができる原因不明の炎症性疾患であり、下瘌ゃ粘血便等の症状があらわれ、病状の緩解、悪化を繰り返すことにより長期化する難病である。 [Manual of Gastroenterogy, 2nd Ed, Little, Brown and Company , 233-246 ( 1994) ]₀

本発明における「内臓痛」とは、胃、腸管、心臓等の内臓、腹膜および胸膜に生じた痛みである [Textbook of Pain, 4nd Ed, 603-709， CHURCHILL LIVINGSTON E， Hartcourt Publishers Limited(1999)]₀

本発明における「腹痛」とは腹部領域に知覚される慢性もしくは、急性の疼痛である。 [Textbook of Pain ,4nd Ed, 603-619, CHURCHILL LIVINGSTONE, Hartc ourt Publishers L ted(1999)]。

本発明における「下痢型過敏性腸症候群治療薬」は下痢型過敏性腸症候群の治療のみならず、改善および予防にも有用である。

本発明における「潰瘍性大腸炎治療薬」は潰瘍性大腸炎治療のみならず、改善および予防にも有用である。

本発明における「内臓痛治療薬」は内臓痛の治療のみならず、改善および予防にも有用である。

本発明における「腹痛治療薬」は腹痛の治療のみならず、改善および予防にも有用である。

本化合物は上記疾患の治療において、単独で用いることもできるが、抗コリン薬、緩下薬、止瀉薬、整腸薬、粘膜麻痺薬、消化管運動機能調節薬、自律神経調節薬、漢方薬、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬、抗精神病薬、抗炎症薬、副腎皮質ホルモン製剤、免疫抑制剤、鎮痛薬、 5— HT 7受容体拮抗薬以外のセロトニン拮抗薬、セロトニン作動薬等の薬剤と併せて用いることもできる。

本願発明の 5— HT 7受容体拮抗薬は、例えば、 E P 0738513、特開平 11一 189585、 WO 97/29097、 WO 97/48681、 W097 /49695、 WO 98/00400、 WO 99/24022、 W099/31 09693

062、 WO 99/33804、 WO 00/00472 WOO 0/56712 、 WO 00/59909、 WO 00/69437、 WO 00/73299、 WO 01/29029、 WO 01/57039、 WO 01/85701、 WO 02/ 18367、 WO 02/36554、 WO 02/36560又は WO 02/62 788に記載された方法によって合成できる。

具体的には、 EP0738513、特開平 11— 189585、 WO 97/2 9097、 WO 97/48681、 WO 97/49695、 WO 98/0040 0、 WO 99/24022、 WO 99/31062、 WO 99/33804, W 000/00472、 WO 00/56712、 WO 00/59909、 WO00 /69437、 WO 00/73299、 WO 01/29029、 WOO 1/57 039、 WO 01/85701、 WO 02/ 18367、 WO 02/36554 、 WOO 2/36560又は WOO 2/62788に記載された化合物は、各々の特許明細書に記載された方法により製造することができる。

その一例を示せば、 (R) —2— (2— （4—メチルビペリジン一 1—ィル） —ェチル）一 1一（ナフタレン一 1—スルホニル）ピロリジンは、 (R) —2— ピロリジンメタノールをジ一 t—ブチルジカーボネ一卜と反応させ、（R) - 2 —ヒドロキシメチルーピ口リジン一 1—カルボン酸 t—プチルエステルを得る。次にこの化合物とメタンスルホニルクロライドを作用させ、水酸基をメシル化した後に、シアン化ナトリウムを反応させ、（R) —2—シァノメチル一ピロリジン一 1—カルボン酸 t—ブチルエステルを得る。得られた化合物と水素、酸化白金存在下、 4ーメチルビペリジンとの還元的アミノ化を行い得られた化合物を、トリフルォロ酢酸で処理し、（R) — 2— (2— （4—メチルビペリジン— 1一ィル）一ェチル）ピロリジンを得る。次にこの化合物に 1—ナフタレンスルホニルク口ライドをジイソプロプロピルェチルァミン存在化縮合することにより目的化合物を得ることができる。又、（R) — 3— ( 2— ( 2— ( 4—メチルビペリジン— 1—ィル） —ェチル ) ピロリジン一 1一スルホニル）フエノール、および、 ( R) 一 1—ブロモ^ " 3 一 ( 2— ( 2— ( 4—メチルビペリジン一 1一ィル）ーェチル）ピロリジン一 1 一スルホニル）ベンゼンは、 WO 9 7 /4 8 6 8 1に記載された方法に準じて、上記と同様にして合成することができる。

このような製造方法により得られた化合物は、フリ一体またはその塩として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、 WO 9 7 / 4 8 6 8 1 に記載されているような、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等によって行なうことができる。

本発明で用いる 5— H T 7受容体拮抗薬の薬学的に許容される塩としては、その塩は薬学的に許容しうるものであればよく、例えば、塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニゥム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリェチルァミン、ェ夕ノールァミン、モルホリン、ビぺリジン、ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。

また、本発明で用いる 5— H T 7受容体拮抗薬は、その化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。

また、本発明の化合物のうち、不斉炭素が存在する化合物については、光学異性体も考えられるが、本発明の化合物はこの光学異性体も含んでいる。

また、本発明の化合物のうち、ジァテステレマーが存在する化合物については、そのジァステレオマ一及びジァステレオマー混合物も含まれる。

また、本発明の化合物が移動性の水素原子を含む場合、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。

本発明で用いる化合物またはその薬学的に許容される塩を下痢型過敏性腸症候群の治療薬として用いる場合、医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合し、常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、坐剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。ここで、担体及び希釈剤としては、グルコ —ス、スクロース、ラクト一ス、タルク、シリカ、セルロース、メチルセル口一ス、スターチ、ゼラチン、エチレングリコ一ル、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、水や油脂などがあげられる。

使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で 0 . 0 1〜 2 0 0 0 mg、好ましくは 0 . 1〜5 0 O m gであり、非経口投与の場合で l〃g〜l 0 0 O mg、好ましくは 0 . 0 1〜： L 0 O m gである。なお、上記化合物を下痢型過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、内臓痛または腹痛の治療薬として用いる場合、特に、経口投与を行うことにより、本剤を有効に用いることができる。

実施例 1

In vivoマウス 5—ヒドロキシトリブトファン（5-HTP) 誘発排便モデルに対する作用

被験化合物 1として、選択的な 5— H T 7受容体拮抗薬として知られる（R) —3— ( 2— ( 2— （4—メチルビペリジン一 1一ィル）一ェチル）ピロリジン T脑麵簡

― 1一スルホニル）フエノール（W0 9 7 /4 8 6 8 1に記載された方法に準じて合成した）を用い、 G. J. Sangerらの方法 (British Journal of Pharmacology, 130: 706-712,2000) に準じて行なった。

SLC: ICR雄性マウス 6週齢を、マウス用ステンレス製五連ケージに移し、 1時間以上馴化させた後、被験化合物 1を 30mg/kgを経口投与した（rplO) 。その 30分後に 5-HTPを 10mg/5mL/kg (5-HTPを使用しない群は生理食塩液を 5mL/kg) を皮下投与した。その直後から 30分間に排出する糞の状態（0：正常便および糞なし、 1 ：下痢あるいは軟便としてスコア化）を各個体ごとに観察した。媒体（5- HTP有）群から媒体（5- HTP無）群を差し引いたスコア値を 100%として、被験化合物 1抑制率（％) を算出した。

被験化合物 1の抑制率は 7 0 %であった。

本結果から明らかであるように、本発明における 5— H T 7受容体拮抗薬は下痢型過敏性腸症候群の治療薬として優れた効果を発揮し得る。

実施例 2

マウスデキストラン硫酸ナトリウム（Dextran Sulfate Sodium, D S S ) モデルに対する作用

被験ィ匕合物 1、対照薬としてプレドニゾロン（P D L ) およびサラゾスルファピリジン ( S A S P ) を用い、 Araiらの方法 (Dig Dis Sci. ,44,845, 1999) に準じて行なった。

雌性 CBAマウス 9- 10週齢に 5%DSS (M.W.5000)を 12日間自由飲水させ、潰瘍性大腸炎を惹起した。薬物は 0.5%トラガカントガム溶液に懸濁し、 5 ml/kgで DSS飲水翌日から 11日間経口投与した。その後、 6 mg/mlエバンスブルー溶液を 5 ml/kg静脈内投与し、 30分後に腸管を摘出した。腸管の長さを測定した後、 1晚乾燥させた。腸管をホルムアミド液中で 60度で 1晚放置しエバンスブル一を抽出後、吸光度を測定し、下記式により、エバンスブル一（Evans Blue) 浸潤量を算出した。すなわち吸光度とエバンスブルー浸潤量との関係を検量線（ Y=A*X + B)を作成して算出し、腸管より抽出したエバンスブルーの吸光度を Cとし、エバンスブル —浸潤量; D= (A*C + B) /E (Eは腸管の乾燥重量）により決定した。なお、エバンスブル一浸潤量は、腸管での蛋白浸潤および潰瘍面積の指標として用いられている。

結果を図 1、図 2に示した。

なお、図 1及び図 2において、括弧内は例数を示す。本結果から明らかであるように、本発明における 5— H T 7受容体拮抗薬は潰瘍性大腸炎治療薬として優れた効果を発揮し得る。

実施例 3

マウス酢酸ライジングモデルに対する作用

上記被験化合物 1を用い、 Matsumotoらの方法（Eur J Pharmacol. ,352,47,199 8) に準じて行なった。

酢酸で誘発される身もだえ（ライジング： writhing)試験法に対する試験化合物 1の効果を ICR雄性マウス（4週齢）を用いて検討した。 0.9%酢酸溶液（生理食塩水で希釈）を腹腔内投与し、その 5分後から 15分間の身もだえ回数を測定した。被験化合物は 0.5% トラガカントゴム溶液に懸濁し、 5 ml/kgで酢酸投与 90分前に経口投与した。

試験結果を図 3に示す。なお、図 3において括弧内は例数を示す。統計検定は一元配置分散分析後、ダネット多重比較を行った（*p<0. 05、 **p<0. 01 VS. 対照群）。

本結果から明らかであるように、本発明における 5— H T 7受容体拮抗薬は内臓痛および腹痛の治療薬として優れた効果を発揮し得る。

Claims

請求の範囲

1. 5—HT 7受容体拮抗薬またはその藥学的に許容される塩を有効成分とする、下痢型過敏性腸症候群治療薬。

2. 5-HT 7受容体拮抗薬が下記一般式（I I)で表される化合物である請求項 1記載の下痢型過敏性腸症候群治療薬。 Ι-3

Ar^I3:

(I I)

(式中、

A r ¹¹は、置換されていてもよいモノ—又はビシクロ芳香環又はへテロ芳香環であり、

R^{11 1}及び R¹¹-²は、独立して水素、低級アルキル、ァリール低級アルキルであるか、又は R^{11 1}及び R^{11 2}が結合している窒素原子と一緒になつて置換されていてもよい 5—から 7—員へテロ環を形成し（ここで該ヘテロ環は、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、該窒素原子は水素、低級アルキル、 C_3-7シクロアルキルにより置換されているか、又はァリ一ル、ヘテロァリール又はァリ一ル低級アルキル基により置換されていてもよい）

R ^{1 3}は水素又は低級アルキルであり、

X¹¹は酸素、硫黄又は結合であり、 n¹¹は 2又は 3であり、

m¹¹は 1又は 2である。）

3. 5— HT 7受容体拮抗薬が（R) —3— (2— (2— (4—メチルビペリジン一 1一ィル）一ェチル）ピロリジン一 1—スルホニル）フヱノール、（R) —1—プロモー 3— (2— （2— （4—メチルビペリジン一 1一ィル） —ェチル ) ピロリジン一 1一スルホニル）ベンゼンあるいは（R) -2- (2— (4—メチルピペリジン一 1—ィル）ーェチル）一1— (ナフ夕レン一 1—スルホニル）ピロリジンのいずれかである請求項 2記載の下痢型過敏性腸症候群治療薬。

4. 5一 HT 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、潰瘍性大腸炎治療薬。

5. 5-HT7受容体拮抗薬が請求項 2記載の一般式（I I)で表される化合物である請求項 4記載の潰瘍性大腸炎治療薬。

6. 5— HT 7受容体拮抗薬が（R) -3- (2— (2- (4—メチルビペリジン一 1—ィル）一ェチル）ピロリジン一 1—スルホニル）フエノール、（R) — 1—ブロモ一 3— (2— （2— （4—メチルビペリジン一 1一ィル） —ェチル ) ピロリジン一 1—スルホニル）ベンゼンあるいは（R) -2- (2— (4—メチルピペリジン一 1—ィル）一ェチル）ー1一（ナフ夕レン一 1—スルホニル）ピ口リジンのいずれかである請求項 5記載の潰瘍性大腸炎治療薬。

7. 5— HT 7受容体拮抗藥またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、内臓痛または腹痛の治療薬。

8. 5-HT 7受容体拮抗薬が請求項 2記載の一般式（I I) で表される化合物である請求項 7記載の内臓痛または腹痛の治療薬。

9. 5— HT 7受容体拮抗薬が（R) -3- (2— (2— (4—メチルビペリジン一 1—ィル）一ェチル）ピロリジン一 1一スルホニル）フエノール、（R) 一 1一プロモ一3— (2— (2 - (4—メチルビペリジン一 1—ィル）一ェチル ) ピロリジン一 1一スルホニル）ベンゼンあるいは（R) — 2— （2— （4ーメチルピペリジン一 1—ィル） —ェチル） —1— (ナフタレン一 1一スルホニル）ヒロリジンのいずれかである請求項 8記載の内臓痛または腹痛の治療薬。

1 0 . 下痢型過敏性腸症候群治療薬を製造するための請求項 1〜 3のいずれか 1 項記載の 5— H T 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用。

1 1 . 潰瘍性大腸炎治療薬を製造するための請求項 4〜 6記載の 5— H T 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用。

1 . 腹痛治療薬または内臓痛治療薬を製造するための請求項 7〜 9のいずれか 1項記載の 5— H T 7受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩の使用。