CN107001367A

CN107001367A - 用于治疗例如注意力缺陷障碍(add)的作为人多巴胺主动转运体(dat)蛋白抑制剂的2‑[双(4‑氟苯基)甲基]‑2,7‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑10‑酮衍生物和有关化合物

Info

Publication number: CN107001367A
Application number: CN201580057257.3A
Authority: CN
Inventors: T·塞梅拉罗; L·塔尔西; F·米凯利; T·卢克; S·克雷莫纳西
Original assignee: Chronos Therapeutics Ltd
Current assignee: Chronos Therapeutics Ltd
Priority date: 2014-09-16
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2017-08-01
Also published as: JP2017527630A; WO2016042451A1; GB201416346D0; AU2015316470A1; US20170260185A1; BR112017005236A2; EP3194397A1

Abstract

本发明提供了作为人多巴胺‑主动转运体(DAT)蛋白抑制剂的式(I)化合物和尤其是2‑[双(4‑氟苯基)甲基]‑2,7‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑10‑酮衍生物和有关化合物，它们用于治疗性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、慢性疲劳、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍和冲动控制障碍。

Description

用于治疗例如注意力缺陷障碍(ADD)的作为人多巴胺主动转运体(DAT)蛋白抑制剂的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮衍生物和有关化合物

本发明涉及为多巴胺主动转运体蛋白(DAT)的抑制剂的螺环衍生物和含有这样的衍生物的药物组合物以及这样的衍生物的用途。

背景技术

本发明的螺环衍生物是人多巴胺主动转运体蛋白(DAT)的抑制剂且具有许多治疗用途，特别是在性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、慢性疲劳、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍和冲动控制障碍的治疗中。

多巴胺(DA)是在认知、情感、运动、激发和奖赏相关的功能中具有重要作用的神经递质。在诱发动作电位以后，DA被释放进突触间隙中，且该DA信号被DA向突触前神经元中的重摄取(通过DAT)和被胺扩散和局部代谢(通过酶促降解)熄灭。多巴胺能系统的功能障碍涉入众多CNS障碍，且所以，DAT已经成为这些病症中的许多的研究焦点，并且在异常的DAT表达和/或功能和疾病之间存在强关联。

几种面市的药物对DAT具有药理学活性，但是都不是选择性的和有效的DAT抑制剂。刺激剂诸如苯丙胺和哌甲酯具有多种药理学活性，包括在DA、去甲肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)的突触水平的作用。尽管它们在病症(诸如ADHD)中具有治疗潜力，它们也具有不希望的副作用诸如滥用潜力(ⁱ)、心血管作用(ⁱⁱ)、食欲抑制(ⁱⁱⁱ)和睡眠紊乱(^iv)。

其它非选择性的DAT抑制剂也被用于治疗CNS障碍。安非他酮(其作为抗抑郁药和戒烟辅助物而开处方)在它的药理学活性中具有显著的DAT组分，尽管它具有增加的癫痫发作风险。类似地，莫达非尼(其作为发作性睡病、白天睡眠过多和轮班工作睡眠障碍的治疗而开处方)已经被证实会抑制DAT作为它的药理学作用机理的组成部分。已经开发了多种靶向其它单胺转运蛋白的化合物，选择性地作为血清素转运蛋白(SERT)的抑制剂(西酞普兰、氟西汀)或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀)以及双重血清素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(文拉法辛)。抑制SERT和NET的药物已经具有多种不利的副作用诸如恶心(^v)、性功能障碍(^vi)、增加的自杀风险(^vii)(对于升高5-HT水平的药物)和升高的心率和血压(^viii,^ix)(对于增加去甲肾上腺素水平的药物)。这使得选择性的和有效的DAT抑制剂(其具有不同于刺激剂的神经化学特性)成为非常合乎需要的用于治疗CNS障碍的化合物。

ADD和ADHD是以集中缺陷、内心多动/活动过度和冲动性为特征的神经发育精神病学、行为和认知障碍。这些是在儿童中最常见的行为障碍，具有在一般群体中5-10％的发病率。广泛地认为，这些障碍的征状源自多巴胺能和/或去甲肾上腺素能机能减退。大量信息表明，ADHD的核心征状受多巴胺能功能的变化影响(^x)且因此升高突触DA水平的DAT抑制剂应当是有效的。ADD/ADHD的当前治疗包括刺激剂苯丙胺和哌甲酯。这些化合物具有DAT的药理学活性以及其它活性，且据信，它们的效力源自皮质纹状体DA和NE的升高。但是，这些药物不是选择性的DAT抑制剂，且因此造成DA从突触末端的快速、短暂和显著释放，这些已经与它们的不希望的副作用(诸如滥用潜力)相关联。该神经化学特性不同于选择性的和有效的DAT抑制剂(其造成较慢的多巴胺增加，这持续长得多的持续时间)的神经化学特性。该不同的神经化学特性已经与较少的强化效应和随后较低的滥用潜力关联(^xi)。除了DAT抑制剂在ADHD中的可能治疗益处的神经化学证据以外，几个研究已经表明DAT多态性和DAT在ADHD中的过表达之间的关联(^xii)。ADHD征状的临床前模型已经证实，象苯丙胺和哌甲酯一样，选择性的DAT抑制剂会减少啮齿类动物的冲动行为(^xiii)，这进一步支持了DAT抑制剂的效力潜力。该证据共同提供了有力数据来认为选择性的DAT抑制剂将在ADD/ADHD和以差冲动控制(诸如拔毛癖、病理性赌博、偷窃癖和具有共病冲动控制的障碍诸如帕金森病)或注意力不集中为特征的其它障碍中是有效的。

图雷特综合征是以运动和/或声音抽搐为特征的神经精神病学障碍。它通常在童年期呈现且用药物难以治疗。研究已经假定，图雷特综合征的一个基础方面是多巴胺能功能障碍，其中音/相功能障碍导致降低的突触DA水平，且所以导致轴突终末中的较高水平，从而导致增加的刺激依赖性的释放。其它研究已经证实，来自图雷特综合征患者的死后组织表现出额叶中升高的DAT水平(^xiv)，并且DAT中的多态性与图雷特综合征的发生相关。这在药物原初儿童的临床研究中得到进一步支持，所述临床研究表明在具有图雷特综合征的那些人中增加的特异性的/非特异性的DAT结合比率(^xv)。这些发现提示，选择性的DAT抑制剂可能为图雷特综合征患者提供症状缓解。

其它神经精神病学障碍诸如强迫性障碍(OCD)、对立违抗障碍(ODD)和品行障碍也已经与DAT关联。已经证实OCD患者具有增加的特异性的/非特异性的DAT结合比率(^xvi)，且该比率在用SSRI(其常用于治疗OCD)治疗以后改变。类似地，异常的多巴胺功能和/或多巴胺周转已经涉入ODD、品行障碍和其它有关的行为障碍(^xvii)，且在DAT中的多态性已经被提出为儿童的表面化行为的风险因素。表明具有品行障碍的儿童表现出断裂的强化信号传递和对奖赏的应答的研究也已经提示，突触多巴胺水平的调节可以是这些障碍的治疗选择，从而呈现出使用选择性的DAT抑制剂治疗这些行为障碍的机会。

睡眠障碍诸如发作性睡病、猝倒症、白天睡眠过多和轮班工作睡眠障碍可以干扰个体的正常精神和身体健康。用对DAT具有药理学活性的药物治疗这些障碍中的一些。莫达非尼被广泛地用于治疗发作性睡病，且它的治疗潜力已经与DAT的占用相关联。睡眠障碍的其它治疗包括苯丙胺、甲基苯丙胺和哌甲酯，它们都对DAT具有药理作用。临床前研究已经证实，这些化合物中的几种和选择性的DAT抑制剂的觉醒促进作用在DAT敲除的小鼠中被消除。这些数据一起支持选择性的DAT抑制剂在睡眠障碍的治疗中的用途。

心境障碍诸如严重抑郁障碍、双相抑郁症、季节性情感障碍、忧郁型抑郁症、紧张型抑郁症、产后抑郁症和心境恶劣代表社会的重大医学和社会负担，并且属于所有CNS障碍中的最常见者。这些障碍的治疗目前是不适当的，具有低效力水平和对目前可得到的疗法的差应答率。另外，许多为当前护理标准的药物具有不希望的副作用。在遭受严重抑郁障碍的患者中的SPECT研究已经证实，在抑郁患者中存在增加的DAT的结合，并且这在成功的抗抑郁治疗以后逆转(^xviii,^xix)。除此以外，面市的抗抑郁药诸如诺米芬辛在它们的作用机理中具有显著的DAT抑制组分。在抗抑郁活性试验中探究DAT敲除的小鼠的行为表型的临床前研究已经证实，DAT功能的遗传除去会导致抗抑郁样行为。该证据支持DAT抑制剂在心境障碍中的治疗益处。

抑郁症的共病征状和许多常用抗抑郁药的不希望的副作用是性功能障碍(^xx)。已经证实安非他酮(一种常见的处方抗抑郁药，在它的作用机理中具有显著的DAT抑制组分)会导致比其它抗抑郁药更少的性功能障碍相关的副作用(^xxi)。此外，已经证实安非他酮会逆转由SSRI造成的性功能障碍。临床前研究已经证实安非他酮对大鼠的性行为的影响，这得到以下临床证据支持：所述药物在治疗遭受机能减退性欲障碍的女性中是有效的。还已经证实苯丙胺会增加雄性和雌性大鼠的性行为，并且还已经证实会逆转雌性大鼠的性病损。对DAT具有药理学活性的药物的该证据指示，选择性的和有效的DAT抑制剂对于抗抑郁药诱导的性功能障碍以及对于治疗非抑郁患者的性功能障碍而言是合适的疗法。

DAT多态性已经涉入焦虑障碍诸如创伤后应激障碍(PTSD)(^xxii)。已经证实非选择性的单胺氧化酶抑制剂苯乙肼(其在它的作用中升高脑中的多巴胺水平)会减轻PTSD的征状。安非他酮(其在它的作用机理中具有显著的DAT抑制组分)也被开处方给具有焦虑障碍的患者，且已经被证实在具有惊恐障碍的患者中是有效的，从而进一步支持DAT抑制剂在这些病症中的潜力。

运动障碍诸如帕金森病(PD)和下肢不宁综合征(RLS)是已经用导致升高的脑多巴胺的疗法治疗的常见神经学障碍。PD的特征在于黑质纹状体途径中多巴胺能神经元的损失和随后多巴胺的损失。已经证实药物(诸如在脑中转化成多巴胺的L-DOPA)会减轻PD和RLS的运动征状。鉴于DAT抑制剂也增加多巴胺水平，合理地假定它们也在已经被证实具有多巴胺能组分的运动障碍中提供治疗益处。该假设的进一步支持由以下事实给出：已经证实哌甲酯(在它的药理学活性中具有DAT抑制的刺激剂)在PD患者中在运动(^xxiii)和非运动征状(^xxiv,^xxv)方面是临床上有效的。

成瘾和物质滥用与脑中的多巴胺和奖赏回路密切相关。这些物质依赖包括酒精依赖、类阿片依赖、可卡因依赖、大麻依赖、苯丙胺依赖(或苯丙胺-样)、致幻剂依赖、吸入剂依赖、多种药物依赖、苯环利定(或苯环利定-样)依赖和烟碱依赖。使用选择性的DAT抑制剂GBR12909和其它苯扎托品的临床前研究已经证实，这些化合物可以阻断滥用药物(诸如可卡因)的奖赏效应。已经证实GBR12909会阻断可卡因的神经化学效应(^xxvi,^xxvii)以及苯丙胺的神经化学效应。此外，已经被证实是DAT抑制剂的化合物在戒烟中是有效的。这提供了高亲和力的选择性的DAT抑制剂可以阻断滥用药物的奖赏效应且是治疗成瘾的有效药物的证据。

还已知多巴胺在进食障碍诸如暴食症(BED)中起作用。已知进食障碍诸如BED具有多种组分，包括冲动控制、奖赏回路和认知，它们都在多巴胺能信号传递的影响下。已经证实，BED受害者具有异常的脑多巴胺应答，其调节食物摄入的动机(^xxviii)。另外，BED和肥胖患者表现出与健康对照相比异常的大脑额多巴胺信号传递(^xxix)。临床前模型已经证实，伏核(其接受主要多巴胺能输入)的刺激会减弱大鼠的暴食行为，并且该效应会被多巴胺能拮抗剂阻断。这指示，增加的突触多巴胺是进食障碍(诸如暴食症)的潜在治疗机会。临床前数据已经证实，食物摄入受调节突触多巴胺水平的药物调节，并且受对DAT具有亲和力的化合物特异性地调节(^xxx)。DAT已经特异性地涉入BED和其它进食障碍(由于与进食障碍有关的DAT中的多态性)(^xxxi)。该假设在BED和其它进食障碍的临床试验中被药物的效力进一步支持，所述药物具有DAT抑制作为它们的作用机理的组成部分(^xxxii)。这一起支持了选择性的DAT抑制剂在进食障碍(诸如BED)中的治疗潜力。

多巴胺在认知中和特别是在认知缺陷(其见于遭受以异常多巴胺能信号传递为特征的疾病诸如帕金森病和精神分裂症的患者中)中具有充分记录的作用(^xxxiii)。这与以下实施相联系：皮质多巴胺D1受体功能与NMDA介导的谷氨酸盐信号传递相关，暗示认知过程预期会被DAT抑制剂增强。

慢性或持续疲劳是几种疾病的常见征状，且可以是持久的或复发的(^xxxiv)。与疲劳有关的疾病状态包括慢性疲劳综合症、病毒后疲劳综合征、HIV、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、重症肌无力、结节病、癌症、化学疗法治疗、乳糜泻、肠易激综合征、脊椎关节病、纤维肌痛、关节炎、感染性疾病、糖尿病、进食障碍、帕金森病、睡眠障碍、中风、心境障碍、药物和酒精滥用。临床研究已经证实，具有DAT抑制作为它们的作用机理的组成部分的多种药物在抵抗慢性病患者的疲劳中是有效的(^xxxv)。已经证实药物诸如莫达非尼、哌甲酯和安非他酮(它们共享DAT抑制作为共同的药理学作用机理)在与癌症、化学疗法、结节病、ALS、抑郁症、双相型障碍、多发性硬化、帕金森病、HIV和慢性疲劳综合症有关的疲劳中是有效的。该证据支持了选择性的和有效的DAT抑制剂在与上述疾病有关的疲劳中的可能效力。

选择性的和有效的DAT抑制剂的多种潜在应用已经导致在文献中描述的众多化学系列。一个特别的问题是药理学选择性，因为许多以前描述的DAT抑制剂的结构类别遭受显著的脱靶(off target)药理学，这已经限制了它们的开发。一个特别的问题是在文献中描述的DAT抑制剂对离子通道的亲和力。已经证实伐诺司林在多个离子通道处具有显著的活性，从而导致已经阻碍它的开发的心血管安全性风险(^xxxvi)。所述化合物在多个钠、钙和钾通道处表现出有效的功能活性，这对于用于治疗CNS障碍的药物而言是不希望的特性。除了脱靶离子通道药理学以外，DAT抑制剂(特别是苯扎托品类的那些)已经被证实在多种其它受体(诸如血清素受体5-HT2、毒蕈碱受体M1和组胺受体H1)处具有药理学活性(^xxxvii,^xxxviii,^xxxix)。这些显著的次级药理学活性可能给潜在治疗有益的DAT抑制剂引入不希望的副作用。这使得DAT抑制剂的选择性谱特别重要。

因此，仍然需要开发新的DAT抑制剂，特别是相对于去甲肾上腺素和血清素具有选择性的抑制剂，其将用于治疗宽范围的障碍，特别是治疗抑郁症、ADHD和进食障碍。优选的化合物将具有良好的药代动力学特性，且具体地将适合作为用于口服递送的药物。特别优选的化合物将另外表现出相对于去甲肾上腺素和血清素的选择性。

发明内容

本发明涉及为DAT抑制剂的螺环衍生物系列。这些化合物中的许多表现出对DAT的好选择性且潜在地可用于治疗性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括可卡因滥用和戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。本发明还涉及所述抑制剂的药物组合物、所述组合物作为治疗剂的用途、和使用这些组合物的治疗方法。

在一个方面，本发明提供了根据式I的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋(scalemic)的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，

其中：

Q选自CR⁷R⁸、C＝O、C＝N-OH、C＝N-O-烷基、NH、N-环烷基、N-烷基、S(O)_q和O；

X选自C＝O、CR¹¹R¹²、NH、N-环烷基和N-烷基；

Y选自CR¹¹R¹²、NH、N-烷基、N-环烷基、S(O)_q和O；

其中：

当Y是O、S(O)_q、NH、N-烷基或N-环烷基时，X是C＝O或CR¹¹R¹²；

当p是0且Q是S(O)_q、O、NH、N-环烷基或N-烷基时，X是C＝O或CR¹¹R¹²；

当X是NH、N-环烷基或N-烷基时，Y是CR¹¹R¹²；

当n是0时，Q选自CR⁷R⁸、C＝O、C＝N-OH和C＝N-O-烷基；

当p是0且X是NH、N-环烷基或N-烷基时，Q是CR⁷R⁸；

当p是0且X是C＝O时，Q是CR⁷R⁸、O、NH、N-环烷基或N-烷基；

当Y是O或S(O)_q时，Q是NH、N-环烷基或N-烷基且X是CR¹¹R¹²，且

Q、X和Y中的至少一个是NH、N-环烷基或N-烷基；

Z选自CR¹¹R¹²、O和S；其中当Q是O、S(O)_q、NH、N-环烷基或N-烷基时，或当m是0时，或当n是0时，Z是CR¹¹R¹²；

R¹选自H、OH、烷基、F、Cl和烷氧基；

R²选自H、OH、烷基、F、Cl和烷氧基；

或者R¹和R²可以一起形成＝O；

R³和R⁴独立地选自H、OH、烷氧基和烷基；

或者R³和R⁴可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成直链或支链亚烷基二氧基；

或者R³和R⁴可以一起形成＝O；

R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

或者R⁵和R⁶可以一起形成＝O；

R⁷选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

R⁸不存在或选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成亚烷基二氧基；

R¹³是被取代的苯基；

R¹⁴是被取代的苯基或未被取代的苯基；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶独立地选自H和烷基；

q是0、1或2；

n是0、1或2，其中当m是2时n是0或1，且当m是0时n是1或2；

m是0、1或2，其中当n是2时m是0或1，且当n是0时m是1或2；

p是0、1或2；其中当n是2时p是1或2；

----不存在或代表键；其中当----是键时，R²不存在，Q是CR⁷R⁸，R⁸不存在，且p是1或2；

烷基是具有至多6个碳原子(C₁-C₆)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C₃-C₆)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl、NR¹⁵COR¹⁶和NR¹⁵R¹⁶；

亚烷基是二价C_1-3直链烷基残基或二价C_3-4支链烷基残基，其中亚烷基可以任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl、NR¹⁵COR¹⁶和NR¹⁵R¹⁶；

烷氧基是1-6个碳原子(C₁-C₆)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C₃-C₆)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、烷基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl、NR¹⁵COR¹⁶和NR¹⁵R¹⁶；

环烷基是3-7个碳原子的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl、NR¹⁵COR¹⁶和NR¹⁵R¹⁶；

被取代的苯基是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF₃、CF₃、NR¹³COR¹⁴和NR¹⁵R¹⁶；

杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NR¹⁵的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)₂烷基、氧代、OH、F、Cl、-CN、OCF₃、CF₃、NR¹⁵COR¹⁶和NR¹⁵R¹⁶；

其中：

当Q是NH、N-烷基、N-环烷基时或当X是NH、N-烷基或N-环烷基时，R¹不是OH或烷氧基；且

当Q是NH、N-烷基、N-环烷基时或当X是NH、N-烷基或N-环烷基时，R²不是OH或烷氧基；且

当Y是O、NH、N-烷基或N-环烷基时，R³不是OH或烷氧基；且

当Y是O、NH、N-烷基或N-环烷基时，R⁴不是OH或烷氧基。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中R¹³和R¹⁴是对-氟-苯基。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中p是1。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中m是1或2且n是1或2，其中当m是2时n是1；且当n是2时m是1。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中n是1且m是1。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中Z是CH₂。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中X是CH₂且Y是NH。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中Q选自CR⁷R⁸、S和O。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物，其中Q是CR⁷R⁸。

在一个方面，本发明包括选自实施例1-32的化合物。

在另一个方面，本发明提供了如本文中定义的式I的化合物的N-氧化物或其前药或药学上可接受的盐。

应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合形式(例如水合形式)以及未溶剂合形式存在。应当理解，本发明包括所有这样的溶剂合形式。

具体实施方式

在一个方面，本发明包括如由式IA定义的式I的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物的子集，

其中：

Q选自CR⁷R⁸、C＝O、S(O)_q和O；

X和Y选自CR¹¹R¹²、NH和N-烷基；

其中：

当Y是NH或N-烷基时，X是CR¹¹R¹²，

当X是NH或N-烷基时，Y是CR¹¹R¹²；

当p是0且Q是S(O)_q或O时，X是CR¹¹R^12；

其中当p是0且X是NH或N-烷基时，Q是CR⁷R⁸；且

X和Y之一是NH或N-烷基；

Z选自CH₂和O；其中当Q是O或S(O)_q时，Z是CH₂；

R³和R⁴是H；或者R³和R⁴可以都是O，其中所述O原子通过亚乙基连接以形成亚乙基二氧基；

R⁷选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

R⁸不存在或选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚乙基连接以形成亚乙基二氧基；

R¹³是被1、2或3个选自F和Cl的取代基取代的苯基；

R¹⁴是被1、2或3个选自F和Cl的取代基取代的苯基；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自H和烷基；

n是1或2，其中当m是2时n是1；

m是1或2，其中当n是2时m是1；

p是0或1；其中当n是2时p是1；

q是0、1或2；

----不存在或代表键；其中当----是键时，R²不存在，Q是CR⁷R⁸，R⁸不存在，且p是1；

烷基是具有至多6个碳原子(C₁-C₆)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C₃-C₆)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基、烷氧基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl和NR¹⁵R¹⁶；

烷氧基是1-6个碳原子(C₁-C₆)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C₃-C₆)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、OH、-CN、CF₃、COOR¹⁵、CONR¹⁵R¹⁶、F、Cl和NR¹⁵R¹⁶。

在一个方面，本发明包括如由式IB定义的式I的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物的子集，

其中：

Q选自CR⁷R⁸、C＝O、S(O)_q和O；

X和Y选自CH₂、NH和N-甲基；

其中：

X和Y之一是NH或N-甲基；

当Y是NH或N-甲基时，X是CH₂；且

当X是NH或N-甲基时，Y是CH₂；

R⁷选自H、F、Cl、OH、烷氧基；

R⁸不存在或选自H、F和Cl；或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚乙基连接以形成直链或支链亚乙基二氧基；

R¹³是被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基；

R¹⁴是被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自H和烷基；

n是1或2，其中当m是2时n是1；

m是1或2，其中当n是2时m是1；

q是0、1或2；

在一个方面，本发明包括如由式IC定义的式I的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物的子集，

其中：

X和Y选自CH₂和NH；

其中：

X和Y之一是NH，

当Y是NH时，X是CH₂；且

当X是NH时，Y是CH₂；

R⁷选自H、F和OH；

R⁸不存在或选自H和F；或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成亚乙基二氧基；

----不存在或代表键；其中当----是键时，R⁸不存在。

本发明也包括下述方面和它们的组合。

在一个方面，X和Y选自CH₂、NH和N-甲基。

在一个方面，X和Y选自CH₂和NH。

在一个方面，X是CH₂且Y是NH。

在一个方面，Q选自CR⁷R⁸、C＝O、C＝N-OH、C＝N-O-烷基、NH、N-烷基、S(O)_q和O。

在一个方面，Q选自CR⁷R⁸、C＝O、O和S(O)_q。

在一个方面，Q选自C＝O、O、S、SO₂和CR⁷R⁸。

在一个方面，Q选自CR⁷R⁸、C＝O、O和S。

在一个方面，Q选自CR⁷R⁸、C＝O和O。

在一个方面，Q选自CR⁷R⁸和C＝O。

在一个方面，Q是CR⁷R⁸。

在一个方面，Z是CH₂或O。

在一个方面，Z是CH₂。

在一个方面，R³和R⁴独立地选自H、OH、烷氧基和烷基；

或者R³和R⁴可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成直链或支链亚烷基二氧基。

在一个方面，R³和R⁴是H；或者R³和R⁴可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成直链或支链亚烷基二氧基。

在一个方面，R³和R⁴是H；或者R³和R⁴可以都是O，其中所述O原子通过亚乙基连接以形成亚乙基二氧基。

在一个方面，R³和R⁴是H。

在一个方面，R¹³是被1、2或3个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹³是被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹³是被1个F取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹³是在对位被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹³是对-氟-苯基。

在一个方面，R¹⁴是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、OH、F、Cl、Br、I、-CN、OCF₃、CF₃和NR¹⁵R¹⁶。

在一个方面，R¹⁴是被1、2或3个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹⁴是被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹⁴是被1个F取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹⁴是在对位被1个选自F和Cl的取代基取代的苯基。

在一个方面，R¹⁴是对-氟-苯基。

在一个方面，R¹³和R¹⁴都是对-氟-苯基。

在一个方面，R⁷选自H、F、Cl和OH，且R⁸不存在或选自H、F、Cl和OH；或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚烷基连接以形成亚烷基二氧基。

在一个方面，R⁷选自H、F和OH，且R⁸不存在或选自H、F和OH；或者R⁷和R⁸可以都是O，其中所述O原子通过亚乙基连接以形成亚乙基二氧基。

在一个方面，q是0。

在一个方面，n是1或2，其中当m是2时n是1；且m是1或2，其中当n是2时m是1。

在一个方面，m是1。

在一个方面，n是1。

在一个方面，m是1且n是1。

p是0或1；其中当n是2时p是1；

在一个方面，p是1。

在一个方面，m是1，n是1且p是1。

在一个方面，本发明包括选自以下的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺；

(5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺；

(5S,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺；

N-[2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺；

N-[(5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺；

N-[(5S,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。

优选地，本发明包括选自以下的式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷。

治疗用途

如前所述，本发明的化合物是多巴胺转运蛋白的有效抑制剂。它们因此可用于治疗多巴胺转运蛋白的过度活动为其诱发因素的疾病状况。

本发明的化合物优选地地相对于去甲肾上腺素和血清素转运蛋白而言对多巴胺转运蛋白是选择性的。在本发明的上下文中，词语“选择性的”是指所述化合物具有这样的IC50值：其对多巴胺转运蛋白的选择性是对去甲肾上腺素和血清素转运蛋白中的每一种的至少10倍，优选地其对多巴胺转运蛋白的选择性是对去甲肾上腺素和血清素转运蛋白中的每一种的至少20倍，更优选地至少30倍，甚至更优选地50倍，最优选地100倍。

因此，本发明提供了用在治疗中的式I的化合物。

本发明也提供了式I的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍。

本发明也提供了用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的式I的化合物。

本发明也提供了一种治疗通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。

在一个方面，通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍包括性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。

在一个特定方面，所述病症、疾病或障碍选自ADD、ADHD和暴食症。

在本发明的上下文中，本文中对“治疗”的提及包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的提及。

本文使用的术语“治疗有效量”是指这样的活性化合物或药学试剂的量：其在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的生物或医学应答，包括减轻正在治疗的疾病或障碍的征状。

联合治疗

当采用联合治疗时，本发明的化合物和所述组合药剂可以存在于相同的或不同的药物组合物中，且可以分别、依次或同时施用。

本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗心境障碍，障碍诸如抑郁症、难治的抑郁症、双相抑郁症和精神病性抑郁症。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。

在另一个方面，本发明因此涉及用于同时或相继施用的药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二种活性物质。

在一个方面，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中所述其它治疗剂选自：

三环抗抑郁药(阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明地昔帕明、去甲替林、普罗替林)，

四环抗抑郁药(阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平、司普替林)，

选择性的血清素重摄取抑制剂(西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林)，

血清素拮抗剂和重摄取抑制剂(依托哌酮、奈法唑酮、曲唑酮)、选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀、维洛沙秦)，

血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛)，

单胺氧化酶抑制剂(异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺、吗氯贝胺、吡吲哚)，

情绪稳定剂(锂、丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平)，

和/或抗精神病药(氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、鲁拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氰美马嗪、氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇)。

除了治疗主要疾病征状或治疗延滞期以外，DAT抑制剂可以辅助性地用于治疗药物诱导的镇静(在疾病诸如双相抑郁症中常见)以及性功能障碍(其为抗抑郁治疗特别是SSRI的常见副作用)。

本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗戒烟和减轻尼古丁戒断和重量增加。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。

烟碱替代疗法(烟碱贴剂、烟碱口香糖、烟碱喷雾剂、烟碱舌下片剂、烟碱锭剂和烟碱吸入器)、烟碱样全部/部分激动剂(烟碱、伐尼克兰、洛贝林)、阿片样物质拮抗剂/反激动剂(纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡)。

本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗ADHD。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。

去甲肾上腺素重摄取抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀、维洛沙秦)、α-肾上腺素受体激动剂(胍法辛、可乐定)。

本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗运动障碍诸如帕金森病和下肢不宁综合征。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。

多巴胺前体(L-dopa)、多巴胺能剂(左旋多巴-卡比多巴、左旋多巴-benzerazide)、多巴胺能和抗胆碱能剂(金刚烷胺)、抗胆碱能剂(苯海索、苯扎托品、ethoproprazine或丙环定)、多巴胺激动剂(阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、利舒脲、培高利特、普拉克索或罗匹尼罗)、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂(司来吉兰、rasageline或地普雷尼尔)、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂(托卡朋或恩他卡朋)。

定义

“烷基”如上面所定义且包括饱和烃残基，所述饱和烃残基包括：

-至多6个碳原子(C₁-C₆)或至多4个碳原子(C₁-C₄)的直链基团。这样的烷基的例子包括，但不限于，C₁-甲基、C₂-乙基、C₃-丙基和C₄-正丁基。

-3-6个碳原子(C₃-C₆)或至多4个碳原子(C₃-C₄)的支链基团。这样的烷基的例子包括、但不限于：C₃-异丙基、C₄-仲丁基、C₄-异丁基、C₄-叔丁基和C₅-新戊基。

每个如上所述任选地被取代。

“环烷基”如上面所定义且包括3-7个碳原子、或3-6个碳原子、或3-5个碳原子、或3-4个碳原子的单环饱和烃。合适的单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基如上所述任选地被取代。

“亚烷基”是二价C_1-3直链烷基残基，诸如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-，或二价C_3-4支链烷基残基诸如-CH(CH₃)CH、CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH(CH₃)-。亚烷基如上所述任选地被取代。

“烷氧基”如上面所定义且包括O-连接的烃残基，所述O-连接的烃残基包括：

-1-6个碳原子(C₁-C₆)或1-4个碳原子(C₁-C₄)的直链基团。这样的烷氧基的例子包括、但不限于：C₁-甲氧基、C₂-乙氧基、C₃-正丙氧基和C₄-正丁氧基。

-3-6个碳原子(C₃-C₆)或3-4个碳原子(C₃-C₄)的支链基团。这样的烷氧基的例子包括、但不限于：C₃-异丙氧基和C₄-仲丁氧基和叔丁氧基。

每个如上所述任选地被取代。

“杂环基”如上面所定义。合适的杂环基的例子包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑基、吗啉、硫代吗啉吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基(如上所述任选地被取代)。

术语“O-连接的”，诸如在“O-连接的烃残基”中，是指所述烃残基通过氧原子连接至分子的其余部分。

在基团诸如-CN和-CH₂CH(CH₃)-中，“-”表示所述取代基与分子的其余部分的连接点。

“药学上可接受的盐”是指生理学上或毒理学上可耐受的盐，且当适当时包括药学上可接受的碱加成盐和药学上可接受的酸加成盐。例如(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可以形成的药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺例如二乙胺、N-甲基-还原葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等形成的盐；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可以形成的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐、对乙酰氨基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。

还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

“前药”表示通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)在体内可转化成本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述在The Practice of Medicinal Chemistry,第2版.第561-585页(2003)和F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。

本发明的化合物可以以未溶剂合形式和溶剂合形式存在。术语'溶剂合物'在本文中用于描述分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当溶剂是水时，采用术语'水合物'。

本发明的化合物可以以一种或多种几何形式、光学形式、对映体形式、非对映异构形式、构象形式和互变异构形式存在，包括、但不限于顺式-和反式-形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋-形式、酮-和烯醇-形式和构象异构体。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当的情况下，这样的异构体可以通过应用或改进已知方法(例如不对称的合成)来制备。

表现出非对映异构现象的本发明的化合物的一个例子是2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇。因此，本发明包括该化合物的所有非对映异构形式，如下所示。

优选地，在所述化合物作为对映异构体存在的情况下，该对映异构体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，其中所述化合物作为非对映异构体存在，所述非对映异构体以大于或等于约80％的非对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映异构体过量存在，甚至更优选地，以大于或等于约95％的非对映异构体过量存在，甚至更优选地，以大于或等于约98％的非对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映异构体过量存在。

一般方法

应当针对它们的生物药物性质(诸如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等)评估式I的化合物，以便选择用于治疗提议的适应症的最适当剂型和施用途径。它们可以单独施用，或与一种或多种本发明的其它化合物联合施用，或与一种或多种其它药物(或作为它们的任意组合)联合施用。通常，它们将与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合地作为制剂施用。术语’赋形剂’在本文中用于描述除了本发明的化合物以外的任何成分，其可能给所述制剂赋予功能(即，药物释放速率控制)和/或非功能(即，加工助剂或稀释剂)特征。赋形剂的选择将在较大程度上取决于因素诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。

意图用于制药用途的本发明的化合物可以作为固体或液体(诸如片剂、胶囊剂或溶液)施用。适合用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法将是本领域技术人员容易明白的。用于它们的制备的这类组合物和方法可以参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)。

因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明的化合物还可以直接施用进血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于胃肠外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。用于胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。

胃肠外制剂通常是水性或油性溶液。在所述溶液是水性溶液的情况下，赋形剂是诸如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地达到3-9的pH)，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物(诸如无菌的、无热原的水)结合使用的干燥形式。

胃肠外制剂可以包括衍生自可降解聚合物诸如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐的植入物。这些制剂可以经由外科手术切口施用进皮下组织、肌肉组织或直接施用进特定器官。

使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，可以容易地完成在无菌条件下胃肠外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥。

通过使用适当的制剂技术，诸如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精，可以增加在胃肠外溶液的制备中使用的式I化合物的溶解度。

在一个方面，本发明的化合物可以经口施用。经口施用可能涉及吞咽使得所述化合物进入胃肠道，和/或含服、舌或舌下施用，由此所述化合物直接从口腔进入血流。

适于经口施用的制剂包括固体栓、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；容纳多个微粒或纳米微粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂；胚珠剂(ovules)；喷雾剂；和颊贴片/粘膜粘附贴片。

适于经口施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送本发明的化合物，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化所述化合物的治疗效果的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式是本领域已知的，并且包括可以与所述化合物一起配制以控制它们的释放的缓释聚合物。

速率保持聚合物的例子包括可降解的和不可降解的聚合物，所述聚合物可以用于通过扩散或扩散和聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。速率保持聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇。

液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体(例如得自药囊)重构来制备。

本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如在Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中描述的那些。

在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论了片剂的配制。

对于施用给人患者，本发明的化合物的总日剂量通常在0.01mg至1000mg范围、或0.1mg至250mg、或1mg至50mg，当然取决于施用模式。

总剂量可以以单剂量或分份剂量施用，并且在医师指示下可以落在本文给出的典型范围之外。这些剂量是基于具有约60kg至70kg的体重的平均人受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。

合成方法

本发明的化合物可以使用适当的材料根据以下方案和实施例的操作制备，并用下文提供的具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用本文描述的操作，本领域普通技术人员可以容易地制备落在本文要求保护的发明范围内的另外化合物。但是，在实施例中举例说明的化合物不应解释为形成被视作本发明的仅有种类。实施例进一步举例说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员容易理解，以下制备操作的条件和过程的已知改变可以用来制备这些化合物。

本发明的化合物可以以它们的药学上可接受的盐的形式分离，诸如上文在前面描述的那些。

可能有必要保护在本发明化合物的制备中使用的中间体中的反应性官能团(例如羟基、氨基、硫代或羧基)以避免它们在导致所述化合物形成的反应中不希望的参与。可以使用常规保护基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organicchemistry”John Wiley and Sons,第4版,2006中描述的那些。例如，适于本文使用的常用氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，其通过在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中的酸(诸如三氟乙酸或盐酸)处理而容易除去。可替换地，氨基保护基可以是可通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去的苄氧基羰基(Z)，或可通过仲有机胺诸如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液除去的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。羧基通常作为酯(诸如甲基、乙基、苄基或叔丁基)进行保护，它们都可以通过在碱(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)存在下水解而除去。苄基保护基也可以通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去，而叔丁基也可以通过三氟乙酸除去。可替换地，三氯乙基酯保护基用锌在乙酸中除去。适于本文中使用的常用羟基保护基是甲基醚，去保护条件包括在48％HBr水溶液中回流1-24小时，或通过与三溴化硼烷在二氯甲烷中的溶液一起搅拌1-24小时。可替换地，在羟基作为苄基醚进行保护的情况下，去保护条件包括在氢气氛下用钯催化剂氢化。

使用常规合成方法，例如，但不限于，以下方案描绘的路线，可以制备根据通式I的化合物。

方案A

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在标准文献条件下对化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)进行N-保护，诸如通过在有合适的碱(诸如三乙胺)存在下与氯甲酸苄酯反应，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(例如DMF)中使用合适的碱(诸如NaH)去质子化以后，用烯丙基溴将化合物II烷基化，在0℃至室温的温度进行所述反应。所述反应耗费约4小时才结束。

步骤3

式IV的化合物可以如下得到：使用Dean Stark设备，在合适的溶剂(诸如甲苯)中，在有催化量的对甲苯磺酸存在下，通过与乙二醇反应，将化合物III进行酮保护，通常在回流温度。所述反应耗费约16小时才结束。

步骤4

式V的化合物可以如下得到：使用OsO₄在THF/水的混合物中的水溶液，在有NaIO₄存在下，将化合物IV氧化，通常在室温进行所述反应。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如THF)中，在有还原剂如Na(AcO)₃BH存在下，用合适的伯胺(诸如苄胺)将化合物V进行还原胺化，随后进行自发的内酰胺环闭合。所述反应通常在室温进行且耗费约12小时才结束。

步骤6

式VII的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(例如MeOH)中，在约25℃的温度，通过氢解(诸如在碳载钯催化剂上氢化)等将化合物VI进行N-去保护，历时约0.5小时。

步骤7

式VIII的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物VII还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在升高的温度(优选地约65℃)进行所述反应。所述反应耗费约4小时才结束。

步骤8

式IX的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物VIII进行N-保护，诸如通过在THF/水的混合物中、在有合适的碱(诸如Na₂CO₃)存在下、在约0℃的温度与二碳酸二叔丁酯反应。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤9

式X的化合物可以通过如下除去苄基而从化合物IX得到：例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯氢解。所述反应耗费约1小时。

步骤10

化合物XI可以如下从化合物X得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费2小时才结束。

步骤11

化合物XII可以如下从化合物XI得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。

步骤12

式XIII的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物XII进行N-保护，诸如通过在有合适的碱(诸如三乙胺)存在下与氯甲酸苄酯反应，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤13

化合物XIV可以如下从化合物XIII得到：在酸性条件(例如HClO₄)下在二氯甲烷溶液中进行缩酮裂解，通常在室温。所述反应耗费约3小时才结束。

方案B

步骤1

式II的化合物可以如下从式I的化合物(可商购得自Sigma-Aldrich)制备：在有合适的碱(诸如LiOEt或LiHMDS)存在下，在合适的溶剂(诸如EtOH或Et₂O)中，在-78℃至室温之间的温度，与草酸二乙酯反应。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下从式II的化合物制备：有合适的碱(诸如NaOH)存在下，在THH/水的混合物中与甲醛反应。所述反应通常在室温进行且耗费约20分钟才结束。

步骤3

式IV的化合物可以如下从式III的化合物制备：在有TFA存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺进行[3+2]环加成，在加成过程中保持温度低于5℃。所述反应在室温进行且耗费12小时。

步骤4

式V的化合物可以通过如下除去苄基得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在有合适的碱(例如二异丙胺)存在下，用氯甲酸-1-氯乙酯处理化合物IV，通常在回流温度处理约2小时，随后在MeOH中回流约1小时。

步骤5

化合物VI可以如下从化合物V得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费3小时才结束。

方案C

步骤6

化合物VII可以如下从化合物VI得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。

步骤7

式VII的化合物可以如下得到：在有合适的碱(诸如NaOH水溶液)存在下，在EtOH/水的混合物中，与适当的羟胺反应，将化合物VI进行还原胺化。所述反应通常在回流温度进行且耗费约1小时至12小时才结束。

步骤8

式IX的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在有还原剂如Na(AcO)₃BH存在下，与甲醛反应，将化合物VI进行还原胺化。所述反应通常在室温进行且耗费约1小时才结束。

步骤9

式X的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如MeOH)中用合适的还原剂(诸如NaBH₄)将化合物VI还原。所述反应通常在室温进行且耗费约1小时才结束。

步骤10

式XI和XII的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用氟化剂(诸如)处理化合物X。所述反应通常在室温进行且耗费12小时才结束。

步骤11

化合物XIII可以如下从化合物XI得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约0.5小时。

步骤12

化合物XIV可以如下从化合物XII得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约0.5小时。

方案D

步骤13

式XV的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如MeOH)中用合适的还原剂(诸如NaBH₄)将化合物IV还原。所述反应通常在室温进行且耗费约1小时才结束。

步骤14

式XVI的化合物可以如下得到：在非质子溶剂(诸如DMF)中用合适的碱(诸如NaH)去质子化以后，通过与碘代甲烷反应将化合物XV进行O-烷基化。所述反应通常在室温进行且耗费约16小时才结束。

步骤15

式XVII的化合物可以通过如下除去苄基得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在有合适的碱(例如二异丙胺)存在下，用氯甲酸-1-氯乙酯处理化合物XVI，通常在回流温度处理约2小时，随后在MeOH中回流约1小时。

步骤16

化合物XVIII可以如下从化合物XVII得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费5小时才结束。

步骤17

化合物XIX可以如下从化合物XVIII得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。

方案E

步骤18

式XX的化合物可以如下得到：在有合适的催化剂(诸如炭载钯)存在下，在合适的溶剂(诸如甲醇)中，在氢气氛下搅拌化合物XXI。所述反应在室温进行且耗费约1小时。

步骤19

化合物XXI可以如下从化合物XX得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费12小时才结束。

步骤20

化合物XXII可以如下得到：用化合物XXI处理LiAlH₄，在合适的溶剂(例如THF)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费1小时才结束。

方案F

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在合适的非质子溶剂(例如THF)中使用合适的碱(诸如LiHMDS)去质子化以后，用烯丙基溴将化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)烷基化，在-78℃至室温之间的温度进行所述反应。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：在THF/水的混合物中，在有NaIO₄存在下，使用OsO₄水溶液将化合物II氧化，通常在室温进行所述反应。所述反应耗费约3小时才结束。

步骤3

式IV的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如THF)中，在有还原剂如Na(AcO)₃BH存在下，用合适的伯胺(诸如苄胺)将化合物III进行还原胺化，随后进行自发的内酰胺环闭合。所述反应通常在室温进行且耗费约12小时才结束。

步骤4

式V的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物IV还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在-20℃至室温之间的温度进行所述反应。所述反应耗费约2小时才结束。

步骤5

式VI的化合物可以通过如下除去苄基从化合物V得到：例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯进行氢解。所述反应耗费约1小时。

步骤6

化合物VII可以如下从化合物VI得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费12小时才结束。然后在酸性条件(例如TFA)下在二氯甲烷溶液中完成Boc除去，通常在室温进行约1小时。

方案G

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在合适的非质子溶剂(例如DMF)中，使用合适的碱(诸如t-BuOK)去质子化以后，用1-溴-2-甲氧基乙烷将化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)烷基化，所述反应在约80℃的温度进行2小时，并然后在50℃进行10小时。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如MeOH)中用合适的还原剂(诸如NaBH₄)将化合物II进行酮还原。所述反应通常在室温进行且耗费约1小时才结束。

步骤3

式V的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如甲苯)中，在有合适的路易斯酸(诸如Et₂AlCl)存在下，用化合物IV(来自方案H)将化合物III进行内酰胺形成。所述反应通常在回流温度进行且耗费约24小时才结束。

步骤4

式VI的化合物可以如下得到：通过氢解除去化合物V的苄基，例如在氢气氛下，在合适的催化剂(诸如炭载钯)存在下，在合适的溶剂(诸如甲醇)中。所述反应耗费约16小时。

步骤5

式VII的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物VI还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在回流温度进行所述反应。所述反应耗费约5小时才结束。

方案H

步骤1

式IV的化合物可以如下从式VIII的化合物(例如，4,4′-二氟二苯甲酮，可商购得自Sigma-Aldrich)得到：与甲酰胺反应，经常在高温，诸如175℃，反应约18小时，并随后在回流温度用NaOH/乙醇的水溶液处理，通常处理2小时。

方案I

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在合适的非质子溶剂(例如THF)中使用合适的碱(诸如tBuOK)去质子化以后，用烯丙基溴将化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)烷基化，在0℃至室温的温度进行所述反应。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以通过如下除去苄基得到：在合适的溶剂(诸如二氯乙烷)中用氯甲酸-1-氯乙酯处理化合物II，通常在回流温度处理约14小时，随后在MeOH中回流约1.5小时。

步骤3

式IV的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物III进行N-保护，诸如在有合适的碱(诸如二异丙胺)存在下与合适的保护剂(例如作为氯甲酸苄酯)反应，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约2小时才结束。

步骤4

式V的化合物可以如下得到：使用Dean Stark设备，在有催化量的对甲苯磺酸存在下，在合适的溶剂(诸如甲苯)中，与乙二醇反应，将化合物IV进行酮保护，通常在回流温度。所述反应耗费约16小时才结束。

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：使用OsO₄在THF/水的混合物中的水溶液，在有NaIO₄存在下，将化合物V氧化，通常在室温进行所述反应。所述反应耗费约2小时才结束。

步骤6

式VII的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如THF)中，在有还原剂如Na(AcO)₃BH存在下，用苄胺进行化合物VI的还原胺化，随后进行自发的内酰胺环闭合。所述反应通常在室温进行且耗费约16小时才结束。

步骤7

式VIII的化合物可以如下得到：通过氢解除去苄基，将化合物VII进行N-去保护，例如在氢气氛下在合适的溶剂(诸如甲醇)中用炭载钯。在约25℃的温度进行所述反应。所述反应耗费约1.5小时。

步骤8

式IX的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物VIII还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在回流温度进行所述反应。所述反应耗费约1.5小时才结束。

步骤9

式X的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物IX进行N-保护，诸如通过在THF/水的混合物中、在有合适的碱(诸如Na₂CO₃)存在下、在约0℃的温度与二碳酸二叔丁酯反应。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤10

式XI的化合物可以通过如下除去苄基从化合物X得到：例如使用甲酸铵和炭载钯，在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下氢解。所述反应耗费约2小时。

步骤11

化合物XII可以如下从化合物XI得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费12小时才结束。

步骤12

化合物XIII可以如下从化合物XII得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约12小时。

方案J

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物I(可商购得自BepharmLimited)进行N-保护，诸如在有合适的碱(诸如三乙胺)存在下与二碳酸二叔丁酯反应，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约4小时才结束。

步骤2

化合物III可以如下从化合物II得到：用合适的碱(例如NaH)去质子化以后，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(诸如DMF)中进行所述反应。所述反应在约100℃的温度进行。所述反应通常耗费12小时才结束。

步骤3

式IV的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如BH₃Me₂S复合物)将化合物III还原，在合适的溶剂(诸如THF)中进行所述反应，通常在室温并持续16小时，随后用MeOH处理(在室温处理约20小时)。

步骤4

式V的化合物可以如下从式IV的化合物得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在有还原剂如Na(AcO)₃BH存在下，与甲醛反应，将化合物V进行还原胺化。所述反应通常在室温进行且耗费约1小时才结束。

步骤6

化合物VII可以如下从化合物I(可商购得自Bepharm Limited)得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费3小时才结束。

步骤7

式VIII的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如BH₃Me₂S复合物)进行化合物VII的还原，在合适的溶剂(诸如THF)中进行所述反应，通常在室温且持续16小时，随后用MeOH处理(在室温处理约16小时)。

方案K

步骤1

式II的化合物可以如下从化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)得到：在t-BuOH/水的混合物中，在有合适的碱(诸如LiOH H₂O)和相转移催化剂(例如苄基三乙基氯化铵)存在下与三溴甲烷反应。所述反应在室温进行且耗费约72小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：将化合物II酯化，例如在甲苯/甲醇混合物中在室温与三甲基甲硅烷基-重氮甲烷反应3小时，随后在碱性条件(诸如KOH)下在正丁醇中用2-氨基-乙硫醇环化。所述反应在回流温度进行且耗费约48小时才结束。

步骤3

化合物IV可以如下从化合物III得到：在二氯甲烷溶液中在酸性条件(例如HCl)下除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤4

化合物V可以如下从化合物IV得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费12小时才结束

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物V还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在约60℃的温度进行所述反应。所述反应耗费约0.5小时才结束。

方案L

步骤1

式II的化合物可以如下得到：在合适的溶剂(例如THF)中使用合适的碱(诸如LDA)去质子化以后，用3-溴丙烷腈将化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)烷基化，在-78℃至-30℃之间的温度进行所述反应。所述反应耗费约4.5小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：在酸性条件(诸如在CH₃COOH中的溶液)下用合适的还原系统(诸如在PtO₂上的高压氢化)将化合物II进行腈还原和自发的内酰胺环闭合，通常在室温进行12小时。

步骤3

化合物IV可以如下得到：在合适的溶剂(例如DMF)中使用合适的碱(诸如NaH)去质子化以后，使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)将化合物III进行烷基化，在约100℃的温度进行所述反应。所述反应耗费约12小时才结束。

步骤4

化合物V可以如下从化合物IV得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约2小时。

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物V还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在回流温度进行所述反应。所述反应耗费约2小时才结束。

步骤6

化合物VII可以如下从化合物III得到：在酸性条件(例如HCl在二噁烷中的溶液)下除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约6小时。

步骤7

化合物VIII可以如下从化合物VII得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费0.5小时才结束。

步骤8

式IX的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物VIII还原，在合适的溶剂(诸如THF)中在回流温度进行所述反应。所述反应耗费约2小时才结束。

方案M

步骤1

式II的化合物可以如下得到：使用三甲基碘化亚砜和无机碱(例如NaH)将化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)进行Corey-Chaykovsky环氧化，在合适的溶剂(诸如DMSO)中在室温进行所述反应。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤2

式III的化合物可以如下得到：使用伯胺(诸如氢氧化铵)将化合物II进行环氧化物打开，在MeOH/水的混合物中在室温进行所述反应。所述反应耗费约16小时才结束。

步骤3

化合物IV可以通过如下将化合物III酰化得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在0℃至室温的温度，用合适的碱(诸如三乙胺)，与适当的酰化剂(例如氯乙酰氯)反应。所述反应耗费30分钟至4小时才结束。

步骤4

式V的化合物可以如下得到：在非质子溶剂(诸如THF)中，在有合适的碱(例如NaH)存在下，在0℃至室温的温度，将化合物IV进行环闭合。所述反应耗费约1小时至约2小时才结束。

步骤5

式VI的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物V还原，在合适的溶剂(诸如THF)中和在升高的温度(优选地在回流)进行所述反应。所述反应耗费约40分钟才结束。

步骤6

式VII的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物VI进行N-保护，诸如通过在THF/水的混合物中、在有合适的碱(诸如Na₂CO₃)存在下、在约0℃的温度与二碳酸二叔丁酯反应。所述反应耗费约1小时才结束。

步骤7

式VIII的化合物可以如下从化合物VII得到：通过氢解除去苄基，例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯。所述反应耗费约1小时。

步骤8

化合物IX可以如下通过化合物VIII的烷基化得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费7小时才结束。

步骤9

化合物X可以如下从化合物IX得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。

步骤10

式XI的化合物可以如下从化合物V得到：通过氢解除去苄基，例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯。所述反应耗费约1小时。

步骤11

化合物XII可以如下通过化合物XI的烷基化得到：在有无机碱(例如K₂CO₃)存在下使用适当的二苯甲基氯(诸如氯代双(4-氟苯基)甲烷)进行烷基化反应，并在非质子溶剂(例如乙腈)中在回流温度进行所述反应。所述反应通常耗费1小时才结束。

步骤12

式XIII的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH₄)将化合物XII进行还原，在合适的溶剂(诸如THF)中和在升高的温度(优选地在回流)进行所述反应。所述反应耗费约1小时才结束。

实施例

以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。

在下面的操作中，在每种起始原料后面，通常提供了用数字对制备或实施例的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。

在提及使用“类似的或相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。

所有温度是指℃。

通常可以在Varian仪器上在400或500MHz或在Bruker仪器上在400MHz记录质子磁共振(NMR)波谱。

以百万份数(ppm，δ单位)表达化学位移。以距离Me₄Si(用作内部标准品)的ppm低磁场(δ)报告化学位移，且通常指定为单峰(s)、宽单峰(br.s.)、双峰(d)、双峰的双峰(dd)、双峰的双峰的双峰(ddd)、三重峰的双峰(dt)、三重峰(t)、双峰的三重峰(td)、四重峰(q)或多重峰(m)。

可以在以下条件下记录LCMS：

可以在与Micromass ZQ^TM或Waters SQD单个四极质谱仪(以正和/或负ES电离模式运行)偶联的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统上获取DAD色谱迹线、质量色谱图和质谱图。使用的QC方法是两种，一种运行在低pH条件下，且另一种运行在高pH条件下。在低pH条件下运行的方法的细节是：柱，Acquity BEH C₁₈，1.7μm，2.1x 50mm或Acquity CSH C₁₈，1.7μm，2.1x50mm，柱温是40℃；流动相溶剂A是milliQ水+0.1％HCOOH，流动相溶剂B MeCN+0.1％HCOOH。流速是1ml/min。梯度表是t＝0min 97％A-3％B，t＝1.5min 0.1％A-99.9％B，t＝1.9min0.1％A-99.9％B和t＝2min 97％A-3％B。紫外检测范围是210-350nm，且ES⁺/ES^-范围是100-1000amu。

除了以下以外，在高pH条件下运行的方法的细节与上面关于低pH方法列出的那些相同：柱Acquity BEH C₁₈，1.7μm，2.1x 50mm；流动相溶剂A是用氨调至pH＝10的10mMNH₄HCO₃水溶液，流动相溶剂B MeCN。

使用在低或高pH色谱条件下运行的Waters Fractionlynx^TM系统进行半制备型质量导向的自纯化(MDAP)。使用的固定相是XTerra C18，XBridge C18，Sunfire C18，XSelectC18，Gemini AXIA C18。柱长度是5、10或15cm，而内径是19、21或30mm。固定相的颗粒尺寸是5或10μm。使用低pH或高pH色谱条件进行纯化。流动相溶剂组成与QC分析所用相同。使用的固定相/流动相组合是：XTerra、XBridge、Sunfire、XSelect-低pH流动相和XTerra、XBridge、Gemini AXIA-高pH流动相。用保持在室温的柱进行所有纯化。使用的流速是17或20ml/min(对于内径19或21mm的柱)和40或43ml/min(对于内径30mm的柱)。靶物质的收集触发器是靶m/z比率值在TIC MS信号中的存在。根据靶物质的Rt行为定制梯度时间表。

还可以使用Isolera或SP1快速色谱法系统执行纯化，这些仪器与KP-SIL柱和KP-NH柱一起工作。

除非另有说明，通常在惰性气氛下(例如在氮气下)执行所有反应。

在正文中使用下述缩写：EtOAc，AcOEt，EA＝乙酸乙酯，Et₂O＝乙醚，MeOH＝甲醇；THF＝四氢呋喃，干燥的表示经无水硫酸钠干燥的溶液，r.t.(RT)表示室温，DMSO＝二甲亚砜；DMF＝N,N’-二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，EtOH＝乙醇，DCE＝二氯乙烷，Cy,cHex＝环己烷，TEA＝三乙胺，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，Boc₂O＝二碳酸二叔丁酯；TFA＝三氟乙酸，ACE-Cl＝氯甲酸-1-氯乙酯，LDA＝二异丙基氨基锂，LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基锂，SCX柱＝强阳离子交换柱。

制备1:5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(P1)

将1M的LiOEt在EtOH中的溶液(22mL)冷却至0℃，并加入草酸二乙酯(2.987mL,22mmol)。向该混合物中加入1-Boc-4-哌啶酮(5g,20mmol)。将反应混合物搅拌12小时，此后在真空下除去EtOH。将残余物用Et₂O(500mL)稀释，冷却至0℃，并缓慢地加入1N HCl直到pH5。将各相分离并将有机层用H₂O(4x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 70/30)纯化，得到作为橙色油的5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(p1,1.65g,y＝27％)。

制备2：5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(P2)

将1M的LiHMDS在THF中的溶液(25mL)加入25mL Et₂O中并将它冷却至-78℃，逐滴加入1-Boc-4-哌啶酮(5g,25mmol)在Et₂O(25mL)中的溶液。将得到的黄色溶液搅拌30min，然后加入草酸二乙酯(3.4mL,25mmol)在Et₂O(10mL)中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌12小时。

将溶液冷却至0℃，并缓慢地加入1N HCl直到pH 5。将各相分离并将有机层用H₂O和盐水洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA70/30)纯化以得到作为黄色油的5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(p2,5.50g,y＝74％)。

制备3:3-亚甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(P3)

向5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(p2,1.65g,7.2mmol)和甲醛水溶液(37％,1.35mL,21.6mmol)在THF(15mL)中的混合物中，缓慢地加入NaOH(0.22g,7.2mmol)和H₂O(0.8mL)的溶液。将反应混合物搅拌20min。然后将反应混合物用Et₂O(30mL)稀释，并用H₂O(2x 15mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩(水浴温度<25℃)以得到作为无色油的3-亚甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(p3,1.5g,y＝定量)，将其不经进一步纯化立即用在下一反应中。

制备4:2-苄基-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P4)

在氩气下在0℃，向3-亚甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(p3,1.75g,8.28mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，加入TFA(0.19mL)，随后逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(1.70mL,6.63mmol)，保持反应温度低于5℃。5min以后，除去冰浴并将反应物在室温搅拌12小时。将有机层萃取，用Na₂CO₃和盐水洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液Cy至Cy/EA 70/30)纯化以得到作为无色油的2-苄基-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p4,545mg,y＝20％)。

制备5:10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P5)

将ACE-Cl(0.094mL,0.871mmol)加入2-苄基-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p4,0.3g,0.871mmol)和DIPEA(0.152mL,0.871mmol)在4mL DCM中的溶液中。将溶液在回流(45℃)搅拌2小时，然后将它干燥，用MeOH(3mL)再溶解并回流(70℃)1h。将溶剂蒸发，将残余物用DCM溶解，并用H₂O洗涤。将有机相干燥并蒸发以得到作为黄色油的10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p5,180mg,y＝81％)，将其不经进一步纯化地用于下一步。

制备6:2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P6)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.158mL,0.849mmol)加入10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p5,180mg,0.708mmol)和K₂CO₃(245mg,1.77mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌3小时。将溶液使用EtOAc过滤并蒸发以得到作为橙色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p6,350mg,粗制物质)，将其不经进一步纯化地用于下一步。

实施例1:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E1)

将TFA(1mL)加入2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p6,350mg,0.767mmol)在5mL DCM中的溶液中。将混合物搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E1,20mg,y＝7％)。

实施例2:2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E2)

向2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E1,20mg,0.056mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，加入37％w/w甲醛在水中的溶液(0.041mL,0.56mmol)，并将混合物在室温搅拌15min。然后加入NaBH(OAc)₃(17mg,0.084mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。将反应物在减压下浓缩并装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱。

将组合的氨级分蒸发以后，将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc60/40)纯化以得到作为白色泡沫的2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E2,13.6mg,y＝65％)。

实施例3:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E3)

向2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E1,16.3mg,0.046mmol)在MeOH(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入NaBH₄(3.46mg,0.091mmol)。将反应物在室温搅拌1h，然后除去甲醇。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E3,17mg,y＝定量)。

制备7:2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P7)

步骤a：

向2-苄基-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p4,480mg,1.39mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.196mg)，并将混合物在H₂气氛中在室温搅拌5小时。

将溶液过滤并蒸发以得到作为白色泡沫的10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(0.38g)。

步骤b：

将10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(来自步骤a,0.38g,1.39mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入K₂CO₃(0.48g,4.17mmol)、NaI(0.25g,1.67mmol)和氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.311mL,1.67mmol)。将混合物回流加热12小时。将混合物用水稀释，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将有机相干燥和蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 50/50)纯化，得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p7,120mg,y＝19％)。

实施例4:2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E4)

将2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p7,120mg,0.26mmol)溶解在THF(4mL)中，然后逐滴加入2M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.35mL,0.68mmol)。将溶液加热至回流并搅拌1h。然后将它冷却至室温并加入Na₂SO₄·10H₂O，随后加入MgSO₄。将混合物搅拌30min，然后过滤并用EtOAc洗涤。

在真空下除去溶剂，并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH90:10)纯化以得到作为白色固体的2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E4,46mg,y＝47％)。

制备8:2-苄基-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P8)

向2-苄基-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p4,270mg,0.784mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中，加入NaBH₄(59.31mg,1.57mmol)。将反应物在室温搅拌1h。加入水，将MeOH除去并将产物用DCM萃取。将有机相干燥并在减压下浓缩。将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EtOAc 50/50)纯化，得到2-苄基-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p8,180mg,y＝66％)。

制备9:2-苄基-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P9)

在氩气下在0℃将60％的NaH在矿物油中的分散体(22.86mg,0.57mmol)加入2-苄基-10-羟基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p8,180mg,0.519mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。30min以后，加入MeI(0.036mL,0.57mmol)并将反应物在室温搅拌16小时。将溶剂除去；将残余物用DCM稀释，并用H₂O洗涤。将有机相干燥和蒸发。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 60/40)纯化，得到作为无色油的2-苄基-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p9,49mg,y＝26％,纯度～50％)。

制备10:10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P10)

将ACE-Cl(0.029mL,0.272mmol)加入2-苄基-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p9,49mg,0.136mmol)和DIPEA(0.024mL,0.136mmol)在2mL DCM中的溶液中。将溶液在回流(45℃)搅拌2小时，然后将它冷却至室温，浓缩，用MeOH(1.5mL)再溶解并回流(70℃)1h。将混合物冷却至室温并蒸发溶剂；将残余物用DCM溶解，并用H₂O洗涤。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到作为黄色油的10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p10,35mg,粗制物质)，将其不经进一步纯化地用于下一步。

制备11:2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P11)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.029mL,0.155mmol)加入10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p10,35mg,0.129mmol)和K₂CO₃(44.6mg,0.323mmol)在乙腈(1.5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌5小时。将溶液过滤，用EtOAc洗涤并蒸发，以得到作为橙色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p11,65mg,粗制物质)。

实施例5:2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E5)

将TFA(0.5mL)加入2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p11,65mg,0.138mmol)在3mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后将溶剂在减压下除去。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc50/50)纯化，得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E5,41mg,y＝80％作为非对映异构体混合物～60/40)。

制备12:4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(P12)

将TEA(17.67mL,126.75mmol)加入4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(8.18g,42.25mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中；将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(6.93mL,48.58mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液洗涤，然后用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，将有机相干燥并在真空下浓缩，以得到作为橙色油的4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(p12,5.30g,y＝43％)。

制备13:4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(P13)

在0℃向4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(p12,5.30g,18.19mmol)在DMF(27mL)中的溶液中加入60％的NaH在矿物油中的分散体(0.873g,21.83mmol)。在室温剧烈搅拌1h以后，加入烯丙基溴(1.62mL,18.74mmol)，并将混合物搅拌4小时。将反应物通过加入H₂O(25mL)进行淬灭，并用EtOAc(3x 25mL)萃取。将有机相干燥并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 70/30)纯化，得到4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(p13,4.7g,y＝78％)。

制备14:6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(P14)

使用Dean-Stark设备将4-氧代-3-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(p13,4.70g,14.19mmol)、乙二醇(7.91mL,141.90mmol)和对甲苯磺酸一水合物(405mg,2.13mmol)在无水甲苯(25mL)中的混合物在回流下加热16小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解在Et₂O中，并用水洗涤。将各相分离，将有机相干燥并在减压下浓缩，得到作为无色油的6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(p14,4.90g,y＝92％)。

制备15:6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(P15)

将6-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(p14,4.90g,13.05mmol)溶解在THF/H₂O(25+25mL)中。向该搅拌混合物中，历时30秒加入4％的OsO₄在水中的溶液(3mL,0.392mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌5min。加入NaIO₄(6.98g,32.63mmol)，并将所述混合物搅拌1h。将所述混合物在NaHCO₃(30mL)和Et₂O(3x 50mL)之间分配。将有机相干燥并浓缩。将粗制物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 60/40)纯化，得到作为无色油的6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(p15,2.95g,y＝60％)。

制备16:8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(P16)

向6-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二甲酸8-苄基6-甲基酯(p15,2.95g,7.82mmol)和苄胺(1.11mL,10.16mmol)在THF(30mL)中的溶液中，加入Na(AcO)₃BH(3.31g,15.64mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物在NaHCO₃饱和溶液和EtOAc之间分配。将有机相干燥并浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 40/60)纯化，得到作为无色油的8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(p16,2.60g,y＝76％)。

制备17:8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(P17)

在氢气氛下，将8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(p16,2.60g,5.96mmol)、10％炭载钯(412mg,3.87mmol)和MeOH(30mL)的混合物在室温搅拌30min。将Pd/C滤出，将混合物用MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到作为无色油的8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(p17,1.80g,y＝定量)。

制备18:8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(P18)

将LiAlH₄(4.45mL,8.93mmol)加入8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(p17,1.80g,5.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中，然后将混合物加热至65℃并在该温度搅拌4小时。将反应物冷却至0℃并用Na₂SO₄*10H₂O淬灭，将固体滤出，用EtOAc洗涤，并将滤液在减压下浓缩，得到8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p18,1.60g,y＝93％)，其不经进一步纯化地用于下一步。

制备19:8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(P19)

在室温将8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p18,1.60g,5.54mmol)溶解在H₂O(12mL)中，然后冷却至0℃。加入Na₂CO₃(0.572g,5.65mmol)，随后逐滴加入Boc₂O(1.20g,5.54mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1h，然后后处理，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥并在减压下浓缩，得到作为无色油的8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p19,2.25g,y＝定量)，其不经进一步纯化地用于下一步。

制备20:1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(P20)

在室温向8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p19,2.25g,5.79mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入甲酸铵(2.19g,34.75mmol)和Pd/C(1.10g)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为无色油的1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p20,1.56g,y＝90％)。

制备21:8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(P21)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.104mL,0.562mmol)加入1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p20,0.140g,0.469mmol)和K₂CO₃(0.162g,1.17mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌2小时。将溶液过滤，用EtOAc洗涤。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 80/20)纯化，得到作为白色泡沫的8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p21,140mg,y＝59％)。

实施例6:8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(E6)

在室温向8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p21,1g,2.99mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，然后将溶液搅拌1h。将溶液蒸发并装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1N的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到作为淡黄色泡沫的8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(E6,1g,y＝83％)。

制备22:8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(P22)

将TEA(0.87mL,6.22mmol)加入8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(E6,1g,2.49mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中；将溶液在0℃冷却并逐滴加入氯甲酸苄酯(0.43mL,2.99mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。将混合物用NaHCO₃(15mL)和1N HCl(15mL)洗涤、干燥并在真空下浓缩；将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，以得到作为白色泡沫的8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(p22,1.21g,y＝91％)。

实施例7和实施例8:(5R或5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E7,对映异构体1)和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E8,对映异构体2)

步骤a

向8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸苄酯(p22,1.21g,2.26mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入70％的HClO₄(2.26mL)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。然后使用Na₂CO₃将pH调至～9，并将产物用DCM(20mL x3)萃取。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(1g,70％纯度)。

步骤b

将2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(来自步骤a,外消旋物,1g)通过制备型手性HPLC分离成单一对映异构体，得到(5R或5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E7,对映异构体1,200mg)和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E8,对映异构体2,200mg)。

制备型色谱法：

柱：Chiralpak AD-H(25x 3.0cm),5μ

流动相:正己烷/乙醇70/30％v/v

流速(mL/min):33mL/min

DAD检测:220nm

注射:37.5mg/注射

E7,对映异构体1:保留时间(min)12.1 100％ee

E8,对映异构体2:保留时间(min)16.6 >99％ee

实施例9:(5R或5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E9,对映异构体1)

将1M的HCl在Et₂O中的溶液(1.25mL,1.25mmol)逐滴加入(5R或5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E7,对映异构体1,200mg,0.561mmol)在Et₂O(2mL)中的搅拌溶液中；将溶液在室温搅拌1h。将混合物浓缩至干燥以得到作为白色固体的(5R或5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E9,对映异构体1,240mg,y＝99％)。

实施例10:(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E10,对映异构体2)

将1M的HCl在Et₂O中的溶液(1.25mL,1.25mmol)逐滴加入(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E8,对映异构体2,200mg,0.561mmol)在Et₂O(2mL)中的搅拌溶液中；将溶液在室温搅拌1h。将混合物浓缩至干燥以得到作为白色固体的(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E10,对映异构体2,240mg,y＝99％)。

实施例11和实施例12:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E11和E12)

向(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E7,单一对映异构体:对映异构体1,13.5mg,0.0378mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(3mg,0.076mmol)。将反应物在室温搅拌1h，并然后除去MeOH。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(14mg，非对映异构体的混合物)，对其进行制备型HPLC以分离非对映异构体。

制备型HPLC条件和结果:

得到：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(相对立体化学同侧)(E11,4.7mg,y＝34％)100％ed

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(相对立体化学异侧)(E12,4.2mg,y＝31％)100％ed

实施例13和实施例14:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(E13和E14)

向(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E8,13mg,0.036mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中加入NaBH₄(3mg,0.073mmol)。将反应物在室温搅拌1h，并然后除去MeOH。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(13mg，非对映异构体的混合物)，对其进行制备型HPLC以分离非对映异构体。

制备型HPLC条件和结果:

得到：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(相对立体化学异侧)(E13,3mg,y＝23％)100％ed

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇(相对立体化学同侧)(E14,2.5mg,y＝19％)95.4％ed

实施例15:(5S或5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺(E15)

向(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E8,单一对映异构体:对映异构体2,30mg,0.07mmol)在EtOH/水的混合物(1/1mL)中的溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(13mg,0,15mmol)，随后加入0.23mL 1M的NaOH水溶液。将混合物回流过夜。然后将混合物冷却至室温，并然后在减压下除去溶剂；将残余物再次溶解在EtOH(1mL)中，加入醋酸钠(13mg)，并将混合物回流过夜。在减压下除去溶剂的次日，将残余物与乙腈一起研磨，得到(5S或5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺(E15,19mg,y＝64％)

实施例16:N-[(5S或5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺(E16)

向(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮二盐酸盐(E8,单一对映异构体:对映异构体2,30mg,0.07mmol)在EtOH/水混合物(1/1mL)中的溶液中，加入盐酸羟胺(10mg,0,14mmol)，随后加入0.21mL 1M的NaOH水溶液。将混合物回流1h。将反应物冷却至室温，在减压下浓缩并与乙腈一起研磨，得到作为白色固体的N-[(5S或5R,10E)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺(E16,24mg,y＝92％)。

制备23:(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P23)

在室温将(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E8,单一对映异构体:对映异构体2,90mg,0.253mmol)溶解在H₂O(3mL)中，然后冷却至0℃。加入Na₂CO₃(26.11mg,0.258mmol)，随后逐滴加入Boc₂O(55.11mg,0.253mmol)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在相同温度搅拌1h，然后后处理，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥并在减压下浓缩以得到作为白色泡沫的(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p23,109mg,y＝94％)。

制备24:(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-甲酸叔丁酯的混合物(P24)

将(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p23,109mg,0.239mmol)溶解在无水DCM(8mL)中。在氮气氛下将溶液冷却至-10℃，并逐滴加入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(0.1mL,0.764mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用冷水淬灭。将分离的水层用DCM萃取，并将合并的有机层干燥。过滤后，将溶剂浓缩并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 90/10)纯化以得到1:1比率的(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-甲酸叔丁酯的混合物(p24,64mg)。

实施例17和实施例18:(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E17)和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯(E18)

将TFA(0.5mL)加入(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-7-甲酸叔丁酯的混合物(p24,64mg)在3mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌30min，并然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到约1:1比率的(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷和(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯的混合物(49mg)。对来自类似制备的组合批次(60mg)进行制备型HPLC：

LC/MS条件：

柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30x 100mm在室温

注射环：1mL

溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH

B＝乙腈+0.1％HCOOH

梯度:

在Waters定义下的曲线参数(6＝线性,11＝阶梯)。

获取停止时间:16.0min

UV条件：

紫外检测范围:210nm至400nm

获取速率:1.0波谱/s

MS条件：

电离模式:正电喷射(ES⁺)

扫描范围:ES⁺/ES-100-900AMU

溶剂除去以后，得到对应的甲酰胺。

将后者每一种溶解在MeOH中，用2M的HCl在Et₂O中的溶液(0.2mL)处理并在室温搅拌18小时。将溶剂在减压下除去并将化合物加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到：

(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E17,13mg)

(5S或5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯(E18，15mg)

制备25:8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(P25)

将1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯(160mg,0.6mmol)加入8-苄基-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p20,150mg,0.5mmol)和K₂CO₃(172mg,1.25mmol)在乙腈(4mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌18小时。将溶液过滤，用EtOAc洗涤并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：EtOAc至EtOAc/MeOH 80/20)纯化，得到作为黄色油的8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p25,160mg,y＝60％)。

制备26:8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷(P26)

在室温向8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸叔丁酯(p25,160mg,0.299mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，然后将溶液搅拌1h。将溶液蒸发并加载到SCX柱上，用1N的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到作为淡黄色泡沫的8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p26,120mg,y＝93％)。

制备27:8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸苄酯(P27)

将TEA(0.096mL,0.69mmol)加入8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p26,120mg,0.277mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中；将溶液在0℃冷却并逐滴加入氯甲酸苄酯(0.047mL,0.33mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物用NaHCO₃(5mL)和1N HCl(5mL)洗涤，干燥，在真空下浓缩，并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为黄色油的8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸苄酯(p27,155mg,y＝98％)。

实施例19:2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E19)

向8-[双(4-氯苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,12-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-12-甲酸苄酯(p27,155mg,0.273mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入70％的HClO₄(0.270mL)并在室温搅拌3小时。然后使用Na₂CO₃将pH调至～9，将产物用DCM(5mL x 3)萃取。将有机相干燥、蒸发并通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 60/40)纯化，得到作为白色泡沫的2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(E19,8mg,y＝7％)。

制备29:1-苄基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(P29)

将叔丁醇钾(3.77g,33.58mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。将得到的乳状溶液冷却至0℃，然后逐份加入1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(5g,16.79mmol)，保持内部温度低于5℃。然后将混合物温热至室温并进一步搅拌1h，得到黄色溶液。冷却至0℃以后，逐滴加入烯丙基溴(1.6mL,18.47mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应溶液冷却至0℃，并加入50mL饱和NH₄Cl溶液。萃取和相分离以后，将水相用100mL EA萃取2次。将合并的有机相用100mL饱和NaCl溶液洗涤并干燥；将溶剂在减压下蒸发并将得到的粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 80/20)纯化以得到作为黄色油的1-苄基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p29,4.23g,y＝84％)。

制备30:3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(P30)

向1-苄基-3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p29,4.23g,14.04mmol)在DCE(100mL)中的溶液中逐滴加入ACE-Cl(4.6mL,42.12mmol)。将混合物加热至回流并搅拌2小时。加入另外的ACE-Cl(10mL)，并将混合物在回流搅拌过夜。蒸发溶剂；将残余物溶解在MeOH中并回流1.5h。蒸发溶剂并将得到的粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM/MeOH/2M的NH₃在MeOH中的溶液，从98/2/0至80/15/5)纯化以得到3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p30,2.87g,y＝96％)。

制备31:3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(P31)

在0℃向3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-4-甲酸乙酯(p30,2.87g,13.58mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(3.86mL 27.16mmol)和DIPEA(4.73mL,27.16mmol)。一旦加入结束，使反应混合物达到室温并在该温度搅拌2小时。将它用水淬灭并将各相分离。将水相用DCM反萃取。将有机层合并、干燥并浓缩。将得到的粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy/EtOAc，从95/5至80/20)纯化以得到3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(p31,3.85g,y＝82％,纯度:65％，通过UV a/a)

制备32:10-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-苄基10-乙基酯(P32)

将3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(p31,4g,11.15mmol)、乙二醇(6.22mL,111.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(317.77mg,1.67mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物使用Dean-Stark设备在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解在Et₂O中，并用水洗涤。蒸发有机相以后，将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex/EtOAc，从9/1至6/4)纯化以得到10-(丙-2-烯-1-基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-苄基10-乙基酯(p32,2.678g,y＝61.7％)。

制备33:10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-苄基10-乙基酯(P33)

将3-氧代-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(p32,2.678g,6.88mmol)溶解在THF/H₂O(30+30mL)中。向该搅拌混合物中，历时30秒加入4％的OsO₄在水中的溶液(3.5mL,0.55mmol)，将得到的混合物在室温搅拌5min。加入NaIO₄(3.68g,17.2mmol)，并将所述混合物搅拌2小时。将所述混合物在NaHCO₃和Et₂O(x3)之间分配。将有机相干燥和蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex/EtOAc，从8/2至6/4)纯化以得到作为无色油的10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-苄基10-乙基酯(p33,2.03g,y＝75％)。

制备34:8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸苄酯(P34)

向10-(2-氧代乙基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7,10-二甲酸7-苄基10-乙基酯(p33,2.03g,5.19mmol)和苄胺(0.75mL,6.75mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入Na(AcO)₃BH(2.2g,10.38mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物在NaHCO₃和EtOAc之间分配。将有机相干燥和蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy/EtOAc，从8/2至5/5)纯化以得到作为无色油的8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸苄酯(p34,1.98g,y＝87％)。

制备35:8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(P35)

在氢气氛下，将8-苄基-7-氧代-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸苄酯(p34,1.98g,4.54mmol)、10％Pd/C(313mg)和MeOH(25mL)的混合物在室温搅拌1.5h。将Pd/C滤出，将混合物用MeOH洗涤，并将滤液在减压下浓缩以得到作为无色油的8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(p35,1.33g,粗制物质)，将其不经纯化地用于下一步。

制备36:8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(P36)

在0℃向8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-7-酮(p35,1.33g,4.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入1M LiAlH₄(6.6mL,6.6mmol)。将混合物加热至回流并搅拌1.5h。将反应物用Na₂SO₄*10H₂O淬灭，将混合物过滤，用EtOAc洗涤并将滤液在减压下浓缩，得到作为无色油的8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p36,1.33g,粗制物质)，其不经进一步纯化地用于下一步。

制备37:8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸叔丁酯(P37)

将8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(p36,1.33g,4.6mmol)溶解在水(12mL)中并冷却至0℃。加入Na₂CO₃(466mg,4.6mmol)，随后逐滴加入Boc₂O(1g,4.6mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后将它用EtOAc(x2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤、干燥并浓缩以得到作为无色油的8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p37,1.8g)。

制备38:1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸叔丁酯(P38)

向8-苄基-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p37,1.8g,4.66mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入甲酸铵(1.76g,27.9mmol)和10％Pd/C(0.5g)。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后将它冷却至室温，过滤并用MeOH洗涤。蒸发溶剂并将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱。将用氨洗脱的级分合并和蒸发至干燥以得到作为无色油的1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p38,1.33g,y＝96％)。

制备39:8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷-13-甲酸叔丁酯(P39)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.15mL,0.804mmol)加入1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p38,200mg,0.67mmol)和K₂CO₃(345mg,1.675mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌过夜。将溶液过滤，用EtOAc洗涤。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex/EtOAc，从95/5至80/20)纯化以得到作为白色固体的8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p39,65mg,y＝19％)。

实施例20:8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.4⁶.4⁵]十四烷(E20)

将HCl 2N(2mL)加入8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷-13-甲酸叔丁酯(p39,65mg,0.13mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌过夜。加入4滴37％的HCl次日，将溶液温热至回流并将它在该温度搅拌1.5h。将溶液冷却至室温并浓缩；将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱。将用氨洗脱的级分合并和蒸发至干燥以得到作为白色固体的8-[双(4-氟苯基)甲基]-1,4-二氧杂-8,13-二氮杂二螺[4.0.46.45]十四烷(E20,59mg,0.14mmol)。

制备40:1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(P40)

在0℃向1-苄基-3-哌啶酮-4-甲酸苄酯盐酸盐(5g,16.79mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中加入t-BuOK(5.65g,50.37mmol)，并将混合物温热至室温并继续搅拌30min。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(3.155mL,33.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液，随后加入NaI(1.26g,8.4mmol)。将得到的混合物在80℃加热2小时，随后在50℃加热10小时。冷却至室温后，将反应混合物用Et₂O(50mL x 2)稀释；将有机相用水、盐水洗涤，干燥和蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至EtOAc 100％)纯化，得到作为黄色油的1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(p40,1.1g,y＝20％)。

制备41:1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(P41)

向用冰浴冷却的1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(p40,1.1g,3.44mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中逐份加入NaBH₄(157mg,4.13mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用1N NaOH淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤、干燥并浓缩以得到作为非对映异构体的混合物的1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(p41,750mg,y＝67％)，将其原样使用。

制备42:双(4-氟苯基)甲胺(P42)

将双(4-氟苯基)甲酮(10g,45.83mmol)和甲酰胺(65mL)的混合物在175℃向空气开放地加热。18小时以后，将深色溶液趁热倒入水中，并然后加入DCM。将有机相用水洗涤、干燥并在减压下浓缩。将该粗制的酰胺中间体用40％的NaOH水溶液(40mL)和EtOH(180mL)处理，将得到的混合物加热至回流保持2小时，然后将它冷却至室温。用旋转蒸发器使体积减小至～120mL。将剩余的混合物用DCM萃取。将有机相用水洗涤、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过SCX柱纯化，用MeOH洗涤并用2N NH₃/MeOH洗脱以得到双(4-氟苯基)甲胺(p42,7.15g,y＝71％)

制备43:2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(P43)

步骤a：

在室温向1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(p41,300mg,0.931mmol)和双(4-氟苯基)甲胺(p42,405mg,1.86mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入1M的Et₂AlCl在己烷中的溶液(1.86mL,1.86mmol)。一旦加入结束，将混合物回流搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并用Na₂SO₄*10H₂O淬灭，过滤，用EtOAc洗涤和蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至EtOAc)纯化，得到作为黄色油的8-苄基-2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(73mg)，将其与用类似操作制备的第二批化合物合并以得到100mg的总量。

步骤b：

在室温向8-苄基-2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(来自步骤a,100mg)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(100mg)，并将混合物在H₂气氛(1大气压)下在室温搅拌16小时。将混合物穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并在减压下除去溶剂。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至EtOAc/MeOH 85/15)纯化，得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(p43,52mg)。

实施例21:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-醇(E21)

在室温向2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(p43,52mg,0.139mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.140mL)，并将混合物回流搅拌5小时。将混合物冷却至-10℃并加入Na₂SO₄*10H₂O；在室温搅拌1h以后，将混合物使用EtOAc过滤。蒸发溶剂以后，将残余物溶解在MeOH(3mL)中并加入NaBH₄(8mg,0.208mmol)。将得到的混合物搅拌1h。将反应物用水淬灭，将MeOH蒸发并将产物用DCM(3mL x 3)萃取。将有机相干燥并在减压下浓缩以得到作为黄色泡沫的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-醇(E21,47mg,y＝95％)。

制备44:1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P44)

将2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(600mg,3.15mmol)溶解在30mL DCM中。向该溶液中加入TEA(1.98mL,14.18mmol)和Boc₂O(895mg,4.10mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。加入水，并将两层分离；将有机层用NH₄Cl洗涤、干燥和蒸发以得到作为无色油的1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p44,830mg,y＝定量)。

制备45:2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P45)

向1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p44,150mg,0.589mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％的在矿物油中的分散体,28.27mg,0.7mmol)，随后加入1-[氯(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(0.121mL,0.648mmol)。将所述混合物在100℃加热过夜，然后冷却至室温并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机相干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 70/30)纯化，得到作为白色固体的2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p45,80mg,y＝30％)。

制备46:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(P46)

将2M的BH₃Me₂S复合物在THF中的溶液(0.7mL,1.5mmol)加入冰冷却的2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p45,80mg,0.175mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌4小时，然后加入另外10当量的2M的BH₃Me₂S复合物在THF中的溶液，并将混合物在室温搅拌另外12小时。加入MeOH(3mL)并将溶液在室温搅拌20小时。蒸发溶剂并将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至EtOAc)纯化，得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p46,44mg,y＝57％)。

实施例22:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E22)

将TFA(0.5mL)加入2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(p46,44mg,0.099mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌1h，然后蒸发溶剂并将粗制物质加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为淡黄色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E22,29mg,y＝85％)。

实施例23:2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E23)

向2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E22,22mg,0.064mmol)在DMC(3mL)中的溶液中加入37％w/w甲醛在水中的溶液(0.045mL,0.64mmol)，并将混合物在室温搅拌15min。然后加入NaBH(OAc)₃(55mg,0.257mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。然后将反应物浓缩并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E23,20mg,y＝87％)。

制备47:7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(P47)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.174mL,0.934mmol)加入2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮盐酸盐(0.15g,0.78mmol)和K₂CO₃(0.27g,1.95mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌3小时。将溶液用EtOAc和水稀释。将有机相干燥和蒸发。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：cHex至EtOAc)纯化以得到作为白色泡沫的7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(p47,165mg,y＝59％)。

实施例24:7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E24)

将2M的BH₃Me₂S复合物在THF中的溶液(0.56mL,1.12mmol)加入冰冷却的7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(p47,50mg,0.14mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌4小时，然后加入另外的2M的BH₃Me₂S复合物在THF中的溶液(1mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH(2mL)并将溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至EtOAc)纯化以得到7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷(E24,2.9mg,y＝6％)。

制备48:4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(P48)

在-78℃和在氮气氛下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(4.39g,17.07mmol)在THF(70mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LDA(1.5M的在己烷中的溶液，23mL,34.14mmol)，并将得到的深橙色溶液在-78℃搅拌0.5h。逐滴加入3-溴丙烷腈(2mL,23.90mmol)，然后使反应混合物历时4.5小时达到-30℃。将饱和的NH₄Cl溶液和EA加入反应混合物中。将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥。在减压下除去溶剂以后，将粗产物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 75/25)纯化以得到作为淡黄色油的4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p48,2.12g,y＝40％)。

制备49:1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P49)

将4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p48,1.59g,5.12mmol)在乙酸(30mL)和PtO₂(0.23g,1.02mmol)中的混合物在5.5大气压在高压釜(Parr)中在剧烈机械搅拌下氢化过夜。将混合物在硅藻土上过滤并将溶剂在减压下除去。将该物质溶解在DCM中并将混合物用饱和的NaHCO₃洗涤、干燥，并将溶剂在减压下除去以得到作为白色固体的1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p49,1.03g,y＝75％)。

制备50:1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P50)

步骤a：

将4-(2-氰基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p48,3.91g,12.60mmol)在AcOH(70mL)和PtO₂(0.57g,2.52mmol)中的混合物在5.5大气压在高压釜(Parr)中在剧烈机械搅拌下在室温氢化过夜。将混合物在硅藻土上过滤并将溶剂在减压下除去。将残余物溶解在DCM中，并将溶液用饱和的NaHCO₃洗涤2次，干燥并在减压下浓缩。

步骤b：

向4-(3-氨基丙基)-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(来自步骤a,3.61g,11.49mmol)在MeOH/THF(30/5mL)中的搅拌溶液中，加入LiOH·H₂O(1.45g,34.47mmol)在水(10mL)中的溶液，并将反应混合物在50℃(外部温度)搅拌过夜。使反应混合物达到室温，然后将它在减压下浓缩以便除去有机溶剂，并用DCM萃取2次。将有机相用饱和的NaHCO₃洗涤、干燥并在真空下除去溶剂。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 98/2)纯化以得到作为白色固体的1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p50,1.49g,y＝44％)。

制备51:2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P51)

在室温，向1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p50,165mg,0.61mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，逐份加入60％的NaH在矿物油中的分散体(29mg,0.73mmol)，随后在10min以后加入1-[氯(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(0.13mL,0.68mmol)。将混合物加热至100℃(外部温度)并搅拌过夜。

在真空下除去溶剂，并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 70/30)纯化以得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p51,85mg,y＝30％)。

制备52:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(P52)

在室温，向2-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p51,85mg,0.18mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，加入TFA(0.1mL)。2小时以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在MeOH中并将溶液加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2N的NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为白色泡沫的2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(p52,65mg,y＝97％)，将其原样用在下一步中。

实施例25:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E25)

在0℃将LiAlH₄(1M/THF)(0.24mL,0.24mmol)加入2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(p52,60mg,0.16mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中；除去冰浴并使反应混合物达到回流。加入另外的LiAlH₄(1M/THF)(0.1mL)并将反应混合物回流另外1h。将搅拌的反应混合物冷却至-10℃并小心地逐份加入Na₂SO₄*10H₂O直到起泡停止。将混合物在室温搅拌30min，然后将它过滤，将固体用DCM洗涤并将溶剂在减压下浓缩。将粗产物通过NH柱上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 98/2)纯化以得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E25,13mg,y＝23％)。

制备53:2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸盐(P53)

在室温，向1-氧代-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p50,500mg,1.86mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N在二噁烷中)(2.3mL)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后在真空下浓缩以得到2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸盐(p53,380mg,y＝73％)。

制备54:9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(P54)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.064mL,0.342mmol)加入2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮盐酸盐(p53,50mg,0.244mmol)和K₂CO₃(135mg,0.976mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，将固体用EtOAc洗涤，然后蒸发溶剂。将残余物加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱。在减压下除去溶剂，得到9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(p54,79mg,y＝87％)。

实施例26:9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E26)

在0℃将1M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.243mL,0.243mmol)加入9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-酮(p54,45mg,0.121mmol)在THF(3mL)中的溶液中，然后将混合物回流30min，冷却至-20℃并用Na₂SO₄*10H₂O淬灭。将混合物在室温搅拌10min，然后将它过滤，用AcOEt洗涤并将溶剂在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E26,40.6mg,y＝94％)。

制备55:4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(P55)

在-78℃和在氮气氛下，向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(2.0g,7.77mmol)在THF(12mL)中的溶液中，逐滴加入1M的LiHMDS在THF中的溶液(10.1mL.10.1mmol)，并将反应混合物在该温度搅拌30min。逐滴加入3-溴丙-1-烯(1.0mL,11.66mmol)，使反应混合物达到室温并在该温度搅拌过夜。将反应混合物用浓NH₄Cl处理，并用EA萃取，将有机相用水、盐水洗涤，并将溶剂在减压下除去。将粗产物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 95/5)纯化以得到作为无色油的4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p55,2.05g,y＝89％)。

制备56:4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(P56)

将4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p55,1.8g,6.06mmol)溶解在THF/水(30/30mL)中并加入4％的OsO₄在水中的溶液(4.5mL,0.5mmol)。5min以后，加入NaIO₄(3.2g,15.15mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。加入EtOAc并将有机相用NaHCO₃洗涤，将水相用EtOAC萃取并将合并的有机层在减压下浓缩，得到作为棕色油的4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p56,1.98g,y＝定量)。

制备57:2-苄基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P57)

向4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p56,1.7g,5.68mmol)和苄胺(0.81mL,7.39mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(2.4g,11.37mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入EtOAc并将有机相用NaHCO₃溶液洗涤。将水相用EtOAC萃取2次。将合并的有机相浓缩至干燥。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy/EtOAc50/50至Cy/EtOAc 30/70)纯化，得到2-苄基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p57,1.27g,y＝65％)

制备58:2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(P58)

步骤a

将2M的LiAlH₄在THF中的溶液(2.7mL,2.7mmol)逐滴加入冷却至-20℃的4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(p57,1.2g,3.48mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后通过加入Na₂SO₄.*10H₂O进行淬灭。将混悬液在硅藻土垫上过滤并浓缩至干燥。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM/MeOH，0-10％)纯化，得到2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.986g)

步骤b

在室温向2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(来自步骤a,0.78g,2.36mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.9g,14.3mmol)和10％Pd/C(0.3g)，并将混合物回流搅拌1h。将混合物冷却至室温，穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤并将溶液浓缩至干燥。将粗制物质加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p58,0.56g,y＝67％)。

实施例27:2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(E27)

步骤a

将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p58,0.1g,0.416mmol)和1-(氯-(4-氟苯基)甲基)-4-氟苯(0.109mL,0.457mmol)溶解在乙腈中并加入K₂CO₃(115mg)。将混合物加热至80℃过夜。加入DCM和水并将两相分离。将水相用DCM萃取。将合并的有机相浓缩至干燥。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 90/10)纯化，得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(70mg)

步骤b

将2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(来自步骤a,70mg,0.158mmol)溶解在DCM(2mL)中并加入TFA(0.12mL)。将混合物在室温搅拌1h并然后浓缩至干燥。将粗制物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱。将回收的化合物(53mg)通过制备型HPLC(酸性条件)纯化。

LC/MS条件：

柱：XSelect CSH Prep.C18 5μm OBD 30x 100mm在室温

注射环：1mL

溶剂：A＝H2O+0.1％HCOOH

B＝乙腈

梯度:

时间(min)	流速(mL/min)	％A	％B	曲线
					initial	43.0	97.0	3.0	-
10.0	43.0	50.0	50.0	6
					10.5	43.0	0.0	100.0	6
14.5	43.0	0.0	100.0	6
					15.0	43.0	97.0	3.0	6

在Waters定义下的曲线参数(6＝线性,11＝阶梯)。

获取停止时间:16.0min

UV条件：

紫外检测范围:210nm至350nm

获取速率:1.0波谱/s

MS条件：

电离模式:正电喷射(ES⁺)

扫描范围:ES⁺100-900AMU

将回收的产物加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(E27,10.6mg,y＝7％)

实施例28:2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(E28)

步骤a

将1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯(217mg,0.799mmol)加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(p58,160mg,0.666mmol)和K₂CO₃(230mg,1.665mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌18小时。将溶液使用EtOAc过滤并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：EtOAc至EtOAc/MeOH 90/10)纯化，得到作为无色油的2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(150mg)。

步骤b

将TFA(1mL)加入2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(来自步骤a,150mg,0.315mmol)在5mL DCM中的溶液中。将混合物搅拌30min，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(E28,110mg,y＝44％)。

制备59:5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷类(P59)

向冰冷却的NaH(60％,0.59g,14.83mmol)和三甲基碘化亚砜(2.76g,12.55mmol)的混合物中加入DMSO(10mL)，将混合物保持在10℃。在10℃搅拌10min以后，使混合物达到室温并在该温度搅拌1h。经由注射器历时10min加入1-苄基吡咯烷-3-酮(2g,11.41mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌1.5h，用Et₂O稀释，并通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将各相分离并将水相用Et₂O反萃取。将合并的有机层干燥、过滤并在减压下浓缩以得到5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷类(p59,2.10g,粗制物质)，将其原样使用。

制备60:3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(P60)

在0℃，向5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷类(p59,2.10g,11.1mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中，逐份加入28％的NH₄OH水溶液(25mL)。5min以后，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。

将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM和1N NaOH溶解，将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥并在真空下浓缩。将粗制物质通过NH硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH95/5)纯化以得到作为棕色油的3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(p60,0.94g,y＝41％)。

制备61:N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(P61)

在0℃和在氮气氛下，向3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(p60,0.84g,4.07mmol)在DCM(9mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(1.0mL)，随后历时1h逐滴加入氯乙酰氯(0.26mL,3.26mmol)在DCM(2mL)中的溶液。

使反应混合物达到室温并在该温度搅拌4小时。

将反应混合物用DCM和饱和NH₄Cl稀释，将有机相用盐水洗涤、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 95/5)纯化以得到N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p61,0.33g,y＝28.7％)

制备62:2-苄基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(P62)

在0℃和在氮气氛下，向N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p61,220mg,0.778mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中，逐份加入60％的NaH在矿物油中的分散体(62.25mg,1.55mmol)，并然后除去冰浴。在室温2小时以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM和水稀释，然后用1N HCl中和。将有机层干燥、过滤并在减压下浓缩以得到作为无色油的2-苄基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p62,158mg,粗制物质)。

制备63:6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(P63)

在室温向2-苄基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p62,259mg,1.05mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入甲酸铵(398mg,6.31mmol)和10％Pd/C(127mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为无色油的6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p63,158mg,y＝96％)。

制备64:2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(P64)

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.103mL,0.55mmol)加入6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p63,72mg,0.46mmol)和K₂CO₃(159mg,1.15mmol)在乙腈(3mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌1h。将溶液过滤，用EtOAc洗涤并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 95/5)纯化。得自作为淡黄色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p64,65mg,y＝40％)。

实施例29:2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷(E29)

将2M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.135mL,0.272mmol)加入回流的2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p64,65mg,0.181mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中1h。将反应物冷却至-10℃，用Na₂SO₄*10H₂O淬灭并蒸发溶剂。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EtOAc 50/50)纯化。得到作为无色油的2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷(E29,44mg,y＝71％)。

制备65:2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(P65)

将1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯(177mg,0.653mmol)加入6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p63,85mg,0.544mmol)和K₂CO₃(188mg,1.36mmol)在乙腈(4mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌6小时。将溶液过滤，用EtOAc洗涤并然后蒸发溶剂。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 95/5)纯化。得到作为淡黄色油的2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p65,75mg,y＝35％)。

实施例30:2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷(E30)

将2M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.14mL,0.288mmol)加入2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮(p65,75mg,0.192mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中并将混合物回流搅拌1h。将反应物冷却至-10℃，用Na₂SO₄*10H₂O淬灭，用EtOAc稀释，过滤并浓缩。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EtOAc 50/50)纯化。得到作为无色油的2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷(E30,40mg,y＝55％)。

制备66:4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(P66)

步骤a:

向冰冷却的NaH(60％的在矿物油中的分散体,0.55g,13.74mmol)和三甲基碘化亚砜(2.56g,11.62mmol)的混合物中加入DMSO(10mL)，保持混合物在10℃。将混合物在10℃搅拌10min，然后使它达到室温并在该温度搅拌1h。经由注射器加入1-苄基哌啶-4-酮(1.96mL,10.57mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，用Et₂O稀释并通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将各相分离并将水相用Et₂O反萃取。将合并的有机层干燥、过滤并在减压下浓缩，得到作为粗制物质的6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(2.05g)，将其原样用在下一步中。

步骤b：

在0℃，向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(来自步骤a,2.05g)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入28％的NH₄OH水溶液(26mL)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。

然后将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM和1N NaOH溶解并将水相用DCM反萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：DCM/MeOH，从100/0至90/10)纯化，得到4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(p66,1.48g,y＝67％)。

制备67:N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-氯乙酰胺(P67)

在0℃和在氮气氛下，向4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(p66,1.48g,6.7mmol)在DCM(12mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(1.87mL,13.4mmol)，随后历时40min逐滴加入氯乙酰氯(0.535mL,6.71mmol)在5mL DCM中的溶液。

一旦加入结束，使反应混合物达到室温并在该温度搅拌30min，然后用DCM和饱和NH₄Cl稀释。将各相分离并将有机相用盐水洗涤、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM/MeOH，从100/0至95/5)纯化，得到N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p67,615mg,y＝31％)。

制备68:9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(P68)

步骤a：

在0℃和在氮气氛下，向N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-2-氯乙酰胺(p67,615mg,2.07mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，逐份加入60％的NaH在矿物油中的分散体(166mg,4.14mmol)，并然后除去冰浴。在室温1h以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用AcOEt和水稀释，并用1N HCl中和。将各相分离并将有机层干燥、过滤并在减压下浓缩，得到9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(565mg)，将其原样用在下一步中。

步骤b：

在0℃将1M的LiAlH₄在THF中的溶液(3.25mL,3.25mmol)加入9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(来自步骤a,565mg)在THF(25mL)中的溶液中。一旦加入结束，将混合物加热至回流并在该温度搅拌40min，然后冷却至-20℃，并用Na₂SO₄*10H₂O淬灭。淬灭以后，将混合物在室温搅拌30min，然后过滤，用AcOEt洗涤。将溶剂在减压下浓缩，得到9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(520mg)，将其原样用在下一步中。

步骤c：

在室温将9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(520mg)悬浮于H₂O(120mL)中，然后在0℃冷却。加入Na₂CO₃(218mg,2.15mmol)，随后逐滴加入Boc₂O(461mg,2.11mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所述混合物在0℃搅拌1h，然后后处理，用EtOAc萃取。将有机相干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 50:50)纯化，得到作为澄清油的9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p68,186mg,y＝26％)

制备69:1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(P69)

在室温向9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p68,186mg,0.537mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入甲酸铵(133mg,2.11mmol)和10％Pd/C(57mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为白蜡的1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p69,159mg,粗制物质)。

实施例31:9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E31)

步骤a

向9-苄基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(p69,30mg,0.117mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，加入1-[氯(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯(27μL,0.14mmol)，随后加入K₂CO₃(41mg,0.29mmol)。将混合物加热至回流保持7小时，然后进一步加入0.2当量的1-[氯(4-氟苯基)甲基]-4-氟苯，将混合物回流另外1h，然后在室温搅拌过夜。次日，将固体滤出，用AcOEt洗涤并在减压下除去溶剂，得到9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(60mg)，将其原样用在下一步中。

步骤b

将TFA(0.25mL)加入9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(来自步骤a,60mg)在2mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH₃在MeOH中的溶液洗脱，得到作为油的9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E31,28mg,y＝66％)。

制备70:4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(P70)

将三溴甲烷(1.74mL,20mmol)加入1-Boc-4哌啶酮(1g,5mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.125g,0.5mmol)和LiOH H₂O(4.2g,100mmol)在t-BuOH/H₂O(25/5mL)中的搅拌溶液中。将得到的混合物在室温剧烈搅拌72小时。将混合物用水(75mL)稀释，并用Et₂O(50mL x 2)萃取。将有机层抛弃。将水相用冰浴冷却，并用20％HCl将pH调至1。将得到的沉淀物用Et₂O(50mL x 2)萃取。将有机溶液干燥和蒸发。将粗制物质穿过硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱。蒸发以后，将得到的固体与热正己烷一起研磨。将白色沉淀物过滤并干燥以得到4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(p70,650mg,y＝42％)。

制备71:5-氧代-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(P71)

步骤a：

将4-溴-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(p70,650mg,2.1mmol)溶解在甲苯/MeOH(15/10mL)的混合物中并用冰浴冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(2.73mL,5.46mmol)，并然后将反应物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩并加入Et₂O。将有机相用NH₄Cl和盐水洗涤、干燥并蒸发以得到作为无色油的4-溴哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(670mg)。

步骤b：

在0℃将2-氨基-乙硫醇(235mg,2.07mmol)悬浮于n-BuOH(15mL)中。加入KOH(232mg,4.14mmol)，随后加入4-溴哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(来自步骤a,670mg,2.07mmol)。除去冷却浴，并将反应混合物回流搅拌48小时。将反应混合物冷却；将固体通过过滤除去。将滤液浓缩，用DCM再溶解，并用1N HCl和盐水洗涤。然后将有机相干燥并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至EtOAc)纯化以得到作为白色固体的5-氧代-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p71,100mg,y＝17％)。

制备72:9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(P72)

步骤a

将5-氧代-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯(p71,100mg,0.34mmol)溶解在DCM(3mL)中并逐滴加入1N的HCl在Et₂O中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂以得到作为盐酸盐的1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(80mg)。

步骤b

将氯代双(4-氟苯基)甲烷(0.08mL,0.43mmol)加入1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮盐酸盐(来自步骤a,80mg)和K₂CO₃(173mg,1.25mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌混合物中。将混合物在回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，使用EtOAc过滤并蒸发溶剂。将粗制物质装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH₃在MeOH中的溶液洗脱，然后通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 95/5)纯化，得到作为白色泡沫的9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(p72,100mg,y＝76％)。

实施例32:9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E32)

在氩气下将9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(p72,100mg,0.257mmol)溶解在THF中，逐滴加入1M的LiAlH₄在THF中的溶液(0.257mL,0.257mmol)，然后将溶液在60℃加热30min。将反应物用冰浴冷却，逐份加入Na₂SO₄*10H₂O，并将所述混合物搅拌30min。将混合物过滤，用EtOAc洗涤。蒸发溶剂以后，得到作为白色泡沫的9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(E32,85mg,y＝75％)。

生物学方法

使用下述生物学测定可以确定式I的化合物的抑制多巴胺转运蛋白的能力：

对人转运蛋白DAT、NET和SERT的亲和力的测量

通过下述的测定可以确定本发明的化合物对人多巴胺转运蛋白(DAT)、人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和人血清素转运蛋白(SERT)的亲和力。以本发明的化合物对DAT、NET和SERT的抑制常数(Ki)的方式表达亲和力。并且通常使用Cheng和Prusoff方程式(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)从在竞争实验中得到的IC₅₀值计算它。在本发明的上下文中，使用pKi值(对应于Ki的反对数)替代Ki；将pKi仅估计至准确至约0.3个对数单位。

关于人DAT、NET和SERT结合的闪烁迫近测定(SPA)

a)膜制备

将稳定地表达人DAT(hDAT-CHO)或人NET(hNET-CHO)或人SERT(hSERT-CHO)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用于膜制备，所述膜用于使用闪烁迫近测定(SPA)技术的放射性配体结合测定。将每个细胞系在含有10％的胎牛血清(FBS)(补充了450μg/ml G-418)的F-12K营养物混合物中独立地培养。当细胞达到70-80％汇合时，将3mM丁酸钠加入细胞培养基中。温育24h以后，将培养基除去并用依地酸(DAT)或通过刮术(NET和SERT)脱离细胞。将细胞混悬液在4℃在41,000g离心10分钟。将得到的沉淀物再悬浮于15体积的冰冷的缓冲液(20mMHEPES,145mM NaCl,5mM KCl,pH7.3)中，使用Ultra Turrax匀浆器匀浆化并如上离心。将得到的膜沉淀物再悬浮于至多15体积的冰冷的缓冲液中，在37℃温育20分钟并如前在41,000g离心。将最终的膜沉淀物再悬浮于5-10体积的冰冷的缓冲液中，分散进0.5ml等分试样中并在-80℃储存备用。使用Bio-Rad Protein Assay试剂盒，确定每种制品的蛋白浓度。

b)关于人DAT、NET和SERT的使用闪烁迫近测定(SPA)的竞争结合实验

用SPA技术在重组人DAT、NET和SERT膜中使用[³H]WIN-35,428或[³H]尼索西汀或[³H]西酞普兰结合测定评估本发明的化合物对人DAT或NET或SERT转运蛋白的亲和力。最终的测定体积是在384孔板中的50μL。

简而言之，将0.5μL在纯DMSO中的试验化合物或0.5μL用于总结合(TB)的DMSO或0.5μL用于非特异性结合(NSB)的1mM茚达曲林(10μM终浓度)加入测定板中。将50μLSPA混合物加入每个孔，其含有：分别30μg/mL或10μg/mL或25μg/mL的DAT、NET、SERT膜；5nM[³H]WIN-35,428或5nM[³H]尼索西汀或1nM[³H]西酞普兰，分别用于DAT、NET、SERT测定；2.5mg/mL或1mg/mL或4mg/mL WGA-PVT SPA珠子(PerkinElmer RPNQ0001，分别用于DAT、NET、SERT测定。将所有组分加入测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4,145mM NaCl,5mM KCl,0.01％PluronicF-127)。将0.02％BSA仅用于DAT结合。将平板用Topseal A密封并在800rpm离心1min。将平板加载进1450Microbeta TriLux(Perkin-Elmer)平板读数器，并在室温温育至少4小时或过夜以后计数放射性。在用于Microdoft Excel(Microsoft,Redmond,WA)的XLfit(IDBS,Guilford,UK)中使用四参数模型执行曲线拟合和IC₅₀估计。

在hDAT-CHO细胞上的摄取功能测定

在表达人DAT的重组CHO细胞系(hDAT-CHO)中使用摄取测定测量本发明的化合物在阻断DAT功能中的效能。通过使用SPA技术以384孔形式试验本发明的化合物对DAT-CHO细胞中的[³H]-多巴胺摄取的抑制，以pIC₅₀的方式测量效能。

简而言之，在实验当天，将hDAT-CHO细胞使用依地酸脱离并添加(75,000个细胞/mL)给SPA混合物，其含有在测定缓冲液(20mM HEPES,145mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl₂,1mMMgCl₂和1g/L葡萄糖,pH 7.3)中的下述组分：0.02％w/v的Pluronic F127,2mg/mL SPA成像珠子(RPNQ0260,PerkinElmer),10μM帕吉林和80nM[³H]-多巴胺。将SPA混合物以50μl/孔加入384孔板中，所述384孔板含有0.5μL/孔的在纯DMSO中的试验化合物或0.5μL DMSO(对照摄取)或0.5μL标准抑制剂茚达曲林(在测定最终为10μM)。将平板用Top-seal A密封并使用Viewlux仪器(Perkin-Elmer)以15-30min时间间隔读出。将第一个最高信号用于数据分析。

使用体外Rapid ICE^TM通过尾电流记录测量对hERG通道的影响

使用Rapid ICE^TM(快速离子通道电生理学)测定在用hERG cDNA稳定地转染的重组HEK293细胞系中评估本发明的化合物在抑制人ERG钾通道(hERG)尾电流中的效能。RapidICE^TM是一种利用PatchXpress 7000A系统(Molecular Devices Corporation)或QPatchHTX系统(Sophion Bioscience A/S)的自动化膜片箝测定。

简而言之，将细胞培养24-72小时，然后在补充了10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺的最低基础培养基中记录。实验当天，将细胞用TrypLE脱离并准备好加载到仪器上。对于PatchXpress，最后将细胞再悬浮于150μl细胞外缓冲液中，而对于QPatch，将细胞再悬浮于7ml含有25mM Hepes和大豆胰蛋白酶抑制剂的无血清培养基中，并立即放在机器的细胞贮存罐中。细胞外缓冲液的组成是(mM):NaCl 137；KCl 4；CaCl2 1.8；MgCl2 1.0；D-葡萄糖10；N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)10；用1M NaOH调至pH 7.4。移液溶液的组成为(mM):KCl 130；MgCl2 1.0；乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)5；MgATP 5；HEPES 10；用1M KOH调至pH 7.2。电压方案包括下述台阶：从-80mV至-50mV保持200ms的台阶，+20mV保持4.8s，阶升至-50mV保持5s，然后阶升至-80mV的保持电位。将本发明的化合物溶解在DMSO中并在细胞外缓冲液中稀释以在0.1％DMSO中达到最终的试验浓度(0.1、1和10μM)。运行电压方案并在实验过程中连续地记录。然后应用媒介物(对应于在细胞外缓冲液中的0.1％DMSO)3min，随后一式三份地应用试验物。标准组合暴露时间是5min。将从4个连续电压脉冲记录的尾电流振幅值的平均值用于如下为每个细胞计算试验物的效应：相对于媒介物预处理计算残余电流(％对照)。将数据报告为每种试验浓度的％抑制，并使用DataXpress或QPatch软件估计IC₅₀值。试验至少2个细胞，如果结果分歧则试验更多。

根据上述操作试验了本发明的代表性化合物，结果列出在下表1中。

表1

尽管上述说明书教导了本发明的原理，为例证目的提供了实施例，但应该理解，本发明的实践包括落入以下权利要求的范围内的所有常见变化、改进和/或修改。

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Claims

1.根据式I所述的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物

其中：

X选自C＝O、CR¹¹R¹²、NH、N-环烷基和N-烷基；

Y选自CR¹¹R¹²、NH、N-烷基、N-环烷基、S(O)_q和O；

其中：

当Y是O、S(O)_q、NH、N-烷基或N-环烷基时，X是C＝O或CR¹¹R¹²；

当X是NH、N-环烷基或N-烷基时，Y是CR¹¹R¹²；

当n是0时，Q选自CR⁷R⁸、C＝O、C＝N-OH和C＝N-O-烷基；

当p是0且X是NH、N-环烷基或N-烷基时，Q是CR⁷R⁸；

当p是0且X是C＝O时，Q是CR⁷R⁸、O、NH、N-环烷基或N-烷基；

当Y是O或S(O)_q时，Q是NH、N-环烷基或N-烷基且X是CR¹¹R¹²，且

Q、X和Y中的至少一个是NH、N-环烷基或N-烷基；

R¹选自H、OH、烷基、F、Cl和烷氧基；

R²选自H、OH、烷基、F、Cl和烷氧基；

或者R¹和R²可以一起形成＝O；

R³和R⁴独立地选自H、OH、烷氧基和烷基；

或者R³和R⁴可以一起形成＝O；

R⁵和R⁶独立地选自H和烷基；

或者R⁵和R⁶可以一起形成＝O；

R⁷选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

R⁸不存在或选自H、F、Cl、OH和烷氧基；

R¹³是被取代的苯基；

R¹⁴是被取代的苯基或未被取代的苯基；

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶独立地选自H和烷基；

q是0、1或2；

n是0、1或2，其中当m是2时n是0或1，且当m是0时n是1或2；

m是0、1或2，其中当n是2时m是0或1，且当n是0时m是1或2；

p是0、1或2；其中当n是2时p是1或2；

其中：

当Y是O、NH、N-烷基或N-环烷基时，R³不是OH或烷氧基；且

当Y是O、NH、N-烷基或N-环烷基时，R⁴不是OH或烷氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹³和R¹⁴是对-氟-苯基。

3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中p是1。

4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中m是1或2且n是1或2，其中当m是2时n是1；且当n是2时m是1。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中n是1且m是1。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中Z是CH₂。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中X是CH₂且Y是NH。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中Q选自CR⁷R⁸、S和O。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中Q是CR⁷R⁸。

10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-N-甲氧基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚胺；

N-[2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-亚基]羟胺；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

7-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氯苯基)甲基]-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

9-[双(4-氟苯基)甲基]-1-硫杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；

及其药学上可接受的盐和溶剂合物。

11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-10-醇；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10,10-二氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

(5S)-2-[双(4-氟苯基)甲基]-10-氟-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯；

2-[双(4-氟苯基)甲基]-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；

及其药学上可接受的盐和溶剂合物。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

13.用在治疗中的根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物。

14.用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中所述病症、疾病或障碍选自性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述病症、疾病或障碍选自注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)或暴食。