EA016558B1 - Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором - Google Patents

Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором Download PDF

Info

Publication number
EA016558B1
EA016558B1 EA200600048A EA200600048A EA016558B1 EA 016558 B1 EA016558 B1 EA 016558B1 EA 200600048 A EA200600048 A EA 200600048A EA 200600048 A EA200600048 A EA 200600048A EA 016558 B1 EA016558 B1 EA 016558B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
compound according
compounds
tetrahydro
benzazepine
Prior art date
Application number
EA200600048A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600048A1 (ru
Inventor
Брайан Смит
Чарльз Джилсон III
Джеффри Шультц
Джеффри Смит
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200600048A1 publication Critical patent/EA200600048A1/ru
Publication of EA016558B1 publication Critical patent/EA016558B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к определенным производным 1-замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3-бензазепина формулы (I), которые являются модуляторами 5-НТ-рецептора. Соответственно соединения данного изобретения используют для профилактики или лечения заболеваний, состояний или нарушений, ассоциированных с 5-НТ-рецептором, таких как ожирение и родственные нарушения.

Description

Данное изобретение относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3бензазепина, которые являются модуляторами 5-НТ2С-рецептора. Соответственно соединения данного изобретения используют для профилактики или лечения заболеваний, состояний или расстройств, ассоциированных с 5-НТ2С-рецептором, таких как ожирение и родственные нарушения.
Ожирение представляет собой угрожающее жизни нарушение, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности вследствие сопутствующих заболеваний, таких как, но не ограничиваясь этим, диабет II типа, гипертензия, удар, некоторые формы рака и заболевания желчного пузыря.
Ожирение становится главным вопросом медико-санитарной службы на Западе и все более в некоторых странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, является следствием, главным образом, возрастающего предпочтения пищи с высоким содержанием жиров, а также, и это может быть более важным фактором, снижения активного образа жизни большинства людей. В последние 10 лет произошло увеличение на 30% числа случаев ожирения в США, а в настоящее время считают, что 30% населения США страдает от ожирения. Несмотря на растущее понимание проблемы состояния здоровья при ожирении, процент индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением, продолжает увеличиваться. В действительности, процент детей и подростков, которых рассматривают как имеющих избыточный вес, увеличился более чем в два раза с начала 1970 годов, а в настоящее время 13% детей и подростков имеют вызывающий опасения избыточный вес. Наиболее важная задача общественного здравоохранения заключается в том, что дети с избыточным весом становятся взрослыми, которые имеют излишек веса или страдают ожирением, и, таким образом, представляют собой группу с более высоким риском в отношении основных проблем, связанных с состоянием здоровья. Поэтому оказалось, что число индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением, продолжает возрастать.
Классифицировать ли субъекта как имеющего избыточный вес или как страдающего ожирением, обычно решают на основании ее или его индекса массы тела (ΒΜΙ), который рассчитывают делением величины веса тела (килограммы - кг) на рост, возведенный в квадрат (метры, возведенные в квадрат м2). Таким образом, единицами ΒΜΙ являются кг/м2. ΒΜΙ лучше коррелирует с показателем величины жировой клетчатки тела, чем с любым другим показателем роста и веса. Субъекта считают имеющим избыточный вес, когда он имеет ΒΜΙ в диапазоне 25-30 кг/м2. Тогда как субъекта с ΒΜΙ свыше 30 кг/м2 классифицируют как страдающего ожирением, а ожирение далее подразделяют на три класса: класс Ι (ΒΜΙ приблизительно от 30 до 34,9 кг/м2), класс ΙΙ (ΒΜΙ приблизительно от 35 до 39,9 кг/м2) и класс ΙΙΙ (приблизительно 40 кг/м2 или выше); см. табл. 1 ниже, относительно полной классификации.
Таблица 1
Классификация веса по индексу массы тела (ΒΜΙ)
ΒΜΙ Классификация
<18; 5 Пониженное питание
18,5-24,9 Нормальный вес
25,0-29,9 Избыточный вес
30,0-34,9 Ожирение (класс I)
35,0-39,9 Ожирение (класс II)
>40 Чрезмерное ожирение (класс III)
Когда у индивидуума возрастает ΒΜΙ, существует повышенный риск заболеваемости и смертности по сравнению с индивидуумом с нормальным ΒΜΙ. Соответственно индивидуумы, имеющие избыточный вес и страдающие ожирением (ΒΜΙ приблизительно 25 кг/м2 и выше), составляют группу повышенного риска в отношении соматических недомоганий, таких как высокое кровяное давление, сердечнососудистое заболевание (особенно гипертензия), высокий холестерин крови, дислипидемия, диабет ΙΙ типа (неинсулинзависимый), инсулиновая резистентность, непереносимость глюкозы, гиперинсулинемия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, удар, желчные конкременты, холецистит и желчекаменная болезнь, подагра, остеоартрит, обструктивное апноэ во время сна и респираторные проблемы, некоторые типы рака (такие как рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), осложненная беременность, плохое репродуктивное состояние женщин (такое как нарушение менструаций, бесплодие, нарушенная овуляция), репродуктивные заболевания (такие как половая дисфункция как у мужчин, так и женщин, включая эректильную дисфункцию у мужчин), проблемы контроля мочевого пузыря (такие как стрессовое недержание мочи), нефролитиазиз, обусловленный мочевой кислотой, психологические расстройства (такие как депрессия, пищевые нарушения, нарушенная схема тела и низкое самоуважение), не ограничиваясь перечисленным. Исследование показало, что даже умеренное снижение веса тела может соответствовать значительному уменьшению риска развития других недомоганий, таких как ишемическое заболевание сердца, не ограничиваясь указанным.
Как упоминают выше, ожирение увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атеросклеротическое заболевание и сердечная недостаточность находятся на
- 1 016558 передней линии сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ожирением. Распространенность ишемической болезни сердца удваивается у субъектов моложе 50 лет, у которых излишек веса составляет 30%. У диабетических больных имеет место 30% снижение продолжительности жизни. После 45 лет у больных диабетом существует приблизительно в три раза более высокая вероятность, чем у людей без диабета, возникновения серьезного заболевания сердца и вплоть до пяти раз более высокая вероятность развития удара. Эти данные придают особое значение взаимосвязи между факторами риска для ΝΙΌΌΜ и ишемическим заболеванием сердца и комплексному способу предупреждения описанных состояний, основанному на предупреждении ожирения (Репу, I.!, е! а1., ΒΜ1 310, 560-564 (1995)). Установлено, что, если целая популяция имеет идеальный вес, риск коронарной недостаточности снижается на 25%, а риск сердечной недостаточности и инсульта на 35%.
Диабет также вовлечен в развитие заболевания почек, глазных заболеваний и возникновение проблем, связанных с нервной системой. Заболевание почек, также называемое нефропатия, возникает, когда почечный механизм фильтрации нарушается, а белок попадает в мочу в избыточных количествах и, в конечном счете, развивается почечная недостаточность. Диабет также является основной причиной поражения сетчатки и повышает риск появления катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно на ногах и стопах, что мешает чувствовать боль, и способствует развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Взятые вместе, осложнения диабета являются одной из основных причин смерти человека.
Первое направление лечения индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением, заключается в предоставлении диеты и консультаций относительно образа жизни, таких как снижение содержания жира в их диете и увеличение физической активности. Однако многие пациенты признают трудным следовать этим советам и нуждаются в дополнительной помощи лекарственной терапии, чтобы подкреплять результаты этих усилий.
Большинство современных коммерческих продуктов оказались неэффективными как лекарственные средства против ожирения вследствие отсутствия эффективности или неприемлемых проявлений побочных действий. Наиболее эффективным лекарственным средством пока является б-фенфлурамин (Редукс™), агонист 5-гидрокситриптамина (5-НТ) непрямого действия, однако сообщения о повреждениях сердечного клапана у вплоть до одной трети пациентов заставили ΡΌΆ в 1998 году изъять его из употребления.
Кроме того, два лекарственных средства недавно были выпущены в США и Европе: орлистат (Ксеникал™) является лекарственным средством, которое препятствует всасыванию жира в результате ингибирования панкреатической липазы, и сибутрамин (Редуктил™), ингибитор обратного захвата 5НТ/норадреналина. Однако побочные эффекты, ассоциированные с названными продуктами, могут ограничить длительное практическое использование их. Описывают, что лечение Ксеникалом™ индуцирует желудочно-кишечный дистресс у некоторых пациентов, тогда как сибутрамин связывают с повышенным кровяным давлением у некоторых больных.
Нейротрансмиссия серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах как в норме, так и при психиатрических расстройствах. 5-НТ вовлечен в регуляцию пищевого поведения в течение некоторого времени. 5-НТ вызывает ощущение сытости или насыщения настолько, что заставляет прекратить прием пищи и поглощать меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на 5-НТ2с-рецептор играет важную роль в контроле приема пищи и действия бфенфлурамина против ожирения. Когда 5-НТ2С-рецептор экспрессируется с высокой плотностью в мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе, то есть ΡνΝ и ΌΜΗ, и преимущественно в сосудистом сплетении) и экспрессируется с низкой плотностью или отсутствует в периферических тканях, избирательный агонист 5-НТ2С-рецептора может быть эффективным и безопасным средством против ожирения. Также показано, что нокаутные мыши, лишенные 5НТ2с, имеют избыточный вес со снижением познавательной деятельности и подверженностью приступам, что, таким образом, обосновывает недвусмысленное применение агониста 5-НТ2С-рецептора при заболеваниях или нарушениях, ассоциированных с 5-НТ2с-рецептором.
5-НТ2С-рецептор играет важную роль в развитии обсессивно-компульсивного расстройства, некоторых форм депрессии и эпилепсии. Соответственно агонисты 5-НТ2С-рецептора могут проявлять антипанические свойства и свойства, подходящие для лечения половой дисфункции. Кроме того, агонисты 5НТ2С-рецептора используют для лечения психиатрических симптомов и поведения у индивидуумов с пищевыми нарушениями, такими как, но без ограничения, нервно-психическая анорексия и нервнопсихическая булимия. Индивидуумы с нервно-психической анорексией часто демонстрируют социальную изоляцию. У индивидуумов с анорексией часто присутствуют симптомы, являющиеся признаками депрессии, пребывания в состоянии патологического страха, навязчивого состояния и склонности к созданию жестких высоких стандартов оценки собственных действий и устойчивых когнитивных стилей, а также отсутствия полового интереса. Другие пищевые нарушения включают нервно-психическую анорексию, нервно-психическую булимию, кутежное нарушение приема пищи (компульсивный прием пищи) и ΕΌ-ΝΟ8 (то есть нарушения приема пищи, не указанные особо, - официальный диагноз). Инди
- 2 016558 видуум с диагнозом ΕΌ-ΝΘ8 проявляет нетипичные нарушения приема пищи, включая состояния, при которых у индивидуума выявляют только несколько критериев для определенного диагноза. То, что индивидуум делает относительно питания и веса, не является ни нормальным, ни здоровым.
Кроме того, 5-НТ2с-рецептор также участвует в развитии других заболеваний, состояний и нарушений, таких как болезнь Альцгеймера (АО). Терапевтические средства, применяемые в настоящее время при болезни Альцгеймера (АО), представляют собой холиномиметические средства, которые ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу. Результатом является повышение уровня ацетилхолина, что умеренно улучшает нейрональную функцию и познавательную способность у пациентов с АО. Хотя дисфункция холинергических мозговых нейронов является ранним проявлением АО, попытки замедлить прогрессирование заболевания упомянутыми средствами ознаменовались только умеренным успехом, возможно, потому что вводимые дозы лимитированы периферическими холинергическими побочными эффектами, такими как тремор, тошнота, рвота и сухость во рту. Кроме того, при прогрессировании АО названные средства имеют тенденцию утрачивать свою эффективность вследствие непрерывной гибели холинергических нервных клеток.
Поэтому существует потребность в средствах, которые оказывают эффективное действие при АО, особенно в отношении ослабления симптомов посредством улучшения познавательной функции и замедления или подавления прогрессирования заболевания без побочных эффектов, наблюдаемых при имеющихся способах лечения. Поэтому серотониновые 5-НТ2С-рецепторы, которые экспрессируются исключительно в мозге, являются привлекательными мишенями.
Основным признаком АО является образование сенильных бляшек из амилоидных отложений в определенной области мозга. Новые способы лечения должны быть направлены на предупреждение образования упомянутых сенильных бляшек. Амилоидное отложение, составленное в основном из бетаамилоидного пептида (Ав), занимает центр бляшки. Ав представляет собой пептид из от 40 до 43 остатков, происходящий из более крупного амилоидного белка предшественника АРР (8е1кое ϋ.Ι, е! а1., Апп Веу №итокс1, 1994, 17: 489-517). АРР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, который присутствует в высоких количествах в клетках мозга. АРР также существует в виде секретируемых форм. При расщеплении АРР в Ав-области длинный Ν-концевой фрагмент (секретируемый АРР, АРРк) секретируется во внеклеточное пространство. Оказалось, что степень продукции Ав обратно пропорционально связана со степенью секреции АРРк. В некоторых клеточных культурах секреция АРРк сопровождается снижением секретируемого Ав (ВихЬаит Ю., е! а1., Ргос. Ναι. Асаб. δα, 1993, 90: 9195-9198; ОаЬи/ба ϋ., е! а1., 1. №игосйет, 1993, 61: 2326-2329; Нину А.У., е! а1., 1. Вю1. Сйет., 1993, 268: 22959-22962 и ^о1Е В.А., е! а1., 1. Вю1. Сйет., 1995, 270: 4916-4922), позволяя предположить, что стимулированный секреторный процессинг АРР до секретируемого АРРк связан со сниженным образованием потенциально амилоидогенных производных или бляшек.
АРРк обнаружен в плазме и цереброспинальной жидкости (ОЫко 1., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 1989, 163: 430-437 и Робйкпу М.В., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип., 1990, 167: 10941101). Учитывая широкое распространение как мембраносвязанного АРР, так и АРРк, полагают, что они, вероятно, обладают значительными биологическими функциями. Современные знания относительно функций АРР свидетельствуют о том, что АРР крайне необходим для поддержания нейрональной и синаптической структуры и функции. Полагают, что мембраносвязанный АРР имеет рецепторподобную структуру (Капд 1., е! а1., №!ите, 1987, 325: 733-736) с цитоплазматическим доменом, способным образовывать комплекс с ГТФ-связывающим белком (№кЫто!о I., е! а1., №!ите, 1993, 362: 75-79). Внедренный в мембрану, полноразмерный АРР также может обладать функцией клеточной адгезии (Οίιι ^., е! а1., 1. №итока, 1995, 15: 2157-2167).
Показано, что АРРк является нейротрофным и нейропротекторным ш уйто (Майкоп М.Р., е! а1., 1993, 10: 243-254 и Οίιι ^., е! а1., 1. №итока, 1995, 15: 2157-2167). Другие предполагаемые функции АРРк включают в себя регуляцию свертывания крови (Со1е О.М., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 1990, 170: 288-295; 8тйй В.Р., е! а1., 8аепсе, 1990, 248: 1126-1128 и Уап №к1гапб е! а1., 8с1епсе, 1990, 248: 745748), заживление ран (Сиптпдйат ЕМ., е! а1., Н1к!осйет1к!гу, 1991, 95: 513-517), внеклеточную протеазную активность (01!егкбогГ Т., е! а1., №11иге (Ьопбоп), 1989, 341: 144-147 и Уап №к1гапб ^.Е., е! а1., Νι!иге, 1989, 341: 546-548), распространение нейрита (Лп Ь., е! а1., 1. №итока, 1994, 14: 5461-5470 и ВоЬак1к Ν.Κ., е! а1., ΐπ Мо1еси1аг Вю1оду о! Акйетет'к О1кеаке (Т. М1уа!аке, ϋ.Ε 8е1кое апб Υ. Шага, еб.), 1990, р. 179-188, Е1кеу1ет 8с1епсе РиЬЛкйетк В.У., Атк!егбат), клеточную адгезию (ЗсйиЬей ϋ., е! а1., Неигоп, 1989, 3: 689-694), рост клеток (Вйакш В., е! а1., Ргос. Νη11. Асаб. 8с1 И8А, 1991, 88: 10307-10311 и 8айой Т., Се11, 1989, 58: 615-622) и дифференцировку (Агак1 ^., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 1991, 181: 265-271; МШтагб Е.А., е! а1., №итоп, 1991, 9: 129-137 и Υатато!о К., е! а1., 1. №игоЬю1., 1994, 25: 585-594).
Неизбирательный агонист серотонинового 5-НТ2С-рецептора, декснорфенфлурамин (0ΕΧΝ0Ρ), стимулирует секрецию амилоидного белка предшественника (АРРк) у морских свинок, в то же время снижает уровни продукции Ав ш у1уо после повторного введения (Аг|опа А., е! а1., ЕГГес! о! а 5НТ2С кето!ошп адошк!, бехпотГепПитатте, оп ату1о1б ргесигког рго!ет теИЬобкт ш дшпеа рфк, Вгаш Век, 2002,
- 3 016558
951: 135-140). Морских свинок выбирают, так как АРР морской свинки и человека имеет гомологию последовательностей 98% (Веек М., е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Ас1а, 1997, 1351: 17-21), белки процессируются одинаково (Веск М., е! а1., №игокс1епсе, 1999, 95: 243-254), а пептидные последовательности Ав идентичны (1ойпк!опе Е.М., е! а1., Вгат Век. Мо1. Вгат Век., 1991, 10: 299-305). Несмотря на то что ΌΕΧΝΘΒ не является селективным, избирательный антагонист серотонинового 5-НТ2С-рецептора ослабляет наблюдаемые эффекты, тогда как избирательный серотониновый НТ2А-антагонист не устраняет действие ΌΕΧΝΘΒ, указывая, что серотониновые 5-НТ2С-рецепторы являются наиболее подходящей мишенью для этого воздействия.
Кроме того, 5-НТ стимулирует секрецию эктодомена АРРк через серотониновые 5-НТ2А- и 5-НТ2Срецепторы (№!ксй В.М., е! а1., 1. Вю1. СЬет., 1996, 271(8): 4188-4194). В рассматриваемом исследовании стимулировали 3Т3-фибробласты серотонином (5-НТ), которые стабильно экспрессируют серотониновые 5-НТ2А- или 5-НТ2С-рецепторы. 5-НТ увеличивает секрецию АРРк в зависимости от дозы в обеих клеточных линиях. Максимальная стимуляция секреции АРРк является 4-кратной. Селективные серотониновые 5-НТ2а- или 5-НТ2С-антагонисты блокируют секрецию в каждой клеточной линии.
Агонист серотонинового 5-НТ2С-рецептора может оказаться эффективным при лечении АО и предупреждении образования сенильных бляшек. Подтверждением этого утверждения является то, что Ав, как известно, представляет собой нейротоксичный и ключевой компонент в сенильных бляшках, вовлеченных в АО, и что секреция АРРк и уровни Ав, как оказалось, связаны обратно пропорционально, а серотониновые 5-НТ2С-агонисты повышают уровни АРРк ίη νίΙΐΌ в клеточных линиях, стабильно экспрессирующих серотониновые 5-НТ2С-рецепторы, тогда как ίη νίνο серотониновые 5-НТ2С-агонисты повышают уровни АРРк и снижают уровни Ав, которые определяют в цереброспинальной жидкости морских свинок.
Существует доказательство, поддерживающее применение соединения согласно данному изобретению с активностью агониста серотонинового 5-НТ2С-рецептора для лечения АО. Соединение изобретения можно использовать самостоятельно или в комбинации с другим средством или средствами (такими как ингибиторы АСЬЕ, не ограничиваясь упомянутым), которые обычно назначают при АО.
Другим заболеванием, нарушением или состоянием, которое может быть связано с функцией 5НТ2С-рецептора, является эректильная дисфункция (Εϋ). Эректильная дисфункция представляет собой неспособность достигать или поддерживать достаточно жесткую эрекцию для полового акта, эякуляцию или оба действия. В Соединенных Штатах 20-30 млн обследованных мужчин испытывали описанное состояние в определенный период их жизни. Уровень распространения упомянутого состояния возрастает с возрастом. Пять процентов мужчин в возрасте 40 лет имеют Εϋ. Указанная степень увеличивается от 15 до 25% в возрасте 65 лет и до 55% у мужчин в возрасте свыше 75 лет.
Эректильная дисфункция может быть следствием ряда отдельных проблем. Проблемы включают в себя утрату желания или полового влечения, неспособность поддерживать эрекцию, преждевременную эякуляцию, отсутствие поллюции и неспособность достигать оргазм. Обычно более чем одна из упомянутых проблем существует одновременно. Нарушения могут быть следствием других патологических состояний (обычно хронических состояний), результатом специфических нарушений мочеполовой системы или эндокринной системы, побочным эффектом лечения фармакологическими средствами (например, гипотензивными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими лекарственными средствами и т.д.) или последствием психиатрических расстройств. Эректильная дисфункция, если органическая, обусловлена, главным образом, сосудистыми нарушениями, ассоциированными с атеросклерозом, диабетом и гипертензией.
Имеются основания для применения агониста серотонинового 5-НТ2С-рецептора для лечения половой дисфункции у мужчин и женщин. Серотониновый 5-НТ2С-рецептор участвует в обработке и интеграции сенсорной информации, регуляции центральных моноаминергических систем и модуляции нейроэндокринных ответов, формировании состояния тревоги, пищевого поведения и продукции цереброспинальной жидкости (Тесой, Ь.Н., е! а1., №11иге 374: 542-546 (1995)). Кроме того, серотониновый 5-НТ2Срецептор вовлечен в опосредование эрекций полового члена у крыс, обезьян и человека.
Точный механизм, посредством которого 5-НТ2С-рецепторы опосредуют эрекцию полового члена, остается неизвестным. Однако имеются достоверные данные, непрямые и прямые, подтверждающие роль серотониновых 5-НТ2С-рецепторов в опосредовании эрекций полового члена. Анатомические исследования показали, что половой член имеет автономную иннервацию от симпатических и парасимпатических ядер, локализованных в спинном мозге (РексаЮп Е.8., е! а1., 1. Иго1. 1993, 149: 627-32). В соответствии с этим, экспериментальные и клинические данные подтверждают, что эрекции контролируются спинно-мозговым рефлексом. Более подробный анализ показал, что активация спинно-мозговых 5-НТ2Срецепторов стимулирует рефлекс наружных половых органов у анестезированных кошек (Оапикег Н. апй ТЬог К.В., Вг. 1. Рйагтасо1. 1996, 118: 150-4). Таким образом, показано, что стимуляция 5-НТ2Срецепторов является проэректильной (М111ап М.1., е! а1., Еигореап 1оигпа1 о! Рйагтасо1оду 1997, 325), а 5НТ2С-рецепторы обнаружены на проэректильных спинно-мозговых парасимпатических нейронах (Вапсйа М. е! а1., №игокс1епсе 1999, 92: 1523-37).
- 4 016558
Непрямые доказательства предоставляют исследования и сообщения о побочных эффектах, индуцированных применением избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (88ВП). 88ВП проявляют антагонистическое действие на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы (1еиек е! а1., Еигореап 1оитпа1 о! Рйаттасо1о§у 231: 223-229 (1993); Ыд1и1о\\1ег е! а1., Еигореап 1оитпа1 о! Рйаттасо1о§у 296: 137-43 (1996) и РаМтак1, Е., е! а1., Р8усйорйагтасо1о§у 126: 234-240 (1996)). К числу побочных эффектов 88ВП, вызывающих наибольшее расстройство, отмеченных у человека, относят повышенную трудность достижения эрекции полового члена. Хотя 88РЕ имеет ценный фармакологический профиль, полагают, что антагонистическое действие 88РЕ на 5-НТ2С-рецепторы может быть вовлечено в подавление эрекций полового члена (РаМтакц Е., е! а1., Р8усйорйагтасо1о§у 126: 234-240 (1960)).
Дальнейшие доказательства проистекают из исследований различных соединений с известной активностью агониста в отношении серотонинового 5-НТ2С-рецептора. Фармакологические исследования на крысах и макаках-резус обеспечивают прямое доказательство проэректильных свойств агониста серотонинового 5-НТ2С-рецептора (М111ап МЛ., е! а1., Еигореап 1оигпа1 о! Рйаттасо1о§у 1997, 325 и РотегаШх. е! а1., Еигореап 1оита1 о! Рйагтасо1о§у 243: 227-34 (1993)). На упомянутые проэректильные эффекты не оказывают влияние антагонисты серотониновых 5-НТ2А- и 5-НТ2В-рецепторов соответственно. Антагонисты серотониновых 5-НТ2С-рецепторов снижают проэректильное действие 5-НТ2С-агонистов. Ингибиторное действие соответствует сродству каждого антагониста 5-НТ2С-рецепторов. Кроме того, агонисты серотониновых 5-НТ2А- и 5-НТ2В-рецепторов не вызывают эрекций.
Таким образом, 5-НТ2С-рецептор является обоснованной и общепринятой рецепторной мишенью для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, опосредованных 5-НТ2С-рецептором, таких как ожирение, пищевые нарушения, психиатрические расстройства, болезнь Альцгеймера, половая дисфункция и нарушения, связанные с ними. Можно понять, что существует потребность в избирательных агонистах 5-НТ2С-рецепторов, которые могут безопасно соответствовать упомянутым требованиям.
Краткое изложение изобретения
В данном изобретении описывают соединения, которые связывают или модулируют активность 5НТ2С-рецептора, и их применение. Используемый в описании термин 5-НТ2С-рецептор включает человеческие последовательности, обнаруженные в СепеВапк номер поступления АЕ498983, природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и их рекомбинантные мутанты.
Один аспект данного изобретения относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5тетрагидро-3-бензазепина, которые изображают формулой (I)
в которой Р| означает Н или С1-8алкил;
В2 означает СВ4алкил, -СН2-О-С1-4алкил, С1-4галогеналкил или СН2ОН и
В3, В4, В5 и В6, каждый независимо, представляют собой Н, С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрату и сольвату;
при условии, что В2 означает С1-4алкил, -СН2-О-С1-4алкил и СН2ОН, тогда В3 и В6, оба, не являются водородом.
В некоторых воплощениях данного изобретения описывают соединения формулы (I), при этом соединения представляют собой В-энантиомеры.
В некоторых воплощениях данного изобретения описывают соединения формулы (I), при этом соединения представляют собой 8-энантиомеры.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Другой аспект данного изобретения относится к способам модулирования 5-НТ2С-рецептора, включающим в себя контакт названного рецептора с терапевтически эффективным количеством или дозой соединения согласно изобретению. Предпочтительно соединения данного изобретения являются агонистами 5-НТ2С-рецептора.
Следующий аспект данного изобретения относится к способам профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во время сна, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения или его фармацевтической композиции при необходимости такой профилактики или лечения.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам снижения потребления пищи индивидуумом, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции.
- 5 016558
Другой аспект данного изобретения относится к способам индукции чувства насыщения у индивидуума, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции.
Следующий аспект данного изобретения относится к способам контроля увеличения веса индивидуума, включающим введение названному индивидууму, вес которого контролируют, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции.
Еще один аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Другой аспект данного изобретения относится к описываемым соединениям для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.
Следующий аспект данного изобретения относится к соединениям согласно изобретению для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во время сна у человека или животного посредством терапии.
Другой аспект данного изобретения относится к применению описываемых соединений для производства лекарственного средства для использования для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во время сна.
В некоторых воплощениях нарушения центральной нервной системы выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояний страха, обсессивнокомпульсивных расстройств, социальных фобий или панических состояний, нарушений сна, половой дисфункции, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности, болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, органических психических нарушений, психических нарушений у детей, агрессивности, связанных с возрастом нарушений памяти, хронического синдрома усталости, привыкания к лекарственному средству и хронического алкоголизма, ожирения, булимии, нервно-психической анорексии и предменструального синдрома. В других воплощениях нарушением центральной нервной системы является ожирение. В следующих воплощениях нарушением центральной нервной системы является болезнь Альцгеймера. В следующих воплощениях половая дисфункция представляет собой эректильную дисфункцию у мужчин.
В некоторых воплощениях поражением центральной нервной системы является травма, удар, нейродегенеративные заболевания, токсические заболевания СИ8 (ЦНС) или инфекционные заболевания ЦНС. В других воплощениях поражение центральной нервной системы происходит в результате энцефалита или менингита.
В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое нарушение представляет собой тромбоз.
В некоторых воплощениях желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию желудочно-кишечной перистальтики.
В некоторых воплощениях изобретение относится к способам ослабления симптома любого из заболеваний, состояний или нарушений, упомянутых в описании.
В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее.
В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее и предпочтительно млекопитающим является человек.
В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45.
В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45.
В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45.
В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Подробное описание изобретения
Определения
Для ясности и согласованности следующие определения будут использованы на всем протяжении данного патентного документа.
Агонисты представляют собой фрагменты, которые взаимодействуют с рецептором и активируют рецептор, такой как 5-НТ2С-рецептор, и инициируют физиологические или фармакологические ответные реакции, типичные для данного рецептора. Например, если фрагменты активируют внутриклеточную ответную реакцию при связывании с рецептором или повышают связывание ГТФ с мембранами.
Термин антагонисты предназначают для обозначения фрагментов, которые конкурентно связывают
- 6 016558 рецептор в том же самом участке, что агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, и вследствие этого могут ингибировать внутриклеточные ответы агонистов или частичных агонистов. Антагонисты не ослабляют исходный внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста.
Химическая группа, фрагмент или радикал
Используемый в описании термин алкил обозначает углеводородные соединения, включая углеводороды с прямой, разветвленной цепью и циклические углеводороды, которые, не ограничиваясь, включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, нгексил, циклогексил и т.п. Термин С1-8алкил имеет отношение к группе алкила, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Аналогично, термин С1-4алкил имеет отношение к группе алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Из описания следует понимать, что термин алкил охватывает как нециклические углеводородные соединения, так и циклические углеводородные соединения. В некоторых воплощениях соединений изобретения группы алкила не являются циклическими. В других воплощениях группы алкила являются циклическими, а в еще одних воплощениях группы алкила являются как циклическими, так и нециклическими. Когда не указывают на какое-либо предпочтение, термин алкил означает группы, которые являются как циклическими, так и нециклическими.
Термин амино означает группу -ΝΗ2.
Термин циано означает группу -СК
Термин С1-4галогеналкил обозначает описываемую группу алкила, в которой алкил замещают одним галогеном вплоть до полного замещения, и поэтому полностью замещенный С1-4галогеналкил можно представить формулой СпЬ2п+1, в которой Ь является галогеном; если присутствует больше одного галогена, тогда галогены могут быть одинаковыми или разными и их выбирают из группы, состоящей из Р, С1, Вг или I. Примеры групп С1-4галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и тому подобное.
Термин галоген означает группу фтора, хлора, брома или йода.
Термин нитро относится к группе -ΝΟ2.
Композиции будут означать материал, содержащий по крайней мере два соединения или два компонента; например и без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию.
Контакт или контактирование означает нахождение указанных фрагментов вместе или в системе ίη νίΐτο или в системе ίη νίνο. Таким образом, контактирование 5-НТ2С-рецептора с соединением изобретения включает введение соединения данного изобретения индивидууму, предпочтительно человеку, имеющему 5-НТ2С-рецептор, а также, например, внесение соединения изобретения в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат 5-НТ2С-рецептора.
Используемое выражение при необходимости профилактики или лечения имеет отношение к заключению, сделанному профессионалом (например, врачом, медицинской сестрой, младшей медицинской сестрой и другими в случае человека; ветеринаром в случае животных, включая млекопитающих, кроме человека), когда индивидуум или животное нуждается в профилактике или лечении или получает пользу при профилактике или лечении. Упомянутое заключение делают на основании целого ряда факторов, которые относятся к области экспертизы специалиста, но которые включают осведомленность, что индивидуум или животное является больным или может заболеть, как в результате заболевания, состояния или нарушения, которое излечивается с помощью соединений изобретения. Вообще, выражение при необходимости профилактики имеет отношение к заключению, сделанному специалистом, что индивидуум может заболеть. В этом контексте соединения изобретения используют в способе защиты или превентивном способе. Однако выражение при необходимости лечения относится к заключению специалиста, что индивидуум уже болен, поэтому соединения данного изобретения используют для облегчения, торможения или уменьшения интенсивности заболевания, состояния или нарушения.
Используемый термин индивидуум имеет отношение к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свинью, крупный рогатый скот, овцу, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно человека.
Термин фармацевтическая композиция подразумевает композицию, содержащую по крайней мере один активный ингредиент, при этом композиция подлежит испытанию в отношении специфического, эффективного результата у млекопитающего (например, человека, не ограничиваясь указанным). Специалисты в данной области поймут и оценят способы, которые подходят для выяснения, оказывает ли активный ингредиент желаемое эффективное действие, в соответствии с требованиями специалиста.
Используемое в описании выражение терапевтически эффективное количество имеет отношение к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека, которая устанавливается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает одно или более из следующего:
(1) предупреждение заболевания; например предупреждение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но
- 7 016558 который еще не испытывает или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболева
ния, (2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеет место или проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (то есть остановка дальнейшего развития патологического процесса и/или проявлений), и (3) уменьшение интенсивности заболевания; например, уменьшение интенсивности заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеет место или проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (то есть обратное развитие патологического процесса и/или проявлений).
Соединения данного изобретения
Данное изобретение относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3бензазепина, которые изображают формулой (I) в которой Κι означает Н или С1-8алкил;
К2 означает С1-4алкил, -СН2-О-С1-4алкил, С1-4галогеналкил или СН2ОН и
Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6, каждый независимо, представляют собой Н, С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрату и сольвату;
при условии, что если К2 означает С1-4алкил, -СН2-О-С1-4алкил и СН2ОН, тогда К3 и Κ6, оба, не являются водородом.
В некоторых воплощениях, когда Κ1 означает Н, а К2 является СН3, тогда Κ3, Κ4 и Κ6, все, не могут быть водородами, а К5 не может быть водородом или изопропилом.
Очевидно, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описывают в контексте отдельных воплощений, также могут быть представлены в комбинации с одним воплощением. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описывают в контексте одного воплощения, также могут быть представлены отдельно или в любой соответствующей субкомбинации.
Понятно и очевидно, что соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Понятно, что изобретение распространяется на и охватывает все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы, но не ограничивается ими. Соответственно одно воплощение данного изобретения имеет отношение к соединениям формулы (I) и формул, используемых на протяжении данного описания, которые являются Κэнантиомерами. Кроме того, одно воплощение данного изобретения имеет отношение к соединениям формулы (I) и формул, используемых в данном описании, которые являются 8-энантиомерами. Понятно, что соединения формулы (I) и формул, используемых во всем данном описании, предназначают, чтобы представить все индивидуальные энантиомеры и их смеси, если не указывают или не показывают особо.
В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которой Κ1 означает Н. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой Да), которую изображают ниже
Кз К2
.у·-.
Да)
где каждая переменная величина в формуле Да) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже.
В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которой Κ1 означает С1-8алкил. В других воплощениях Κ1 означает метил. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой ДЬ), которую изображают ниже
Нв (П>)
- 8 016558 где каждая переменная величина в формуле (1Ь) имеет такое же значение, как указывают в описа нии выше и ниже.
В некоторых воплощениях К1 представляет этил. В других воплощениях К означает н-пропил. В ряде воплощений К представляет изопропил. В других воплощениях К1 означает н-бутил.
В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которой К2 представляет С|-.4алкил. В других воплощениях К2 означает метил. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (1с), которую изображают ниже
где каждая переменная величина в формуле (1с) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже.
В других воплощениях К2 представляет этил. В ряде воплощений К2 представляет изопропил. В некоторых воплощениях К2 означает н-бутил.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К2 представляет С1-4галогеналкил. Примеры группы С1-4галогеналкила, не ограничиваясь, включают СН2Р, СНР2, СР3, СН2СНР2, СН2СН2Р, СН2СР3 и СР2СР3. В определенных воплощениях К2 представляет -СРз.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 представляет Н. В других воплощениях К3 означает С1-4алкил. В определенных воплощениях К3 означает метил (то есть -СН3).
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает амино.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает циано.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает галоген. В других воплощениях К3 является атомом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой Де), которую изображают ниже
Е 1¾
ала
] Ν“Κ1
Кб
Де)
где каждая переменная величина в формуле Де) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В других воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой Де), а К2 означает С1-4алкил; в определенных воплощениях К2 представляет СН3.
В некоторых воплощениях К3 является атомом хлора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой Дд), как изображают ниже
где каждая переменная величина в формуле Дд) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В других воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой Дд), а К2 означает С1-4алкил; в определенных воплощениях К2 представляет СН3.
В некоторых воплощениях К3 означает атом брома.
В некоторых воплощениях К3 означает атом йода.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает С1-4галогеналкил. В других воплощениях К3 означает СР3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает нитро.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К3 означает -ОН.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой
- 9 016558
К4 означает Н.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает С1-4алкил. В других воплощениях К4 означает метил (то есть -СН3).
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает амино.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает циано.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой
К4 означает галоген. В других воплощениях К4 означает атом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (II), как иллюстрируют ниже
К4
К4
Кд
где каждая переменная величина формулы (11) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ιί), а К2 означает С1-4алкил; в других воплощениях К2 означает СН3.
В некоторых воплощениях К4 является атомом хлора. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой (1к), которую изображают ниже
где каждая переменная величина в формуле (I к) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (П<). а К2 означает С1-4алкил; в других воплощениях К2 означает СН3.
В некоторых воплощениях К4 означает атом брома.
В некоторых воплощениях К4 означает атом йода.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает С1-4галогеналкил. В других воплощениях К4 означает СР3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает нитро.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает -ОН.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает Н.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает С1-4алкил. В других воплощениях К5 представляет метил (то есть -СН3).
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает амино.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой означает циано.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой
К5 означает галоген. В других воплощениях К5 представляет собой атом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой Цт), которую изображают ниже к4
Кд
К4
К5
К5
К5
К5
где каждая переменная величина в формуле (1т) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (1т), а К2 означает С1-4алкил; в других воплощениях К2 означает СН3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К5 означает галоген. В других воплощениях К5 представляет атом хлора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (1о), которую изображают ниже
- 10 016558
где каждая переменная величина в формуле (1о) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (1о), а К.2 означает С1-4алкил; в других воплощениях В2 означает СН3.
В некоторых воплощениях К.5 представляет атом брома. В других воплощениях К.5 представляет атом йода.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой В5 означает С1-4галогеналкил. В других воплощениях К.5 представляет СР3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой В5 означает нитро.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.5 означает -ОН.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает Н.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает С1-4алкил. В других воплощениях К.6 означает -СН3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает амино.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает циано.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает галоген. В других воплощениях К.6 является атомом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Тф, которую изображают ниже
Р «Ч) где каждая переменная величина в формуле (Σς) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (^), а Р2 означает С1-4алкил; в других воплощениях В2 означает СН3.
В некоторых воплощениях К.6 является атомом хлора. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой (П), которую изображают ниже
где каждая переменная величина в формуле (П) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (П), а Р2 означает С1-4алкил; в других воплощениях В2 означает СН3.
В некоторых воплощениях К.6 представляет атом брома. В других воплощениях К.6 представляет атом йода.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает С1-4галогеналкил. В других воплощениях К.6 является СР3.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает нитро.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой К.6 означает -ОН.
В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой Цс), в которой В1 означает Н или С1-8алкил; а Р3. К.4, В5 и К.6. каждый независимо, представляют Н или галоген.
В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой Цс), в которой В1 означает Н или СН3, а К.3, В4, К.5 и К.6, каждый независимо, представляют Н, Р, С1 или Вг.
В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой Цс), в ко
- 11 016558 торой Κι означает Н, а К3 означает Н, Р, С1 или Βγ; К4 означает Н или С1; К5 является Н, а К6 представляет Н или С1.
В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ιο), в которой К| означает СН3, а К3 означает Н, Р, С1 или Βγ; Κ4 означает Н или С1; К5 является Н, а К6 представляет Н или С1.
Рассматриваемая заявка имеет отношение к предварительной патентной заявке США, серийный № 60/479280, которая включена в качестве ссылки в полном объеме.
Другие воплощения данного изобретения представлены соединениями формулы (Ι), которые приведены в табл. 2 ниже, или их фармацевтически приемлемыми солью, гидратом или сольватом.
Таблица 2
Κι к2 Кз к4 К5
н СНз С1 н н С1
н СНз С1 н С1 н
н СН3 С1 С1 н Н
н СН3 С1 н Н Н
н СНз н н С1 С1
н СН3 н С1 н С1
н СНз С1 н Н С1
н СНз Н н Н С1
н СНз Р н н С1
н СН3 Р н С1 н
н СНз г С1 н н
н СНз Р Н н н
н СНз н н С1 Р
н СНз Н С1 н Р
н СНз С1 н н Р
н СНз н Н н Р
н СНз Вг С1 н н
СН3 СНз С1 н н С1
СН3 СНз С1 н С1 н
- 12 016558
СНз СН3 С1 С1 н н
СН3 СНз С1 н н н
СНз СН3 н н С1 С1
СН3 СН3 н С1 н С1
СНз СНз С1 н н С1
СНз СНз Н н н С1
СНз СН3 Р н н С1
СНз СН3 Р н С1 н
СНз СНз Р С1 н н
СНз СНз Р н н н
СНз СНз н н С1 Р
СНз СНз н С1 н Р
СНз СН3 С1 н н Р
СНз СНз н н н Р
СНз СНз С1 н н С1
СНз СНз С1 н С1 н
СНз СНз Вг С1 н н
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 6-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 8,9дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 6-хлор-1-метил-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 8,9дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из Ы-метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, Ы-метил-6хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, Ы-метил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепина, Ы-метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и Ы-метил-9-бром8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (В)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (В)-6-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (В)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, (В)-8,9-дихлор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина и (В)-9-бром-8-хлор-1 -метил-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (8)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (8)-6-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (8)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, (8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и (8)-9-бром-8-хлор-1-метил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (К)-Ы-метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (Β)-Νметил-6-хлор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина, (В)-№метил-8-хлор-9-фтор-1 -метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (В)-№метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и (В)-№метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата.
В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (8)-№метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (8)-Νметил-6-хлор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина, (8)-№метил-8-хлор-9-фтор-1 -метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина, (8)-№метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и (8)-№метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически при
- 13 016558 емлемой соли, гидрата и сольвата.
В данном описании заместители соединений согласно изобретению описываются в группы или в диапазоне. В частности, имеют в виду, что изобретение включает каждый элемент и каждую индивидуальную субкомбинацию элементов таких групп и диапазона. Например, термин С^алкил обычно означает индивидуально и отдельно метил, этил, Сзалкил и С4алкил.
Способы и применение
Один аспект данного изобретения относится к способам модулирования 5-НТ2с-рецептора, включающим контакт названного рецептора с терапевтически эффективным количеством или дозой соединения, рассматриваемого в описании. Предпочтительно соединения данного изобретения являются агонистами 5-НТ2С-рецептора.
Другой аспект данного изобретения относится к способам профилактики или лечения заболевания, ассоциированного с 5-НТ2С-рецептором, у индивидуума, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения или его фармацевтической композиции при необходимости такой профилактики или лечения. В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ2С-рецептором, выбирают из группы, состоящей из нарушений центральной нервной системы, поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета и приступов апноэ во сне. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек.
В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ2С-рецептором, выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояния патологического страха, состояния тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий, панических состояний, гиперкинез с дефицитом внимания, разрушающего поведения, расстройств контроля побуждений, пограничного расстройства личности, нарушений сна (например, приступы удушья во сне), аутизма, эпилептического припадка, мутизма, избирательного мутизма, состояний страха у детей, половых дисфункций у мужчин (например, преждевременная эякуляция и затруднение при эрекции или эректильная дисфункция), половой дисфункции у женщин, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности, болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, старческой деменции, органических психических расстройств, психических расстройств у детей, агрессивности, возрастных расстройств памяти, потери памяти, синдрома хронической усталости, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства и хронического алкоголизма, алкоголизма, злоупотребление табаком, потери веса, ожирения, булимии, нервно-психической булимии, нервно-психической анорексии, кутежного пищевого расстройства, предменструального напряжения, предменструального синдрома (РМ8 или дисфорического расстройства во время поздней лютеиновой фазы), посттравматического синдрома, повреждений спинного мозга, повреждений центральной нервной системы (например, травма, удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания), сердечно-сосудистых нарушений (например, тромбоз), желудочно-кишечных расстройств (например, дисфункция желудочно-кишечной моторики), несахарного диабета и диабета II типа.
В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ2с-рецептором, выбирают из группы, состоящей из высокого кровяного давления, гипертензии, высокого холестерина крови, дислипидемии, диабета II типа (неинсулинзависимого), резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, гиперинсулинемии, ишемической болезни сердца, стенокардии, застойной сердечной недостаточности, удара, желчных конкрементов, холецистита и желчекаменной болезни, подагры, остеоартрита, обструктивного апноэ во время сна и респираторных проблем, некоторых типов раков (таких как рак эндометрия, молочной железы, простаты и прямой кишки), осложнений беременности, плохого репродуктивного состояния у женщин (такого как нарушение менструации, бесплодие, нарушенная овуляция), проблем контроля мочевого пузыря (такие как недержание мочи при напряжении), желчекаменная болезнь, связанная с мочевой кислотой, психологических расстройств (таких как депрессия, пищевые расстройства, нарушенная схема тела и низкое самоуважение).
В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ2с-рецептором, выбирают из группы, состоящей из психиатрических симптомов и расстройств поведения у индивидуума с пищевыми расстройствами, такими как нервно-психическая анорексия и нервно-психическая булимия, не ограничиваясь упомянутым. Индивидуумы с пищевыми расстройствами часто демонстрируют социальную изоляцию. Например, у индивидуумов с анорексией часто имеются симптомы, являющиеся признаками депрессии, пребывания в состоянии патологического страха, навязчивого состояния, склонности к созданию высоких стандартов оценки собственных действий и устойчивых когнитивных стилей, а также отсутствия полового интереса. Кроме нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии, другие пищевые нарушения включают в себя кутежное нарушение приема пищи (компульсивный прием пищи) и ΕΌ-ΝΘ8 (то есть нарушения приема пищи, не указанные особо, - официальный диагноз). Индивидуумы с диагнозом ΕΌ-ΝΘ8 проявляют нетипичные пищевые нарушения, включая состояния, при которых у индивидуума выявляют только несколько критериев для определенного диагноза. По существу,
- 14 016558 то, что индивидуум делает в отношении питания и веса, не является ни нормальным, ни здоровым.
В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ2С-рецептором, выбирают из группы, состоящей из спортивной анорексии (компульсивная нагрузка), дисморфических расстройств организма (бигорексия), аутоиммунного подтипа анорексии инфекционного происхождения у детей, нервнопсихической орторексии, синдрома ночного приема пищи, ночного пищевого расстройства, связанного со сном, синдрома жевания, синдрома гурмана (обжорства), синдрома Прадера-Вилли, синдрома извращенного аппетита и синдрома периодической рвоты.
Другой аспект данного изобретения относится к способам снижения потребления пищи индивидуумом, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Другой аспект данного изобретения относится к способам снижения чувства насыщения у индивидуума, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Другой аспект данного изобретения относится к способам контроля увеличения веса индивидуума, включающим введение названному индивидууму, вес которого контролируют, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45.
Следующий аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям, рассматриваемым в описании, для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во сне у человека или животного с помощью терапии.
Еще один аспект данного изобретения относится к применению рассматриваемых соединений для производства лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, повреждений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочнокишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во сне.
В некоторых воплощениях нарушения центральной нервной системы выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояний патологического страха, обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий или панических состояний, нарушений сна, половой дисфункции, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности, болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, органических психических нарушений, психических нарушений у детей, агрессивности, связанных с возрастом нарушений памяти, хронического синдрома усталости, привыкания к лекарственному средству и хронического алкоголизма, ожирения, булимии, нервно-психической анорексии и предменструального синдрома. В других воплощениях нарушением центральной нервной системы является ожирение. В следующих воплощениях нарушением центральной нервной системы является болезнь Альцгеймера. В других воплощениях половая дисфункция представляет эректильную дисфункцию у мужчин.
В некоторых воплощениях повреждением центральной нервной системы является травма, удар, нейродегенеративные заболевания, токсические заболевания ЦНС или инфекционные заболевания ЦНС. В других воплощениях поражение центральной нервной системы развивается в результате энцефалита или менингита.
В некоторых воплощениях сердечно-сосудистым нарушением является тромбоз.
В некоторых воплощения желудочно-кишечным нарушением является дисфункция желудочно
- 15 016558 кишечной моторики.
Следующий аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Другой аспект данного изобретения относится к рассматриваемым соединениям для применения в способе лечения организма человека или животного с помощью терапии.
Еще один аспект данного изобретения относится к рассматриваемым соединениям для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, повреждения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ у человека или животного с помощью терапии.
Следующий аспект данного изобретения относится к применению соединений, обсуждаемых в описании, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, повреждения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во сне.
Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения данного изобретения с активностью агониста 5-НТ2С-рецептора для лечения и/или профилактики АО и нарушений, связанных с ΆΌ. Соединения данного изобретения можно использовать самостоятельно или в комбинации с другим средством или средствами (такими как ингибиторы Λί'ΊιΕ. не ограничиваясь упомянутым), которые обычно назначают при АО.
Комбинированная терапия - профилактика и лечение
В контексте данного изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно применять для модулирования интенсивности ассоциированных с 5-НТ2С-рецептором заболеваний, состояний и/или нарушений, рассматриваемых в описании. Примеры изменения интенсивности заболеваний, состояний и/или нарушений, ассоциированных с 5-НТ2С-рецептором, включают в себя профилактику или лечение ожирения и/или избыточного веса посредством снижения потребления пищи, индукции насыщения (то есть чувства сытости), контроля увеличения веса, снижения веса тела и/или воздействия на метаболизм так, что реципиент теряет вес и/или сохраняет вес. Поэтому такие соединения или фармацевтические композиции можно использовать в контексте нарушений и/или заболеваний, когда увеличение веса является компонентом заболевания и/или нарушения, таких как заболевания и нарушения, перечисленные в описании. Кроме того, соединения и композицию данного изобретения можно использовать для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера, эректильной дисфункции и других заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с 5-НТ2С-рецептором, которые упоминают в описании.
Тогда как соединения изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического средства (то есть монотерапии), их также можно применять в комбинации с другими фармацевтическими средствами (то есть в виде комбинированной терапии) для лечения заболеваний/состояний/нарушений, обсуждаемых в описании. Поэтому другой аспект данного изобретения имеет отношение к способам профилактики и/или лечения, включающим введение индивидууму, в случае необходимости профилактики и/или лечения, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, например соединения формулы (I), в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими средствами, упоминаемыми в описании.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями данного изобретения, включают средства против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомального белка переносчика триглицеридов (апо-В/МТР), агонисты МСК-4, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические средства, агонисты адренергического в3-рецептора, агонисты допамина (например, бромкриптин), аналоги рецептора меланоцит/стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (например, 8К141716: №(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид), антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептоны (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), средства, снижающие аппетит (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметики, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортинсвязывающего белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Аксокин™, поставляемый фирмой Кедепегоп Рйаттасеийсак, 1пс., Татгу1о^п, ΝΥ и Ргос1ег & СатЫе Сотрапу, Стаппай, ОН), агоути-родственные белки человека (АСКР), антагонисты рецептора грелина, антагонисты рецептора гистамина 3 или обратные агонисты, агонисты рецептора нейромедина и, норадренергические средства, снижающие аппетит (например, фентермин, мазиндол и т.п.), и средства, снижающие аппетит (например, бупропион).
Другие средства против ожирения, включающие средства, приведенные ниже, известны или станут очевидными в свете данного описания любому специалисту в данной области.
- 16 016558
В некоторых воплощениях средства против ожирения выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромкриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. В другом воплощении соединения данного изобретения и комбинированные терапии применяют вместе с физической нагрузкой и/или разумной диетой.
Следует понимать, что рамки комбинированной терапии соединениями данного изобретения с другими средствами против ожирения, средствами, снижающими аппетит, средствами, подавляющими аппетит, и родственными веществами не ограничиваются перечисленными выше лекарственными средствами, а включают любую комбинацию с любым фармацевтическим средством или фармацевтической композицией, используемой для лечения индивидуумов с избыточным весом и ожирением.
Кроме средств против ожирения, другие подходящие фармацевтические средства, которые можно применять в комбинации с соединениями данного изобретения, включают средства, используемые при лечении сопутствующих заболеваний. Например, у индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают от ожирения, повышен риск заболеваемости и смертности вследствие сопутствующих заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность, диабет II типа, атеросклероз, дислипидемия, гиперинсулинемия, гипертензия, резистентность к инсулину, гипергликемия, ретинопатия, нефропатия и нейропатия, не ограничиваясь перечисленным. Лечение одного или более заболеваний, упомянутых в описании, включает применение одного или более известных в данной области фармацевтических средств, принадлежащих к классам лекарственных средств, которые, не ограничиваясь, относятся к следующим: сульфонилмочевинам, меглитинидам, бигуанидам, ингибиторам α-глюкозидазы, агонистам активируемого пероксисомными пролифераторами γ-рецептора (то есть РРАК-γ), инсулину, аналогам инсулина, ингибиторам ΗΜΟ-СоА-редуктазы, лекарственным средствам, снижающим холестерин (например, фибраты, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестранты желчных кислот, которые включают холестирамин, колестирол и т.п.; и ниацин), антиагрегантам (например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, антагонистам рецептора ангиотензина II и адипонектину. Согласно одному аспекту данного изобретения соединение данного изобретения можно использовать в комбинации с фармацевтическим средством или средствами, принадлежащими к одному или более классам лекарственных средств, упоминаемых в описании.
Следует понимать, что пределы комбинированной терапии соединениями данного изобретения с другими фармацевтическими средствами не ограничиваются средствами, упоминаемыми в описании выше или ниже, а в принципе включают любую комбинацию с любым фармацевтическим средством или фармацевтической композицией, используемой для лечения заболеваний, состояний или нарушений, которые связаны с избыточным весом или ожирением у индивидуумов.
Некоторые воплощения данного изобретения относятся к способам профилактики или лечения заболевания, нарушения или состояния, упоминаемого в описании, включающим введение индивидууму, при необходимости такой профилактики или лечения, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения в комбинации по крайней мере с одним фармацевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов α-глюкозидазы, агонистов активируемого пероксисомными пролифераторами γ-рецептора (то есть РРАК-γ), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторов ΗΜΟ-СоА-редуктазы, лекарственных средств, снижающих холестерин (например, фибратов, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестрантов желчных кислот, которые включают холестирамин, колестирол и тому подобных; и ниацин), антиагрегантов (например, аспирина и антагонистов рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II и адипонектина. В некоторых воплощениях способы данного изобретения включают соединения и фармацевтические средства, которые вводят отдельно. В других воплощениях соединения данного изобретения и фармацевтические средства вводят вместе.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидазы, принадлежащие к классу лекарственных средств, которые конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сукраза и другие, в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами α-глюкозидазы замедляет, уменьшает повышение или иным образом снижает уровни глюкозы в крови, замедляя расщепление крахмала и сахаров. Некоторые репрезентативные примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, К(1,3-дигидрокси-2пропил)валиоламин (общее название воглибоза), миглитол и ингибиторы α-глюкозидазы, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины (δϋ) являются лекарственными средствами, которые стимулируют секрецию инсулина панкреатическими β-клетками, передавая сигналы секреции инсулина через δϋ-рецепторы в мембраны клеток. Примеры сульфонилмочевин включают глибурид, глипизид, глимепирид и другие сульфонилмочевины, известные в данной области.
- 17 016558
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают меглитиниды. Меглитиниды представляют собой производные бензойной кислоты, представляющие новый класс средств, усиливающих секрецию инсулина. Названные средства направлены на гипергликемию, возникающую после приема пищи, и демонстрируют эффективность, сопоставимую с сульфонилмочевинами в снижении НЬЛ1С. Примеры меглитинидов включают репаглинид, натеглинид и другие меглитиниды, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают бигуаниды. Бигуаниды представляют класс лекарственных средств, которые стимулируют анаэробный гликолиз, увеличивают чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибируют всасывание глюкозы в кишечнике, подавляют глюконеогенез в печени и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы α-глюкозидазы. Ингибиторы α-глюкозидазы конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сукраза и другие, в поджелудочной железе или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами α-глюкозидазы замедляет повышение, уменьшает или иным способом снижает уровни глюкозы в крови в результате торможения расщепления крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, Ы-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (общее название воглибоза), миглитол и ингибиторы αглюкозидазы, известные в данной области.
К подходящим фармацевтическим средствам, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, относятся агонисты активируемого пероксисомными пролифераторами γрецептора (то есть РРАК-γ). Агонисты активируемого пероксисомными пролифераторами γ-рецептора представляют собой класс соединений, которые активируют ядерный РРАК-γ и поэтому регулируют транскрипцию инсулинчувствительных генов, контролирующих продукцию, транспорт и утилизацию глюкозы. Средства названного класса также способствуют регуляции метаболизма жирных кислот. Примеры агонистов РРАК-γ включают розиглитазон, пиоглитазон, тезаглитазар, нетоглитазон, 0^-409544, 0^-501516 и агонисты РРАК-γ, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы НМС-СоА-редуктазы. Ингибиторы НМС-СоА-редуктазы являются средствами, также упоминаемыми как статиновые соединения, которые принадлежат к классу лекарственных средств, которые снижают уровни холестерина в крови в результате ингибирования гидроксиметилглутамил-СоА (НМО-СоА) редуктазы. НМО-СоА-редуктаза является ограничивающим скорость ферментом в биосинтезе холестерина. Статины снижают концентрации БОБ в сыворотке в результате активации активности рецепторов БОБ и являются ответственными за выведение БОБ из крови. Некоторые репрезентативные примеры статинов включают розувастатин, правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, суперстатин ВМ8 и ингибиторы НМС-СоА-редуктазы, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента принадлежат к классу лекарственных средств, которые частично снижают уровни глюкозы крови, а также снижают кровяное давление, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент. Примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, известные в данной области.
Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают антагонисты рецептора ангиотензина II. Антагонисты рецептора ангиотензина II нацелены на подтип 1 рецептора ангиотензина II (то есть АТ1) и оказывают эффективное действие при гипертензии. Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают лозартан (и его калиевую соль) и антагонисты рецептора ангиотензина II, известные в данной области.
Другие схемы лечения одного или более заболеваний, упоминаемых в описании, включают применение известных в данной области фармацевтических средств, принадлежащих к классам лекарственных средств, не ограничиваясь, относящихся к следующим: агонистам амилина (например, прамлинтид), средствам, усиливающим секрецию инсулина (например, агонисты СБР-Б эксендин-4, инсулинотропин (NN2211), ингибиторам дипептидилпептидазы (например, НУР-ОРР-728), ингибиторам ацил-СоАхолестеринацетилтрансферазы (например, эзетимиб, эфлуцимиб и подобные соединения), ингибиторам всасывания холестерина (например, эзетимиб, памаквисид и подобные соединения), ингибиторам белкапереносчика сложных эфиров холестерина (например, СР-529414, 1ТТ-705, СЕТ1-1 и подобные соединения), ингибиторам микросомального белка-переносчика триглицеридов (например, имплитапид и подобные соединения), модуляторам холестерина (например, N0-1886 и подобные соединения), модуляторам
- 18 016558 желчных кислот (например, СТ103-279 и подобные соединения) и ингибиторам скваленсинтазы.
Ингибиторы синтеза сквалена относятся к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови, ингибируя синтез сквалена. Примеры ингибиторов сквалена включают (8)-α[бис-[(2,2-диметил-1 -оксопропокси)метокси] фосфинил]-3 -феноксибензолбутансульфоновую кислоту, ее монокалиевую соль (ВМ8-188494) и ингибиторы синтеза сквалена, известные в данной области.
Композиции данного изобретения
Согласно следующему аспекту данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений формулы (I) или любых формул, рассматриваемых в описании, и один или более фармацевтически приемлемый носителеь.
Некоторые аспекты данного изобретения относятся к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание по крайней мере одного соединения согласно любому из воплощений соединения, изложенных в описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Препараты можно готовить в соответствии с любым подходящим способом, обычно путем тщательного смешивания активного соединения(ий) с жидкостями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими в требуемых пропорциях, а затем, если необходимо, формированием полученной смеси в требуемую форму.
Общепринятые наполнители, такие как связующие вещества, наполнители, соответствующие смачивающие вещества, смазки для таблетирования и дезинтеграторы, можно использовать в таблетках и капсулах для перорального применения. Жидкие препараты для перорального применения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в виде сухого порошка, который можно реконструировать водой или другим подходящим жидким наполнителем перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие вещества, неводные наполнители (включая съедобные масла), консерванты и вкусовые вещества и красители, можно добавлять к жидким препаратам. Парентеральные лекарственные формы можно готовить растворением соединения изобретения в подходящем жидком наполнителе и стерилизацией через фильтр раствора перед заполнением и герметическим закупориванием соответствующего пузырька или ампулы. Представлено только несколько примеров из многочисленных способов, хорошо известных в данной области, подходящих для получения лекарственных форм.
Соединение данного изобретения можно приготовить в виде фармацевтических композиций, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Соответствующие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в описании носителей, известны в данной области; например, см. ВетшдШп Т11С 8с1епсе апб Ртасбсе οί Рбаттасу, 204Ь Еб1боп, 2000, Ырршсоб ^ббашк & \νί1кб15 (Еббога: Оеппато, А.В., е1 а1.).
В то время как возможно использовать для профилактики или лечения соединение изобретения в виде неочищенного или чистого химического вещества, предпочтительно использовать соединение или активный ингредиент в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
Таким образом, в изобретении дополнительно предусматриваются фармацевтические препараты, содержащие соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым в том смысле, что должен(ны) быть совместимым(и) с другими ингредиентами препарата и не быть чрезмерно вредным(и) для реципиента.
Фармацевтические препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального (включая внутримышечный, подкожный и внутривенный) введения или в форме, подходящей для применения с помощью ингаляции, вдувания или трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство при контролируемой скорости, подавая лекарственное средство для всасывания эффективным способом при минимальном разрушении лекарства. Обычно трансдермальные пластыри содержат непроницаемый поддерживающий слой, одноразовую поддающуюся давлению клейкую ленту и защитный слой, удаляемый при высвобождении вкладыша. Любому из специалистов в данной области станут понятными и очевидными способы, подходящие для производства желаемого эффективного трансдермального пластыря в соответствии с требованиями специалиста.
Соединения изобретения вместе с общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем могут быть внесены в фармацевтические препараты и их стандартные лекарственные формы, и в такой форме их можно использовать в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные тем же самым, все для перорального применения, в виде суппозиторий для ректального введения, или в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или элементами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым диапазоном ежедневных до
- 19 016558 зировок, которые применяют.
Для перорального применения фармацевтическая композиция может быть, например, в виде таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно готовят в виде стандартной дозированной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных дозированных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия с общепринятыми добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; с дезинтеграторами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и со смазками, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также можно вводить с помощью инъекции в виде композиции, в которой, например, можно использовать физиологический раствор, декстрозу или воду как соответствующий фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения данного изобретения или их сольват либо физиологически функциональное производное можно использовать как активные ингредиенты в фармацевтических композициях, особенно как агонисты 5-НТ2С-рецептора. Термин активный ингредиент определяют в контексте фармацевтической композиции, и он должен означать компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает, главным образом, фармакологическое действие, в противоположность неактивному ингредиенту, который обычно следует рассматривать как ингредиент, не проявляющий никакого фармацевтического действия.
При использовании соединений данного изобретения доза может изменяться в широком диапазоне и является обычной и известной врачу, она должна быть специально подобрана для индивидуальных состояний в каждом отдельном случае. Доза зависит, например, от природы и тяжести болезни, которую лечат, состояния пациента, от применяемого соединения или зависит от того, острое или хроническое заболевание лечат или проводят профилактику, или от того, вводят ли еще активные соединения, кроме соединений данного изобретения. Репрезентативные дозы согласно данному изобретению, не ограничиваясь, включают от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг и от приблизительно 0,001 до приблизительно 25 мг. Многократные дозы можно вводить в течение дня, особенно когда считают, что требуются относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивидуума и мнения врача пациента или специалиста, осуществляющего уход, может оказаться необходимым изменить дозу в сторону увеличения или снижения от доз, приведенных в описании.
Количество активного ингредиента, его активной соли или гидрата, требуемое для лечения, будет изменяться не только в зависимости от выбранной определенной соли, но также от способа введения, природы заболевания, которое лечат, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, по усмотрению обслуживающего врача или клинициста.
Вообще, любой специалист в данной области понимает, как экстраполировать ίη νίνο данные, полученные на модельной системе, обычно животной модели - другой помимо человека. Обычно животные модели, не ограничиваясь, включают модели на грызунах. В некоторых случаях упомянутые экстраполяции могут быть произведены только на основании веса животного по сравнению с другим животным, таким как млекопитающее, предпочтительно человек, однако чаще при упомянутой экстраполяции учитывают не только вес, а скорее целый ряд факторов. Репрезентативные факторы, не ограничиваясь, включают тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические параметры, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили определенного используемого соединения, или применяется ли система доставки лекарственного средства, лечат ли острое или хроническое состояние заболевания, или проводят профилактику, или вводят ли еще активные соединения, кроме соединений формулы (I), как составную часть комбинированной терапии. Схему приема лекарственного средства для лечения патологического состояния соединениями и/или композициями данного изобретения выбирают на основании целого ряда факторов, приведенных выше. Таким образом, используемую существующую схему приема лекарственного средства можно широко изменять и поэтому можно отступать от предпочтительной схемы приема лекарственного средства, и любой специалист в данной области сможет решить, какую дозировку и схему приема лекарственного средства, помимо приведенных типичных диапазонов, можно испытать и, если подходит, применять в способах данного изобретения.
Требуемая доза обычно может быть представлена однократной дозой или в виде разделенных доз, вводимых с соответствующими интервалами, например в виде 2, 3, 4 или более субдоз в день. Сами субдозы можно еще разделить, например, на ряд отдельных введений со свободно распределенными интервалами. Когда считают уместным, ежедневную дозу можно разделить, особенно в случае, если вводят относительно большие количества, на несколько, например 2, 3 или 4 введений. Соответственно в зависимости от поведения индивидуума может оказаться необходимым отклонение в сторону увеличения или снижения от указанной ежедневной дозы.
- 20 016558
Соединения данного изобретения можно вводить в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в виде активного компонента или соединение изобретения, или фармацевтически приемлемую соль соединения изобретения.
Для приготовления фармацевтических композиций из соединений данного изобретения соответствующий фармацевтически приемлемый носитель можно выбирать из твердого вещества, жидкости или смеси обоих. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые вещества, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие вещества, связующие вещества, консерванты, таблеточные дезинтегрирующие средства или капсулирующий материал.
В порошках носителем является мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в соответствующих пропорциях и прессуют до требуемой формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества активного соединения. Репрезентативное количество в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до 90% активного соединения; однако профессионал знает, когда оказываются необходимыми количества вне указанного диапазона. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, воск с низкой точкой плавления, масло какао и тому подобное. Термин получение подразумевает приготовление активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающее капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Аналогично, включают облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в виде твердых форм, подходящих для перорального применения.
Для приготовления суппозиторий воск с низкой точкой плавления, такой как добавка глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют, а затем активный компонент равномерно распределяют в нем при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы обычного размера, оставляют для охлаждения и затвердевания.
Препараты для вагинального введения могут быть в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, губок или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента, такие носители, которые, как известно в данной области, оказываются подходящими.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например воду или растворы вода-пропиленгликоль. Например, парентеральные инъекционные жидкие препараты можно готовить в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, можно готовить в соответствии с известной технологией, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие вещества. Стерильные препараты для инъекций также могут быть стерильным раствором или суспензией для инъекции в нетоксичном подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу подходящих наполнителей и растворителей, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют как растворитель или суспендирующую среду. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении препаратов для инъекций.
Соединения согласно изобретению, таким образом, можно приготовить для парентерального введения (например, с помощью инъекции, например болюс инъекции или длительного вливания) и могут находиться в стандартной дозированной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, небольшого объема инфузий или в мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Фармацевтические композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных разбавителях и могут содержать формирующие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для реконструкции подходящим наполнителем, например стерильной непирогенной водой, перед применением.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых веществ, стабилизаторов и загустителей, когда требуется.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно готовить диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо из
- 21 016558 вестные суспендирующие вещества.
Также используют твердые препараты, которые предназначаются для быстрого превращения в жидкие препараты перед применением для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Названные препараты могут содержать, кроме активного компонента, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, синтетические и природные подсластители, диспергаторы, загустители, стабилизаторы и т. п.
Для местного применения на эпидермис соединения согласно изобретению можно готовить в виде мазей, кремов или лосьонов или трансдермального пластыря.
Мази и кремы, например, могут быть приготовлены на водной или маслянистой основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих средств. Лосьоны можно готовить на водной или маслянистой основе и, вообще, они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих средств, загустителей или красителей.
Препараты, подходящие для местного применения в ротовой полости, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с приятным вкусом, обычно в сахарозе, аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы и суспензии наносят непосредственно в полость носа обычными средствами, например капельницами, пипеткой или спреем. Препараты могут представлять собой разовую или мультидозовую форму. В случае капельницы или пипетки пациенту вводят соответствующий предварительно установленный объем раствора или суспензии. В случае спрея доставка препарата может быть осуществлена с помощью дозирующего распыляющего насоса распылителя.
В дыхательные пути лекарство также можно вводить с помощью аэрозольных препаратов, в которых активный ингредиент находится в упаковке с повышенным давлением с подходящим газомвытеснителем. Если соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде аэрозолей, например в виде назальных аэрозолей или ингаляции, введение можно производить, например, используя спрей, распылитель, распылитель с насосом, ингаляционное устройство, дозирующий ингалятор или ингалятор для сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений формулы (I) в виде аэрозоля можно получать по способам, хорошо известным специалисту в данной области. Для приготовления, например, растворов или дисперсий соединений формулы (I) в воде можно применять смеси вода/спирт или подходящие солевые растворы, используя обычные добавки, например бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания для повышения биодоступности, солюбилизаторы, диспергаторы и другие, а если уместно, обычные газы-вытеснители включают, например, двуокись углерода, хлорфторуглеводороды (СЕС), такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, и т.п. Аэрозоли обычно также могут содержать поверхностноактивное вещество, такое как лецитин. Контроль дозы лекарственного средства можно обеспечивать клапаном.
В препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные препараты, соединение обычно имеет небольшой размер частиц, например порядка 10 мкм или меньше. Такой размер частиц можно получить известными в данной области способами, например микронизацией. Когда требуется, можно применять препараты, приспособленные для обеспечения пролонгированного высвобождения активного ингредиента.
Альтернативно, активные ингредиенты могут представлять собой сухой порошок, например порошковую смесь соединения в соответствующей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Обычно порошковый носитель образует гель в полости носа. Порошковая композиция может находиться в стандартной дозированной форме, например в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистер-упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
Фармацевтические препараты предпочтительно готовят в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такую как таблетки, капсулы или порошки в пузырьках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма сама может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой, или она может присутствовать в соответствующем количестве любой из названных форм в упаковке.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Соединения согласно изобретению, возможно, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Примеры таких кислот, не ограничиваясь, включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконо
- 22 016558 вую, глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и т.п.; фармацевтически приемлемые соли приведены в 1оигпа1 о£ Рйагтасеибса1 8с1спсс. 66, 2 (1977) и включены в описание цитированием в их полном объеме.
Аддитивные соли кислоты можно получать в виде прямых продуктов синтеза соединения. Альтернативно, свободное основание можно растворять в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль выделяют выпариванием растворителя или иным способом разделения соли и растворителя. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями при использовании способов, известных профессионалам.
Соединения данного изобретения можно превращать в пролекарства. Термин пролекарство имеет отношение к соединениям, в которых были модифицированы специфические химические группы, известные в данной области, а при введении индивидууму названные группы подвергаются биотрансформации с образованием родительского соединения. Пролекарства, таким образом, можно рассматривать как соединения изобретения, содержащие одну или более специфических нетоксичных защитных групп, используемых в переходном процессе, чтобы изменить или устранить свойство соединения. Вообще, пролекарства применяют, чтобы способствовать всасыванию в ротовой полости. Полное обсуждение представлено в работах Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рго-бгицк ак Νονοί ОеНуегу 8у81еш8, νοί. 14 о£ (Нс
А.С.8. 8утро8шт 8епе8, апб т Вюге^'егбЫе Сатек ш Эгид Вебдц еб. Еб\сагб В. КосНе, Лтепсап РНагтасеибса1 Аккошайоп апб Кегдатоп Ргекк, 1987, обе из которых включены в описание цитированием в их полном объеме.
Некоторые воплощения данного изобретения относятся к способу получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, включающему смешивание по крайней мере одного соединения в соответствии с любым из описанных воплощений соединений по крайней мере одного фармацевтического средства, обсуждаемого в описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
В некоторых воплощениях фармацевтические средства выбирают из группы, состоящей из ингибиторов секреции аполипопротеина В/микросомального белка-переносчика триглицеридов (апо-В/МТР), агонистов МСК-4, агонистов холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметических средств, агонистов βι-адренергического рецептора, агонистов допамина (например, бромкриптин), аналогов рецептора меланоцитстимулирующего гормона, антагонистов рецептора каннабиноида 1 (например, 8К141716: №(пиперидин-1-ил)-5-(4хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид), антагонистов меланинконцентрирующего гормона, лептонов (ОВ-белок), аналогов лептина, агонистов рецептора лептина, антагонистов галанина, ингибиторов липазы (таких как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), средств, снижающих аппетит (таких как агонист бомбезина), антагонистов нейропептида-Υ, тиромиметических средств, дегидроэпиандростерона или его аналогов, агонистов или антагонистов глюкокортикоидного рецептора, антагонистов рецептора орексина, антагонистов белка, связывающего урокортин, агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1, цилиарных нейротрофических факторов (таких как Аксокин™), агоутиродственных белков человека (АСКР), антагонистов рецептора грелина, антагонистов или обратимых агонистов рецептора гистамина 3, агонистов рецептора нейромедина и, норадренергических средств, снижающих аппетит (например, фентермин, мазиндол и т.п.), и средств, подавляющих аппетит (например, бупропион). В других воплощениях фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромкриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина.
В некоторых воплощениях фармацевтические средства выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов α-глюкозидазы, агонистов активируемого пероксисомными пролифераторами рецептора-γ (то есть РРАК-γ), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторов НМС-СоА-редуктазы, лекарственных средств, снижающих холестерин (например, фибраты, которые включают фенофибрат, бензафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестранты желчных кислот, которые включают холестирамин, колестипол и т.п.; и ниацин), антиагрегантных средств (например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т. п.), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II и адипонектина.
Следует отметить, что когда агонисты 5-НТ2С-рецептора применяют как активные ингредиенты в фармацевтической композиции, их предназначают для применения не только для человека, а для других млекопитающих также. Действительно, последние успехи в области медико-санитарной помощи животным делают возможным применение агонистов 5-НТ2С-рецептора для лечения ожирения у домашних животных (например, кошек и собак) и применения агонистов 5-НТ2С-рецептора другим домашним животным, у которых нет никакого явного заболевания или нарушения (например, животные, ориентированные на продовольствие, такие как коровы, цыплята, рыба и так далее). Специалисты в данной области с готовностью оценят разумность применения таких соединений с подобными целями.
- 23 016558
Получение соединений изобретения
В иллюстративных синтезах, описанных ниже, меченые заместители имеют такие же значения, которые обозначены в определениях соединений данного изобретения формулы (I) и формул подвидов, которые обсуждают в описании.
Специалистам в данной области будет ясно, что большое разнообразие соединений данного изобретения можно получать по схемам Ι-У ниже. Один репрезентативный синтез представляют ниже на схеме I, в случае которого В2 означает метил.
Схема I
к.
е И
При использовании, например, соответственно замещенного 2-фенилэтиламино соединения А, содержащего любой из большого разнообразия заместителей В3, В4, В5 и В6, можно получить подходящий замещенный 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (соединение Н). На последующей стадии соединение Н можно легко алкилировать, например, обработкой избытком формальдегида или эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид (для метилирования) или альдегидом более высокого порядка, с последующим восстановлением NаВНзСN или восстанавливающим реагентом в соответствии с методиками, известными в данной области.
Кроме того, многочисленные превращения в ходе синтеза можно проводить на различных стадиях процесса, проиллюстрированного на схеме I, чтобы получить дополнительные соединения формулы (I). Например, соединение Е можно превратить в ряд соединений изобретения, включающих В2=-СН2ОН. В этом случае, двойную связь соединения Е можно гидроборировать, используя известные в данной области реагенты, такие как диборан, дисиамилборан и т.п., чтобы получить первичный спирт после окислительной обработки (то есть Н2О2). Или Ν-защиту можно удалить, чтобы получить требуемые соединения изобретения, или первичный спирт можно впоследствии превратить в простой эфир, используя способы, известные в данной области, например, такие как реакция синтеза простых эфиров Вильямсона с применением алкилгалогенида в присутствии основания. В описанном примере Ν-защиту можно удалить, чтобы получить соединения формулы (I), в которой В2 представляет собой группу СН2О-С1-4алкила. Альтернативно, первичный спирт можно фторировать, используя реагенты, известные в данной области, такие как трифториды диалкиламиносеры и т.п. Определенные трифториды диалкиламиносеры, не ограничиваясь, включают трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры, трифторид(диэтиламино)серы, трифторид (диметиламино)серы, трифторид морфолиносеры и т.п. Обработка фторирующим реагентом может дать соединения монофторалкила формулы (I), в которой В2 означает -СН2Е. Кроме того, первичный спирт, полученный из соединения Е, можно еще окислить, чтобы получить соответствующий альдегид и впоследствии подобным образом превратить в соединения дифторалкила формулы (I), в которой В2 означает -СН?2.
Схему реакций II, демонстрирующую описанные иллюстративные превращения, представляют ниже и не предназначают для ограничения способов превращения.
- 24 016558
Другой показательный путь синтеза для получения соединений формулы (I) представляют ниже на схеме реакций III.
Схема III
При использовании, например, соответственно замещенного 2-фенилэтиламино соединения А, содержащего любой из большого разнообразия заместителей К3, К4, К5 и К6, можно получить подходящий 1-замещенный-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (то есть соединение формулы Да)). Схема III иллюстрирует один основной путь введения групп К2 в соединения данного изобретения. Соединение А ацилируют производным карбоновой кислоты, используя один из многих реагентов, таких как связывающие реагенты, доступные профессионалам. В особенно эффективном способе используют хлорангидрид кислоты, как описывают в примерах ниже. Производное карбоновой кислоты выбирают для того, чтобы иметь уходящую группу или фрагмент, который может быть превращен в уходящую группу (то есть Ьд). Полученное соединение К циклизуют в присутствии кислоты Льюиса, например, такой как хлорид алюминия. После восстановления получают соединения изобретения, в которых К! означает Н (то есть соединение формулы Да)).
В одном альтернативном способе синтеза, который можно использовать для получения соединений данного изобретения, используют соединение Ь (то есть К2 означает Н). В этом способе азот амида сначала алкилируют (обеспечивая группу Κι, соединение Ν) или защищают (то есть соединение О), используя любые из способов, известных в данной области. Группу К2 впоследствии вводят через реакцию алкилирования, чтобы обеспечить соединения Р и О соответственно. Реакции алкилирования можно проводить при основных условиях, например, используя ЭМЕ/№1Н и алкилирующий реагент формулы К2-Ьд (в которой К2 имеет такое же значение, как указывают в описании, а Ьд является уходящей группой, известной в данной области, такой как С1, Вг, I, ΘΜδ, ОТ и т.п.). Примеры алкилирующего реагента, не ограничиваясь, включают СН3Е СН3ОМ§, СН3ОТ, СН3СНД, СЕ3СНД, СЕД, СН3ОСН2С1 и т.п.
Репрезентативный пример алкилирования описан Оп1о. К. апб ΜαΙδίιζαΕί. Т. ίη Тс1гаНсбгоп. 1980, 36, 81, 1017-1021 и включен в описание цитированием в его полном объеме. В примере, когда азот защищают (то есть соединение 2), защитную группу сначала удаляют, а амид восстанавливают, чтобы обеспечить соединения изобретения, в которых Κι означает Н. В примере, в котором азот алкилируют (то есть соединение Р), затем амид только восстанавливают, чтобы получить соединения, в которых Κι является алкилом. Описанный способ представляют на схемах IV и V ниже.
Схема IV
к(В.20значаетН) N £
- 25 016558
Схема V
Ь (¾ означает Н) О Кб где: ?—(у является защитной группой
Специалисты в данной области понимают, что большое разнообразие соединений данного изобретения можно получать согласно схемам Εν.
Защитные группы могут быть необходимы для различной функциональности или функциональностей во время синтеза некоторых соединений изобретения. Соответственно репрезентативные защитные группы, которые подходят для большого разнообразия превращений в ходе синтеза, описывают Сгеепе апб ХУиК Рго1сс1|ус Сгоирк ш Огдашс ЗупШекщ, 3'1 ебШоп, 1о11п \УПеу & 8опк, №\ν Уогк, 1999, содержание которой включено в описание цитированием в ее полном объеме.
Как отмечают в описании, соединения данного изобретения могут существовать в разных формах, например в виде энантиомеров и рацематов. Понятно, что оптически активные формы можно получать разделением рацематов, отделять с помощью хиральной хроматографии или при асимметрическом синтезе, используя способы, известные в данной области, чтобы получить энантиомеры.
Другие преимущества
Другой объект данного изобретения имеет отношение к меченным радиоактивным изотопом соединениям формулы (I), которые используют не только при радиовизуализации, но также при исследованиях как ίη У11го, так и ίη νί\Ό локализации и количественной оценке 5-НТ2С-рецептора в образцах ткани, включая человека, и при идентификации лигандов 5-НТ2С-рецептора посредством ингибирования связывания меченного радиоактивным изотопом соединения. Следующий аспект данного изобретения заключается в разработке новых способов исследования 5-НТ2С-рецептора, которые включают применение таких меченных радиоактивным изотопом соединений.
В данном изобретении рассматривают меченные изотопами соединения формулы (I) и любые их подвиды, такие как от соединений формулы Дс) до формулы (Е). Соединения, меченные изотопами или меченные радиоактивными изотопами, являются соединениями, которые идентичны соединениям, обсуждаемым в описании, но в которых один или более атомов заменяют или замещают атомом, имеющим атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе (то есть природно встречающихся). Подходящие радионуклиды, которые можно вводить в соединения данного изобретения, не ограничиваясь, включают 2Н (также обозначаемый как Ό для дейтерия), 3Н (также обозначаемый как Т для трития), 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358 , 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, Ή, 124Е Ι2Ί и 131к Выбор радионуклидов, которые вводят в данные соединения, меченные радиоактивным изотопом, будет зависеть от специфического применения таких радиоактивно-меченных соединений. Например, для мечения 5-НТ2С-рецептора ίη У11го и конкурентного исследования обычно чаще всего используют соединения, в которые включают Н, С, Вг, 124, 134, 358. Для радиовизуализации обычно чаще всего используют 11С, 18Р, 124, 124, 124, 134, 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что меченное радиоактивным изотопом или меченое соединение является соединением формулы (I), в которое вводят по крайней мере один радионуклид; в некоторых воплощениях радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125Е 358 и 82Вг.
Некоторые меченные изотопами соединения данного изобретения применяют в исследованиях тканевого распределения соединения и/или субстрата. В некоторых воплощениях в таких исследованиях используют радионуклидные изотопы 3Н и/или 14С. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), может иметь определенное терапевтическое преимущество, являющееся результатом большей метаболической стабильности (например, увеличенный ίη у1уо период полураспада или сниженные дозовые потребности), и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения данного изобретения обычно можно получать по следующим способам, аналогичным способам, описанным в схемах выше и примерах ниже, посредством замещения реагентом, меченным изотопом, реагента, не меченного изотопом. Другие используемые способы синтеза обсуждают ниже. Кроме того, следует понимать, что все атомы, представленные в соединениях изобретения, могут быть или, большей частью, обычно встречающимся изотопом таких атомов, или более редкими радиоактивным изотопом или нерадиоактивным изотопом.
Способы синтеза для включения радиоактивных изотопов в органические соединения подходят для соединений изобретения и известны в данной области. Упомянутые способы синтеза, например включение активности трития в молекулы-мишени, представляют собой следующее.
A. Каталитическое восстановление газообразным тритием. Названный способ обычно дает продукты с высокой удельной активностью и требует галогенированных или ненасыщенных предшественников.
B. Восстановление боргидридом натрия [3Н]. Этот способ является довольно дешевым и требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, простые эфиры и т. п.
- 26 016558
С. Восстановление литийалюминийгидридом [3Н]. Согласно названному способу получают продукты с почти теоретически рассчитанной удельной активностью. Он также требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, простые эфиры и т. п.
Ό. Мечение при экспозиции с газообразным тритием. Названный способ включает экспозицию предшественников, содержащих протоны, обмениваемые с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора.
Ε. Ν-Метилирование с использованием метилйода [3Н]. Названный способ обычно используют, чтобы получить О-метил- или №метил-(3Н)-продукты обработкой подходящих предшественников метилйодом с высокой удельной активностью (3Н). Названный способ вообще предусматривает более высокую удельную активность, например, такую как приблизительно 70-90 Ки/ммоль.
Способы синтеза для включения активности Ι2'Ί в молекулы-мишени включают следующее.
A. Реакция Зандмейера и подобные реакции. С помощью названного способа превращают амин арила или гетероарила в соль диазония, такую как тетрафторборат, и впоследствии в меченное 124 соединение, используя ΝαΙ2'Ί. Показательный способ описывают Ζΐπ.ι, Ό.-6. и сотр. в I. Огд. СНет. 2002, 67, 943-948.
B. Орто-125йодирование фенолов. Названный способ позволяет вводить 124 в орто-положение фенола, как описывают СоШег, Т.Ь. и сотр. в I. ЬаЬе1еб Сотрб. РабюрНагт. 1999, 42, 8264-8266.
C. Обмен арил- и гетероарилбромида с 125Г Названный способ обычно представляет собой двустадийный процесс. Первой стадией является превращение арилбромида или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение, триалкилолово, используя, например, катализируемую Рб реакцию (то есть Рб(РН3Р)4), или через ариллитий или гетероариллитий в присутствии галогенида триалкилолова или гексаалкилдиолова (например, (СН3)38п8п(СН3)3). Примером такого способа является способ, описываемый Ваз, Μ.-Ό. и сотр. в I. ЬаЬе1еб Сотрб. РабюрНагт. 2001, 44, 8280-8282.
Радиоактивно меченное 5-НТ2С-рецептор-соединение формулы (I) можно использовать в скринингисследовании, чтобы идентифицировать/оценить соединения. В общих чертах, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (то есть испытываемое соединение) можно оценивать относительно его способности снижать связывание радиоактивно меченного соединения формулы (I) с 5-НТ2Срецептором. Соответственно способность тестируемого соединения конкурировать с радиоактивномеченным соединением формулы (I) за связывание с 5-НТ2С-рецептором непосредственно коррелирует с его связывающим сродством.
Меченые соединения данного изобретения связывают 5-НТ2С-рецептор. В одном воплощении меченое соединение имеет Κ.'50 менее чем приблизительно 500 мкМ, в другом воплощении меченое соединение имеет ГС50 менее чем приблизительно 100 мкМ, в еще одном воплощении меченое соединение имеет ГС50 менее чем приблизительно 10 мкМ, в следующем воплощении меченый ингибитор имеет Κ.'50 менее чем приблизительно 0,1 мкМ.
Другие применения рассматриваемых рецепторов и способов станут понятными специалистам в данной области на основании, между прочим, рассмотрения данного описания.
Следует признать, что стадии, способы данного изобретения не требуют для проведения какоголибо значительного времени или в какой-либо определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения станут понятны специалистам в данной области при изучении следующих примеров изобретения, которые предназначены только для иллюстрации, а не для ограничения сферы действия изобретения.
Примеры
Сокращения, используемые в примерах:
- синглет
Ьз - уширенный синглет т - мультиплет б - дуплет бб - двойной дуплет
Н - Гц
Ьт - уширенный мультиплет
с.| - квадруплет
- триплет
Пример 1. Исследование аккумуляции внутриклеточного !Р3.
Клетки НЕК293 трансфицировали в 15-см стерильных чашках с 16 мкг кДНК 5-НТ2С-рецептора человека или без нее (см., например, 8а11/тап, А.6., е1 а1. ВюеНет. ВюрНуз. Рез. Соттип. 181, 1469-1478 (1991)), используя 25 мкг липофектамина. Клетки затем инкубировали в течение 3-4 ч при 37°С/5% СО2, а потом трансфекционную среду удаляли и заменяли 100 мкл ΌΜΕΜ. Клетки затем помещали в 100-см стерильные чашки. На следующий день клетки наносили в 96-луночные титрационные микропланшеты РОЬ при плотности 55 К/0,2 мл. Через 6 ч среду заменяли [3Н]-инозитом (0,25 мкКи/лунку) в ΌΜΕΜ без инозита и планшеты инкубировали при 37°С/5% СО2 в течение ночи. На следующий день содержимое
- 27 016558 лунок отсасывали и добавляли по 200 мкл ΌΜΕΜ, содержащую тестируемое соединение, 10 мкМ паргилина и 10 мМ ЫС1 в соответствующие лунки. Планшеты затем инкубировали при 37°С/5% СО2 в течение 3 ч с последующим отсасыванием среды и добавлением свежего, охлажденного льдом стоп-раствора (1 М КОН, 19 мМ Ыа-борат, 3,8 мМ ΕΌΤΑ) в каждую лунку. Планшеты содержали на льду в течение 5-10 мин и содержимое лунок нейтрализовали добавлением 200 мкл свежего, охлажденного льдом нейтрализующего раствора (7,5% НС1). Планшеты затем оставляли замороженными до тех пор, пока не требовалась дальнейшая обработка. Лизат затем переносили в 1,5-мл пробирки Эппендорфа и добавляли 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:2)/пробирку. Раствор интенсивно перемешивали в течение 15 секунд и верхнюю фазу наносили на анионообменную смолу В ίο га ά ΑΟ1-Χ8™ (100-200 меш). Сначала смолу промывали водой при 1:1,25 мас./об. и 0,9 мл верхней фазы наносили на колонку. Колонку затем промывали 10 мл 5 мМ мио-инозитом и 10 мл 5 мМ №1-борат/60 мМ Ыа-формиата. Инозит-трис-фосфат элюировали в сцинтилляционные флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционного коктейля с 2 мл смеси 0,1 М муравьиная кислота/1 М формиат аммония. Колонки регенерировали промыванием 10 мл смеси 0,1 М муравьиная кислота/3 М формиат аммония, дважды промывали бидистиллированной Н2О и хранили при 4°С в воде.
Биологические активности, определенные при исследовании аккумуляции ΙΡ, для нескольких показательных соединений приведены в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Соединение № 5НТ2с (1С50) исследование аккумуляции ΙΡ (нМ)
1 11,7
3 24,5
Большинство из соединений примеров при исследовании аккумуляции ΙΡ показали активности в области приблизительно между 11 нМ и 5 мкМ.
Пример 2.
Ингибирование потребления пищи у крыс, лишенных пищи самцов крыс 8ртадие-Иает1еу (250-350 г) лишали пищи в течение ночи перед тестированием. Перед лишением пищи животных взвешивали и разделяли на группы обработки для того, чтобы сбалансировать группы в соответствии с весом тела. В день тестирования животных помещали в индивидуальные клетки (без подстилки) в 9:00 до полудня со свободным доступом к воде. В 10:00 до полудня животным вводили тестируемое соединение (рег ок, внутрибрюшинно или подкожно), а затем давали предварительно взвешенное количество пищи в чашках или через 60 мин (пероральное введение лекарства) или 30 мин (внутрибрюшинное и подкожное введение лекарства) после введения лекарственного средства. Потребление пищи определяли через различные периоды времени, взвешивая чашки с пищей через 1, 2, 4 и 6 ч после предоставления пищи. Таким образом, потребление пищи определяли через 2, 3, 5 и 7 ч после введения при пероральном тестировании и через 1,5, 2,5, 4,5 и 6,5 ч после инъекции при внутрибрюшинном и подкожном тестировании.
Пример 3. Синтез выбранных соединений изобретения.
Пример 3.1. Получение (Я,8)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (также называемого в описании соединение 1)
Стадия 1. Получение 2-хлор-Ы-[2-(2,4-дихлорфенил)этил] пропионамида.
Раствор 2,4-дихлорфенетиламина (1,0 г, 5,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно обрабатывали диизопропилэтиламином (0,82 г, 6,3 ммоль) и 2-хлорпропионилхлоридом (0,67 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали 10% водной НС1, солевым раствором (20 мл), высушивали на №128О4 и концентрировали, получали 1,5 г требуемого продукта в виде коричневого масла. МС рассчитывали для СцН12С13ЫО+Н: 280, найдено: 280.
Стадия 2. Получение 6,8-дихлор-1-метил-2-оксо-2,3,5-тригидро-1Н-3-бензазепина.
Чистый 2-хлор-Ы-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пропионамид (2,5 г, 9,1 ммоль) и А1С13 (3,6 г, 27 ммоль) нагревали при 150°С в течение 18 ч при перемешивании. Смесь продукта гасили водой (10 мл), разбавляли дихлорметаном (100 мл), отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над №128О4 и концентрировали, получая в результате 1,9 г коричневого масла. МС рассчитывали для СцН11С12ЫО+Н: 244, найдено: 244.
Стадия 3. Получение 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Раствор 6,8-дихлор-1-метил-2-оксо-2,3,5-тригидро-1Н-3-бензазепина (1,9 г, 7,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали 1,0 М боргидридом в ТНР (20,0 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Смесь гасили метанолом (10 мл), подкисляли концентрированной НС1 (0,2 мл), получали азеотроп при добавлении метанола (3x100 мл) и концентрировали. После флэш-хроматографии (5% метанол в дихлорметане) получали 1,0 г прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,20 (с, 1Н), 6,90
- 28 016558 (с, 1Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 1,31 (д, 1=8 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С12Ы+Н: 230, найдено: 230.
Пример 3.2. Получение (К,8)-6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 2)
Соединение 2 получали, используя способ, аналогичный способу, описанному для получения соединения 1. (Κ..8) 6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин получали из 2-хлорфениламина в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 7,17 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,95 (д, 1=11 Гц, 1Н), 2,8-2,6 (м, 2Н), 1,3 (д, 1=8 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН14СШ+Н: 196, найдено: 196.
Пример 3.3. Получение (К,8)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 3)
Стадия 1. Получение Ы-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина.
Раствор Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,5 г, 8,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) обрабатывали селектфтором (3,9 г, 11 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (8 мл, 90 ммоль) и перемешивали 60 ч при 75°С. Смесь продукта вливали в воду (200 мл), экстрагировали ЕЮЛс (200 мл), органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (6% ЕЮЛс в гексане, диоксид кремния), получая в результате 0,6 г белого твердого вещества. МС рассчитывали для С13Н12С1Р4ЫО+Н: 310, найдено: 310.
Стадия 2. Получение 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Раствор М-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (160 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывали 15% водной ЫаОН (2 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч при 25°С. Смесь продукта концентрировали, экстрагировали 3 раза СН2С12 (5 мл), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали, чтобы получить 93 мг прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,06 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 3Н), 2,93 (д, 1=13 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (м, 3Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,33 (д, 1=8 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С1ГМ+Н: 214, найдено: 214.
Пример 3.4. Получение (К,8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 4)
Соединение 4 получали, используя способ, аналогичный способу, изложенному в описании для получения соединения 1. (К,8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин получали из 3,4дихлорфенетиламина в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,5-3,3 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С12Ы+Н: 230, найдено: 230.
Пример 3.5. Получение (8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 5)
Стадия 1. Получение (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
(8)-Ы-Трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин получали из (8)-8-хлор-1метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, используя способ, аналогичный способу, изложенному в описании для получения соединения 7 (одним исключением является то, что стадию разделения проводили, используя Ό-винную кислоту). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13, смесь ротамеров) δ 7,27 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 4,26 (ушир.м, 0,6Н), 4,19-4,03 (м, 1,7Н), 3,92-3,87 (м, 0,8Н), 3,75-3,69 (м, 0,8Н), 3,47-3,22 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 3Н). МС рассчитывали для С13Н13С1Р3ЫО+Н: 292, найдено: 292.
Стадия 2. Получение (8)-Ы-трифторацетил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина.
Раствор (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,62 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (0,284 г, 2,1 ммоль) и трифторметансульфоновой кислотой (0,639 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (25 мл). Органическую часть высушивали над
- 29 016558
Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка методом ВЭЖХ обеспечивала 0,078 г белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СИСГ смесь ротамеров) δ 7,32-7,25 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 4,27-4,24 (м, 0,6Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 0,8Н), 3,74-3,69 (м, 0,8Н), 3,45-3,37 (м, 1Н), 3,313,21 (м, 1Н), 2,96-2,80 (м, 1Н), 1,28-1,22 (м, 3Н). МС рассчитывали для С13Н12С12Г3ЫО+Н: 326, найдено: 326.
Стадия 3. Получение (8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Раствор (8)-И-трифторацетил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,270 г, 1,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали 15% водной ЫаОН (10 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч при 25°С. Смесь продукта концентрировали, экстрагировали 3 раза СН2С12 (25 мл), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали, чтобы получить 0,270 г прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,5-3,3 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С12Ы+Н: 230, найдено: 230.
Пример 3.6. Получение (8)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 6)
Стадия 1. Получение (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина.
Раствор (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,5 г, 8,5 ммоль) в 1,2-дихлорметане (15 мл) обрабатывали селектфтором (3,9 г, 11 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (8 мл, 90 ммоль) и перемешивали 60 ч при 75°С. Смесь продукта вливали в воду (200 мл), экстрагировали Е!ОАс (200 мл), органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (2x100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (6% Е!ОАс в гексане, диоксид кремния), получая в результате 0,6 г белого твердого вещества. МС рассчитывали для С4 3Н12С1Е.^О+Н: 310, найдено: 310.
Стадия 2. Получение (8)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Раствор (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (160 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывали 15% водной ЫаОН (2 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч при 25°С. Смесь продукта концентрировали, 3 раза экстрагировали СН2С12 (5 мл), высушивали над Ыа28О4 и концентрировали, чтобы получить 93 мг прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,06 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 3Н), 2,93 (д, 1=13 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (м, 3Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,33 (д, 1=8 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С1ЕМ+Н: 214, найдено: 214.
Пример 3.7. Получение (В)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 7)
Стадия 1. Получение 2-(4-хлорфенил)этил-Ы-2-хлорпропионамида.
В 1-литровую, 3-горлую круглодонную колбу под баллоном с аргоном, снабженную парциальным конденсатором горячего орошения и капельной воронкой, последовательно добавляли 2-(4хлорфенил)этиламин (30 г, 193 ммоль), 400 мл ацетонитрила, триэтиламин (19,5 г, 193 ммоль) и 80 мл ацетонитрила. Прозрачный бесцветный раствор перемешивали и охлаждали до 0°С. 2Хлорпропионилхлорид (24,5 г, 193 ммоль, перегнанный) в 5 мл ацетонитрила медленно добавляли в течение 20 мин до выделения белого газа, образования белого осадка и изменения цвета реакционной смеси до слегка желтого цвета. Дополнительные 10 мл ацетонитрила использовали, чтобы промыть капельную воронку. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Желтую реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе до твердого вещества, содержащего гидрохлорид триэтиламина (76,36 г). Полученный материал присоединяли к 100 мл этилацетата и 200 мл воды и энергично перемешивали. Слои разделяли, а водный слой экстрагировали дополнительными 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои дважды промывали 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до светлого рыжевато-коричневого твердого вещества (41,6 г, 88%). При ТСХ в смеси этилацетат-гексан, 8:2, обнаруживали основное пятно в двух третях пути на пластине и небольшое пятно на исходном уровне. Исходное пятно удаляли следующим образом: названный материал переносили в 40 мл этилацетата и добавляли гексан до тех пор, пока раствор не становился мутным. Охлаждение до 0°С приводило к образованию белого кристаллического твердого вещества (40,2 г, выход 85%). Продукт представлял собой известное соединение (Накап е! а1., й/Шап 1. Сйет., 1971, 9(9), 1022) с регистационным № СА8 34164-14-2. При ЖХ/МС получили продукт 2,45 мин; 246,1 М++Н+. Ή ЯМР (СОС13): δ 7,2 (дд, 4Н, Аг), 6,7 (ушир.с, 1Н, ΝΉ), 4,38 (кв, 1Н, СНСН3), 3,5 (кв, 2Н, АгСН2СН2ИН), 2,8 (т, 2Н, АгСН2), 1,7 (д, 3Н, СН3). 13С ЯМР (СПС13): 169 (1С, С=О), 136 (1С, Аг-С1), 132
- 30 016558 (1С, Аг), 130 (2С, Аг), 128 (2С, Аг), 56 (1С, СНС1), 40 (1С, СНЫ), 34 (1С, СНАг), 22 (1С, СН3).
Стадия 2. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-2-она.
2-(4-Хлорфенил)этил-Ы-2-хлорпропионамид (10 г, 40,6 ммоль) и хлорид алюминия (16 г, 119,9 ммоль) добавляли в чистую сухую круглодонную 100-мл колбу, оборудованную баллоном с аргоном, перемешивающим устройством и нагревающим устройством. Белое твердое вещество расплавляли до рыжевато-коричневого масла при кипячении при 91°С (примечание: если использовали нечистые исходные материалы, можно получить черную смолу, однако чистый продукт еще может быть выделен). Смесь нагревали и перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Реакционную смесь обнаруживали методом ЖХ/МС с исходным материалом при 2,45 мин (246,1 М'+Н'), продукт при 2,24 мин (209,6 М'+Н'), за 5минутный период реакции из 5-95% мас./0,01% ТЕА в смеси вода/МеСN (50:50). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили медленным добавлением 10 мл МеОН с последующими 5 мл 5% НС1 в воде и 5 мл этилацетата. После разделения полученных слоев водный слой экстрагировали второй раз 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до рыжевато-коричневого твердого вещества (6,78 г, выход 80%). При ЖХ/МС обнаружен один пик при 2,2 мин и 209,6 МГ Полученный материал переносили в этилацетат, фильтровали через целит и кизельгель 60 (0,5 дюйм пробка на 60-мл воронке Бюхнера) и фильтрат перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, чтобы получить конечный продукт (4,61 г, выход 54%). !Н ЯМР (СБС13): δ 7,3-7,1 (м, 3Н, Аг), 5,6 (ушир.с, 1Н, ΝΉ), 4,23 (кв, 1Н, СНСН3), 3,8 (м, 1Н, АгСН2СН2ЫН), 3,49 (м, 1Н, АгСН.-СН.-ХН), 3,48 (м, 1Н, АгСН.-СН.-ХН), 3,05 (м, 1Н, АгСН.-СН.-ХН), 1,6 (д, 3Н, СН2). 13С ЯМР (СБС13): 178 (1С, С=О), 139 (1С, Аг), 135 (1С, Аг), 130, 129 (2С, Аг), 126 (2С, Аг), 42 (1С, С), 40 (1С, СНЫ), 33 (1С, СНАг), 14 (1С, СН3).
Стадия 3. Получение 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
8-Хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-2-он (150 мг, 0,716 ммоль, очищенный методом ВЭЖХ или перекристаллизацией) добавляли в 50-мл круглодонную колбу с 2 М раствором борантетрагидрофуран (2 мл, 2,15 ммоль). Смесь перемешивали 10 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. При ЖХ/МС обнаруживали требуемый продукт в виде основного пика с присутствием еще приблизительно 5% исходного материала. Реакционную смесь гасили 5 мл метанола, а растворители удаляли на роторном испарителе. Описанную процедуру повторяли с добавлением метанола и выпариванием. Смесь выпаривали на роторном испарителе с последующим 2-часовым выпариванием в вакууме, чтобы получить продукт в виде белого твердого вещества (117 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (СЭС13): δ 10,2 (ушир.с, 1Н), 9,8 (ушир.с, 1Н), 7,14 (дд, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2 Гц), 7,03 (д, 1Н, 1=8 Гц), 3,6 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 2,8-3,0 (м, 3Н), 1,5 (д, 3Н, 1=7 Гц). ЖХ/МС: 1,41 мин, 196,1 М + Н+ и 139 основной фрагмент.
Стадия 4. Получение Ь-(+)-тартрата (В)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
В чистую сухую 50-мл круглодонную колбу добавляли 11,5 г (0,06 моль) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин к 2,23 г (0,015 моль) Ь-(+)-винной кислоты. Суспензию разбавляли 56 г трет-бутанола и 6,5 мл Н2О. Смесь нагревали с обратным холодильником (75-78°С) и перемешивали в течение 10 мин, чтобы получить бесцветный раствор. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры (в течение 1 ч) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, а остаток дважды промывали ацетоном (10 мл). Продукт высушивали при пониженном давлении (50 мбар) при 60°С, чтобы получить 6,3 г тартрата (ее=80). Тартрат добавляли к 56 г трет-бутанола и 6,5 мл Н2О. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником и добавляли от 1 до 2 г Н2О, чтобы получить бесцветный раствор. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры (в течение 1 ч) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, остаток дважды промывали ацетоном (10 мл). Продукт высушивали при пониженном давлении (50 мбар) при 60°С, чтобы получить 4,9 г (выход 48%) продукта (ее>98,9).
Стадия 5. Превращение соли в свободный амин-(В)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин.
Соль Ь-тартрат 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (300 мг, 0,87 ммоль) добавляли в 25-мл круглодонную колбу, содержащую 50% раствор гидроксида натрия (114 мкл, 2,17 ммоль) с добавленными 2 мл воды. Смесь перемешивали 3 мин при комнатной температуре. Раствор дважды экстрагировали хлористым метиленом (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл) и выпаривали досуха с помощью насоса, чтобы получить свободный амин (220 мг - вес неочищенного продукта). ЖХ/МС 196 (М+Н).
Стадия 6. Получение (В)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Раствор гидрохлорида (В)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,0 г, 4,31 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С обрабатывали пиридином (1,0 мл) и трифторуксусным ангидридом (1,35 г, 6,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 20°С, перемешивали в течение 3 ч и разбавляли 1 М НС1 (25 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл) и органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить 1,17 г не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13, смесь ротамеров) δ 7,27 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 4,26 (ушир.м, 0,6Н), 4,19-4,03 (м, 1,7Н), 3,92-3,87 (м, 0,8Н), 3,75-3,69 (м, 0,8Н), 3,47-3,22 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 3Н). МС рассчитывали
- 31 016558 для С13Н13С1Е3ЫО+Н: 292, найдено: 292.
Стадия 7. Получение (К)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина.
Соединение 7 получали из (Я)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, используя подобный двустадийный способ, который изложен в описании для получения соединения 5. !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,5-3,3 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СцН13С12Ы+Н: 230, найдено: 230.
Пример ние 8)
3.8. Получение (8)-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соедине-
Стадия 1. Получение (8)-№трифторацетил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина.
Раствор (8)-Ы-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,875 г, 3,0 ммоль) в дихлорэтане (7 мл) обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (0,284 г, 2,1 ммоль) и трифторметансульфоновой кислотой (0,639 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 75°С, разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водой (2x10 мл). Органическую часть высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. В результате флэш-хроматографии (5% ЕЮЛс в гексанах, диоксид кремния) получали 0,13 г прозрачного масла. МС рассчитывали для С/3Н12ВгС1Е3ХО+Н: 370, найдено: 370.
Стадия 2. Получение (8)-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Соединение 8 получали из (8)-№трифторацетил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепина, используя способ, подобный способу, представленному в описании для получения соединения 5. (8)-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин получали из (8)-№трифторацетил9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,17 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 3,11 (дд, 1=14, 5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=14, 2 Гц, 1Н), 2,74-2,65 (м, 2Н), 1,32 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для СпН13ВгСШ+Н: 274, найдено: 274.
Пример 3.9. Получение (К)-№метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 9)
Раствор (К)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,05 г, 0,20 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,073 г, 0,35 ммоль) и формальдегидом (0,017 мл, 37% раствор в воде). Полученный раствор перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 15% №ЮН и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить 0,042 г в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц,
С1)С1;) δ 7,19 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,28 (ддд, 1=15, 12, 2 Гц, 1Н), 2,992,88 (м, 2Н), 2,68 (ддд, 1=15, 5, 1 Гц, 1Н), 2,36-2,32 (м, 4Н), 2,13 (т, 1=11 Гц, 1Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для С’13Н13С’1^+Н: 243, найдено: 243.
Пример 3.10. Получение (8)-№метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 10)
Стадия 1. Получение (8)-№метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Соединение 10 получали из (8)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, используя способ, подобный способу, представленному в описании для получения соединения 9. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,19 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,28 (ддд, 1=15, 12, 2 Гц, 1Н), 2,992,88 (м, 2Н), 2,68 (ддд, 1=15, 5, 1 Гц, 1Н), 2,36-2,32 (м, 4Н), 2,13 (т, 1=11 Гц, 1Н), 1,27 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для С12Н15С1^+Н: 243, найдено: 243.
Пример 3.11. Получение (8)-№метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (соединение 11)
Соединение 11 получали из (8)-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, используя способ, подобный способу, представленному в описании для получения соединения 9. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,18 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,29 (ддд, 1=15, 12, 2 Гц,
- 32 016558
1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,90 (ддд, 1=15, 6, 1 Гц, 1Н), 2,36-2,32 (м, 4Н), 2,13 (т, 1=11 Гц, 1Н), 1,33 (д, 1=7 Гц, 3Н). МС рассчитывали для С12Н15С1^+Н: 288, найдено: 288.
Пример 4. Разделение энантиомеров для выбранных соединений изобретения.
Соединения данного изобретения можно выбрать из их соответствующих энантиомеров, используя систему ВЭЖХ ν;·ιπ;·ιι·ι Рго81аг с хиральной колонкой СЫга1се1 ΟΌ 20 мм х 250 мм, элюируя 0,2% диэтиламином в различных концентрациях изопропанола (1РА) в гексане, например 5% 1РА в гексане, 1% 1РА в гексане и подобные концентрации.
Полагают, что каждый из патентов, заявок, напечатанных публикаций и других опубликованных документов, упомянутых или названных в данном описании, включены в описание цитированием в их полном объеме.
Специалистам в данной области будет ясно, что многочисленные изменения и модификации могут быть сделаны к предпочтительным воплощениям изобретения и что такие изменения и модификации могут быть произведены без отступления от идеи изобретения. Поэтому полагают, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, которые соответствуют подлинной идее и сфере действия изобретения.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов
    Кб
    Ф в которой Κι означает Н или С1-8алкил;
    К2 представляет собой С1-4алкил, -СН2-О-С1-4алкил, С1-4галогеналкил или СН2ОН и
    К4 и К5, каждый независимо, представляют собой Н, С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН; и (ί) К3 представляет собой Н и
    К6 представляет собой С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН; или (ίί) К3 представляет собой С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН и К6 представляет собой Н; или (ΐϊϊ) К3 и К6 представляют собой С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или ОН.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К3 означает Н и К6 означает С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или -ОН.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К6 означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Кб означает Н и К3 означает С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или -ОН.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К3 означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором К3 и К6 означают С1-4алкил, амино, циано, галоген, С1-4галогеналкил, нитро или -ОН.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К3 и К5 означают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Κι означает Н.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Κι означает метил, этил, н-пропил, изопропил или нбутил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К! означает метил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К2 означает С1-4алкил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К2 означает метил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором К4 означает Н.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором К4 означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором К4 означает атом хлора.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, в котором К5 означает Н.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-15, в котором К5 означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-15, в котором К5 означает атом хлора.
  19. 19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина;
    6-хлор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    8-хлор-9-фтор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина или
    - 33 016558
    8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3 -бензазепина;
    9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    Кметил-8,9-дихлор-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина;
    К-метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-19, представляющее собой К-энантиомер.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-19, представляющее собой 8-энантиомер.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-21 для производства лекарственного средства, предназначенного для индуцирования чувства насыщения, снижения потребления пищи, контролирования потребления пищи, лечения и профилактики ожирения, лечения и профилактики диабета II типа, вызывания у млекопитающего потребления меньше калорий, контроля увеличения веса, вызывания потери веса или поддержания веса.
  24. 24. Способ индуцирования чувства насыщения, снижения потребления пищи, контролирования потребления пищи, лечения и профилактики ожирения, лечения и профилактики диабета II типа, вызывания у млекопитающего потребления меньше калорий, контроля увеличения веса, вызывания потери веса или поддержания веса, который включает введение млекопитающему, требующему такого введения, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.
  25. 25. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемого носителя.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200600048A 2003-06-17 2004-06-16 Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором EA016558B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47928003P 2003-06-17 2003-06-17
PCT/US2004/019670 WO2005003096A1 (en) 2003-06-17 2004-06-16 Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600048A1 EA200600048A1 (ru) 2006-06-30
EA016558B1 true EA016558B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=33563791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600048A EA016558B1 (ru) 2003-06-17 2004-06-16 Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7704993B2 (ru)
EP (2) EP2332920A3 (ru)
JP (2) JP4782003B2 (ru)
KR (1) KR101152521B1 (ru)
CN (4) CN101792417A (ru)
AU (1) AU2004253888B2 (ru)
BR (1) BRPI0411470A (ru)
CA (2) CA2529320C (ru)
EA (1) EA016558B1 (ru)
IL (1) IL172334A (ru)
MX (1) MXPA05013366A (ru)
NZ (1) NZ578503A (ru)
WO (1) WO2005003096A1 (ru)
ZA (2) ZA200510194B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022748B1 (ru) * 2014-06-02 2016-02-29 Делкростон Менеджмент Лимитед Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
SI2332921T1 (sl) * 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
ES2332009T3 (es) 2004-12-21 2010-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina.
SI1833473T1 (sl) * 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
US20080269196A1 (en) 2005-09-01 2008-10-30 Karin Briner 6-Arylalkylamino-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo[D]Azepines as 5-Ht2c Receptor Agonists
ES2328520T3 (es) 2005-09-01 2009-11-13 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c.
ATE437859T1 (de) * 2005-09-01 2009-08-15 Lilly Co Eli 6-substituierte- 2,3,4,5-tetrahydro-1h- benzoädüazepine als 5-ht2c-rezeptoragonisten
JP5249031B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
RU2434872C2 (ru) 2006-01-19 2011-11-27 Атерсис, Инк. Тиофенильные и пирролильные азепины в качестве лигандов серотонинового 5-ht2c рецептора и их применение
CA2646044A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
SG177128A1 (en) 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
CL2008000596A1 (es) * 2007-03-01 2008-09-05 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion que comprende 1-(6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil)-2-pirrolidinona, un estabilizador, un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas.
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
TW201529584A (zh) 2009-06-15 2015-08-01 Takeda Pharmaceutical 吡並氮雜氧雜環庚烯衍生物
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20110269744A1 (en) 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
CA2808900A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN103189360A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
WO2014060575A2 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
WO2014100815A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abt Holding Company Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof
US9309262B2 (en) 2013-03-13 2016-04-12 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof
CN103333111A (zh) * 2013-06-14 2013-10-02 苏州汇和药业有限公司 氯卡色林盐酸盐的制备方法
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN104936947B (zh) * 2013-12-27 2017-03-08 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015170346A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers
CN104016919A (zh) * 2014-06-18 2014-09-03 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种绿卡色林类似物及其制备方法和用途
CN104130188B (zh) * 2014-08-05 2016-08-31 南京工业大学 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法
CN105693610B (zh) * 2014-11-28 2019-01-11 国药集团宜宾制药有限责任公司 氯卡色林中间体的制备方法
CA3002544C (en) * 2015-04-27 2024-03-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
BR112018001707A2 (pt) * 2015-07-31 2018-09-18 Arena Pharm Inc agonistas de receptor 5-ht2c e composições e métodos de uso
CN105777638B (zh) * 2016-01-06 2019-07-30 北京修正创新药物研究院有限公司 氯卡色林杂质的制备方法
CN106631823B (zh) * 2016-12-20 2022-04-26 天津泰普制药有限公司 一种氯卡色林中间体的制备方法
CN107353250B (zh) * 2016-12-27 2019-11-12 开封制药(集团)有限公司 一种氯卡色林的合成方法
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
CN108358796B (zh) * 2018-02-23 2021-03-23 广州同隽医药科技有限公司 一种绿卡色林关键中间体ⅰ的制备方法
CN110590695B (zh) * 2019-10-22 2023-03-21 南华大学 苯并氮杂环类化合物及其应用
CN115784911A (zh) * 2022-10-19 2023-03-14 山东省药学科学院 一种1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285919A1 (en) * 1987-03-27 1988-10-12 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003086306A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulators

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH481110A (de) * 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
FR314F (ru) 1968-03-22 1970-05-25
FR7736M (ru) 1968-09-02 1970-03-09
US3716639A (en) * 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (ru) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US4477378A (en) 1980-02-05 1984-10-16 Schering Corp. Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
ZA827887B (en) 1981-11-27 1983-11-30 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US4957914A (en) 1987-05-15 1990-09-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DK107688D0 (da) 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) * 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
CA2037162A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-13 Steven Howard Shaber Heterocyclicacetonitriles and fungicidal use
AU8201591A (en) 1990-06-15 1992-01-07 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) * 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
CA2110575A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 John Gerard Ward Use of tetrahydrobenzazepine derivatives for the treatment of portal hypertension and migraine
GB9116824D0 (en) 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP0558824A1 (en) * 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
JP2001501172A (ja) 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
ATE451346T1 (de) 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE10003708A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
JP4102185B2 (ja) 2000-06-30 2008-06-18 グラクソ グループ リミテッド キナゾリンジトシル酸塩化合物
KR20030045187A (ko) 2000-11-14 2003-06-09 스미스클라인비이참피이엘시이 도파민 ｄ₃수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20060100196A1 (en) 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10261131A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
ES2332009T3 (es) 2004-12-21 2010-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina.
SI1833473T1 (sl) 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285919A1 (en) * 1987-03-27 1988-10-12 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003086306A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHANG, WEI K. ET AL.: "Dopamine receptor binding properties of some 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ols with nonaromatic substituents in the 5-position", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2(5), 399-402, CODEN: BMCLE8, ISSN: 0960-894X, 1992, XP002306864, abstract, page 401, tab. 1 *
KRULL, OLAF ET AL.: "Synthesis and structure/NMDA receptor affinity relationships of 1-substituted tetrahydro-3-benzazepines", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 12(6), 1439-1451, CODEN: BMECEP, ISSN: 0968-0896, 2004, XP002306863, abstract, page 1442, tab. 2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022748B1 (ru) * 2014-06-02 2016-02-29 Делкростон Менеджмент Лимитед Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Also Published As

Publication number Publication date
CN1805939B (zh) 2010-10-13
EP2332920A2 (en) 2011-06-15
US8404675B2 (en) 2013-03-26
KR20060023156A (ko) 2006-03-13
US20070142357A1 (en) 2007-06-21
EP1633720A1 (en) 2006-03-15
JP2011162564A (ja) 2011-08-25
IL172334A0 (en) 2011-08-01
WO2005003096A1 (en) 2005-01-13
US20130172322A1 (en) 2013-07-04
KR101152521B1 (ko) 2012-06-01
NZ578503A (en) 2011-02-25
IL172334A (en) 2013-08-29
AU2004253888B2 (en) 2010-11-11
US7704993B2 (en) 2010-04-27
JP2007516941A (ja) 2007-06-28
CN101792417A (zh) 2010-08-04
JP4782003B2 (ja) 2011-09-28
EP2332920A3 (en) 2011-12-21
US20100173894A1 (en) 2010-07-08
CN101274911A (zh) 2008-10-01
CA2529320C (en) 2013-03-05
CN1805938B (zh) 2010-06-16
ZA200510194B (en) 2007-02-28
BRPI0411470A (pt) 2006-07-11
MXPA05013366A (es) 2006-04-05
CN1805939A (zh) 2006-07-19
CA2888392A1 (en) 2005-03-03
CA2529320A1 (en) 2005-01-13
CN101274911B (zh) 2011-01-26
AU2004253888A1 (en) 2005-01-13
CN1805938A (zh) 2006-07-19
EA200600048A1 (ru) 2006-06-30
ZA200510255B (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016558B1 (ru) Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht-рецептором
EP2374796B1 (en) 8-Chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, its salts, solvates or hydrates and its use for the treatment of CNS disorderes
EP1833473B1 (en) 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
US20080009478A1 (en) Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
US20070275949A1 (en) Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
JP2023524493A (ja) ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
ZA200510256B (en) N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2C receptor associated diseases
CZ220797A3 (cs) Sloučeniny, mající vlivy na systémy spojené se serotoninem
US20080119477A1 (en) N-Biaryl and N-Arylheteroaryl Piperazine Derivatives as Modulators of the 5Ht2c Receptor Useful For the Treatment of Disorders Related Thereto
US20080255137A1 (en) N-Biaryl and N-Arylheteroaryl 2-Substituted Piperazine Derivatives as Modulators of the 5ht2c Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
KR101380181B1 (ko) 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU