KR20130112848A - 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 - Google Patents

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KR20130112848A
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안토니 씨. 블랙번
안나 시프리나
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 특히 체중 관리에 유용한 5-HT2C-수용체 아고니스트 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ2Ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS}
체중 관리에 특히 유용한 5-HT2C-수용체 아고니스트인 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물의 제조를 위한 방법 및 중간체가 제공된다.
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 이는 제II형 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중, 암 및 담낭 질환과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 현재 서양 세계에서 주요 건강관리 문제가 되고 있으며, 일부 제3 세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 뿐만 아니라 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 주로 기인한다. 일반적으로, 현재 미국 인구의 약 30％가 비만인 것으로 간주된다.
어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는 지 여부는 통상 체중 (kg)을 키의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이며, 각 세대별 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. BMI는 키 및 체중의 임의의 다른 지표에 비해 체지방과 더욱 상관관계가 높다. 과체중은 25-30 kg/m2 범위의 BMI로 정의되며, 비만증은 30 kg/m2를 초과하는 BMI로 정의된다 (하기 표 참조).
Figure pct00001
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자와 독립적인 다양한 원인으로 인한 사망 위험성이 증가한다. 비만증과 관련된 가장 보편적인 질환은 심혈관 질환 (특히 고혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발생을 악화시킴), 담낭 질환 (특히 암) 및 생식 질환이다. 비만증과 특정 병태 사이의 연관성의 정도는 다양하다. 가장 강력한 것 중 하나는 제II형 당뇨병과의 연관성이다. 과잉 체지방은 남성 당뇨병 사례의 64％ 및 여성 당뇨병 사례의 77％의 원인이 된다 (문헌 [Seidell, Semin Vasc Med, 5:3-14 (2005)]). 연구 결과, 적당한 체중 감소라도 관상동맥 심질환의 발생 위험성의 유의한 감소와 관련될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러나, 지방 (지방 조직)과 관련하여 근육인 체질량의 비율을 고려하지 않은 BMI 정의에는 문제가 있다. 이를 고려하여, 비만증은 또한 체지방량에 기초하여 정의될 수 있다: 남성의 경우 25％ 초과 및 여성의 경우 30％ 초과.
비만증은 또한 심혈관 질환의 발생 위험성을 상당히 증가시킨다. 관상동맥부전증, 아테롬성 질환 및 심부전증이 비만에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥부전증의 위험성은 25％만큼 감소하고, 심부전증 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％만큼 감소할 것으로 추정된다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 30％ 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 심각한 심질환을 가질 가능성이 약 3배 이상이고, 뇌졸중을 가질 가능성이 최대 5배이다. 이러한 연구 결과는 당뇨병과 관상동맥 심질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발생과 연관된다. 신장병증으로도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 안구 후방에서의 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합해 보면, 당뇨 합병증이 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
첫번째 치료 방향은 환자에게 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같은 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자는 이것이 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 지속하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 아고니스트인 d-펜플루라민 (레덕스(Redux)TM)이지만, 환자의 1/3 이하에서의 심장 판막 결함의 보고로 인해 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
또한, 다음의 2가지 약물이 미국 및 유럽에서 출시되었다: 췌장 리파제의 억제에 의해 지방의 흡수를 방지하는 약물인 오를리스타트 (제니칼(Xenical)TM) 및 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제인 시부트라민 (리덕틸(Reductil)TM). 그러나, 이들 제품과 관련된 부작용이 이들의 장기 이용을 제한할 수 있다. 제니칼TM을 이용한 치료는 일부 환자에서 위장관 질환을 유발하는 것으로 보고된 반면에, 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 상승과 관련되었다.
세로토닌 (5-HT) 신경전달은 신체적 및 정신의학적 장애 둘 다에서의 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 5-HT는 섭식 행동의 조절과 연관된다. 5-HT는 포만감을 유발함으로써, 증진된 5-HT를 가진 대상체가 먹는 것을 보다 일찍 멈추고 보다 적은 칼로리를 먹도록 작용하는 것으로 알려져 있다. 5-HT2C 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용은 d-펜플루라민의 섭식 제어와 항-비만증 효과에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2C 수용체는 뇌에서 (특히, 변연 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부, 즉, PVN 및 DMH에서, 및 주로 맥락막층에서) 고밀도로 발현되고, 말초 조직에서 저밀도로 발현되거나 부재하므로, 선택적인 5-HT2C 수용체 아고니스트는 보다 효과적이고 안전한 항-비만증 작용제일 수 있다. 또한, 5-HT2C 녹아웃 마우스는 인지 손상 및 발작 감수성과 함께 과체중이다.
5-HT2C 수용체가 강박 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 아고니스트는 항-공황 특성 및 성 기능장애의 치료에 유용한 특성을 가질 수 있다.
요컨대, 5-HT2C 수용체는 비만증 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 수용체 표적이며, 음식 섭취 및 체중을 안전하게 감소시키는 선택적인 5-HT2C 아고니스트가 필요하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 염은 선택적인 5-HT2C-수용체 아고니스트인 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)을 포함하며, 이는 특히 체중 감소 및 체중 감소의 유지를 포함한 체중 관리에 유용하다. 화합물 1은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 공보 WO2003/086303에 개시되어 있다.
Figure pct00002
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 그의 관련 염, 거울상이성질체, 결정질 형태 및 중간체에 대한 다양한 합성 경로가 WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111, WO 2009/111004 및 WO 2010/148207에서 보고된 바 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 다른 작용제, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 펜터민과의 조합물, 및 요법에서의 이러한 조합물의 용도는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2006/071740에 기재되어 있다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 다양한 염, 결정질 형태, 제제 및 용도는 미국 가출원 61/402,578, 61/403,143, 61,402,580, 61/402,628, 61/403,149, 61,402,589, 61/402,611, 61/402,565 및 61/403,18에서 보고된 바 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 아고니스트이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 데 효과를 나타낸다. 2009년 12월에 아레나 파마슈티칼스, 인크.(Arena Pharmaceuticals, Inc.)는 로카세린에 대한 신약 승인신청서 또는 NDA를 FDA에 제출하였다. NDA 제출은 총 8,576명의 환자에 이르는 18번의 임상 실험을 포함하는 로카세린의 임상 개발 프로그램으로부터의 대규모 데이터 패키지에 기초한다. 중추적인 3상 임상 실험 프로그램은 최대 2년 동안 치료된 대략 7,200명의 환자를 평가하였고, 그 결과 로카세린은 우수한 내약성과 함께 유의한 체중 감소를 일관되게 유발하는 것으로 나타났다. 환자의 약 2/3는 5％ 이상의 체중 감소를 달성하였고, 1/3 이상은 10％ 이상의 체중 감소를 달성하였다. 평균적으로, 환자는 17 내지 18 파운드 또는 그의 체중의 약 8％를 감량하였다. 체성분, 지질, 심혈관 위험 인자 및 혈당 파라미터를 포함한 2차 평가지표도 위약군에 비해 개선되었다. 또한, 심박수 및 혈압은 감소하였다. 로카세린은 심장 판막 질환의 위험을 증가시키지 않았다. 로카세린은 삶의 질을 향상시켰으며, 우울증 또는 자살성 사고(suicidal ideation)에 대한 신호도 존재하지 않았다. 플라시보 속도를 5％ 만큼 초과하는 유일한 이상 반응은 일반적으로 가볍거나 보통의 일시적인 두통이었다. 정상 BMI 25를 기준으로, 제1의 3상 시험에서의 환자들은 그들의 초과 체중의 약 1/3이 감소하였다. 평균 체중 감소량은 35 파운드 또는 제2의 3상 시험에서의 환자의 상위 사분위수에 대한 체중의 16％이었다.
5-HT2C 수용체에 관련된 장애의 치료에 유용한 화합물에 대한 수요 증가로 미루어 볼 때, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 중요한 신규 화합물로 부상했다. 따라서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염의 제조를 위한 신규한 방법 및 중간체가 필요하다. 본원에 기재된 방법 및 중간체는 상기 요구 및 다른 요구를 충족시키도록 돕는다.
<발명의 요지>
선험적으로, 확신을 가지고 결정 구조를 예측하는 것은 어렵다 (단위 셀 당 비교적 원자가 거의 없는 결정인 경우에도, 가능성의 수는 엄청나게 크기 때문에). 또한, 당업자는 소정 화합물의 다형체가 얼마나 존재하는지 그리고 어떤 조건하에 이들이 나타나는지 사전에 정확하게 알 수 없다.
가장 적합한 다형체를 선택하는 데 있어서의 실패는 산업적 공정 및 생성물의 최종 용도에서 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 이는 고체-액체 분리의 어려움으로 이어질 수 있다. 특히 약제에 관하여, 다형성은 의약의 특징, 예컨대 안정성 및 생체이용성에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이는 흔히 제어될 필요가 있다. 결과적으로, 다형체의 제어는 산업적 결정화에서의 문제이다.
화합물 1 히드로클로라이드의 다형체 스크리닝 과정 동안, 신규한 결정 상이 발견되었다. 이러한 결정 형태는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV로 명시되는 무수 다형체이다. 124회 시도에서, 이는 균질의 과포화된 용액으로부터 결정화되지 않았다. 대신, 이는 거의 무수인 조건하에서의 다른 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태의 용액-매개된 상 전환 (SMPT)에 대한 스크리닝 동안 발견되었다. 주위 온도에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV는 본원에 기재된 3가지 무수 다형체 중에서 가장 안정하지만, ％ RH ≥ 20에서 유사-다형체인 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III보다 열역학적으로 유리하지는 않다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 통해 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 제조하는 특정 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV인 염에 관한 것이다.
도 1: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 2: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I의 PXRD.
도 3: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I의 DMS.
도 4: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II의 DSC.
도 5: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II의 TGA.
도 6: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II의 PXRD.
도 7: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II의 DMS.
도 8: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 PXRD.
도 9: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 DSC.
도 10: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 TGA.
도 11: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 DMS.
도 12: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 PXRD.
도 13: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 DSC 및 TGA.
도 14: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 DMS.
도 15: 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 라만 스펙트럼.
도 16: 수분 활성도의 함수로서의, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 정성적 상대 용해도.
도 17: 온도의 함수로서의, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 정성적 상대 용해도/깁스(Gibbs) 자유 에너지.
<상세한 설명>
명확성을 위해 분리된 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 특정한 특징은 단일 실시양태의 조합으로도 제공될 수 있음을 알 것이다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 따로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 염 및 결정질 형태에서 발생되는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
정의
명확성 및 일관성을 위해, 하기의 정의들이 본 특허 문서 전체에 사용될 것이다.
용어 " 아고니스트 "는, 수용체, 예컨대 5-HT2C 세로토닌 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고 상기 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특징을 개시하는 잔기, 예를 들어 수용체에 결합 시 세포내 반응을 활성화시키거나 또는 막에 대한 GTP 결합을 향상시키는 잔기를 의미하도록 한다.
본원에 사용된 용어 "용액- 매개된 상 전환 ( SMPT )"은 결정 형태 또는 교반된 슬러리 형태가 열역학적으로 보다 안정한 결정 형태의 슬러리로 전환되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "수분 활성도 ( a w )"는 동일한 온도에서의, 물질에서 물에 의해 나타나는 증기압 대 순수한 물의 증기압의 비율을 의미한다. 식의 형태로는 다음과 같이 명시된다: aw = (P/Po)T (여기서, P는 물질에서의 물의 평형 증기압과 동일하고, Po는 순수한 물의 증기압이다 (동일한 온도)).
방법
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물의 제조에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀은 체중 관리, 및 비만증, 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독의 치료에 유용한 선택적인 5-HT2C-수용체 아고니스트이다.
본원에 기재된 방법은 당업계에 공지되어 있는 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 시차 주사 열량측정 (DSC), X-선 분말 회절 (PXRD) 및 기타 고체 상태 방법에 의해 모니터링될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 화학계 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 상기 방법이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 소정의 방법은 1종의 용매 또는 1종 초과 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
적합한 용매에는 할로겐화된 용매, 예컨대 탄소 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 탄소 테트라플루오라이드, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오로에탄 및 헥사플루오로에탄이 포함될 수 있다.
적합한 용매에는 에테르 용매, 예컨대 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔 및 t-부틸 메틸 에테르가 포함될 수 있다.
적합한 용매에는 양성자성 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀 및 글리세롤이 포함될 수 있다.
적합한 용매에는 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 쿠멘, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, o, m- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난, 나프탈렌, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 술포란, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸피롤리디논, 테트라메틸우레아, 니트로메탄 및 니트로벤젠이 포함될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 처리 온도는 예를 들어 용매의 융점 및 비등점, 및 상기 방법의 열역학 및 동역학에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 방법은 대기 중에서 또는 비활성 분위기하에 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 수행 시, 통상의 단리 및 정제 작업, 예컨대 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등이 사용되어, 목적하는 생성물을 단리할 수 있다.
본 발명의 예시적인 방법 및 중간체는 하기 반응식 I에 제공된다.
<반응식 I>
Figure pct00003
본 발명의 한 측면은 반응식 I (상기)에 의해 예시된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV 및 제1 용매를 포함하는 제1 혼합물을 슬러리화하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 형성하는 단계를 포함하는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.10 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.11 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.12 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.13 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.14 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.15 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.16 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.17 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.18 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.19 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제1 혼합물은 약 0.20 초과의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 I, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 II 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 출발 물질 및 제2 용매를 포함하는 제2 혼합물을 슬러리화하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 형성하는 단계에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 단리하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 시드 결정을 더 포함하며, 여기서 상기 시드 결정은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 포함한다.
일부 실시양태에서, 출발 물질은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 I을 포함한다.
일부 실시양태에서, 출발 물질은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 II를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.20 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.19 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.18 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.17 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.16 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.15 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.14 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.13 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.12 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.11 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.10 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.09 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.08 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.07 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.06 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.05 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.04 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.03 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.02 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 혼합물은 약 0.01 미만의 수분 활성도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제2 용매는 아세토니트릴, 이소부탄올, 아세톤 및 이소프로판올로부터 선택되는 무수 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 용매는 무수 아세토니트릴을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 결정질 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 더 포함하는 본 발명의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 제약 조성물로 제제화하는 단계를 더 포함하는 본 발명의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
결정질 염
다형성은 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 및/또는 형태를 갖는 둘 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력이다. 다형체는 액체 상태 또는 기체 상태에서 동일한 특성을 나타내지만, 이들은 종종 고체 상태에서 상이하게 행동한다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 API 호스트, 및 게스트로서의 용매 또는 물 분자 중 하나를 각각 함유할 수 있다. 유사하게는, 게스트 화합물이 실온에서 고체인 경우, 생성된 형태는 종종 공결정이라고 명명된다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 이들의 게스트에 대해 상이한 결정질 상은, 서로의 유사다형체로 지칭될 수 있다.
용매화물은 분명한 결정 격자에서 결정화된 용매 분자를 함유한다. 결정화된 용매가 물인 용매화물은 수화물로 지칭된다. 물은 대기 중의 구성물이기 때문에, 약물의 수화물은 다소 쉽게 형성될 수 있고, 무수 다형체보다 열역학적으로 유리할 수 있다.
예를 들어, 스탈리(Stahly)는 최근에 245개의 화합물의 다형체 스크리닝의 결과를 공개하였는데, 그들 중 약 90％가 다수의 고체 형태를 나타내는 것을 밝혀냈다. 전반적으로, 대략 화합물의 절반은 다형성이었으며, 이들은 종종 1개 내지 3개의 다형체를 가졌다. 화합물 중 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64개의 화합물의 공결정 스크리닝으로부터의 데이터는 수화물 또는 용매화물 이외에 60％가 공결정을 형성하는 것을 나타낸다 (문헌 [G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026]).
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 형태 IV인 염에 관한 것이다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 형태 IV는, 예를 들어 시차 주사 열량측정 (DSC), X-선 분말 회절 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법에 관한 그의 고유한 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 결정질 염의 물 또는 용매 함량에 관한 추가의 특징화는, 예를 들어 열중량 분석 (TGA), DSC 등의 방법 중 어느 하나에 의해 측정될 수 있다. DSC에 대해, 관찰된 온도는 샘플 순도, 온도 변화의 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 것으로 인지되었다. 따라서, DSC 열분석도에 관해 본원에 기록된 값은 약 ± 6℃까지 달라질 수 있다. 또한, DSC 열분석도에 관해 본원에 기록된 값은 1 그램 당 약 ± 20 줄(joule)까지 달라질 수 있다. PXRD에 대해, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 수 있다. 게다가, 기기 편차 및 다른 요인은 종종 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 할당은 약 ± 0.2000 °2θ까지 달라질 수 있다. 또한, 기록된 피크의 상대 강도도 달라질 수 있다. TGA에 대해, 본원에 기록된 특성은 약 ± 5℃까지 달라질 수 있다. 또한, 본원에 기록된 TGA 특성은, 예를 들어 샘플 편차에 의해 약 ± 2％ 중량 변화까지 달라질 수 있다. 결정질 염의 흡습성에 관한 추가의 특징화는, 예를 들어 동적 수분 수착 (DMS)에 의해 측정될 수 있다. 본원에 기록된 DMS 특성은 약 ± 5％ 상대 습도까지 달라질 수 있다. 또한, 본원에 기록된 DMS 특성은 약 ± 5％ 중량 변화까지 달라질 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I.
화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 I의 특정 물리적 특성은 하기 표 1에서 요약된다.
<표 1>
Figure pct00004
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 2에 제시된다.
<표 2>
Figure pct00005
DSC에 의해, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I은 10℃/분의 가열 속도에서 약 140℃의 개시 온도로 흡열성 고체-고체 상 전이를 나타낸다. 가열을 지속하면서, 고온 형태는 분해되면서 용융하였고, 용융 개시는 약 199℃ (화합물 1의 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 탈수 후의 용융 개시와 동일함)였다.
해당 TGA 주사는 고온 형태의 용융 개시가 샘플 중량의 상당한 손실 (3.65％) 후에 발생함을 나타내며, 이때 중량 감소는 용융 후에 더 극심해진다.
PXRD 분석에 의해 확인되는 바와 같이, 화합물 1의 히드로클로라이드 반수화물 형태 III으로의 완전한 전환을 위한 DMS 분석 중에, 화합물 1의 히드로클로라이드 염 형태 I은 충분한 물을 흡수하였다.
화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 I은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II .
화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 II의 특정 물리적 특성은 하기 표 3에서 요약된다.
<표 3>
Figure pct00006
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 4에 제시된다.
<표 4>
Figure pct00007
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II의 DSC 분석 (도 4)은, 형태 I의 DSC 분석 (도 1)에 의해 만들어진 고온 형태, 및 반수화물 형태 III의 DSC 분석 (도 9)에 의해 만들어진 탈수된 형태와 동일한 개시 온도 (199℃)에서 용융하는 것을 확인한다.
DMS 분석은, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II가 DMS 주사 중에 질량 증가를 기준으로, 반수화물 형태 III으로 전환하면서 형태 I과 유사하게 행동하는 것을 나타낸다.
화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 II는 실시예 2에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III .
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III은 WO 2006/069363에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III의 특정 물리적 특성은 하기 표 5에서 요약된다.
<표 5>
Figure pct00008
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III은 3.7％ 중량 감소로 계산된 탈수 특성을 나타내고, 이는 반수화물에 대한 3.7％의 이론적인 중량 감소와 일치한다. 추가로, DSC에 의한 분석은, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 약 95℃에서의 탈수 현상 및 약 200-201℃에서의 용융/분해 흡열을 나타내는 TGA 결과를 확인한다.
DMS 데이터는, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 90％ RH에서 0.5 wt％ 미만의 물을 흡수하는, 실질적으로 비흡수성임을 나타내고, PXRD 패턴은 DVS 주기 후에 염의 결정질 형태가 변하지 않음을 나타낸다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 6에서 제시된다.
<표 6>
Figure pct00009
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III은 실시예 3에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV .
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV (화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV)에 관한 것이다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염 형태 IV의 특정 물리적 특성은 하기 표 7에서 요약된다.
<표 7>
Figure pct00010
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV는 무수 다형체이다. 124회의 시도에서, 이는 균질 과포화 용액으로부터 결정화되지 않았으나, 거의 무수 조건 하의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염의 다른 형태의 용액-매개 상 변환 (SMPT)에 의해 제조되었다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV는 3가지 무수 다형체 중 주위 온도에서 가장 안정하나, ％ RH ≥ 20에서 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III에 비해 열역학적으로는 바람직하지 못하다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II와 양방성(enantiotropic) 관계이다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV에 대한 DSC 결과는 170℃에서 일어나는 형태 II로의 흡열성 고체-고체 상 전이를 나타낸다. 이는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I에서 형태 II로의 전이보다 약 30℃ 더 높다. 그러나, 형태 IV에서 형태 II로의 화합물 1 히드로클로라이드 염의 고체-고체 상 전이는 가열 속도에 매우 의존적이다. 170℃에서 관찰되는 흡열은 속도론적으로 제어되는 전이임에 반해, 열역학 제어하의 형태 IV에서 형태 II로의 전이는 약 80℃ 내지 약 90℃에서 일어난다.
DSC 결과는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV가 실온에서 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 보다 더욱 안정하다는 것과 부합한다. 이러한 DSC 결과는 또한 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV가 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I과 단방성(monotropic) 관계임을 시사하며, 이는 주위 온도에서 이들 형태의 경쟁적 슬러리에 의해 확인된다.
도 13에서 DSC 결과에 더하여 TGA 결과는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV가 용매화되지 않은 고체임을 나타낸다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV는, DMS 주사 동안 질량 증가를 기초로 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 III으로 전환되는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 II와 유사하게 거동하였다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 8에 나타내었다.
<표 8>
Figure pct00011
본 발명의 일 측면은 약 20.2316 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로클로라이드 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염은 약 15.3400 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 염은 약 20.2316 ° 및 약 15.3400 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 염은 약 20.2316 °및 약 17.7719 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 염은 약 20.2316 °, 약 15.3400 ° 및 약 17.7719 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 염은 약 20.2316 °, 약 15.3400 °, 약 17.7719 °, 약 25.1334 °, 약 23.2759 °, 약 18.2736 ° 및 약 35.8226 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 염은 약 20.2316 °, 약 15.3400 °, 약 17.7719 °, 약 25.1334 °, 약 23.2759 °, 약 18.2736 °, 약 °, 약 35.8226 °, 약 19.8388 ° 및 약 10.6724 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 일 측면은 표 8에 나열된 1개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로클로라이드 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 염은 도 12에 나타낸 바와 같이 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ±0.2000°2θ로 변할 수 있고, 기록된 피크의 상대 강도가 또한 변할 수 있음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 155℃ 내지 약 185℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 170℃에서의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 185℃ 내지 약 215℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 199℃에서의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 155℃ 내지 약 185℃의 추정 개시 온도의 흡열, 및 약 185℃ 내지 약 215℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 170℃에서의 추정 개시 온도의 흡열, 및 약 199℃에서의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 11 줄/그램의 관련 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 74 줄/그램의 관련 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 약 11 줄/그램의 관련 열 유량의 흡열, 및 약 74 줄/그램의 관련 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5℃ 및 약 ± 2％의 중량 변화로 변할 수 있음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6℃ 및 약 ± 20 줄/그램으로 변할 수 있음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％의 상대 습도 및 약 ± 5％의 중량 변화로 변할 수 있음을 의미한다.
화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 IV는 결정질 다형체 제조를 위해 당업계에 공지된 적합한 임의의 절차에 의해 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 히드로클로라이드 염의 형태 IV는 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염에 대해 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에 언급된 것 이외에, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 확인하기 위한 통상의 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]을 참조한다. 수화물 및 용매화물은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광, TGA-적외선 분광, 분말 X-선 회절 (PXRD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리하고 특성화할 수 있다. 통상의 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 다수의 기업이 존재한다. 이러한 서비스를 제공하는 회사의 예로는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 네덜란드 암스테르담 소재) 및 앱투이트(Aptuit, 미국 코네티컷트주 그린위치 소재)가 포함된다.
증세
비만증과 연관된 건강상의 염려가 점점 더 인식되고 있음에도 불구하고, 과체중이거나 비만인 개체의 퍼센트는 계속 증가하고 있다. 공중 보건 시각에서 볼 때 가장 심각한 염려는, 과체중인 어린이가 과체중 또는 비만인 어른으로 성장하고, 따라서 주요 건강 문제에서 더 위험한 상태에 있게 된다는 것이다. 그러므로, 과체중 또는 비만인 개체의 수가 계속 증가할 것으로 보인다.
개체에 대해 BMI가 증가함에 따라, 정상적인 BMI를 가진 개체에 비하여 이환 및 사망의 위험성이 증가된다. 따라서, 과체중 및 비만 개체 (약 25 kg/m2 이상의 BMI)는, 이에 한정되지 않지만 높은 혈압, 심혈관 질환 (특히, 고혈압), 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제II형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심질환, 협심증, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장), 임신 합병증, 불량한 여성 생식기 건강 (예컨대, 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 생식 질환 (예컨대, 남성 발기 부전을 포함하여 남성 및 여성 모두에게서의 성 기능장애), 방광 제어 문제 (예컨대, 스트레스성 요실금), 요산 신결석증, 심리적 장애 (예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상 및 낮은 자기 존중)을 포함하는 신체적 병에 대해 증가된 위험 상태에 있다.
5-HT2C 수용체는 비만증, 정신의학적 장애 및 기타 장애의 치료를 위해 널리-용인된 수용체 표적으로 인식되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Halford et al., Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity, Drugs 2007; 67 (1): 27-55]; [Naughton et al., A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders. Human Psychopharmacology (2000), 15(6), 397-415]을 참조한다.
비만증 외에, 5-HT2C 수용체는 또한 다른 질환, 병태 및 장애, 예컨대 강박성 장애, 일부 형태의 우울증, 및 간질에도 관련된다. 따라서, 5-HT2C 수용체 아고니스트는 항-공황 성질, 및 성 기능장애의 치료에 유용한 성질을 가질 수 있다. 또한, 5-HT2C 수용체 아고니스트는 섭식 장애, 예컨대 이에 한정되지 않지만 신경성 거식증 및 신경성 폭식증을 가진 개체에서 정신의학적 증상 및 행동의 치료에 유용하다. 신경성 거식증을 가진 개체는 종종 사회적 고립을 나타낸다. 거식증 개체는 우울증, 근심, 망상, 완벽주의 성향, 및 완고한 인지 방식 뿐만 아니라 성적 무관심의 증상을 종종 나타낸다. 다른 섭식 장애는 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애 (강박 섭식) 및 ED-NOS (즉, 달리 규정되지 않은 섭식 장애 - 공식 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는, 특정한 진단을 위한 몇몇 기준 이외에는 전부를 충족하는 상황을 포함하여 비정형적인 섭식 장애를 갖는다. 개체가 식품 및 체중에 대해 행동하는 것은 정상적이지도 않고 건강하지도 않다.
5-HT2C 수용체는 알츠하이머 질환 (AD)에서 기능한다. 알츠하이머 질환 (AD)에 대해 현재 처방되는 치료제는, 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 작용하는 콜린유사성 작용제이다. 얻어지는 효과는 증가된 수준의 아세틸콜린이고, 이것은 AD를 가진 환자에서 뉴런 기능 및 인지를 적당히 개선시킨다. 비록, 콜린성 뇌 뉴런의 기능부전이 AD의 초기 소견이긴 하지만, 아마도 투여가능한 용량은 떨림, 구토, 구역질 및 건조한 입과 같은 말초 콜린성 부작용에 의해 제한되기 때문에, 이러한 작용제로 질환의 진행을 느리게 하는 시도는 단지 약간의 성공만을 이루었다. 또한, AD가 진행됨에 따라, 이러한 작용제는 계속된 콜린성 뉴런 손실로 인하여 그들의 효능을 잃는 경향이 있다.
따라서, AD에서, 특히 현재의 치료법에서 관찰되는 부작용을 갖지 않으면서 인지를 개선시키고 질환 진행을 느리게 하거나 억제함으로써 증상을 경감시키는데 유리한 효과를 가진 작용제가 요구되고 있다. 따라서, 뇌에서 독점적으로 발현되는 세로토닌 5-HT2C 수용체가 매력적인 표적이다.
5-HT2c 수용체의 기능과 관련될 수 있는 다른 질환, 장애 또는 병태는 발기 부전 (ED)이다. 발기 부전은 성교, 사정 또는 둘 모두를 위해 충분히 단단하게 발기를 달성하거나 또는 유지할 수 없는 것이다. 미국에서 대략 2-3천만 명의 남성이 그들의 삶의 어느 시기에서 이러한 병태를 갖는다. 연령에 따라 이러한 병태의 이환율이 증가된다. 40세 남성의 5％가 ED를 보고한다. 이러한 비율은 65세까지 15％ 내지 25％로 증가되고, 75세 초과의 남성에서 55％로 증가된다.
발기 부전은 다수의 구별되는 문제로부터 비롯될 수 있다. 이들은 욕망 또는 성적충동의 소실, 발기를 유지하는 능력이 없음, 조기 사정, 방출 부족, 및 오르가즘에 이르는 능력이 없음을 포함한다. 종종, 하나 초과의 이러한 문제들이 동시에 나타난다. 병태는 다른 질환 상태 (전형적으로 만성 병태)에 속발성이거나, 비뇨생식기계 또는 내분비계의 특정한 장애의 결과이거나, 약제로의 치료에 속발성이거나 (예를 들어, 항고혈압 약물, 항우울증 약물, 항정신병 약물 등), 또는 정신의학적 문제의 결과일 수도 있다. 발기 부전은, 기질적일 때, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 고혈압과 연관된 혈관 불규칙성에 주로 기인한다.
남성 및 여성에서 성 기능장애의 치료를 위해 세로토닌 5-HT2c 아고니스트를 사용하는 증거가 존재한다. 세로토닌 5-HT2c 수용체는 지각 정보의 처리 및 통합, 중추 모노아민성 시스템(monoaminergic system)의 조절, 및 신경내분비 반응, 불안, 급식 행동 및 뇌척수액 생성의 조정과 관련이 있다 (문헌 [Tecott,L.H., et. al. Nature 374: 542-546 (1995)]). 또한, 세로토닌 5-HT2c 수용체는 래트, 원숭이 및 인간에서 음경 발기의 조정에 연루되었다.
요약하면, 5-HT2c 수용체는 5-HT2c 매개 수용체 질환 및 장애, 예를 들어 비만, 섭식 장애, 정신의학적 장애, 알츠하이머 질환, 성 기능장애 및 이에 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 유효하고 허용된 수용체 표적이다. 이러한 요구를 안전하게 해결할 수 있는 선택적인 5-HT2c 수용체 아고니스트에 대한 필요성이 존재함을 알 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염, 조성물, 또는 제약 조성물을 체중 관리가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체에 펜터민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면은 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에서 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리용 의약은 펜터민과 함께 사용된다.
본 발명의 일 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 체중 감소 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 저칼로리 다이어트를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 펜터민과 함께 사용되는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염, 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물
의약 또는 제약 조성물은, 임의의 적합한 방법, 전형적으로는 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 목적하는 형상으로 형성하는 것에 의해 제조할 수 있다.
본원에 기재된 결정질 염 및 그의 생리적 기능성 유도체는 제약 조성물에서 활성 성분으로서, 구체적으로는 5-HT2C 수용체에 아고니스트로서 작용함으로써 개선되는 장애를 치료하기 위한 5-HT2C 수용체 아고니스트로서 사용될 수 있다. "제약 조성물"의 맥락에서 정의된 용어 "활성 성분"은 일반적으로 제약학적 장점을 제공하지 않는 것으로 인식되는 "불활성 성분"과는 반대로 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전재, 허용가능한 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제를 경구 투여용 정제 및 캡슐에서 사용할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 별법으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예를 들어 현탁화제 또는 에멀젼화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향료 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰플을 충전 및 밀봉하기 전에 용액을 필터 멸균함으로써 비경구 투여 형태를 제조할 수 있다. 이들은 단지 투여 형태를 제조하기 위해 당업계에 공지된 많은 적절한 방법의 일부 예이다.
당업계에 공지된 기술을 사용하여 본원에 기재된 결정질 염을 제약 조성물로 제제화할 수 있다. 상기 언급된 것 외에, 적합한 제약상 허용되는 담체가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)] 참조.
본 발명의 치료 방법에서 사용하기 위해서 본원에 기재된 결정질 염을 원료 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수도 있으나, 활성 제약 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 결정질 염을 포함하는 제약 제제를 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 예방 성분과 함께 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용가능하고 그의 수용자에게 과다하게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 제제, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 제제를 포함한다. 경피 패치는 약물을 최소로 분해시키는 효율적인 방식으로의 흡수를 위해 약물을 제공함으로써 조절된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 후면 층(backing layer), 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너가 있는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 당업자는 숙련자의 요구를 기초로 목적하는 효과적인 경피 패치를 제조하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
따라서, 본원에 기재된 조성물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여형의 형태를 취할 수도 있고, 이러한 형태로 경구 사용을 위한 고체, 예를 들어 정제 또는 충전 캡슐, 또는 액체, 예를 들어 이것으로 충전된 용액, 현탁액, 에멜젼, 엘릭시르, 겔 또는 캡슐, 직장 투여를 위한 좌제의 형태, 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로서 적용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 추가의 활성 조성물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 포함할 수도 있고, 이러한 단위 투여 형태는 적용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수도 있다.
경구 투여를 위해서, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예로는 통상적인 첨가제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예를 들어 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트를 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이 있다. 또한, 활성 성분을 조성물로서 주사로 투여할 수 있고, 적합한 제약상 허용되는 담체로서, 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물을 사용할 수 있다.
본원에 기재된 조성물을 사용하는 경우의 용량은 넓은 한계 범위 내에서 변화할 수 있고, 통상적이며 의사에게 공지된 것과 같이, 각각의 개별 케이스에서 개체의 상태에 맞춰서 조절되어야 한다. 예를 들어, 치료하고자 하는 병의 본질 및 중증도, 환자의 병태, 적용되는 활성 제약 성분에 좌우되거나, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방을 실시하는지 여부에 좌우되거나, 또는 본원에 기재된 조성물에 더하여 추가의 활성 조성물을 투여하는지 여부에 좌우된다. 대표적인 용량은, 여기에 제한되는 것은 아니지만, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함한다. 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 간주될 때, 다중 용량, 예를 들어 2, 3 또는 4 용량을 1일 중에 투여할 수 있다. 개체에 따라, 그리고 환자의 의사 또는 간병인으로부터의 적절한 판단에 따라, 본원에 기재된 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은, 선택되는 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 성질 및 환자의 연령 및 병태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 의사 또는 임상학자의 판단에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자라면, 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득된 생체내 데이터를 인간과 같은 다른 모델에 어떻게 추정할 것인지를 이해할 것이다. 일부 상황에서, 이러한 추정은 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 다른 모델과 비교 시에 단지 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수 있으나, 더욱 종종 이러한 추정은 단순히 체중을 기준으로 하는 것이 아니라 다양한 요인을 포함한다. 대표적인 요인은, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식사 및 의학적 병태, 질환의 중증도, 투여 경로, 사용되는 특정 활성 제약 성분의 활성, 효능, 약동학적 및 독물학적 프로파일과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 체계가 사용되는지의 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되거나 예방이 수행되는지의 여부, 또는 추가의 활성 조성물이 본 발명의 조성물에 더하여 및 약물 조합물의 일부로서 투여되는지의 여부를 포함한다. 조성물 및/또는 본 발명의 조성물로 질환 병태를 치료하기 위한 투여 섭생법은 상기 인용된 것과 같은 각종 요인에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여 섭생법은 넓은 범위에서 변할 수 있고, 이에 따라 바람직한 투여 섭생법으로부터 벗어날 수 있으며, 당업자라면 이러한 전형적인 범위를 벗어난 투여량 및 투여 섭생법이 시험될 수 있고, 적절하다면 본 발명의 방법에서 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 용량은 편리하게는 단일 용량 또는 적절한 간격, 예를 들어 1일 당 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는 예를 들어 다수의 별개의 느슨한 간격의 투여로 더 분할될 수 있다. 일일 용량은, 특히 비교적 다량을 투여하는 것이 적절할 때, 수 회, 예를 들어 2, 3 또는 4회 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 표시된 일일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 다양한 종류의 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 본 발명의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
본원에 기재된 결정질 염으로부터 제약 조성물을 제조하기 위하여, 적절한 제약상 허용되는 담체는 고체, 액체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물 상태인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 능력을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 변화하는 퍼센트 양의 활성 제약 성분을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90％의 활성 제약 성분을 함유할 수 있지만, 당업자라면 이 범위 밖의 양이 필요할 경우를 알 수 있을 것이다. 분말 및 정제를 위해 적절한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
제약 조성물의 제조는 임의로, 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 이용한 활성 제약 성분의 제제화를 포함하며, 여기에서 활성 성분은 추가의 담체와 함께 또는 추가의 담체 없이 담체에 의해 둘러싸이며 담체와 결합된다.
유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여를 위해 적절한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형 내에 쏟아 붓고, 냉각시키고, 이에 의해 고형화시킨다.
질내 투여를 위해 적절한 제제는, 활성 성분 이외에도, 당 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사 제제, 예를 들어 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액이 공지된 기술에 따라 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 및 디글리세리드를 포함한 임의의 온화한 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에서 용도를 갖는다.
본원에 기재된 조성물은 이에 따라 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있으며 (예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해), 앰플, 미리 충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 보존제가 첨가된 다수-투여 용기에서 단위 투여 용량 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서의 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전 적절한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원-비함유 물로 구성되는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용을 위해 적절한 수성 제제는 활성 성분을 물에 용해시키거나 또는 현탁시키고 원한다면 적절한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용을 위해 적절한 수성 현탁액은, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 기타 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께, 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되어지는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수도 있다.
표피로의 국소 투여를 위하여, 본원에 기재된 조성물을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제제화할 수도 있다.
연고 및 크림은 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 함께 제제화될 수도 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다.
입에서의 국소 투여에 적절한 제제는 향료 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸제(pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용한다. 제제는 단독 또는 다중-용량 형태로 제공될 수도 있다. 점적기 또는 피펫의 경우에, 이것은 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수도 있다. 스프레이의 경우에, 이것은 예를 들어 분무화 스프레이 펌프에 의하여 달성될 수도 있다.
호흡관으로의 투여는, 활성 성분이 적절한 추진제와의 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수도 있다. 본 발명의 조성물 또는 이를 포함한 제약 조성물을 에어로졸로서, 예를 들어 비내 에어로졸로서, 또는 흡입에 의해 투여한다면, 이것은 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수도 있다. 에어로졸로서 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 제약학적 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제조를 위하여, 예를 들어 벤질알콜 또는 기타 적절한 보존제, 생체이용성을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등과 같은 통상적인 첨가제 및 적절하다면 통상적인 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등을 사용하여, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적절한 염 용액 중의 본 발명의 조성물의 용액 또는 분산액을 사용할 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 장착에 의해 제어할 수 있다.
비내 제제를 포함하여 호흡관으로의 투여를 위한 제형에서, 활성 제약 성분은 일반적으로 10 마이크로미터 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업자에게 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수도 있다. 원한다면, 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 적합한 제제가 사용될 수도 있다.
대안적으로, 건조 분말의 형태, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 적절한 분말 베이스 중에서 활성 제약 성분의 건조 혼합물의 형태로 활성 성분을 제공할 수도 있다. 편리하게는, 분말 담체가 비강에서 겔을 형성할 것이다. 예를 들어, 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수도 있는 블리스터 팩 내에서 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 소분할된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 바이알 또는 앰플 내의 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 패키징된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제, 또는 캡슐 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
"조합-요법"을 위한 제약 조성물은 본원에 기재된 2종 이상의 약제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
선택적 5-HT2c 수용체 아고니스트가 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 사용될 때, 이들은 단지 인간에서만 사용되는 것이 아니라 다른 비-인간 동물에서도 또한 사용되기 위한 것임을 주목한다. 사실상, 동물 건강 관리 분야에서의 최근의 진보는, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 (예를 들어, 소, 닭, 어류 등)에서의 노르에피네프린 수준의 감소에 의해 경감되는 장애의 치료를 위한 활성제, 예를 들어 선택적 5-HT2C 수용체 아고니스트의 사용이 고려되는 것을 요구한다. 당업자라면, 이러한 환경에서 이러한 활성 제약 성분의 유용성을 이해할 것으로 생각된다.
다른 유용성
본 개시내용은 본 발명의 결정질 염에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 결정질 염에 존재하는 1종 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 이러한 예 중 하나는 본 발명의 결정질 염 중 하나에서 발견되는 천연적으로 가장 풍부한 동위원소, 예컨대 1H 또는 12C인 원자를 천연적으로 가장 풍부한 것이 아닌 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)인 상이한 원자로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 일어난 결정질 염은 통상적으로 동위원소-표지된 것으로 지칭된다. 본 발명의 결정질 염의 동위원소-표지화는 당업자에게 공지된 다양한 여러 합성 방법 중 임의의 하나를 이용하여 달성될 수 있고, 이것들은 이러한 동위원소-표지화 수행에 필요한 합성 방법 및 시판 시약에 대한 이해로 쉽게 확인된다. 일반적인 예로서 (이에 제한되지 않음), 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18O를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 1종 이상의 본 발명의 결정질 염을 포함하는, 합성, 사전제제화 등 동안에 제조된 것과 같은 조성물, 및 포유동물에서 본원에 기재된 장애 중 1종 이상을 치료하기 위해 사용하도록 제조된 것과 같은 제약 조성물을 포함하고, 여기서 상기 조성물 중 동위원소의 천연 발생 분포는 변화된다. 본 발명의 또 다른 측면은 결정질 염이 1개 이상의 위치에서 천연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 풍부한, 본원에 기재된 바와 같은 결정질 염을 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함한다. 이러한 동위원소의 변화 또는 풍부화를 측정하는 방법, 예를 들어 질량 분광측정법은 쉽게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소인 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 결정질 염은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소가 이러한 연구에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 사용한 치환은 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 필요치의 감소)으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있어서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 하기 논의된다. 추가로, 본 발명의 결정질 염에 존재하는 모든 원자는, 이러한 원자의 가장 일반적으로 발생하는 동위원소 또는 희소 방사성-동위원소 또는 비-방사성 동위원소일 수 있음을 이해해야 한다.
방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입하는 합성 방법은 본 발명의 결정질 염에 적용가능하고, 이는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 활성 수준의 삼중수소를 표적 분자로 혼입하는 이러한 합성 방법은 다음과 같다:
A. 삼중수소 기체를 사용한 촉매적 환원: 이 절차는 통상적으로 고도의 비방사능 생성물을 산출하고, 할로겐화 또는 불포화 전구체가 필요하다.
B. 나트륨 보로하이드라이드 [3H]를 사용한 환원: 이 절차는 다소 저렴하고, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체가 필요하다.
C. 리튬 알루미늄 하이드라이드 [3H]를 사용한 환원: 이 절차는 거의 이론적인 비방사능의 생성물을 제공한다. 이것 역시 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체가 필요하다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지화: 이 절차는 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 적합한 촉매의 존재하에 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화: 이 절차는 통상적으로 적절한 전구체를 고도의 비방사능의 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리하여 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는 것을 이용한다. 이 방법은 일반적으로 보다 높은 비방사능, 예를 들어 약 70 내지 90 Ci/mmol을 가능케 한다.
개시된 결정질 염 및 방법의 다른 용도는 특히 본 개시내용의 검토를 기초로 할 때 당업자에게 명백할 것이다.
인식되는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가의 목적, 이점 및 새로운 특징은 하기하는 본 발명의 실시예를 검토하면 당업자에게 명백할 것이고, 이 실시예는 예시적인 것이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 중요하지 않은 여러 파라미터를 변화 또는 변형시켜 본질적으로 동일한 결과를 얻게 된다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
실시예
하기하는 실시예는 본 발명을 추가로 규명하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 이들 특정 실시예로 제한하려는 것이 아니다. 상기 및 하기에서 본원에 기재된 결정질 염은 CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 7.0.1, 오토놈(AutoNom) 버전 2.2 또는 CS 켐드로우 울트라 버전 9.0.7에 따라 명명된다. 특정 예에서, 일반명이 사용되고, 이들 일반명은 당업자에 의해 인식되는 것으로 이해된다.
분말 X-선 회절 (PXRD) 연구는 45 kV 및 40 mA로 설정된 Cu 공급원, Cu(Kα) 방사선 및 엑스'켈러레이터(X'Celerator) 검출기가 장착된 엑스'퍼트(X'Pert) PRO MPD 분말 회절계 (피애널리티칼, 인크.(PANalytical, Inc.))를 사용하여 수행하였다. 샘플을 그대로, 또는 거대 입자 또는 결정의 크기를 감소시키기 위해 약간 분쇄하여 PXRD 샘플 플레이트 상에 놓았다. 5 ° 내지 40 ° 2θ 범위의 샘플에 대해 데이터를 수집하였다. 데이터를 엑스'퍼트 데이터 뷰어(X'Pert Data Viewer) 소프트웨어, 버전 1.0a로 분석하여 결정화도 및/또는 결정 형태를 측정하였고, 엑스'퍼트 하이스코어(X'Pert HighScore) 소프트웨어, 버전 1.0b로 분석하여 PXRD 피크 표를 생성하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 연구는 가열 속도 10℃/분으로 약 25℃ 내지 약 220℃에서 TA 인스트러먼츠(TA Instruments), Q2000을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 인듐 표준 융합물의 융점 및 엔탈피를 사용하여 온도 및 에너지에 대해 보정되었다.
열중량 분석 (TGA)은 가열 속도 10℃/분으로 TA 인스트러먼츠 TGA Q5000을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 노(furnace) 온도에 대해 알루멜 및 니켈 퀴리점(Nickel Curie point)을 사용하고 잔량에 대해 표준 중량을 사용하여 보정되었다.
동적 수분 수착 (DMS) 연구는 동적 수분 수착 분석기 (브이티아이 코포레이션(VTI Corporation), SGA-100)를 사용하여 수행하였다. 화합물 또는 그의 염 5 mg 내지 20 mg을 비어있는 샘플 홀더에 놓아 DMS 분석용 샘플을 준비하였다. 상기 샘플을 VTI 저울의 매달려 있는(hang-down) 와이어에 두었다. 건조 단계는 전형적으로 40℃에서 0.5％ 내지 1％ RH에서 1시간 내지 2시간 동안 수행하였다. 등온 온도는 25℃였다. ％ RH 홀드(hold)는 전형적으로, 10 내지 20％ RH 간격을 두고 10％ RH 내지 90％ RH 또는 95％ RH 범위로 정의되었다. 명시된 얼마간의 분 (전형적으로 10분 내지 20분) 동안의 0.010％ 미만의 중량 변화(％) 또는 최대 2시간(먼저 일어나는 것)이 다음 ％ RH 홀드로 이어지기 전에 요구된다. 상기 기재된 바와 같이 평형화된 샘플의 물 함량을 각각의 ％ RH 홀드에서 측정하였다.
실시예 1: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 I (화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I)의 제조
방법 1
에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴 또는 아세톤 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 균일 용액을 무수 조건하에 주위 온도에서 신속하게 증발시켜 표제 염을 결정화하였다.
방법 2
에탄올, 클로로포름, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴 또는 아세톤 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 균일 용액을 무수 조건하에 주위 온도에서 서서히 증발시켜 표제 염을 결정화하였다.
방법 3
디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 포화 용액에 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 헥산을 첨가하여 표제 염을 결정화하였다.
방법 4
에틸 아세테이트, 톨루엔, 큐멘 또는 헥산에 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 포화 용액을 첨가하여 표제 염을 결정화하였다.
방법 5
44℃ 이하에서 무수 용매 중 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II 또는 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 용액-매개 상 변환에 의해 표제 염을 제조하여 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I을 단리하였고, 이후에 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV로 추가로 변환시켰다.
표제 염의 DSC 및 TGA 분석을 도 1에 나타냈다. 표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 2에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석을 도 3에 나타냈다.
실시예 2: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 II (화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II)의 제조
방법 1
에탄올, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 이소프로필 알콜 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 균일 용액을 무수 조건하에 10℃ 내지 15℃ 내지 용매 각각의 비점 미만에서 약 0℃로 신속하게 냉각시켜서 표제 염을 결정화하였다.
방법 2
에탄올, n-프로판올, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤 중 화합물 1 히드로클로라이드 염의 균일 용액을 무수 조건하에 10℃ 내지 15℃ 내지 용매 각각의 비점 미만에서 10℃로 서서히 냉각시켜서 표제 염을 결정화하였다.
방법 3
90℃ 근처 또는 그보다 높은 온도에서 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 탈수시켜서 표제 염을 제조하였다.
방법 4
90℃ 이상에서 무수 용매 중 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I, 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV 또는 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 용액-매개 상 변환에 의해 표제 염을 제조하였다.
표제 염의 DSC 분석을 도 4에 나타냈다. 표제 염의 TGA 분석을 도 5에 나타냈다. 표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 6에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석을 도 7에 나타냈다.
실시예 3: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 반수화물 형태 III (화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III)의 제조
방법 1
표제 화합물을 미국 특허 가출원 61/268,930에 기재된 방법에 따라 제조하였고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
방법 2
수분 활성도 0.20 이상의 매질 중 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV의 용액-매개 상 변환에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
방법 3
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV를 상대 습도 50％ RH 내지 60％ RH에 노출 (DMS 동안)시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 8에 나타냈다. 표제 염의 DSC 분석을 도 9에 나타냈다. 표제 염의 TGA 분석을 도 10에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석을 도 11에 나타냈다.
실시예 4: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV (화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV)의 제조
방법 1
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II를 무수 조건하에 이소부탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 중에 실온에서 2주 동안 슬러리화하여 표제 염을 수득하였다.
방법 2
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I을 무수 조건하에 아세토니트릴 중에 실온에서 2일 동안 슬러리화하여 표제 염을 수득하였다.
방법 3
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 및 아세토니트릴의 혼합물 (수분 활성도 0.04)을 실온에서 2주 동안 슬러리화하여 표제 염을 수득하였다.
방법 4
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV (13 mg), 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I (525 mg) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 주말에 걸쳐 18℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 표제 화합물 (약 300 mg)을 단리하였다.
방법 5
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 100℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켜서 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II를 수득하였다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II (28 g) 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV (25 mg)를 약 25℃에서 24시간 동안 아세토니트릴 (75 mL) 중에서 교반하였다. 표제 염으로의 전환을 PXRD, DSC 및 TGA로 확인하였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 12에 나타냈다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 13에 나타냈다. 표제 염의 DMS 분석을 도 14에 나타냈다. 표제 염의 라만 스펙트럼을 도 15에 나타냈다.
실시예 5: 임계 수분 활성도
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III과 화합물 1 히드로클로라이드 염의 무수 다형체 사이의 열역학적 관계를 다양한 aw 값의 아세토니트릴 및 아세톤 중에서의 경쟁적 슬러리 실험을 통해 수립하였다. 임계 aw에서는 주어진 무수 형태 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 동일한 용해도를 가질 것이고, 평행 상태로 공존할 수 있다. 임계 aw 미만에서는 무수 형태가 보다 더 열역학적으로 안정적이어서 덜 가용성이다. 임계 수분 활성도 초과에서는 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III이 보다 더 열역학적으로 안정적이어서 덜 가용성이다. 경쟁적 슬러리 실험으로부터의 고체를 PXRD로 확인하였다. 공지의 aw 값을 갖는 슬러리를 습도 챔버 대신 사용하였는데, 이는 특히 임계 aw 근처에서는 용액-매개 상 변환 (SMPT)이 증기 매개 상 변환보다 훨씬 더 빠르기 때문이다. 연구가 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II가 최소로 안정적인 무수 다형체인 주위 온도에서 수행되었고 매우 낮은 aw 값에서는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I로 전환하기 매우 쉽기 때문에 오직 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 IV만이 유용한 결과를 제공하였다. 도 16은 형태 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 임계 aw를 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 IV와 관련하여 예시한다.
실시예 6: 양방성 전이 온도
양방성 다형체의 경우에, 2종의 다형체가 동일한 열역학적 안정성을 갖는 온도를 표시한 온도를 전이 온도 (Tt)라 부른다. 다양한 온도에서의 경쟁적 슬러리 실험을 통해 화합물 1 히드로클로라이드 염의 무수 다형체들 사이의 열역학적 관계를 수립하여 보다 더 안정적인 다형체로의 SMPT를 허용하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 IV는 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 II와 양방성 관련이 있는 것으로 나타났다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 형태 I 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 IV는 서로와 단방성 관련이 있는 것으로 나타났다 (도 17 참조).
당업자는 본원에서 예시된 예에 다양한 변형, 추가, 대체 및 변동이 본 발명의 사상에서 벗어나지 않고도 가해질 수 있으며 이에 따라 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다.

Claims (50)

  1. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV 및 제1 용매를 포함하는 제1 혼합물을 슬러리화하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 형성하는 단계를 포함하는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 혼합물이 약 0.15 초과의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 혼합물이 약 0.20 초과의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 I, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 II 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 출발 물질, 및 제2 용매를 포함하는 제2 혼합물을 슬러리화하여 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 형성하는 단계에 의해 제조되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 단리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 시드 결정을 더 포함하며, 여기서 상기 시드 결정은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV를 포함하는 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 출발 물질이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 I을 포함하는 것인 방법.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 출발 물질이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 II를 포함하는 것인 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 약 0.20 미만의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
  10. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 약 0.10 미만의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
  11. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 혼합물이 약 0.05 미만의 수분 활성도를 갖는 것인 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용매가 아세토니트릴, 이소부탄올, 아세톤 및 이소프로판올로부터 선택되는 무수 용매를 포함하는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용매가 아세토니트릴을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 결정질 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 제15항에 따른 방법에 의해 제조된 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III을 제약 조성물로 제제화하는 단계를 더 포함하는 방법.
  18. 제17항에 따른 방법에 의해 제조된 제약 조성물.
  19. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 형태 IV인 염.
  20. 제19항에 있어서, 약 20.2316 °, 약 15.3400 °, 약 17.7719 °, 약 25.1334 °, 약 23.2759 °, 약 18.2736 °, 약 35.8226 °, 약 19.8388 °, 약 10.6724 ° 및 약 24.2509 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 염.
  21. 제19항 또는 제20항에 따른 염을 포함하는 조성물.
  22. 제19항 또는 제20항에 따른 염을 포함하는 제약 조성물.
  23. 치료 유효량의 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물을 체중 관리가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 위한 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소를 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소의 유지를 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 저칼로리 다이어트를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 규칙적인 운동 프로그램을 더 포함하는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 더 포함하는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 필요한 개체가 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자인 방법.
  30. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 필요한 개체가 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자인 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 펜터민을 상기 개체에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  32. 개체에서의 체중 관리용 의약의 제조에서의 제19항 또는 제20항에 따른 염의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소를 포함하는 것인 용도.
  34. 제32항에 있어서, 상기 체중 관리가 체중 감소의 유지를 포함하는 것인 용도.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 저칼로리 다이어트를 더 포함하는 것인 용도.
  36. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 규칙적인 운동 프로그램을 더 포함하는 것인 용도.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리가 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 더 포함하는 것인 용도.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자인 용도.
  39. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자인 용도.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체중 관리용 의약이 펜터민과 함께 사용되는 것인 용도.
  41. 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  42. 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  43. 체중 감소 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  44. 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  45. 저칼로리 다이어트를 더 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  46. 규칙적인 운동 프로그램을 더 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제155항 또는 제156항에 따른 염 또는 제약 조성물.
  47. 저칼로리 다이어트 및 규칙적인 운동 프로그램을 더 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  48. 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  49. 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 1종 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
  50. 펜터민과 함께 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 제19항 또는 제20항에 따른 염, 제21항에 따른 조성물 또는 제22항에 따른 제약 조성물.
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