DE4429079A1 - Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allge­ meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi­ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba­ sen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf­ weisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Ver­ bindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Ver­ fahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge­ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al­ kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied­ rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei der Alkylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Hetero­ arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß,
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2 -Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je­ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der das Was­ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl­ aminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato­ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al­ kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl­ gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun­ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub­ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick­ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyal­ kyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cyano­ alkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylal­ kyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylal­ kyl-, Alkoxycarbonyl-, Arylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Ace­ tyl-, Trifluoracetyl-, Amidino- oder R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO- Gruppe, in der
R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be­ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He­ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup­ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₁₃ eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar­ bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen­ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul­ finyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul­ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl­ alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He­ teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl­ gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al­ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen­ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R₁₃ wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk­ oxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, wobei
R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine R₁₆CO-O-CHR₁₇-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R₁₆ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R₁₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R₁₈ monosubsti­ tuiert, durch R₁₉ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und
R₁₈ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar­ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Al­ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul­ fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami­ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl­ carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl­ sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R₁₉ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₁₉, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R₁₈ mono­ substituiert, durch R₁₉ mono- oder disubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel­ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick­ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma­ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh­ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal­ kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge­ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al­ kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied­ rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei der Alkylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Hetero­ arylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je­ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der das Was­ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl­ aminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato­ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al­ kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl­ gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun­ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub­ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick­ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyal­ kyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cyano­ alkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylal­ kyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl-, N,N-Dialkylaminocarbonyl­ alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Arylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Amidino- oder R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO- Gruppe, in der
R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy­ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be­ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He­ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup­ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₁₃ eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar­ bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen­ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul­ finyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul­ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl­ alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He­ teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl­ gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al­ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen­ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R₁₃ wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk­ oxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, wobei
R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine R₁₆CO-O-CHR₁₇-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R₁₆ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R₁₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R₁₈ monosubsti­ tuiert, durch R₁₉ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und
R₁₈ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar­ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Al­ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul­ fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami­ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl­ carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl­ sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonyl-amino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R₁₉ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₁₉, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien- 1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R₁₈ mono­ substituiert, durch R₁₉ mono- oder disubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel­ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick­ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma­ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je­ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh­ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal­ kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyc1ohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff­ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
R_a ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Me­ thyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl­ aminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbon­ yl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato­ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alke­ nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgrup­ pe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbo­ nylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminocarbonylal­ kyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe,
D eine Alkylengruppe,
eine 1,4-Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte 1,4-Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine Alkylengruppe,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul­ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil, eine Phenylalkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfo­ nyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen der Cycloalkyl­ alkyl- und Phenylalkylgruppe darstellt,
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh­ lenstoffatome enthalten können und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropyl-, Propargyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iv) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
• (v) E eine -N(R₁₄)-CH₂-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff­ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylamino­ carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo­ nyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylamino­ carbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato­ men, eine in 3-Stellung gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder ein oder zwei Methylgruppen substituierte Allylgruppe oder eine Propargylgruppe,
D eine 1,4-Phenylengruppe,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Methylengruppe, in der W ein Sauerstoffatom oder eine -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffato­ men im Cycloalkylteil, eine Benzyl-, Alkylcarbonyl- oder Al­ kylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt,
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,
insbesondere die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO-Gruppe oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) R₉ eine Cyclopropyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iii) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
• (iv) E eine -N(R₁₄)-CH₂-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (iv) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen
A eine -CH₂-CH₂-Gruppe, eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO-Gruppe oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom,
R₁ bis R₈ jeweils ein Wasserstoffatom,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cinn­ amylgruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine -CH₂- oder -CH₂CH₂-Gruppe oder
eine über das Stickstoffatom mit der 1,4-Cyclohexylengruppe des Restes D verknüpfte -NR₁₄-CH₂-Gruppe, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe darstellt,

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien folgende erwähnt:

• (1) 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (2) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (3) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (4) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on
• (5) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on
• (6) 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (7) 1-[trans-4-(N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen­ den Verfahren herstellen:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ wie eingangs definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und R₉ ein Wasser­ stoffatom darstellt:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, D, E, R₁ bis R₈, R_a und R_b mit der Maßgabe wie eingangs de­ finiert sind, daß F′ die für F eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R₉ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
R₉′ die für R₉ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe über­ führbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₉ wie eingangs definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und R₉ ein Wasserstoffatom darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidi­ ne oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mit­ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car­ boxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge­ nolyse in eine Carboxylgruppe sowie
funktionelle Derivate der Iminogruppe wie deren Formyl-, Ace­ tyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylderivate mittels Hydrolyse und
Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimeth­ oxybenzylderivate mittels Hydrogenolyse in die entsprechenden Iminoverbindungen übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei­ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi­ sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs­ mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/ Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe­ ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge­ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt wer­ den.

Bedeutet F′ in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.

Bedeutet F′ und/oder R₉′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F′ die tert. Butylgruppe bzw. im Falle von R₉′ die tert.Butyloxycarbonylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfon­ säure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphos­ phorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te­ trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugs­ weise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten wer­ den. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet F′ und/oder R₉′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F′ die Benzylgruppe bzw. im Falle von R₉′ die Benzyloxy­ carbonylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hy­ drierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugswei­ se bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtempera­ tur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Re­ ste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyl­ oxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyl­ oxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substi­ tuiert sein kann und in der zusätzlich eine endständige Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde­ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z₁-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z₁ eine nukleophile Aus­ trittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl­ oxy- oder Arylalkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygrup­ pe, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl­ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium-tert.buty­ lat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegen­ wart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/ Azodicarbonsäure-diethylester oder N,N-Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ eine der bei der Definition des Restes R₉ eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alki­ nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Arylalkylreste dar­ stellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₈, R_a, R_b, A, D, E und F wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R₂₀, (V)

in der
R₂₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylal­ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoal­ kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy­ carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl- oder N,N-Dialkylaminocarbonylalkylgruppe, in denen der Arylteil und die Alkylteile wie eingangs definiert sind, und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureestergrup­ pe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygrup­ pe, oder Z₂ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R₂₀ ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel V, in der Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger­ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofu­ ran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenen­ falls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbo­ nat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organ­ ischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-mor­ pholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der all­ gemeinen Formel V wird in Gegenwart eines komplexen Metallhy­ drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyan­ borhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie­ rung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Tempera­ turen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, darstellt:

Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b, A, D, und E wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten re­ aktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen For­ mel

HO - R₂₁, (VII)

in der
R₂₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe oder eine R₁₅-Gruppe, wobei
R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
bedeuten.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure­ azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.

Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlo­ rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te­ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson­ ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemei­ nen Formel VII gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thio­ nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphor­ pentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcar­ bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py­ ridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung von Verbindungen de 73400 00070 552 001000280000000200012000285917328900040 0002004429079 00004 73281r allgemeinen Formel I, in der F eine R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO-Gruppe darstellt:

Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b, A, D, und E wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃ - R₂₂, (VIII)

in der
R₂₂ eine R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-Gruppe, wobei R₁₀ bis R₁₂ wie eingangs erwähnt definiert sind, und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe­ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe­ nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ eine Alkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, die in 2-Stellung durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Dialkylaminocar­ bonylgruppe substituiert ist:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₈, R_a, R_b, A, D, E und F wie eingangs definiert sind,
mit einem Ethylen, das durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di­ alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso­ propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluorme­ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde­ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₃ oder U₄ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₃ oder U₄ eine R₂₃-CO-NH-Gruppe bedeuten, wobei R₂₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Decalin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Toluolsulfonsäure oder gegebenen­ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Acetan­ hydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, besonders vorteilhaft jedoch durch trockenes Erhit­ zen auf Temperaturen zwischen 120 und 200°C durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen­ stoffatomen darstellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Al­ kylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde­ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U₅ oder U₆ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U₅ oder U₆ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche zusätzlich endständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hy­ droxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe substituiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl­ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.- butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphos­ phin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er­ setzt ist und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann:

Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ bis R₉, R_a, R_b und A wie eingangs definiert sind und D′ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen sub­ stituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er­ setzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Wasserstoff­ atom verknüpft ist und außerdem in den vorstehend 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₅-E′-F, (XII)

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂=CH-F, (XIII)

in denen
F wie eingangs definiert ist,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He­ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup­ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei R₁₃ wie eingangs definiert ist,
Z₅ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluol­ sulfonyloxygruppe, bedeuten und
zusätzlich die Vinylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eines wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z₅ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N- Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbon­ säure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge­ führt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I, in der R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entsprechende Ver­ bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R₁₄ eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Cyc­ loalkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder He­ teroarylcarbonylgruppe darstellt.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonierung wird gegebenen­ falls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Me­ thylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Ge­ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentzie­ henden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobu­ tylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Di­ methylamino-pyridin, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl­ phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Tempera­ turen zwischen 0 und l50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami­ no-, Alkylamino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Um­ setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben­ zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl­ gruppe,
als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben­ zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zu­ sätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthal­ ylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß­ rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es­ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi­ schen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit­ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure-1- chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor­ zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis-(dimethylamino)­ naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo­ rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach­ folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe­ raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch­ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen­ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali­ umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dieethanola­ min und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei­ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe­ kannten Verfahren (siehe Beispiele).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit an­ organischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der all­ gemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggre­ gatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxy) methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li­ gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla­ tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be­ stimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab­ zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 ver­ dünnt. 750 µl werden mit 50 µl physiologischer Kochsalzlösung, 100 µl Testsubstanzlösung, 50 µl ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 µl ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 µl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 µM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10 000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 µl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 µl 0,2N NaOH gelöst, 450 µl werden mit 2 ml Szintillator und 25 µl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentra­ tion für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen­ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub­ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei­ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge­ schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er­ gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ be­ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi­ ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde­ rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver­ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei­ ten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm­ bosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be­ dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An­ gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 µg und 30 mg/kg Kör­ pergewicht, vorzugsweise bei 1 µg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs­ gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re­ zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro­ kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An­ tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly­ kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu­ tern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-N′-[1-(meth­ oxycarbonyl)ethyl]-N′-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-harnstoff

4,9 g 7-[[1-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino]-3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 3,0 g [trans-4-[2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin-hydrochlorid durch Umsetzung mit Phos­ gen) werden in 5 ml Dioxan 3 Tage bei Raumtemperatur und an­ schließend noch 4 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsge­ misch wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (65 : 35 und 50 : 50) gereinigt.
Ausbeute: 5,4 g (68% der Theorie),
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- harnstoff
Das (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-7-yl)- isocyanat wird durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Phosgen erhalten. Das N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-di­ methoxyethyl)-amin [R_f-Wert: 0,64 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20 : 50 : 20 : 10)] wird durch reduktive Aminierung von 1-Benzyl-4-piperidon mit Aminoacetal­ dehyd-dimethylacetal erhalten.
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wäß­ riges Ammoniak = 80 : 20 : 1)

(2) 1-Acetyl-2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- 4-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- semicarbazid
Umsetzung von 1-Acetyl-2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]- cyclohexyl]hydrazin mit (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)isocyanat
Schmelzpunkt: 163-165°C
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 4)

(3) N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl)- N′-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- harnstoff
Das eingesetzte N-(2,2-Diethoxyethyl)-N-(1,4-dioxaspiro[4,5]­ decan-8-yl)-amin [R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/- Methanol = 20 : 1)] wird durch reduktive Aminierung von 1,4- Cyclohexandion-monoethylenketal mit Aminoacetaldehyd- diethylacetal erhalten.
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)

Beispiel II 7-[[1-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino]-3-trifluoracetyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin

Zu 4,59 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin und 2,3 g N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml Dimethyl­ formamid werden 2,97 g D,L-2-Brompropionsäure-methylester ge­ geben und 18 Stunden bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 50°C und dann noch 4 Stunden bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit tert.Butyl-methyl­ ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, ver­ dünnter Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (73 : 27) gereinigt.
Ausbeute: 5,7 g (93% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-98°C
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4)

Analog Beispiel II wird folgende Verbindung enthalten:

(1) 7-[[2-(Ethoxycarbonyl)-2-propyl]amino]-3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6 : 4)

Beispiel III 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

17,3 g 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz­ azepin werden in 200 ml Essigester mit 3 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi eine Stunde hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl- methylether erhitzt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g (79% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-104°C
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1)

Analog Beispiel III wird folgende Verbindung enthalten:

(1) 7-Amino-3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin × 2 HCl × 0,5 H₂O
Durchführung in Methanol/methanolischer Salzsäure
Schmelzpunkt: 220-230°C
R_f-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 95 : 5 : 2)

Ber.:
C 54,94; H 7,45; N 9,85; Cl 24,95%;
Gef.:
C 54,64; H 7,56; N 9,69; Cl 25,12%.

Beispiel IV 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

Zu einer auf -10°C abgekühlten Lösung von 100 g 3-Trifluor­ acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin [R_f-Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1), hergestellt durch Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin mit Trifluor­ essigsäuremethylester] in 260 ml konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalb von 2 Stunden eine Mischung aus 29,9 ml 65%ige Salpetersäure und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von -5 bis -12°C zugetropft. Danach wird noch 4 Stunden bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, mit Essigester extrahiert und die vereinigten organi­ schen Phasen 3× mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml tert.Butyl-methylether unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschließend im Eisbad abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Das erhaltene Produkt wird mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 75 g (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 121-123°C
R_f-Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2 : 1)

Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 3,4-Bis-(carboxymethyl)-nitrobenzol
Schmelzpunkt: 198-200°C
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig = 95 : 5 : 2)

Beispiel V 1-(4-Piperidinyl)-3-(3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahy­ dro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

10,9 g 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-(3-tert.butyloxycarbonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on wer­ den in 200 ml Methanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 14 Stunden in Gegenwart von 4,5 g Palladium auf Kohle hydriert. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt.
Ausbeute: 8,42 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 95 : 5 : 1)

Beispiel VI 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-(3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on

Zu 15,79 g 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-(3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on in 150 ml Methanol werden 9 ml 4N Natronlauge gegeben und 45 Mi­ nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der beim Einengen erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Tetrahydrofuran und 7,9 g Pyrokoh­ lensäure-di-tert.butylester versetzt, wonach 15 ml 2N Natron­ lauge zugetropft werden. Nach 30 Minuten Rühren wird das Reak­ tionsgemisch mit tert.Butyl-methylether und gesättigter Koch­ salzlösung versetzt, die wäßrige Phase wird mit tert.Butyl-me­ thylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (97 : 3 und 95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 9,6 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 171-174°C
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Beispiel VII 1-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on

23,01 g N-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N′- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)­ harnstoff werden mit 85 ml Trifluoressigsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand zwi­ schen Essigester und wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die ver­ einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Es wird eingeengt, der Rückstand mit tert. Butyl-methylether gerührt und der Feststoff abgesaugt und ge­ trocknet.
Ausbeute: 15,89 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 169-171°C
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wäß­ riges Ammoniak = 80 : 20 : 1)

Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-(4-Oxocyclohexyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels I(3).
Schmelzpunkt. 214-216°C
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 3)

(2) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(3-tri­ fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imi­ dazol-2-on
Schmelzpunkt: 132-134°C
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 85 : 15)

Beispiel VIII 1-Acetyl-2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-hy­ drazin

Zu 22,2 g 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexanon-acetylhy­ drazon (Schmelzpunkt: 101-104°C, hergestellt durch Umsetzung von Acetylhydrazin mit 4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexa­ non) und 7,9 g Natriumcyanborhydrid in 1,9 l Methanol werden 5,3 ml Eisessig zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Wasser ver­ setzt, mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten orga­ nischen Phasen werden getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in Essigester durch Erwärmen gelöst, die Lösung im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Essigester gewaschen. Der Feststoff wird in tert.Butyl-methylether erhitzt, es wird abgekühlt, das Produkt wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 7,0 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: 98-100°C

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(Benzylamino)-cyclohexyl]-3-(3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Benzylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.
Schmelzpunkt: 205-208°C
R_f-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 2)

(2) 1-[trans-4-(Methylamino)-cyclohexyl]-3-(3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Methylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.
Schmelzpunkt: 169-171°C
R_f-Wert: 0,19 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100 : 3)

Beispiel IX 1-(4-Oxocyclohexyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

12,7 g 1-(4-Hydroxycyclohexyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und 9,7 g Py­ ridiniumchlorchromat werden in 60 ml Methylenchlorid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird nochmal 1 g Pyridinium­ chlorchromat zugegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (40 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 7,6 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 80-82°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)

Beispiel X 1-(4-Hydroxycyclohexyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

23,5 g 1-(4-Oxocyclohexyl)-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-3H-imidazol-2-on werden in 600 ml Methanol 6 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 6 g Platinoxid und einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 12,8 g (54% der Theorie),
R_f-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)

Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(3-tri­ fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazo­ lidin-2-on
Durchführung in Essigester mit Palladium/Kohle
Schmelzpunkt: 165-168°C
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Beispiel XI 3-[trans-4-[(2,2-Dimethoxyethyl)amino]cyclohexan]propionsäure­ methylester × 0,5 Fumarsäure

23,8 g 3-(4-Oxocyclohexan)propionsäure-methylester, 14,1 ml Aminoacetaldehyd-dimethylacetal und 60 g Molekularsieb (3Å) werden mit 300 ml Toluol 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat bei 40°C im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei -25 bis -30°C portionsweise mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Es werden 15 Minuten bei -25°C, 30 Minuten bei -10°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird einge­ engt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure ein pH-Wert von 5 eingestellt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester ex­ trahiert. Die Essigesterextrakte werden getrocknet und einge­ engt.
Ausbeute: 34,7 g (98% der Theorie),
zur cis/trans-Trennung werden 1,35 g in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 0,29 g Fumarsäure in 1 ml Tetra­ hydrofuran versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran und tert.Butyl-methylether gewaschen.
Ausbeute: 0,97 g (58,5% der Theorie),
zur weiteren Reinigung wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 163-164°C
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, mit Ammoniak behandelt; Essig­ ester/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XII N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-N′-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz­ azepin-7-yl)-harnstoff

Zu 1,02 g Imidazol und 1,78 g N,N′-Carbonyldiimidazol in 7 ml Dimethylformamid werden bei -8°C 2,58 g 7-Amino-3-trifluor­ acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in 7 ml Dimethyl­ formamid innerhalb von 18 Minuten zugetropft. Nach 25 Minuten Rühren bei -5°C wird eine Mischung aus 3,31 g 3-[trans-4-[(2,2- Dimethoxyethyl)amino]cyclohexan]propionsäure-methylester × 0,5 Fumarsäure, 2,77 ml Triethylamin und 15 ml Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 150 ml Wasser gegeben, 10 Minuten gerührt und abdekantiert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus tert.Butyl-methylether/Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 4,83 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7 : 3)

Ber.:
C 58,16; H 6,87; N 7,54%;
Gef.:
C 58,28; H 7,00; N 7,65%.

Analog Beispiel XII wird folgende Verbindung erhalten:

(1) N-(2-Hydroxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]­ cyclohexyl]-N′-(3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz­ azepin-7-yl)-harnstoff
Schmelzpunkt: 162-165°C
R_f-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Beispiel XIII 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × HCl

Hergestellt analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispiels X(1).
Schmelzpunkt: <250°C
R_f-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ riges Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 62,62; H 7,64; N 9,98; Cl 8,40%;
Gef.:
C 62,24; H 7,67; N 10,01; Cl 8,86%.

Beispiel XIV 1-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4 aus der Verbindung des Beispiels XIII.
R_f-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung: 6 : 4)

Ber.:
C 63,36; H 7,86; N 9,64; Cl 8,13%;
Gef.:
C 63,34; H 7,88; N 9,73; Cl 8,11%.

Beispiel XV N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-ethanolamin

5,0 g N-Benzyl-N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- ethanolamin werden in 150 ml Methanol mit 1,0 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle 1 3/4 Sunden bei 50°C und einem Was­ serstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird filtriert und ein­ gedampft.
Ausbeute: 3,3 g (92% der Theorie),
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 9 : 1 : 0,4)

Beispiel XVI N-Benzyl-N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]- ethanolamin

6,2 g N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-benzyl­ amin-hydrochlorid, 12,8 g N-Ethyl-diisopropylamin und 5,0 g 2-Bromethanol werden 22 Stunden bei 100°C gerührt und dann ab­ gekühlt. Es wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt und die ver­ einigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewa­ schen. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen­ chlorid/Methanol (9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 5,1 g (80% der Theorie),
R_f-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel XVII N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-benzylamin- hydrochlorid

8,0 g 3-(trans-4-Aminocyclohexyl)propionsäure-methylester­ hydrochlorid, 4,3 g Benzaldehyd und 5,0 ml Triethylamin in 150 ml Methanol werden mit 1,0 g Raney-Nickel bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 4 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rück­ stand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einro­ tiert. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abge­ saugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7,4 g (66% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-172°C

Ber.:
C 65,47; H 8,40; N 4,49; Cl 11,37%;
Gef.:
C 65,38; H 8,44; N 4,46; Cl 11,40%.

Beispiel XVIII 3-Cyclopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- hydrochlorid

Zu 20,5 g 3,4-Bis-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-nitrobenzol in 200 ml Dimethylformamid werden bei 70-80°C eine Mischung aus 3,2 g Cyclopropylamin und 15,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in­ nerhalb von 30 Minuten zugetropft. Anschließend wird 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 g Eis- Wasser-Mischung gegossen und mit tert.Butyl-methylether noch­ mals extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Aceton und 50 ml Diethylether gelöst und dann mit etherischer Salzsäure ver­ setzt. Nach einigem Rühren wird abgesaugt und der Feststoff mit wenig Diethylether und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 4,7 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)
R_f-Wert der freien Base: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Beispiel XIX 3,4-Bis-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-nitrobenzol

Zu 13,6 g 3,4-Bis-(2-hydroxyethyl)-nitrobenzol (Schmelzpunkt: 117-119°C; hergestellt aus 2,4-Bis-(carboxymethyl)-nitrobenzol durch Veresterung mit Methanol/Thionylchlorid und nachfolgender Reduktion mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Methanol) und 18,44 g Methansulfonsäurechlorid in 160 ml Methylenchlorid werden bei 0 bis 10°C unter Rühren 17,6 g Triethylamin zugetropft. Nach zwei Stunden Rühren wird mit Eiswasser versetzt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation mit wenig Essigester und Rühren mit tert.Butyl-methylether gereinigt.
Ausbeute: 20,5 g (87% der Theorie),
Schmelzpunkt: 91-100°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-hydantoin-hydrochlorid

4,7 g 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(3- trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-me­ thyl-hydantoin werden mit 20 ml Eisessig und 50 ml 3N Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raum­ temperatur über Nacht wird eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Toluol nachgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 3,28 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: <250°C
R_f-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 61,39; H 7,17; N 9,34; Cl 7,88%;
Gef.:
C 61,48; H 7,20; N 9,37; Cl 8,03%.

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(2,3,4,5-tetrahy­ dro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5,5-dimethyl-hydantoin-hydrochlorid × H₂O
Schmelzpunkt: <250°C
R_f-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 59,80; H 7,53; N 8,72; Cl 7,36%;
Gef.:
C 59,43; H 7,86; N 8,69; Cl 7,85%.

(2) 1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2 HCl × H₂O
Durchführung mit 3N Salzsäure
R_f-Wert: 0,68 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 53,77; H 7,38; N 11,40; Cl 14,43%;
Gef.:
C 53,52; H 7,46; N 10,92; Cl 14,75%.

(3) 1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2 HCl × 0,5 H₂O
Schmelzpunkt: <250°C
R_f-Wert: 0,74 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 53,85; H 7,10; N 11,96; Cl 15,14%;
Gef.:
C 53,76; H 7,10; N 11,75; Cl 15,79%.

(4) 1-(1-Carboxymethyl-4-piperidinyl)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
R_f-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

(5) 2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahy­ dro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on × 1,1 HCl
Schmelzpunkt: <220°C
R_f-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 60,24; H 7,15; N 12,77; Cl 8,89%;
Gef.:
C 60,33; H 7,16; N 12,92; Cl 8,63%.

(6) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2,5 HCl × 3,5 H₂O
Durchführung mit 2N Salzsäure
R_f-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 53,31; H 7,27; N 8,88; Cl 14,05%;
Gef.:
C 53,43; H 7,37; N 8,88; Cl 14,17%.

(7) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2,6 HCl × 4 H₂O
R_f-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 46,57; H 7,56; N 9,87; Cl 16,25%;
Gef.:
C 46,43; H 7,55; N 9,79; Cl 16,21%.

(8) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cinnamyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 1,1 HCl
Schmelzpunkt: <250°C
R_f-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 90 : 10 : 2)

Ber.:
C 68,73; H 7,46; N 7,76; Cl 7,20%;
Gef.:
C 68,87; H 7,61; N 7,71; Cl 7,40%.

(9) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × HCl
Schmelzpunkt: <230°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 64,99; H 7,85; N 9,09; Cl 7,67%;
Gef.:
C 64,35; H 7,86; N 9,02; Cl 7,64%.

(10) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3,5-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on- hydrochlorid

(11) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3,5,5-tri­ methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(12) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(1,1,3,5,5-pen­ tamethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on-hydrochlorid

(13) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3,4-dimethyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on- hydrochlorid

(14) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(2,3,4-tri­ methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(15) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(2,2,3-tri­ methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(16) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-methyl-5-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hy­ drochlorid

(17) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(2-carboxy-3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(18) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-propargyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on- hydrochlorid

Beispiel 2 3-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(3-trifluor­ acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-hy­ dantoin

Zu 5,0 g N-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-N′- [1-(methoxycarbonyl)ethyl]-N′-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-harnstoff in siedendem Toluol wer­ den 60 mg Kalium-tert.butylat gegeben und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wenig Eisessig versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und zweimal mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 5,1 g (100% der Theorie)
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 3-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-1-(3-tri­ fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5,5-di­ methyl-hydantoin
Herstellung durch mehrstündiges Erhitzen von 7-[[2-(Ethoxy­ carbonyl)-2-propyl]amino]-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin und [trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclo­ hexyl]-isocyanat auf 160-170°C.
Schmelzpunkt: 131-133°C
R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

Beispiel 3 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-hydantoin-hydro­ chlorid × 0,65 NaCl

Eine Mischung aus 900 mg 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclo­ hexyl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl- hydantoin-hydrochlorid, 336 mg Natriumhydrogencarbonat, 490 mg 37%iger Formalinlösung und 920 mg Ameisensäure in 8 ml Wasser werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Salzsäure versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser gerührt und der Überstand vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt, es wird eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 860 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 90 : 10 : 2)

Ber.:
C 57,42; H 6,63; N 8,37; Cl 11,65%;
Gef.:
C 56,88; H 6,83; N 8,37; Cl 11,77%.

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-1-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5,5-dimethyl-hydantoin × 1,5 HCl × 0,2 H₂O
R_f-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 60,07; H 7,44; N 8,41; Cl 10,64%;
Gef.:
C 60,63; H 7,73; N 8,20; Cl 10,36%.

(2) 1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 3,3 HCl × 1 NaCl × 3 H₂O
R_f-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 41,72; H 6,57; N 8,85; Cl 24,07%;
Gef.:
C 40,90; H 6,21; N 8,58; Cl 24,08%.

(3) 2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- on-hydrochlorid
R_f-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

(4) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- [3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on × 2,5 HCl × 2,5 H₂O
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8; nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure.
R_f-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 55,57; H 7,32; N 8,93; Cl 14,14%;
Gef.:
C 55,73; H 7,15; N 8,73; Cl 13,71%.

(5) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- [3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on × 2,7 HCl × 4,1 H₂O
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8 (1); nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure.
R_f-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 47,07; H 7,71; N 9,55; Cl 16,31%;
Gef.:
C 47,02; H 7,81; N 9,53; Cl 16,28%.

(6) 1-[trans-4-(N-Cyclopropyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo­ hexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3 (4)

(7) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-methyl-5- phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl- imidazolidin-2-on-hydrochlorid

(8) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-imida­ zolidin-2-on-hydrochlorid

(9) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5,5-dimethyl-imida­ zolidin-2-on-hydrochlorid

(10) 1-[trans-4-(N-Butyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3 (4)

(11) 1-[trans-4-(N-Cyclopentyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo­ hexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
Durchführung analog Beispiel 3 (4)

(12) 1-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-3-(3,4-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-hydro­ chlorid

Beispiel 4 1-[1-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

Zu 750 mg 1-[1-[2-(Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 3,3 HCl × 1 NaCl × 3 H₂O in 25 ml Methanol werden bei -40°C 720 mg Thionylchlorid zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ein­ gedampft und der Rückstand mehrfach mit Toluol und Methanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methy­ lenchlorid und 2N Kaliumcarbonat-Lösung verteilt, die organi­ sche Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 80 : 20 : 2)

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(Methoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl]-3-(3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on-dihydrochlorid
Durchführung mit Thionylchlorid und Salzsäuregas
R_f-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri­ ge Kochsalzlösung = 6 : 4)

(2) 1-[trans-4-(Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl]-3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on- dihydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas

(3) 1-[trans-4-(Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on-dihydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas

(4) 1-[trans-4-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3- (2-ethoxycarbonyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas

(5) 1-[1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-di­ hydrochlorid
Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid
R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 80 : 20 : 2)

(6) 1-[1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on-dihydro­ chlorid
Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 80 : 20 : 2)

(7) 1-[1-[2-(Isobutyloxycarbonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

Beispiel 5 1-[1-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-(3-tert.bu­ tyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imida­ zolidin-2-on

2,08 g 1-(4-Piperidinyl)-3-(3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und 4,3 g Acrylsäuremethylester werden 3 Stunden in 10 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol und anschließend durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.
Ausbeute: 1,8 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 168-170°C
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 95 : 5 : 2)

Beispiel 6 1-[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-tert.butyl­ oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazo­ lidin-2-on

2,08 g 1-(4-Piperidinyl)-3-(3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on, 1,26 g Bromessigsäuremethylester, 0,3 g Natriumjodid, 10 ml Acetoni­ tril und 1,05 g N-Ethyl-diisopropylamin werden 6 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase ab­ getrennt und getrocknet. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen­ chlorid/Methanol (95 : 5) gereinigt. Das Produkt wird mit 5 ml Methanol bei 0°C gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 0,95 g (39% der Theorie),
Schmelzpunkt: 173-178°C
R_f-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz­ azepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 168-171°C
R_f-Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3 : 2)

(2) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz­ azepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
Schmelzpunkt: 151-153°C
R_f-Wert: 0,53 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)

(3) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexyl]-3-(3- cinnamyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin- 2-on
Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels XIV und Cinnamyl­ chlorid. Durchführung bei Raumtemperatur ohne Zusatz von Na­ triumjodid.
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß­ riges Ammoniak = 95 : 5 : 1)

(4) 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-cyclohexyl]-3-(3- propargyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

Beispiel 7 2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-4-(3-tri­ fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-on

4,9 g 1-Acetyl-2-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclo­ hexyl]-4-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)-semicarbazid werden 3 Stunden auf 165-175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 1,6 g (34% der Theorie),
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 3)

Beispiel 8 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imi­ dazolidin-2-on

Zu 1,9 g 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl- amino)cyclohexyl]-3-(3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran werden 3 ml 2N Natronlauge gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 3 ml 2N Salzsäure zugesetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung versetzt und mehr­ mals mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 1,6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imi­ dazolidin-2-on
R_f-Wert: 0,51 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Beispiel 9 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2 HCl × 2,5 H₂O

690 mg 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2,5 HCl × 3,5 H₂O werden in 40 ml Methanol 4 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 500 mg Palladium auf Kohle und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird vom Kata­ lysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 410 mg (74% der Theorie),
R_f-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 50,00; H 7,39; N 11,10; Cl 14,10%;
Gef.:
C 49,58; H 7,44; N 10,90; Cl 14,18%.

Analog Beispiel 9 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on × 2,5 HCl × 4 H₂O
R_f-Wert: 0,72 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäß­ rige Kochsalzlösung = 6 : 4)

Ber.:
C 46,87; H 7,59; N 9,94; Cl 15,72;
Gef.:
C 46,85; H 7,73; N 10,04; Cl 15,26%.

Beispiel 10 1-[trans-4-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl]-3-(3-cyclo­ propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on

Zu 0,88 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-[trans-4-[2-(methoxycarbonyl)­ ethyl]cyclohexyl]-N′-(3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)-harnstoff und 0,6 g Triphenylphosphin in 20 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur 470 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 5 ml Acetonitril zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol (99 : 1 bis 97 : 3) gereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0,3 g (23% der Theorie),
Schmelzpunkt: 165-169°C
R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)

Beispiel 11 1-[trans-4-(N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

Zu 240 mg 1-[trans-4-(N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)-imidazolidin-2-on in 5 ml Methanol werden 0,2 ml 8N NaOH zugegeben und 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 0,8 ml 2N Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 290 mg (enthält Natriumchlorid)
R_f-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri­ ge Kochsalzlösung = 6 : 4)

Analog Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1-[trans-4-(N-Methansulfonyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo­ hexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- imidazolidin 2-on
R_f-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung = 6 : 4)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 479

(2) 1-[trans-4-(N-Cyclopropylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)-imidazolidin-2-on

(3) 1-[trans-4-(N-Cyclopentylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino)­ cyclohexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)-imidazolidin-2-on

(4) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(5-hydroxy-3-me­ thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2- on

(5) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(2-dimethylamino- carbonyl-3-methyl-imidazolidin-2-on

(6) 1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(5-cyan-3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on

(7) 1-[trans-4-(N-Butyryl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

(8) 1-[trans-4-(N-Butylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo­ hexyl]-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imi­ dazolidin-2-on

(9) 1-[trans-4-(N-Phenylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo­ hexyl]-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imi­ dazolidin-2-on

(10) 1-[trans-4-(N-Benzoyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

Beispiel 12 1-[trans-4-(N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino)cyclo­ hexyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)- imidazolidin-2-on

Zu 300 mg 1-[trans-4-(Methoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazo­ lidin-2-on-dihydrochlorid in 3 ml Methylenchlorid werden 0,07 ml Acetanhydrid und 0,2 ml Triethylamin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 270 mg (96% der Theorie)
R_f-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri­ ge Kochsalzlösung = 6 : 4)

Beispiel 13 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff
2,5 mg
Mannitol
50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer­ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 14 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff
35,0 mg
Mannitol
100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül­ lung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was­ ser für Injektionszwecke.

Beispiel 15 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff
50,0 mg
(2) Milchzucker
98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg @	(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg @	(5) Magnesiumstearat	2,0 mg @		215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 16 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff
350,0 mg
(2) Milchzucker
136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg @	(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg @	(5) Magnesiumstearat	4,0 mg @		600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö­ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 17 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff
50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet
58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg @	(4) Magnesiumstearat	2,0 mg @		160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 18 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff
350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet
46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg @	(4) Magnesiumstearat	4,0 mg @		430,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi­ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims (17)

1. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel in der mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glie­ drigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei der Alkylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup­ pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß,
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Di­ alkylaminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substitu­ ierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl-, N,N-Di­ alkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Arylmethyloxy­ carbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Amidino- oder R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO-Gruppe, in der
R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu­ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be­ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylamino­ gruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₁₃ eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbo­ nylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyc­ loalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkyl­ carbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Aryl­ carbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen­ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfo­ nylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl­ alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl­ gruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroaryl­ gruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen­ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R₁₃ wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk­ oxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, wobei
R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine R₁₆CO-O-CHR₁₇-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R₁₆ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R₁₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R₁₈ monosub­ stituiert, durch R₁₉ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und
R₁₈ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylamino­ carbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl­ carbonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul­ fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino- Phenylsulfonylami­ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcar­ bonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl­ sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl­ phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R₁₉ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₁₉, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R₁₈ mono­ substituiert, durch R₁₉ mono- oder disubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

2. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glie­ drigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, wobei der Alkylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylamino­ gruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß,
A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je­ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine 1,2-Arylengruppe,
eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri­ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substitu­ ierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamino­ alkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl-, N,N-Dialkyl­ aminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Arylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Amidino- oder R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO-Gruppe, in der
R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Al­ kylteil,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl­ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und
R₁₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
D eine Alkylengruppe,
eine Arylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi­ tuierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähn­ ten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stick­ stoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylami­ nogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei
R₁₃ eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycarbo­ nylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyc­ loalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkyl­ carbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcar­ bonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,
oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen­ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul­ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo­ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl­ alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfo­ nylgruppe darstellt,
und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl­ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgrup­ pe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insge­ samt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero­ atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen­ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R₁₃ wie vorstehend definiert ist, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk­ oxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, wobei
R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
oder eine R₁₆CO-O-CHR₁₇-O-CO-Gruppe darstellen, wobei
R₁₆ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und
R₁₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,
und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R₁₈ monosub­ stituiert, durch R₁₉ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ mono- oder disub­ stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können und
R₁₈ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar­ bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar­ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfo­ nylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonyl­ amino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonyl­ amino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenyl­ sulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R₁₉ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R₁₉, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-l, 4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch R₁₈ mono­ substituiert, durch R₁₉ mono- oder disubstituiert oder durch R₁₈ monosubstituiert und zusätzlich durch R₁₉ monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, welcher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick­ stoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwe­ fel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger hetero­ aromatischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei
die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,
zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

3. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iv) D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,
• (v) E eine -N(R₁₄)-Alkylen-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß,
A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der jeweils das Wasser­ stoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
R_a ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe,
R_b ein Wasserstoffatom,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe sub­ stituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoff­ atom verbunden sein kann, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethi­ nylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Phe­ nylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylal­ kyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbonylalkyl-, Dialkyl­ aminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe,
D eine Alkylengruppe,
eine 1,4-Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte 1,4-Cyclohexylengruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine Alkylengruppe,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul­ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyc­ loalkylteil, eine Phenylalkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl­ sulfonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen der Cycloalkylalkyl- und Phenylalkylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh­ lenstoffatome enthalten können und jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

4. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) mindestens einer der Reste R₁ bis R₈ kein Wasserstoffatom,
• (iii) R₉ eine Cyclopropyl-, Propargyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iv) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
• (v) E eine -N(R₁₄)-CH₂-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (v) erfüllt sein muß,
A eine -CH₂CH₂-, -CH₂CO- oder -COCH₂-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine -CH=N- oder -N=CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff­ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom,
R₁ und R₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylami­ nocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe,
R₂, R₄, R₆ und R₈ unabhängig voneinander jeweils ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe oder
R₁ zusammen mit R₂ oder R₃ zusammen mit R₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylami­ nocarbonylgruppe,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, eine in 3-Stellung gegebenenfalls durch eine Phenyl­ gruppe oder ein oder zwei Methylgruppen substituierte Allyl­ gruppe oder eine Propargylgruppe,
D eine 1,4-Phenylengruppe,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Methylengruppe, in der W ein Sauerstoffatom oder eine -NR₁₄-Gruppe darstellt, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen im Cycloalkylteil, eine Benzyl-, Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

5. Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der mit Ausnahme von
insbesondere die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-4-(3-methyl-2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -on,
1-[trans-4-(2-Carboxyethyl)cyclohexyl]-3-(3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on,
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on und
1-[1-(2-Carboxyethyl)-4-piperidinyl]-3-(3-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
sowie mit den Maßgaben, daß

• (i) A eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO-Gruppe oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
• (ii) R₉ eine Cyclopropyl- oder Cinnamylgruppe,
• (iii) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,
• (iv) E eine -N(R₁₄)-CH₂-Gruppe,

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (iv) erfüllt sein muß,
A eine -CH₂-CH₂-Gruppe, eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH₂CO-Gruppe oder eine -C(CH₃)=N-Gruppe,
R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom,
R₁ bis R₈ jeweils ein Wasserstoffatom,
R₉ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopropyl- oder Cinn­ amylgruppe,
D eine 1,4-Cyclohexylengruppe oder
eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,
E eine -CH₂- oder -CH₂CH₂-Gruppe oder
eine über das Stickstoffatom mit der 1,4-Cyclohexylengruppe des Restes D verknüpfte -NR₁₄-CH₂-Gruppe, wobei
R₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe darstellt, und
F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch R₉ substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

6. Folgende cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

• (1) 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(2,3,4,5-te­ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (2) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (3) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]- 3-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (4) 1-[trans-4-(N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on
• (5) 1-[trans-4-(N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on
• (6) 1-[trans-4-(Carboxymethylamino)cyclohexyl]-3-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazolidin-2-on
• (7) 1-[trans-4-(N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl]-3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)-imidazoli­ din-2-on

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter­ aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
  A, D, E, R₁ bis R₈, R_a und R_b mit der Maßgabe wie in den An­ sprüchen 1 bis 6 definiert sind, daß F′ die für F in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und R₉ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
  R₉′ die für R₉ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und F′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb­ oxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
  in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₉ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und F eine Carboxylgruppe darstellt oder F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und R₉ ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substi­ tuiert sein kann und in der zusätzlich eine endständige Methy­ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine gegebe­ nenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allge­ meinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  einer der Reste U₁ oder U₂ ein Wasserstoffatom und
  der andere der Reste U₁ oder U₂ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Z₁-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, cyclisiert wird oder
• c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ eine der bei der Definition des Restes R₉ in den An­ sprüchen 1 bis 6 erwähnten gegebenenfalls substituierten Al­ kyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Arylalkylreste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen For­ mel in der
  R₁ bis R₈, R_a, R_b, A, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂ - R₂₀, (V)in der
  R₂₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyc­ loalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl­ alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine ge­ gebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carb­ oxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl- oder N, N-Dialkylaminocarbonyl­ alkylgruppe, in denen der Arylteil und die Alkylteile wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
  Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe oder
  Z₂ zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R₂₀ ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird oder
• d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durch eine R₁₅O-Gruppe substituiert ist, darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b, A, D, und E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO - R₂₁, (VII)in der
  R₂₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aryl­ alkylgruppe oder eine R₁₅-Gruppe, wobei
  R₁₅ eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh­ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,
  bedeutet, umgesetzt wird oder
• e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-O-CO-Gruppe darstellt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b, A, D, und E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃ - R₂₂, (VIII)in der
  R₂₂ eine R₁₀CO-O-(R₁₁CR₁₂)-Gruppe, wobei R₁₀ bis R₁₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, und
  Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
• f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₉ eine Alkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, die in 2-Stellung durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Dialkylami­ nocarbonylgruppe substituiert ist, eine Verbindung der allge­ meinen Formel in der
  R₁ bis R₈, R_a, R_b, A, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  mit einem Ethylen, das durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycar­ bonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Dialkyl­ aminocarbonylgruppe substituiert ist, umgesetzt wird oder
• g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluorme­ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte -CH=N- oder -N=CH-Gruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  einer der Reste U₃ oder U₄ ein Wasserstoffatom und
  der andere der Reste U₃ oder U₄ eine R₂₃-CO-NH-Gruppe bedeuten, wobei R₂₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, cyclisiert wird oder
• h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Koh­ lenstoffatomen darstellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl­ gruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reak­ tionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b, D, E und F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
  einer der Reste U₅ oder U₆ ein Wasserstoffatom und
  der andere der Reste U₅ oder U₆ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche zusätzlich endständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe substituiert ist, cycli­ siert wird oder
• i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er­ setzt ist und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
  R₁ bis R₉, R_a, R_b und A wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
  D′ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen sub­ stituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine <CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er­ setzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Wasserstoff­ atom verknüpft ist und außerdem in den vorstehend 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach­ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₅-E′-F, (XII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelCH₂=CH-F, (XIII)in denen
  F wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  E′ eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylami­ nogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR₁₃- oder N-Alkyl-NR₁₃-Gruppe substituiert sein kann, wobei
  R₁₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
  Z₅ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten und
  zusätzlich die Vinylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, alkyliert wird und
  gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entspechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R₁₄ eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe darstellt, und/oder
  erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
  gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.