DE19539091A1

DE19539091A1 - 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19539091A1
Application number: DE1995139091
Authority: DE
Inventors: Guenter Dipl Chem Dr Linz; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 1997-04-24
Also published as: DE19548798A1

Description

In der EP-A-0,525,629 und in der EP-A-0,608,858 werden bereits 5-gliedrige Heterocyclen beschrieben, welche wertvolle pharma kologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregations hemmende Wirkungen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel

ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I, welche sich von den literaturbekannten 5-gliedrigen Heterocyclen durch den Rest E unterscheiden, deren Tautomere, deren Stereoisomere ein schließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organi schen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Ei genschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wir kungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -O(CH₂)_n-, -(CH₂)_nO-, -S(CH₂)_n-, (CH₂)_nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃(CH₂)_n- oder -(CH₂)_nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)_n-O- oder -CO-(CH₂)_n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phen ylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N,

oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine

in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine

wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.

Unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen somit beispielsweise die entsprechend substituierten Furan-, Tetrahy drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-, 2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro imidazol-, Benzimidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-, 2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolderivate.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-,-R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N,

wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C_1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C_1-2-Alkylengruppe und
W eine C_1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und R_b eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder

oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine

in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine

bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba sen.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C_1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -O-CH₂-Gruppe,
und R_b eine C_1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine

in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

(1) 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol,
(2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
(3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol,
(4) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol,
(5) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol,

deren C_1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man beispielsweise die neuen Verbin dungen nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a ein Wasserstoffatom und R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für R_b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R_a die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_b ein Wasserstoffatom oder R_a und R_b jeweils ein Wasser stoffatom darstellen:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
B wie eingangs definiert ist und
A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zu sätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltbaren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln

oder

in denen
F, E und D wie eingangs definiert sind und
R_b′ die für R_b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A oder R_b′ eine abspaltbaren Schutzrest ent halten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R_a ein Wasserstoffatom und R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für R_b eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, R_a die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_b ein Wasserstoffatom oder R_a und R_b jeweils ein Wasser stoffatom darstellen.

Als Schutzgruppen für eine Iminogruppe können beispielsweise Acylgruppen wie die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Ben zoylgruppe und Kohlensäureesterreste wie die Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonyl gruppe mittels Hydrolyse,
Arylmethylgruppen wie die Benzylgruppe oder Arylmethyloxycar bonylgruppen wie die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Hydrogeno lyse und
Kohlensäureesterreste mit tertiären Alkoholen wie die tert.Bu tyloxycarbonylgruppe mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse abgespalten werden sowie
als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carboxygruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Ge mischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, Te trahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
die Hydrogenolyse zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegen wart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungs mittel wie Methanol, Ethanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Eis essig oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar,
die Thermolyse zweckmäßigerweise durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure und
die Behandlung mit einer Säure zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff/Eisessig oder Chlorwasserstoff gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Ether oder deren Gemische durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a ein Wasserstoffatom darstellt und R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe wie eingangs definiert ist, wird vorzugs weise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und R_b′ wie vor stehend erwähnt definiert ist, mittels Bromwasserstoff/Eisessig bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und R_b′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels Trifluoressigsäure/ Methylenchlorid bei Raumtemperatur
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine tert.Butyloxycarbonylgruppe enthält und R_b′ eine Alkylgruppe darstellt, mittels Chlorwasserstoff in einem ent sprechenden Alkanol z. B. in Methanol, Methanol/Ether oder Me thanol/Dioxan/Ether bei Raumtemperatur in die gewünschte Ver bindung übergeführt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe und R_b ein Wasserstoffatom darstellen, vor zugsweise eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und R_b′ wie vorstehend erwähnt definiert ist, mittels einer Säure wie Salzsäure oder mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Litiumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetra hydrofuran, Wasser oder deren Gemischen bei Temperaturen zwi schen 0°C und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs mittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C,
oder eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A′ eine Benzyloxycarbonylgruppe enthält und R_b′ eine tert. Butylgruppe darstellt, mittels einer Säure wie Bromwasser stoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetem peratur des eingesetzten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, in die gewünschte Verbindung übergeführt.

Bedeutet beispielsweise R_b′ in einer Verbindung der Formel II die tert.Butylgruppe und/oder R_a die tert.Butyloxycarbonyl gruppe, so werden diese Gruppen besonders vorteilhaft durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäu re, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe nenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro form, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten.

Bedeutet beispielsweise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II R_a eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und R_b ein Benzylgruppe, so werden diese Schutzgruppen besonders vor teilhaft hydrogenolytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind und der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine R_bO-CO-F-E-D-CH,

R_b-CO-F-E-D-N oder

darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

U₁ - E - F - CO - OR_b (IV)

in denen
E, F, R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie eingangs definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie eine Hydroxy gruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazolyl-, 4-Nitrophenyloxy- oder Benzotriazol-1-oxy-Gruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Ge mischen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-Salzen wie 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N′-Thionyldi imidazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethyl aminopyridin oder 1-Hydroxy-benzotriazol und/oder einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-disopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Sulfonsäureamide der allgemeinen Formel I erhält man jedoch besonders vorteilhaft durch Umsetzung eines gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten entsprechenden Sulfonsäurehalo genids, vorzugsweise des Chlorids, mit einem entsprechenden Amin.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
X₁ bis X₅ wie eingangs definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält.

Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungs mittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetempera tur des verwendeten Lösungsmittels, mit Wasserstoff in Gegen wart eines Hydrierungskatalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß R_b ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allge meinen Formel

HO - R_b (VII)

oder mit einer Verbindung der allgemein Formel

Z₃-R_c (VIII)

in denen
R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemischen, vorzugsweise jedoch in einem Al kohol der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phos phorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol, N,N′-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird die Um setzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethyl formamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak tionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Ka liumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Ba se wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zu sätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium hydroxid oder Lithiumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Metha nol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenyl phosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgrup penakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Ge genwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Tem peraturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Koh lenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi sche durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Ami den beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Be tracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 5-gliedrigen He terocyclen der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbeson dere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkun gen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezifi schen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensus pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi ty".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen 5-gliedrigen Heterocy clen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträgli chen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Be kämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fi brinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angio plastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen-der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, a-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie He parin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Anta gonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidylcarbonsäure-hydrazid

Eine Lösung von 19.1 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl carbonsäure, 32.1 g 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetra methyluronium-tetrafluorborat, 30.4 g Triethylamin und 90 g Hy drazinhydrat in 300 mL Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminder tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Me thanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatogra phiert.
Ausbeute: 11.0 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 106-108°C
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel II N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyl]-N′-[(meth oxycarbonyl)-carbonyl]-hydrazin

Zu einer Lösung von 2.43 g 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi dylcarbonsäure-hydrazid in 25 mL Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 1.22 g frisch destilliertem Oxalsäure-mono methylester-chlorid in 15 mL Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und nutscht den Niederschlag ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Roh produkt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 3.5 g (quantitativ).

Beispiel III 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-methoxycarbonyl- 1,3,4-thiadiazol

Eine Suspension von 3.27 g N-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi peridylcarbonyl]-N′-[(methoxycarbonyl)-carbonyl]-hydrazin und 4.05 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid in 30 mL Tetrahydrofuran wird 30 Minuten zum Rück fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (4 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.5 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-110°C
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).

Beispiel IV 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-carboxy- 1,3,4-thiadiazol

Eine Lösung von 5.2 g 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi dyl]-5-methoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol in 24 mL 1M Natronlauge und 100 mL Methanol wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zutropfen von 0.1 M Salzsäure wird neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur unter 35°C weitgehend eingedampft. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.0 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 298-302°C (Zers.)
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Beispiel V 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-carboxamid

Zu einer Lösung von 30.0 g 4-Piperidylcarboxamid in Methylen chlorid tropft man nebeneinander 39.9 g Chlorameisensäure benzylester und 234 mL 1M Natronlauge, so daß ein pH-Wert = 9 beibehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 61.4 g (quantitativ),
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel VI 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl-thiocarboxamid

Eine Lösung von 20.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl carboxamid und 15.4 g 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 500 mL Tetrahydrofuran wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen ge sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester ver teilt. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 8.47 g (41% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 278
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).

Beispiel VII 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl- 1,3-thiazol

Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl thiocarboxamid und 3.36 g Brombrenztraubensäure-ethylester in 50 mL Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Essig ester/Cyclohexan (1 : 2) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.1 g (59% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 374
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).

Beispiel VIII 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-carboxy- 1,3-thiazol

Zur Suspension von 2.43 g 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol in 33 mL 1M Natron lauge und 50 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man rührt 10 Minuten bei Raumtem peratur und neutralisiert mit 1M Salzsäure. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 2.25 g (quantitativ) gelbliches Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 346
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-pi peridyl]-1,3-thiazol
Anstelle von 1M Natronlauge wird 1M Lithiumhydroxid-Lösung ein gesetzt.
Schmelzpunkt: 126-128°C
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(2) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-carboxy-imi dazol
Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.)
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi dazolyl]-acrylsäure
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Neutralisation mit 1M Salzsäure wird das organische Lösungsmittel unter verminder tem Druck abgedampft und die wäßrige Phase im Eisbad abge kühlt. Der Niederschlag wird abgenutscht.
Schmelzpunkt: 305-306°C (Zers.)
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

Beispiel IX 2-[1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-methyl-5-eth oxycarbonyl-1,3-thiazol

Eine Lösung von 4.0 g 1-(Phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl thiocarboxamid und 2.2 mL 2-Chloracetessigsäure-ethylester in 15 mL absolutem Ethanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Essigester/Cyclohexan (1 : 2 bis 1 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 3.35 g (60% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 388
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 2).

Beispiel X 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl)-4-methoxycarbonyl imidazol

Zu einer Lösung von 4.3 g 4(5)-Imidazolcarbonsäure-methylester in 100 mL Dimethylformamid gibt man 1.5 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 9.5 g Methansulfonsäure-[1-(tert.butyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-ester zu und rührt 5 Tage bei 60°C. Das Lösungs mittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück stand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (39 : 1 : 0.1 bis 19 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.54 g (24% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 309
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten:
(1) trans-3-[1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-imi dazolyl]-acrylsäuremethylester.
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel XI trans-3-(4-Imidazolyl)-acrylsäuremethylester

Eine Lösung von 6.0 g trans-3-(4-Imidazolyl)-acrylsäure in 100 ml Methanol und 20 mL etherischer Salzsäure wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter verminder tem Druck abgedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben, abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 8.1 g (99% der Theorie),
R_f-Wert: 0.91 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.25).

Beispiel XII [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester

9.0 g Piperidin-4-carbonsäureamid, 11.3 g Bromessigsäure-tert. butylester und 10.4 g Kaliumcarbonat in 100 mL Aceton werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlo rid/Methanol/konz. Ammoniak (9 : 1 : 0.1) über Kieselgel chromato graphiert.
Ausbeute: 15.0 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel XIII [4-(Aminomethyl)-piperidin-1-yl]-essigsäure-tert.butylester

Zu 20 mL einer 1M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 2.42 g [4-(Aminocarbonyl)-piperidin-1-yl]- essigsäure-tert.butylester in 30 mL Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Man gibt 10 mL einer 1M Lösung von Di boran in Tetrahydrofuran zu und erhitzt weitere 5 Stunden zum Rückfluß. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (4 : 1 : 0.25) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 0.95 g (42% der Theorie),
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol

Zu einer Lösung von 720 mg 5-Carboxy-4-methyl-2-[1-(phenyl methyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol, 443 mg 3-(trans- 4-Aminocyclohexyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid und 1.0 mL Triethylamin in 20 mL Dimethylformamid gibt man 800 mg 2-[(1H)-Benzotriazol-1-yl]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lö sungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, 1M Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung ge waschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück stand wird mit Methylenchlorid/Methanol (50 : 1 bis 30 : 1) über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 980 mg (93% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 527
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
Schmelzpunkt: 161-164°C
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1).
(2) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridylmethyl) aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
Massenspektrum: M⁺ = 571
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(3) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thia 26300 00070 552 001000280000000200012000285912618900040 0002019539091 00004 26181diazol.
Massenspektrum: M⁺ = 480
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 4 : 1)
(4) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol.
Massenspektrum: M⁺ = 346
R_f-Wert: 0.82 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol.
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol.
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(7) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-imidazol.
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(8) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-imidazol.
Massenspektrum: M⁺ = 458
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(9) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans- 2-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethenyl]-imidazol.
Schmelzpunkt: 223-224°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 460
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(10) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[trans- 2-[[4-(methoxycarbonylmethyl)-1-piperidyl]-carbonyl]-ethenyl] imidazol.
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 01).
(11) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[N-[trans- 4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl-aminocarbo nyl]-1,3,4-thiadiazol.
(12) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
(13) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[trans- 4-[(methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol.
(14) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
(15) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[[1-(meth oxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol.
(16) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[N-[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbonyl]-1,3,4- thiadiazol.
(17) 2-[4-(tert.Butyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-[[trans- 4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3,4-thiadiazol.
(18) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
(19) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[2-(4-meth oxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]-1,3,4-thiadiazol.
(20) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-(meth oxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol.
(21) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[1-(2-meth oxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-1,3,4-thiadiazol.
(22) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbo nyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]- 1,3-thiazol.
(23) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[1-(2-meth oxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]-imidazol.
(24) 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-4-[[[1-(meth oxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonylamino]-imida zol.
(25) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol.
(26) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[4-(phenylmethyloxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 1,3-thiazol.
(27) 5-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol.
(28) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-methyl-5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-1,3-thiazol.
(29) 2-[[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-oxymethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1,3-thiazol.
(30) 2-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 5-[[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- tetrazol.
(31) 1-[2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethyl]- 4-[N-[trans-4-(methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl aminocarbonyl]-pyrazol.
(32) 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-5-[[4-[2-(meth oxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]-aminocarbo nyl]-1,3,4-oxadiazol.
(33) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)-4-piperidyl]-1,3-thia zol.
Schmelzpunkt: 101-104°C
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).
(34) 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]- methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycarbonyl)- 4-piperidyl]-1,3-thiazol.
Massenspektrum: M⁺ = 570
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1).

Beispiel 2 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid

Eine Lösung von 960 mg 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol in 5 mL Eisessig und 5 mL 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig wird 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Man gibt 50 mL Ether zu, nutscht den Nie derschlag ab, verreibt den Rückstand mit Aceton, nutscht wieder ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 900 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 393
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
Massenspektrum: M⁺ = 379
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(2) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 376
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
Massenspektrum: M⁺ = 389
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).
(4) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car bonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
(5) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-phenyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
(6) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
(7) 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
(8) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
Massenspektrum: M⁺ = 387
R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(9) 5-[[[1-(Carboxymethyl)-4-piperidyl]-methyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrobromid.
Als Edukt wird 5-[[[1-(tert.Butyloxycarbonyl-methyl)-4-piperi dyl]-methyl]-aminocarbonyl]-4-methyl-2-[1-(phenylmethyloxycar bonyl)-4-piperidyl]-1,3-thiazol eingesetzt.
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

Beispiel 3 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 420 mg 1-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-piperi dyl]-4-[[trans-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-imidazol in 10 mL Methanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 390 mg (quantitativ),
Massenspektrum: M⁺ = 362
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 358
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(2) 5-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]-aminocar bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Dioxan/Me thanol/etherische Salzsäure (1 : 1 : 1) durchgeführt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 211-215°C
Massenspektrum: M⁺ = 380
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).
(3) 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 360
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).
(4) 4-[trans-2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-car bonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 159-160°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 361
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).
(5) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-methyl-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydro chlorid.
(6) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-aminocar bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(7) 5-[[trans-4-[(Methoxycarbonylmethyl)-oxy]-cyclohexyl]- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(8) 5-[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(9) 5-[[[1-(Methoxycarbonylmethyl)-4-piperidyl]-methyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(10) 5-[N-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-N-methyl aminocarbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydro chlorid.
(11) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-cyclohexyl]-amino carbonyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(12) 5-[[4-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-car bonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(13) 5-[[2-(4-Methoxycarbonyl-1-piperidyl)-ethyl]-amino carbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(14) 5-[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(15) 5-[[1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(16) 4-[[1-(2-Methoxyarbonyl-ethyl)-4-piperidyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid.
(17) 4-[[[1-(Methoxycarbonyl-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-car bonylamino]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid.
(18) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(19) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[(4-piperidyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(20) 5-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid
(21) 4-[N-[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-N-phenyl methyl-aminocarbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydro chlorid.
(22) 5-[[4-[2-(Methoxycarbonyl)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]- phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydro chlorid.

Beispiel 4 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 225 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl) cyclohexyl]-aminocarbonyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydro chlorid in 10 mL 6M Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und abge nutscht.
Ausbeute: 200 mg (92% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 348
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-1-(4-pi peridyl)-imidazol-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 344
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 348
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 379
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(4) 4-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
Der Rückstand wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 362
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(5) 5-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben.
Massenspektrum: M⁺ = 366
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(6) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 310-315°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)+ = 363
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2)
(7) 5-[N-[trans-4,-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-(3-pyridyl methyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-dihy drochlorid.
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Massenspektrum: M⁺ = 457
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).
(8) 4-[trans-2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]- ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 346
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(9) 4-[2-[(trans-4-Carboxy-cyclohexyl)-aminocarbonyl]-ethyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 348
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(10) 5-[N-[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-N-methyl aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(11) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(12) 5-[N-[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-N-methyl-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(13) 5-[[trans-4-(Carboxy-methyloxy)-cyclohexyl]-aminocarbo nyl]-2-(1-piperazinyl)-1,3,4-thiadiazol-dihydrochlorid.
(14) 5-[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(15) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-carbonylamino]-2-(4-pi peridyl)-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid.
(16) 5-[[4-[(2-Carboxy-ethyl)-oxy]-1-piperidyl]-carbonyl]- 4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(17) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-phenyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(18) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(1-piperazinyl)-1,3-thiazol-dihydrochlorid.
(19) 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]-2-(4-pi peridyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(20) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(21) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-[(4-pi peridyl)-oxymethyl]-1,3-thiazol-hydrochlorid.
(22) 5-[[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-tetrazol-hydrochlorid.
(23) 4-[N-[trans-4-(Carboxy)-cyclohexyl]-N-phenylmethyl-amino carbonyl]-1-[2-(4-piperidyl)-ethyl]-pyrazol-hydrochlorid
(24) 5-[[4-[2-(Carboxy)-2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenyl]- aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-oxadiazol-hydrochlorid.

Beispiel 5 5-[[4-(Methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol-trifluoracetat

Zu einer Lösung von 390 mg 2-[1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-pi peridyl]-5-[[4-(methoxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocar bonyl]-1,3,4-thiadiazol in 20 mL wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 0°C 5 mL Trifluoressigsäure. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter verminderten Druck ein. Der Rückstand wird mit wenig wasserfreiem Methanol verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 120 mg (44% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel 5 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 5-[N-[trans-4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-cyclohexyl]- N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3,4-thia diazol-dihydrochlorid.
Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 0.5M Natronlau ge extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 6 4-[[trans-4-(2-Carboxy-ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol

Zu einer Suspension von 180 mg 4-[[trans-4-(2-Methoxycarbonyl ethyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol hydrobromid in 10 mL Tetrahydrofuran gibt man soviel Methanol, daß eine klare Lösung entsteht. Man gibt 2 mL Natronlauge zu, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert mit 1M Salzsäure. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0.25 über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 200 mg (Produkt enthält anorganische Salze),
Massenspektrum: M⁺ = 365
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 4-[trans-2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol.
Massenspektrum: M⁺ = 347
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(2) 4-[2-[[4-(Carboxymethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]-ethyl]- 1-(4-piperidyl)-imidazol.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).
(3) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol.
(4) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol.
(5) 5-[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methylaminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol.
(6) 5-[[2-(4-Carboxy-1-piperidyl)-ethyl]-aminocarbonyl]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol.
(7) 5-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 2-(4-piperidyl)-1,3,4-thiadiazol.
(8) 4-[[1-(2-Carboxy-ethyl)-4-piperidyl]-carbonylamino]- 1-(4-piperidyl)-imidazol.
(9) 4-[[[1-(Carboxy-methyl)-4-piperidyl]-methyl]-carbonyl amino]-1-(4-piperidyl)-imidazol.
(10) 5-[[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-aminocarbonyl]-4-methyl- 2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol.
Die Hydrolyse wird mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Was ser (5 : 4) durchgeführt.
Schmelzpunkt: 286-289°C
Massenspektrum: M⁺ = 373
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

Beispiel 7 4-[2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)-cyclohexyl]-aminocarbonyl]- ethyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-dihydrochlorid

Eine Lösung von 770 mg 4-[trans-2-[[trans-4-(Methoxycarbonyl)- cyclohexyl]-aminocarbonyl]-ethenyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol dihydrochlorid in 25 mL Methanol wird in Gegenwart von 0.2 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Der Katalysa tor wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Ausbeute: 730 mg (94% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 362
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4-[2-[[4-(Methoxycarbonylmethyl)-1-piperazinyl]-carbonyl]- ethyl]-1-(4-piperidyl)-imidazol-trihydrochlorid.
Massenspektrum: M⁺ = 363
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

Beispiel 8 5-[[4-(Cyclohexyloxycarbonyl-methyloxy)-phenyl]-aminocarbo nyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 150 mg 5-[[4-(Carboxy-methyloxy)-phenyl]-ami nocarbonyl]-4-methyl-2-(4-piperidyl)-1,3-thiazol-hydrochlorid in 15 g Cyclohexanol und 10 mL etherischer Salzsäure wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Ether wird abdestilliert und die Reaktionslösung 4 Stunden bei 60°C gerührt. Das Cyclohexa nol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgenutscht.
Ausbeute: 135 mg (75% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 457
R_f-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 2 : 1 : 0.25).

Beispiel 9

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 10

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Beispiel 11

Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
	215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 12

Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 13

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 14

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. 5-Gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel I in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in u-Stellung zu einem Stick stoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy gruppe substituiert sein kann, und in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Phenylalkyl gruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, eine Alke nyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit und in den so gebildeten Piperazinyl- oder Homopipera zinylringen eine oder zwei Methylengruppen, die benachbart zu dem Stickstoffatom in 4-Stellung stehen, jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine O(CH₂)_n-, -(CH₂)_nO-, -S(CH₂)_n-, -(CH₂)_nS-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃(CH₂)_n- oder -(CH₂)_nNR₃-Gruppe, in denen
n die Zahl 1 oder 2 und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-(CH₂)_n-O- oder -CO-(CH₂)_n-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfo nylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen-, Pyridazinylen- oder Triazinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch ein Chloratom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen je weils durch eine -CO-NR₃-Gruppe, in der R₃ wie vorstehend er wähnt definiert ist, ersetzt sein können und eines der Stick stoffatome statt an den Rest R₃ auch an den Rest F, sofern die ser keine Bindung darstellt, gebunden sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 5 Koh lenstoffatomen, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoff atom und zusätzlich eine zum Stickstoffatom benachbarte Methy lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe substituierte Cycloalkylengruppe mit 6 oder 7 Koh lenstoffatomen, in der eine oder zwei CH-Einheiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₃S-, R₃R₃N-, R₃O-CO-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe, in denen jeweils der Al kylenteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome und der Alkenylenteil 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -CO-, Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sul fonyl-, -NR₃-, -N(COR₄)-, -N(SO₂R₄)-, -CO-NR₃- oder -NR₃-CO- Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebun den ist,
und R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Al kenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine
R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN, R₄N, oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

2. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen der Heterocyclus einen Furan-, Tetrahy drofuran-, 2,3-Dihydro-furan-, 2,5-Dihydro-furan-, Thiophen-, 2,3-Dihydro-thiophen-, 2,5-Dihydro-thiophen-, Tetrahydrothio phen-, Pyrrol-, Indol-, Isoindol-, 2,3-Dihydro-indol-, 2,3-Di hydro-isoindol-, Imidazol-, 4,5-Dihydro-imidazol-, Tetrahydro imidazol-, Benzitnidazolin-, Pyrazol-, 4,5-Dihydro-pyrazol-, 2,3-Dihydro-pyrazol-, Indazol-, 2,3-Dihydroindazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxazolin-, Oxazolidin-, Isoxazolin-, Thiazol-, Iso thiazol-, Thiazolin-, Thiazolidin-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1,2,3-Tria zol-, 1,2,4-Triazol- und Tetrazolring darstellt,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

3. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
A eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine un substituierte Methylengruppe durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, welche zusätzlich durch eine Cyano-, Aminocarbonyl-, Carb oxy- oder Alkoxycarbonylgruppe oder auch, wenn die Substitution nicht in α-Stellung zu einem Stickstoffatom erfolgt, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, und in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Alkoxycar bonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe oder eine R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe, in der
R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder Cyclo alkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cy cloalkylteil und
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
und zusätzlich in den so gebildeten 6- oder 7gliedrigen Azacy cloalkylgruppen eine CH- Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom oder in den so gebildeten 5- bis 7gliedrigen Azacycloalkylgruppen eine -CH₂-CH Einheit durch eine -CH=C Einheit ersetzt sein kann,
eine Pyridyl- oder Chinuclidinylgruppe,
B eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine -OCH₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CONR₃-, -R₃NCO-, -NR₃CH₂- oder -CH₂NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Pyri dylalkylgruppe darstellen sowie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom des Restes B nicht direkt mit einem Stick stoffatom des Restes A oder mit einem ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocyclus verbunden ist,
oder eine Bindung mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom der Gruppe A nicht an ein Stickstoffatom des 5-gliedrigen Heterocy clus gebunden ist,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-, -W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁-, -NR₃SO₂-W₁-, -CO-CH₂-O- oder -CO-CH₂-NR₃-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocyclus gebunden sind, in denen
R₃ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
W₁ eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
W₂ eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
W eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
E eine Phenylengruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom atome, durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, R₃O- oder R₃O-CO-CH₂-O-Gruppen substituiert sein kann, wobei R₃ wie vor stehend erwähnt definiert ist,
eine Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyrida zinylengruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch eine Al kyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Ein heiten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei zusätzlich jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Cyclohexylengruppe, in der eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei dann zusätzlich eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo nylgruppe ersetzt sein kann,
eine 1,3-Pyrrolidinylen-, 2-Oxo-1,3-pyrrolidinylen-, 5-Oxo-1,3- pyrrolidinylen- oder 1,4-Homopiperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-, R₃O-, R₄CO-NR₃-, R₅O-CO-NR₃-, R₄SO₂-NR₃- oder R₃R₃N-CO-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome oder eine -Y-W₁-Gruppe, in der
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe,
R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, -NR₃-, -N(COR₄)- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe darstellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist,
und R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO- Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefelatom, eine HN,
R₄N, oder ein N-Atom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phe nylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom, eine wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder auch zwei benachbarte Reste der Reste X₁ bis X₅ zusammen eine o-Phenylengruppe bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

4. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
A eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in der eine unsubstituierte Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkyl-, C_1-4-Alkoxycarbon yl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
und zusätzlich in den so gebildeten 4-Piperidinylgruppen eine CH-Einheit in 4-Stellung durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
B eine Bindung, eine C_1-2-Alkylen-, -OCH₂- oder -CH₂O-Gruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
D eine -CO-, -W-CO-, -CO-W-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -W-CO-NR₃-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁- oder -CO-CH₂-O-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Hetero cyclus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, Benzyl- oder Pyri dylmethylgruppe,
W₁ eine C_1-2-Alkylengruppe und
W eine C_1-2-Alkylen- oder Vinylengruppe darstellen,
E eine 1,4-Phenylengruppe, die durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxymethoxy- oder Methoxycarbonylmethoxygruppe substituiert sein kann,
eine 1,4-Cyclohexylengruppe, in der eine oder zwei CH-Einhei ten jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
F eine Bindung,
eine gegebenenfalls durch eine R₄CO-NR₃- oder R₄SO₂-NR₃-Gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine -Y-W₁-Gruppe, in denen
R₃ und W₁ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R₄ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe und
Y ein Sauerstoffatom, eine -NR₃- oder -N(SO₂R₄)-Gruppe dar stellen, wobei Y mit dem Rest E mit der Maßgabe verknüpft ist, daß ein Heteroatom des Restes E nicht an ein Stickstoff- oder Schwefelatom der vorstehenden Gruppen gebunden ist sowie R₃ und R₄ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und R_b eine C_1-4-Alkyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ eine HN, R₄N oder oder ein Stickstoffatom, wobei
R₄ wie eingangs definiert ist und
R₇ ein Wasserstoffatom, eine C_1-2-Alkyl- oder Phenylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis ein Stickstoffatom oder eine bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

5. 5-Gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1, in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
A eine Cyclohexylgruppe, in der eine unsubstituierte Methylen gruppe in 4-Stellung durch die R_a-N Gruppe ersetzt ist, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxycarbonyl- oder Ben zyloxycarbonylgruppe darstellt,
B eine Bindung oder eine C_1-2-Alkylengruppe,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
D eine -CO-, -CH₂CH₂-CO-, -CH=CH-CO-, -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -CH₂CH₂-CO-NR₃-, -CO-NR₃-CH₂- oder -CO-NR₃-CH₂CH₂-Gruppe mit der Maßgabe, daß die vorstehenden Gruppen nicht über eine Car bonylgruppe an ein Stickstoffatom des 5-gliederigen Heterocy clus gebunden sind, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylmethylgruppe dar stellt,
E eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen- oder 1,4-Piperazinylengruppe,
F eine Bindung,
eine -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -O-CH₂-Gruppe,
und R_b eine C_1-4-Alkyl- oder Cyclohexylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn die R_bO-CO-Gruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
wobei der Abstand zwischen dem am weitesten entfernten Stick stoffatom der Gruppe A und der COOR_b-Gruppe mindestens 11 Bin dungen beträgt sowie die vorstehend erwähnten A-B- und R_bO-CO- F-E-D-Gruppen in 1,3-Stellung zueinander stehen,
ein dritter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine in der
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
ein vierter der Reste X₁ bis X₅ ein Schwefel- oder Stickstoff atom oder eine in der R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
ein fünfter der Reste X₁ bis X₅ ein Stickstoffatom oder eine bedeuten, wobei R₇ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

6. Folgende 5-gliedrige Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2:

deren C_1-4-Alkyl- und Cyclohexylester sowie deren Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 7 zum Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs mittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a ein Wasserstoffatom und R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, R_a die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und R_b ein Wasserstoff atom oder R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
einer der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
B wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und A′ die für A in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich einen für eine Iminogruppe abspaltba ren Schutzrest enthält,
ein zweiter der Reste X₁ bis X₅ eine Gruppe der Formeln oder in denen
F, E und D wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und R_b′ die für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutun gen aufweist und zusätzlich einen für eine Hydroxygruppe einer Carboxylgruppe abspaltbaren Schutzrest darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste A′ oder R_b′ eine abspaltba ren Schutzrest enthalten oder darstellen muß,
und die übrigen der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R_a ein Wasserstoffatom und R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe die für R_b in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist, R_a die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen aufweist und R_b ein Wasserstoff atom oder R_a und R_b jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, übergeführt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 de finiert sind und der letzte Rest der Reste X₁ bis X₅ eine R_bO-CO-F-E-D-CH, R_b-CO-F-E-D-N oder darstellt, in denen
D eine -CO-NR₃-, -NR₃-CO-, -SO₂-NR₃-, -NR₃-SO₂-, -W-CO-NR₃-, -W₁-NR₃-CO-, -W₁-SO₂NR₃-W₁-NR₃SO₂-, -CO-NR₃-W₁-, -NR₃-CO-W₁-, -SO₂NR₃-W₁- oder -NR₃SO₂-W₁-Gruppe oder D zusammen mit dem Wasserstoffatom einer im Rest E vorhandenem Iminogruppe eine -CO- oder -W-CO-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelU₁-E-F-CO-OR_b (IV)in denen
E, F, R_b mit Ausnahme der R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe sowie vier der Reste X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine Z₁-CO-, Z₁-SO₂-, Z₁-CO-W- oder Z₁-SO₂-W₁-Gruppe und
U₁ ein Wasserstoffatom einer Iminogruppe des Restes E, eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe oder
der letzte der Reste X₁ bis X₅ eine HNR₃- oder HNR₃-W₁-Gruppe und
U₁ eine Z₂-CO-, Z₂-SO₂-, Z₂-CO-W₁- oder Z₂-SO₂-W₁-Gruppe bedeu ten, in denen
R₃, W und W₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Z₁ oder Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet,
umgesetzt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der D eine -CH₂CH₂-CO-NR₃- oder -CH₂CH₂CH₂-CO-NR₃-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
X₁ bis X₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind mit der Maßgabe, daß D im zweitem der Reste X₁ bis X₅ eine Alkenylen gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, katalytisch hydriert wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl gruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit je weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allge meinen Formel in der
X₁ bis X₅ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 6 defi niert sind, daß R_b ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHO-R_b (VII)oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-R_c (VIII)in denen
R_b eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgrup pe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil,
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgru ppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine R₁-CO-O-(R₂CH)-Gruppe, in der R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z₃ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird
und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendet er Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.