DE19607436A1

DE19607436A1 - Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE19607436A1
Application number: DE1996107436
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 1997-09-04

Description

In der europäischen Offenlegungsschrift 0,604,800 werden bereits Fibrinogen-Re zeptor-Antagonisten beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen For mel

A - B - C - D - E - R_a (I)

ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere ag gregationshemmende Wirkungen, wobei sich die neuen Verbindungen von den in der obigen Offenlegungsschrift beschriebenen Verbindungen immer mindestens durch den Rest C unterscheiden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Carbonsäurederivate der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere ein schließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacy cloalkylgruppe, wobei die Verknüpfung der Azacycloalkylgruppe mit dem Rest B über ein Kohlenstoffatom erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend er wähnten Azacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substitu iert sein können, oder
eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Biazacy cloalkylgruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, die Verknüpfung der Biazacycloalkylgruppe mit dem Rest B über das zweite Stickstoffatom in 3- oder 4-Stellung der Biazacycloalkylgruppe erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend erwähnten Biazacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcarbo nyl-, Trifluoracetyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe darstellt, in der
R₁ eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
B eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacycloalkylenylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C jeweils über die 1,3- oder 1,4-Stellung erfolgt und zusätzlich die vorstehend erwähnten Azacycloalkylenylengruppen durch ein bis drei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein können,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO-, -CHR₃-CO-NR₃-, -CHR₃-CH₂-CO-NR₃-, -CH₂-CHR₃-CO-NR₃-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NR₃- oder -O-CO-NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder Phenylgrup pe darstellt,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -(HCR₅)_n-CO-, -NR₃-(HCR₅)_m-CO- oder -O-HCR₅-CO-Gruppe, in denen
R₃ wie eingangs definiert ist,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Ethinylgruppe,
n die Zahl 1, 2 oder 3 und
m die Zahl 1 oder 2 darstellen,
und R_a eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe, eine C_3-9-Cycloalkoxygruppe, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoff atomen zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_5-8-Cycloalkoxygruppe, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoyl gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_4-7-Cycloalkenyloxy- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkoxygruppe, eine C_3-5-Alkenyloxy-, Phenyl-C_3-5-al kenyloxy-, C_3-5-Alkinyloxy- oder Phenyl-C_3-5-alkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, wel ches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinyl teil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine C_8-10-Bicycloalkoxygrup pe, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine
R₈-CO-O-(R₆CR₇)-O-Gruppe, in der
R₆ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₈ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxy gruppe darstellen
oder R_a die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylengruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacy cloalkylgruppe, wobei die Verknüpfung der Azacycloalkylgruppe mit dem Rest B über ein Kohlenstoffatom erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend er wähnten Azacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substitu iert sein können, oder
eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Biazacy cloalkylgruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, die Verknüpfung der Biazacycloalkylgruppe mit dem Rest B über das zweite Stickstoffatom in 3- oder 4-Stellung der Biazacycloalkylgruppe erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend erwähnten Biazacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcar bonyl-, Trifluoracetyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder R ₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe darstellt, in der
R₁ eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C₁-4-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
B eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacycloalkylenylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C jeweils über die 1,3- oder 1,4-Stellung erfolgt und zusätzlich die vorstehend erwähnten Azacycloalkylenylengruppen durch ein bis drei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein können,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO-, -CHR₃-CO-NR₃-, -CHR₃-CH₂-CO-NR₃-, -CH₂-CHR₃-CO-NR₃-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NR₃- oder -O-CO-NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder Phenylgrup pe darstellt,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -(HCR₅)_n-CO-, -NR₃-(HCR₅)_m-CO- oder -O-HCR₅-CO-Gruppe, in denen
R₃ wie eingangs definiert ist,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Ethinylgruppe,
n die Zahl 1, 2 oder 3 und
m die Zahl 1 oder 2 darstellen,
und R_a eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_3-9-Cycloalkoxy gruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylengruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 4-Piperidinyl- oder 4-Pipera zinylgruppe, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycar bonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgrupppe darstellt,
B eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C je weils über die 1- oder 4-Stellung der 1,4-Piperidinylengruppe erfolgt,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-CHR₃-CO-NH-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NH- oder -O-CO-NH-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe dar stellt, wobei der Phenylkern durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe mo no- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe, welche benachbart zu dem Stickstoffatom steht, das mit dem Rest E verknüpft ist, durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -CH₂-CO-, -HCR₅-CH₂-CO- oder -O-CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe darstellt,
und R_a eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_3-9-Cycloalkoxygruppe be deuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind je doch diejenigen, in denen
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 4-Piperidinyl- oder 4-Pipera zinylgruppe, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycar bonylgrupppe darstellt,
B eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C je weils über die 1- oder 4-Stellung der 1,4-Piperidinylengruppe erfolgt,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-CH₂-CO-NH-, -CH₂-(HCCH₃)-CO-NH-, -CO-HCR₃-CO- oder -O-CO-NH-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe darstellt,
D eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebenenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe, welche benachbart zu dem Stickstoffatom steht, das mit dem Rest E verknüpft ist, durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ eine Methoxycarbonylmethylgruppe darstellt,
E eine -CO-, -CH₂-CO-, -HCR₅-CH₂-CO- oder -O-CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe darstellt,
und R_a eine Hydroxy-, C₁-4-Alkoxy-, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe bedeu ten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen erwähnt:

(1) trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonylamino]-cyclohex-ylcarbonsäure,
(2) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]propionylamino]-cyclohexylc-arbonsäure,
(3) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäu-re,
(4) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionylamino]-cyclohexyl-carbonsäure methylester,
(5) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]malonylamino]-cyclohexylcarbo-nsäure,
(6) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcarb-onsäure methylester

und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Hy droxygruppe darstellt und R_b wie eingangs definiert ist oder R_b ein Wasserstoffatom darstellt und R_a mit der Maßgabe wie eingangs definiert ist, daß R_a keine R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A′ - B - C - D - E - R_a′ (II)

in der
B bis E wie eingangs definiert sind,
A′ die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei R_b wie eingangs er wähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe darstellt, und R_a′ eine Hydroxygruppe oder einen abspaltbaren Schutzrest für eine Carboxylgrup pe darstellt, welcher mittels Hydrolyse, z. B. Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden kann, wobei jedoch minde stens einer der Reste R_a′ oder R_b′ einen abspaltbaren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Hydroxygruppe und R_b wie eingangs definiert ist oder R_b ein Wasserstoffatom und R_a mit Ausnahme der R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist.

Als Schutzgruppen für eine Carboxylgruppe können beispielsweise die funktionellen Derivate einer Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxyl gruppe übergeführt werden und
als Schutzgruppen für eine Iminogruppe können beispielsweise N-Acyl- oder N-(C_1-5-Alkoxycarbonyl)-gruppen wie eine N-Trifluoracetyl- oder tert.Butyloxy carbonylgruppe hydrolytisch oder
eine Benzyloxygruppe hydrogenolytisch in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzyl imino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe hydrogenolytisch in eine Iminogruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluo ressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhy droxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Etha nol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet R_a′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert.Butyloxygrup pe, so kann diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen chlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vor zugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwi schen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungs mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reak tionsbedingungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonyl amino- oder -iminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen über geführt werden.

Bedeutet R_a′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxygruppe und R_b die Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydroge nolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essig säureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Aus nahme der Benzyloxygruppe wie eingangs definiert ist und A einen 4-Piperidinylrest darstellt:
Katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A′′-B-C-D-E-R_a (III)

in der
B bis E und R_a mit Ausnahme der Benzyloxygruppe wie eingangs definiert sind und A′′ ein 4-Pyridylgruppe darstellt.

Die katalytische Hydrierung erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platindioxid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton, Eisessig oder Eisessig/Wasser gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tempe raturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -C-,₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO- oder -CO-CHR₃-CO-Gruppe dar stellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A-B-C′-OH (IV)

in der
A und B wie eingangs definiert sind und
C′ eine -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO- oder -CO-CHR₃-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemei nen Formel

H-D′-E-R_a (V)

in der
E und R_a wie eingangs definiert sind und
D′ mit Ausnahme einer der eingangs erwähntem Biazaalkylgruppen, in denen eine Methylengruppe, die benachbart zu dem mit dem Rest B verknüpften Stickstoffatom steht, durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, der Phenylen- und Cyclohexylengruppe wie eingangs definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel V gegebenen falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrime thylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlor silan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Diphenylphosphorylazid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame thyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßi gerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel IV wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allge meinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmit tel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tempe raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -O-CO- oder -O-CO-NR₃-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A-B-OH (VI)

in der
A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁-CO-NR₃-D-E-R_a (VII) oder

Z₁-CO-D′-E-R_a (VIIa)

in denen
D, E und R_a wie eingangs definiert sind,
D′ eine der eingangs für D erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen,
R₃ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sulfonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluol sulfonyloxygruppe, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitrophenyloxygruppe oder Z₁ und R₃ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, und gegebenen falls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeln VII und VIIa, in denen Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetoni tril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gege benenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Aus nahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

A - B - C - D - E - OH (VIII)

in der
A bis E wie eingangs definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO - R_a′′ (IX)

oder mit dessen Formamidacetal
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R_a′′′ (X)

in denen
R_a′′ eine C_1-6-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, eine C_3-9-Cycloalkylgruppe, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_5-8-Cycloalkylgruppe, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_4-7-Cycloalkenyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe, eine C_3-5-Alkenyl-, Phenyl-C_3-5-alkenyl-, C_3-5-Alkinyl- oder Phenyl-C_3-5-alkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, eine C_8-10-Bicyclo alkgruppe, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranylgruppe,
R_a′′′ die für R_a′′ vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₈-CO-O-(R₆CR₇)-Gruppe, in der
R₆ bis R₈ wie eingangs definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, dar stellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IX wird zweckmäßiger weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel X, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäu re, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N′-Dicy clohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thio nyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcar bonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X wird die Umsetzung zweckmäßiger weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime thylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Re aktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegen wart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchge führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan dene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen während der Um setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Um setzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyloxy-, Methyloxy-, Ethyloxy-, tert.Butyloxy-, Benzyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Ka talysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salz säure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Tempe raturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol oder Salz säure.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppenakzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Be handlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(1)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydra zin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato graphie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Inter science, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen For mel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge trennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhal tenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von ver schiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deri vaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-For men von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder China säure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexyl amin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Carbonsäurederivate der allge meinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle pharmako logische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Kno chenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggrega torische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologi schen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S, 5S)-5-[(4′-Amid ino-4-biphenylyl)oxymethyl]-3-[(carboxyl)methyl]-2-pyrrolidinon- [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Sub stanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatrium zitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiolo gischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten in kubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekun den bei 10000 × g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon wer den zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Ge halt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspe zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Phy siol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen ge messen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volu menverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und regi striert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwin digkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irre versibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Col lagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus keine toxi schen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-Wechselwirkungen eignen sich die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre phy siologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arte riellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßin terventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schock zuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfin dungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina tion mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehem mer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prourokinase, Urokina se, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohr zucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Was ser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche ga lenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lö sungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1 [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure a) [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäurem-ethylester

Zu einer Lösung von 4,0 g (0,02 Mol) 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-on, 3,9 g (0,02 Mol) 4-Piperidinylessigsäuremethylester und 1,2 g (1,1 ml) (0,02 Mol) Eisessig in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise unter Rühren 5,1 g (0,024 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und destilliert anschließend unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird zwischen Essigester und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Man extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte über Natriumsulfat und engt unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 5,2 g farbloses Öl (76,1% der Theorie),
R-Wert: 0,45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

b) [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure

5,2 g (0,015 Mol) [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure methylester werden in 40 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 45,8 ml (0,0458 Mol) einer 1 molaren wäßrigen Natronlauge und rührt während 3 Stunden. Anschließend neutralisiert man mit 45,8 ml (0,0458 Mol) einer 1 molaren wäßrigen Salzsäure und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird dreimal in absolutem Ethanol aufgenommen und die Lösung jedesmal zur Trockne eingedampft. Der so verbleibende Rückstand wird mit absolutem Ethanol verrieben. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze wer den abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 5,0 g Öl (quantitativ),
R-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) [4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure

Hergestellt unter Verwendung von 1-Benzyl-piperidin-4-on anstelle von 1-tert.Butyl oxycarbonyl-piperidin-4-on.

(2) 3-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-propions-äure

Hergestellt unter Verwendung von 3-(4-Piperidinyl)-propionsäuremethylester anstelle von 4-Piperidinylessigsäure-methylester.

Beispiel II 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid a)1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-methylester

Zu einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinol in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren 2,3 g (0,05 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend tropft man unter weiterem Rühren 7,6 g (0,05 Mol) Bromessigsäure-methylester (5 ml) zu und rührt über Nacht weiter. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die vereinigten Essigester-Extrakte und engt diese unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält).
Ausbeute: 4,9 g (36,1% der Theorie),
R-Wert: 0,5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9,5 : 0,5)
Massenspektrum: M⁺ = 273

b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-methylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 4,9 g (0,018 Mol) 1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessig säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 30 ml etherische Salzsäure versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt den Festkörper ab.
Ausbeute: 3,1 g farbloser Festkörper (82,5% der Theorie),
R-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum: M⁺ = 173

Beispiel III 4-Piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester a) 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester

Zu einer Lösung von 38,22 g (0,162 Mol) 1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-ol und 1,8 g (0,005 Mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 500 ml Toluol tropft man unter Rühren 35,5 ml (0,243 Mol) Bromessigsäure-tert.butylester. Nach beendeter Zugabe werden unter weiterem Rühren und Kühlen mit Eis 160 g Natriumhydroxid in 160 ml Wasser zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter, trennt die organische Phase ab und wäscht sie zweimal mit einer gesättigten Natriumchlo rid-Lösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der verbleibende rohe Rückstand (61 g) wird mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 4 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 43,8 g Öl (77,2% der Theorie),
R-Wert: 0,85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 4-Piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester

43,5 g (0,125 Mol) 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester werden in 500 ml Ethanol über 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) unter einem Was serstoffdruck von 5 bar bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme und Abfiltrieren des Katalysators wird die Mutterlauge zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 27,7 g Öl (100% der Theorie),
R-Wert: 0,13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IV 2-Oxopiperazin-1-yl-essigsäurebenzylester-hydrochlorid

In einer Mischung aus 100 ml Wasser und 100 ml Dioxan werden 13,7 g 2-Oxopipe razin-hydrochlorid und 16,8 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 22 g Di-tert.butyl-dicarbonat und rührt die Mischung 3 Stunden lang bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens kon zentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in 50 ml Acetonitril gelöst. In diese Lösung gibt man 18,5 g Chloressigsäurebenzylester und 16,0 g Cäsiumfluorid. Die Mischung wird während 2 Stunden bei 50°C gerührt und dann zum Abkühlen stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder tem Druck zur Trockne eingeengt. Es verbleibt ein Rohprodukt, welches in einer 2N Salzsäure-Dioxan-Lösung gelöst wird. Man läßt diese Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die hierbei ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 9,9 g farblose Prismen.
Schmelzpunkt: 165°C
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 2-Oxopiperazin-1-essigsäuremethylester

Hergestellt analog 2-Oxopiperazin-1-yl-essigsäurebenzylester, aber unter Verwen dung von Bromessigsäuremethylester.

(2) 3-(2-Oxopiperazin-1-yl)-propionsäurebenzylester

Hergestellt analog (2-Oxopiperazin-1-yl)-essigsäurebenzylester, aber unter Verwen dung von 3-Brompropionsäurebenzylester.

Beispiel V (3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazin-1-yl)-essigsäure-tert.b-utylester-oxalat

Zu einer Lösung von 44 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)glycin-tert.butylester und 49,5 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure-β-methylester in 400 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 44 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo diimid. Diese Mischung wird 10 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 50 Mi nuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man gibt unter weiterem Rühren 300 ml Wasser und 100 ml einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml Methylen chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand (88 g) wird in 1 l Toluol gelöst. Hierzu gibt man 4,0 g p-Toluolsulfonsäure und rührt 4 Stunden bei 70-75°C. Nach Abkühlen wird die Toluol-Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chro matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand (68 g) in 1,5 l Essigester gelöst und über 16 g Palladium auf Kohle (10%ig) mit Wasserstoff er schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von 20,2 mg Oxalsäure-dihydrat in 200 ml Methanol versetzt. Beim anschließenden Stehen tritt Kristallisation ein. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 46,8 g,
Schmelzpunkt: 146-147°C

Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazin-1-yl)-propionsäure-te-rt.butyl ester-oxalat

Herstellung analog (3-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazin-1-yl)-essig säure-tert.butylester-oxalat, aber unter Verwendung von N-(2,2-Dimethoxyethyl)-β- alanin-tert.butylester.

Beispiel VI trans-4-Isocyanato-cyclohexylcarbonsäuremethylester

Zu einer Suspension von 2,5 g (12,9 mMol) 4-trans-cyclohexylcarbonsäuremethyl ester in 15 ml Toluol werden unter Rückfluß und Rühren während 4 Stunden 33,4 ml (64,5 mMol) einer 1,93 molaren Phosgenlösung in Toluol getropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur und läßt anschlie ßend über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Die entstandene Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 2,5 g Öl (100% der Theorie).

Beispiel VII 4-(1-Benzyl)-piperidinyl-piperidin-4-ol

Eine Lösung von 5 g (26,4 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon (4,5 ml), 2,7 g (26,4 mMol) 4-Hydroxy-piperidin und 8,2 g (29,1 mMol) Titan(IV)-isopropylat (5,6 ml) in 50 ml Ethanol wird nach 2 Stunden unter Rühren mit 1,7 g (26,4 mMol) Natriumcyanborhy drid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und verdünnt anschließend mit 50 ml Wasser. Der ausgefallene Festkörper wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 5,0 g Öl (69% der Theorie),
R-Wert: 0,6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel VIII 4-trans-([4-(4-Pyridinyl)-piperidino]malonylamino]cyclohexylcarbonsä-uremethylester a) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 5 g (0,032 Mol) 4,4′-Bipyridyl in 50 ml Acetonitril tropft man unter Rühren und bei Rückflußtemperatur langsam eine Lösung von 3,6 ml (0,032 Mol) Benzylbromid in 10 ml Acetonitril. Man erhitzt eine weitere Stunde auf Rückflußtemperatur, läßt dann abkühlen und saugt den Niederschlag ab. Der auf diese Weise isolierte Festkörper wird in 200 ml Ethanol aufgeschlämmt. Zu dieser Suspension gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren portionsweise 2 g Na triumborhydrid. Es entsteht eine klare Lösung, die mit Wasser verdünnt und mit Essigester dreimal extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Es verbleiben 7,8 g öliges 1-Benzyl- 4-(pyridin-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin, welches in 100 ml Ethanol und 30 ml 1n Salzsäure über Palladiumhydroxid bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert wird. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der verbleibende Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 4,75 g (74,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°C

b) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidino]malonsäuremethylester

Eine Lösung von 1,9 g (0,0096 Mol) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidin-hydrochlorid, 1,5 ml (0,0115 Mol) Malonsäureethylesterchlorid und 3,8 ml (0,021 Mol) N-Ethyl-diisopro pylamin in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird abgetrennt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester verrieben. Die unlöslichen Salze werden abgetrennt und die Mutterlauge eingeengt.
Ausbeute: 2,06 Öl (77,3% der Theorie).

c) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidino]malonsäure

Man läßt eine Lösung von 2,06 g (0,0074 Mol) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidino]malon säuremonomethylester und 1,55 g (0,00371 Mol) Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und gibt nach dieser Zeit 2 g Ammoniumchlorid zu. Die Lösung wird unter Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 1n Salzsäure bis pH3 angesäuert und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit absolutem Ethanol ver rieben. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 1,6 g Rohprodukt (86,9% der Theorie),
R-Wert: 0,10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

d) 4-trans-([4-(4-Pyridinyl)-piperidino]malonylamino]-cyclohexylcarbons-äuremethyl ester

Man läßt die Lösung von 0,9 g (0,0032 Mol) 4-(Pyridin-4-yl)-piperidino-malonsäure, 0,67 g (0,0035 Mol) trans-4-Amino-cyclohexylcarbonsäuremethylester-hydrochlorid, 0,9 ml (0,0063 Mol) Triethylamin und 0,75 ml (0,0035 Mol) Diphenylphosphorylazid in 30 ml Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen, verdünnt an schließend mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verblei bende Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlo rid/Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0,48 g (38,7% der Theorie),
R-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IX 3-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionsä-ure-hydrochlorid a) 3-[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-propionsäureethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 3 g (0,0151 Mol) 4-(4-Pyridinyl)-piperidin-hydrochlorid und 16,5 ml (0,15 Mol) Acrylsäureethylester in 50 ml Methanol wird während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, unlösliche Produkte werden abge saugt und die Mutterlauge wird mit etherischer Salzsäure angesäuert. Der ausge fallene Festkörper wird abgesaugt und mit Aceton und Ether gewaschen.
Ausbeute: 3,94 g (87,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 196-198°C
R-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

b) 3-[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-propionsäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,79 g (0,0127 Mol) 3-[4-(4-Pyndinyl)-piperidino]-propionsäure ethylester-hydrochlorid in 20 ml Wasser und 20 ml konz. Salzsäure wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton gewa schen.
Ausbeute: 3,7 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 232-234°C

c) 3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionsäure-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,55 g (0,0099 Mol) 3-[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-propionsäure hydrochlorid in 100 ml 50%iger Essigsäure wird über 1 g Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und bei 5 bar Wasserstoff-Druck erschöpfend hydriert. Der Ka talysator wird abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton ge waschen.
Ausbeute: 2,33 g (85,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: <300°C

d) 3-[4-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionsä-ure-hydro chlorid

Zu einer Lösung von 2,2 g (0,0079 Mol) 3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionsäure hydrochlorid in 23,7 ml 1n Natronlauge gibt man 1,9 g (0,0087 Mol) Di-tert.butyldi carbonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert anschließend mit 1n Salzsäure bis pH 4 an und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in absolutem Ethanol gelöst, das Ungelöste wird abfiltriert und die Mutterlauge er neut unter Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 2,8 g (94% der Theorie),
R-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 4 : 1 : 0,2)

Beispiel X 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester a) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure

50 g (0,335 Mol) 3-(4-Pyridyl)-acrylsäure werden in 800 ml 50%iger Essigsäure unter Zusatz von 10 g Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und unter 50 psi Wasserstoffdruck bis zur beendeten Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Nach Abfil trieren des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleiben de Rückstand aus wenig Methanol nach Zusatz von Ether kristallisiert.
Ausbeute: 47 g (89,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 157

b) 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester

500 ml Methanol werden bei -20°C langsam und unter Rühren mit 46,7 g (0,39 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 20 Minuten und gibt anschließend, ebenfalls bei -20°C, langsam 56,1 g (0,357 Mol) 3-(4-Piperidinyl)- propionsäure zu. Man rührt eine weitere Stunde bei 20°C und läßt anschließend unter weiterem Rühren über Nacht die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die so erhaltene klare Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 57 g (77,2% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 171

Beispiel XI 1-Piperazinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid a) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methylester

Eine Lösung von 6 g (0,034 Mol) N-Benzyl-piperazin (6 ml), 5,2 g (0,034 Mol) Brom essigsäure-methylester (3,3 ml) und 3,5 g (0,034 Mol) Triethylamin (4,8 ml) in 100 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kie selgel-Säule gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält). Ausbeute: 7 g Öl (82,8% der Theorie),
R-Wert: 0,60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

b) 1-Piperazinylessigsäure-methylester-dihydrochlorid

7 g (0,028 Mol) (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-essigsäure-methylester werden in 100 ml Methanol, das 1 ml etherische Salzsäure enthält, über Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme und Entfernung des Katalysators engt man zur Trockne ein.
Ausbeute: 4,5 g amorpher Festkörper (100% der Theorie),
R-Wert: 0,26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel XII 4-Piperidinylessigsäureethylester a) 4-Piperidinylessigsäure-hydrochlorid

25 g (0,145 Mol) 4-Pyridinylessigsäure-hydrochlorid werden in 250 ml 50%iger Essigsäure bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar über Platindioxid als Katalysator erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Mutterlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück stand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 25,5 g (97,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 158-161 °C

b) 4-Piperidinylessigsäureethylester-hydrochlorid

In eine Lösung von 5 g (0,0278 Mol) 4-Piperidinylessigsäure-hydrochlorid in 100 ml Ethanol leitet man unter Eiskühlung gasförmige Salzsäure bis zur Sättigung ein und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 5,5 g (98,1% der Theorie).

Beispiel XIII 4-Piperidinylessigsäuremethylester-hydrochlorid

Herstellung analog Beispiel XIIb unter Verwendung von Methanol.
Ausbeute: 20,7 g (93,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 147-150°C

Beispiel 1 N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]-4-piperidinyloxy essigsäure-tert.butylester

Eine Lösung von 2,0 g (0,0061 Mol) [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin- 4-yl-essigsäure, 1,3 g (0,0061 Mol) 4-Piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester, 2,0 g (0,0061 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat und 0,62 g = 0,9 ml (0,0061 Mol) Triethylamin in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man die Lö sung unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromato graphie über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/ konz.Ammoniak = 96,5 : 3,5 : 0,35).
Ausbeute: 0,7 g (29,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88-90°C
R-Wert: 0,4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen erhalten werden:

(1) N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]-3-(piperidin- 4-yl)-propionsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-(4-Piperidinyl)-propionsäure-methylester.
(2) trans-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-ac-etylamino]-4-cyc lohexylessigsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und trans-4-Amino-cyclohexylessigsäuremethylester.
(3) [[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetylami-no]-4-phenyl essigsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 4-Amino-phenylessigsäuremethylester.
(4) N-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]--1-(2-oxo-pipera zinyl)-essigsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 1-(2-Oxo-piperazin)-essigsäuremethylester.
(5) N-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]--3-(1-piperazinyl)- propionsäurebenzylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-(1-Piperazinyl)-propionsäurebenzylester.
(6) N-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]--3-(1-(3-(S)- methoxycarbonylmethyl-2-oxo)-piperazinyl]-propionsäure-tert.butylest-er
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-(1-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-propionsäure-te-rt.butylester.
(7) N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]-1-(2-oxo-pipe razinyl)-essigsäurebenzylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 1-(2-Oxo-piperazinyl)-essigsäurebenzylester.
(8) N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]-1-(3-(S)-meth oxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus [4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 1-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.bu-tylester.
(9) N-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]--3-(1-pipera zinyl)-2-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-(1-Piperazinyl)-2-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester.
(10) N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-p-iperazin yl)]-propionsäure-tert.butylester
Hergestellt aus 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-[1-(2-Oxo piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylester.
(11) N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-m-ethoxycarbon ylmethyl-2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylester
Hergestellt aus 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl-essigsäure und 3-[1-(3-(S)- Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylest-er.
(12) trans-4-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]--3-propionylami no]-cyclohexylcarbonsäuremethylester
Hergestellt aus 4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl]-3-propi-on säure und trans-4-Amino-cyclohexylcarbonsäuremethylester.
(13) N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-prop-ionyl]-(piperidin- 4-yl)-essigsäureethylester
Hergestellt aus 4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-propi-on säure und 4-Piperidinylessigsäureethylester.
(14) N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-propionyl]-1-pipera-zinylessigsäure- tert.butylester
Hergestellt aus 4-[[4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl]-3-propionsäure und 1-Piperazinylessigsäure-tert.butylester.
(15) N-([(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-prop-ionyl]-1-(3-(S)- methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus 4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidin-4-yl]-3-propi-on säure und 1-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-3-propionsäure-ter-t. butylester.
(16) trans-4-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acet-ylamino]-cyclo hexylessigsäuremethylester
Hergestellt aus 4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidinoessigsäure und trans-4-Amino-cyclohexylessigsäuremethylester.
(17) 4-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetylamin-o]-phenyl essigsäuremethylester
Hergestellt aus (4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl]-piperidinoessigsäure und 4-Amino-phenylessigsäuremethylester.

Beispiel 2 N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäu-re-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,7 g (1,3 mMol) N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperi din-4-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure-tert.butylester in 50 ml halbkonzentrierter Salzsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Aceton versetzt und erneut zur Trockne eingedampft. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und der Festkörper abgesaugt.
Ausbeute: 0,5 g (84,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 235-237°C
Massenspektrum: M⁺ = 367
R-Wert: 0,17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 2 : 1 : 0,25)

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propi-onsäure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[[4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propio-n säuremethylester-dihydrochlorid.
(2) trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]acetylamino]-cyclohexylessi-gsäure-dihy drochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]acetylamino]-4-cyclohexyl essigsäuremethylester-dihydrochlorid.
(3) 4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetylamino]-phenylessigsäure-di-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetylamino]-phenylessigsäure methylester-dihydrochlorid.
(4) 4-([(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propio-nsäure-trihydro chlorid
Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propio-n säurebenzylester-trihydrochlorid.
(5) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)-]-propionsäure- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)-]- propionsäuremethylester-dihydrochlorid.
(6) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-1-(2-oxo-piperazinyl)]-e-ssigsäure-dihy drochlorid
Hergestellt aus N-[[4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-1-(2-oxo-piperazinyl)]-es-sig säurebenzylester-dihydrochlorid.
(7) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-2-(3-p-yridinyl)-propion säure-trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-2-(3-p-yri dinyl)-propionsäuremethylester-dihydrochlorid.
(8) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]malonylamino]-cyclohexylcarbo-nsäure-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]malonylamino]-cyclohexylcar bonsäuremethylester.
Massenspektrum: M⁺ = 379
R-Wert: 0,62 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2)
(9) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]propionylamino]-cyclohexylc-arbonsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]propionylamino]-cyclohexylcar- bonsäuremethylester-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 267-270°C
Massenspektrum: M⁺ = 365
R-Wert: 0,57 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2)
(10) trans-4-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionylamino]-cyclohex-ylcarbonsäure- dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[3-[(4-Piperidinyl)-piperazin-4-yl]propionylamino]-cyclohexy-l carbonsäuremethylester-dihydrochlorid.
(11) N-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-piperidin-4-yl-essi-gsäure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-piperidin-4-yl-essi-g säureethylester-dihydrochlorid
(12) N-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-1-piperazinylessigs-äure-trihydro chlorid
Hergestellt aus N-[3-((4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-1-piperazinylessig säure-tert.butylester.
(13) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methylpropionylamino]-cy-clohexyl carbonsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methylpropionylamino]-cycl-o hexylcarbonsäuremethylester-dihydrochlorid.
(14) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-piperidin-4-yl-essigs-äure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-piperidin-4-yl-essig säuremethylester-dihydrochlorid.
(15) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-1-piperazinylessigsäu-re-trihy drochlorid
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-1-piperazinylessig säureethylester-trihydrochlorid.
(16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure--dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessig säureethylester-dihydrochlorid.
(17) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propion-säure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propion- säuremethylester-dihydrochlorid.
(18) N-[2-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-4-piperidinyloxyessig-säure-dihy drochlorid
Hergestellt aus N-[2-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-4-piperidinyloxyessig- säureethylester-dihydrochlorid.
(19) N-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(4-piperidinyl)-piperidino)-propionyl]-4--piperidinyl oxyessigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(4-piperidinyl)-piperidino)-propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäuremethylester-dihydrochlorid.
(20) N-[3-Phenyl-2-(4-(4-piperidinyl)-piperidino)-propionyl]-4-piperidiny-loxyessig säure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-Phenyl-2-(4-(4-piperidinyl)-piperidino)-propionyl]-4-piperidiny-l oxyessigsäureisopropylester.
(21) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-cyclohexylessig-säure-dihy drochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-cyclohexylessig- säuremethylester-dihydrochlorid.
(22) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-phenylessigsäure-dihy-drochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-phenylessigsäureme thylester-dihydrochlorid.
(23) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propions-äure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propion säureethylester-dihydrochlorid.
(24) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]--propionsäure dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]-- propionsäuremethylester-dihydrochlorid.
(25) N-([4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-3-(3-pyr-idinyl)-pro pionsäure-trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-3-(3-pyr-i dinyl)-propionsäuremethylester-trihydrochlorid.
(26) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methyl-malonylamino]-cyclo-hexylcarbon säure-hydrochlorid
He 28443 00070 552 001000280000000200012000285912833200040 0002019607436 00004 28324rgestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methyl-malonylamino]-cyclo- hexylcarbonsäuremethylester.
(27) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-4-piperidinylessigsäure-h-ydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-4-piperidinylessigsäure ethylester.
(28) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-(1-piperazinyl)-essigsäur-e-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-(1-piperazinyl)-essigsäur-e dihydrochlorid.

Beispiel 3 trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonylamino]-cyclohex-ylcarbonsäure- dihydrochlorid

Zu einer Lösung von 0,1 g (0,27 mMol) trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]- oxycarbonylamino]-cyclohexylcarbonsäuremethylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol gibt man 1,2 ml (1,2 mMol) 1 n Natronauge und läßt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit gibt man 1,2 ml (1,2 mMol) 1 n Salzsäure zu und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird drei mal mit je 10 ml absolutem Ethanol versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid/absolutem Ethanol = 4 : 1 verrieben. Der verbleibende Festkörper wird abgesaugt und die Mut terlauge unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 80 mg (83,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 250-253°C
Massenspektrum: M⁺ = 353
R-Wert: 0,2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz Ammoniak = 2 : 1 : 0,25.

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl-piperidinylessigsä-ure-dihydro chlorid
Hergestellt aus N-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl-piperidinylessig säuremethylester-dihydrochlorid.
(2) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-(1-piperazinyl)-ess-igsäure-trihydro chlorid
Hergestellt aus N-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl-(1-piperazinyl)-es-sig säureethylester-trihydrochlorid.
(3) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(2-oxo-piperaziny-l)-essigsäure
Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(2-oxo-piperaziny-l)- essigsäureethylester-dihydrochlorid.

Beispiel 4 trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonylamino]-cyclohex-ylcarbonsäure methylester-dihydrochlorid

300 mg (0,65 mMol) trans-4-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbon ylamino]-cyclohexylcarbonsäuremethylester werden in 30 ml Methanol über 300 mg Palladiumhydroxid auf Kohle als Katalysator unter einem Wasserstoff-Druck von 5 bar bei Raumtemperatur erschöpfend hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Auf nahme und Abfiltrieren des Katalysators wird die Mutterlauge zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol1konz.Ammoniak = 4 : 1 : 0,2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 100 mg (41,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 139-141 °C
Massenspektrum: M⁺ = 367
R-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz Ammoniak = 4 : 1 : 0,2

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)-]-propionsäure tert.butylester
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-p-ipe razinyl)]-propionsäure-tert.butylester.
(2) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbo-nylmethyl- 2-oxo)-piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylester
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbon ylmethyl-2-oxo)-piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylester.
(3) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-propionyl]-1-piperazin-ylessigsäure- tert.butylester
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-propionyl]-1-pipera- zinylessigsäure-tert.butylester.
(4) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-4-piperidinylessigs-äuremethylester- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-4-piperi- dinylessigsäuremethylester-dihydrochlorid.
(5) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-piperazinylessigs-äureethylester- trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-pipera- zinylessigsäureethylester-trihydrochlorid.
(6) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-[2-oxo-piperaziny-l)-essigsäure ethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-[2-oxo- piperazinyl)-essigsäureethylester-dihydrochlorid.
(7) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(3-(S)-methoxycar-bonylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus N-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(3-(S)-- methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester.-
(8) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-1-(3-(S)-methoxycarbo-nylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propion yl]-1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-ter-t.butylester.
(9) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbony-lmethyl)-2-oxo- piperazinyl]-propionsäure-tert.butylester
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]- 3-[1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl)-2-oxo-piperazinyl]-propionsäure-t-ert.butylester.

Beispiel 5 trans-4-[[(4-(1-Benzyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonylamin-o]-cyclohexyl carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 1,5 g (5,5 mMol) 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperidin-4-ol und 1 g (5,5 mMol) trans-4-Isocyanato-cyclohexylcarbonsäuremethylester in 20 ml trocke nem Tetrahydrofuran wird während 14 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. An schließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 95,5 : 4,5 : 0,45 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 300 mg (12% der Theorie),
Schmelzpunkt: 130-132°C
Massenspektrum: M⁺ = 457
R-Wert: 0,32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz.Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)

Beispiel 6 trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcarb-onsäuremethyl ester-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,48 g (0,00 13 Mol) trans-4-[[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-malonyl amino]-cyclohexylcarbonsäuremethylester in 50 ml 50%iger Essigsäure wird mit 2 ml 1n Salzsäure versetzt und über 0,2 g Platindioxid bei Raumtemperatur und bei 5 bar Wasserstoff-Druck erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mut terlauge unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit etherischer Salzsäure bis pH3 angesäuert. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit Aceton und engt erneut ein.
Ausbeute: 0,45 g (72,7% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 393
R-Wert: 0,1 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 6 können folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methyl-malonylamino]-cyclo-hexylcarbon säuremethylester
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Pyndinyl)-piperidino]-2-methyl-malonylamino]-cyclo hexylcarbonsäuremethylester.
(2) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-4-piperidinylessigsäureet-hylester
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-malonyl]-4-piperidinylessigsäure ethylester
(3) N-([4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonyl]-1-piperazinylessigsäureme-thylester
Hergestellt aus N-[[4-(4-Pyridinyl)-piperidino]-malonyl]-1-piperazinylessigsäure methylester.

Beispiel 7 trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionylamino]-cyclohexyl-carbonsäure methylester-dihydrochlorid

Eine Lösung von 0,95 g (0,0018 Mol) trans-4-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)- piperidinyl)-piperidino]-propionylamino]-cyclohexylcarbonsäuremethyl-ester und 10 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Aceton versetzt und jeweils erneut eingeengt. Der so verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischer Salzsäure ange säuert und wiederum unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 0,71 g (87,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 295-298°C
Massenspektrum: M⁺ = 379
R-Wert: 0,06 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Analog Beispiel 7 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäu-remethylester- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 4-piperidinyloxyessigsäuremethylester.
(2) N-([(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propi-onsäurnmethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 3-(piperidin-4-yl)-propionsäuremethylester.
(3) trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetylamino]-cyclohexyless-igsäuremethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-acetylamino]-- cyclohexylessigsäuremethylester.
(4) 4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetylamino]-phenylessigsäuremet-hylester-dihy drochlorid
Hergestellt aus 4-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)piperidin-4-yl]-acetylam-ino]- phenylessigsäuremethylester.
(5) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propio-nsäurebenzyl ester-trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 3-(1-piperazinyl)-propionsäurebenzylester.
(6) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)-]-propionsäure methylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]-propionsäuremethylester.
(7) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbo-nylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)]-propionsäuremethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 3-(1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)]-propionsäureme-thylester.
(8) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-3-(3-p-yridinyl)-propion säuremethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-- 3-(1-piperazinyl)-3-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester.
(9) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-1-(2-oxo-piperazinyl)-es-sigsäuremethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 1-(2-oxo-piperazinyl)-essigsäuremethylester.
(10) trans-4-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionylamino]-cyclohex-ylcarbon säuremethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[3-[4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-- propionylamino]-cyclohexylcarbonsäuremethylester.
(11) N-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-piperidin-4-yl-essi-gsäureethylester- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-pro pionyl]-piperidin-4-yl-essigsäureethylester.
(12) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-2-methylpropionylamino]-cy-clohexyl carbonsäuremethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-- 2-methylpropionylamino]-cyclohexylcarbonsäuremethylester.
(13) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-piperidin-4-yl-essigs-äuremethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propio-nyl]- piperidin-4-yl-essigsäuremethylester.
(14) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-piperazinylessigsäurn-ethylester- trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propio-nyl] piperazinylessigsäureethylester.
(15) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinylessigsäureeth-ylester dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-- 4-piperidinyloxyessigsäureethylester.
(16) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(piperidin-4-yl)-propion-säuremethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-- 3-(piperidin-4-yl)-propionsäuremethylester.
(17) N-[2-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-4-piperidinyloxyessig-säure ethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-pro pionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester.
(18) N-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-(4-piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-4--piperidin yloxyessigsäureethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)- 3-(4-methoxyphenyl)-propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester.-
(19) N-[3-Phenyl-2-[(4-piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-4-piperidinylo-xyessigsäure ethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)-3-phen-yl propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureisopropylester.
(20) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-cyclohexylessig-säuremethyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-ac-etyl amino]-cyclohexylessigsäuremethylester.
(21) 4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetylamino]-phenylessigsäuremethy-lester-dihy drochlorid
Hergestellt aus 4-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl amino]-phenylessigsäuremethylester.
(22) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-propions-äureethylester- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-- 3-(1-piperazinyl)-propionsäureethylester.
(23) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]--propionsäure methylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-- 3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]-propionsäuremethylester.
(24) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-(1-piperazinyl)-3-(3-pyr-idinyl)-propion säuremethylester-trihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-- 3-(1-piperazinyl)-3-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester.
(25) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbo-nylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 3-[1(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-te-rt.butylester.
(26) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-1-(3-(S)-methoxycarbonyl-methyl-2-oxo- piperazinyl)-essigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl-]- 1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.bu-tylester.
(27) N-[3-[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-propionyl]-1-(3-(S)-methoxycar-bonylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-[(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-prop-io nyl]-1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-te-rt.butylester.
(28) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(3-(S)-methoxycar-bonylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(3-(S)-methoxycar-bo nylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester.
(29) N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-1-(3-(S)-methoxycarbo-nylmethyl- 2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionyl]-1-(3-(S)-methoxycarbo- nylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester.
(30) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbony-lmethyl- 2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1-(3-(S)-methoxycarbo nylmethyl-2-oxo-piperazinyl)]-propionsäure-tert.butylester.

Beispiel 8 trans-4-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]--propionylamino]- cyclohexylcarbonsäuremethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 1 g (0,0027 Mol) 3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)- piperidino]-propionsäure-hydrochlorid, 1,1 ml (0,008 Mol) Triethylamin, 0,56g (0,0029 Mol) trans-4-Amino-cyclohexylcarbonsäuremethylester-hydrochlorid und 0,65 ml (0,0029 Mol) Diphenylphosphorylazid in 50 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure bis pH6 angesäuert. Man engt erneut unter Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand mittels Chromatographie über Kieselgel, wobei Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0,95 g (67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 272-275°C
R-Wert: 0,3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) trans-4-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]--2-methylpropio nylamino]-cyclohexancarbonsäuremethylester
Hergestellt aus 3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-2-methylp-ro pionsäure-hydrochlorid und trans-4-Aminocyclohexylcarbonsäuremethylester-hydro chlorid.
(2) N-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propio-nyl]-piperidin- 4-yl-essigsäuremethylester
Hergestellt aus 3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionsä-ure- hydrochlorid und 4-Piperidinyl-essigsäuremethylester.
(3) N-[3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propio-nyl]-1-pipera zinylessigsäureethylester
Hergestellt aus 3-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionsä-ure- hydrochlorid und 1-Piperazinyl-essigsäureethylester.
(4) N-[3-[4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionyl]--1-(3-(S)-meth oxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus 3-[4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propionsäure und 1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.bu-tylester.
(5) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]--4-piperidinyloxy essigsäureethylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 4-Piperidinyloxyessigsäureethylester.
(6) N-[[(4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]--3-(piperidin-4-yl)- propionsäuremethylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 3-(Piperidin-4-yl)-propionsäuremethylester.
(7) N-[2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propio-nyl]-4-piperi dinyloxyessigsäureethylester
Hergestellt aus (2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-propions-äure und 4-Piperidinyloxyessigsäureethylester.
(8) N-[2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-3-(4-m-ethoxyphenyl)- propionyl]-4-piperidinyloxyessigsäureethylester
Hergestellt aus 2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-3-(4-meth-oxy phenyl)-propionsäure und 4-Piperidinyloxyessigsäureethylester.
(9) N-[2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)-3-phen-yl-propionyl]- 4-piperidinyloxyessigsäureisopropylester
Hergestellt aus 2-[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)-3-phenyl--pro pionsäure und 4-Piperidinyloxyessigsäureisopropylester.
(10) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]--3-(1-pipera zinyl)-propionsäureethylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 3-(1-Piperazinyl)-propionsäureethylester.
(11) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)-acetyl]--3-[1-(2-oxo- piperazinyl)]-propionsäuremethylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 3-[1-(2-oxo-piperazinyl)]-propionsäuremethylester.
(12) N-[[4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-3-[1--(3-(S)-meth oxycarbonylmethyl)-2-oxo-piperazinyl]-propionsäure-tert.butylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-Benzyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 3-[1-(3-(S)-methoxycarbonylmethyl)-2-oxo-piperazinyl]-propionsäure-t-ert.butylester.
(13) N-[[4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino)-acetyl]--3-(1-pipera zinyl)-3-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester
Hergestellt aus [4-(4-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidinyl)-piperidino]-essigsäure und 3-(1-Piperazinyl)-3-(3-pyridinyl)-propionsäuremethylester.

Beispiel 9 N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-propionyl]-1-(3-(S)-methoxycar-bonylmethyl-2-oxo- piperazinyl)-essigsäuremethylester-dihydrochlorid

Hergestellt aus N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-3-propionyl]-1-(3-(S)-methoxy carbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-dihydrochlorid mit Methanol und Salz säure-Gas analog Beispiel XIIb.

Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure--cyclohexyl ester-dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure- und Cyclohexanol.
(2) N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure--isobutylester- dihydrochlorid
Hergestellt aus N-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäure- und Isobutanol.
(4) trans-4-([4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcarb-onsäurebutyl ester-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcar bonsäure-hydrochlorid und Butanol.
(5) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcarb-onsäurecyclo hexylester-hydrochlorid
Hergestellt aus trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcar bonsäure-hydrochlorid und Cyclohexanol.

Beispiel 10 N-[[4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-4-piperidi-nylessigsäure methylester-dihydrochlorid

Zur Darstellung läßt man 4-Piperidinylessigsäuremethylester in Toluol bei 5°C mit einer äquimolaren Menge einer Phosgen-Lösung in Toluol in Gegenwart einer äqui molaren Menge N-Ethyl-diisopropylamin zum 4-Piperidinylessigsäuremethylester carbamidsäurechlorid reagieren und gibt anschließend eine äquimolare Lösung von Pyridin und 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperidin-4-ol zu. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase unter Vakuum zur Trockne ein gedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule ge reinigt. Der verbleibende Rückstand wird in Methanol mit etherischer Salzsäure an gesäuert. Die Lösung wird erneut zur Trockne eingedampft.

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) N-[[4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-(1-piperaz-inyl)-essig säureethylester-trihydrochlorid
Hergestellt aus 1-Piperazinylessigsäureethylester, 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperi din-4-ol und Phosgen.
(2) N-[[(4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(2-oxo--piperazinyl)- essigsäureethylester-dihydrochlorid
Hergestellt aus 1-(2-Oxo-piperazinyl)-essigsäureethylester, 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]- piperidin-4-ol und Phosgen.
(3) N-[[(4-(1-Benzyl-piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonyl]-1-(3-(S)--methoxycarbo nylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure-tert.butylester
Hergestellt aus 1-(3-(S)-Methoxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl)-essigsäure- tert.butylester, 4-[(1-Benzyl)-piperidinyl]-piperidin-4-ol und Phosgen.

Beispiel 11
Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff	2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrock net. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektions zwecke.

Beispiel 12
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrock net.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 13
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tab letten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 14
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4.0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 15
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2.0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steck kapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 16
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4.0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steck kapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel A-B-C-D-E-R_a (1)in der
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacy cloalkylgruppe, wobei die Verknüpfung der Azacycloalkylgruppe mit dem Rest B über ein Kohlenstoffatom erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend er wähnten Azacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substitu iert sein können, oder
eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Biazacy cloalkylgruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, die Verknüpfung der Biazacycloalkylgruppe mit dem Rest B über das zweite Stickstoffatom in 3- oder 4-Stellung der Biazacycloalkylgruppe erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend erwähnten Biazacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcarbo nyl-, Trifluoracetyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder R₁-CO-O-(R₂CH)-O-CO-Gruppe darstellt, in der
R₁ eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
B eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacycloalkylenylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C jeweils über die 1,3- oder 1,4-Stellung erfolgt und zusätzlich die vorstehend erwähnten Azacycloalkylenylengruppen durch ein bis drei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein können,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO-, -CHR₃-CO-NR₃-, -CHR₃-CH₂-CO-NR₃-, -CH₂-CHR₃-CO-NR₃-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NR₃- oder -O-CO-NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder Phenylgrup pe darstellt,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -(HCR₅)_n-CO-, -NR₃-(HCR₅)_m-CO- oder -O-HCR₅-CO-Gruppe, in denen
R₃ wie eingangs definiert ist,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Ethinylgruppe,
n die Zahl 1, 2 oder 3 und
m die Zahl 1 oder 2 darstellen,
und R_a eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe, eine C_3-9-Cycloalkoxygruppe, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoff atomen zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_5-8-Cycloalkoxygruppe, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoyl gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_4-7-Cycloalkenyloxy- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkoxygruppe, eine C_3-5-Alkenyloxy-, Phenyl-C_3-5-al kenyloxy-, C_3-5-Alkinyloxy- oder Phenyl-C_3-5-alkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, wel ches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinyl teil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine C_8-10-Bicycloalkoxygrup pe, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen sub stituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₈-CO-O-(R6CR₇)-O-Gruppe, in der
R₆ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, R₇ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und R₈ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxy gruppe darstellen
oder R_a die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure und deren Ester bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylengruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

2. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacy cloalkylgruppe, wobei die Verknüpfung der Azacycloalkylgruppe mit dem Rest B über ein Kohlenstoffatom erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend er wähnten Azacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substitu iert sein können, oder
eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Biazacy cloalkylgruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, die Verknüpfung der Biazacycloalkylgruppe mit dem Rest B über das zweite Stickstoffatom in 3- oder 4-Stellung der Biazacycloalkylgruppe erfolgt und zusätzlich die Kohlenstoffatome der vorstehend erwähnten Biazacycloalkylgruppen jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcar bonyl-, Trifluoracetyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder R₁ -CO-O-(R2CH)-O-CO-Gruppe darstellt, in der
R₁ eine C_1-5-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy- oder Phenylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellen,
B eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Azacycloalkylenylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C jeweils über die 1,3- oder 1,4-Stellung erfolgt und zusätzlich die vorstehend erwähnten Azacycloalkylenylengruppen durch ein bis drei C_1-3-Alkyl gruppen substituiert sein können,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO-, -CHR₃-CO-NR₃-, -CHR₃-CH₂-CO-NR₃-, -CH₂-CHR₃-CO-NR₃-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NR₃- oder -O-CO-NR₃-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder Phenylgrup pe darstellt,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -(HCR₅)_n-CO-, -NR₃-(HCR₅)_m-CO- oder -O-HCR₅-CO-Gruppe, in denen
R₃ wie eingangs definiert ist,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl- oder Ethinylgruppe,
n die Zahl 1, 2 oder 3 und
m die Zahl 1 oder 2 darstellen,
und R_a eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy- oder C_3-9-Cycloalkoxy gruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Phenylengruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

3. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 4-Piperidinyl- oder 4-Pipera zinylgruppe, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycar bonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgrupppe darstellt,
B eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C je weils über die 1- oder 4-Stellung der 1,4-Piperidinylengruppe erfolgt,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-CHR₃-CO-NH-, -CO-CHR₃-CO-, -CO-CHR₃-CO-NH- oder -O-CO-NH-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe dar stellt, wobei der Phenylkern durch eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe mo no- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein kön nen,
D eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebe nenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe, welche benachbart zu dem Stickstoffatom steht, das mit dem Rest E verknüpft ist, durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ die Seitenkette einer natürlichen α-Aminosäure oder auch, wenn diese Sei tenkette eine Carboxylgruppe enthält, deren Ester darstellt,
E eine -CO-, -CH₂-CO-, -HCR₅-CH₂-CO- oder -O-CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe darstellt,
und R_a eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Benzyloxy- oder C_3-9-Cycloalkoxygruppe be deuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

4. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine in 1-Stellung durch den Rest R_b substituierte 4-Piperidinyl- oder 4-Pipera zinylgruppe, wobei
R_b ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycar bonylgrupppe darstellt,
B eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei die Verknüpfung mit den Resten A und C je weils über die 1- oder 4-Stellung der 1,4-Piperidinylengruppe erfolgt,
C eine -O-CO-, -CHR₃-CO-, -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CO-NH-, -CH₂-CH₂-CO-NH-, -CH₂-(HCCH₃)-CO-NH-, -CO-HCR₃-CO- oder -O-CO-NH-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe darstellt,
D eine 1,4-Phenylen-, 1,4-Cyclohexylen- oder 1,4-Piperidinylengruppe oder eine gegebenenfalls durch den Rest R₄ substituierte 1,4-Piperazinylengruppe, in der zusätzlich eine Methylengruppe, welche benachbart zu dem Stickstoffatom steht, das mit dem Rest E verknüpft ist, durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann und
R₄ eine Methoxycarbonylmethylgruppe darstellt,
E eine -CO-, -CH₂-CO-, -HCR₅-CH₂-CO- oder -O-CH₂-CO-Gruppe, in denen
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe darstellt,
und R_a eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe bedeu ten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

5. Folgende Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(1) trans-4-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-oxycarbonylamino]-cyclohex-ylcarbonsäure,
(2) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]propionylamino]-cyclohexylc-arbonsäure,
(3) N-[[(4-Piperidinyl)-piperidin-4-yl]-acetyl]-4-piperidinyloxyessigsäu-re,
(4) trans-4-[3-[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-propionylamino]-cyclohexyl-carbonsäure methylester,
(5) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]malonylamino]-cyclohexylcarbo-nsäure,
(6) trans-4-[[4-(4-Piperidinyl)-piperidino]-malonylamino]-cyclohexylcarb-onsäure methylester
und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebe nenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhe iten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver dünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Hy droxygruppe darstellt und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R_b ein Wasserstoffatom darstellt und R_a mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, daß R_a keine R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A′-B-C-D-E-R_a′ (II)in der
B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
A′ die für A in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist oder einen Schutzrest für eine Imino gruppe darstellt, und
R_a′ eine Hydroxygruppe oder einen abspaltbaren Schutzrest für eine Carboxylgrup pe darstellt, welcher mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden kann, wobei jedoch mindestens einer der Reste R_a′ oder R_b′ einen abspalt baren Rest enthalten muß,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a eine Hydroxygruppe und R_b wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder R_b ein Wasserstoffatom und R_a mit Ausnahme der R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, übergeführt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Aus nahme der Benzyloxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und A einen 4-Piperidinylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A′′-B-C-D-E-R_a (III)in der
B bis E und R_a mit Ausnahme der Benzyloxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
A′′ ein 4-Pyridylgruppe darstellt, katalytisch hydriert wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO- oder -CO-CHR₃-CO-Gruppe dar stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A-B-C′-OH (IV)in der
A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
C′ eine -CHR₃-CO-, -CHR₃-CH₂-CO-, -CH₂-CHR₃-CO- oder -CO-CHR₃-CO-Gruppe darstellt, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einer Verbindung der allgemei nen FormelH-D′-E-R_a (V)in der
E und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
D′ mit Ausnahme einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Biazaalkylgruppen, in denen eine Methylengruppe, die benachbart zu dem mit dem Rest B verknüpften Stickstoffatom steht, durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, der Phenylen- und Cyclohexylengruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt und an schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgepalten wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der C eine -O-CO- oder -O-CO-NR₃-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel A-B-OH (VI)in der
A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-CO-NR₃-D-E-R_a (VII) oderZ₁ -CO-D′-E-R_a (VIIa)in denen
D, E und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
D′ eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 für D erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen,
R₃ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist
und
Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder
Z₁ und R₃ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und an schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest abgepalten wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a mit Aus nahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel A-IB-C-D-E-OH (VIII)in der
A bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO - R_a′′ (IX)oder mit dessen Formamidacetal
oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₂ - R_a′′′ (X)in denen
R_a′′ eine C_1-6-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe, eine C_3-9-Cycloalkylgruppe, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_5-8-Cycloalkylgruppe, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine C_4-7-Cycloalkenyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkylgruppe, eine C_3-5-Alkenyl-, Phenyl-C_3-5-alkenyl-, C_3-5-Alkinyl- oder Phenyl-C_3-5-alkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoff atom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, eine C_8-10-Bicyclo alkgruppe, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranylgruppe,
R_a′′′ die für R_a′′ vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₈-CO-O-(R₆CR₇)-Gruppe, in der
R₆ bis R₈ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze über geführt wird.