DE19614204A1

DE19614204A1 - Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19614204A1
Application number: DE19614204A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Brian Dr Guth; Johannes Dipl Che Weisenberger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 1997-10-16
Also published as: WO1997037975A1; US5994356A; CO4560551A1; AR006569A1; EP0892783A1; ZA973002B; AU2636897A; JP2000508307A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze, insbesondere deren Salze mit physio logisch verträglichen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggre gationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arz neimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Her stellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkylamino carbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-alkyl) aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest, R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D)- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁-, -HCR₁-CO-, -NR₃-HCR₁-, -HCR₁-NR₃-, -NR₂-CO-, -CO-NR₂-, -O-CO-, -CO-O-, -O-HCR₁- oder -CHR₁-O-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder Phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe darstellen,

X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vor stehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zusätz lich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann sowie R_b und R_c wie vorste hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Pyridinylen-, Pyridazinylen-, Pyrimidinylen- oder Pyrazinylen gruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -NR₃-HCR₁-CO-, -NR₃-CH₂CH₂CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denen

R₁ und R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-C_1-3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,

und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygrup pe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkyl teil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub stituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Koh lenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenyl alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₇-CO-O- (R₅CR₆)-O-Gruppe, in der

R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₇ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,

oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen D- oder L-Amino säure und deren Ester.

Unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ni tro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alk oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder tri substituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta noyl -, Pentanoyl -, Hexanoyl -, Benzoyl -, Allyloxycarbonyl -, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pen toxycarbonyl -, Hexoxycarbonyl -, Benzyloxycarbonyl -, Phenyleth oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkylamino carbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-alkyl) aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁-, -HCR₁-CO-, -NR₃-HCR₁-, -HCR₁-NR₃-, -NR₂-CO-, -CO-NR₂-, -O-CO-, -CO-O-, -O-HCR₁- oder -CHR₁-O-Gruppe, in denen

X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann sowie R_b und R_c wie vorste hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -NR₃-HCR₁-CO-, -NR₃-CH₂CH₂CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denen

und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe, in der

bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di- (C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alk oxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbo nylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisub stituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Al kyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy- Carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen

R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C_1-3-alkoxycarbonylgruppe,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH₂CH₂-, -CO-CH₂-, -CH₂-CO-, -CH₂-NR₃-, -NR₃-CH₂-, -NH-CO-, -O-CO- oder -CH₂-O-Gruppe, in denen

R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe darstellt,

X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH₂-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO-, -NHCH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-C_1-2-al kyl-, Carboxymethyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenyl gruppe darstellen,

und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

R_a ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH₂CH₂-, -CO-CH₂-, -CH₂-CO-, -CH₂-NR₃-, -NR₃-CH₂- oder -NH-CO-Gruppe, in denen
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Acetylgruppe darstellt,

X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH₂-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CH-CO-, -O-(CH₃CCH₃)-CO-, -CH₂CH₂CO-, -(CHCH₃)CH₂CO-, -NHCH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denen

R₁ ein Wasserstoffatom, Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Carboxy methyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenylgruppe dar stellt,

und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3- alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin,
(2) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-2-on,
(3) 1-[3.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin,
(4) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-2-methyl-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin,
(5) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- N-methyl-methylamino]-cyclohexan,
(6) 1-(trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on,
(7) 1-[4-(1-Carboxybenzyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin,

deren C_1-4-Alkyl- und Cyclohexylester, deren Stereoisomere, einschließlich deren Gemische, und deren Salze.

a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie eingangs definiert ist und E eine Hydroxygruppe oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe wie eingangs definiert ist und R_a ein Wasserstoffatom dar stellt:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, A, B, D und X₁ bis X₃ mit der Maßgabe wie eingangs de finiert sind, daß E′ die für E eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R_a′ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder
R_a′ die für R_a eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und E′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe überführ bare Gruppe bedeutet,

in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie ein gangs definiert ist und E eine Hydroxygruppe darstellt oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe wie ein gangs definiert ist und R_a ein Wasserstoffatom darstellt.

Als Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe einer Carbonylgruppe können beispielsweise die funktionelle Derivate einer Carb oxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Imino ester mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydroge nolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder C_1-5-Alkoxycarbonyl aminogruppen wie eine N-Trifluoracetylamino- oder tert.Butyl oxycarbonylaminogruppe in die entsprechenden Aminogruppen über geführt werden.

Bedeutet E′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei spielsweise die tert.Butyloxygruppe und/oder R_a′ die tert.Bu tyloxycarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch durch Be handlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungs mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Di ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwi schen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegen wart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vor zugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmit tels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen kön nen gegebenenfalls vorhandene N- tert. Butyloxycarbonylamino gruppen in die entsprechenden Aminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet E′ in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxygruppe und/oder R_a′ die Benzylgruppe, so können diese Gruppen auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lö sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt wer den.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X₂ ein Stickstoffatom und A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁- oder -HCR₁-CO-Gruppe darstellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, X₃, B, D und E wie eingangs definiert sind und X₂ ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

in der
X₁ wie eingangs definiert sind sowie
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a eingangs er wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe,
A′ -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁- oder -HCR₁-CO-Gruppe, wobei R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, und
Z₁ eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Sul fonsäureestergruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy- oder p-To luolsulfonyloxygruppe, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitrophenyloxygruppe bedeuten und gegebenenfalls anschlie ßende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden oder die Säure aktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Z₁ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird vorzugs weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natri umhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-di isopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Die anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er folgt zweckmäßigerweise hydrolytisch entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -NR₃-CO-Gruppe und X₂ ein Stickstoffatom dar stellen:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, X₃, B, D und E wie eingangs definiert sind und X₂'ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel

in der
R₃ wie eingangs definiert ist,
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a eingangs er wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder 4-Nitrophenyloxygruppe oder
Z₂ zusammen mit R₃ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines ver wendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dime thylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, oder mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofu ran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kali umcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine D -O-R₁CR₄-CO-Gruppe darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_b, R_c, A, B und X₁ bis X₃ wie eingangs definiert sind und
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a eingangs er wähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutzrest für eine Iminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃-R₁CR₄-CO-E (VII)

in der
R₁, R₄ und E wie eingangs definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder auch, wenn B eine der eingangs erwähnten Phenylengruppen darstellt, eine Hydroxygruppe bedeutet und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Di methylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid oder in Gegenwart eines Azodicarbonsäuediesters und eines Phos phins bei Temperaturen zwischen -30 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Tempera turen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₃ eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugs weise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, Te trahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Benzol oder Toluol in Gegenwart eines Azodicarbonsäuediesters wie Azodicarbonsäure-diethylester und eines Phosphins wie Triphenylphosphin bei Temperaturen zwi schen -20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittels durchgeführt.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1, 4-Piperazinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Pipera zinylengruppe durch R_b und R_c substituiert kann, in der R_b und R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind, und D eine Ethylen gruppe bedeuten:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃ und A wie eingangs definiert sind und
B′ eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera zinylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂=CH₂-CO-E (IX)

in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste B und X₃ über eine Kohlenstoff-Stickstoff- oder Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verknüpft sind:
Reduktive Aminierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

B′′ - D - E (XI)

in denen
R_a bis R_c, X₁, X₂, A, D und E wie eingangs definiert sind,
U eine Carbonylgruppe und
B′′ eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera zinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1, 4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann, in der R_b und R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
U eine Iminogruppe und
B′′ eine Cylohexanongruppe bedeuten.

Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtem peratur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungska talysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt.

g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs definiert ist:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃, A, B und D wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO - R_d (XIII)

oder mit dessen Formamidacetal
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

Z₄ - R_e (XIV)

in denen
R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al kyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,
R_e die für R_d vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe, in der

R₅ bis R₇ wie eingangs definiert sind, und

Z₄ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XII wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel XII, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol- oder N,N′-Thionyldiimidazol, Triphe nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine A -HCR₁-NH-Gruppe darstellt:

Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃, B und D wie eingangs definiert sind und
A′′ eine -HCR₁-N= Gruppe darstellt, in der R₁ wie eingangs de finiert ist.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium cyanborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran/Pyridin zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 1-7 gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Molekularsieb oder Titan-IV-isopropylat und bei Raumtem peratur oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs katalysators, z. B. in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels nachträglicher Alkylierung oder Acylierung in die gewünschte alkylierte oder acylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Ben zylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären or ganischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Ace taldehyd, Propionaldehyd oder Aceton in Gegenwart eines kom plexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal ladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Tempe raturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durch geführt werden.

Die nachträgliche Acylierung wird mit einem entsprechenden re aktionsfähigen Carbonsäurederivat wie dem Säurehalogenid gege benenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen wart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegen wart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N,N′-Di cyclohexylcarbodiimid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy droxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol und gegebenenfalls in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßiger weise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zusätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Iso propanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi schen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure- 1-chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis-(dimethylamino) naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge genwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und chirale Verbindungen in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chro matographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge trennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder De rivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak tive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXI).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Carbonsäurederi vate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf, insbesondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wir kung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxy)methyl]-2-pyrrolidinon [3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-42 14 245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillations zählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hem mung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170 × g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 × g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezi fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungs winkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Licht durchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Außerdem weisen die Verbindungen der Beispiele 2, 9, 9(1), 9(2) und 2(4) an Rhesus-Affen nach peroraler Gabe von 1 mg/kg hohe Plasmaspiegel über einen Zeitraum von mehr als 8 Stunden auf.

Die neuen Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach intravenöser Gabe von 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Ver bindung der vorstehenden Beispiele an der Maus keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen klei nere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrix interaktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebro vasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäß interventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat a) 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 35.6 g (0.2 Mol) 4-Hydroxyphenylpiperazin in 300 ml Dioxan und 300 ml Wasser tropft man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 52.4 g (0.24 Mol) Di-tert.Butyldicarbo nat in 50 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reak tionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht bei dieser Temperatur weiter. Anschließend wird die Lösung un ter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Kaliumhy drogensulfat bis pH 3 angesäuert. Man extrahiert mit Essig ester, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 38 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 1-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-(4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 38 g (0.137 Mol) 1-(tert.Butyloxycarbo nyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin in 150 ml trockenem Di methylformamid gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 20.5 g (0.15 Mol) Kaliumcarbonat und rührt 45 Minuten lang weiter. Anschließend gibt man unter weiterem Rühren 23.0 g = 14.2 ml (0.15 Mol) Bromessigsäuremethylester zu und rührt über Nacht weiter. Die Lösung wird hiernach unter Vakuum zur Trockne ein geengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester ver teilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natri umsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 35.7 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 102-104°C,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

c) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-trifluor acetat

Eine Lösung von 35.7g (0.1 Mol) 1-(tert.Butyloxycarbonyl)- 4-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin in 190 ml Trifluoressigsäure und 190 ml Methylenchlorid wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird aus Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 38 g (quantitativ),
Schmelzpunkt: 106-108°C,
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel II 1-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyl oxy-ethan a) 2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethanol

Eine Lösung von 100 g (0.812 Mol) 4-(2-Hydroxyethyl)-pyridin in 1 l 50%iger Essigsäure wird über 10 g Platindioxid bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöp fend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand von 4-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-acetat wird in 500 ml Dioxan und 500 ml Wasser gelöst, mit 10N Natronlauge auf pH 10 eingestellt und mit einer Lösung von 177.2 g (0.812 Mol) Di-tert.Butyldicarbonat in 200 ml Dioxan versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 2 und 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 44.3 g (24% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol (konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

b) 1-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansul fonyloxy-ethan

Zu einer Lösung von 44.3 g (0.193 Mol) 2-(1-tert.Butyloxycar bonyl-piperidin-4-yl)-ethanol in 200 ml Methylenchlorid gibt man 28 ml (0.193 Mol) Triethylamin. Anschließend tropft man unter Eiskühlung und Rühren 15 ml (0.193 Mol) Methansulfon säurechlorid zu und läßt nach beendeter Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man versetzt anschließend mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organi schen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 51 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 76-78°C,
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

Beispiel III 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-2-on-hydro chlorid a) 4-Nitrophenoxyessiqsäureethylester

125.4 g (0.9 Mol) 4-Nitrophenol werden in 1000 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 150.6 g (0.9 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unter Rühren 150.6 g = 100 ml (0.9 Mol) Bromessigsäureethylester zugetropft, um anschließend die Sus pension 5 Stunden auf 80°C Ölbadtemperatur zu erhitzen. Die Heizung wird abgeschaltet und die Suspension weitere 15 Stun den nachgerührt, wobei das Reaktionsgemisch langsam auf Raum temperatur kommt. Die ungelösten anorganischen Salze werden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.

Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird noch 2 × mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Man erhält 192.0 g (95% der Theorie) des gewünschten Produk tes, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid).

b) 4-Aminophenoxyessigsäureethylester

144.9 g (0.643 Mol) 4-Nitrophenoxyessigsäuremethylester werden in 1500 ml Essigester über 1.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Flitrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 123.4 g (98% der 99470 00070 552 001000280000000200012000285919935900040 0002019614204 00004 99351Theorie),
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid).

c) 4-(2.2-Diethoxyethylamino)-phenoxyessigsäureethylester

Eine Lösung von 20 g (0.102 Mol) 4-Aminophenoxyessigsäure ethylester, 18.5 ml (0.123 Mol) Bromacetaldehyd-diethylacetal und 21.4 ml (0.123 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird 30 Stunden lang auf 100°C er hitzt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chro matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclo hexan/Essigester = 4 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 18.05 g (57% der Theorie),
Massenspektrum: M⁺ = 311,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d) 4-[N-(Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(2.2-diethoxyethyl)amino]- phenoxyessigsäureethylester

Eine Mischung von 6 g (0.0193 Mol) 4-(2.2-Diethoxyethylamino)- phenoxyessigsäureethylester, 4.03 g (0.0193 Mol) N-Benzyloxy carbonyl-glycin, 3.2 ml (0.029 Mol) N-Methyl-morpholin und 7.1 g (0.0193 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrame thyluronium-tetrafluorborat in 150 ml trockenem Tetrahydro furan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wäh rend 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer den getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Cyclohexan-Essigester = 1 : 1 als Elu tionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 9.69 g (quantitativ) Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 502,
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Cyclohexan(Essigester = 1 : 1)

e) 4-Benzyloxycarbonyl-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperazin-5-en-2-on

Zu einer Lösung von 9.6 g (0.019 Mol) 4-[N-(Benzyloxycarbonyl glycyl)-N-(2.2-diethoxyethyl)-amino]-phenoxyessigsäureethyl ester in 200 ml Toluol gibt man 2 g p-Toluolsulfonsäure und erhitzt während 4 Stunden auf 75°C. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der rohe Rückstand (7 g) wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rückstand wird nach Eindampfen aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1.64 g (21% der Theorie),
Schmelzpunkt: 85-88°C,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

f) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-2-on-hydro chlorid

1.6 g (0.0039 Mol) 4-Benzyloxycarbonyl-1-(4-ethoxycarbonyl methyloxyphenyl)-piperazin-5-en-2-on werden in 100 ml Essig ester nach Zusatz einer äquimoleren Menge Salzsäure über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hy driert. Nach Entfernen des Katalysators und Einengen des Fil trats unter Vakuum wird der Rückstand mit Ether verrieben, ab gesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.97 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 163-168°C,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel IV 1-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)-phenyl]-piperazin a) 4-Nitro-zimtsäuremethylester

Eine Suspension von 50 g (0.258 Mol) 4-Nitrozimtsäure und 5 ml konz. Schwefelsäure in 1200 ml Methanol wird während 10 Stun den auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Festkörper abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 51.1 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 135-138°C,
Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 3-(4-Aminophenyl)-propionsäuremethylester

50 g (0.241 Mol) 4-Nitro-zimtsäuremethylester werden in 1000 ml Essigester über 5 g Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck er schöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 40.5 g (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 52-54°C,
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5).

c) 4-Benzyl-1-[4-(2-methoxycarbonylethyl)-phenyl]-piperazin

Eine Mischung von 3 g (0.0167 Mol) 3-(4-Aminophenyl)-propion säuremethylester, 4.5 g (0.0167 Mol) Bis(2-chlorethyl)-benzyl amin und 7.57 g (10 ml) (0.059 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 60 ml absolutem Ethanol wird während 20 Stunden auf Rückfluß- Temperatur erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2.9 g (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 56-58°C,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

d) 1-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)-phenyl]-piperazin

2.9 g (0.0083 Mol) 4-Benzyl-1-[4-(2-methoxycarbonylethyl)-phe nyl]-piperazin werden in 100 ml Methanol über 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und unter einem Wasser stoff-Druck von 45 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne einge engt.
Ausbeute: 2.2 g (78% der Theorie) Harz,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel V 1-(3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin a) 3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol

Eine Mischung von 10 g (0.0645 Mol) 4-Nitrobrenzkatechin, 12.8 ml (0.1354 Mol) Bromessigsäuremethylester und 18.7 g (0.1354 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml trockenem Dimethylform amid wird während 5 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die verei nigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abge saugt.
Ausbeute: 11.4 g (59% der Theorie),
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Methylenchlorid).

b) 3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-anilin-hydrochlorid

11.4 g (0.0381 Mol) 3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-nitrobenzol werden in Gegenwart von 40 ml 1N Salzsäure über 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) in 160 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoff-Druck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 10.96 g (94% der Theorie),
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) 4-Benzyl-1-(3.4-dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperazin

Eine Suspension von 4 g (0.013 Mol) 3.4-Dimethoxycarbonylme thyloxy-anilin-hydrochlorid, 3.5 g (0.013 Mol) Bis(2-chlor ethyl)-benzylamin und 5.09 g (6.74 ml) (0.039 Mol) N-Ethyl-di isopropylamin in 50 ml absolutem Ethanol werden unter Rühren während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lö sung entsteht. Nach Einengen zur Trockne unter Vakuum wird der verbleibende Rückstand durch Chromatographie über eine Kiesel gel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1.3 g (23% der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

d) 1-(3.4-Dimethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

1.25 g (0.0029 Mol) 4-Benzyl-1-(3.4-dimethoxycarbonylmethyl oxy-phenyl)-piperazin werden in 100 ml Methanol bei 50°C über 1 g Palladium auf Kohle als Katalysator unter einem Wasser stoff-Druck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.7 g (71% der Theorie) Harz,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel VI 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-essigsäure a) Piperidin-4-yl-essigsäure

75 g 4-Pyridylessigsäure-hydrochlorid werden mit 750 ml Eises sig (50%ig) versetzt, 6 g Platindioxid zugegeben und bei 3 bar und Raumtemperatur innerhalb 3 Stunden hydriert. Der Katalysa tor wird abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abge saugt. Es wird zweimal mit Aceton und einmal mit Ether nachge waschen.
Ausbeute: 71.7 g (92% der Theorie) weiße Substanz,
Schmelzpunkt: 150-153°C.

b) 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl-essigsäure

Zu einer Lösung von 20 g (0.11 Mol) Piperidin-4-yl-essigsäure in 250 ml 1N Natronlauge tropft man eine Lösung von 24.3 g (0.11 Mol) Di-tert.Butyldicarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend neutralisiert man mit 250 ml 1N Salzsäure und extrahiert drei mal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 19 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 97-99°C.

Beispiel VII 1-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin a) 1-Benzyl-4-methoxycarbonylmethyl-piperazin

Zu einer Lösung von 8.5 g (0.048 Mol) 1-Benzyl-piperazin in 100 ml Methanol gibt man 4.9 g = 6.7 ml (0.048 Mol) Triethyl amin und 7.4 g = 4.6 ml (0.048 Mol) Bromessigsäuremethylester und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen ge sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essig ester verteilt und die wäßrige Phase erneut mit Essigester ex trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrock net und unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 10.4 g (87% der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 1-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin

Zu einer Lösung von 10,4 g (41.9 mMol) 1-Benzyl-4-methoxycar bonylmethyl-piperazin in 120 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Wasser gibt man 83.8 ml IN Natronlauge und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 83.8 ml 1N Salzsäure zu und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit absolutem Ethanol versetzt, welches jedesmal unter Vakuum abdestilliert wird. Der verbleibende Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol = 1 : 1 verrührt, anschließend der ausgeschiedene, organische Festkörper abfil triert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 7.3 g (74% der Theorie),
Schmelzpunkt: 190-192°C,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1).

Beispiel VIII 4-Carboxymethyl-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperazin a) 4-Benzyloxycarbonylmethyl-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 9.6 g (0.02 Mol) 1-(4-Methoxycarbonylme thyloxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat und 6.1 g = 8.4 ml (0.06 Mol) Triethylamin in 150 ml Methanol gibt man 4.6 g = 3.2 ml (0.02 Mol) Bromessigsäurebenzylester, erhitzt während 8 Stunden auf Rückflußtemperatur und läßt über Nacht bei Raum temperatur stehen. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhy drogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit Essigester extrahiert. Die verei nigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3.2 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 93-94°C,
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-Carboxymethyl-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperazin

Hergestellt aus 4-Benzyloxycarbonylmethyl-1-(4-methoxycar bonylmethyloxy-phenyl)-piperazin durch Hydrieren über Pal ladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5, aber ohne Salz säure.
Ausbeute: 2.2 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel IX 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl-piperazin- trifluoracetat a) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl- piperazin

Eine Lösung von 10 g (0.0485 Mol) 1-(4-Methoxyphenyl)-2-me thyl-piperazin in 50 ml konzentrierter Salzsäure wird während 10 Stunden in einem Autoklaven auf 180°C erhitzt und an schließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verblei bende Rückstand wird in 100 ml Dioxan/Wasser = 1 : 1 gelöst. Man stellt mit 10N Natronlauge pH 11 ein, tropft eine Lösung von 11 g Di-tert.Butyldicarbonat in 15 ml Dioxan unter Eiskühlung zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Me thanol/Ether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 8.09 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-2-methyl-piperazin

Eine Suspension von 6 g (0.0205 Mol) 4-tert.Butyloxycarbonyl- 1-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-piperazin, 2.4 ml (0.0246 Mol) Bromessigsäuremethylester und 3.4 g (0.0246 Mol) Kaliumcar bonat in 50 ml Dimethylformamid wird während 6 Stunden auf 100°C erhitzt und nach Abkühlen unter Vakuum zur Trockne ein geengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser ver teilt und die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester extra hiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromato graphie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essig ester/Cyclohexan als Elutionsmittel verwendet wird. Der Rück stand wird nach Eindampfen aus Ether/Petrolether kristalli siert.
Ausbeute: 6 g (80% der Theorie),
Schmelzpunkt: 62-65°C.

c) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl-piperazin- trifluoracetat

6 g (0.0165) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(4-methoxycarbonyl methyloxy-phenyl)-2-methyl-piperazin werden in 20 ml Methylen chlorid und 20 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man läßt diese Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedesmal unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der verbleibende Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 8.95 g (quantitativ),
Schmelzpunkt: 140-143°C,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel X 2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)-ethylbromid

Eine Lösung von 1,0 g 1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin und 0.7 g (0.005 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml 1.2-Di brommethan wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das zunächst 1% und an schließend 2% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 0.6 g (38% der Theorie),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 293/295,
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XI 1-(4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid a) 4-Aminophenylessigsäuremethylester-hydrochlorid

Man tropft bei -10°C bis -20°C unter Rühren 7.6 g = 4.7 ml Thionylchlorid in 100 ml Methanol und rührt anschließend während einer halben Stunde bei -20°C. Zu dieser Lösung gibt man bei -20°C 8.0 g (0.053 Mol) 4-Aminophenylessigsäure, rührt weitere 2 Stunden bei -20°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne ein geengt und der Rückstand mit Petrolether verrieben und abge saugt.
Ausbeute: 9.0 g (84% der Theorie),
Schmelzpunkt: 194-196°C,
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

b) 4-Benzyl-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 4-Aminophenylessigsäuremethylester-hydro chlorid, Bis(2-chlorethyl)-benzylamin und N-Ethyl-diisopro pylamin analog Beispiel IVc.
Ausbeute: 1.8 g (55% der Theorie),
Schmelzpunkt: 73-75°C,
Massenspektrum: M⁺ = 324,
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5).

c) 1-(4-Methyloxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin-hydrochlorid

Hergestellt durch Hydrieren von 4-Benzyl-1-(4-methoxycarbonyl methyl-phenyl)-piperazin über Palladium auf Kohle (10%ig) ana log Beispiel IVd.
Ausbeute: 1.5 g (quantitativ) Öl,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5).

Beispiel XII (S)-1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxybenzyl)- piperazin-2-on a) 4-(2.2-Diethoxyethylamino)-phenoxyessigsäureethylester

Eine Lösung von 10 g (0.051 Mol) 4-Amino-phenoxyessigsäure ethylester, 8.5 ml (0.056 Mol) Bromacetaldehyddiethylacetal und 9.8 ml (0.056 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin in 30 ml trockenem Dimethylformamid wird während 30 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und das verbleibende Öl zwischen Essigester und Wasser ver teilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ge trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gerei nigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen verbleiben 9.9 g (62% der Theorie) eines fast farblosen Öls.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 1 : 1).

b) 4-[N-(Benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-2.2-diethoxy ethylamino]-phenoxyessigsäureethylester

Man läßt eine Lösung von 2.1 g (67 mMol) 4-(2.2-Diethoxyethyl amino)-phenoxyessigsäureethylester, 2 g (61 mMol) Benzyloxy carbonyl-O-methyl-L-tyrosin, 0.73 ml (67 mMol) N-Methyl-mor pholin und 0.9 ml (67 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 50 ml trockenem Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lö sung und Essigester verteilt. Die organische Phase wird ge trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verblei bende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kiesel gel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 2 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen verbleiben 3.3 g (87% der Theorie) eines fast farblosen Öls.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 1 : 1).

c) (S)-4-Benzyloxycarbonyl-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-piperazin-5-en-2-on

Eine Lösung von 3.3 g (53 mMol) 4-[N-(Benzyloxycarbonyl-O-me thyl-L-tyrosyl)-2.2-diethoxyethylamino]-phenoxyessigsäure ethylester in 15 ml Trifluoressigsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen gesättig ter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die Essigester-Phase wird getrocknet und unter Vaku um zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclohexan = 1 : 2 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach dem Eindampfen verbleiben 3.6 g (76% der Theorie) als fast farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

d) (S)-1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxyben zyl)-piperazin-2-on

Hergestellt durch Hydrieren von 1.7 g (82 mMol) (S)-4-Benzyl oxycarbonyl-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxy benzyl)-piperazin-5-en-2-on über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel IVd.
Ausbeute: 1.2 g (98% der Theorie) Öl,
Schmelzpunkt: 93-94°C,
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel XIII 1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert.butyl oxycarbonyl -piperidin-4-yl)-methylenamino]-cyclohexan a) 4-(4-tert. Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-cyclohexanon

Zu einer Mischung von 15.0 g (78.8 mMol) 4-(4-Hydroxyphenyl)- cyclohexanon und 12.4 g (90 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren 13 ml (78.9 mMol) Bromessigsäure-tert.butylester und rührt über Nacht weiter. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Die or ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 17.5 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 78-80°C,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2 : 1).

b) 1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methylenimino]-cyclohexan

Eine Mischung aus 4.57 g (15 mMol) 4-(4-tert.Butyloxycarbonyl- methyloxy-phenyl)-cyclohexanon, 3.21 g (15 mMol) 1-(tert.Bu tyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl-methylamin und 10 g Molekular sieb 3Å in 100 ml Toluol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man erneut 0.75 g 1-(tert.Butyloxy carbonyl)-piperidin-4-yl-methylamin zu und rührt weitere 8 Stunden bei 60°C und anschließend über Nacht bei Raumtem peratur. Man filtriert vom Molekularsieb ab und engt das Fil trat unter Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 8.85 g Rohprodukt.

Beispiel XIV 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-1-(4-hy droxyphenyl)-Piperidin a) 1-Benzyl-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-me thyloxyi]-piperidin

Man gibt zu einer Lösung von 20 g (0.1 Mol) N-Benzyl-4-hy droxy-piperidin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran 4.71 g (0.108 Mol) einer 55%igen Natriumhydrid/Öl-Suspension und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit gibt man eine Aufschlämmung von 29.3 g (0.1 Mol) 1-(1-tert.Butyloxycar bonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyloxy-ethan in 30 ml Te trahydrofuran zu, rührt 2 Tage bei Raumtemperatur weiter und verteilt anschließend zwischen Wasser und Essigester. Die or ganische Phase wird getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol (30 : 1) und (10 : 1) als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 16.6 g (42% der Theorie) oranges Öl,
Rf-Wert; 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

b) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]- piperidin

8.04 g (21 mMol) 1-Benzyl-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperi din-4-yl)-methyloxy]-piperidin werden in Methanol über Palla diumhydroxid auf Kohle analog Beispiel 5 erschöpfend hydriert.
Ausbeute: 6.21 g (99% der Theorie).

c) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperi din-4-yl)-methoxy]-piperidin

Eine Mischung aus 600 mg (2 mMol) 4-(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-methoxy]-piperidin, 526 mg (2 mMol) 4-Benzyl oxy-brombenzol, 314 mg (2.8 mMol) Kalium-tert.butylat, 23 mg (0.04 mMol) Bis(dibenzylidenaceton)-palladium(O) und 24 mg (0.08 mMol) Tri-o-tolylphospin in 20 m Toluol wird unter Stickstoff 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Ab kühlen wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die or ganische Phase getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 2 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 420 mg (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2 : 1).

d) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methoxy]- 1-(4-hydroxyphenyl)-piperidin

540 mg (1.1 mMol) 1-(4-Benzyloxyphenyl)-4-[(1-tert.butyloxy carbonyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-piperidin werden in Methanol über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5 erschöpfend hydriert.
Ausbeute: 410 mg (93% der Theorie) zähes Öl,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel XV 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin a) 1-Benzyl-4-[2-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- 2-methansulfonyloxy-ethan und 1-Benzylpiperazin analog Bei spiel 3.
Ausbeute: 21 g (90% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

b) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- piperazin

Hergestellt aus 1-Benzyl-4-[2-(1-tert.butyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin durch erschöpfendes Hydrieren über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5.
Ausbeute: 12.4 g (95% der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel XVI 1-(trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-piperazin-2-on a) 4-trans-[N-(Benzyloxycarbonylglycyl)-N-(2.2-diethoxyethyl)- amino]-cyclohexyloxyessigsäuremethylester

Hergestellt aus N-Benzyloxycarbonyl-glycin, 4-trans-2.2-Dieth oxyethylamino-cyclohexyloxyessigsäuremethylester und 2-(1H- Benzotriazol-1-yl)-1.1.3.3-tetramethyluronium-tetrafluorborat analog Beispiel IIId.
Ausbeute: 2.42 g (93% der Theorie) zähes Öl,
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

b) 4-Benzyloxycarbonyl-1-(trans-4-methoxycarbonylmethyloxy- cyclohexyl)-piperazin-5-en-2-on

Hergestellt aus 4-trans-[N-(Benzyloxycarbonylglycyl)- N-(2.2-diethoxyethyl)-amino]-cyclohexyloxyessigsäuremethyl ester und Trifluoressigsäure analog Beispiel IIIe.
Ausbeute: 1.33 g (68% der Theorie) Harz,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol (konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

c) 1-(trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-piperazin- 2-on

Hergestellt durch Hydrieren von 4-Benzyloxycarbonyl-1-(trans- 4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-piperazin-5-en-2-on analog Beispiel IIIf.
Ausbeute: 780 mg (90% der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel XVII 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1-(pi peridin-4-yl)-piperazin a) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-4-[2-(1-tert.butyloxycar bonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin, 1-Benzyl-piperidin-4-on und Natriumcyan borhydrid analog Beispiel 11.
Ausbeute: 4.27 g (91% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

b) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(piperidin-4-yl)-piperazin

Hergestellt durch Hydrierung von 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)- 4-[2-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5.
Ausbeute: 1.55 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

Beispiel XVIII trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]- 1-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexan a) trans-4-(4-Hydroxyphenyl)-cylohexanol

Hergestellt aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexanon und Natrium borhydrid analog Beispiel 10.
Ausbeute: 3.9 g (68% der Theorie),
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

b) trans-4-(4-Benzyloxyphenyl)-cyclohexanol

Eine Mischung von 3.9 g (0.02 Mol) trans-4-(4-Hydroxyphenyl)- cyclohexanol, 2.4 ml (0.02 Mol) Benzylbromid und 3.45 g (0.025 Mol) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt, eine Stunde auf 70°C erwärmt und dann nach Abkühlen unter Rühren langsam in 200 ml Wasser eingegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wer den abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 5.07 g (89% der Theorie) weiße Kristalle,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

c) trans-1-(4-Benzyloxyphenyl-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl- piperidin- 4-yl)-methyloxy]-cyclohexan

Hergestellt aus trans-4-(4-Benzyloxyphenyl)-cyclohexanol und 1-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyl oxy-ethan analog Beispiel XIVa.
Ausbeute: 1.3 g (39% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

d) trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyl oxy]-1-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexan

Hergestellt durch Hydrieren von trans-1-(4-Benzyloxyphenyl)- 4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclo hexan über Palladium auf Kohle (10%ig) analog Beispiel 5.
Ausbeute: 850 mg (81% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2 : 1).

Beispiel XIX [(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-cyclo hexan-4-on a) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]- cyclohexan-ethylenketal

Hergestellt aus 4-Hydroxy-cyclohexan-ethylenketal und 1-(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyl oxy-ethan analog Beispiel XIVa.
Ausbeute: 6.2 g (27% der Theorie) Öl,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

b) [(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-cyclo hexan-4-on

Eine Lösung von 8.5 g (0.024 Mol) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-ethylenketal in 120 ml Eisessig und 30 ml Wasser wird 5 Minuten lang auf 65°C er hitzt. Nach Abkühlen wird zwischen gesättigter Natriumhydro gencarbonat-Lösung und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essig ester = 2 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 4 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 48-52°C,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

Beispiel XX 1-(3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat a) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(3-hydroxyphenyl)-piperazin

Hergestellt durch saure Hydrolyse von 1-(3-Methoxyphenyl)-pi perazin mit konzentrierter Salzsäure und anschließende Umset zung des so hergestellten 1-(3-Hydroxyphenyl)-piperazins mit Di-tert.Butyldicarbonat analog Beispiel IXa.
Ausbeute: 6.5 g roh (quantitativ) Öl,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

b) 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(3-ethoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(3-hydroxyphenyl)- piperazin, Bromessigsäureethylester und Kaliumcarbonat analog Beispiel IXb.
Ausbeute: 3.9 g (46% der Theorie) amorpher Festkörper,
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

c) 1-(3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-trifluorace tat

Hergestellt aus 4-tert.Butyloxycarbonyl-1-(3-ethoxycarbonyl methyloxy-phenyl)-piperazin und Trifluoressigsäure analog Bei spiel IXc.
Ausbeute: 3 g (74% der Theorie), amorpher Festkörper,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1).

Beispiel XXI (S)-4-[1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-3-isopropyloxycarbonyl methyl-2-oxo-piperazinyl]-piperidin a) (S)-1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-3-methoxycarbonylmethyl- 2-oxo-piperazin

Zu einer Lösung von 0.8 g N-(2.2-Dimethoxyethyl)-β-alanin ethylester und 1 g N-Benzyloxycarbonyl-L-asparaginsäure- β-methylester in 20 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 44 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-car bodiimid. Diese Mischung wird 10 Minuten unter Eiskühlung und anschließend 50 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Man gibt unter weiterem Rühren 20 ml Wasser und 10 ml einer 5%igen wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 20 ml Methylenchlo rid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rück stand (1.3 g) wird in 2.5 ml Trifluoressigsäure über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend gibt man 0.5 g p-Toluolsulfonsäure und rührt 4 Stunden bei 70-75°C. Nach Ab kühlen wird die Toluol-Lösung mit wäßriger Natriumhydrogen carbonat-Lösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Essigester/Cyclo hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird. Nach Eindampfen wird der Rückstand (0.9 g) in 25 ml Ethanol gelöst und über 0.3 g Palladium auf Kohle (10%ig) mit Wasserstoff erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Es verbleiben 0.9 g eines farblosen Öls.

b) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-4-[1-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)- 3-isopropyloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl]-piperidin

Man löst 2 g (0.0083 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon und 2.27 g (0.0083 Mol) (S)-1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-3-methoxy carbonylmethyl-2-oxo-piperazin in 40 ml absolutem Ethanol und gibt zu dieser Lösung nach 2-stündigem Stehen bei Raumtempera tur unter Rühren 3.4 g (0.016 Mol) Triacetoxyborhydrid, 2.8 ml (0.0092 Mol) Titan(IV)-isopropylat und 1.05 ml Essigsäure und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Man engt unter Va kuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Es sigester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester. Die vereinigten Essigester-Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 2% bzw. 3% Methanol enthält, als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1.64 g (66% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

c) (S)-4-[1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-3-isopropyloxycarbonyl methyl-2-oxo-piperazinyl]-piperidin

0.8 g (1.5 mMol) (S)-1-Benzyloxycarbonyl-1-[1-(2-ethoxycar bonyl-ethyl)-3-isopropyloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperinyl]- piperazin werden in 80 ml Ethanol über 0.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei einem Wasserstoff-Druck von 50 psi erschöp fend hydriert. Die Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 0.52 g (88% der Theorie), Öl;
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]- piperazin-dihydrochlorid

Man läßt eine Lösung von 450 mg (1.2 mMol) 1-(4-Methoxycar bonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin- dihydrochlorid in 25 ml 3N Salzsäure während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt anschließend unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 400 mg (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 258-260°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-2-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydrochlorid.
Ausbeute: 96% der Theorie amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.70 (Reversed-Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige Kochsalz-Lösung = 3 : 2).

(2) 1-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 268-271°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed-Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige Kochsalz-Lösung = 3 : 2).

(3) 1-[3.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[3.4-di-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-121°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 421,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed-Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige Kochsalz-Lösung = 3 : 2)

(4) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-acetyl]- piperazin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-acetyl]-piperazin-hydrochlorid.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 88-90°C,
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(5) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-amino carbonyl]-piperazin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-aminocarbonyl]-piperazin-hydrochlorid.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 73-78°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(6) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(4-piperazinyl)-carbonyl methyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[(4-piperazinyl)-carbonylmethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: 248-252°C,
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(7) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-2-methyl-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-me thyl-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 83% der Theorie amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.70 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung = 3 : 2).

(8) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperazin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[2-(piperazin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 253-256°C,
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(9) 1-(4-Carboxymethyl-phenyl)-4-[2-(piperazin-4-yl)-ethyl]- piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-4-[2-(pi perazin-4-y1)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-238°C,
Massenspektrum: M⁺ = 332,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(10) (S)-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxybenzyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus (S)-1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3- (4-methoxybenzyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on- dihydrochlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-115°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482,
Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2).

(11) 1-[2.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[2.4-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(12) 1-[3.5-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[3.5-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(13) 1-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(3-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-220°C
Massenspektrum: M⁺ = 347,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 2 : 1 : 0.25).

(14) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- oxycarbonyl]-piperazin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[(piperidin-4-yl)-oxycarbonyl]-piperazin-hydrochlorid und Trifluoressigsäure.

(15) 1-(2-Carboxy-benzo-1.3-dioxol-5-yl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(2-Ethoxycarbonyl-benzo-1.3-dioxol-5-yl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(16) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperidin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperidin-hydrochlorid.

(17) 1-(4-Carboxymethylamino-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(18) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-2-(4-methoxybenzyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 2-(4-methoxybenzyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin- 3-on-hydrochlorid.

(19) (S)-4-[1-(2-Carboxyethyl)-3-isopropyloxycarbonyl-2-oxo- piperazinyl]-1-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperidin-hydrochlo rid

Hergestellt aus (S)-4-[1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-isopro pyloxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl]-1-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 83% der Theorie, amorph,
Massenspektrum: (M+H) = 467,
Rf-Wert: 0.65 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2).

(20) (R)-2-Benzyl-1-(4-carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid

Hergestellt aus (R)-2-Benzyl-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydro chlorid.

(21) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- methylamino]-cyclohexan-dihydrochlorid

Hergestellt aus trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxyphe nyl)-4-(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methylamino]- cyclohexan und 6N Salzsäure/Essigsäure = 1 : 1.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 309-311°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(22) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- N-methyl-methylamino]-cyclohexan-dihydrochlorid

Hergestellt aus trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- phenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-methyl- methylamino]-cyclohexan und 6n-Salzsäure/Essigsäure = 1 : 1.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123-1216°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 360,
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(23) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- methyloxy]-piperidin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie, amorpher Festkörper,
Massenspektrum: M⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(24) 1-[1-(2-Carboxyethyl)-piperidin-4-yl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-trihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[1-(2-Methoxycarbonylethyl)-piperidin-4-yl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-trihydrochlorid.
Ausbeute: 99% der Theorie,
Schmelzpunkt: 341-345°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 352,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(25) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- methyloxy)]-cyclohexan-hydrochlorid

Hergestellt aus trans-1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-hydrochlchlorid und 6N Salzsäure/Essigsäure = 1 : 1.
Ausbeute: 95 -% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-245°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 348,
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(26) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- N-acetyl-methylamino]-cyclohexan-hydrochlorid

Hergestellt aus trans-1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[(piperidin-4-yl)-N-acetyl-methylamino]-cyclohexan-hydro chlorid und 6N Salzsäure.
Ausbeute: quantitiativ,
Schmelzpunkt: 113-115°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 388,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(27) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-piperidino)-4-[(piperidin- 4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-ditrifluoracetat

Hergestellt aus trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- piperidino)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-cyclohexan und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: quantitativ, Harz,
Massenspektrum: M⁺ = 354,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(28) 1-(3-Carboxymethyloxy-pyridazin-6-yl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(3-methoxycarbonylmethyloxy-pyridazin-6-yl)-pipera zin.
Ausbeute: 6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 265-270°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 350,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(29) cis/trans-1-(4-Carboxymethyl-piperazino)-4-[(piperidin- 4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-1-(4-Methoxycarbonylmethyl-pipera zino)-4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlo rid.
Ausbeute: quantitativ,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(30) cis/trans-1-[4-(1-Carboxyprop-2-yl)-piperazino]-4-[(pi peridin-4-yl)-methyloxyi]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-1-[4-(1-Methoxycarbonylprop-2-yl)- piperazino]-4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihy drochlorid.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-110°C,
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(31) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-methyl amino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid.

(32) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-N-me thyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-N-methyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid.

(33) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-N-ben zyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-N-benzyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid.

(34) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-amino methyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-aminomethyl]-piperidin-dihydrochlorid.

(35) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)-N-ben zyl-aminomethyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(pi peridin-4-yl)-N-benzyl-aminomethyl]-piperidin-dihydrochlorid.

(36) 4-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-1-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 1-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperidin-dihydrochlorid.

(37) 1-[4-(1,2-Dicarboxy-ethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(1.2-Dimethoxycarbonyl-ethoxy)-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(38) 1-[4-(1-Carboxy-2-phenyl-ethyloxy)-phenyl]-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(1-Methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy- phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(39) 1-[4-(1-Carboxy-3-hydroxy-propyloxy)-phenyl]-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(1-Methoxycarbonyl-3-hydroxy-propyl)- phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid.

(40) 1-[4-(1-Carboxy-2-(4-chlorphenyl)-ethyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonyl- ethyloxy]-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin- dihydrochlorid.

(41) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid.

(42) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-2.5-dion-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2.5-dion-hydrochlorid.

Beispiel 2 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Eine Lösung von 1.0 g (2.2 mMol) 4-[2-(1-tert.Butyloxycar bonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin in 20 ml Methanol und 30 ml etherischer Salzsäure wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 900 mg (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 225-227°C,
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-2-on und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 212-217°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 389,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(2) 1-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 253-256°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 359,
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(3) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-acetyl]-piperazin-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- acetyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 98-99°C,
Massenspektrum: M⁺ = 375,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(4) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl-pipera zin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 230-231°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 375,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(5) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperazin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)- ethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210-212°C (Sintern ab 160°C),
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(6) 1-(4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-4-[2-(piperazin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)- ethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin und Tri fluoressigsäure.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 238-242°C,
Massenspektrum: M⁺ = 346,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(7) (S)-1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxy benzyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydro chlorid

Hergestellt aus (S)-4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-meth oxybenzyl-piperazin-2-on und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 77% der Theorie, Schaum,
Schmelzpunkt: 212-217°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 509,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(8) 1-[2.4-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[2.4-di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.

(9) 1-[3.5-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[3.5-di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.

(10) 1-(3-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(3-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und etherischer Salzsäure in Methanol.
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: <270°C,
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak 2 : 1 : 0.25).

(11) 1-(2-Ethoxycarbonyl-benzo-1.3-dioxo-5-yl)-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(2-ethoxycarbonyl-benzo-1.3-dioxo-5-yl)-piperazin und Trifluoressigsäure.

(12) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperidin-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperidin und Tri fluoressigsäure.

(13) 1-(4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und Tri fluoressigsäure.

(14) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-(4-methoxybenzyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-(4-methoxyben zyl)-piperazin-3-on und Trifluoressigsäure.

(15) (S)-4-[1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-3-isopropyloxycarbo nylmethyl-2-oxo-piperazinyl]-1-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]- piperidin-hydrochlorid

Hergestellt aus (S)-4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-ethyl]-4-[1-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-3-isopropyloxycar bonylmethyl]-2-oxo-piperazinyl]-piperidin und Trifluoressig säure.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(16) (R)-2-Benzyl-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-ihydrochlorid

Hergestellt aus (R)-2-Benzyl-4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperazin-3-on und Trifluoressigsäure.

(17) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-methyloxy]-piperidin-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 195-198°C,
Massenspektrum: M⁺ = 362,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(18) 1-(trans-4-Carboxylmethyloxy-cyclohexyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(trans-4-carboxymethyloxy-cyclohexyl)-piperazin und konz. Salzsäure/Wasser = 1 : 1.
Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 288-289°C (Zers.),
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(19) 1-(trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(trans-4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-pipera zin-2-on und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-256°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

(20) 1-(1-Methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(1-methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-piperazin und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 294-297°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 352,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

(21) 1-[1-(2-Methoxycarbonylethyl)-piperidin-4-yl]-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-trihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Schmelzpunkt: 324-326°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 366,
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.25).

(22) trans-[1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-pheny1)-4-[(piperi din-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-hydrochlorid

Hergestellt aus trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-methyloxy]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-cyclo hexan und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 198-200°C (Zers.),
Massenspektrum: M⁺ = 361,
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(23) trans-1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperi din-4-yl)-N-acetyl-methylamino]-cyclohexan-hydrochlorid

Hergestellt aus trans-[1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy- phenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-acetyl- methylamino]-cyclohexan und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 90-92°C,
Massenspektrum: M⁺ = 402,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

(24) cis/trans-1-(4-Methoxycarbonylmethyl)-piperazino)-4-[(pi peridin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-methyloxy]-1-(4-methoxycarbonylmethyl)-pipera zino]-cyclohexan und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 218-228°C,
Massenspektrum: M⁺ = 353,
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(25) cis/trans-1-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperazino]- 4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-pipe ridin-4-yl)-methyloxy]-1-[4-(2-ethoxycarbonylethyl)-pipera zino]-cyclohexan und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 98% der Theorie,
Schmelzpunkt: 285-288°C,
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(26) cis/trans-1-[4-(1-Methoxycarbonylprop-2-yl)-piperazino]- 4-[(piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperi din-4-yl)-methyloxy]-1-[4-(1-methoxycarbonylprop-2-yl)-pipera zino]-cyclohexan und methanolischer Salzsäure.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 281-285°C,
Massenspektrum: M⁺ = 381,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(27) 1-[4-(1-Methoxycarbonylethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(1-methoxycarbonylethyloxy)-phenyl]-piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 265-270°C,
Massenspektrum: M⁺ = 375,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(28) 1-[4-(2-Ethoxycarbonylprop-2-yloxy)-phenyl]-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(2-ethoxycarbonylprop-2-yloxy)-phenyl]-piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 260-266°C
Massenspektrum: M⁺ = 403
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0.2).

(29) 1-[4-(1-Methoxycarbonylbenzyl)-phenyl]-4-[2-[piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(1-methoxycarbonylbenzyl)-phenyl]-piperazin und etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 224-228°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 438
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(30) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methylamino]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperidin und etherischer Salzsäure.

(31) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-N-methyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- N-methyl-methylamino]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperidin und etherischer Salzsäure.

(32) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-N-benzyl-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- N-benzyl-methylamino]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperidin und etherischer Salzsäure.

(33) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-aminomethyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- aminomethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperidin und etherischer Salzsäure.

(34) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-N-benzyl-aminomethyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- N-benzyl-aminomethyl]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- piperidin und etherischer Salzsäure.

(35) 4-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-1-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperidin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-4-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperidin und etherischer Salzsäure.

(36) 1-[4-(1.2-Dimethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl]-4-[2-(pipe ridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(1.2-dimethoxycarbonyl-ethyloxy)-phenyl]-piperazin und Trifluoressigsäure.

(37) 1-[4-(1-Methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(1-methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyloxy)-phenyl]-pi perazin und Trifluoressigsäure.

(38) 1-[4-(2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethyloxy)- phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(2-(4-chlorphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethyloxy)- phenyl]-piperazin und etherische Salzsäure.

(39) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-3-on-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-3-on und etherischer Salzsäure.

(40) 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-2.5-dion-hydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-2.5-dion und etherischer Salzsäure.

Beispiel 3 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Eine Lösung von 4.8 g (0.01 Mol) 1-(4-Methoxycarbonylmethyl oxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat, 3.0 g (0.01 Mol) 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyl oxy-ethan und 3.9 g = 5.2 ml (0.03 Mol) N-Ethyl-diisopropyl amin in 100 ml Methanol wird während 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird das Methanol unter Vaku um abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chro matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methy lenchlorid, das 3% Methanol enthält, als Elutionsmittel ver wendet wird.
Ausbeute: 2.1 g (46.6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 197-199°C
Massenspektrum: M⁺ = 461
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

1) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-2-on

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-pipera zin-2-on-hydrochlorid und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi din-4-yl]-2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 94-96°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(2) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenyl]-pipe razin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-me thansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 56% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-94°C
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(3) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[3.4-di-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[3.4-Di-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]- piperazin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- 2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 30% der Theorie, Harz
Massenspektrum: M⁺ = 549
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1).

(4) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl-piperazin

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxyphenyl)-2-methyl- piperazin-trifluoracetat und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-pi peridin-4-yl]-2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 70% der Theorie, Öl
Massenspektrum: M⁺ = 475
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(5) (S)-4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-pipe razin-2-on

Hergestellt aus (S)-1-(4-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-3-(4- methoxybenzyl)-piperazin-2-on und 1-[(1-tert.Butyloxycarbo nyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 42 -% der Theorie, amorpher Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 609
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1).

(6) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[2.4-di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[2.4-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]- piperazin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- 2-methansulfonyloxy-ethan.

(7) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[3.5-di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[3.5-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]- piperazin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]- 2-methansulfonyloxy-ethan.

(8) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(3-ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 1-(3-Ethoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansul fonyloxy-ethan.
Ausbeute: 29% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80-82°C
Massenspektrum: M⁺ = 475
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(9) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-ethoxycarbonylmethylamino-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 1-(4-Ethoxycarbonylmethylamino-phenyl)-pipe razin und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-me thansulfonyloxy-ethan.

(10) (S)-1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 4-[1-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-3-isopropyloxycarbonylmethyl 2-oxo-piperazinyl]-piperidin

Hergestellt aus (S)-4-[1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-isopropyl oxycarbonylmethyl-2-oxo-piperazinyl]-piperidin und 1-[(1- tert.Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-2-methansulfonyloxy- ethan.
Ausbeute: 26% der Theorie, amorpher Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 594
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(11) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(trans-4-methoxycarbonylmethyloxy-cyclohexyl)-piperazin-2-on

Hergestellt aus 1-(trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclo hexyl)-piperazin-2-on und 1-[(1-tert.Butyloxycarbonyl)-piperi din-4-yl]-2-methansulfonyloxy-ethan.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Massenspektrum: M⁺ = 481
Schmelzpunkt: 85-87°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 4 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-acetyl]-1-(4-meth oxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Eine Mischung von 1.5 g (0.062 Mol) 1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl-essigsäure, 2.94 g (0.0062 Mol) 1-(4-Methoxycar bonylmethyloxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat, 1.9 g = 2.6 ml (0.0185 Mol) Triethylamin und 2.0 g (0.0062 Mol) 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1.1.3.3-tetramethyluronium-tetra fluorborat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird unter Va kuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand zwischen gesättigter, wäßriger Natriumhydrogenkarbont-Lösung und Essigester verteilt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 3% Methanol ent hält als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1.3 g (44% der Theorie), amorpher Festkörper
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog Beispiel 4 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[4-(1-Benzyl-piperazinyl)-acetyl]-1-(4-methoxycar bonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-pipe razin-trifluoracetat und 1-Benzyl-4-carboxymethyl-piperazin.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-130°C
Massenspektrum: M⁺ = 466
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(2) 4-[4-(1-Benzyl-piperazinyl)-carbonylmethyl]-1-(4-methoxy carbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 4-Carboxymethyl-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin und 1-Benzyl-piperazin.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 95-96°C
Massenspektrum: M⁺ = 466
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol= 9 : 1).

Beispiel 5 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- aminocarbonyl]-piperazin-hydrochlorid

2.0 g (4.3 mMol) 4-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin werden in Gegenwart von 4.3 ml 1N Salzsäure über 0.5 g Palladium auf Kohle (10%ig) in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi erschöpfend hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 1.5 g (84.8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 90-92°C
Massenspektrum: M⁺ = 376
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Analog Beispiel 5 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(4-piperazinyl)- acetyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl-piperazinyl)-acetyl]-1-(4-meth oxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 70-72°C
Massenspektrum: M⁺ = 376
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

(2) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(4-piperazinyl)- carbonylmethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[4-(1-Benzyl-piperazinyl)-carbonylmethyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 96% der Theorie,
Schmelzpunkt: 53-58°C
Massenspektrum: M⁺ = 376
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(3) 1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin- 4-yl)-oxycarbonyl]-piperazin

Hergestellt aus 4-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-oxycarbonyl]- 1-(4-tert.butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin.

Beispiel 6 4-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-aminocarbonyl]-1-(4-methoxycarbo nylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 1.3 g (0.008 Mol) 1.1′-Carbonyl-di-(1.2.4- triazol) in 100 ml trockenem Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1.5 g (0.008 Mol) 1-Benzyl-4-amino-piperidin und rührt 30 Mi nuten lang bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschlie ßend gibt man 3.8 g (0.008 Mol) 1-(4-Methoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-piperazin-trifluoracetat und 2.4 g = 3.3 ml (0.024 Mol) Triethylamin zu, erhitzt während 2 Stunden auf 80°C und rührt noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rück stand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge engt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kie selgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid, das 3% Metha nol enthält als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 2.0 g (54% der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-141°C
Massenspektrum: M⁺ = 466
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Beispiel 7 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(4-piperazinyl)-acetyl]- piperazin

Zu einer Lösung von 0.6 g (1.3 mMol) 1-(4-Methoxycarbonyl methyloxyphenyl)-4-[(4-piperazinyl)-acetyl]-piperazin-di hydrochlorid in 8 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser gibt man 5.3 ml einer 1N Natronlauge und läßt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang stehen. Nach dieser Zeit gibt man 5.3 ml 1N Salzsäure zu und engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird dreimal mit Aceton versetzt und jedes mal zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol = 1 : 1 verrührt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden abgesaugt. Die Mutterlauge wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 52% der Theorie, amorpher Schaum
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 363
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

Analog Beispiel 7 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-(trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on

Hergestellt aus 1-(trans-4-Methoxycarbonylmethyloxy-cyclo hexyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on-dihydro chlorid.
Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 305-307°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 368
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.25).

(2) 1-(1-Carboxymethyl-piperidin-4-yl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-(1-Methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl)- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-trihydrochorid.
Ausbeute: quantitativ,
Schmelzpunkt: 262-264°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 339
Rf-Wert: 0.065 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 2 : 1 : 0.25)

(3) cis/trans-1-[4-(2-Carboxyethyl)-piperazino]-4-[(piperidin- 4-yl)-methyloxy]-cyclohexan-trihydrochlorid

Hergestellt aus cis/trans-1-[4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-pipe razino]-4-[(4-piperidin-4-yl)-methyloxy] cyclohexan-trihydro chlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Schmelzpunkt: 248-256°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 354
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(4) 1-[4-(1-Carboxyethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[4-(1-Methoxycarbonylethyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
Schmelzpunkt: 278-288°C
Massenspektrum: M⁺ = 361
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(5) 1-[4-(2-Carboxyprop-2-yloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin

Hergestellt aus 1-[4-(2-Ethoxycarbonylprop-2-yloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Schmelzpunkt: 262-265°C
Massenspektrum: (M⁺ = 375
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 1 : 1 : 0.2).

(6) 1-[4-(1-Carboxybenzyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[4-(1-Methoxycarbonylbenzyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Lithiumhydroxid.
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: <250°C
Massenspektrum: M⁺ = 423
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

Beispiel 8 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperazin

Eine Lösung von 1.63 g (3.4 mMol) 1-(4-Methoxycarbonylmethyl oxy-phenyl)-piperazin-trifluoracetat, 1.0 g (3.4 mMol) 2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)-ethylbromid und 1.32 g = 1.8 ml (10.2 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml Methanol wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelas sen. Das Methanol wird unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 99 : 1 : 0.1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 1.6 g (quantitativ) Öl,
Massenspektrum: M⁺ = 462
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel 8 kann folgende Verbindung hergestellt werden:

(1) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)-ethyl]- 1-(4-methoxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin

Hergestellt aus 1-(4-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-piperazin- hydrochlorid und 2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl)- ethylbromid.
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 161-180°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 446
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 9 1-[3.4-Di-(ethoxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

In eine Suspension von 200 0.405 mMol) 1-[3.4-Di-(carboxy methyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperidin-di hydrochlorid in 50 ml absolutem Ethanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eis Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 0.2 g (83% der Theorie,
Schmelzpunkt: 161-163°C (Zers.)
Massenspektrum: M⁺ = 477
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-[3.4-Di-(isobutyloxycarbonylmethyloxy)-phenyl]-4-[2-pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[3.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Isobutanol.

(2) 1-[3. 4-Di-(cyclohexyloxycarbonylmethyloxy)-phenyl]- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-[3.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexa nol.

Beispiel 10 1-(4-Isobutyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin

Zu einer Suspension von 0.6 g (1.4 mMol) 1-(4-Carboxymethyl oxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydro chlorid in 30 ml Isobutanol gibt man 20 ml etherischer Salz säure und destilliert den Ether bei 50°C ab. Anschließend er hitzt man während 12 Stunden auf 130°C. Die so entstandene Lö sung wird abgekühlt und mit Ether verdünnt. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgesaugt und mittels Chromatographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Metha nol/konz. Ammoniak = 4 : 1 : 0.2 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 250 43.4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 137-139°C
Massenspektrum: M⁺ = 403
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Analog Beispiel 10 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 1-(4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexanol bei 180°C.
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 248-250°C
Massenspektrum: M⁺ = 429
Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase Platte RP 18; Methanol/50%ige Kochsalz-Lösung = 3 : 2).

(2) 1-(4-Cyclopentyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-Piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Cyclopentanol.

(3) 1-(4-n-Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-Piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und n-Butanol.

(4) 1-(4-Cycloheptyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperi din-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Cycloheptanol.

(5) 1-(4-Cyclohexyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-2-methyl- 4-[2-(piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-2-methyl- 4-[2-piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid und Cyclohexanol.
Ausbeute: 63% der Theorie, amorpher Festkörper
Massenspektrum: M⁺ = 443
Rf-Wert: 0.27 (Reversed Phase Platte RP18; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2).

Beispiel 11 trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methylamino]-cyclohexan

Zu einer Lösung von 8.85 g (15 mMol) 1-(4-tert.Butyloxycar bonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-methylenimino]-cyclohexan in 40 ml trockenem Methanol gibt man bei -18°C unter Rühren portionsweise 0.23 g (6.1 mMol) Natriumborhydrid und rührt weitere 2.5 Stunden bei -15°C und anschließend 1 Tag bei Raumtemperatur. Man engt die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester, trocknet die organische Phase und dampft sie unter Vakuum zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kieselgel- Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 9 : 1 : 0.1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 3.88 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 64-67°C
Massenspektrum: M⁺ = 502
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 12 trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-methylamino]-cyclo hexan

Zu einer Lösung von 502 1 mMol) trans-1-(4-tert.Butyloxy carbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperi din-4-yl)-methylamino]-cyclohexan in 20 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren 160 2 mMol) Formalinlösung (37%ig) und 135 2 mMol) Natriumcyanborhydrid, rührt 1 Stunde lang weiter und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kiesel gel-Säule gereinigt, wobei Methylenchlorid Methanol/konz. Am moniak = 19 : 1 : 0.1 und 9 : 1 : 0.1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 370 mg (72% der Theorie), Öl
Massenspektrum: M⁺ = 516
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Analog Beispiel 12 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(trans-4-carboxymethyloxy-cyclohexyl)-piperazin

Hergestellt aus 450 2.6 mMol) 4-Carboxymethyloxy-cyclo hexanon, 770 2.6 mMol) 1-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-piperazin, 0.15 ml (2.6 mMol) Essig säure und 260 3.9 mMol) Natriumcyanborhydrid in 30 ml Te trahydrofuran.
Ausbeute: 28% der Theorie, Schaum
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.25).

(2) trans-1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxy-piperidino)- 4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]-cyclo hexan

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-cyclohexanon, 4-tert. Butyloxycarbonylmethyloxy- piperidin und Natriumtriacetoxyborhydrid.
Ausbeute: 9% der Theorie,
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(3) cis/trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-1-(4-methoxycarbonylmethyl-piperazino)-cyclohexan

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-cyclohexanon, 1-Methyloxycarbonylmethyl-piperazin und Natriumtriacetoxyborhydrid.
Ausbeute: 18% der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.2).

(4) cis/trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-me thyloxy]-1-[4-(2-ethoxycarbonylethyl)-piperazino]-cyclohexan

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-cyclohexanon, 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-piperazin und Natriumtriacetoxyborhydrid.
Ausbeute: 85% der Theorie, Öl
Massenspektrum: M⁺ = 481
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(5) cis/trans-4-([1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-1-[4-(1-methoxycarbonylprop-2-yl)-piperazino]- cyclohexan

Hergestellt aus 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- methyloxy]-cyclohexanon, 1-(1-Methoxycarbonylprop-2-yl)-pi perazin und Natriumcyanborhydrid.
Ausbeute: 13% der Theorie,
Schmelzpunkt: 70-72°C
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 13 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methyloxy]- 1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-piperidin

Hergestellt aus 400 1 mMol) 4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-methyloxy]-1-(4-hydroxyphenyl)-piperidin, 0.1 ml (1 mMol) Bromessigsäuremethylester und 166 1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 10 ml Dimethylformamid analog Beispiel XIIIa.
Ausbeute: 340 mg (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77-79°C
Massenspektrum: M⁺ = 462
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

Analog Beispiel 13 können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(1) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-(1-methoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl)-piperazin

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(piperidin-4-yl)-piperazin und Bromessigsäuremethyl ester.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 71-74°C
Massenspektrum: M⁺ = 452
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

(2) trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-me thyloxy]-1-(4-methoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-cyclohexan

Hergestellt aus trans-4-[(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin- 4-yl)-methyloxy]-1-(4-hydroxyphenyl)-cyclohexan und Bromessig säuremethylester.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 70-72°C
Massenspektrum: M⁺ = 461
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1).

(3) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[4-(1-methoxycarbonylethyloxy)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-piperazin und 2-Brom-propionsäure methylester.
Ausbeute: 90% der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 2 : 1 : 0.1).

(4) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[4-(2-ethoxycarbonylpropyloxy)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-piperazin und 2-Brom-isobutter säureethylester.
Ausbeute: 47% der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/ = 20 : 1).

(5) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[4-(1-methoxycarbonylbenzyl)-phenyl]-piperazin

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-l-(4-hydroxyphenyl)-piperazin und α-Brom-phenylessig säuremethylester.
Ausbeute: 93% der Theorie, Öl
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 20 : 1 : 0.1)

Beispiel 14 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-ethyl]- 1-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-piperidin-4-yl]-piperazin

Eine Lösung von 730 1.9 mMol) 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl- piperidin-4-yl)-ethyl]-1-(piperidin-4-yl)-piperazin und 0.18 ml (2 mMol) Acrylsäuremethylester in 10 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromato graphie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methylen chlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 19 : 1 : 0.1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 840 mg (94% der Theorie),
Schmelzpunkt: 95-97°C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 15 trans-[1-(4-tert.Butyloxycarbonylmethyloxyphenyl)-4-[(1-tert. butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)-N-acetyl-methylamino]-cyclo hexan

Zu einer Lösung von 740 1.5 mMol) trans-1-(4-tert.Butyloxy carbonylmethyloxy-phenyl)-4-[(1-tert.butyloxycarbonyl-piperi din-4-yl)-methylamino]-cyclohexan und 0.3 ml (2.1 mMol) Tri ethylamin in 50 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und bei -10°C eine Lösung von 0.14 ml (2.0 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man wäscht mit Wasser und engt die organische Phase unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Chro matographie über eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei Methy lenchlorid/Methanol = 30 : 1 als Elutionsmittel verwendet wird.
Ausbeute: 690 mg (86 -% der Theorie), Harz
Massenspektrum: M⁺ = 544
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 9 : 1 : 0.1).

Beispiel 16 1-[4-(1-Methoxycarbonyl-3-hydroxy-propyloxy)-phenyl]-4-[2-(pi peridin-4-yl)-ethyl]-piperazin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 4-[2-(1-tert.Butyloxycarbonyl-piperidin-4-yl)- ethyl]-1-[4-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-phenyl]-piperazin und etherischer Salzsäure in Methanol. Das Produkt ist mit dem entsprechenden Lacton verunreinigt.
Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammo niak = 4 : 1 : 0.2).

Beispiel 17 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	1,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 18 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad	2,0 ml

Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 19 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
	215,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 20 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
	600,0 mg

Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 21 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
	160,0 mg

Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 22 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkylamino carbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-alkyl) aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁-, -HCR₁-CO-, -NR₃-HCR₁-, -HCR₁-NR₃-, -NR₂-CO-, -CO-NR₂-, -O-CO-, -CO-O-, -O-HCR₁- oder -CHR₁-O-Gruppe, in denenR₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder Phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe darstellen,X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann sowie R_b und R_c wie vorste hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen-, Pyridinylen-, Pyridazinylen-, Pyrimidinylen- oder Pyrazinylen gruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -NR₃-HCR₁-CO-, -NR₃-CH₂CH₂CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denenR₁ und R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-C_1-3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,und E eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine Phenylalkoxygruppe, in der der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkoxygrup pe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, in welcher der Cycloalkyl teil mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub stituiert sein kann, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 8 Koh lenstoffatomen, in der im Cycloalkylteil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenyl alkoxycarbonylgruppe, in denen der Alkyl- und Alkoxyteil je weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen substi tuierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkylteil zu sätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloalkenyl oxygruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyloxy-, Phenylalkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Phenylalkinyloxygruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alkenyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlen stoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkoxygruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Bicycloalkoxy gruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicyc loalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe oder eine R₇-CO-O- (R₅CR₆)-O-Gruppe, in derR₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₇ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,oder E eine α-Aminogruppe einer natürlichen D- oder L-Amino säure und deren Ester bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ni tro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alk oxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder tri substituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Al kyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

2. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-C_1-3-Alkylamino carbonyl-, N,N-Di-(C_1-3-alkyl) aminocarbonyl-, Vinyl- oder Ethinylgruppe oder auch, sofern die vorstehend erwähnten Sub stituenten nicht an einem zu einem Stickstoffatom benachbarten α-Kohlenstoffatom stehen, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino- oder Di-(C_1-3-alkyl)aminogruppe substituiert sein kann, oder einen in vivo abspaltbaren Rest,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁-, -HCR₁-CO-, -NR₃-HCR₁-, -HCR₁-NR₃-, -NR₂-CO-, -CO-NR₂-, -O-CO-, -CO-O-, -O-HCR₁- oder -CHR₁-O-Gruppe, in denen R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder Phenylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe darstellen,X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Piper azinylengruppe, in denen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann sowie R_b und R_c wie vorste hend erwähnt definiert sind, eine Phenylen-, Cyclohexylen- oder Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -NR₃-HCR₁-CO-, -NR₃-CH₂CH₂CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denenR₁ und R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-C_1-3-alkyl- oder Pyridylgruppe darstellt,und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy-, Phenyl- C_1-3-alkoxy- oder R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe, in derR₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe und
R₇ eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, C_5-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkoxygruppe darstellen,bedeuten, wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Ausdrücken "eine Phenylgruppe" oder "eine Phenylengruppe" ist jeweils insbesondere eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C_1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di- (C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-4-Alkanoylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alk oxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, C_3-7-Cycloalkoxycarbo nylalkoxy-, Hydroxycarbonyl-C_1-3-alkoxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- C_1-3-alkoxy-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisub stituierte Phenyl- oder Phenylengruppe, wobei die Substituen ten gleich oder verschieden sein können,
unter den Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Al kyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopro pyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester,
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether und
unter einem in vivo abspaltbaren Rest eine Alkanoylgruppe mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-, Allyloxy carbonyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-C_1-3-alkoxy carbonylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Buta noyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Benzoyl-, Allyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopro poxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pen toxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenyleth oxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

3. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl -C_1-3-alkoxycarbonylgruppe,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH₂CH₂-, -CO-CH₂-, -CH₂-CO-, -CH₂-NR₃-, -NR₃-CH₂-, -NH-CO-, -O-CO- oder -CH₂-O-Gruppe, in denen R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-al kyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe darstellt,X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH₂-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CR₄-CO-, -CH₂CO-, -CHR₁CH₂CO-, -NHCH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denenR₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe und
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-C_1-2-al kyl-, Carboxymethyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenyl gruppe darstellen,und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

4. Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R_a ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, C_1-5-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe,
R_b und R_c, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure sowie deren Ester und Ether,
A eine -CH₂CH₂-, -CO-CH₂-, -CH₂-CO-, -CH₂-NR₃-, -NR₃-CH₂- oder -NH-CO-Gruppe, in denen R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Acetylgruppe darstellt,X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe, wobei in vorstehend erwähnten heterocylischen Ringen, in denen X₂ oder X₃ oder X₂ und X₃ jeweils ein Stickstoffatom darstellen, zu sätzlich jeweils eine mit einem Ringstickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
B eine 4-Piperidinylengruppe oder eine 1,4-Piperazinylengrup pe, in der eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, wobei zu sätzlich die vorstehend erwähnten 1,4-Piperazinylengruppen durch eine Carboxymethyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine E-CO-CH₂-Gruppe substituierte 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe, wobei E wie nachstehend definiert ist, eine 1,4-Cyclohexylen- oder 2,5-Pyridazinylengruppe,
D eine -O-R₁CH-CO-, -O-(CH₃CCH₃)-CO-, -CH₂CH₂CO-, -(CHCH₃)CH₂CO-, -NHCH₂CO- oder (-O-)₂CH-CO-Gruppe, in denen
R₁ ein Wasserstoffatom, Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Carboxy methyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl- oder Phenylgruppe dar stellt,und E eine Hydroxy-, C_1-6-Alkoxy-, C_3-9-Cycloalkoxy- oder Phenyl-C_1-3-alkoxygruppe bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden erwähnten Estern einer natürlichen α-Aminosäure deren C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3- alkylester wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Allyl-, Phenyl- oder Benzylester und
unter den Ethern der Seitenkette einer natürlichen D- oder L-α-Aminosäure deren C_1-5-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- oder C_4-7-Cycoalkylether zu verstehen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, einschließlich ihrer Ge mische, und deren Salze.

5. Folgende Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(1) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin,
(2) 1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin-2-on,
(3) 1-[3.4-Di-(carboxymethyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin,
(4) 1-(4-Carboxymethyloxy-pheny1)-2-methyl-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin,
(5) trans-1-(4-Carboxymethyloxy-phenyl)-4-[(piperidin-4-yl)- N-methyl-methylamino]-cyclohexan,
(6) 1-(trans-4-Carboxymethyloxy-cyclohexyl)-4-[2-(piperidin- 4-yl)-ethyl]-piperazin-2-on,
(7) 1-[4-(1-Carboxybenzyloxy)-phenyl]-4-[2-(piperidin-4-yl)- ethyl]-piperazin,

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und E eine Hydroxygruppe oder E mit Ausnahme der Hydroxy- und R₇-CO- O-(R₅CR₆)-O-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und R_a ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der all gemeinen Formel in der
R_b, R_c, A, B, D und X₁ bis X₃ mit der Maßgabe wie in den An sprüchen 1 bis 5 definiert sind, daß E′ die für E in den An sprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt und R_a′ einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Imino gruppe oder
R_a′ die für R_a in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt und E′ eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Hydroxy gruppe überführbare Gruppe bedeutet,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und E eine Hydroxygruppe darstellt oder E mit Ausnahme der Hy droxy- und R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und R_a ein Wasserstoffatom darstellt, überge führt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X₂ ein Stickstoffatom und A eine -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁- oder -HCR₁-CO-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemei nen Formel in der
R_b, R_c, X₃, B, D und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
X₂ ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel in der
X₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind sowie
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz rest für eine Iminogruppe,
A′ -HCR₁-HCR₂-, -CO-HCR₁- oder -HCR₁-CO-Gruppe, wobei R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₁ eine Hydroxygruppe oder eine nukleofuge Austrittsgruppe be deuten, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung gege benenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine -NR₃-CO-Gruppe und X₂ ein Stickstoffatom dar stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_b, R_c, X₃, B, D und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
X₂′ ein Stickstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der all gemeinen Formel in der
R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist,
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz rest für eine Iminogruppe und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe oder
Z₂ zusammen mit R₃ eine weitere Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung bedeuten, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung ge gebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespal ten wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine D -O-R₁CR₄-CO-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_b, R_c, A, B und X₁ bis X₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert sind und
R_a′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R_a in den Ansprü chen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder einen Schutz rest für eine Iminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-R₁CR₄-CO-E (VII)in der
R₁, R₄ und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z₃ eine Austrittsgruppe oder auch, wenn B eine der in den An sprüchen 1 bis 5 erwähnten Phenylengruppen darstellt, eine Hy droxygruppe bedeutet, umgesetzt und von einer so erhaltenen Verbindung gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutz rest abgespalten wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pi perazinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylen gruppe durch R_b und R_c substituiert kann, in der R_b und R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind, und D eine Ethylengruppe be deuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃ und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi niert sind und
B′ eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera zinylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelCH₂=CH₂-CO-E (IX)in der
E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste B und X₃ über eine Kohlenstoff-Stickstoff-. oder Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung miteinander verknüpft sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelB′′ - D - E (XI)in denen
R_a bis R_c, X₁, X₂, A, D und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
U eine Carbonylgruppe und
B′′ eine 3-Piperidinylen-, 4-Piperidinylen- oder 1,4-Pipera zinylengruppe, wobei zusätzlich eine 1,4-Piperazinylengruppe durch R_b und R_c substituiert sein kann, in der R_b und R_c wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
U eine Iminogruppe und
B′′ eine Cylohexanongruppe bedeuten, reduktiv aminiert wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃, A, B und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Alkohol der allgemeinen FormelHO - R_d (XIII)oder mit dessen Formamidacetal
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer Ver bindung der allgemeinen FormelZ₄ - R_e (XIV)in denen
R_d eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl alkylgruppe, in der der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffato men, in welcher der Cycloalkylteil mit 5 bis 8 Kohlenstoffato men zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der im Cycloalkyl teil eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauer stoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, in denen der Al kyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder durch eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloal kylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine Cycloal kenylgruppe, in der der Cycloalkenylteil 4 bis 7 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Alkenyl-, Phenylalkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkinylgruppe mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt und in denen der Alke nyl- und Alkinylteil jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Cycloalkylalkylgruppe, in der der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthalten kann, eine Bicycloalkylgruppe mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, die im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatomen substituiert sein kann, oder eine 1,3-Dihydro- 3-oxo-1-isobenzfuranyloxygruppe,
R_e die für R_d vorstehend erwähnten Bedeutungen aufweist und zusätzlich eine R₇-CO-O-(R₅CR₆)-O-Gruppe, in derR₅ bis R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,und
Z₄ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der eine A -HCR₁-NH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a bis R_c, X₁ bis X₃, B und D wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
A′′ eine -HCR₁-N= Gruppe darstellt, in der R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, mittels nachträglicher Alkylierung oder Acylierung in die gewünschte alkylierte oder acylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zung verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.